62022TJ0483
URTEIL DES GERICHTS (Fünfte erweiterte Kammer)
24. September 2025 (
*1
)
„Öffentliche Gesundheit – Humanarzneimittel – Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels Nexviadyme (Avalglucosidase alfa) – Nichtanerkennung von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff – Richtlinie 2001/83/EG – Verordnung (EG) Nr. 726/2004 – Dokument der Kommission ‚Hinweis für Antragsteller, Teil 2A, Verfahren der Genehmigung für das Inverkehrbringen, Kapitel 1, Genehmigung für das Inverkehrbringen‘ – Beweismaß – Begründungspflicht – Grundsatz des Rechts auf eine gute Verwaltung – Anspruch auf rechtliches Gehör – Beschluss, das Arzneimittel aus dem Unionsregister für Arzneimittel für seltene Leiden zu streichen – Verordnung (EG) Nr. 141/2000 – Verordnung (EG) Nr. 847/2000 – Erheblicher Nutzen – Beweismaß – Begründungspflicht“
In der Rechtssache T‑483/22,
Sanofi BV, vormals Genzyme Europe BV, mit Sitz in Amsterdam (Niederlande), vertreten durch Rechtsanwälte P. Bogaert und B. Van Vooren sowie Rechtsanwältin V. Sturla,
Klägerin,
unterstützt durch
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) mit Sitz in Brüssel (Belgien), vertreten durch Rechtsanwältin C. Schoonderbeek,
Streithelferin,
gegen
Europäische Kommission, vertreten durch E. Mathieu, M. Owsiany-Hornung und A. Spina als Bevollmächtigte,
Beklagte,
unterstützt durch
Europäische Arzneimittelagentur (EMA), vertreten durch S. Drosos, H. Kerr, S.-M. Kamo und G. Gavriilidou als Bevollmächtigte,
Streithelferin,
erlässt
DAS GERICHT (Fünfte erweiterte Kammer)
zum Zeitpunkt der Beratung unter Mitwirkung des Präsidenten J. Svenningsen, der Richter C. Mac Eochaidh (Berichterstatter), J. Laitenberger und J. Martín y Pérez de Nanclares sowie der Richterin M. Stancu,
Kanzler: P. Cullen, Verwaltungsrat,
aufgrund des schriftlichen Verfahrens,
auf die mündliche Verhandlung vom 10. September 2024
folgendes
Urteil
1
Mit ihrer Klage nach Art. 263 AEUV beantragt die Klägerin, die Sanofi BV (vormals Genzyme Europe BV), die teilweise Nichtigerklärung des Durchführungsbeschlusses C(2022) 4531 final der Kommission vom 24. Juni 2022 über die Erteilung einer Zulassung für das Humanarzneimittel Nexviadyme – Avalglucosidase alfa (im Folgenden: angefochtener Beschluss), soweit zum einen in diesem Beschluss implizit festgestellt wird, dass es sich bei Avalglucosidase alfa nicht um einen neuen Wirkstoff handelt, und soweit zum anderen Art. 5 dieses Beschlusses bestimmt, dass dieses Arzneimittel nicht als Arzneimittel für seltene Leiden eingestuft wird.
Rechtlicher Rahmen
Zu den Begriffen „biologisches Arzneimittel“ und „Wirkstoff“
2
Teil I Abschnitt 3.2.1.1 Buchst. b Abs. 3 von Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. 2001, L 311, S. 67) in der durch die Richtlinie (EU) 2022/642 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. April 2022 (ABl. 2022, L 118, S. 4) geänderten Fassung (im Folgenden: Richtlinie 2001/83) bestimmt, dass „[e]in biologisches Arzneimittel... ein Arzneimittel [ist], dessen Wirkstoff ein biologische[r] Stoff ist“.
3
Art. 1 Nr. 3a der Richtlinie 2001/83 definiert einen „Wirkstoff“ als „[j]ede[n] Stoff oder jedes Gemisch von Stoffen, der bzw. das bei der Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden soll und im Fall der Verwendung bei seiner Herstellung zu einem Wirkstoff dieses Arzneimittels wird, das eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung ausüben soll, um die physiologischen Funktionen wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen, oder eine medizinische Diagnose erstellen soll“.
4
Nach Teil I Abschnitt 3.2.1.1 Buchst. b Abs. 3 von Anhang I der Richtlinie 2001/83 ist ein biologischer Stoff ein Stoff, der biologischen Ursprungs ist oder aus biologischem Ursprungsmaterial erzeugt wird und zu dessen Charakterisierung und Qualitätsbestimmung physikalische, chemische und biologische Prüfungen und die Beurteilung des Produktionsprozesses und seiner Kontrolle erforderlich sind.
5
Nach Anhang I der Richtlinie 2001/83 können Ausgangsstoffe eines biologischen Arzneimittels Mikroorganismen, Organe und Gewebe sowohl pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut oder Plasma) menschlichen oder tierischen Ursprungs und biotechnologische Zellgebilde umfassen.
Zum Verfahren der Prüfung der Anträge auf Genehmigung für das Inverkehrbringen
6
Das Verfahren der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels in der Europäischen Union ist in der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung der Verfahren der Union für die Genehmigung und Überwachung von Humanarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (ABl. 2004, L 136, S. 1) in der durch die Verordnung (EU) 2019/5 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 11. Dezember 2018 (ABl. 2019, L 4, S. 24) (im Folgenden: Verordnung Nr. 726/2004) geänderten Fassung und in der Richtlinie 2001/83 geregelt.
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Nach Art. 3 Abs. 1 der Verordnung Nr. 726/2004 und Art. 6 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83 darf ein Arzneimittel innerhalb der Union oder in einem Mitgliedstaat nur in Verkehr gebracht werden, wenn von der Union oder der zuständigen Behörde des Mitgliedstaats eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt worden ist.
8
Die Verordnung Nr. 726/2004 sieht ein zentralisiertes Verfahren der Genehmigung für das Inverkehrbringen für bestimmte Arzneimittel vor, darunter diejenigen, die gemäß der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden (ABl. 2000, L 18, S. 1) in der durch die Verordnung (EU) 2019/1243 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 20. Juni 2019 (ABl. 2019, L 198, S. 241) geänderten Fassung (im Folgenden: Verordnung Nr. 141/2000) als „Arzneimittel für seltene Leiden“ ausgewiesen sind.
9
Nach Art. 5 Abs. 2, Art. 6 Abs. 3 und Art. 56 Abs. 1 Buchst. a der Verordnung Nr. 726/2004 ist der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (im Folgenden: CHMP) zuständig für die Formulierung des Gutachtens der EMA zur Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Humanarzneimittels und zu Fragen der Beurteilung von Humanarzneimitteln.
10
Nach Art. 9 Abs. 3 der Verordnung Nr. 726/2004 übermittelt die EMA das Gutachten des CHMP der Kommission, den Mitgliedstaaten und dem Antragsteller. Nach Art. 9 Abs. 2 dieser Verordnung kann der Antragsteller um Überprüfung des Gutachtens des CHMP ersuchen.
11
Art. 10 Abs. 1 Unterabs. 1 der Verordnung Nr. 726/2004 sieht vor, dass die Kommission nach Erhalt des Gutachtens des CHMP einen Entwurf einer Entscheidung über den Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen erstellt. Art. 10 Abs. 1 Unterabs. 4 dieser Verordnung bestimmt, dass die Kommission, wenn der Entscheidungsentwurf vom Gutachten der EMA abweicht, eine eingehende Begründung für die Abweichung beifügt. Dieser Entscheidungsentwurf wird den Mitgliedstaaten und dem Antragsteller zugeleitet. Nach Art. 10 Abs. 2 in Verbindung mit Art. 87 dieser Verordnung erlässt die Kommission nach Einholung der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel sodann einen endgültigen Beschluss.
Zu den Begriffen „Regelung des Schutzzeitraums der Daten“ und „Regelung des Vermarktungsschutzes“
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Nach Art. 10 Abs. 2 Buchst. b der Richtlinie 2001/83 ist ein Generikum im Wesentlichen ein Arzneimittel, das die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen und die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel aufweist und dessen Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel nachgewiesen wurde.
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Art. 10 Abs. 1 Unterabs. 1 und 2 der Richtlinie 2001/83 erlaubt die Genehmigung von Generika wie folgt:
„Abweichend von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und unbeschadet des Rechts über den Schutz des gewerblichen und kommerziellen Eigentums ist der Antragsteller nicht verpflichtet, die Ergebnisse der vorklinischen und klinischen Versuche vorzulegen, wenn er nachweisen kann, dass es sich bei dem Arzneimittel um ein Generikum eines Referenzarzneimittels handelt, das gemäß Artikel 6 seit mindestens acht Jahren in einem Mitgliedstaat oder in der [Union] genehmigt ist oder wurde.
Ein Generikum, das gemäß dieser Bestimmung genehmigt wurde, wird erst nach Ablauf von zehn Jahren nach Erteilung der Erstgenehmigung für das Referenzarzneimittel in Verkehr gebracht.“
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Nach dem elften Erwägungsgrund der Verordnung Nr. 726/2004 sollte für Humanarzneimittel der Zeitraum zum Schutz von Daten über vorklinische und klinische Versuche der gleiche sein, der auch in der Richtlinie 2001/83 vorgesehen ist. Art. 14 Abs. 11 der Verordnung Nr. 726/2004 bestimmt:
„Humanarzneimittel, die gemäß den Bestimmungen dieser Verordnung genehmigt worden sind, unterliegen unbeschadet des Rechts über den Schutz gewerblichen und kommerziellen Eigentums einem Datenschutz von acht Jahren und einem Vermarktungsschutz von zehn Jahren…“
Zu den Begriffen „umfassende Genehmigung“ und „Erweiterung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen“
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Art. 6 Abs. 1 Unterabs. 2 der Richtlinie 2001/83 führt den Begriff „umfassende Genehmigung“ wie folgt ein:
„Ist für ein Arzneimittel eine Erstgenehmigung für das Inverkehrbringen... erteilt worden, so müssen auch alle weiteren Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege und Verabreichungsformen sowie alle Änderungen und Erweiterungen gemäß Unterabsatz 1 genehmigt oder in die Erstgenehmigung für das Inverkehrbringen einbezogen werden. Alle diese Genehmigungen für das Inverkehrbringen werden insbesondere für den Zweck der Anwendung des Artikels 10 Absatz 1 als Bestandteil derselben umfassenden Genehmigung für das Inverkehrbringen angesehen.“
16
Nach Art. 2 Abs. 4 der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human‑ und Tierarzneimitteln (ABl. 2008, L 334, S. 7) in der durch die Delegierte Verordnung (EU) 2021/756 der Kommission vom 24. März 2021 (ABl. 2021, L 162, S. 1) geänderten Fassung (im Folgenden: Verordnung Nr. 1234/2008) bezeichnet im Sinne dieser Verordnung der Ausdruck „Zulassungserweiterung“ oder „Erweiterung“ eine Änderung, die in Anhang I aufgeführt ist und die dort festgelegten Voraussetzungen erfüllt.
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Anhang I („Zulassungserweiterungen“) der Verordnung Nr. 1234/2008 bestimmt:
„1. Änderungen bei dem (den) Wirkstoff(en):
a)
Ersetzen eines chemischen Wirkstoffs durch einen anderen Salz/Ester-Komplex oder ein anderes Salz/Ester-Derivat mit derselben Wirkungskomponente bei nicht signifikant unterschiedlichen Wirksamkeits-/Unbedenklichkeitsmerkmalen;
b)
Ersetzen durch ein anderes Isomer oder eine andere Isomermischung bzw. Ersetzen einer Mischung durch ein isoliertes Isomer (z. B. Ersetzen eines Razemats durch ein einzelnes Enantiomer) bei nicht signifikant unterschiedlichen Wirksamkeits‑/Unbedenklichkeitsmerkmalen;
c)
Ersetzen eines biologischen Wirkstoffs durch einen Wirkstoff mit einer geringfügig anderen Molekularstruktur bei nicht signifikant unterschiedlichen Wirksamkeits- bzw. Unbedenklichkeitsmerkmalen...
…“
Zu dem Dokument der Kommission mit dem Titel „Hinweis für Antragsteller, Teil 2A, Verfahren der Genehmigung für das Inverkehrbringen, Kapitel 1, Genehmigung für das Inverkehrbringen“
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Das Dokument der Kommission mit dem Titel „Hinweis für Antragsteller, Teil 2A, Verfahren der Genehmigung für das Inverkehrbringen, Kapitel 1, Genehmigung für das Inverkehrbringen – Juli 2019 (Überarbeitung 11)“ (im Folgenden: Hinweis für Antragsteller) wurde von der Kommission auf der Grundlage von Art. 6 Abs. 4 der Verordnung Nr. 726/2004 und Anhang I der Richtlinie 2001/83 in Konsultation mit der EMA, den Mitgliedstaaten und den interessierten Kreisen erstellt und spiegelt die harmonisierten Standpunkte der Mitgliedstaaten, der EMA und der Kommission wider.
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Nr. 2.3 („Begriff ‚umfassende Genehmigung‘“) des Hinweises für Antragsteller enthält folgende Erläuterungen zum Begriff des neuen Wirkstoffs:
„Wenn das beurteilte Arzneimittel die Modifizierung eines vorhandenen Wirkstoffs enthält, ist während des Verfahrens der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu klären, ob das Arzneimittel einen neuen Wirkstoff enthält oder nicht. Diese Klärung hat möglicherweise Auswirkungen auf eine etwaige umfassende Genehmigung für das Inverkehrbringen, wenn die Arzneimittel demselben Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen gehören. Ein Antrag auf Zuerkennung des Status eines neuen Wirkstoffs muss im Rahmen des Erstantrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels mit dem geänderten Wirkstoff gestellt werden und wird nicht rückwirkend geprüft. Diese Beurteilung muss im Einklang mit der Definition eines neuen Wirkstoffs in Anhang I [des Hinweises für Antragsteller] erfolgen, und die Schlussfolgerung muss sich zumindest im Beurteilungsbericht widerspiegeln. Geht aus dem Beurteilungsbericht nicht hervor, dass das Arzneimittel einen neuen Wirkstoff enthält, so ist davon auszugehen, dass das betreffende Arzneimittel denselben Wirkstoff enthält und unter die umfassende Genehmigung für das Inverkehrbringen des zuvor zugelassenen Arzneimittels fällt...“
20
Nach Anhang I („Definition eines neuen Wirkstoffs“) des Hinweises für Antragsteller umfasst ein chemischer, biologischer oder radioaktiver neuer Wirkstoff u. a.:
–
einen in der Union noch nicht in einem Humanarzneimittel zugelassenen chemischen, biologischen oder radioaktiven Stoff (im Folgenden: erster Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller);
–
ein Isomer, eine Isomermischung, einen Komplex, ein Derivat oder Salz eines chemischen Stoffes, der zuvor in der Union in einem Humanarzneimittel zugelassen war, dessen Eigenschaften sich jedoch in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit erheblich von denen des zuvor zugelassenen chemischen Stoffes unterscheiden (im Folgenden: zweiter Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller);
–
einen biologischen Stoff, der zuvor in der Union in einem Humanarzneimittel zugelassen war, dessen Eigenschaften sich jedoch aufgrund von Unterschieden bei einem oder mehreren der folgenden Elemente in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit erheblich unterscheiden: Molekularstruktur, Natur des Ausgangsmaterials oder Herstellungsverfahren (im Folgenden: dritter Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller).
Zur Ausweisung von Arzneimitteln als „Arzneimittel für seltene Leiden“ und zum Verfahren der Prüfung der Anträge auf Genehmigung für das Inverkehrbringen dieser Arzneimittel
21
Aus den Erwägungsgründen 1 und 2 der Verordnung Nr. 141/2000 geht hervor, dass die Union Erforschung, Entwicklung und Inverkehrbringen geeigneter Arzneimittel durch die pharmazeutische Industrie für Leiden fördern will, die so selten auftreten, dass die Kosten für die Entwicklung und das Inverkehrbringen eines Arzneimittels für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung des Leidens durch den zu erwartenden Umsatz des Mittels nicht gedeckt werden würden (im Folgenden: Arzneimittel für seltene Leiden).
22
Zu diesem Zweck hat der Unionsgesetzgeber in Art. 8 Abs. 1 der Verordnung Nr. 141/2000 u. a. vorgesehen, dass, wenn eine Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels für seltene Leiden erteilt wurde, die Union und die Mitgliedstaaten während der nächsten zehn Jahre weder einen anderen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines ähnlichen Arzneimittels für dasselbe therapeutische Anwendungsgebiet annehmen noch eine entsprechende Genehmigung erteilen noch einem Antrag auf Erweiterung einer bestehenden Genehmigung stattgeben werden.
23
Nach Art. 3 Abs. 1 der Verordnung Nr. 141/2000 wird ein Arzneimittel als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen, wenn der Investor nachweisen kann, dass
„a)
das Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines Leidens bestimmt ist, das lebensbedrohend ist oder eine chronische Invalidität nach sich zieht und von dem zum Zeitpunkt der Antragstellung in der [Union] nicht mehr als fünf von zehntausend Personen betroffen sind, oder
das Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines lebensbedrohenden Leidens, eines zu schwerer Invalidität führenden oder eines schweren und chronischen Leidens in der [Union] bestimmt ist und dass das Inverkehrbringen des Arzneimittels in der [Union] ohne Anreize vermutlich nicht genügend Gewinn bringen würde, um die notwendigen Investitionen zu rechtfertigen,
und
b)
in der [Union] noch keine zufriedenstellende Methode für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung des betreffenden Leidens zugelassen wurde oder dass das betreffende Arzneimittel – sofern eine solche Methode besteht – für diejenigen, die von diesem Leiden betroffen sind, von erheblichem Nutzen sein wird.“
24
Art. 3 Abs. 2 der Verordnung (EG) Nr. 847/2000 der Kommission vom 27. April 2000 zur Festlegung von Bestimmungen für die Anwendung der Kriterien für die Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden und von Definitionen für die Begriffe „ähnliches Arzneimittel“ und „klinische Überlegenheit“ (ABl. 2000, L 103, S. 5) sieht vor, dass für die Durchführung von Art. 3 der Verordnung Nr. 141/2000 unter dem Begriff „erheblicher Nutzen“ ein klinisch relevanter Vorteil oder ein bedeutender Beitrag zur Behandlung von Patienten zu verstehen ist.
25
Nach Art. 56 Abs. 1 Buchst. c der Verordnung Nr. 726/2004 sowie Art. 4 Abs. 2 Buchst. a und Art. 5 Abs. 5 und Abs. 12 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000 hat der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden der EMA die Aufgabe der Prüfung von Anträgen auf Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden, die ihm von den Investoren von Kandidaten für Arzneimittel für seltene Leiden vorgelegt werden, und der anschließenden Neubewertung der Erfüllung der Kriterien für die Ausweisung im Stadium des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen des fraglichen Arzneimittels.
26
Art. 5 Abs. 1 der Verordnung Nr. 141/2000 bestimmt, dass der Investor, um die Ausweisung eines Kandidaten als Arzneimittel für seltene Leiden zu erhalten, bei der Agentur in einem beliebigen Stadium der Entwicklung eines Arzneimittels einen entsprechenden Antrag stellt.
27
Gemäß Art. 5 Abs. 4 bis 9 der Verordnung Nr. 141/2000 wird der Antrag anschließend vom Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden geprüft, der ein Gutachten an die Kommission übermittelt, die eine Entscheidung annimmt, mit der gegebenenfalls das als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesene Arzneimittel in das Unionsregister für Arzneimittel für seltene Leiden eingetragen wird.
28
Art. 5 Abs. 12 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000 bestimmt, dass ein als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesenes Arzneimittel aus dem Unionsregister für Arzneimittel für seltene Leiden gestrichen wird, wenn vor Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen festgestellt wird, dass die Kriterien von Art. 3 dieser Verordnung in Bezug auf dieses Arzneimittel nicht mehr erfüllt sind.
29
Entspricht der Antrag nach dem Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden nicht den Kriterien von Art. 3 Abs. 1 der Verordnung Nr. 141/2000, so sieht Art. 5 Abs. 7 dieser Verordnung vor, dass der Investor unter Angabe ausführlicher Gründe einen Widerspruch an den Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden einlegen kann, der eine etwaige Revision seines Gutachtens prüft.
30
Nach Art. 5 Abs. 8 der Verordnung Nr. 141/2000 wird das endgültige Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden der Kommission übermittelt, die eine Entscheidung annimmt.
Vorgeschichte des Rechtsstreits
Entwicklung des Arzneimittels Nexviadyme – Avalglucosidase alfa
31
Seit März 2006 ist die Klägerin Inhaberin einer Genehmigung für das Inverkehrbringen für das Arzneimittel Myozyme, ein biologisches Arzneimittel, dessen Wirkstoff Alglucosidase alfa ist. Myozyme ist eine Enzymersatztherapie, die bei Patienten mit Morbus Pompe, einer seltenen Erbkrankheit, indiziert ist. Myozyme liefert den Patienten die rekombinante Version des Enzyms saure Alpha-Glucosidase, das ihnen fehlt.
32
Um die Behandlung der Patienten mit Morbus Pompe zu verbessern, hat die Klägerin die Molekularstruktur des Wirkstoffs von Myozyme, nämlich Alglucosidase alfa, umgestaltet, indem sie ihn konjugiert, d. h. chemisch, mit mehreren Einheiten eines synthetischen Glykans mit der Bezeichnung „E13 (bis‑Mannose-6‑phosphat-tetra‑Mannose-Glykan)“ verbunden hat.
33
Am 26. März 2014 erließ die Kommission einen Beschluss, mit dem die umgestaltete Enzymersatztherapie, die damals als „Rekombinante humane αlpha-Glukosidase konjugiert mit mehreren Einheiten synthetischer bis‑Mannose-6‑phosphat-tetra‑Mannose-Glykane“ bezeichnet wurde, deren Investor die Klägerin ist, als Arzneimittel für seltene Leiden zur Behandlung von Morbus Pompe ausgewiesen und gemäß Art. 5 Abs. 9 der Verordnung Nr. 141/2000 in das Unionsregister für Arzneimittel für seltene Leiden eingetragen wurde.
34
Im November 2015 erhielt die Klägerin auf ihren Antrag auf Erlangung eines wissenschaftlichen Gutachtens gemäß Art. 57 Abs. 1 Buchst. n der Verordnung Nr. 726/2004 in der damals geltenden Fassung von der EMA Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans betreffend die Entwicklung der neu modellierten Enzymersatztherapie, die damals unter der Referenz für Arzneimittelkandidaten „NeoGAA“ oder „GZ402666“ ausgewiesen wurde (im Folgenden: Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans).
Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen
35
Am 11. September 2020 stellte die Klägerin bei der EMA einen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels „Nexviadyme – Avalglucosidase alfa“ nach dem zentralisierten Verfahren auf Unionsebene. Diesem Antrag war ein Anhang beigefügt, in dem die Gründe dargelegt wurden, aus denen nach Ansicht der Klägerin der Wirkstoff von Nexviadyme, nämlich Avalglucosidase alfa, als ein neuer Wirkstoff anzusehen sei. Die Klägerin legte der EMA auch zwei Berichte vor, in denen sie die Aufrechterhaltung der Ausweisung des Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden zum Zeitpunkt der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen begründete.
36
Das Verfahren zur Bewertung des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen durch die EMA begann am 1. Oktober 2020.
37
Am 20. Juli 2021 fand ein Treffen für mündliche Erläuterungen der Klägerin statt.
38
Am 23. Juli 2021 gab der CHMP gemäß Art. 7 der Verordnung Nr. 726/2004 ein Gutachten ab, in dem er im Konsens empfahl, dass die Kommission Nexviadyme eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilen sollte, und der Ansicht war, dass Avalglucosidase alfa keinen neuen Wirkstoff darstelle (im Folgenden: Gutachten des CHMP vom 23. Juli 2021).
39
Der Vorschlag, den Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff abzulehnen, stützte sich auf einen ebenfalls vom 23. Juli 2021 datierten Beurteilungsbericht des CHMP, wonach dieser Wirkstoff weder nach der Definition dieses Begriffs im ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller noch nach der Definition dieses Begriffs im dritten Gedankenstrich dieses Anhangs als neuer Wirkstoff eingestuft werden könne.
40
Im Gutachten des CHMP vom 23. Juli 2021 hieß es außerdem, dass der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden gemäß Art. 5 Abs. 12 der Verordnung Nr. 141/2000 ein Gutachten dazu vorlegen werde, ob die Ausweisung von Nexviadyme als Arzneimittel für seltene Leiden aufrechterhalten werde oder nicht.
Überprüfung des Antrags auf Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff
41
Am 27. Juli 2021 stellte die Klägerin bei der EMA gemäß Art. 9 Abs. 2 der Verordnung Nr. 726/2004 einen Antrag auf teilweise Überprüfung des Gutachtens des CHMP vom 23. Juli 2021, der sich ausschließlich auf die Ablehnung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff bezog. Am 9. September 2021 legte sie eine ausführliche Begründung ihres Antrags auf Überprüfung vor.
42
Am 8. November 2021 erstattete die Klägerin vor dem CHMP eine mündliche Präsentation.
43
Am 11. November 2021 nahm der CHMP im Konsens ein endgültiges Gutachten an, in dem er die Auffassung vertrat, dass Avalglucosidase alfa kein neuer Wirkstoff sei (im Folgenden: endgültiges Gutachten des CHMP).
44
Das endgültige Gutachten des CHMP beruht auf einem ebenfalls vom 11. November 2021 datierten endgültigen Beurteilungsbericht (im Folgenden: endgültiger Beurteilungsbericht des CHMP), der dem endgültigen Gutachten beigefügt ist.
45
Nach dem endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP konnte Avalglucosidase alfa als solche nicht als neuer Wirkstoff nach der Definition dieses Begriffs im Sinne des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller eingestuft werden, weil sie strukturell mit Alglucosidase alfa, einem bereits zugelassenen Wirkstoff von Myozyme, verbunden sei und ihre Verabreichung die Patienten derselben therapeutisch wirksamen Komponente aussetze wie Alglucosidase alfa, da die Aminosäuresequenz dieser beiden Stoffe dieselbe sei. Avalglucosidase alfa könne auch nicht als neuer Wirkstoff im Sinne der Definition dieses Begriffs im dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller eingestuft werden, da die vorgelegten Beweise dafür, dass sich die Eigenschaften von Avalglucosidase alfa in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit erheblich von denen von Alglucosidase alfa unterschieden, unzureichend seien.
46
Das endgültige Gutachten des CHMP wurde der Kommission übermittelt.
Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden
47
Zur Frage der Aufrechterhaltung der Ausweisung von Nexviadyme als Arzneimittel für seltene Leiden erstellte der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden am 9. November 2021 einen vorläufigen Bericht, in dem er seinen Standpunkt zur Überprüfung der Einhaltung der Kriterien für die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden darlegte und in dem er die Klägerin aufforderte, den erheblichen Nutzen von Avalglucosidase alfa im Vergleich zu Alglucosidase alfa weiter zu begründen. Am 22. November 2021 antwortete die Klägerin auf diese Aufforderung.
48
Am 20. Dezember 2021 gab der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden ein Gutachten ab, in dem er im Konsens empfahl, Nexviadyme aus dem Unionsregister für Arzneimittel für seltene Leiden zu streichen (im Folgenden: Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden vom 20. Dezember 2021).
49
Laut dem Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden ist der erhebliche Nutzen von Nexviadyme im Sinne von Art. 3 Abs. 1 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000 im Vergleich zu Myozyme, das eine zufriedenstellende Methode zur Behandlung von Morbus Pompe darstelle, nicht hinreichend nachgewiesen worden. Diesem Gutachten war ein Standpunkt des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden vom 20. Dezember 2021 zur Überprüfung der Erfüllung der Kriterien für die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden beigefügt.
Überprüfung des Gutachtens des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden vom 20. Dezember 2021
50
Am 21. März 2022 legte die Klägerin bei der EMA unter Angabe ausführlicher Gründe einen Widerspruch gemäß Art. 5 Abs. 7 der Verordnung Nr. 141/2000 gegen das Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden vom 20. Dezember 2021 ein.
51
Am 12. April 2022 führte die Klägerin eine mündliche Präsentation vor dem Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden durch.
52
Am 26. April 2022 nahm der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden im Konsens ein endgültiges Gutachten und einen endgültigen Standpunkt (im Folgenden: endgültiges Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden bzw. endgültiger Standpunkt des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden) an, mit denen er die ursprüngliche Empfehlung bestätigte, Nexviadyme aus dem Unionsregister für Arzneimittel für seltene Leiden zu streichen, da das in Art. 3 Abs. 1 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000 vorgesehene Ausweisungskriterium, nämlich der erhebliche Nutzen von Nexviadyme im Vergleich zu Myozyme, nicht nachgewiesen worden sei.
53
Das endgültige Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden wurde der Kommission übermittelt.
54
Am 3. Mai 2022 fand ein Treffen zwischen der Klägerin und den Dienststellen der Kommission statt.
55
Am 23. Mai 2022 erstellte die Kommission den Entwurf eines Beschlusses über die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen für Nexviadyme, den sie gemäß Art. 10 der Verordnung Nr. 726/2004 an den Ständigen Ausschuss für Humanarzneimittel weiterleitete.
56
Am 8. Juni 2022 fand ein weiteres Treffen zwischen der Klägerin und den Dienststellen der Kommission statt.
Angefochtener Beschluss
57
Am 24. Juni 2022 erließ die Kommission den angefochtenen Beschluss „gestützt auf die Stellungnahmen der [EMA], die am 11. November 2021 vom [CHMP] und am 26. April 2022 vom Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden abgegeben wurden“ (Nr. 5 der Präambel dieses Beschlusses).
58
Nach Art. 1 des angefochtenen Beschlusses wird die in Art. 3 der Verordnung Nr. 726/2004 vorgesehene Genehmigung für das Inverkehrbringen für das Arzneimittel Nexviadyme – Avalglucosidase alfa – erteilt.
59
Dagegen heißt es in Art. 5 des angefochtenen Beschlusses, dass das „Arzneimittel „Nexviadyme – Avalglucosidase alfa“... nicht als Arzneimittel für seltene Leiden eingestuft [wird]“ und dass „[d]as [Unions]register für Arzneimittel für seltene Leiden... entsprechend aktualisiert werden [sollte]“.
60
Im Übrigen enthält der angefochtene Beschluss keinen ausdrücklichen Hinweis auf den Status von Avalglucosidase alfa als neuen Wirkstoff.
Ereignisse nach dem Erlass des angefochtenen Beschlusses
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Am 1. Juli 2022 ersuchte die Klägerin die EMA, ihr Kopien von Dokumenten und internen Mitteilungen der EMA betreffend die Akte „Nexviadyme“ sowie Mitteilungen zwischen der EMA und der Kommission zu dieser Akte aus den Monaten April bis Juni 2022 zu übermitteln (im Folgenden: Antrag auf Akteneinsicht). In der Folge wurde der Umfang dieses Antrags auf Akteneinsicht auf die Dokumente beschränkt, die die Beurteilung des Status als neuer Wirkstoff und des behaupteten erheblichen Nutzens von Avalglucosidase alfa betrafen. Am 2. und 8. September 2022 stellte die EMA der Klägerin 42 Dokumente in zwei Losen zur Verfügung.
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Am 18. November 2022 veröffentlichte die EMA zur öffentlichen Konsultation den Entwurf eines Diskussionspapiers zu den Kriterien, die bei der Beurteilung des Status der biologischen Stoffe als neuer Wirkstoff zu berücksichtigen sind.
Anträge der Parteien
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Die Klägerin beantragt,
–
den angefochtenen Beschluss teilweise für nichtig zu erklären, zum einen, soweit darin implizit festgestellt wird, dass Avalglucosidase alfa keinen neuen Wirkstoff darstellt, und zum anderen, soweit Art. 5 dieses Beschlusses bestimmt, dass das Arzneimittel Nexviadyme – Avalglucosidase alfa – nicht als Arzneimittel für seltene Leiden eingestuft wird;
–
der Kommission die Kosten aufzuerlegen.
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Die Kommission beantragt,
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die Klage abzuweisen;
–
der Klägerin die Kosten aufzuerlegen.
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European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) beantragt, der Nichtigkeitsklage stattzugeben.
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Die EMA beantragt,
–
die Klage abzuweisen;
–
der Klägerin die Kosten aufzuerlegen.
Rechtliche Würdigung
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Im angefochtenen Beschluss erteilte die Kommission auf der Grundlage zweier getrennter wissenschaftlicher Bewertungen, die von den beiden verschiedenen zuständigen wissenschaftlichen Ausschüssen der EMA durchgeführt wurden, eine Genehmigung für das Inverkehrbringen des biologischen Humanarzneimittels Nexviadyme – Avalglucosidase alfa, ohne ihm bestimmte regulatorische Vorteile zu gewähren.
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Zum einen geht aus dem angefochtenen Beschluss implizit hervor, dass dem Wirkstoff von Nexviadyme, nämlich Avalglucosidase alfa, nicht der Status als neuer Wirkstoff zuerkannt wurde, wodurch die Möglichkeit ausgeschlossen wurde, für das Arzneimittel einen Datenschutz von acht Jahren und einen Vermarktungsschutz von zehn Jahren nach Art. 14 Abs. 11 der Verordnung Nr. 726/2004 in Anspruch zu nehmen.
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Der CHMP war insoweit der Ansicht, dass Avalglucosidase alfa nicht als neuer Wirkstoff an sich angesehen werden könne und dass die Beweise, die die Klägerin zur Stützung ihres Anspruchs auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa, den Wirkstoff von Nexviadyme, im Vergleich zu Alglucosidase alfa, dem Wirkstoff eines bereits zugelassenen Arzneimittels, nämlich Myozyme, vorgelegt habe, dessen Genehmigung für das Inverkehrbringen sich ebenfalls im Besitz der Klägerin befinde, unzureichend seien, wobei diese Schlussfolgerung von der Kommission übernommen wurde.
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Zum anderen wurde Nexviadyme nicht der Status eines Arzneimittels für seltene Leiden zuerkannt und damit die Möglichkeit ausgeschlossen, dass das Arzneimittel einen zehnjährigen Zeitraum des Marktexklusivitätsrechts nach Art. 8 Abs. 1 der Verordnung Nr. 141/2000 in Anspruch nehmen konnte. Insoweit war der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden der Ansicht, dass die Beweise, die vorgelegt worden seien, um zum Zeitpunkt der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Ausweisung des Arzneimittels Nexviadyme als Arzneimittel für seltene Leiden beizubehalten, unzureichend seien, wobei auch diese Schlussfolgerung von der Kommission übernommen wurde.
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Zur Stützung ihrer Klage macht die Klägerin drei Klagegründe geltend. Die ersten beiden Klagegründe beziehen sich auf die implizite Verweigerung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff. Mit dem ersten Klagegrund rügt sie einen Verstoß gegen Art. 10 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83 und Art. 14 Abs. 11 der Verordnung Nr. 726/2004, einen offensichtlichen Beurteilungsfehler sowie eine unzureichende Begründung. Mit dem zweiten Klagegrund wird eine Verletzung des Grundsatzes des Rechts auf eine gute Verwaltung, wie er in Art. 41 der Charta der Grundrechte der Europäischen Union (im Folgenden: Charta) verankert sei, gerügt. Der dritte Klagegrund betrifft die Streichung der Ausweisung von Nexviadyme als Arzneimittel für seltene Leiden. Mit diesem Klagegrund wird ein Verstoß gegen Art. 5 Abs. 12 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000, ein offensichtlicher Beurteilungsfehler und eine unangemessene Begründung gerügt.
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Zunächst hält es das Gericht für angebracht, einige Erwägungen zur Art und zum Umfang der gerichtlichen Kontrolle anzustellen, die sowohl für die implizite Verweigerung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff als auch für die Streichung der Ausweisung von Nexviadyme als Arzneimittel für seltene Leiden relevant sind.
Vorbemerkungen zu Art und Umfang der gerichtlichen Kontrolle
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Die Beschlüsse, mit denen die Kommission entscheidet, ob ein Arzneimittel eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erhält oder nicht – einschließlich, ob es einen neuen Wirkstoff enthält oder nicht – oder ob es ein Arzneimittel für seltene Leiden darstellt oder nicht, werden im Anschluss an wissenschaftliche Gutachten zweier Ausschüsse der EMA, nämlich des CHMP und des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden, erlassen.
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In diesem Kontext ist die Kontrolle, um die der Unionsrichter ersucht werden kann, zu differenzieren in die Kontrolle der formellen Rechtmäßigkeit der wissenschaftlichen Gutachten der Ausschüsse der EMA und die Kontrolle der Ermessensausübung durch die Kommission (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 19. Dezember 2019, Vanda Pharmaceuticals/Kommission, T‑211/18, EU:T:2019:892, Rn. 50 und die dort angeführte Rechtsprechung).
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Was die gerichtliche Kontrolle der Gutachten der Ausschüsse der EMA – und im weiteren Sinne der Beurteilungsberichte dieser Ausschüsse – betrifft, kann das Gericht seine eigene Beurteilung nicht an die Stelle der von diesen Ausschüssen vorgenommenen Beurteilung setzen. Die gerichtliche Prüfung erstreckt sich nämlich nur darauf, ob der Ausschuss ordnungsgemäß vorgegangen ist, sowie auf die Schlüssigkeit und die Begründung seines Gutachtens. Unter dem letztgenannten Aspekt prüft das Gericht, ob das Gutachten eine Begründung enthält, anhand deren die Erwägungen beurteilt werden können, auf die es sich stützt, und ob ein verständlicher Zusammenhang zwischen den medizinischen oder wissenschaftlichen Feststellungen und den Schlussfolgerungen im Gutachten besteht (vgl. in diesem Sinne Urteile vom 5. Dezember 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Kommission und EMA, T‑329/16, nicht veröffentlicht, EU:T:2018:878, Rn. 99, und vom 19. Dezember 2019, Vanda Pharmaceuticals/Kommission, T‑211/18, EU:T:2019:892, Rn. 53 und die dort angeführte Rechtsprechung).
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Was die Ausübung des Ermessens der Kommission betrifft, muss sich nach gefestigter Rechtsprechung, da die Unionsbehörden über ein weites Ermessen insbesondere in Bezug auf die Beurteilung von hochkomplexen wissenschaftlichen und technischen tatsächlichen Umständen bei der Festlegung von Art und Umfang der von ihnen erlassenen Maßnahmen verfügen, die Kontrolle durch den Unionsrichter auf die Prüfung beschränken, ob die Ausübung dieses Ermessens nicht offensichtlich fehlerhaft ist, einen Ermessensmissbrauch darstellt oder die Behörden die Grenzen ihres Ermessens offensichtlich überschritten haben. In einem solchen Kontext darf der Unionsrichter nicht seine Beurteilung der tatsächlichen Umstände wissenschaftlicher und technischer Art an die Stelle derjenigen der Unionsbehörden setzen, denen allein der AEU-Vertrag diese Aufgabe anvertraut hat (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 19. Dezember 2019, Vanda Pharmaceuticals/Kommission, T‑211/18, EU:T:2019:892, Rn. 51 und die dort angeführte Rechtsprechung).
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Der Wertungsspielraum der Unionsbehörden, der eine begrenzte gerichtliche Kontrolle seiner Ausübung impliziert, betrifft nicht ausschließlich die Art und Tragweite der zu erlassenden Bestimmungen, sondern in bestimmtem Umfang auch die Feststellung der Grunddaten. Für eine solche gerichtliche Kontrolle, auch wenn sie begrenzt ist, ist es jedoch erforderlich, dass die Unionsbehörden in der Lage sind, vor dem Unionsrichter zu belegen, dass sie beim Erlass des Rechtsakts ihr Ermessen tatsächlich ausgeübt haben, was voraussetzt, dass alle erheblichen Faktoren und Umstände der Situation, die mit diesem Rechtsakt geregelt werden sollte, berücksichtigt worden sind (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 19. Dezember 2019, Vanda Pharmaceuticals/Kommission, T‑211/18, EU:T:2019:892, Rn. 52 und die dort angeführte Rechtsprechung).
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Außerdem geht aus der Rechtsprechung hervor, dass, soweit eine Entscheidung das Gutachten der EMA lediglich bestätigt, davon auszugehen ist, dass der Inhalt dieses Gutachtens ebenso wie derjenige des Beurteilungsberichts, auf den es sich stützt, einen Bestandteil der Gründe der Entscheidung darstellt, insbesondere soweit es um die wissenschaftliche Beurteilung des fraglichen Arzneimittels geht (vgl. Urteile vom 5. Dezember 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Kommission und EMA, T‑329/16, nicht veröffentlicht, EU:T:2018:878, Rn. 54 und die dort angeführte Rechtsprechung, sowie vom 19. Dezember 2019, Vanda Pharmaceuticals/Kommission, T‑211/18, EU:T:2019:892, Rn. 32 und die dort angeführte Rechtsprechung).
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Im vorliegenden Fall bestätigt der angefochtene Beschluss schlicht und einfach zum einen das endgültige Gutachten des CHMP, in dem empfohlen wird, Nexviadyme eine Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen und dessen Wirkstoff nicht als neuen Wirkstoff anzuerkennen, und zum anderen das endgültige Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden, in dem empfohlen wird, Nexviadyme aus dem Unionsregister für Arzneimittel für seltene Leiden zu streichen.
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Außerdem sind nach der oben in Rn. 78 angeführten Rechtsprechung der endgültige Beurteilungsbericht des CHMP und der endgültige Standpunkt des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden, auf die sich das endgültige Gutachten des CHMP und das endgültige Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden stützen, Bestandteil der Gründe des angefochtenen Beschlusses.
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Deshalb muss sich die gerichtliche Kontrolle des Gerichts, insbesondere die Prüfung, ob kein offensichtlicher Beurteilungsfehler vorliegt, auf alle in den endgültigen Gutachten des CHMP und des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden, dem endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP und dem endgültigen Standpunkt des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden enthaltenen Erwägungen erstrecken (vgl. in diesem Sinne Urteile vom 5. Dezember 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Kommission und EMA, T‑329/16, nicht veröffentlicht, EU:T:2018:878, Rn. 98, und vom 19. Dezember 2019, Vanda Pharmaceuticals/Kommission, T‑211/18, EU:T:2019:892, Rn. 54).
Zum ersten Klagegrund: Verstoß gegen Art. 10 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83 und Art. 14 Abs. 11 der Verordnung Nr. 726/2004, offensichtlicher Beurteilungsfehler sowie unzureichende Begründung
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Mit dem ersten Klagegrund wirft die Klägerin der Kommission und der EMA vor, nicht berücksichtigt zu haben, dass die Änderungen, die sie an der Molekularstruktur von Alglucosidase alfa, nämlich die Hinzufügung synthetischer Glykane, vorgenommen habe, die Anerkennung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff rechtfertigten. Dieser Klagegrund gliedert sich in drei Teile. Die ersten beiden Teile betreffen die implizite Verweigerung des Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa nach der Definition eines neuen Wirkstoffs im Sinne des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller. Der dritte Teil betrifft die implizite Verweigerung des Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa nach der Definition eines neuen Wirkstoffs im Sinne des dritten Gedankenstrichs dieses Anhangs.
Zum zweiten Teil und zur zweiten Rüge des dritten Teils des ersten Klagegrundes: unzureichende Begründung hinsichtlich der Nichterfüllung der im ersten und im dritten Gedankenstrich des Anhangs I des Hinweises für Antragsteller festgelegten Voraussetzungen
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Mit dem zweiten Teil und der zweiten Rüge des dritten Teils des ersten Klagegrundes, die zusammen und vorab zu prüfen sind, macht die Klägerin geltend, dass die Begründung im endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP in Bezug auf die Prüfung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten und dem dritten Gedankenstrich des Anhangs I des Hinweises für Antragsteller nicht ausreiche, um die implizite Verweigerung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff zu stützen.
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In Bezug auf die Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller macht die Klägerin geltend, dass die Begründung des CHMP widersprüchlich sei, da der CHMP zwar behauptet habe, die in diesem Gedankenstrich vorgesehene Definition eines neuen Wirkstoffs „wörtlich“ anzuwenden, in Wirklichkeit aber die Begriffe „therapeutisch wirksame Komponente“, „Hauptmolekulareinheit“, „strukturelles Grundelement“ und „Aminosäuresequenz“ angewandt habe, die in diesem Gedankenstrich nicht enthalten seien.
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Außerdem wirft die Klägerin dem CHMP und der Kommission vor, nicht auf alle Argumente eingegangen zu sein, die sie in ihrer ausführlichen Begründung für die Überprüfung vorgebracht habe. Sie rügt Begründungsmängel in Bezug auf die Extrapolation der Kriterien für die chemischen Wirkstoffe auf einen biologischen Wirkstoff, insbesondere die „therapeutisch wirksame Komponente“, auf frühere Bewertungen von Ansprüchen auf den Status als neuer Wirkstoff in Bezug auf andere Arzneimittel, auf den rechtlichen und regulatorischen Charakter der Kriterien für die Bestimmung des Status als neuer Wirkstoff sowie auf die Ratschläge des CHMP im Jahr 2015 im Rahmen der Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans. Sie rügt auch Begründungsmängel hinsichtlich der Relevanz der Verordnung Nr. 1234/2008 im Bereich der Änderungen einer Zulassung, der für „Biosimilars“ geltenden Grundsätze sowie der Verordnungen über Arzneimittel für seltene Leiden, nämlich der Verordnung Nr. 141/2000 und der Verordnung Nr. 847/2000 in der durch die Verordnung (EU) 2018/781 der Kommission vom 29. Mai 2018 (ABl. 2018, L 132, S. 1) geänderten Fassung (im Folgenden: Verordnung Nr. 847/2000).
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Was die Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller betrifft, wirft die Klägerin dem CHMP u. a. vor, den strengen Ansatz, den dieser Ausschuss insbesondere in Bezug auf die Daten zu den Ergebnissen der sekundären und tertiären Beurteilungskriterien einer Studie namens „COMET“ zum Vergleich von Avalglucosidase alfa und Alglucosidase alfa (im Folgenden: COMET-Studie) gewählt habe, nicht im Einzelnen erläutert zu haben.
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Die Kommission, unterstützt durch die EMA, tritt diesem Vorbringen entgegen.
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Insoweit handelt es sich bei der Begründungspflicht um ein wesentliches Formerfordernis, das von der Stichhaltigkeit der Begründung zu unterscheiden ist, die zur materiellen Rechtmäßigkeit des streitigen Rechtsakts gehört (Urteile vom 22. März 2001, Frankreich/Kommission, C‑17/99, EU:C:2001:178, Rn. 35, und vom 20. September 2019, ICL‑IP Terneuzen und ICL Europe Coöperatief/Kommission, T‑610/17, EU:T:2019:637, Rn. 47).
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Nach gefestigter Rechtsprechung muss die durch Art. 296 Abs. 2 AEUV vorgeschriebene Begründung der Natur des betreffenden Rechtsakts angepasst sein und die Überlegungen des Organs, das den Rechtsakt erlassen hat, so klar und eindeutig zum Ausdruck bringen, dass die Betroffenen ihr die Gründe für die erlassene Maßnahme entnehmen können und das zuständige Gericht seine Kontrollaufgabe wahrnehmen kann. Das Begründungserfordernis ist nach den Umständen des Einzelfalls, insbesondere nach dem Inhalt des Rechtsakts, der Art der angeführten Gründe und nach dem Interesse zu beurteilen, das die Adressaten oder andere durch den Rechtsakt unmittelbar und individuell betroffene Personen an Erläuterungen haben können. In der Begründung brauchen nicht alle tatsächlich oder rechtlich einschlägigen Gesichtspunkte genannt zu werden, da die Frage, ob die Begründung eines Rechtsakts den Erfordernissen von Art. 296 AEUV genügt, nicht nur anhand seines Wortlauts zu beurteilen ist, sondern auch anhand seines Kontexts sowie sämtlicher Rechtsvorschriften auf dem betreffenden Gebiet (vgl. Urteil vom 19. Dezember 2019, Vanda Pharmaceuticals/Kommission, T‑211/18, EU:T:2019:892, Rn. 60 und die dort angeführte Rechtsprechung).
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Darüber hinaus kann die Beteiligung der Betroffenen am Entstehungsprozess des Rechtsakts die Begründungserfordernisse herabsetzen, da sie zu ihrer Information beiträgt (Urteile vom 21. Juli 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, Rn. 116, und vom 1. Februar 2013, Polyelectrolyte Producers Group u. a./Kommission, T‑368/11, nicht veröffentlicht, EU:T:2013:53, Rn. 101).
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Im vorliegenden Fall beruht die implizite Verweigerung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff im angefochtenen Beschluss, die sich daraus ergibt, dass dieser Status in diesem Beschluss nicht anerkannt wurde, auf dem endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP und dem endgültigen Gutachten des CHMP, die Bestandteil dieses Beschlusses sind.
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Aus diesem Bericht und diesem Gutachten geht hervor, dass die wissenschaftlichen Erwägungen und Gründe, aus denen davon ausgegangen wurde, dass Avalglucosidase alfa keinen neuen Wirkstoff im Sinne der Definition eines neuen Wirkstoffs im ersten Gedankenstrich oder dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller darstellt, von ihren Verfassern dargelegt worden sind.
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In Rn. 5.3 seines endgültigen Beurteilungsberichts legt der CHMP nämlich unter der Überschrift „Standpunkt des CHMP zu Grund Nr. 1“ seine Gesamtergebnisse zu den ausführlichen Gründen für die Überprüfung des Anspruchs auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller dar.
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Zunächst skizzierte der CHMP die Umrisse der von ihm vorgenommenen Beurteilung, stellte fest, dass Avalglucosidase alfa eine Entwicklung von Alglucosidase alfa, eines bereits zugelassenen Wirkstoffs, darstelle, und verwies auf bestimmte Texte, die die Klägerin im Rahmen des Anspruchs auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa hervorgehoben habe. Er erläuterte auch den „wörtlichen“ Ansatz, den er in Bezug auf den ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller gewählt habe. So ist der CHMP der Ansicht, dass ein noch nicht in einem Humanarzneimittel in der Union zugelassener Wirkstoff einen neuen Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller darstelle, wenn er strukturell nicht mit einem anderen bereits zugelassenen Stoff in Verbindung stehe. Ein solcher Stoff würde für sich genommen als neu angesehen, wenn seine Verabreichung den Patienten nicht derselben therapeutisch wirksamen Komponente aussetze wie ein bereits zugelassener Stoff. Ist der zu bewertende Wirkstoff hingegen mit einem bereits zugelassenen Wirkstoff verbunden und ist der Patient derselben therapeutisch wirksamen Komponente ausgesetzt, ist der CHMP der Ansicht, dass der Anspruch auf den Status als neuer Wirkstoff nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zu prüfen sei.
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Sodann hat der CHMP den Ansatz erläutert, den er im Fall biologischer Wirkstoffe auf der Grundlage von Proteinen und der Hinzufügung von Strukturen zu dem, was dieser Ausschuss als strukturelles Grundelement eines Proteins, nämlich seine Aminosäuresequenz, ansieht, verfolgt. Er hat darauf hingewiesen, dass dieser Ansatz mit dem im Fall chemischer Wirkstoffe und im Fall früherer Ansprüche auf den Status biologischer Wirkstoffe als neuer Wirkstoff übereinstimme, darunter insbesondere in Bezug auf die Arzneimittel Rekovelle und Zinbryta. Im vorliegenden Fall war der CHMP der Ansicht, dass Avalglucosidase alfa den Patienten derselben therapeutisch wirksamen Komponente wie Alglucosidase alfa aussetze, da ihr strukturelles Grundelement – d. h. ihre Aminosäuresequenz – dasselbe sei und die synthetischen Glykane, konjugiert mit dem Gerüst der Aminosäuren von Avalglucosidase alfa, nicht als Teil des strukturellen Grundelements angesehen würden. Die klinischen Auswirkungen der hinzugefügten synthetischen Glykane in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit sollten daher nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller bewertet werden. Insbesondere würden die Auswirkungen der in vitro beobachteten Zunahme der Affinität von Avalglucosidase alfa auf die Verbindung zu den Rezeptoren und die zelluläre Absorption im Vergleich zu Alglucosidase alfa, deren klinische Auswirkungen nicht bekannt gewesen seien, im Rahmen des dritten Gedankenstrichs dieses Anhangs geprüft.
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Schließlich erläuterte der CHMP die Gründe, aus denen er die Relevanz der von der Klägerin hervorgehobenen Texte, außer Anhang I des Hinweises für Antragsteller, nämlich der Verordnungen Nrn. 1234/2008 und 847/2000 und des Leitfadens für ähnliche biologische Arzneimittel, verneint hat, da diese Texte eine andere Tragweite hätten und keine Hinweise darauf enthielten, wie der Status als neuer Wirkstoff zu belegen sei.
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In Rn. 5.3 seines endgültigen Beurteilungsberichts legt der CHMP unter der Überschrift „Standpunkt des CHMP zu Grund Nr. 2“ seine Gesamtergebnisse zu den ausführlichen Gründen für die Überprüfung des Anspruchs auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa gemäß dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller dar.
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Insoweit war der CHMP zunächst der Ansicht, dass die nicht klinischen und vorklinischen Daten den Anspruch auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa weder hinsichtlich der Wirksamkeit noch hinsichtlich der Sicherheit stützen könnten. In diesem Zusammenhang führte er u. a. aus, dass es schwierig sei, die Aktivität von Avalglucosidase alfa zu bewerten, da keine Daten zur Wirksamkeit nach Maßgabe der Dosis vorlägen, und dass nicht klar sei, warum die höhere Aktivität von Avalglucosidase alfa nicht zu einer systematischen Steigerung der Wirksamkeit führe.
99
Was sodann die COMET-Studie betrifft, geht aus dem endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP (insbesondere aus den Rn. 2.6.5 und 2.6.6) hervor, dass das Hauptziel dieser Studie darin bestand, die Wirkung von Avalglucosidase alfa gegenüber Alglucosidase alfa auf die Atemmuskelstärke zu bestimmen, gemessen durch den Prozentsatz der vorhergesagten forcierten Vitalkapazität (im Folgenden: FVC) in Woche 49. Die COMET-Studie war im Übrigen der Hauptbeweis für die Sicherheit und Wirksamkeit von Avalglucosidase alfa und wurde als angemessene Grundlage für solide Schlussfolgerungen zur vergleichsweisen Wirksamkeit von Avalglucosidase alfa gegenüber Alglucosidase alfa angesehen. Da erwartet wurde, dass Avalglucosidase alfa mindestens ebenso wirksam ist wie Alglucosidase alfa – die erstrangige Hypothese –, musste diese Studie in erster Linie als primäres statistisches Ziel die Nicht-Unterlegenheit von Avalglucosidase alfa gegenüber Alglucosidase alfa im Hinblick auf dieses primäre Beurteilungskriterium mit einer statistischen Signifikanz von 5 % prüfen.
100
Zweitens musste die COMET-Studie, nachdem sie die Nicht-Unterlegenheit nachgewiesen hatte, als zweitrangige Hypothese die Überlegenheit von Avalglucosidase alfa im Hinblick auf dasselbe primäre Beurteilungskriterium und dieselbe statistische Signifikanz prüfen.
101
Drittens mussten, wenn die Überlegenheit von Avalglucosidase alfa anhand des primären Beurteilungskriteriums nachgewiesen würde, die Überlegenheitshypothesen im Hinblick auf verschiedene sekundäre Beurteilungskriterien geprüft werden (sechs Minuten Gehen, Atemfunktion, motorische Funktion und Lebensqualität).
102
Im vorliegenden Fall geht aus dem endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP hervor, dass die COMET-Studie zwar sehr wohl die Nicht-Unterlegenheit von Avalglucosidase alfa gegenüber Alglucosidase alfa im Hinblick auf das primäre Beurteilungskriterium nachgewiesen hat, nämlich die Atemmuskelstärke, gemessen durch den Prozentsatz der vorhergesagten FVC in Woche 49, und mit der erforderlichen statistischen Signifikanz, diese Studie jedoch kein statistisch signifikantes Ergebnis für die zweitrangige Hypothese geliefert hat, d. h. die Überlegenheit von Avalglucosidase alfa gegenüber Alglucosidase alfa im Hinblick auf dasselbe primäre Beurteilungskriterium.
103
In diesem Zusammenhang wies der CHMP in seinen Gesamtergebnissen zum dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller und insbesondere in seinen Erwägungen zur klinischen Wirksamkeit von Avalglucosidase alfa darauf hin, dass die klinischen Prüfungen seltener Krankheiten den üblichen methodologischen Regeln für die Hierarchisierung von Hypothesen unterlägen und dass die Abweichungen von diesen Regeln im Voraus geplant und hinreichend begründet und in das Untersuchungsprotokoll aufgenommen werden müssten. Im vorliegenden Fall hatte die Klägerin jedoch im Voraus die „Anwendung weniger konventioneller Methoden“ weder dargelegt noch gerechtfertigt. Der CHMP führte aus, dass folglich die Beanspruchungen der Überlegenheit von Avalglucosidase alfa, die auf sekundären Beurteilungskriterien der COMET-Studie oder auf Sensitivitäts- oder Post-hoc-Analysen beruhten, methodologisch nicht vereinbart worden seien.
104
Abgesehen davon, dass die von der Klägerin zur Untermauerung der Daten zur klinischen Wirksamkeit durchgeführten Post-hoc-Analysen nicht im Voraus geplant worden waren, ermittelte der CHMP darüber hinaus weitere Beschränkungen dieser Analysen, da einige von ihnen potenziell verzerrt seien, keine zusätzlichen Informationen lieferten oder explorativ oder beschreibend seien. Zur langfristigen Wirksamkeit von Avalglucosidase alfa stellte der CHMP fest, dass die Daten keine kontinuierliche Verbesserung, sondern eher eine Stabilisierung zu zeigen schienen und dass es schwierig sei, auf einen Unterschied zwischen diesem Stoff und Alglucosidase alfa zu schließen. Der CHMP wies darauf hin, dass die Mehrheit der Sachverständigen der Ad-hoc-Sachverständigengruppe, die vom CHMP auf Ersuchen der Klägerin konsultiert worden sei, der Ansicht gewesen sei, dass in Bezug auf die klinischen Beurteilungskriterien, die u. a. die Atmung, Mobilität, motorische Funktion und Lebensqualität betroffen hätten, klinisch signifikante Verbesserungen erreicht worden seien, doch blieb der CHMP der Ansicht, dass „alle weiteren statistischen Tests für die sekundären Beurteilungskriterien in der vordefinierten Hierarchie formal nicht im Rahmen einer angemessenen Kontrolle des Vorliegens experimenteller Fehler 1. Art durchgeführt werden konnten“.
105
Dabei legte der CHMP dar, weshalb die Ergebnisse der sekundären und tertiären Beurteilungskriterien der COMET-Studie einen begrenzten Beweiswert für die Feststellung des Vorliegens spürbarer Unterschiede zwischen Avalglucosidase alfa und Alglucosidase alfa hätten.
106
Was schließlich die klinische Sicherheit betrifft, war der CHMP der Ansicht, dass die Auswirkungen der Änderungen der Molekularstruktur von Avalglucosidase alfa im Vergleich zu der von Alglucosidase alfa aufgrund von Einschränkungen in Bezug auf die Belastbarkeit der Daten nicht nachgewiesen werden könnten. Er stellte ferner fest, dass die Ad-hoc-Sachverständigengruppe keine endgültigen Schlussfolgerungen zur Verbesserung des Sicherheitsprofils von Nexviadyme im Vergleich zu Myozyme gezogen habe. Der CHMP kam zu dem Schluss, dass in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit der beiden Stoffe keine klinisch signifikanten Unterschiede nachgewiesen werden konnten. Folglich war der CHMP weiterhin der Ansicht, dass Avalglucosidase alfa, betrachtet in Bezug auf das zuvor als Arzneimittel in der Union zugelassene Alglucosidase alfa, nicht als neuer Wirkstoff eingestuft werden könne.
107
In Rn. 7 des endgültigen Beurteilungsberichts des CHMP wird im Anschluss an die Überprüfung u. a. empfohlen, Avalglucosidase alfa nicht als neuen Wirkstoff einzustufen, sei es „in itself“ (als solches) oder im Vergleich zu Alglucosidase alfa, einem bereits zugelassenen Stoff, da die vorgelegten Beweise nicht ausreichten, um nachzuweisen, dass sich die Eigenschaften von Avalglucosidase alfa in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit erheblich von denen von Alglucosidase alfa unterschieden.
108
Außerdem heißt es in Rn. 1 des endgültigen Gutachtens des CHMP, dass der CHMP, nachdem er den Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen und die im endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP dargelegten ausführlichen Gründe für die Überprüfung geprüft habe, der Ansicht sei, dass Avalglucosidase alfa kein neuer Wirkstoff sei.
109
In Anbetracht der oben in den Rn. 93 bis 108 dargelegten Gesichtspunkte weisen der endgültige Beurteilungsbericht des CHMP und das endgültige Gutachten des CHMP, auf die sich die implizite Verweigerung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff im angefochtenen Beschluss stützt, keinen Begründungsmangel auf. Sie enthalten nämlich eine Begründung, die den Anforderungen der oben in Rn. 89 angeführten Rechtsprechung genügt.
110
Im Übrigen kommt die Begründung in den Gesamtergebnissen des CHMP nach seiner Überprüfung des Anspruchs auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa zu den Elementen hinzu, die u. a. in der Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans und im Verfahren, das zum Gutachten und zum Beurteilungsbericht des CHMP vom 23. Juli 2021 geführt hat, enthalten sind, und schließt an den Austausch zwischen der Klägerin und dem CHMP in den mündlichen Erklärungen vom 20. Juli und 8. November 2021 an. Sie wird daher im Sinne der oben in Rn. 90 angeführten Rechtsprechung durch den der Klägerin wohlbekannten Kontext, in den sie sich einfügt, verstärkt.
111
Schließlich steht die Begründung des angefochtenen Beschlusses in Bezug auf die implizite Verweigerung des Status als neuer Wirkstoff von Avalglucosidase alfa im Einklang mit Art. 296 AEUV, da sie sich auf das endgültige Gutachten des CHMP bezieht, das seinerseits wie der Beurteilungsbericht, auf den er sich stützt, Bestandteil dieses Beschlusses ist.
112
Die Schlussfolgerungen, zu denen das Gericht oben in den Rn. 109 und 111 gelangt ist, werden nicht dadurch entkräftet, dass der CHMP oder die Kommission nicht ausdrücklich zu jedem der von der Klägerin in ihren ausführlichen Gründen für die Überprüfung vorgebrachten Argumente Stellung genommen haben. Wie oben in Rn. 89 ausgeführt, verlangt die Rechtsprechung nämlich nicht, dass in der Begründung alle tatsächlich oder rechtlich einschlägigen Gesichtspunkte genannt werden, und es kann daher nicht verlangt werden, dass der CHMP und die Kommission zu jedem der in den ausführlichen Gründen für die Überprüfung angeführten Argumente Stellung nehmen.
113
Nach alledem sind der zweite Teil und die zweite Rüge des dritten Teils des ersten Klagegrundes als unbegründet zurückzuweisen.
114
Nach der oben in Rn. 89 angeführten Rechtsprechung lassen die Schlussfolgerungen, zu denen das Gericht oben in den Rn. 109, 111 und 113 gelangt ist, etwaige Rechtsfehler oder offensichtliche Beurteilungsfehler des CHMP oder der Kommission unberührt. Die Richtigkeit des gewählten wissenschaftlichen Ansatzes und der zugrunde gelegten wissenschaftlichen Schlussfolgerungen wird unten in den Rn. 115 bis 228 geprüft.
Zum ersten Teil des ersten Klagegrundes: Fehler bei der Feststellung, dass die im ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller festgelegten Voraussetzungen nicht erfüllt seien
115
Die Klägerin, unterstützt durch Eucope, macht im Wesentlichen geltend, dass die implizite Verweigerung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller im angefochtenen Beschluss auf der Anwendung falscher Kriterien beruhe. Die Verweigerung dieses Status auf einer falschen Grundlage verstoße gegen die Grundsätze der Regelung des Schutzzeitraums der Daten und der Regelung des Vermarktungsschutzes, die in Art. 10 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83 sowie in Art. 14 Abs. 11 der Verordnung Nr. 726/2004, falls erforderlich in Verbindung mit Art. 6 Abs. 1 Unterabs. 2 der Richtlinie 2001/83, niedergelegt seien. Dieser Teil besteht im Wesentlichen aus zwei Rügen.
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Die Kommission, unterstützt durch die EMA, tritt diesem Vorbringen entgegen.
– Zur ersten Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes: Fehler in Bezug auf den maßgeblichen rechtlichen Bezugspunkt für die Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff
117
Mit einer ersten Rüge macht die Klägerin, unterstützt durch Eucope, geltend, der CHMP und die Kommission hätten bei der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller einen Rechtsfehler begangen, indem sie die in Nr. 1 Buchst. c von Anhang I der Verordnung Nr. 1234/2008 genannten Kriterien für die Zwecke dieser Beurteilung außer Acht gelassen hätten.
118
Unter Berufung auf die Rn. 66 und 69 des Urteils vom 28. Juni 2017, Novartis Europharm/Kommission (C‑629/15 P und C‑630/15 P, EU:C:2017:498), und die Rn. 85 bis 88 des Urteils vom 16. März 2023, Kommission u. a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P bis C‑440/21 P, EU:C:2023:213), macht die Klägerin, unterstützt durch Eucope, geltend, dass die Kriterien für die Ausweisung eines neuen Wirkstoffs nach Anhang I des Hinweises für Antragsteller in Verbindung mit den in Nr. 1 des Anhangs I der Verordnung Nr. 1234/2008 genannten Kriterien zu lesen seien, da mit der Beurteilung des Status als neuer Wirkstoff festgestellt werden solle, ob ein neues Arzneimittel unter die umfassende Genehmigung eines früheren Arzneimittels fallen könne. Somit könne, sobald sich die Molekularstruktur eines biologischen Wirkstoffs mehr als „geringfügig“ von der eines bereits zugelassenen Stoffes unterscheide, dieser nicht als eine Änderung dieses Stoffes im Sinne von Nr. 1 Buchst. c des Anhangs I der Verordnung Nr. 1234/2008 angesehen werden und sei als neuer Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller einzustufen. Daraus folge, dass die Unterschiede zwischen biologischen Wirkstoffen nicht auf der Grundlage ihrer therapeutisch wirksamen Komponente, reduziert auf ihre Aminosäuresequenz, bestimmt würden, da die therapeutisch wirksame Komponente nicht in Nr. 1 Buchst. c von Anhang I der Verordnung Nr. 1234/2008 angeführt werde, sondern auf der Grundlage von Unterschieden in ihrer Molekularstruktur.
119
Die Kommission, unterstützt durch die EMA, tritt diesem Vorbringen entgegen.
120
Hierzu stellt das Gericht fest, dass der von der Klägerin geltend gemachte Rechtsfehler im Wesentlichen die Verkennung des rechtlichen Bezugspunkts für die Prüfung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff betrifft.
121
Hinsichtlich der Rechtsfragen kann die gerichtliche Kontrolle durch das Gericht nur umfassend sein (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 23. September 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Kommission, T‑549/19, EU:T:2020:444, Rn. 47). Dies ist beim Begriff „neuer Wirkstoff“ der Fall.
122
Im vorliegenden Fall wurde der Antrag auf Anerkennung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff im Rahmen eines vollständigen und unabhängigen Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen im Sinne von Art. 8 Abs. 3 der Richtlinie 2001/83 für Nexviadyme gemäß Art. 3 Abs. 1 der Verordnung Nr. 726/2004, Nr. 4 von Anhang I dieser Verordnung und auf der Grundlage von Anhang I des Hinweises für Antragsteller gestellt. Er wurde nicht im Rahmen eines Antrags auf Erweiterung einer bestehenden Zulassung, darunter die von Myozyme, nach Nr. 1 Buchst. c des Anhangs I der Verordnung Nr. 1234/2008 gestellt.
123
Unter diesen Umständen kann die Klägerin nicht im Umkehrschluss geltend machen, dass Nr. 1 Buchst. c des Anhangs I der Verordnung Nr. 1234/2008 der maßgebliche rechtliche Bezugspunkt für die Prüfung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff sei und dass folglich der CHMP und die Kommission einen Rechtsfehler begangen hätten, indem sie die dort aufgestellten Kriterien außer Acht gelassen hätten.
124
Dies gilt umso mehr, als die Klägerin in Beantwortung einer schriftlichen Frage des Gerichts und in der mündlichen Verhandlung zum einen klargestellt hat, dass ihr Standpunkt nicht darin bestehe, dass jede Änderung eines Wirkstoffs, die keine Erweiterung im Sinne von Anhang I der Verordnung Nr. 1234/2008 darstelle, zur Anerkennung eines neuen Wirkstoffs führe, und zum anderen eingeräumt hat, dass es Situationen gebe, in denen sich ein Arzneimittel „zwischen zwei Stühlen“ befinden könne.
125
Abgesehen davon, dass die Verordnung Nr. 1234/2008 den Begriff „neuer Wirkstoff“ nicht definiert und keine Angaben enthält, die das Vorbringen der Klägerin und von Eucope stützen könnten, dürfen, wie die Kommission und die EMA zu Recht geltend machen, die Regelungsverfahren eines Antrags auf Erweiterung einer Zulassung auf der Grundlage der Verordnung Nr. 1234/2008 und eines Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen auf der Grundlage der Verordnung Nr. 726/2004, verbunden mit einem Antrag auf Anerkennung des Status als neuer Wirkstoff gemäß Anhang I des Hinweises für Antragsteller, nicht miteinander verwechselt werden, da sie auf unterschiedlichen Rechtsgrundlagen und Dossiers beruhen.
126
Im Rahmen eines Antrags auf Erweiterung einer Zulassung nach Nr. 1 Buchst. c des Anhangs I der Verordnung Nr. 1234/2008 möchte der Antragsteller nachweisen, dass sich, trotz des Ersetzens des biologischen Wirkstoffs durch einen biologischen Wirkstoff mit einer geringfügig anderen Molekularstruktur, die Wirksamkeits‑ oder Unbedenklichkeitsmerkmale dieser beiden Wirkstoffe nicht signifikant unterscheiden. Daher hat der CHMP auf der Grundlage eines Dossiers und spezifischer Beweise, die der Antragsteller zu diesem Zweck vorgelegt hat, zum einen das Ausmaß der Unterschiede in der Molekularstruktur der beiden biologischen Wirkstoffe zu beurteilen, um sich zu vergewissern, dass die Molekularstruktur des Wirkstoffs, der den ersten ersetzen soll, tatsächlich nur „geringfügig ander[s]“ als die des ersetzten Stoffs ist, und zum anderen zu prüfen, ob es keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeits- oder Unbedenklichkeitsmerkmale dieser beiden Stoffe gibt.
127
Dagegen wollte die Klägerin im vorliegenden Fall zwischen Avalglucosidase alfa und Alglucosidase alfa unterscheiden.
128
Der Zweck des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen nach der Verordnung Nr. 726/2004, verbunden mit dem Antrag auf Anerkennung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß Anhang I des Hinweises für Antragsteller, unterschied sich somit von dem, den ein Antrag auf Erweiterung einer bestehenden Zulassung gehabt hätte.
129
Insoweit ist der Umstand unerheblich, dass die Berichterstatterin im Rahmen der Überprüfung durch den CHMP im Rahmen der Beurteilung nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller ursprünglich einen auf die Verordnung Nr. 1234/2008 gestützten Ansatz gewählt hat oder dass der Mitberichterstatter im Stadium der Überprüfung festgestellt hat, dass die „Glucooptimierung“ nicht mit dem biosimilaren Ansatz vereinbar sei und dass Avalglucosidase alfa und Alglucosidase alfa nicht als „Biosimilars“ angesehen werden könnten.
130
Zum einen sind nämlich weder die Verordnung Nr. 1234/2008 noch Art. 10 Abs. 4 der Richtlinie 2001/83 noch der Leitfaden für ähnliche biologische Arzneimittel für die Prüfung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff relevant.
131
Zum anderen wird nach dem 23. Erwägungsgrund und Art. 5 Abs. 2, Art. 56 Abs. 1 Buchst. a und Art. 61 Abs. 7 der Verordnung Nr. 726/2004 die „alleinige Zuständigkeit“ für die Ausarbeitung der Gutachten der EMA über sämtliche Fragen zu Humanarzneimitteln dem CHMP übertragen, der sich durch wissenschaftliche Gutachten oder Empfehlungen äußert, die im Konsens oder mit der absoluten Mehrheit seiner Mitglieder angenommen werden. Folglich sind die Zwischendokumente, die gegebenenfalls von den Mitberichterstattern erstellt werden, vom endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP zu unterscheiden, auf den sich der angefochtene Beschluss stützt, da nur dieser endgültige Beurteilungsbericht das endgültige Gutachten des CHMP widerspiegelt (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 19. Dezember 2019, Vanda Pharmaceuticals/Kommission, T‑211/18, EU:T:2019:892, Rn. 37, 38, 47 und 48).
132
Was den Begriff „neuer Wirkstoff“ betrifft, enthält Teil II Nr. 3 Abs. 1 von Anhang I der Richtlinie 2001/83 eine negative Definition eines neuen Wirkstoffs, da dieser Absatz bestimmt, dass, wenn der Wirkstoff eines im Wesentlichen gleichen Arzneimittels die gleiche therapeutisch wirksame Komponente wie das zugelassene Originalarzneimittel, jedoch in Verbindung mit einem anderen Salz/Ester/Derivatkomplex enthält, anhand von Belegen nachzuweisen ist, dass es zu keiner Änderung in der Pharmakokinetik der therapeutisch wirksamen Komponente, der Pharmakodynamik und/oder der Toxizität kommt, die zur Änderung des Unbedenklichkeits-/Wirksamkeitsprofil führen könnte. Ist dies nicht der Fall, so gilt diese Verbindung als neuer Wirkstoff.
133
Daher schließen es die verschiedenen Verbindungen der gleichen therapeutisch wirksamen Komponente, die im Vergleich zu einem zugelassenen Originalarzneimittel zu dem gleichen Unbedenklichkeits‑/Wirksamkeitsprofil führen würden, aus, diese Verbindungen als neuen Wirkstoff anzusehen.
134
Neben diesen Angaben findet sich eine Definition des Begriffs „neuer Wirkstoff“ in Anhang I des Hinweises für Antragsteller. In Bezug auf biologische Wirkstoffe enthält nach dem ersten Gedankenstrich dieses Anhangs ein biologischer neuer Wirkstoff einen in der Union noch nicht in einem Humanarzneimittel zugelassenen biologischen Stoff. Nach dem dritten Gedankenstrich dieses Anhangs umfasst ein biologischer neuer Wirkstoff einen biologischen Stoff, der zuvor in der Union zugelassen war, dessen Eigenschaften sich jedoch aufgrund von Unterschieden bei einem oder mehreren der dort aufgeführten Elemente, darunter die Molekularstruktur, die Natur des Ausgangsmaterials oder Herstellungsverfahrens, in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit erheblich unterscheiden.
135
Insoweit ist dem Hinweis für Antragsteller, obwohl er nicht rechtsverbindlich ist, bei der Auslegung des Arzneimittelrechts der Union ein gewisses Gewicht beizumessen, insbesondere wenn sich die Rechtsvorschriften der Union als ungenau erweisen und komplexe technische Fragen betroffen sind (vgl. in diesem Sinne Schlussanträge des Generalanwalts Jacobs in der Rechtssache SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, Nr. 92).
136
In Anbetracht der Rechtsgrundlage des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen und des Antrags auf Anerkennung des Status als neuer Wirkstoff im vorliegenden Fall und mangels einer genaueren Definition des Begriffs „neuer Wirkstoff“, die der Unionsgesetzgeber für biologische Wirkstoffe vorgesehen hatte, konnten der CHMP und die Kommission rechtsfehlerfrei den Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff im Licht der Definition dieses Begriffs in Anhang I des Hinweises für Antragsteller prüfen.
137
Nach alledem haben der CHMP und die Kommission keinen Rechtsfehler begangen, als sie bei der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller die in Nr. 1 Buchst. c von Anhang I der Verordnung Nr. 1234/2008 genannten Kriterien außer Acht gelassen haben.
138
Folglich ist die erste Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes als unbegründet zurückzuweisen.
– Zur zweiten Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes: Fehler bei der Anwendung des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller
139
Mit einer zweiten Rüge macht die Klägerin, unterstützt durch Eucope, geltend, dass die vom CHMP vorgenommene und von der Kommission übernommene Anwendung des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller mit offensichtlichen Fehlern behaftet sei.
140
In diesem Rahmen bringt die Klägerin vor, eine wörtliche Anwendung des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller hätte zu dem Schluss führen müssen, dass Avalglucosidase alfa, der Wirkstoff von Nexviadyme, ein neuer Wirkstoff im Sinne dieses Gedankenstrichs sei, da der Wirkstoff von Myozyme Alglucosidase alfa sei. Der Zusammenhang zwischen der Beurteilung des Status als neuer Wirkstoff und der Regelung der Schutzzeiträume der Daten und des Vermarktungsschutzes schließe eine Vermutung aus, dass ein Stoff nicht neu sei, es sei denn, es werde das Gegenteil bewiesen. Im Übrigen verlange der erste Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller nicht, dass der neue Stoff eine Verbesserung gegenüber dem bereits zugelassenen vorhandenen Wirkstoff mit sich bringe. Schließlich seien die Rechte der Regelung des Schutzzeitraums der Daten und die Regelung des Vermarktungsschutzes eine unmittelbare Rechtsfolge der Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen nach Art. 14 Abs. 11 der Verordnung Nr. 726/2004.
141
Außerdem macht die Klägerin, unterstützt durch Eucope, geltend, der CHMP und die Kommission hätten bei der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zu Unrecht eine Methode zugrunde gelegt, die auf den Begriffen „therapeutisch wirksame Komponente“, „Hauptmolekulareinheit“, „strukturelles Grundelement“ und „Aminosäuresequenz“ beruhe. Für diese Begriffe gebe es keine Rechtsgrundlage, da sie weder im Arzneimittelrecht der Union noch in Anhang I des Hinweises für Antragsteller enthalten seien. Der gewählte Ansatz, zu prüfen, ob Avalglucosidase alfa die Patienten derselben therapeutisch wirksamen Komponente aussetze wie ein bereits zugelassener Stoff, beruhe auf einer nicht ordnungsgemäßen Extrapolation der Kriterien für chemische Wirkstoffe auf biologische Wirkstoffe. Im Übrigen sei der Begriff „therapeutisch wirksame Komponente“ für die Bewertung des Status als neuer Wirkstoff der biologischen Wirkstoffe nicht geeignet und sei auf diese Stoffe aufgrund ihrer Art und ihrer strukturellen Komplexität schwieriger anzuwenden.
142
Jedenfalls wäre der Begriff „therapeutisch wirksame Komponente“, falls er auf biologische Wirkstoffe anwendbar sein sollte, dahin auszulegen, dass er sich auf alle Bestandteile des Wirkstoffs erstreckt, die zur therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels beitragen oder nicht inert sind, im Einklang mit den Rn. 30, 43 und 44 des Urteils vom 20. Januar 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), und Nr. 14 der Schlussanträge des Generalanwalts Jacobs in der Rechtssache SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541) sowie Nr. 58 der Schlussanträge der Generalanwältin Medina in den verbundenen Rechtssachen Kommission u. a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P bis C‑440/21 P, EU:C:2022:758), was im vorliegenden Fall auf die hinzugefügten Strukturen synthetischer Glykane zutreffe.
143
In diesem Rahmen macht die Klägerin, unterstützt durch Eucope, geltend, die spezifische Natur des Arzneimittels als biologisches Arzneimittel und die Enzymersatztherapie sowie das Ziel der Bestimmung des Status als neuer Wirkstoff und das Ziel der Innovationsförderung, das mit dem Arzneimittelrecht der Union und insbesondere mit der Regelung des Schutzzeitraums der Daten und der Regelung des Vermarktungsschutzes verfolgt werde, verlangten, dass die Änderungen des Wirkstoffs, die sich auf die therapeutische Funktionalität des Arzneimittels auswirkten, als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller eingestuft würden. Da es sich nämlich um eine Enzymersatztherapie handelt, in deren Rahmen das verabreichte Enzym ebenso funktionieren muss wie das endogene Enzym, muss die Innovation aus anderen Elementen als dem Enzym stammen. Im vorliegenden Fall trügen die hinzugefügten synthetischen Glykane zur therapeutischen Funktion von Nexviadyme im Hinblick auf die Aufnahme des für die Verbringung des verabreichten Enzyms erforderlichen Wirkstoffs und in Bezug auf die Wirkung des Arzneimittels bei, was von der Ad-hoc-Sachverständigengruppe im endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP und in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels anerkannt worden sei.
144
Schließlich trägt die Klägerin vor, andere Erwägungen bestätigten ihre Auffassung, dass die Änderungen des Wirkstoffs, die sich auf die therapeutische Funktionalität des Arzneimittels auswirkten, als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller einzustufen seien, nämlich die Beurteilungen des Status als neuer Wirkstoff im Rahmen der Arzneimittel Rekovelle und Zinbryta, die Ratschläge, die ihr vom CHMP im Rahmen der Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans erteilt worden seien, und der Leitfaden der EMA für ähnliche biologische Arzneimittel.
145
Die Kommission, unterstützt durch die EMA, tritt diesem Vorbringen entgegen.
146
Insoweit stellt das Gericht fest, dass die von der Klägerin geltend gemachten Fehler im Wesentlichen die Methodik betreffen, die der CHMP und die Kommission bei der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller angewandt haben, sowie die Relevanz und die Tragweite der in diesem Rahmen verwendeten wissenschaftlichen Begriffe.
147
Zunächst ist darauf hinzuweisen, dass der Hinweis für Antragsteller keine detaillierten Angaben dazu enthält, wie der CHMP und die Kommission die Definition eines neuen Wirkstoffs nach dem ersten oder dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller für biologische Wirkstoffe auszulegen oder anzuwenden haben. Gleiches gilt für die von der Klägerin angeführten Urteile und Schlussanträge (siehe oben, Rn. 118 und 142). Jedenfalls betrafen die Rechtssachen, die diesen Urteilen und Schlussanträgen zugrunde lagen, nicht Verfahren zur Anerkennung des Status als neuer Wirkstoff, sondern andere Regelungsverfahren.
148
Daraus folgt, dass der CHMP und die Kommission bei der Auslegung und Anwendung der Definition eines neuen Wirkstoffs nach Anhang I des Hinweises für Antragsteller über ein weites Ermessen verfügen, da die erforderlichen Bewertungen die Beurteilung hoch komplexer wissenschaftlicher und technischer Umstände einschließen.
149
Was jedoch den Gesamtrahmen der Beurteilung betrifft, ergibt sich aus der Systematik der Definition eines neuen Wirkstoffs in Anhang I des Hinweises für Antragsteller, dass der Antragsteller einer Genehmigung für das Inverkehrbringen, der das Bestehen eines biologischen neuen Wirkstoffs geltend macht, nachweisen muss, dass der zu bewertende Wirkstoff in der Union noch nicht in einem Humanarzneimittel zugelassen wurde (erster Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller) oder gegebenenfalls bzw. andernfalls, dass sich die Eigenschaften dieses Stoffes in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit erheblich von denen eines bereits zugelassenen Stoffes unterscheiden, und zwar aufgrund von Unterschieden in einem oder mehreren Elementen, darunter der Molekularstruktur, Natur des Ausgangsmaterials oder dem Herstellungsverfahren (dritter Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller).
150
Um festzustellen, ob davon auszugehen ist, dass ein Wirkstoff noch nicht zugelassen ist, hat der CHMP zu prüfen, ob derjenige, der die Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff beantragt, den Nachweis erbracht hat, dass der Wirkstoff, auf den sich sein Antrag bezieht, von einem bereits zugelassenen Stoff aufgrund der vorgenommenen Änderungen zu unterscheiden ist. Wird ein solcher Nachweis nicht erbracht, prüft der CHMP die Auswirkungen auf die Eigenschaften in Bezug auf die Sicherheit und/oder die Wirksamkeit der Unterschiede insbesondere hinsichtlich der Molekularstruktur auf der Grundlage des Dossiers und der spezifischen Beweise, die der Antragsteller zu diesem Zweck vorgelegt hat.
151
Im vorliegenden Fall hat der CHMP, wie oben in den Rn. 94 bis 96 dargelegt, ausgeführt, dass ein noch nicht in einem Humanarzneimittel in der Union zugelassener Wirkstoff einen neuen Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller darstelle, wenn er strukturell nicht mit einem anderen bereits zugelassenen Stoff in Verbindung stehe, da ein solcher Wirkstoff für sich genommen als neu angesehen würde, wenn seine Verabreichung den Patienten nicht derselben therapeutisch wirksamen Komponente aussetze wie ein bereits zugelassener Stoff. Ist der als neu beanspruchte Wirkstoff hingegen mit einem bereits zugelassenen Wirkstoff verbunden und ist der Patient derselben therapeutisch wirksamen Komponente ausgesetzt, ist der CHMP der Ansicht, dass der Antrag auf Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zu prüfen sei. Der CHMP kam zu dem Schluss, dass es sich bei Avalglucosidase alfa im Vergleich zu Alglucosidase alfa nicht um einen neuen Wirkstoff im Sinne des ersten Gedankenstrichs dieses Anhangs handele, da diese Stoffe strukturell miteinander verbunden seien und die gleiche therapeutisch wirksame Komponente aufwiesen. Dieser Ausschuss wies darauf hin, dass dieser Ansatz in einem Dokument des CHMP vom 17. Dezember 2015 mit dem Titel „Diskussionspapier zu den Kriterien betreffend die Struktur und die chemischen Eigenschaften, die bei der Beurteilung des Status chemischer Stoffe als neuer Wirkstoff zu berücksichtigen sind“ (im Folgenden: Diskussionspapier von 2015 über den Status chemischer Stoffe als neuer Wirkstoff), sowie in früheren Beurteilungen als neuer Wirkstoff in Bezug auf biologische Arzneimittel, darunter Rekovelle und Zinbryta, enthalten sei. Er führte auch aus, dass für eine Einstufung als neuer Wirkstoff nachgewiesen werden müsse, dass die Hauptmolekulareinheit „mehr als geringfügig von dem oder den strukturellen Grundelementen eines in der Union oder in einem Mitgliedstaat zugelassenen Arzneimittels abweicht“. Als Hauptmolekulareinheit würde das oder die strukturelle(n) Grundelement(e) ohne Hinzufügung funktioneller Strukturen angesehen.
152
Bei den Proteinen werde die Aminosäuresequenz als strukturelles Grundelement angesehen, und die Proteine, die Unterschiede auf der Ebene der Aminosäuresequenz aufwiesen, würden normalerweise als neuer Wirkstoff angesehen. Der CHMP wies darauf hin, dass geringfügige Änderungen im strukturellen Grundelement es nicht erlaubten, den Status als neuer Wirkstoff zu bejahen. Wenn eine Molekularstruktur mit demselben strukturellen Grundelement hergestellt werde, aber zusätzliche posttranslationale Modifikationen aufweise, gelte diese Struktur normalerweise als bekannter Wirkstoff, es sei denn, es könne nachgewiesen werden, dass diese Änderungen klinische Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit hätten, wobei diese Auswirkung nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller bewertet werde.
153
Ebenso war der CHMP der Ansicht, dass, wenn zusätzliche Molekularstrukturen chemisch mit dem strukturellen Grundelement verbunden seien und diese zusätzlichen Strukturen im zugelassenen Produkt nicht vorhanden seien, das gesamte Molekül normalerweise als bekannter Wirkstoff angesehen werde, es sei denn, es könne nachgewiesen werden, dass diese Änderungen klinische Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit hätten, wobei diese Auswirkung nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller bewertet würden.
154
In Anbetracht der Erwägungen oben in den Rn. 147 und 148 ist zu prüfen, ob das Vorbringen der Klägerin und von Eucope geeignet ist, einen offensichtlichen Fehler des CHMP und der Kommission in Bezug auf die angewandte Methodik und die wissenschaftlichen Konzepte für die Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller nachzuweisen oder sogar nachzuweisen, dass diese Behörden nicht alle relevanten Gesichtspunkte und Umstände des Antrags auf Anerkennung dieses Status berücksichtigt hätten.
155
Zunächst stellt das Gericht fest, dass die Klägerin im Anhang zu ihrem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen, in dem dargelegt wird, aus welchen Gründen Avalglucosidase alfa als ein neuer Wirkstoff anzusehen sei, bestätigt hat, dass dieser Stoff eine Änderung von Alglucosidase alfa darstelle, was ein bereits zugelassener Stoff sei, und dass sich die beiden Stoffe durch die dem Molekül von Alglucosidase alfa chemisch hinzugefügten Glykane unterschieden.
156
Im Hinblick auf diese Informationen hat der CHMP jedoch geprüft, ob Avalglucosidase alfa als solches aufgrund einer wörtlichen Anwendung des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller einen neuen Wirkstoff darstellt. Die Klägerin bringt insoweit vor, dass eine solche wörtliche Anwendung dazu hätte führen müssen, Avalglucosidase alfa den Status als neuer Wirkstoff zuzuerkennen. Dieses Vorbringen ist jedoch zurückzuweisen, da es auf einem falschen Verständnis des endgültigen Beurteilungsberichts des CHMP beruht. In diesem Bericht ist nämlich klargestellt worden, dass bei wörtlicher Anwendung die strukturellen Verbindungen zwischen den untersuchten Stoffen und ihren therapeutisch wirksamen Komponenten zu berücksichtigen sind.
157
Im Übrigen kann die vom CHMP getroffene und von der Kommission übernommene methodische Entscheidung in Bezug auf den ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller, wonach im Wesentlichen der Umstand, dass ein Wirkstoff noch nicht zugelassen worden sei, als solcher nicht ausreiche, um ihm den Status als neuer Wirkstoff nach diesem Gedankenstrich zuzuerkennen, auch wenn dieser Gedankenstrich nicht verlangt, dass der in Frage kommende Wirkstoff eine Verbesserung gegenüber einem zuvor zugelassenen Wirkstoff mit sich bringt, nicht als eine Entscheidung angesehen werden, die die Grenzen des Ermessens dieser Behörden im Hinblick auf die Systematik dieses Anhangs offensichtlich überschritten hat. Der erste Gedankenstrich dieses Anhangs kann nämlich nicht unter Außerachtlassung des dritten Gedankenstrichs gelesen werden, da diesem sonst seine praktische Wirksamkeit genommen würde. Außerdem wird diese methodische Wahl durch die Systematik der Arzneimittelvorschriften der Union und durch die Rechtsprechung bestätigt.
158
Insoweit sieht das Arzneimittelrecht der Union – zumindest im Zusammenhang mit der Genehmigung von Generika und damit in einem Kontext der Regelungen der Schutzzeiträume der Daten und des Vermarktungsschutzes – ausdrücklich eine Regel vor, wonach ein Wirkstoff, der bestimmte Variationen aufweist, der gleiche ist wie der Wirkstoff ohne diese Variationen. Art. 10 Abs. 2 Buchst. b der Richtlinie 2001/83 sieht nämlich im Rahmen der Definition eines Generikums vor, dass die „verschiedenen Salze, Ester, Ether, Isomere, Mischungen von Isomeren, Komplexe oder Derivate eines Wirkstoffs... als ein und derselbe Wirkstoff [gelten], es sei denn, ihre Eigenschaften unterscheiden sich erheblich hinsichtlich der Sicherheit und/oder Wirksamkeit“ und dass „[i]n diesem Fall... vom Antragsteller ergänzende Daten vorgelegt werden [müssen], die die Sicherheit und/oder Wirksamkeit der verschiedenen Salze, Ester oder Derivate eines zugelassenen Wirkstoffs belegen“. Somit verhindern die Unterschiede in einem Wirkstoff im Vergleich zu einem anderen nicht, dass diese Wirkstoffe als ein und derselbe Wirkstoff angesehen werden.
159
Im Übrigen stellt das Gericht fest, dass eine ähnliche Regel im Dokument des CHMP vom 18. Oktober 2012 mit dem Titel „Diskussionspapier zu den Erwägungen betreffend die Ausweisung einer einzigen Stereoisomerform (Enantiomer), eines Komplexes, eines Derivates oder eines verschiedenen Salzes oder Esters als neuer Wirkstoff im Vergleich zum relevanten Referenzwirkstoff“ enthalten ist. In diesem Dokument heißt es nämlich, dass für die Zwecke der Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff die Standardposition darin bestehe, dass sich ein Enantiomer, ein Komplex, ein Derivat oder ein verschiedenes Salz oder Ester nicht von dem Referenzwirkstoff unterscheide, sofern nicht das Gegenteil bewiesen werde.
160
Daraus folgt, dass das Vorbringen der Klägerin keinen Erfolg haben kann, wonach der Zusammenhang zwischen der Beurteilung des Status als neuer Wirkstoff und der Regelung der Schutzzeiträume der Daten und des Vermarktungsschutzes eine Regel ausschließe, dass ein Stoff nicht neu sei, es sei denn, es werde das Gegenteil bewiesen.
161
Ebenso wenig stützt die Rechtsprechung das Vorbringen der Klägerin zur Auslegung des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller, wonach die Rechte der Regelung des Schutzzeitraums der Daten und der Regelung des Vermarktungsschutzes eine unmittelbare Rechtsfolge der Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen nach Art. 14 Abs. 11 der Verordnung Nr. 726/2004 seien.
162
Aus dem elften Erwägungsgrund in Verbindung mit Art. 13 Abs. 1 der Verordnung Nr. 726/2004 ergibt sich nämlich, dass eine nach dieser Verordnung erteilte Genehmigung für das Inverkehrbringen die gleichen Rechte und Pflichten wie eine Genehmigung umfasst, die nach Art. 6 der Richtlinie 2001/83 erteilt wird.
163
Nach der Rechtsprechung impliziert das Vorliegen einer umfassenden Genehmigung für das Inverkehrbringen im Sinne von Art. 6 Abs. 1 Unterabs. 2 der Richtlinie 2001/83 im Wesentlichen, dass für die in Art. 6 der Richtlinie genannten Weiterentwicklungen eines Arzneimittels, für das bereits eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt worden ist, eine einzige Unterlagenschutzfrist gemäß Art. 10 Abs. 1 der Richtlinie gilt, und zwar ab dem Zeitpunkt der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen dieses Arzneimittels. Indem er verhindert, dass die für ein existierendes Arzneimittel geltende Unterlagenschutzfrist auf der Grundlage bloßer Varianten, die einen solchen Schutz nicht verdienen, verlängert wird, zielt Art. 6 Abs. 1 Unterabs. 2 der Richtlinie 2001/83 somit darauf ab, einen angemessenen Ausgleich zwischen dem Schutz der innovativen Unternehmen und den Interessen der Allgemeinheit am Vertrieb von Generika zu erreichen (Urteil vom 16. März 2023, Kommission u. a./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P bis C‑440/21 P, EU:C:2023:213, Rn. 92).
164
Daraus folgt, dass es Situationen gibt, in denen die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen trotz der Investitionen des betreffenden pharmazeutischen Unternehmens in die Erforschung und Entwicklung potenzieller verbesserter Arzneimittel nicht zur Anerkennung einer zusätzlichen Unterlagenschutzfrist führt.
165
Unter der Annahme, dass der CHMP und die Kommission zu dem Ergebnis gelangt sind, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis eines Kandidaten für ein biologisches Arzneimittel, das eine Verbesserung eines bestehenden zugelassenen biologischen Arzneimittels darstellen soll, positiv ist, so dass diesem Arzneimittelkandidaten eine Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen ist, würde der Umstand, den Antragstellern von Amts wegen nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller den Status als neuer Wirkstoff und die Vorteile, die sich daraus für den Wirkstoff des Arzneimittels ergeben, zu erteilen, obwohl es sich um eine Änderung des Wirkstoffs des bereits zugelassenen bestehenden Arzneimittels handelt, d. h. unabhängig von einer Beurteilung der Auswirkungen der Änderung auf die Sicherheits‑ und Wirksamkeitseigenschaften des Wirkstoffs im Vergleich zu denen des bereits zugelassenen Wirkstoffs zum Zweck der Anerkennung dieses Status, den in Rn. 92 des Urteils vom 16. März 2023, Kommission u. a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P bis C‑440/21 P, EU:C:2023:213), genannten Zielen und der Systematik von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zuwiderlaufen.
166
Im vorliegenden Fall erhielt Nexviadyme nämlich eine Genehmigung für das Inverkehrbringen, da sein Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv war. Die Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa von Amts wegen gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller allein auf der Grundlage des Vorhandenseins der hinzugefügten Strukturen von Glykanen hätte jedoch eine Regelung des Schutzzeitraums der Daten und des Vermarktungsschutzes zugunsten von Nexviadyme impliziert, ohne dass für die Zwecke der Anerkennung dieses Status die Auswirkung dieser hinzugefügten Glykanstrukturen auf die Sicherheits‑ und Wirksamkeitseigenschaften von Avalglucosidase alfa im Vergleich zu Alglucosidase alfa geprüft worden wäre, obwohl Myozyme bereits in den Genuss dieser regulatorischen Vorteile gekommen ist.
167
Sodann machen die Klägerin und Eucope geltend, der CHMP und die Kommission hätten zu Unrecht eine Methode zugrunde gelegt, die auf den Begriffen „therapeutisch wirksame Komponente“, „Hauptmolekulareinheit“, „strukturelles Grundelement“ und „Aminosäuresequenz“ bei der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller beruhe.
168
Insoweit verfügen der CHMP und die Kommission angesichts des hochwissenschaftlichen und komplexen Charakters der Beurteilung der Frage, ob ein biologischer Wirkstoff von einem anderen zu unterscheiden ist, die eine Beurteilung der Unterschiede zwischen diesen Wirkstoffen impliziert, über ein weites Ermessen bei der Bestimmung der zu berücksichtigenden genauen wissenschaftlichen Begriffe. Daher kann der Umstand, dass die Begriffe „therapeutisch wirksame Komponente“, „Hauptmolekulareinheit“, „strukturelles Grundelement“ und „Aminosäuresequenz“ im Arzneimittelrecht der Union nicht definiert wurden, ihre Berücksichtigung im Rahmen einer komplexen wissenschaftlichen Bewertung nicht ausschließen. Ebenso durften der CHMP und die Kommission die therapeutisch wirksame Komponente, reduziert auf ihre Aminosäuresequenz, berücksichtigen, um zwei biologische Wirkstoffe zu vergleichen, um festzustellen, ob sich der Wirkstoff, der Gegenstand des Antrags auf den Status als neuer Wirkstoff war, von einem anderen unterscheidet.
169
Was insbesondere den Begriff „therapeutisch wirksame Komponente“ betrifft, den der CHMP und die Kommission herangezogen haben und der nach Ansicht der Klägerin und von Eucope eine nicht ordnungsgemäße Extrapolation eines für chemische Wirkstoffe geltenden Begriffs auf die biologischen Wirkstoffe darstellt, heißt es zwar im Diskussionspapier von 2015 über den Status chemischer Stoffe als neuer Wirkstoff, dass biologische Wirkstoffe nicht in seinen Anwendungsbereich fielen.
170
Das Gericht ist jedoch der Auffassung, dass der wissenschaftliche Ansatz für chemische Wirkstoffe im Rahmen des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller, der darin besteht, die strukturellen Verbindungen zwischen einem bereits zugelassenen Wirkstoff und einem in einem Arzneimittelkandidaten enthaltenen Wirkstoff sowie ihre jeweiligen therapeutisch wirksamen Komponenten zu überprüfen, für biologische Wirkstoffe nicht allein deshalb ausgeschlossen werden kann, weil die letztgenannten Wirkstoffe nicht vom Diskussionspapier von 2015 über den Status chemischer Stoffe als neuer Wirkstoff erfasst sind. Dieser Umstand genügt nicht, um die Beurteilung des CHMP, wonach dieser Ansatz relevant sei, als nicht plausibel erscheinen zu lassen. Denn obwohl ihnen die Beweislast obliegt, haben die Klägerin und Eucope keine wissenschaftlichen Daten oder Beweise vorgelegt, die die offensichtliche Fehlerhaftigkeit oder Unangemessenheit der Extrapolation eines ursprünglich für chemische Wirkstoffe eingeführten Ansatzes auf die biologischen Wirkstoffe belegen würden. Die Klägerin hat auch nicht erläutert, warum das Fehlen von Leitlinien zum Status biologischer Wirkstoffe als neuer Wirkstoff eine solche Extrapolation ausschließen soll.
171
Jedenfalls hat der Unionsgesetzgeber den Begriff „therapeutisch wirksame Komponente“ ausdrücklich im Zusammenhang mit Arzneimitteln, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleichen, im Sinne von Teil II Nr. 3 Abs. 1 von Anhang I der Richtlinie 2001/83 und im Zusammenhang mit einer negativen Definition des Begriffs „neuer Wirkstoff“ verwendet (siehe oben, Rn. 132 und 133). In Teil II Nr. 4 von Anhang I der Richtlinie 2001/83 über biologische Arzneimittel, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleichen, wird der Begriff „neuer Wirkstoff“ jedoch nicht erwähnt. Daher kann aus der fehlenden Erwähnung des Begriffs „therapeutisch wirksame Komponente“ in dieser Bestimmung keine Schlussfolgerung gezogen werden.
172
Ebenso wenig ist es von Bedeutung, dass der Begriff „therapeutisch wirksame Komponente“ ausdrücklich im Zusammenhang mit bestimmten Änderungen chemischer Wirkstoffe verwendet wurde, die unter den Begriff „Erweiterung einer Zulassung“ im Sinne von Nr. 1 Buchst. a von Anhang I der Verordnung Nr. 1234/2008 fallen, nicht aber in der entsprechenden Bestimmung, die sich ausdrücklich auf biologische Arzneimittel oder Wirkstoffe bezieht. Nr. 1 Buchst. c von Anhang I dieser Verordnung, der Änderungen bei biologischen Wirkstoffen definiert, die unter den Begriff der Erweiterung einer Zulassung fallen, enthält nämlich keine näheren Angaben zu den genauen wissenschaftlichen Begriffen, die im Rahmen der Beurteilungen zu berücksichtigen sind, die diese Bestimmung in Bezug auf die Molekularstruktur eines biologischen Wirkstoffs impliziert. Folglich stellt diese Bestimmung die Relevanz des Begriffs „therapeutisch wirksame Komponente“ in Bezug auf biologische Arzneimittel oder Wirkstoffe in keiner Weise in Frage. Gleiches gilt für die Relevanz der im endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP angeführten Begriffe „Hauptmolekulareinheit“, „strukturelles Grundelement“ oder „Aminosäuresequenz“, die sich offensichtlich auf die Beschreibung der Molekularstruktur des Wirkstoffs beziehen.
173
Was sodann zum einen die konkrete Anwendung des Begriffs „therapeutisch wirksame Komponente“ im vorliegenden Fall betrifft, so belegt in Anbetracht des weiten Ermessens, über das der CHMP und die Kommission verfügen, der Umstand, dass dieser Begriff nach Ansicht der Klägerin und von Eucope leichter im Rahmen chemischer Arzneimittel verwendet wird oder sogar weiter hätte ausgelegt werden müssen, nicht das Vorliegen eines offensichtlichen Fehlers bei der Beurteilung von Avalglucosidase alfa gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller. Jedenfalls hat die Klägerin in ihrer Antwort auf eine schriftliche Frage des Gerichts eingeräumt, dass der Begriff „therapeutisch wirksame Komponente“ für biologische Wirkstoffe verwendet werden könne, auch wenn sie sich gegen die Verwendung dieses Begriffs bei der Beurteilung des Status eines biologischen Wirkstoffs als neuer Wirkstoff wendet.
174
Was zum anderen die Anwendung der Begriffe „Hauptmolekulareinheit“, „strukturelles Grundelement“ und „Aminosäuresequenz“ betrifft, hat die Klägerin, wie oben in Rn. 155 ausgeführt, bestätigt, dass Avalglucosidase alfa eine Änderung von Alglucosidase alfa darstellt, was ein bereits zugelassener Stoff ist, und dass sich die beiden Stoffe durch die dem Molekül von Alglucosidase alfa chemisch hinzugefügten Glykane unterscheiden, so dass Letzteres die Grundstruktur dieser beiden Stoffe ist. Außerdem räumt die Klägerin selbst ein, dass die Aminosäuresequenz die Primärstruktur oder der Pfeiler eines Proteins ist. Daher erscheint es nicht offensichtlich falsch, davon auszugehen, dass die Aminosäuresequenz das strukturelle Grundelement von Avalglucosidase alfa darstellt. Im Übrigen steht fest, dass die Aminosäuresequenzen von Avalglucosidase alfa und von Alglucosidase alfa identisch sind. Daraus folgt, dass sie dasselbe strukturelle Grundelement teilen.
175
Schließlich stellt das Gericht fest, dass die besondere Natur von Nexviadyme als biologisches Arzneimittel und Enzymersatztherapie sehr wohl berücksichtigt worden ist. Im endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP heißt es nämlich, dass Nexviadyme ein biologisches Produkt ist und dass Avalglucosidase alfa ebenso wie Alglucosidase alfa eine Enzymersatztherapie ist.
176
Selbst wenn man insoweit annimmt, dass im Fall einer Enzymersatztherapie das verabreichte Enzym ebenso funktionieren muss wie das endogene Enzym, so dass Entwicklungen zur Verbesserung der Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels an anderen Elementen als dem Enzym vorgenommen werden müssen, hat in Anbetracht des Wortlauts von Anhang I des Hinweises für Antragsteller, der Systematik des Arzneimittelrechts der Union und der Rechtsprechung, wie sie in den Rn. 149, 157, 158 und 163 oben dargelegt ist, die Klägerin nicht dargetan, dass der CHMP und die Kommission die Grenzen ihres Ermessens offensichtlich überschritten hätten, indem sie eine Methode zugrunde gelegt hätten, nach der solche Entwicklungen nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zu prüfen seien. Ein solcher Ansatz ermöglicht es, ihren wirklichen Beitrag im Hinblick auf erhebliche Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit zu beurteilen.
177
Wie nämlich oben in Rn. 166 ausgeführt, würde die Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller jedoch eine Regelung des Schutzzeitraums der Daten und des Vermarktungsschutzes zugunsten von Nexviadyme implizieren, ohne dass für die Zwecke der Anerkennung dieses Status verlangt worden wäre, die Auswirkung der Änderungen zu prüfen, die Avalglucosidase alfa im Vergleich zu Alglucosidase alfa, dem Wirkstoff von Myozyme, aufweist, obwohl Myozyme bereits in den Genuss dieser regulatorischen Vorteile gekommen ist. Wie sich aus den von der Klägerin vor dem CHMP vertretenen Standpunkten ergibt und wie sie in Beantwortung von Fragen des Gerichts eingeräumt hat, sind aber Nexviadyme sowie auch Myozyme beide Enzymersatztherapien, die bei derselben seltenen Krankheit indiziert sind, die den Patienten die rekombinante Version des Enzyms liefern, das ihnen fehlt, und ihre Wirkstoffe enthalten beide Glykane, die für die Aufnahme des verabreichten Enzyms erforderlich sind. Im Übrigen heißt es im endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP, ohne dass die Klägerin dem widersprochen hätte, dass Nexviadyme im Vergleich zu Myozyme keinen neuen Wirkungsmechanismus ausübe.
178
In Anbetracht der vorstehenden Erwägungen haben der CHMP und die Kommission weder die Grenzen ihres Ermessens offensichtlich überschritten noch es unterlassen, alle relevanten Gesichtspunkte und Umstände des Antrags auf Anerkennung des Status als neuer Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zu berücksichtigen, indem sie den von der Klägerin und Eucope befürworteten Ansatz verworfen haben, wonach Änderungen eines Wirkstoffs, die sich auf die therapeutische Funktionalität des Arzneimittels auswirkten, von Amts wegen zur Anerkennung des Status als neuer Wirkstoff nach diesem Gedankenstrich für den so veränderten Stoff führten.
179
Diese Schlussfolgerung wird durch das übrige Vorbringen der Klägerin nicht entkräftet.
180
Ein offensichtlicher Fehler in Bezug auf die angewandte Methodik und die zugrunde gelegten wissenschaftlichen Begriffe kann nicht dadurch belegt werden, dass sich der Wortlaut der Definition des Begriffs „neuer Wirkstoff“ im zweiten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller betreffend chemische Wirkstoffe teilweise von demjenigen unterscheidet, der im dritten Gedankenstrich dieses Anhangs für biologische Wirkstoffe enthalten ist (siehe oben, Rn. 20). Die Klägerin erläutert nämlich nicht, welche Schlussfolgerung aus dem zum Teil unterschiedlichen Wortlaut des zweiten und des dritten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zu ziehen wäre.
181
Soweit sich die Klägerin auf frühere Beurteilungen des Status als neuer Wirkstoff beruft und geltend macht, dass die Beurteilungen, die im Rahmen der biologischen Arzneimittel Rekovelle und Zinbryta vorgenommen worden seien, bestätigten, dass die Aminosäuresequenz nicht das einzige maßgebliche Kriterium sei, das bei der Beurteilung der Frage zu berücksichtigen sei, ob ein biologischer Wirkstoff als neuer Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller eingestuft werden könne, und dass Änderungen des Wirkstoffs, die sich auf die therapeutische Funktionalität des Arzneimittels auswirkten, als neuer Wirkstoff nach diesem ersten Gedankenstrich einzustufen seien, stellt das Gericht fest, dass im endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP angegeben ist, dass der Ansatz betreffend Avalglucosidase alfa mit demjenigen kohärent sei, der im Fall dieser früheren Beurteilungen angenommen worden sei, und dass die Aminosäuresequenzen der fraglichen biologischen Wirkstoffkandidaten identisch mit denjenigen von Wirkstoffen von in der Union bereits zugelassenen Arzneimitteln seien.
182
Aus den allgemeinen und im Fall von Rekovelle im Konditional formulierten einzelnen Bemerkungen, die den öffentlichen europäischen Berichten über die Beurteilung von Arzneimitteln entnommen und von der Klägerin hervorgehoben wurden, geht jedoch nicht klar hervor, dass der CHMP im Fall von Rekovelle und Zinbryta einen anderen Ansatz verfolgt hätte. Das Vorbringen der Klägerin zur Beurteilung des Status der Wirkstoffe dieser Arzneimittel als neuer Wirkstoff bezieht sich nämlich darauf, dass der CHMP die „Aktivität“ im Zusammenhang mit den Änderungen eines bereits zugelassenen Wirkstoffs berücksichtigt hat. Aus den von der Klägerin angeführten Auszügen aus den Berichten geht jedoch nicht hervor, ob der CHMP diesen Aspekt nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller berücksichtigt hätte, wie die Klägerin behauptet, oder nach dem dritten Gedankenstrich dieses Anhangs, was dann der vom CHMP im vorliegenden Fall angeführten und befolgten Praxis entspräche.
183
Daraus folgt, dass die Klägerin nicht nachgewiesen hat, dass der CHMP bei der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff im Vergleich zu den Beurteilungen der Wirkstoffe von Rekovelle und Zinbryta einen offensichtlich anderen Ansatz verfolgt hat.
184
Aus denselben Gründen wie den oben in Rn. 131 dargelegten ist es im Übrigen unerheblich, dass der Mitberichterstatter im Stadium des ursprünglichen Prüfverfahrens empfahl, Daten vorzulegen, die die spürbaren Auswirkungen der Erhöhung des Niveaus von bis‑M6P auf die Zellverbindung untermauern, um den Anspruch auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zu stützen. Außerdem können die Stellungnahmen der Mitberichterstatter, auch wenn sie sich von dem späteren Gutachten und dem Beurteilungsbericht des CHMP unterscheiden, nicht belegen, dass es bei der Beurteilung biologischer Wirkstoffe an einer ständigen Praxis fehle.
185
Die Klägerin macht ferner geltend, dass die Ratschläge, die ihr der CHMP in Beantwortung der Frage Nr. 11 erteilt habe, die sie im Rahmen der Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans gestellt habe, die Auffassung bestätigten, dass die Änderungen des Wirkstoffs, die sich auf die therapeutische Funktionalität des Arzneimittels auswirkten, als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller einzustufen seien.
186
Insoweit stellt das Gericht fest, dass es in der Einleitung der der Klägerin im Jahr 2015 übermittelten Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans heißt, dass „die Antwort des CHMP auf den vom antragstellenden Unternehmen vorgelegten Fragen und Unterlagen beruht, die im Licht des aktuellen Kenntnisstands in den relevanten wissenschaftlichen Bereichen betrachtet werden“.
187
Die von der Klägerin im Rahmen ihres Antrags auf Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans gestellte Frage Nr. 11 betraf jedoch nicht den etwaigen Status von NeoGAA, das eine erste Entwicklung von Avalglucosidase alfa gegenüber Alglucosidase alfa darstellte, als neuer Wirkstoff. Sie betraf die etwaige Ähnlichkeit bzw. fehlende Ähnlichkeit zwischen NeoGAA und BMN‑701, einer anderen Enzymersatztherapie für Morbus Pompe, die sich damals in der Entwicklung durch ein drittes Unternehmen befand. Die Klägerin hatte nämlich gefragt, ob NeoGAA und BMN‑701 als „in Bezug auf den Wirkungsmechanismus und die Hauptmerkmale der Molekularstruktur der beiden Produkte nicht ähnlich im Sinne von Art. 3 der Verordnung Nr. 847/2000“ angesehen werden könnten.
188
Darüber hinaus stellt das Gericht fest, dass die Ausführungen des CHMP zur Frage Nr. 11 im Konditional abgefasst sind, was zeigt, dass sie in Bezug auf die konkret gestellte Frage vorläufig waren.
189
Daraus folgt, dass der CHMP keineswegs bestätigt hat, dass die Glykanstrukturen von Avalglucosidase alfa für die Beurteilung des Status als neuer Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller relevant sind. Jedenfalls kann die im vorliegenden Fall gewährte Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans keine bindende Wirkung auf die vom CHMP vorgenommene Beurteilung eines späteren gesonderten Antrags haben, der im Rahmen eines Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gestellt wird, der auf andere wissenschaftliche Daten gestützt ist und der darauf gerichtet ist, Avalglucosidase alfa den Status als neuer Wirkstoff zu gewähren.
190
Schließlich trägt die Klägerin vor, der Leitfaden der EMA für ähnliche biologische Arzneimittel bestätige ihre Auffassung, dass die Änderungen des Wirkstoffs, die sich auf die therapeutische Funktionalität des Arzneimittels auswirkten, als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller einzustufen seien. Ein Wirkstoff, der nicht als einem biologischen Referenzarzneimittel „ähnlich“ im Sinne von Art. 10 Abs. 4 der Richtlinie 2001/83 angesehen würde, könne für die Zwecke der Anwendung des Begriffs „umfassende Genehmigung“ und der Anwendung der Regelung des Schutzzeitraums der Daten und der Regelung des Vermarktungsschutzes, die im Hinblick auf den oben genannten Artikel der Richtlinie 2001/83 unmittelbar relevant sind, nicht als „der gleiche“ wie ein bereits zugelassener Stoff angesehen werden.
191
Insoweit stellt das Gericht fest, dass die Klägerin ihren Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von Nexviadyme nicht auf der Grundlage des in Art. 10 Abs. 4 der Richtlinie 2001/83 vorgesehenen Verfahrens zur Genehmigung für das Inverkehrbringen von Biosimilars, sondern auf der Grundlage eines anderen Regelungsverfahrens gestellt hat, so dass der von der EMA gemäß Teil II Nr. 4 letzter Absatz von Anhang I der Richtlinie 2001/83 veröffentlichte Leitfaden zu ähnlichen biologischen Arzneimitteln nicht einschlägig sein kann.
192
Nach alledem ist die zweite Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes als unbegründet zurückzuweisen.
193
Folglich ist der erste Teil des ersten Klagegrundes als unbegründet zurückzuweisen.
Zum dritten Teil des ersten Klagegrundes: Fehler bei der Feststellung, dass die im dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller festgelegten Voraussetzungen nicht erfüllt seien
194
Die Klägerin macht geltend, der CHMP habe bei der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller ein übermäßig strenges Beweismaß angewandt. Im Übrigen sei der endgültige Beurteilungsbericht des CHMP mit offensichtlichen Beurteilungsfehlern behaftet, da die Anwendung eines falschen Beweismaßes diesen zu der Annahme veranlasst habe, dass die Beweise, die sie zum Nachweis dafür vorgelegt habe, dass sich die Eigenschaften von Avalglucosidase alfa in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit erheblich von denen von Alglucosidase alfa unterschieden, unzureichend seien, da kein Unterschied von klinischer Bedeutung festgestellt worden sei. Insbesondere habe der CHMP die klinischen Daten zu den sekundären Beurteilungskriterien der COMET-Studie nicht berücksichtigt. Außerdem habe der CHMP die verfügbaren Daten zur Qualität von Avalglucosidase alfa nicht in vollem Umfang berücksichtigt.
195
In der Erwiderung macht die Klägerin geltend, der angefochtene Beschluss verstoße auch gegen den Grundsatz der Gleichbehandlung.
196
Die Kommission, unterstützt durch die EMA, tritt diesem Vorbringen entgegen.
197
Was das Beweismaß betrifft, besteht die Hauptfunktion des Beweises darin, die relevanten Tatsachen rechtlich hinreichend nachzuweisen. Die besonderen Anforderungen an die Beschaffenheit der Beweismittel haben daher grundsätzlich keine Auswirkung auf das erforderliche Beweismaß (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 13. Juli 2023, Kommission/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, Rn. 77 und die dort angeführte Rechtsprechung).
198
Nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller umfasst ein biologischer neuer Wirkstoff einen biologischen Stoff, der zuvor in der Union in einem Humanarzneimittel zugelassen war, dessen Eigenschaften sich jedoch aufgrund von Unterschieden u. a. bei der Molekularstruktur in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit erheblich unterscheiden.
199
Es ist darauf hinzuweisen, dass weder im Arzneimittelrecht der Union noch in Anhang I des Hinweises für Antragsteller das erforderliche Beweismaß für die Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff für einen biologischen neuen Wirkstoff bestimmt ist.
200
Die Klägerin bestreitet nicht, dass es ihr für die Anwendung des dritten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller oblag, die erforderlichen Beweise für das Vorliegen eines neuen Wirkstoffs beizubringen. Dagegen macht sie geltend, dass das vom CHMP verlangte Beweismaß zu hoch gewesen sei. Für die Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff nach diesem Gedankenstrich sei es nicht erforderlich, dass die Ergebnisse einer klinischen Prüfung eindeutig belegten, dass der Wirkstoff in Bezug auf die Wirksamkeit oder Sicherheit deutlich besser sei als der bereits zugelassene Wirkstoff. Das Beweismaß, das hätte angewandt werden müssen, bestehe darin, auf der Grundlage aller verfügbaren Daten und nach dem Überwiegen der Wahrscheinlichkeit zu bestimmen, ob hinreichende Anhaltspunkte für das Vorliegen eines erheblichen Unterschieds im Vergleich zu dem bereits zugelassenen biologischen Wirkstoff in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit vorlägen. Dieses Beweismaß sei mit Nr. 1 Buchst. c von Anhang I der Verordnung Nr. 1234/2008 vereinbar, anhand dessen der dritte Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller auszulegen sei. Im Übrigen verlange der Grundsatz der Verhältnismäßigkeit einen solchen Ansatz wegen der möglichen Nichtverfügbarkeit bestimmter Daten zum Zeitpunkt der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen und der Schwierigkeiten, die mit der Datenerhebung im Fall von Arzneimitteln zur Behandlung sehr seltener Erkrankungen verbunden seien.
201
Mit ihrem Vorbringen versucht die Klägerin jedoch in Wirklichkeit, das im dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller ausdrücklich festgelegte Kriterium außer Acht zu lassen, wonach sich die Eigenschaften des zu bewertenden Wirkstoffs in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit „erheblich“ von denen des bereits zugelassenen Stoffes unterscheiden müssen.
202
Die Analyse der erheblichen Unterschiede zwischen den Eigenschaften zweier Wirkstoffe in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit beruht jedoch auf einer eingehenden, objektiven und kontradiktorischen Beurteilung der vom Antragsteller vorgebrachten hoch komplexen wissenschaftlichen und technischen tatsächlichen Umstände, die ihrer Natur nach nicht in allen Fällen frei von wissenschaftlicher Ungewissheit sind, sondern erfordern, dass der CHMP, der an seine Pflicht gebunden ist, das bestmögliche wissenschaftliche Gutachten vorzulegen, nach seiner Beurteilung dieser Umstände und der Plausibilität der daraus gezogenen Schlussfolgerungen Stellung nimmt.
203
Außerdem müssen die erwarteten Auswirkungen auf die Eigenschaften des zu bewertenden Wirkstoffs in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit der Unterschiede, insbesondere in der Molekularstruktur dieses Stoffes, einen bestimmten quantitativen oder qualitativen Schwellenwert überschreiten, bevor davon ausgegangen werden kann, dass sich diese Eigenschaften „erheblich“ von denen des bereits zugelassenen Stoffes unterscheiden.
204
Daraus folgt, dass der Nachweis, dass erhebliche Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit gegenüber dem zuvor zugelassenen relevanten biologischen Stoff bestehen, so wie alle Behauptungen in Bezug auf Arzneimittel auf geeigneten und zuverlässigen Beweisen beruhen muss. Außerdem müssen diese Beweise es dem CHMP und in der Folge der Kommission ermöglichen, festzustellen, dass zwischen den beiden Stoffen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit bestehen und dass diese Unterschiede erheblich sind, d. h., dass sie eine positive klinische Auswirkung implizieren, die über die bloße Nicht-Unterlegenheit hinausgeht, da andernfalls die Anerkennung des Status als neuer Wirkstoff nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zu versagen ist.
205
Folglich können entgegen dem Vorbringen der Klägerin „hinreichende Anhaltspunkte“ nicht genug sein. Außerdem müssen sich die zuständigen Behörden bei Zweifeln an der Verlässlichkeit der zur Stützung des Vorliegens erheblicher Unterschiede vorgelegten Daten und der daraus gezogenen Schlussfolgerungen des Antragstellers für eine Verweigerung der Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff entscheiden können.
206
In diesem Rahmen kann das Vorbringen der Klägerin, wonach das von ihr vorgeschlagene, weniger strenge Beweismaß durch Nr. 1 Buchst. c von Anhang I der Verordnung Nr. 1234/2008 und die Ähnlichkeit des Wortlauts dieser Bestimmung mit dem Wortlaut des dritten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller gestützt werde, im Licht der oben in Rn. 118 angeführten Rechtsprechung keinen Erfolg haben.
207
Abgesehen davon, dass die Verordnung Nr. 1234/2008 hierzu keine Angaben enthält, werden nämlich ein Anspruch auf den Status als neuer Wirkstoff für einen Wirkstoff gemäß Anhang I des Hinweises für Antragsteller und ein Antrag auf Erweiterung einer Zulassung im Rahmen zweier unterschiedlicher Regelungsverfahren gestellt, die nicht miteinander verwechselt werden dürfen.
208
Ebenso wenig kann dem Vorbringen der Klägerin gefolgt werden, das sich auf den Grundsatz der Verhältnismäßigkeit und die Schwierigkeiten stützt, die mit der Datenerhebung im Fall von Arzneimitteln zur Behandlung sehr seltener Erkrankungen verbunden sind. Denn auch wenn solche Schwierigkeiten die Anforderungen an den Nachweis der Qualität, der Sicherheit und der Wirksamkeit eines Arzneimittels für die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen nicht verringern können, hat die Klägerin nicht erläutert, weshalb diese Schwierigkeiten bedeuten sollen, dass „Anhaltspunkte“ für erhebliche Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit ausreichten, um das tatsächliche Bestehen solcher Unterschiede nachzuweisen und damit die Anerkennung des Status als neuer Wirkstoff nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zu gestatten.
209
Außerdem stellt die Komplexität, die stets gegeben ist, wenn die klinischen Wirkungen eines Wirkstoffs beurteilt werden, zwar einen Gesichtspunkt dar, der bei der Beurteilung der Plausibilität der Schlussfolgerungen, die zu den beanspruchten Wirkungen eines Wirkstoffs gezogen werden, zu berücksichtigen ist. Diese Komplexität beeinflusst für sich allein jedoch nicht die Höhe der Beweisanforderungen (vgl. entsprechend Urteil vom 13. Juli 2023, Kommission/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, Rn. 78 und die dort angeführte Rechtsprechung).
210
Im Übrigen ist das Kriterium, wonach sich die Eigenschaften des zu bewertenden Wirkstoffs in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit „erheblich“ von denen des bereits zugelassenen Stoffes unterscheiden müssen, durch die Notwendigkeit gerechtfertigt, neue Regelungen der Schutzzeiträume der Daten und für das Inverkehrbringen nicht unangemessen zu verlängern oder, wie im vorliegenden Fall, in unzulässiger Weise zu beginnen (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 16. März 2023, Kommission u. a./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P bis C‑440/21 P, EU:C:2023:213, Rn. 92).
211
Nach alledem ist das Gericht der Auffassung, dass die Klägerin nicht nachgewiesen hat, dass der CHMP die Beweisanforderungen verkannt hat, die für die Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller gelten.
212
Was sodann die angeblichen offensichtlichen Beurteilungsfehler betrifft, mit denen der endgültige Beurteilungsbericht des CHMP behaftet sein soll, ist das Gericht der Auffassung, dass sich der CHMP mit der Feststellung, dass die Tests für die sekundären Beurteilungskriterien, die im Plan für die statistische Analyse der COMET-Studie vordefiniert waren, „formal nicht im Rahmen einer angemessenen Kontrolle des Vorliegens experimenteller Fehler 1. Art durchgeführt werden konnten“, darauf konzentriert hat, die wissenschaftliche und methodische Zuverlässigkeit der Schlussfolgerungen, die aus den Ergebnissen dieser Studie gezogen werden konnten, zu überprüfen und sicherzustellen. Im Übrigen geht aus den Akten hervor, dass im ursprünglichen Verfahren und im Überprüfungsverfahren entsprechende Warnungen und Vorbehalte mitgeteilt worden waren.
213
Der endgültige Beurteilungsbericht des CHMP erwähnt nämlich ebenso wie der Beurteilungsbericht des CHMP vom 23. Juli 2021 die Auswirkungen der Hierarchie der Tests der COMET-Studie im Hinblick auf den „interpretierbaren“ Charakter der Daten zu den sekundären und tertiären Beurteilungskriterien dieser Studie. Sie weisen auch darauf hin, dass es aus methodischer Sicht unzulässig sei, auf der Grundlage dieser Studie festzustellen, dass Avalglucosidase alfa einen Vorteil gegenüber Alglucosidase alfa verschaffe.
214
Die Klägerin hat jedoch nicht erläutert, inwiefern eine Schlussfolgerung der Nicht-Unterlegenheit das Bestehen erheblicher Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit und/oder Sicherheit belegen würde. Sie erläutert auch nicht, inwiefern der CHMP der vereinbarten Testhierarchie zu Unrecht gefolgt sein soll.
215
Außerdem verfügen die Unionsbehörden, wie oben in Rn. 76 ausgeführt, bei der Festlegung von Art und Umfang der von ihnen erlassenen Maßnahmen über ein weites Ermessen, insbesondere wenn diese Maßnahmen, wie im vorliegenden Fall, mit hoch komplexen wissenschaftlichen und technischen Beurteilungen verbunden sind. Das Gericht kann daher die Beurteilung dieser Behörden nicht durch seine eigene Beurteilung ersetzen. Zu diesen Beurteilungen gehören sicherlich sowohl die wissenschaftlichen Gesichtspunkte, die für die Beurteilung des Status der biologischen Wirkstoffe als neuer Wirkstoff relevant sind, als auch die bei der Auslegung wissenschaftlicher Daten anzuwendende methodische Strenge.
216
Im Übrigen kann das Vorbringen der Klägerin, wonach der CHMP nicht alle verfügbaren Daten berücksichtigt habe, keinen Erfolg haben. Die Klägerin hat nämlich keinen Beweis angeführt, der vom CHMP nicht geprüft worden sein soll. Außerdem ergibt sich aus den oben in den Rn. 98, 103 und 106 dargelegten Erwägungen, dass der CHMP die verschiedenen Gründe erläutert hat, aus denen die vorgelegten Beweise für sich genommen oder zusammen nicht ausreichten, um das Bestehen erheblicher Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit und/oder Sicherheit von Avalglucosidase alfa im Vergleich zu Alglucosidase alfa nachzuweisen.
217
Nach alledem haben der CHMP und die Kommission keinen offensichtlichen Beurteilungsfehler begangen, als sie die Auffassung vertraten, dass die vorgelegten Beweise nicht ausreichten, um Avalglucosidase alfa den Status als neuer Wirkstoff gemäß dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zuzuerkennen.
218
Soweit die Klägerin schließlich geltend macht, der angefochtene Beschluss verstoße gegen den Grundsatz der Gleichbehandlung, da die EMA in anderen Akten als der von Nexviadyme ein flexibleres Beweismaß angewandt und ein anderes und flexibleres Beweismaß für Arzneimittel für neuartige Therapien vorgesehen habe, ist darauf hinzuweisen, dass nach Art. 76 Buchst. d in Verbindung mit Art. 84 Abs. 1 der Verfahrensordnung des Gerichts u. a. neue Angriffs‑ und Verteidigungsmittel oder Argumente im Laufe des Verfahrens nicht mehr vorgebracht werden können, es sei denn, sie werden auf rechtliche oder tatsächliche Gesichtspunkte gestützt, die erst während des Verfahrens zutage getreten sind (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 15. Juli 2015, Dennekamp/Parlament, T‑115/13, EU:T:2015:497, Rn. 80), oder stellen eine Erweiterung eines bereits vorher – ausdrücklich oder implizit – in der Klageschrift vorgetragenen Klagegrundes dar und weisen einen engen Zusammenhang mit diesem auf (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 11. Juli 2013, Ziegler/Kommission, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, Rn. 46).
219
Im vorliegenden Fall macht die Klägerin erst im Stadium der Erwiderung auf der Grundlage eines der Dokumente, die sie im September 2022 in Beantwortung ihres Antrags auf Akteneinsicht erhalten hat, sowie auf der Grundlage des am 18. November 2022 veröffentlichten Entwurfs eines Diskussionspapiers geltend, dass der CHMP in der Vergangenheit ein flexibleres Beweismaß angewandt habe und für Arzneimittel für neuartige Therapien ein flexibleres Beweismaß vorgesehen habe und folglich im vorliegenden Fall gegen den Grundsatz der Gleichbehandlung verstoßen habe.
220
Auch wenn dieses Vorbringen nicht als eine Erweiterung des dritten Teils des ersten Klagegrundes, wie er in der Klageschrift formuliert ist, angesehen werden kann, sind die rechtlichen und tatsächlichen Gesichtspunkte, die es enthält, erst nach Klageerhebung zutage getreten, so dass es als zulässig anzusehen ist.
221
Insoweit verlangt der Grundsatz der Gleichbehandlung, dass vergleichbare Sachverhalte nicht unterschiedlich und unterschiedliche Sachverhalte nicht gleichbehandelt werden, es sei denn, eine solche Differenzierung ist objektiv gerechtfertigt (vgl. Urteil vom 19. Dezember 2019, Vanda Pharmaceuticals/Kommission, T‑211/18, EU:T:2019:892, Rn. 159 und die dort angeführte Rechtsprechung).
222
Im vorliegenden Fall hat die Klägerin in ihren Schriftsätzen keine andere Beurteilung eines biologischen Wirkstoffs nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller genannt, bei der ein flexiblerer Beweismaßstab angewandt worden wäre.
223
Diese Feststellung wird nicht durch das rein spekulative Vorbringen der Klägerin entkräftet, das sich auf eine Bemerkung in einem Dokument mit dem Titel „MLT dashboard“ stützt, das vom Leitungsgremium für Arzneimittel (Medicines Leadership Team [MLT]) der EMA stammt. Nichts deutet nämlich darauf hin, dass diese Bemerkung Beurteilungen des Status von biologischen Wirkstoffen als neuer Wirkstoff nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller betroffen hätte und erst recht nicht solche, in deren Rahmen die „Pivot“-Studie (pivotal study) formal gescheitert wäre.
224
Da die wissenschaftlichen Daten über angebliche Unterschiede zwischen den Eigenschaften eines Wirkstoffs und einem anderen Wirkstoff in Bezug auf die Wirksamkeit und/oder Sicherheit von dem der EMA vorgelegten besonderen Dossier abhängen und individuell zu beurteilen sind, kann es sich jedenfalls nicht um vergleichbare Sachverhalte handeln (vgl. in diesem Sinne und entsprechend Urteil vom 19. Dezember 2019, Vanda Pharmaceuticals/Kommission, T‑211/18, EU:T:2019:892, Rn. 160).
225
Schließlich begründet auch Rn. 4.3.2 des Entwurfs des Diskussionspapiers vom 18. November 2022 keinen Verstoß gegen den Grundsatz der Gleichbehandlung.
226
Zwar wird in Rn. 4.3.2 des Entwurfs des Diskussionspapiers vom 18. November 2022 die Möglichkeit erwähnt, einen Anspruch auf den Status als neuer Wirkstoff gemäß dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller für die Arzneimittel für neuartige Therapien auf der Grundlage „plausibler wissenschaftlicher Gründe“ zu rechtfertigen und zu begründen, inwiefern die Unterschiede in der Molekularstruktur, der Natur des Ausgangsmaterials oder dem Herstellungsverfahren „erhebliche Auswirkungen [auf das Sicherheits- und/oder Wirksamkeitsprofil des Wirkstoffs] haben können“.
227
Die Klägerin räumt ein, dass Nexviadyme kein Arzneimittel für neuartige Therapien sei, und erläutert nicht, inwiefern es mit einem solchen Arzneimittel vergleichbar sei. Insoweit geht aus Rn. 3.2 des Diskussionspapiers vom 18. November 2022 hervor, dass für die biologischen Stoffe empfohlen wird, im Fall eines Anspruchs auf den Status als neuer Wirkstoff im Zusammenhang mit strukturellen Unterschieden, die für eine Inanspruchnahme dieses Status gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller nicht ausreichen, den „Beweis“ dafür vorzulegen, dass sich die Eigenschaften des Wirkstoffkandidaten in Bezug auf die Wirksamkeit und/oder Sicherheit erheblich unterscheiden. Selbst wenn die Klägerin nachgewiesen hätte, dass die EMA ein anderes und flexibleres Beweismaß für Arzneimittel für neuartige Therapien vorgesehen hätte, hätte sie somit keine Ungleichbehandlung zu Ungunsten von Nexviadyme nachgewiesen.
228
Nach alledem ist die Rüge eines Verstoßes gegen den Grundsatz der Gleichbehandlung und damit der dritte Teil des ersten Klagegrundes insgesamt als unbegründet zurückzuweisen.
229
Da alle Teile des ersten Klagegrundes als unbegründet zurückgewiesen worden sind, ist der erste Klagegrund insgesamt zurückzuweisen.
Zum zweiten Klagegrund: Verletzung des in Art. 41 der Charta verankerten Grundsatzes des Rechts auf eine gute Verwaltung
230
Mit dem zweiten Klagegrund macht die Klägerin geltend, dass die Verfahren zur ursprünglichen Prüfung und zur Überprüfung ihres Antrags auf Zuerkennung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gegen den in Art. 41 der Charta verankerten Grundsatz des Rechts auf eine gute Verwaltung verstießen. Dieser Klagegrund besteht aus vier Teilen.
Zum ersten Teil des zweiten Klagegrundes: Verstoß gegen das Erfordernis der objektiven Unparteilichkeit
231
Die Klägerin macht geltend, dass die EMA in den Verfahren zur ursprünglichen Prüfung und Überprüfung ihres Antrags auf Zuerkennung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff dem CHMP ihren Standpunkt vorgeschrieben habe, dass dieser Status zu verweigern sei, und dass die Erörterung über den Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller „hinter den Kulissen“ stattgefunden habe. In der mündlichen Verhandlung hat sie klargestellt, dass sie sich insoweit auf einen Verstoß gegen das Erfordernis der objektiven Unparteilichkeit berufe.
232
Die Kommission, unterstützt durch die EMA, tritt diesem Vorbringen entgegen.
233
Insoweit verlangt das Erfordernis der objektiven Unparteilichkeit, dass das Organ hinreichende Garantien bieten muss, um jeden berechtigten Zweifel im Hinblick auf etwaige Vorurteile auszuschließen (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 27. März 2019, August Wolff und Remedia/Kommission, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, Rn. 27 und die dort angeführte Rechtsprechung).
234
Es ist nicht erforderlich, eine mangelnde Unparteilichkeit darzutun, um nachzuweisen, dass die Organisation des Verwaltungsverfahrens keine hinreichenden Garantien bietet, um jeden berechtigten Zweifel in Bezug auf etwaige Vorurteile auszuschließen. Es genügt, dass insoweit ein berechtigter Zweifel besteht und nicht ausgeräumt werden kann (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 27. März 2019, August Wolff und Remedia/Kommission, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, Rn. 37).
235
Im vorliegenden Fall hebt die Klägerin zur Stützung des behaupteten Verstoßes gegen das Erfordernis der objektiven Unparteilichkeit bei der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff die Protokolle der Sitzungen des CHMP und einige der Dokumente hervor, die sie in Beantwortung ihres Antrags auf Akteneinsicht erhalten habe.
236
Was zunächst die ursprüngliche Prüfung des Anspruchs auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa betrifft, macht die Klägerin geltend, aus S. 11 des Dokuments mit dem Titel „Vorläufige Zusammenfassung des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen“ vom 13. Oktober 2020 gehe hervor, dass die EMA bereits zu Beginn des Verfahrens den Standpunkt vertreten habe, dass die Glykanstruktur für die Beurteilung des Status als neuer Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller nicht relevant sei.
237
Dieses Dokument enthält folgende Passage:
„Insbesondere betreffend den Anspruch auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa sollte jede Änderung in der Verbesserung der Verbindung oder der Absorption zu signifikanten Unterschieden in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit führen. Beispiele für signifikante Unterschiede sind Änderungen in der Dosierungshäufigkeit, eine größere Wirksamkeit, Veränderungen in den Kontraindikationen usw. Beispiele für insignifikante Unterschiede sind allein pharmakokinetische Veränderungen, die Erweiterung der Patientenpopulation auf Untergruppen, die nicht Gegenstand früherer Studien waren, usw.“
238
Insoweit stellt das Gericht fest, dass nach Art. 56 Abs. 1 Buchst. f der Verordnung Nr. 726/2004 das Sekretariat der EMA die Ausschüsse dieser Agentur in technischer, wissenschaftlicher und administrativer Hinsicht unterstützt und ihre Arbeit angemessen koordiniert. Gemäß Art. 22 der Geschäftsordnung des CHMP umfasst die Unterstützung eine technische und wissenschaftliche Unterstützung der Berichterstatter und rechtliche und regulatorische Unterstützung des CHMP.
239
Die „Vorläufige Zusammenfassung des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen“ wurde vom Sekretariat der EMA im ursprünglichen Prüfungsverfahren im Rahmen der Unterstützung des CHMP erstellt. Sie war für den CHMP nicht bindend.
240
Im Übrigen geht aus der von der Klägerin zitierten Passage nicht hervor, dass die Glykanstruktur für die Prüfung des Status als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller nicht relevant wäre. Außerdem ist diese Passage in ihrem Zusammenhang zu lesen. In diesem Dokument wird in seinem einleitenden Teil zu den Verfahrens- und Regelungsaspekten ausgeführt, dass die Klägerin den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa in Anspruch genommen und vergleichende Daten zu Alglucosidase alfa vorgelegt habe, um den Anspruch dieses Status nach dem ersten Gedankenstrich zu untermauern. In diesem einleitenden Teil heißt es, dass solche Daten nur dann erforderlich seien, wenn der Stoff zuvor in der Union in einem Humanarzneimittel zugelassen worden sei, nämlich im Rahmen des dritten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller. In diesem Teil heißt es nämlich, dass „nur dann, wenn Avalglucosidase alfa hinsichtlich der Qualität als der gleiche biologische Stoff wie Alglucosidase alfa angesehen wird, klinische und nichtklinische Daten zur Stützung der signifikanten Sicherheit und/oder Wirksamkeit zur Untermauerung des Antrags auf Anerkennung als neuer Wirkstoff bewertet werden müssen“. Daraus folgt, dass die „Vorläufige Zusammenfassung des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen“, wie die EMA geltend macht, darauf hinweist, dass sowohl der Weg des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller als auch der Weg des dritten Gedankenstrichs dieses Anhangs im vorliegenden Fall für die Zwecke der Beurteilung des Antrags auf den Status als neuer Wirkstoff zur Verfügung standen.
241
Da die alleinige Zuständigkeit für die Ausarbeitung der Gutachten der EMA über sämtliche Fragen zu Humanarzneimitteln dem CHMP übertragen ist, der sich durch wissenschaftliche Gutachten oder Empfehlungen äußert, die im Konsens oder mit der absoluten Mehrheit seiner Mitglieder angenommen werden, ist jedenfalls das Argument, das auf eine isolierte, außerhalb ihres Kontexts zitierte Passage der „Vorläufige[n] Zusammenfassung des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen“, die vom Sekretariat der EMA stammt, gestützt wird, als unbegründet zurückzuweisen.
242
Sodann macht die Klägerin geltend, aus S. 4 des Dokuments mit dem Titel „Peer-Review des für ein Produkt der EMA verantwortlichen Teams der Beurteilungsberichte am Tag 80 von Avalglucosidase alfa“ vom 8. Januar 2021 gehe hervor, dass die endgültige Bestimmung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich an die Biologie-Arbeitsgruppe „delegiert“ worden sei.
243
Dieses Dokument enthält folgende Passage:
„Die [Biologie-Arbeitsgruppe] sollte prüfen, ob das Unternehmen noch immer den Status als neuer Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich beanspruchen könnte (was weitere Begründungen erfordert) oder ob dies nicht zulässig ist. Wird der Anspruch nach dem ersten Gedankenstrich von der [Biologie-Arbeitsgruppe] abgelehnt, so kann der Antragsteller zur Erlangung des Status als neuer Wirkstoff in Erwägung ziehen, einen Antrag nach dem dritten Gedankenstrich des Hinweises für Antragsteller zu stellen, der erhebliche Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit erfordert. Wir weisen darauf hin, dass der Antragsteller bereits einige nichtklinische und klinische Informationen vorgelegt hat, die von den Berichterstattern geprüft wurden und die sie derzeit für unzureichend halten. Die Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff nach dem dritten Gedankenstrich (Sicherheit und Wirksamkeit) fällt nicht in die Zuständigkeit der [Biologie-Arbeitsgruppe], sondern ist eine multidisziplinäre Frage, die daher vom CHMP geprüft werden müsste.“
244
Insoweit stellt das Gericht fest, dass auch dieses Dokument vom Sekretariat der EMA im ursprünglichen Prüfungsverfahren im Rahmen der Unterstützung des CHMP erstellt wurde und für den CHMP nicht bindend war.
245
Außerdem kann der CHMP gemäß Art. 56 Abs. 2 der Verordnung Nr. 726/2004 und Art. 15 Abs. 1 seiner Geschäftsordnung ständige und nicht ständige Arbeitsgruppen einsetzen. Nach Art. 6 Abs. 8 der Geschäftsordnung des CHMP kann der CHMP im Rahmen seiner Beurteilung eines Produkts eine Arbeitsgruppe konsultieren. Im Übrigen bestimmt Art. 15 Abs. 4 und 5 dieser Geschäftsordnung, dass der CHMP das Mandat und die Ziele jeder Arbeitsgruppe mindestens alle drei Jahre überprüft und dass er, wenn er dies für angebracht hält, seine Arbeitsgruppen zu allen Fragen konsultiert, die ihre Fachbereiche betreffen. In Bezug auf die Übertragung von Aufgaben sieht Art. 15 Abs. 5 der Geschäftsordnung des CHMP vor, dass der CHMP auch bestimmte Aufgaben im Zusammenhang mit der wissenschaftlichen Beurteilung von Anträgen oder der Ausarbeitung von Leitlinien den einschlägigen Arbeitsgruppen übertragen kann. Die vom CHMP ermittelten Aufgaben sollen in den vom CHMP anzunehmenden Arbeitsplan der Arbeitsgruppe aufgenommen werden.
246
Im vorliegenden Fall geht aus Nr. 2 („Auftrag und Ziele“) der Geschäftsordnung der Biologie-Arbeitsgruppe hervor, dass diese Arbeitsgruppe eingesetzt wurde, um dem CHMP Empfehlungen zu allen Fragen zu geben, die unmittelbar oder mittelbar die qualitativen Aspekte biologischer Arzneimittel betreffen. Sie hat die Aufgabe, den CHMP bei der Bewertung von Dossiers zu unterstützen, indem sie ihm u. a. Berichte über alle Anträge auf Genehmigung für das Inverkehrbringen vor dessen Gutachten vorlegt und damit die Kohärenz der Bewertungen gewährleistet. Sie kann auch auf Ersuchen des CHMP wissenschaftliche Gutachten sowohl zu allgemeinen als auch produktspezifischen Themen im Zusammenhang mit der Qualität biologischer Arzneimittel vorlegen.
247
Daraus folgt, dass die Biologie-Arbeitsgruppe über ein Mandat verfügte, dem CHMP Empfehlungen in Bezug auf den im Rahmen des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von Nexviadyme gestellten Anspruch auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa zu geben, wobei dieses Mandat in der Geschäftsordnung dieser Arbeitsgruppe enthalten ist.
248
Außerdem lässt die von der Klägerin angeführte Passage nicht den Schluss zu, dass die endgültige Bestimmung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller an die Biologie-Arbeitsgruppe „delegiert“ worden wäre oder dass die EMA dem CHMP ihren Standpunkt vorgeschrieben hätte. Sie gibt lediglich eine Frage an, mit der sich die Arbeitsgruppe befassen musste, und legt dar, dass im Fall der Ablehnung des Anspruchs auf den Status als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller der Weg des dritten Gedankenstrichs dieses Anhangs offenbliebe. Die von der Klägerin zitierte Passage ist nämlich in ihrem Zusammenhang zu lesen. Aus den Passagen, die der von der Klägerin zitierten Stelle unmittelbar vorausgehen, geht hervor, dass aufgrund der Vorlage bestimmter Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit nicht klar war, ob die Klägerin den Status als neuer Wirkstoff nach dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller beanspruchen wollte oder nicht, ob sie vor Einreichung ihres Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen über die Herausforderungen informiert worden war, die sich aus einem Anspruch auf den Status als neuer Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich dieses Anhangs ergaben, und dass im Wesentlichen bestimmte Aspekte der Beurteilungsberichte der Mitberichterstatter im Stadium des „Tages 80“ des Verfahrens Unstimmigkeiten aufwiesen oder unklar waren.
249
Daraus folgt, dass das Vorbringen, das auf eine isolierte, außerhalb ihres Kontexts zitierte Passage des Dokuments mit dem Titel „Peer-Review des für ein Produkt der EMA verantwortlichen Teams der Beurteilungsberichte am Tag 80 von Avalglucosidase alfa“, das vom Sekretariat der EMA stammt, gestützt ist, als unbegründet zurückzuweisen ist.
250
Was sodann das Protokoll der Sitzung des CHMP vom Juli 2021 betrifft, die an mehreren Tagen stattfand, ist darauf hinzuweisen, dass diese Sitzung im Rahmen des Verfahrens zur ursprünglichen Beurteilung des Antrags auf den Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff und somit vor der Annahme des ursprünglichen Gutachtens des CHMP am 23. Juli 2021 stattfand. Der Umstand, dass das Protokoll dieser Sitzung Avalglucosidase alfa als „bekannten“ Stoff einstuft, und zwar auch in einer Passage, in der auf die mündlichen Erklärungen der Klägerin vom 20. Juli 2021 Bezug genommen wird, kann keinen Beweis für eine voreingenommene ursprüngliche Prüfung durch den CHMP darstellen. Ein Protokoll wird nämlich im Allgemeinen erst am Ende oder nach einer Sitzung genehmigt, und gerade nach den oben genannten mündlichen Erläuterungen wurde das ursprüngliche Gutachten des CHMP angenommen, das die ursprüngliche Zurückweisung des Anspruchs der Klägerin in Bezug auf den Status als neuer Wirkstoff von Avalglucosidase alfa enthielt. Jedenfalls geht aus den Akten hervor, dass dieses Protokoll der Sitzung des CHMP vom Juli 2021 erst im Oktober 2021, d. h. nach der Annahme des ursprünglichen Gutachtens, veröffentlicht wurde. Daraus folgt, dass aus diesem Protokoll, dessen Voraussetzungen seiner Erstellung nicht bekannt sind, keine Schlüsse auf die etwaige fehlende objektive Unparteilichkeit des CHMP zum Zeitpunkt dieser Sitzung gezogen werden können.
251
Auch der bloße Umstand, dass Tagesordnungen und Protokolle von Sitzungen des CHMP während des Verfahrens zur Überprüfung des Antrags auf Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff Avalglucosidase alfa als „bekannten“ Wirkstoff einstuften, führt nicht zu der Feststellung, dass dieses Verfahren keine hinreichenden Garantien bot, um jeden berechtigten Zweifel in Bezug auf etwaige Vorurteile seitens der EMA oder ihres Sekretariats oder auch des CHMP auszuschließen.
252
Solche Dokumente sollen nämlich nur grundlegende Informationen über die zu erörternden Themen und die zu ergreifenden Maßnahmen liefern und im Fall von Protokollen die in der Vergangenheit getroffenen Maßnahmen, das Stadium, in dem sich die Diskussionen befinden, und gegebenenfalls die verschiedenen beschlossenen Aktionspunkte zusammenfassen. Da der CHMP bereits ein ursprüngliches Gutachten abgegeben hatte, in dem empfohlen wurde, Avalglucosidase alfa nicht als neuen Wirkstoff einzustufen, stellte die Einstufung dieses Stoffes als „bekannt“ in den Tagesordnungen und Sitzungsprotokollen während des Überprüfungsverfahrens nur einen unmittelbaren Hinweis auf das Thema der Überprüfung dar, die Gegenstand der Sitzung war.
253
Schließlich kann das Vorbringen der Klägerin keinen Erfolg haben, das sie auf S. 3 des Dokuments mit dem Titel „Rolling Reader’s Guidance – Re-examination“ (Turnusmäßiger Leitfaden für den Leser – Überprüfung) vom November 2021 stützt, nämlich dass die EMA bereits festgestellt habe, dass Avalglucosidase alfa kein neuer Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller sei.
254
Dieses Dokument enthält folgende Passage:
„Ein Stoff gilt als solcher (d. h. im Sinne des ersten Gedankenstrichs) als neu, wenn die Verabreichung des Wirkstoffs, auf den sich der Antrag bezieht, die Patienten nicht derselben therapeutisch wirksamen Komponente aussetzt wie der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe, die in der Union bereits zugelassen sind. Die Fälle, in denen die Wirkstoffe strukturell miteinander verbunden sind und in denen die Verabreichung des Wirkstoffs, auf den sich der Antrag bezieht, die Patienten derselben therapeutisch wirksamen Komponente aussetzt, fallen unter den dritten Gedankenstrich.
Unter Berücksichtigung dieses Grundsatzes bei der Beurteilung der Molekularstruktur und in Anbetracht der vom Antragsteller vorgebrachten Punkte wird der Schluss gezogen, dass Avalglucosidase alfa nicht als ein neuer Wirkstoff im Sinne des ersten Gedankenstrichs der Definition der neuen Wirkstoffe gilt. Die möglichen Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit werden im Rahmen des Anspruchs nach dem dritten Gedankenstrich beurteilt.“
255
Die EMA trägt, ohne dass ihr die Klägerin insoweit widersprochen hätte, vor, dass dieses Dokument nicht von ihrem Sekretariat, sondern von der Berichterstatterin im Stadium der Überprüfung erstellt worden sei und dass es nur darauf abziele, den damaligen aktuellen Stand der Erörterungen im CHMP zusammenzufassen, indem es den Standpunkt der Berichterstatterin, den des Mitberichterstatters und die Rückmeldungen der anderen Mitglieder des CHMP darlege.
256
Daraus folgt, dass die von der Klägerin angeführte Passage des „Rolling Reader’s Guidance – Re‑examination“ nicht den Schluss zulässt, dass die EMA dem CHMP ihren Standpunkt vorgeschrieben hätte. Außerdem ist diese Passage in ihrem Kontext zu lesen, nämlich dass sie den Stand der damals laufenden Debatte im CHMP widerspiegelt. Er legt nämlich dar, dass die Berichterstatterin und der Mitberichterstatter im Stadium der Überprüfung in ihrer Beurteilung der Qualität von Avalglucosidase alfa gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller übereingestimmt hätten. Er fasst den Standpunkt der Berichterstatterin zusammen, wonach es sich bei diesem Stoff um einen neuen Wirkstoff gemäß dem dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller handeln könnte. Die Mitglieder des CHMP hätten einhellig den Standpunkt eingenommen, dass Avalglucosidase alfa nicht der Status als neuer Wirkstoff nach dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller zuerkannt werden könne.
257
Nach alledem ist der erste Teil des zweiten Klagegrundes als unbegründet zurückzuweisen.
Zum zweiten Teil des zweiten Klagegrundes: Verwendung eines Dokuments durch den CHMP, zu dem der Klägerin der Zugang verweigert worden sei
258
Die Klägerin wirft dem CHMP vor, als Bezugspunkt in den Verfahren der ursprünglichen Prüfung und Überprüfung ihres Antrags auf Zuerkennung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff einen Entwurf eines Diskussionspapiers zu den Kriterien, die bei der Beurteilung des Status der biologischen Stoffe als neuer Wirkstoff zu berücksichtigen seien, berücksichtigt zu haben, der später am 18. November 2022 zur Konsultation veröffentlicht worden sei, und zu dem ihr der Zugang verweigert worden sei.
259
Die Kommission, unterstützt durch die EMA, tritt diesem Vorbringen entgegen.
260
Insoweit kann nach der Rechtsprechung ein Verstoß gegen das Recht auf Zugang zu den Akten in dem Verfahren, das dem Erlass einer beschwerenden Entscheidung vorausgeht, nur dann zur Nichtigerklärung der streitigen Entscheidung führen, wenn durch die Offenlegung der betreffenden Dokumente eine, wenn auch beschränkte, Möglichkeit bestanden hätte, dass das Verwaltungsverfahren in dem Fall, dass sich der Betroffene im Verlauf dieses Verfahrens auf diese Dokumente hätte berufen können, zu einem anderen Ergebnis gekommen wäre (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 16. Februar 2012, Rat und Kommission/Interpipe Niko Tube und Interpipe NTRP, C‑191/09 P und C‑200/09 P, EU:C:2012:78, Rn. 174).
261
Im vorliegenden Fall hebt die Klägerin zur Stützung ihres Vorbringens den Umstand hervor, dass ein Entwurf eines Diskussionspapiers zu den Kriterien, die bei der Beurteilung des Status der biologischen Stoffe als neuer Wirkstoff zu berücksichtigen sind, im Bericht der (Mit‑)Berichterstatter des CHMP vom 7. Juli 2021, bei ihren mündlichen Erklärungen im Rahmen der ursprünglichen Prüfung, in einer Präsentation für die Biologie-Arbeitsgruppe in der Sitzung dieser Gruppe im Oktober 2021 im Rahmen des Überprüfungsverfahrens sowie im Bericht dieser Arbeitsgruppe vom 28. Oktober 2021 angeführt worden sei.
262
In diesem Rahmen ist darauf hinzuweisen, dass die Berichte und Dokumente über die Zwischenbeurteilung von den vom CHMP erstellten Beurteilungsberichten, die das Gutachten dieses Ausschusses widerspiegeln, zu unterscheiden sind.
263
Die Bezugnahme auf den Entwurf des Diskussionspapiers wurde jedoch weder in den Beurteilungsbericht des CHMP vom 23. Juli 2021 noch in den endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP nach Überprüfung aufgenommen.
264
Im Übrigen stellt der Umstand, dass in den verschiedenen Berichten, die im ursprünglichen Prüfverfahren und im Überprüfungsverfahren erstellt wurden, redaktionelle Ähnlichkeiten bestehen, keine Unregelmäßigkeit dar (vgl. in diesem Sinne und entsprechend Urteile vom 9. September 2010, Now Pharm/Kommission, T‑74/08, EU:T:2010:376, Rn. 95, und vom 11. Dezember 2014, Faita/EWSA, T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, Rn. 32).
265
Ebenso wenig kann es eine Unregelmäßigkeit darstellen, wenn wissenschaftliche Erwägungen bei der Beurteilung eines Antrags auf Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff angewandt werden, obwohl sie auch in einem Entwurf eines Diskussionspapiers enthalten sein können, der der Öffentlichkeit noch nicht zur Verfügung steht, da er vom CHMP nicht angenommen wurde.
266
Aus Art. 61 Abs. 1 Unterabs. 3 der Verordnung Nr. 726/2004 und Art. 6 Abs. 1 der Geschäftsordnung des CHMP geht nämlich hervor, dass die Mitglieder des CHMP aufgrund ihrer Erfahrung und im Zusammenhang mit dem Ziel ernannt werden, die bestmöglichen wissenschaftlichen Gutachten abzugeben, und dass aus denselben Gründen die verschiedenen Berichterstatter und Mitberichterstatter des CHMP und die Mitglieder ihrer Teams als Beisitzer benannt werden. Daher kann von diesen Personen nicht erwartet werden, dass sie wissenschaftliche Ansätze, Kenntnisse und Praktiken, die ihnen möglicherweise relevant erscheinen und die ihnen überdies von einer Arbeitsgruppe empfohlen wurden, die sie unterstützen soll, allein deshalb außer Acht lassen, weil diese Ansätze, Kenntnisse und Praktiken in einem Entwurf eines Diskussionspapiers enthalten sind.
267
Jedenfalls hat die Klägerin nicht nachgewiesen, dass sich die Übermittlung des Entwurfs des Diskussionspapiers auf den Inhalt des angefochtenen Beschlusses ausgewirkt hätte, da sie insoweit keinen Beweis beigebracht hat. Erst in der mündlichen Verhandlung hat sie erklärt, dass sie möglicherweise zusätzliche Argumente hätte vorbringen können, um die Betonung, die der CHMP auf die Aminosäuresequenz gelegt habe, zu entkräften. Der letztlich von diesem Ausschuss gewählte wissenschaftliche Ansatz wurde jedoch während des gesamten Verfahrens klar dargelegt und nicht geändert. Selbst wenn man davon ausginge, dass die unterbliebene Übermittlung dieses Entwurfs einen Verfahrensfehler darstelle, hätte dies daher keinen Einfluss auf die Rechtmäßigkeit des angefochtenen Beschlusses.
268
Nach alledem ist der zweite Teil des zweiten Klagegrundes als unbegründet zurückzuweisen.
Zum dritten Teil des zweiten Klagegrundes: Nichtübermittlung an die Klägerin der Empfehlungen der EMA an die Berichterstatterin und den Mitberichterstatter des CHMP
269
Die Klägerin wirft der EMA vor, ihr die Empfehlungen nicht übermittelt zu haben, die diese Agentur der Berichterstatterin und dem Mitberichterstatter des CHMP während des Verfahrens zur Überprüfung ihres Antrags auf Zuerkennung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff vorgelegt habe. Aus zwei Passagen im Bericht des Mitberichterstatters im Stadium der Überprüfung vom 1. Oktober 2021 zu den Überprüfungsgründen gehe jedoch hervor, dass die spätere Beurteilung des CHMP von solchen Empfehlungen geleitet worden sei.
270
So verweist die Klägerin hinsichtlich des Überprüfungsgrundes, der auf den rechtlichen und regulatorischen Charakter der Kriterien für die Beurteilung des Status als neuer Wirkstoff gestützt wird, auf Rn. 4.3 des Berichts über die Beurteilung der Überprüfungsgründe des Mitberichterstatters vom 1. Oktober 2021. Der Mitberichterstatter wies darauf hin, dass die EMA in ihrer an ihn gerichteten Stellungnahme erklärt habe, dass es „nicht erforderlich [war], sich mit diesen Fragen zu befassen“, und dass „[d]ie Beurteilung sich ausschließlich auf die wissenschaftlichen Gründe konzentrieren [sollte]“.
271
Hinsichtlich des Überprüfungsgrundes, wonach der für Arzneimittel für seltene Leiden geltende Grundsatz der Ähnlichkeit im Sinne der Verordnung Nr. 847/2000 den Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller bestätige, verweist die Klägerin auf Rn. 4.11 des oben in Rn. 270 genannten Berichts. Der Mitberichterstatter wies darauf hin, dass „[d]ie EMA behauptet [hat], dass die verwendeten Definitionen denen der Verordnung über Arzneimittel für seltene Leiden [entsprechen]“, dass jedoch „diese nicht zu den Gesichtspunkten [gehörten], die bei der Beurteilung des Status als neuer Wirkstoff zu berücksichtigen sind, und daher ignoriert werden [sollten]“. Die EMA hatte auch darauf hingewiesen, dass „[i]m Beurteilungsbericht klargestellt werden [könnte], dass die Bestimmungen über die [Hauptmerkmale der Molekularstruktur], wie sie in den Rechtsvorschriften für Arzneimittel für seltene Leiden enthalten sind, für die Beurteilung des Status als neuer Wirkstoff, die sich nicht auf das Marktexklusivitätsrecht bezieht, nicht unbedingt anwendbar sind“.
272
Die Klägerin führt aus, dass die zweite oben in Rn. 271 angeführte Stellungnahme des Mitberichterstatters sich in Rn. 5.3 des endgültigen Beurteilungsberichts des CHMP finde, da es in diesem Dokument heiße, dass „[d]ie Bestimmungen über die Hauptmerkmale der Molekularstruktur, wie sie in den Rechtsvorschriften für Arzneimittel für seltene Leiden enthalten sind, für die Beurteilung des Status als neuer Wirkstoff, da sich diese nicht auf das Marktexklusivitätsrecht bezieht, nicht anwendbar sind“.
273
Die Kommission, unterstützt durch die EMA, tritt diesem Vorbringen entgegen.
274
Insoweit ist, wie oben in Rn. 238 ausgeführt und wie die Klägerin einräumt, das Sekretariat der EMA damit betraut, die Ausschüsse dieser Agentur in technischer, wissenschaftlicher und administrativer Hinsicht zu unterstützen, was eine technische und wissenschaftliche Unterstützung der Berichterstatter und rechtliche und regulatorische Unterstützung des CHMP umfasst.
275
Das Gericht stellt fest, dass das Sekretariat der EMA den Berichterstattern des CHMP im Überprüfungsverfahren eine in der Geschäftsordnung des CHMP nicht vorgesehene Rechtsberatung in Form von, laut den Schriftsätzen der Kommission, „internen Klarstellungen rechtlicher Art“ gewährt hat. Da die Klägerin hierzu nichts vorgetragen hat, kann dieser Umstand jedoch keinen Grund für die Nichtigerklärung des angefochtenen Beschlusses darstellen. Im Übrigen hat die Klägerin erklärt, dass sie solchen Leitlinien nicht entgegentrete.
276
Außerdem geht aus den Akten nicht hervor, dass die Klägerin im Überprüfungsverfahren Zugang zu den fraglichen rechtlichen Klarstellungen beantragt hätte, und sie hat nicht erläutert, inwiefern die unterbliebene Übermittlung dieser Klarstellungen von Amts wegen sie konkret beschwert hätte.
277
Im Übrigen waren die Elemente des Vorbringens der Klägerin, auf die sich diese Klarstellungen beziehen, nämlich der rechtliche und regulatorische Charakter der Kriterien für die Bestimmung des Status als neuer Wirkstoff und die Relevanz der in der Verordnung Nr. 847/2000 enthaltenen Definitionen, bereits im Rahmen der ursprünglichen Prüfung und im Beurteilungsbericht des CHMP vom 23. Juli 2021, der dem Gutachten des CHMP vom 23. Juli 2021 beigefügt war, angesprochen und zurückgewiesen worden. Somit lässt nichts die Annahme zu, dass sich die Übermittlung dieser Klarstellungen auf den Inhalt des angefochtenen Beschlusses ausgewirkt hätte, da die Klägerin insoweit keinen Beweis beigebracht hat. Selbst wenn man davon ausgeht, dass die unterbliebene Übermittlung dieser Klarstellungen einen Verfahrensfehler darstellt, kann dies daher nicht zur Nichtigerklärung des angefochtenen Beschlusses führen.
278
Nach alledem ist der dritte Teil des zweiten Klagegrundes als unbegründet zurückzuweisen.
Zum vierten Teil des zweiten Klagegrundes: fehlende Information der Klägerin über die Rolle und die Arbeiten der Biologie-Arbeitsgruppe
279
Die Klägerin macht geltend, sie sei über die Rolle und das Gutachten der Biologie-Arbeitsgruppe des CHMP im Rahmen der Verfahren zur ursprünglichen Prüfung und zur Überprüfung ihres Antrags auf Zuerkennung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff nicht ordnungsgemäß informiert worden. Sie sei auch von der Arbeitsgruppe nicht angehört worden. Außerdem hätte ihr die EMA den Bericht der Biologie-Arbeitsgruppe vom 28. Oktober 2021 früher übermitteln müssen, anstatt ihn ihr erst im Juni 2022 und auf einen entsprechenden Antrag zu übermitteln. Die Biologie-Arbeitsgruppe habe nämlich eine entscheidende Rolle bei der Überprüfung ihres Antrags auf Zuerkennung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller gespielt, und ihr Tätigwerden habe den ursprünglich von der Berichterstatterin vorgeschlagenen Ansatz im Stadium der Überprüfung geändert. Im Übrigen habe die Biologie-Arbeitsgruppe nicht über ein Mandat verfügt, eine solche Rolle zu spielen, wenn der CHMP ihren Arbeitsplan nicht erneuert habe.
280
Die Kommission, unterstützt durch die EMA, tritt diesem Vorbringen entgegen.
281
Insoweit kann dem Vorbringen der Klägerin nicht gefolgt werden, wonach sie nicht ordnungsgemäß über die Rolle der Biologie-Arbeitsgruppe informiert worden sei und dass diese Arbeitsgruppe über kein Mandat verfügt habe, dem CHMP Empfehlungen in Bezug auf den im Rahmen des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von Nexviadyme gestellten Anspruch auf den Status als neuer Wirkstoff für Avalglucosidase alfa zu geben.
282
Die Geschäftsordnungen des CHMP und der Biologie-Arbeitsgruppe sind nämlich öffentliche Dokumente, die auf der Internetseite der EMA zugänglich sind, so dass die Klägerin in die Lage versetzt wurde, sich über die Rolle und das Mandat dieser Arbeitsgruppe zu informieren. Im Übrigen hat die Klägerin dem Gericht selbst die Geschäftsordnung der Biologie-Arbeitsgruppe vorgelegt.
283
Wie oben in den Rn. 246 und 247 ausgeführt, wurde die Biologie-Arbeitsgruppe eingesetzt, um dem CHMP Empfehlungen zu „allen Fragen“ zu geben, die unmittelbar oder mittelbar die qualitativen Aspekte biologischer Arzneimittel betreffen, und sie hat die Aufgabe, den CHMP bei der Bewertung von Dossiers zu unterstützen, indem sie ihm Berichte über „alle Anträge auf Genehmigung für das Inverkehrbringen vor dessen Gutachten“ vorlegt. Das Mandat, dem CHMP Empfehlungen in Bezug auf Ansprüche auf den Status als neuer Wirkstoff zu geben, ist in der Geschäftsordnung der Biologie-Arbeitsgruppe enthalten, und nicht in ihrem jährlichen Arbeitsplan.
284
Im Übrigen deutet nichts in den Akten darauf hin, dass das Mandat der Biologie-Arbeitsgruppe zwischen dem 13. Dezember 2018 und dem 11. November 2021, d. h. zwischen dem Zeitpunkt der Annahme der Geschäftsordnung dieser Arbeitsgruppe und dem Zeitpunkt der Annahme des endgültigen Gutachtens des CHMP und des endgültigen Beurteilungsberichts des CHMP, geändert worden wäre. Insbesondere deutet nichts darauf hin, dass der CHMP das Mandat der Biologie-Arbeitsgruppe im Rahmen der Überprüfung dieses Mandats alle drei Jahre nach Art. 15 Abs. 4 der Geschäftsordnung des CHMP geändert hätte (siehe oben, Rn. 245).
285
Daraus folgt, dass bei der Konsultation der Biologie-Arbeitsgruppe durch den CHMP weder ein Mangel an Transparenz noch ein Fehlen oder eine Überschreitung des Mandats dieser Arbeitsgruppe festgestellt werden kann.
286
Was sodann die Möglichkeit für einen Antragsteller einer Genehmigung für das Inverkehrbringen betrifft, sich vor der Biologie-Arbeitsgruppe zu äußern, gebietet es nach der Rechtsprechung der Anspruch auf rechtliches Gehör, dass die Adressaten von Entscheidungen, die deren Interessen spürbar beeinträchtigen, in die Lage versetzt werden, ihren Standpunkt zu den Gesichtspunkten in sachdienlicher Weise vorzutragen, die zu ihren Lasten festgestellt worden sind, um den fraglichen Rechtsakt zu stützen (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 19. Dezember 2019, Probelte/Kommission, T‑67/18, EU:T:2019:873, Rn. 86 und die dort angeführte Rechtsprechung).
287
Insoweit bestimmt Art. 13 Abs. 1 der Geschäftsordnung des CHMP, dass der Antragsteller einer Genehmigung für das Inverkehrbringen den Arbeitsgruppen oder wissenschaftlichen Beratergruppen mündliche Erläuterungen geben kann, wenn der CHMP Aufgaben im Zusammenhang mit der wissenschaftlichen Beurteilung einer Arbeitsgruppe oder einer wissenschaftlichen Beratergruppe übertragen hat. Wie oben in Rn. 248 ausgeführt, hat die Klägerin jedoch nicht nachgewiesen, dass die endgültige Bestimmung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller an die Biologie-Arbeitsgruppe „delegiert“ worden wäre.
288
In Nr. 2 der Geschäftsordnung der Biologie-Arbeitsgruppe heißt es im Rahmen der Unterstützung, die diese Arbeitsgruppe dem CHMP im Bereich der Dossierbeurteilung leistet, dass „wenn die [Biologie-Arbeitsgruppe]/CHMP dies für erforderlich hält, Sitzungen zur mündlichen Klärung [mit den Antragstellern einer Genehmigung für das Inverkehrbringen] abgehalten werden können“. Nr. 6.3 der Geschäftsordnung der Biologie-Arbeitsgruppe bestimmt, dass „wenn die [Biologie-Arbeitsgruppe] dies für angemessen hält, Unternehmen in Sitzungen der Arbeitsgruppe nach Zustimmung des CHMP mündliche Präsentationen zu Fragen machen können, die unmittelbar mit den Tätigkeiten dieser Arbeitsgruppe zusammenhängen“.
289
Da diese Bestimmungen nicht zwingend formuliert sind und der Biologie-Arbeitsgruppe ein Ermessen überlassen, oblag die Entscheidung, die Klägerin zur Abgabe mündlicher Erläuterungen aufzufordern, dieser Gruppe, gegebenenfalls mit Zustimmung des CHMP.
290
Diese Schlussfolgerung wird nicht dadurch entkräftet, dass die EMA im Einklang mit Art. 51 Abs. 1 der Charta verpflichtet ist, bei der Ausübung ihrer Befugnisse die in der Charta genannten Rechte und Grundsätze zu beachten (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 14. März 2024, D & A Pharma/Kommission und EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, Rn. 87 und 112).
291
Das Gutachten der Biologie-Arbeitsgruppe stellt nämlich keine für die Klägerin nachteilige individuelle Maßnahme im Sinne von Art. 41 Abs. 2 Buchst. a der Charta dar. Ein solches Gutachten stellt nur eine Zwischenmaßnahme zur Vorbereitung des Gutachtens des CHMP und des angefochtenen Beschlusses dar. Außerdem hatte die Klägerin kein allgemeines oder absolutes Recht, zusätzlich zu der in der Richtlinie 2001/83, der Verordnung Nr. 726/2004 und den Geschäftsordnungen des CHMP und der Biologie-Arbeitsgruppe vorgesehenen Möglichkeit mündliche Erläuterungen abzugeben.
292
Nach alledem ist festzustellen, dass der Anspruch der Klägerin auf rechtliches Gehör nicht dadurch verletzt worden ist, dass sie keine Gelegenheit hatte, vor der Biologie-Arbeitsgruppe mündlich Stellung zu nehmen.
293
Jedenfalls geht aus den Akten hervor, dass die Klägerin die Möglichkeit hatte, ihren Standpunkt zum Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff im Stadium der ursprünglichen Prüfung und der Überprüfung sowohl schriftlich als auch in den mündlichen Erklärungen vor dem CHMP am 20. Juli und 8. November 2021 sowie in Sitzungen mit der Kommission zum Ausdruck zu bringen. Im Übrigen macht sie nicht geltend, dass der angefochtene Beschluss auf wissenschaftlichen Erwägungen beruhe, zu denen sie vor Erlass dieses Beschlusses nicht habe Stellung nehmen können.
294
Zur Rüge, die EMA habe der Klägerin den Bericht der Biologie-Arbeitsgruppe vom 28. Oktober 2021 erst im Juni 2022 und nach einem entsprechenden Antrag übermittelt, obwohl dieser Bericht einen entscheidenden Einfluss auf den Ausgang der Beurteilung ihres Antrags auf Zuerkennung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller gehabt habe, genügt die Feststellung, dass die Erwägungen dieser Arbeitsgruppe, die von den Mitberichterstattern im Stadium der Überprüfung und in der Folge vom CHMP als relevant angesehen wurden, in den gemeinsamen Beurteilungsbericht der Berichterstatter zu den Überprüfungsgründen vom 2. November 2021 und in den endgültigen Beurteilungsbericht des CHMP aufgenommen wurden. Die Klägerin bestreitet jedoch nicht, diese Dokumente rechtzeitig erhalten zu haben.
295
Im Übrigen kann keine Unregelmäßigkeit aus dem Umstand abgeleitet werden, dass im Rahmen der Überprüfung der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff gemäß dem ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller die Berichterstatterin, die ursprünglich die Ansicht vertreten hatte, dass Avalglucosidase alfa ein neuer Wirkstoff gemäß diesem Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller sein könne, da seine Molekularstruktur mehr als geringfügig anders als die von Alglucosidase alfa im Sinne der Verordnung Nr. 1234/2008 sei, den Standpunkt der Biologie-Arbeitsgruppe in ihren Bericht zu den Überprüfungsgründen vom 8. Oktober 2021 aufgenommen hat.
296
Zwar impliziert die Ausübung der Aufgabe als Berichterstatter die Übernahme einer wichtigen Rolle bei der Vorbereitung des Gutachtens, das der CHMP abzugeben hat, und der von diesem Ausschuss ernannte Berichterstatter hat im Rahmen dieses Gutachtenverfahrens eine eigene Verantwortlichkeit (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 27. März 2019, August Wolff und Remedia/Kommission, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, Rn. 33 und 34).
297
Im vorliegenden Fall wies die Berichterstatterin im Stadium der Überprüfung jedoch darauf hin, dass sie die Aufnahme des Standpunkts der Biologie-Arbeitsgruppe in ihren Bericht zu den Überprüfungsgründen vom 8. Oktober 2021 angesichts der zeitlichen Erfordernisse als pragmatisch ansehe. Nichts hinderte die Berichterstatterin daran, so zu handeln, wenn sie die Schlussfolgerungen der Biologie-Arbeitsgruppe teilte. Wie dem auch sei, es ist nicht ausgeschlossen, dass ein Sachverständiger seine Meinung zu einer Frage im Zusammenhang mit der Beurteilung eines Arzneimittels ändern kann.
298
Insoweit heißt es im Protokoll der Sitzung der Biologie-Arbeitsgruppe vom Oktober 2021 im Stadium der Überprüfung des Antrags auf Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff, dass eine Abstimmung zur Klärung der Meinungstendenzen in dieser Arbeitsgruppe gezeigt habe, dass die Mehrheit ihrer Mitglieder der Ansicht gewesen sei, dass Avalglucosidase alfa keinen neuen Wirkstoff im Sinne des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller darstelle, und dass diese Schlussfolgerung später von allen Mitgliedern dieser Gruppe sowie von der Berichterstatterin im Stadium der Überprüfung übernommen worden sei.
299
Nach alledem ist der vierte Teil des zweiten Klagegrundes als unbegründet zurückzuweisen.
300
Da alle Teile des zweiten Klagegrundes als unbegründet zurückgewiesen worden sind, ist der zweite Klagegrund insgesamt zurückzuweisen.
Zum dritten Klagegrund: Verstoß gegen Art. 5 Abs. 12 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000, offensichtlicher Beurteilungsfehler und unangemessene Begründung
301
Mit dem dritten Klagegrund wendet sich die Klägerin gegen Art. 5 des angefochtenen Beschlusses, soweit die Kommission entschieden hat, dass Nexviadyme nicht als Arzneimittel für seltene Leiden eingestuft werde. Der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden habe ihr ein übermäßig strenges Beweismaß auferlegt, als er beurteilt habe, ob das Kriterium des erheblichen Nutzens für die Aufrechterhaltung der Ausweisung von Nexviadyme als Arzneimittel für seltene Leiden zum Zeitpunkt der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen noch erfüllt gewesen sei. Die Prüfung der Kriterien für die Feststellung eines erheblichen Nutzens sei zwar streng, doch sei ein „Überwiegen der Wahrscheinlichkeit“ geboten. Die Struktur und die Begründung des endgültigen Standpunkts des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden wiesen jedoch insofern Schwachstellen auf, als dieser Ausschuss keine Prüfung aller Beweise vorgenommen habe, indem er die Wahrscheinlichkeiten global gewichtet habe. Der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden habe daher nicht alle Gesichtspunkte geprüft, die hätten berücksichtigt werden müssen, und einen offensichtlichen Beurteilungsfehler begangen. Schließlich macht die Klägerin geltend, dass die Fehler, die der CHMP bei der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff begangen habe, auch die Beurteilung des erheblichen Nutzens von Nexviadyme im Vergleich zu Myozyme durch den Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden beeinträchtigten.
302
Die Kommission, unterstützt durch die EMA, tritt diesem Vorbringen entgegen.
303
Zunächst ist darauf hinzuweisen, dass das Verfahren betreffend Arzneimittel für seltene Leiden in zwei verschiedenen Phasen abläuft. Die erste Phase betrifft die Ausweisung des Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden, und die zweite, um die es im vorliegenden Fall geht, die Genehmigung für das Inverkehrbringen des für seltene Leiden ausgewiesenen Arzneimittels und das damit verknüpfte Marktexklusivitätsrecht. Gemäß Art. 5 Abs. 12 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000 wird ein als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesenes Arzneimittel nämlich aus dem Register für Arzneimittel für seltene Leiden der Union gestrichen, wenn vor Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen festgestellt wird, dass die Kriterien für die Ausweisung bei diesem Arzneimittel nicht mehr erfüllt sind. Stellt ein Investor also einen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines ausgewiesenen Arzneimittels für seltene Leiden, löst er damit zugleich ein Verfahren der erneuten Prüfung der Ausweisungskriterien aus (vgl. Urteil vom 23. September 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Kommission, T‑549/19, EU:T:2020:444, Rn. 43 bis 45 [nicht veröffentlicht] und die dort angeführte Rechtsprechung).
304
Art. 3 Abs. 1 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000 sieht alternative Kriterien für die Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden vor. Entweder, dass in der Union noch keine zufriedenstellende Methode für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung des betreffenden Leidens zugelassen wurde (erste Alternative), oder dass, wie im vorliegenden Fall, das betreffende Arzneimittel – sofern eine solche Methode besteht – für diejenigen, die von diesem Leiden betroffen sind, im Vergleich zu den bereits bestehenden zufriedenstellenden Methoden von erheblichem Nutzen sein wird (zweite Alternative).
305
Für die Einstufung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden wird der Begriff „erheblicher Nutzen“ in Art. 3 Abs. 2 der Verordnung Nr. 847/2000 definiert als „ein klinisch relevanter Vorteil oder ein bedeutender Beitrag zur Behandlung von Patienten“.
306
Nach der Rechtsprechung ist im Rahmen der hier anwendbaren zweiten Alternative nach Art. 3 Abs. 1 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000 der Nachweis eines erheblichen Nutzens in eine vergleichende Untersuchung in Bezug auf eine bereits existierende und zugelassene Methode oder ein entsprechendes Arzneimittel eingebettet. Denn „ein klinisch relevanter Vorteil“ und ein „bedeutender Beitrag zur Behandlung von Patienten“, die dem potenziellen Arzneimittel für seltene Leiden seinen erheblichen Nutzen verleihen, können nur im Vergleich mit bereits zugelassenen Behandlungen festgestellt werden (vgl. Urteil vom 16. Mai 2019, GMPO/Kommission, T‑733/17, EU:T:2019:334, Rn. 32 und die dort angeführte Rechtsprechung).
307
Außerdem geht aus dem Wortlaut von Art. 3 Abs. 1 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000 sowie aus dem Geist, der dem von dieser Verordnung geschaffenen System zugrunde liegt, hervor, dass die Kriterien für die Annahme eines erheblichen Nutzens streng sind. Die Entwicklung eines Arzneimittels, das im Verhältnis zu einem bereits zugelassenen Arzneimittel zur Behandlung desselben Leidens von erheblichem Nutzen ist, bedeutet für das Unternehmen, das es entwickelt, Investitionen in die Erforschung und Entwicklung dieses potenziell verbesserten Arzneimittels. Ein Unternehmen könnte sich daher nicht darauf beschränken, ein ähnliches Arzneimittel zu entwickeln, um dessen Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden, die Genehmigung für sein Inverkehrbringen und das mit dieser Genehmigung einhergehende Marktexklusivitätsrecht zu erhalten (vgl. Urteil vom 22. Januar 2015, Teva Pharma und Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, Rn. 65 und die dort angeführte Rechtsprechung).
308
Für die Beurteilung, ob ein Antrag auf Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden die Ausweisungskriterien erfüllt, ist ausschließlich der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden zuständig, der ein wissenschaftliches Gutachten über die ursprüngliche Ausweisung abgibt. Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen wird erst dann zur Erteilung eines Marktexklusivitätsrechts im Sinne von Art. 8 der Verordnung Nr. 141/2000 führen, wenn der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden nach seiner wissenschaftlichen Beurteilung bestätigt hat, dass die objektiven Kriterien für die Ausweisung nach Art. 3 Abs. 1 dieser Verordnung erfüllt sind (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 5. Dezember 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Kommission und EMA, T‑329/16, nicht veröffentlicht, EU:T:2018:878, Rn. 82).
309
Aus Art. 5 Abs. 12 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000 in Verbindung mit deren Art. 7 Abs. 3 ergibt sich, dass der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden zum Zeitpunkt der Genehmigung für das Inverkehrbringen eine vollständige neue Beurteilung der Ausweisungskriterien in einer anderen tatsächlichen Situation als derjenigen vornimmt, die zur Erteilung der ursprünglichen Ausweisung geführt hat. Um festzustellen, ob diese Kriterien zum Zeitpunkt der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt sind, sind bei dieser neuen Beurteilung Gesichtspunkte zu berücksichtigen, die seit der Erteilung der ursprünglichen Ausweisung eingetreten sind, insbesondere in der Zwischenzeit genehmigte neue Arzneimittel oder neue wissenschaftliche und medizinische Daten über klinische Versuche und Studien nach der ursprünglichen Ausweisung (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 5. Dezember 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Kommission und EMA, T‑329/16, nicht veröffentlicht, EU:T:2018:878, Rn. 83).
310
Daraus folgt, dass das in Art. 3 Abs. 1 der Verordnung Nr. 141/2000 genannte Kriterium des erheblichen Nutzens zum Zeitpunkt der Genehmigung für das Inverkehrbringen erneut positiv festgestellt werden muss. Um in seinem Gutachten die Aufrechterhaltung der Ausweisung des betreffenden Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden zu bestätigen, muss sich der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden nämlich auf wissenschaftliche und objektive Weise vergewissern, dass das Kriterium des erheblichen Nutzens erfüllt ist. Mangels schlüssiger Daten, die einen erheblichen Nutzen zum Zeitpunkt der Genehmigung für das Inverkehrbringen belegen, muss der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden daher zu dem Schluss kommen, dass die in Art. 3 dieser Verordnung genannten Ausweisungskriterien nicht mehr erfüllt sind, und der Kommission daher empfehlen, das betreffende Arzneimittel aus dem Unionsregister für Arzneimittel für seltene Leiden zu streichen. Um diese Streichung zu vermeiden, muss der Investor hinreichende Daten vorlegen, um diesen erheblichen Nutzen im Hinblick auf die bei der Genehmigung für das Inverkehrbringen bestehenden neuen Voraussetzungen nachzuweisen (Urteil vom 5. Dezember 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Kommission und EMA, T‑329/16, nicht veröffentlicht, EU:T:2018:878, Rn. 84).
311
Außerdem ergibt sich aus der Rechtsprechung, dass die vergleichende Untersuchung zwischen dem neuen Arzneimittel und den bestehenden und in der Union zugelassenen Methoden oder Arzneimitteln, d. h. im vorliegenden Fall Myozyme, nicht nur zeigen muss, dass das neue Arzneimittel den Patienten einen Nutzen bringt und zu ihrer Behandlung beiträgt, sondern auch, dass der Nutzen „erheblich“ ist und der Beitrag „bedeutend“ ist. Der erwartete Nutzen dieses neuen Arzneimittels muss daher eine bestimmte quantitative oder qualitative Schwelle überschreiten, um als „erheblich“ oder „bedeutend“ angesehen werden zu können (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 16. Mai 2019, GMPO/Kommission, T‑733/17, EU:T:2019:334, Rn. 39).
312
Der Investor muss daher auf der Grundlage konkreter und fundierter Beweise darlegen, dass sein Arzneimittel von erheblichem Nutzen ist, d. h., dass es im Vergleich zum Referenzarzneimittel einen klinisch relevanten Vorteil bietet oder einen bedeutenden Beitrag zur Behandlung von Patienten leistet, und er kann sich insoweit nicht auf Annahmen oder allgemeine Aussagen stützen (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 16. Mai 2019, GMPO/Kommission, T‑733/17, EU:T:2019:334, Rn. 40).
313
Im vorliegenden Fall ist, soweit die Klägerin geltend macht, dass die Begründung des endgültigen Standpunkts des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden unzureichend sei, festzustellen, dass dieser Ausschuss in den Rn. 6 und 7 dieses Dokuments die wissenschaftlichen und methodischen Erwägungen und Gründe dargelegt hat, aus denen er der Ansicht war, dass die zusätzlichen Gesichtspunkte, die die Klägerin in ihren ausführlichen Gründen für eine Revision des Gutachtens des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden vom 20. Dezember 2021 ausgeführt hat, für sich genommen oder zusammen nicht ausreichten, um nachzuweisen, dass Nexviadyme einen erheblichen Nutzen im Vergleich zu Myozyme aufweise.
314
Zunächst hat der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden nämlich zwei zusätzliche Analysen über die Daten der COMET-Studie geprüft. Mit der ersten dieser Analysen sollte im Wesentlichen dargetan werden, dass die Ergebnisse der COMET-Studie nicht zufällig gewesen seien und dass der Umstand, dass diese Studie kein statistisch signifikantes Ergebnis für die Hypothese der Überlegenheit von Avalglucosidase alfa geliefert habe, auf einen atypischen Patienten zurückzuführen sei. Mit der zweiten sollte im Wesentlichen nachgewiesen werden, dass ein erheblicher Unterschied zugunsten von Nexviadyme bestand, wenn die Beurteilungskriterien in Bezug auf die Atemmuskelstärke (entsprechend dem Prozentsatz der vorhergesagten FVC) und den Sechs-Minuten-Gehtest zusammen betrachtet wurden.
315
Der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden wies jedoch darauf hin, dass er Bedenken hinsichtlich der Schlussfolgerungen habe, die die Klägerin in Bezug auf die erste der oben in Rn. 314 angeführten zusätzlichen Analysen gezogen habe, weil sie auf einem methodisch nicht hinreichend überzeugenden und klinisch nicht gerechtfertigten Ansatz beruhe, da es keine Rechtfertigung für den Ausschluss des fraglichen Patienten und keine Kontrolle für die Fehler 1. Art gebe. Er kam zu dem Schluss, dass in der COMET-Studie insgesamt die Überlegenheit von Nexviadyme nicht förmlich festgestellt worden sei und dass die zusätzlichen Analysen, obwohl sie statistisch signifikant seien, angesichts der festgestellten Einschränkungen nicht ausreichten, um das Vorliegen des erheblichen Nutzens von Nexviadyme festzustellen. In diesem Zusammenhang wies er auch darauf hin, dass die Arbeitsgruppe für Biostatistik, die konsultiert worden sei, empfohlen habe, dass sich jede befürwortende Stellungnahme zum erheblichen Nutzen auf die Gesamtheit der Daten und nicht auf eine Änderung der statistischen Methodik stützen sollte. Der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden wies darauf hin, dass „[a]us den in [diesem Bericht] dargelegten Gründen die zusätzlichen Analysen (die Gesamtheit der Daten)“ nicht ausreichten, um den erheblichen Nutzen nachzuweisen.
316
In Bezug auf die zweite der oben in Rn. 314 angeführten zusätzlichen Analysen vertrat der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden die Auffassung, dass ein Ansatz nach der Methodik dieser Analyse, nämlich „Win Ratio“, in einem Kontext, in dem es, wie im vorliegenden Fall, keinen „Wettbewerb“ zwischen den Beurteilungskriterien in Bezug auf die FVC und den Sechs-Minuten-Gehtest gebe, nicht klinisch gerechtfertigt sei. Er wies noch darauf hin, dass, wenn der CHMP „Win-Ratio“-Analysen für andere Produkte berücksichtigt habe, es sich um Situationen gehandelt habe, in denen die Primäranalysen erfolgreich gewesen seien. In Übereinstimmung mit seinen Schlussfolgerungen in Bezug auf die erste zusätzliche Analyse kam er zu dem Ergebnis, dass Ansprüche der Überlegenheit von Nexviadyme auf der Grundlage von Sekundär-, Sensitivitäts- oder Post-hoc-Analysen, wie der „Win-Ratio“-Analyse, methodisch nicht hinreichend überzeugend und klinisch nicht gerechtfertigt seien, so dass sie keinen erheblichen Nutzen belegen könnten.
317
Was sodann die Simulationsstudie betrifft, mit der der Prozentsatz der Patienten unter Nexviadyme und Myozyme vorhergesagt werden sollte, die künftig eine Beatmung oder Rollstühle benötigen würden, und die „von den Patienten berichteten Ergebnisse“ (patient-reported outcomes) im Hinblick auf grundlegende Mobilitätsaktivitäten, die nach Ansicht der Klägerin darauf hinwiesen, dass Nexviadyme den Bedarf der Patienten in Bezug auf assistierte Beatmung oder Rollstühle verzögern und zu signifikanten Verbesserungen der Symptome und der physischen Funktionen der Patienten führen könne, war dieser Ausschuss der Ansicht, dass die Daten aufgrund der Extrapolation langfristiger bzw. potenziell verzerrter Daten spekulativ seien. Die Simulationsstudie könne „keinesfalls als schlüssiger Beweis für“ den erheblichen Nutzen von Nexviadyme angesehen werden, und die „von den Patienten berichteten Ergebnisse“ reichten nicht aus, um den erheblichen Nutzen zu belegen.
318
Der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden erläuterte auch, dass die Daten über den Anspruch eines klinisch signifikanten Nutzens für gesundheitlich verfallende Kleinkinder unter Myozyme keine Rückschlüsse auf die Wirksamkeit von Nexviadyme zuließen, insbesondere wegen der geringen Größe der Studie und der Auswirkungen der Entwicklung des Kindes in Abhängigkeit vom Alter. Diese Daten seien „erforschend oder beschreibend“. Im Übrigen habe die COMET-Studie keinen eindeutigen Nutzen eines Wechsels auf Nexviadyme für erwachsene Patienten, die nur eine bescheidene Reaktion auf Myozyme hätten, nachgewiesen. So sei nicht robust nachgewiesen worden, dass ein Wechsel auf Nexviadyme die Ergebnisse in diesen beiden Patientengruppen verbessern würde. Außerdem konnten Ansprüche, die sich auf eine geringere Dosierungshäufigkeit von Nexviadyme im Vergleich zu Myozyme bezogen, nicht akzeptiert werden, da die Dosierung dieser beiden Arzneimittel ähnlich war, nämlich eine intravenöse Infusion alle zwei Wochen. Eine gesteigerte Wirksamkeit müsse auf der Grundlage schlüssiger Beweise nachgewiesen werden und könne nicht auf der Grundlage einer geringeren Dosierungshäufigkeit vermutet werden. Zur qualitativen Untersuchung von Patienten, die nach einem gesundheitlichen Verfall unter Myozyme auf Nexviadyme gewechselt hätten, vertrat der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden die Auffassung, dass die vorläufigen Daten zwar auf positive Wirkungen von Nexviadyme hindeuteten, die Untersuchung aber von geringer Größe sei und dass es weder Überwachungsdaten noch systematische und objektive Messungen der Muskelkraft oder der Atemfunktion gebe, so dass die Daten nicht als zuverlässig angesehen werden könnten, um die Überlegenheit von Nexviadyme gegenüber Myozyme zu untermauern.
319
Zum angeblich verbesserten Sicherheitsprofil von Nexviadyme im Vergleich zu Myozyme war der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden der Ansicht, dass aus den vorgelegten Daten aufgrund der geringen Größe der Studie, von Störfaktoren, die sich aus der Exposition bestimmter Patienten gegenüber Myozyme ergeben hätten, und des Fehlens langfristiger Vergleichsdaten, da alle Patienten der Myozyme-Placebo-Gruppe auf Nexviadyme gewechselt hätten, keine robusten Schlussfolgerungen gezogen werden könnten.
320
Schließlich kam der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden zu dem Schluss, dass die vorgelegten Daten „insgesamt“ aufgrund der erheblichen Einschränkungen, die in ihnen festgestellt worden seien, weder als schlüssige Daten für die Feststellung eines erheblichen Nutzens angesehen werden könnten, „unabhängig davon, ob sie für sich allein oder in Kombination und in ihrer Gesamtheit betrachtet würden“, noch als Ausgleich dafür, dass die COMET-Studie die Überlegenheit von Nexviadyme gegenüber Myozyme nicht förmlich nachgewiesen habe.
321
In Anbetracht der oben in den Rn. 313 bis 320 dargelegten Erwägungen enthalten der endgültige Standpunkt des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden und das endgültige Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden, auf die sich Art. 5 des angefochtenen Beschlusses stützt, eine Begründung, die den Anforderungen der oben in Rn. 89 angeführten Rechtsprechung genügt.
322
Diese Schlussfolgerung wird nicht dadurch entkräftet, dass die Schlussfolgerungen der Ad-hoc-Sachverständigengruppe im endgültigen Standpunkt des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden nicht ausdrücklich erwähnt werden. Die von dieser Sachverständigengruppe angeführten positiven Erwägungen zu Nexviadyme wurden nämlich im Wesentlichen in den von der Klägerin vorgelegten ausführlichen Gründen übernommen. Daraus folgt, dass, auch wenn der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden sie in seinem endgültigen Standpunkt nicht erwähnt hat, dies nicht bedeutet, dass sie diesem Ausschuss unbekannt waren und dass sie sich nicht auf das Ergebnis seiner wissenschaftlichen Beurteilung ausgewirkt haben (vgl. in diesem Sinne und entsprechend Urteil vom 26. Januar 2022, Mylan IRE Healthcare/Kommission, T‑303/16, nicht veröffentlicht, EU:T:2022:25, Rn. 179).
323
Dem ist hinzuzufügen, dass, soweit die Klägerin auf das MLT Dashboard, das vom Leitungsgremium für Arzneimittel der EMA stammt, Bezug nimmt, in dem angegeben wird, dass der CHMP formal gescheiterte Studien auf der Grundlage kohärenter positiver Trends für alle primären und sekundären Beurteilungskriterien akzeptiert habe, der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden bei seiner Prüfung der oben in Rn. 314 angeführten zweiten der zusätzlichen Analysen über die Daten der COMET-Studie, nämlich der „Win-Ratio“-Analyse, das Vorbringen der Klägerin, mit dem die Relevanz dieser Analyse begründet wurde, ausdrücklich mit der Begründung zurückwies, dass im Fall der vom CHMP berücksichtigten „Win-Ratio“-Studien zu anderen Arzneimitteln die Primäranalysen erfolgreich gewesen seien (siehe oben, Rn. 316).
324
Sodann ist zum Vorbringen der Klägerin, der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden habe ein übermäßig strenges Beweismaß verlangt, festzustellen, dass, da der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden zum Zeitpunkt der Genehmigung für das Inverkehrbringen eine vollständige neue Beurteilung der Ausweisungskriterien in einer anderen tatsächlichen Situation als derjenigen vornimmt, die zur Erteilung der ursprünglichen Ausweisung geführt hat, unter Berücksichtigung der seit deren Erteilung eingetretenen Umstände, darunter neue wissenschaftliche und medizinische Daten über klinische Versuche und Studien nach der ursprünglichen Ausweisung, aus der Verordnung Nr. 141/2000 keine allgemeine Vermutung für das Vorliegen oder Fehlen eines erheblichen Nutzens des Arzneimittels abgeleitet werden kann. Somit unterscheiden sich die Anforderungen an die Beweisführung einschließlich des Beweismaßes nicht je nach Art der vom Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden angenommenen Empfehlung zur Frage, ob die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden aufrechterhalten wird oder nicht.
325
Das Gericht hat zwar entschieden, dass das Kriterium für die Feststellung eines erheblichen Nutzens „streng“ ist und „positiv festgestellt“ werden muss, und zwar auf der Grundlage „schlüssiger Daten, die einen erheblichen Nutzen zum Zeitpunkt der Genehmigung für das Inverkehrbringen belegen“, oder „hinreichende[r] Daten..., um diesen erheblichen Nutzen... nachzuweisen“, oder „konkreter und fundierter Beweise..., dass [das] Arzneimittel von erheblichem Nutzen ist“, und dass der erwartete Nutzen dieses Arzneimittels „daher eine bestimmte quantitative oder qualitative Schwelle überschreiten [muss]“ (siehe die oben in den Rn. 307 und 310 bis 312 angeführte Rechtsprechung), doch kommt in diesen Formulierungen nur die Hauptfunktion des Beweises zum Ausdruck, die darin besteht, die relevanten Tatsachen rechtlich hinreichend nachzuweisen.
326
In diesem Rahmen beruht die Analyse auf einer eingehenden, objektiven und kontradiktorischen vergleichenden Beurteilung der vom Investor vorgebrachten hoch komplexen wissenschaftlichen und technischen tatsächlichen Umstände, die ihrer Natur nach nicht in allen Fällen frei von wissenschaftlicher Ungewissheit sind, sondern erfordern, dass der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden, der an seine Pflicht gebunden ist, das bestmögliche wissenschaftliche Gutachten vorzulegen, nach seiner Beurteilung dieser Umstände und der Plausibilität der daraus gezogenen Schlussfolgerungen zum erheblichen Nutzen des zu beurteilenden Arzneimittels Stellung nimmt.
327
Im vorliegenden Fall hat die Klägerin mit ihrem Vorbringen in den Rn. 192 bis 201 der Klageschrift die Begründetheit keiner der Beurteilungen des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden in Bezug auf die zusätzlichen Gesichtspunkte in Frage gestellt, die sie in ihren ausführlichen Gründen für eine Revision des Gutachtens des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden vom 20. Dezember 2021 ausgeführt hatte. Sie kann daher den endgültigen Standpunkt des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden nicht mit der Begründung beanstanden, dass dieser Ausschuss auf sie ein übermäßig strenges Beweismaß angewandt oder diese Gesichtspunkte ohne eine umfassendere Prüfung isoliert als Beweise für das Vorliegen eines erheblichen Nutzens von Nexviadyme gewürdigt habe. Jedenfalls erläutert sie in keiner Weise, inwiefern eine umfassendere Prüfung dieser Gesichtspunkte das Vorliegen eines erheblichen Nutzens hätte belegen können, während der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden in Anlehnung an die Struktur der ausführlichen Gründe der Klägerin festgestellt hat, dass keiner von ihnen für sich allein oder in Kombination und in ihrer Gesamtheit betrachtet als schlüssige Daten für die Feststellung eines erheblichen Nutzens angesehen werden könne. Daraus folgt, dass die Rüge, mit der beanstandet wird, dass der angefochtene Beschluss die Kriterien, die die Feststellung eines erheblichen Nutzens erlauben, übermäßig streng angewandt habe, als unbegründet zurückzuweisen ist. Aus den gleichen Gründen hat die Klägerin nicht dargetan, dass die Beurteilungen des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden mit einem offensichtlichen Beurteilungsfehler behaftet wären. Ebenso ist die Rüge zurückzuweisen, der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden habe nicht alle Gesichtspunkte geprüft, die hätten berücksichtigt werden müssen, und er habe einen offensichtlichen Beurteilungsfehler begangen.
328
Soweit die Klägerin schließlich geltend macht, dass die angeblichen Fehler des CHMP bei der Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff die Beurteilung des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden beeinträchtigten, genügt die Feststellung, dass sich aus der Prüfung des ersten und des dritten Teils des ersten Klagegrundes kein Rechtsfehler oder offensichtlicher Beurteilungsfehler ergibt.
329
Ebenso wenig lässt sich eine Unregelmäßigkeit aus der Interaktion zwischen dem Sekretariat der EMA und dem Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden in Bezug auf die Kohärenz des Gutachtens des Letzteren mit dem Gutachten des CHMP ableiten, nämlich der von der Klägerin angeführten Passage des MLT Dashboards, wonach „[b]ei seiner Beurteilung dem Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden (nach einem regulatorischen und rechtlichen Rat) mitgeteilt [wurde], dass es nicht empfohlen werde, von der wissenschaftlichen Beurteilung des CHMP abzuweichen“, und wonach „[d]er Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden... ein negatives Gutachten auf einer ähnlichen Grundlage wie der Schlussfolgerung des CHMP abgegeben [hat]“.
330
Wie oben in Rn. 238 ausgeführt, ist nämlich nach Art. 56 Abs. 1 Buchst. f der Verordnung Nr. 726/2004 das Sekretariat der EMA damit betraut, die Ausschüsse dieser Agentur in technischer, wissenschaftlicher und administrativer Hinsicht zu unterstützen und ihre Arbeit angemessen zu koordinieren.
331
Außerdem bestätigt Art. 15 Abs. 1 dritter, achter und zehnter Gedankenstrich der Geschäftsordnung des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden in den geltenden Fassungen ab dem Zeitpunkt der Einreichung des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von Nexviadyme bis zum Zeitpunkt der Annahme des endgültigen Gutachtens und des endgültigen Standpunkts des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden über die Aufrechterhaltung der Ausweisung dieses Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden, die von der Kommission in Beantwortung einer prozessleitenden Maßnahme vorgelegt wurden, dass die Unterstützung des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden durch das Sekretariat der EMA eine rechtliche und regulatorische Unterstützung umfasst und dass das Sekretariat der EMA auch die Aufgabe hat, die wissenschaftliche und regulatorische Kohärenz der Gutachten und Empfehlungen dieses Ausschusses sowie den Austausch aller relevanten Informationen zwischen dem Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden und dem CHMP zu gewährleisten.
332
Nach alledem ist der dritte Klagegrund zurückzuweisen und damit die Klage insgesamt abzuweisen.
Kosten
333
Nach Art. 134 Abs. 1 der Verfahrensordnung ist die unterliegende Partei auf Antrag zur Tragung der Kosten zu verurteilen. Da die Klägerin unterlegen ist, sind ihr gemäß dem Antrag der Kommission die Kosten aufzuerlegen.
334
Nach Art. 138 Abs. 1 der Verfahrensordnung tragen die Mitgliedstaaten und die Organe, die dem Rechtsstreit als Streithelfer beigetreten sind, ihre eigenen Kosten. Nach Art. 1 Abs. 2 Buchst. g der Verfahrensordnung bezeichnet der Begriff „Organe“ die in Art. 13 Abs. 1 EUV genannten Organe der Union und die Einrichtungen oder sonstigen Stellen, die durch die Verträge oder einen zu deren Durchführung erlassenen Rechtsakt geschaffen worden sind und die in Verfahren vor dem Gericht Partei sein können. Folglich trägt die EMA ihre eigenen Kosten.
335
Eucope trägt nach Art. 138 Abs. 3 der Verfahrensordnung ihre eigenen Kosten.
Aus diesen Gründen hat
DAS GERICHT (Fünfte erweiterte Kammer)
für Recht erkannt und entschieden:
1.
Die Klage wird abgewiesen.
2.
Die Sanofi BV trägt ihre eigenen Kosten sowie die Kosten der Europäischen Kommission.
3.
Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) tragen ihre eigenen Kosten.
Svenningsen
Mac Eochaidh
Laitenberger
Martín y Pérez de Nanclares
Stancu
Verkündet in öffentlicher Sitzung in Luxemburg am 24. September 2025.
Unterschriften
Inhaltsverzeichnis
Rechtlicher Rahmen
Zu den Begriffen „biologisches Arzneimittel“ und „Wirkstoff“
Zum Verfahren der Prüfung der Anträge auf Genehmigung für das Inverkehrbringen
Zu den Begriffen „Regelung des Schutzzeitraums der Daten“ und „Regelung des Vermarktungsschutzes“
Zu den Begriffen „umfassende Genehmigung“ und „Erweiterung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen“
Zu dem Dokument der Kommission mit dem Titel „Hinweis für Antragsteller, Teil 2A, Verfahren der Genehmigung für das Inverkehrbringen, Kapitel 1, Genehmigung für das Inverkehrbringen“
Zur Ausweisung von Arzneimitteln als „Arzneimittel für seltene Leiden“ und zum Verfahren der Prüfung der Anträge auf Genehmigung für das Inverkehrbringen dieser Arzneimittel
Vorgeschichte des Rechtsstreits
Entwicklung des Arzneimittels Nexviadyme – Avalglucosidase alfa
Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen
Überprüfung des Antrags auf Zuerkennung des Status als neuer Wirkstoff
Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden
Überprüfung des Gutachtens des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden vom 20. Dezember 2021
Angefochtener Beschluss
Ereignisse nach dem Erlass des angefochtenen Beschlusses
Anträge der Parteien
Rechtliche Würdigung
Vorbemerkungen zu Art und Umfang der gerichtlichen Kontrolle
Zum ersten Klagegrund: Verstoß gegen Art. 10 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83 und Art. 14 Abs. 11 der Verordnung Nr. 726/2004, offensichtlicher Beurteilungsfehler sowie unzureichende Begründung
Zum zweiten Teil und zur zweiten Rüge des dritten Teils des ersten Klagegrundes: unzureichende Begründung hinsichtlich der Nichterfüllung der im ersten und im dritten Gedankenstrich des Anhangs I des Hinweises für Antragsteller festgelegten Voraussetzungen
Zum ersten Teil des ersten Klagegrundes: Fehler bei der Feststellung, dass die im ersten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller festgelegten Voraussetzungen nicht erfüllt seien
– Zur ersten Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes: Fehler in Bezug auf den maßgeblichen rechtlichen Bezugspunkt für die Beurteilung des Status von Avalglucosidase alfa als neuer Wirkstoff
– Zur zweiten Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes: Fehler bei der Anwendung des ersten Gedankenstrichs von Anhang I des Hinweises für Antragsteller
Zum dritten Teil des ersten Klagegrundes: Fehler bei der Feststellung, dass die im dritten Gedankenstrich von Anhang I des Hinweises für Antragsteller festgelegten Voraussetzungen nicht erfüllt seien
Zum zweiten Klagegrund: Verletzung des in Art. 41 der Charta verankerten Grundsatzes des Rechts auf eine gute Verwaltung
Zum ersten Teil des zweiten Klagegrundes: Verstoß gegen das Erfordernis der objektiven Unparteilichkeit
Zum zweiten Teil des zweiten Klagegrundes: Verwendung eines Dokuments durch den CHMP, zu dem der Klägerin der Zugang verweigert worden sei
Zum dritten Teil des zweiten Klagegrundes: Nichtübermittlung an die Klägerin der Empfehlungen der EMA an die Berichterstatterin und den Mitberichterstatter des CHMP
Zum vierten Teil des zweiten Klagegrundes: fehlende Information der Klägerin über die Rolle und die Arbeiten der Biologie-Arbeitsgruppe
Zum dritten Klagegrund: Verstoß gegen Art. 5 Abs. 12 Buchst. b der Verordnung Nr. 141/2000, offensichtlicher Beurteilungsfehler und unangemessene Begründung
Kosten
(
*1
)	Verfahrenssprache: Englisch.