62017CC0029
GENERALINIO ADVOKATO
HENRIK SAUGMANDSGAARD ØE IŠVADA,
pateikta 2018 m. liepos 25 d. (
1
)
Byla C‑29/17
Novartis Farma SpA
prieš
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
Roche Italia SpA,
Consiglio Superiore di Sanità,
dalyvaujant:
Ministero della Salute,
Regione Veneto,
Società Oftalmologica Italiana (SOI)
Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),
Regione Emilia-Romagna
(Consiglio di Stato (Valstybės Taryba, Italija) pateiktas prašymas priimti prejudicinį sprendimą)
„Prašymas priimti prejudicinį sprendimą – Vaistai – Direktyva 2001/83/EB – Taikymo sritis – Netaikymas – 3 straipsnio 1 dalis – Teisė nukrypti – 5 straipsnio 1 dalis – Leidimas prekiauti – 6 straipsnio 1 dalis – Leidimas verstis vaistų gamyba – 40 straipsnio 1 ir 2 dalys – Reglamentas (EB) Nr. 726/2004 – Pagal centralizuotą tvarką išduotas leidimas prekiauti – 3 straipsnio 1 dalis – Vaisto, naudojamo jo leidime prekiauti nenurodytam gydymui (off‑label), kompensavimas pagal nacionalinę sveikatos draudimo sistemą“
I. Įžanga
1.
Savo prašymu priimti prejudicinį sprendimą Consiglio di Stato (Valstybės Taryba, Italija) prašo Teisingumo Teismo išaiškinti Direktyvos 2001/83/EB (
2
) 3 straipsnio 1 punktą, 5 straipsnio 1 dalį ir 6 straipsnio 1 dalį, Reglamento (EB) Nr. 726/2004 (
3
) 3, 25 ir 26 straipsnius, siejamus su jo priedu, taip pat Direktyvos 89/105/EEB (
4
) 1 straipsnio 3 dalį.
2.
Šis prašymas pateiktas nagrinėjant bendrovės Novartis Farma SpA ir Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (Italijos vaistų agentūra) ginčą dėl sprendimų, kuriais pastaroji šį vaistą įtraukė į Servizio Sanitario Nazionale (Nacionalinė sveikatos tarnyba) (SSN) kompensuojamųjų vaistų sąrašą dėl terapinių indikacijų, nenurodytų leidime juo prekiauti.
3.
Šį vaistą Avastin buvo leista naudoti kai kurioms vėžio rūšims gydyti. Jis taip pat naudojamas plačiai paplitusiai akies tinklainės ligai – amžinei geltonosios dėmės degeneracijai (AMD) – gydyti, nors leidime prekiauti šiuo vaistu neminima ši terapinė indikacija. Toks vadinamasis off-label naudojimas reiškia, kad Avastin iš originalaus buteliuko perpakuojamas tokiomis dozėmis, pateikimo būdu ir tokiam vartojimo būdui, kurie nėra nurodyti leidime prekiauti.
4.
Panašiai kaip ir bylose, kuriose buvo priimtas Sprendimas Novartis Pharma (
5
) ir Sprendimas F. Hoffmann-La Roche ir kt. (
6
), šioje byloje trečią kartą Teisingumo Teismui pateikiami klausimai, kylantys dėl šio Avastin naudojimo off-label. Prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikusio teismo pateikti klausimai iš esmės susiję su aplinkybės, kad šį vaistą, naudojamą off-label, SSN įtraukė į kompensuojamųjų vaistų sąrašą, atitiktimi reikalavimams, nustatytiems Europos Sąjungos teisės aktuose farmacijos srityje dėl vaistų pateikimo rinkai. Be to, tas teismas Teisingumo Teismo klausia dėl nacionalinių valdžios institucijų ir Sąjungos institucijų kompetencijų paskirstymo farmakologinio budrumo srityje dėl vaistų, kuriems taikoma centralizuota leidimų išdavimo tvarka, nustatyta Reglamente Nr. 726/2004.
II. Teisinis pagrindas
A.
Sąjungos teisė
1. Direktyva 2001/83
5.
Kaip nustatyta Direktyvos 2001/83 2 straipsnio 1 dalyje, ši direktyva „taikoma žmonėms skirtiems vaistams, pateikiamiems į valstybių narių rinką ir paruoštiems pramoniniu būdu arba pagamintiems taikant pramoninį gamybos būdą apimantį metodą“.
6.
Šios direktyvos 3 straipsnyje suformuluota taip:
„Ši direktyva netaikoma:
1.
Jokiems vaistams, kurie yra paruošti vaistinėje pagal gydytojo receptą, išrašytą pavieniam pacientui (pagal magistrinę formą);
<…>“
7.
Minėtos direktyvos 5 straipsnio 1 dalyje nurodyta: „Valstybė narė, remdamasi galiojančiais teisės aktais ir siekdama patenkinti konkrečius poreikius, gali netaikyti šios direktyvos nuostatų vaistams, tiekiamiems pagal tikrą, o ne per tarpininkus, pateiktą užsakymą, kuris yra suformuluotas pagal tam teisę turinčio sveikatos priežiūros specialisto nurodymus ir skirtas individualiems pacientams, už kuriuos jis tiesiogiai ir asmeniškai yra atsakingas.“
8.
Šios direktyvos 6 straipsnio 1 dalyje numatyta:
„Joks vaistinis preparatas negali būti pateikiamas į valstybės narės rinką, jeigu tos valstybės narės kompetentinga institucija neišdavė leidimo prekiauti pagal šią direktyvą arba leidimas prekiauti nebuvo išduotas pagal Reglamentą <…> Nr. 726/2004 <…>
Kai vaistui pradinis leidimas buvo išduotas pagal 1 pastraipą, bet kokiam kitam papildomam stiprumui, kitoms farmacinėms formoms, vartojimo metodams, pateikimams, o taip pat bet kokiems pakeitimams ir praplėtimams taip pat išduodamas leidimas pagal pirmą pastraipą arba pridedamas prie pradinio leidimo prekiauti. Visi šie leidimai prekiauti laikomi sudarantys vieną bendrą leidimą prekiauti <…>“
9.
Direktyvos 2001/83 8 straipsnio 3 dalyje nurodoma informacija ir dokumentai, kurie turi būti pateikti kartu su paraiška išuodi leidimą prekiauti. Visų pirma šios nuostatos j punkte pateikiama vaistų charakteristikų santrauka. Pagal šios direktyvos 11 straipsnį šiame dokumente, be kita ko, nurodomas stiprumas ir farmacinė forma, kokybinė ir kiekybinė visų sudedamųjų dalių sudėtis, terapinės indikacijos, dozavimas ir vaisto vartojimo būdas.
10.
Minėtos direktyvos 40 straipsnis suformuluotas taip:
„1.   Valstybės narės imasi visų tinkamų priemonių, kad užtikrintų vaistų gamybą jų teritorijoje pagal galiojančias leidimus <…>
2.   1 dalyje minimo leidimo reikalaujama ir visai, ir dalinei gamybai, ir įvairiems procesams, susijusiems su paskirstymu, pakavimu ir pateikimu.
Tačiau tokio leidimo nereikalaujama vaistų ruošimui, skirstymui, pakavimui ir pateikimui, jei šiuos procesus vaistą ruošiančiose ir išduodančiose vaistinėse tik mažmeniniam tiekimui vykdo vaistininkai arba asmenys, turintys teisę ir leidimą šiuos procesus vykdyti valstybėse narėse.“
2. Direktyva 89/105
11.
Direktyvos 89/105 1 straipsnio 3 dalyje nustatyta: „Šioje direktyvoje nėra jokios nuostatos, leidžiančios pardavinėti kokį nors patentuotą vaistą, kuriam nėra išduotas [Direktyvos 2001/83] [6] straipsn[io 1 dalyje] nurodytas leidimas.“
3. Reglamentas Nr. 726/2004
12.
Reglamente Nr. 726/2004 nustatyta centralizuota vaistų leidimų išdavimo procedūra Sąjungos lygmeniu.
13.
Pagal šio reglamento 3 straipsnio 1 dalį „[j]oks priede nurodytas vaistas negali būti pateikiamas į rinką [Sąjungoje], nebent [Sąjunga] išdavė leidimą prekiauti pagal [minėto] reglamento nuostatas“. Šio priedo 1 punktas apima vaistus, sukurtus taikant tam tikrus biotechnologinius procesus.
14.
Pagal to paties reglamento 13 straipsnio 1 dalį leidimas prekiauti, išduotas pagal centralizuotą procedūrą, galioja visoje Sąjungoje ir kiekvienoje valstybėje narėje suteikia tas pačias teises ir pareigas kaip ir šios valstybės narės pagal Direktyvos 2001/83 6 straipsnį išduotas leidimas prekiauti.
15.
Reglamento Nr. 726/2004 16 straipsnio 2 dalyje nustatyta, kad pagal centralizuotą procedūrą išduoto leidimo prekiauti turėtojas nedelsdamas praneša Europos vaistų agentūrai (toliau – EMA), Europos Komisijai ir valstybėms narėms bet kurią naują informaciją, dėl kurios reikėtų daryti Direktyvos 2001/83 8 straipsnio 3 dalyje nurodytos išsamios informacijos arba dokumentų pataisas. Informacija, kurią reikia pateikti, „apima teigiamus ir neigiamus klinikinių išbandymų ar kitų tyrimų pagal visas indikacijas ir visose populiacijose, nesvarbu, ar jie įrašyti leidime prekiauti, rezultatus bei vaisto vartojimo duomenis, kai toks vartojimas neatitinka leidimo prekiauti sąlygų“.
16.
Be to, šio reglamento 21–29 straipsniuose numatyta vaistų, dėl kurių išduotas leidimas Sąjungos lygmeniu, farmakologinio budrumo sistema.
17.
Pagal minėto reglamento 24 straipsnio 1 dalį kuriant šią sistemą, be kita ko, EMA, bendradarbiaudama su valstybėmis narėmis ir Komisija, sukuria ir prižiūri duomenų bazę, kuria siekiama rinkti informaciją „apie [‚be kita ko,] įtariamas nepageidaujamas žmonių reakcijas vartojant vaistą laikantis leidimo prekiauti sąlygų arba kai vartojimas neatitinka leidimo prekiauti sąlygų“.
18.
Pagal to paties reglamento 25 straipsnį „[EMA], bendradarbiaudama su valstybėmis narėmis, parengia internetines struktūrizuotas standartines sveikatos priežiūros specialistų ir pacientų pranešimų apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas formas <…>“.
19.
Reglamento Nr. 726/2004 26 straipsnyje numatyta, kad EMA, bendradarbiaudama su valstybėmis narėmis ir Komisija, sukuria ir prižiūri Europos vaistų interneto svetainę, skirtą informacijai apie leidžiamus prekiauti Sąjungoje vaistus skleisti.
B.
Italijos teisė
20.
Decreto-legge n. 536, 21 ottobre 1996, convertito senza modificazioni dalla legge n. 648, 23 dicembre 1996 (1996 m. spalio 21 d. Dekreto įstatymas Nr. 536, be pakeitimų pertvarkytas į 1996 m. gruodžio 23 d. Įstatymą Nr. 648; toliau – Įstatymas Nr. 648/96) 1 straipsnio 4 dalyje nustatyta:
„Kai nėra tinkamos pakaitinės terapijos, naujoviški vaistai, kuriais prekiauti leista kitose valstybėse, tačiau ne nacionalinėje teritorijoje, vaistai, dėl kurių leidimas dar neišduotas, tačiau vyksta klinikiniai tyrimai, ir vaistai, skirti naudoti kitoms terapinėms indikacijoms nei nurodytos leidime prekiauti, kurie įtraukti į Commissione unica del farmaco [(Jungtinė vaistų komisija)] sudaromą ir reguliariai atnaujinamą sąrašą pagal jos nustatytą tvarką ir kriterijus [(toliau – sąrašas 648)], nuo 1997 m. sausio 1 d. gali būti išrašyti ir juos [SSN] gali įtraukti į visiškai kompensuojamųjų vaistų sąrašą <…>“
21.
Pagal decreto-legge n. 36, 20 marzo 2014, convertito con modificazioni dalla legge n. 79, 16 maggio 2014 (2014 m. kovo 20 d. Dekreto įstatymas Nr. 36, su pakeitimais pertvarkytas į 2014 m. gegužės 16 d. Įstatymą Nr. 79; toliau – Įstatymas 79/2014) 3 straipsnio 2 dalį Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnis buvo papildytas 4a dalimi, kurioje numatyta:
„Net kai yra pakaitinė terapija vaistams, kuriais leista prekiauti po [AIFA] įvertinimo, vaistai, kurie gali būti naudojami kitokioms terapinėms indikacijoms nei išduotame leidime nurodyta terapija, yra įtraukti į [sąrašą 648], ir [SSN] juos kompensuoja, jeigu ši indikacija yra žinoma ir atitinka mokslinius tyrimus, atliktus nacionalinės ir tarptautinės medicinos ir mokslo bendruomenės, laikantis ekonominių ir tinkamumo parametrų. Tokiu atveju AIFA imasi tinkamų stebėsenos priemonių, kad užtikrintų pacientų saugumą ir tinkamu laiku atliktų reikiamus pakeitimus.“
III. Pagrindinė byla, prejudiciniai klausimai ir procesas Teisingumo Teisme
22.
Novartis grupės bendrovė turi leidimą prekiauti biotechnologiniu vaistu Lucentis, kurio veiklioji medžiaga – ranibizumabas. Šis leidimas prekiauti buvo išduotas pagal centralizuotą leidimų išdavimo tvarką, nustatytą Reglamente Nr. 726/2004. Jis apima AMD gydymą. Lucentis dozuojamas buteliukais, kuriuose yra 0,23 ml medicininės paskirties tirpalo. Kiekvienas buteliukas gali būti panaudotas vienintelei 0,05 ml injekcijai į stiklakūnį. SSN yra įtraukusi Lucentis į kompensuojamųjų vaistų sąrašą.
23.
Roche grupės bendrovė turi leidimą prekiauti kitu biotechnologiniu vaistu Avastin, kurios veiklioji medžiaga – bevacizumabas. Šis vaistas skiriasi nuo Lucentis tam tikrais struktūrinio ir farmakologinio pobūdžio aspektais. Pagal centralizuotą leidimų išdavimo sistemą leidimas prekiauti Avastin taip pat buvo suteiktas dėl terapinių indikacijų onkologijoje. Jis pateikiamas buteliuke, kuriame yra 4 ml vaistinės medžiagos infuziniam tirpalui.
24.
Be to, kai kurie gydytojai skiria Avastin AMD gydyti, nors jo leidime prekiauti tokia terapinė indikacija nenurodyta. Iš nutarties dėl prašymo priimti prejudicinį sprendimą matyti, kad pagal Italijos teisę vaistą leidžiama naudoti off-label, kai gydytojas, naudodamasis savo profesijai būdinga gydymo laisve, mano, kad tą daryti tikslinga atsižvelgiant į paciento sveikatą. Taigi Avastin turi būti perpakuotas, vaistinė medžiaga ekstrahuota iš originalaus buteliuko ir paskirstyta į kelis vienkartinius švirkštus po 0,1 ml siekiant sušvirkšti į stiklakūnį.
25.
Remdamasi Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4 dalimi ir vadovaudamasi 2014 m. balandžio 15 d.Consiglio Superiore di Sanità (Vyriausioji sveikatos taryba, Italija) nuomone AIFA priėmė 2014 m. birželio 24 d. Sprendimą Nr. 622 (toliau – Sprendimas Nr. 622/2014) dėl „bevacizumabo‑Avastin“ įtraukimo į sąrašą 648 (kuriame nurodomi vaistai, kuriuos SSN įtraukusi į kompensuojamųjų vaistų sąrašą (
7
)) AMD gydyti (
8
).
26.
Prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikęs teismas pažymi, kad Italijos teisės aktų leidėjo sprendimas leisti įtraukti galbūt buvo grindžiamas tik ekonominiais sumetimais. Iš minėtoje nuomonėje Vyriausiosios sveikatos tarybos pateiktos informacijos matyti, kad Lucentis buteliukas SSN kainuoja 902 eurus, o Avastin dozė, reikalinga injekcijai į stiklakūnį, –82 eurus. Šioje nuomonėje ši institucija manė, kad bevacizumabo paruošimas injekcijai į stiklakūnį yra „galeninis sterilaus preparato paruošimas magistrine forma“.
27.
Sprendimo Nr. 622/2014 2 straipsnio 1 dalyje nustatyta:
„bevacizumabo‑Avastin tiekiamas tokiomis sąlygomis, kuriomis siekiama apsaugoti pacientą, šį vaistą naudojant indikacijai, nenurodytai leidime prekiauti:
a)
siekiant užtikrinti sterilumą bevacizumabo vienkartinės dozės, skirtos naudoti suleidžiant į stiklakūnį, turi būti pakuojamos tik ligoninių vaistinėse, atitinkančiose nustatytus reikalavimus, laikantis gerą paruošimą užtikrinančių sąlygų;
b)
bevacizumabą, skirtą naudoti suleidžiant į stiklakūnį, gali paskirti tik labai specializuoti oftalmologijos centrai, esantys regionų nurodytose valstybinėse ligoninėse;
c)
vaistas gali būti paskirtas tik pacientui pasirašius deklaraciją dėl informuoto asmens sutikimo dėl mokslinių priežasčių, kartu pateikiant atitinkamą informaciją dėl esamų patvirtintų pakaitinių gydymo metodų, kurių kaštai SSN yra didesni;
d)
sukuriamas stebėsenos registras, prie kurio pridedama deklaracijos dėl nepageidaujamo poveikio forma.“
28.
Pagal šio sprendimo 3 straipsnį „[g]ydymo įstaigos SSN kompensuojamąjį vaistą turi skirti kiekvienam pacientui užpildydamos elektroninę skyrimo formą <…>“.
29.
Minėto sprendimo 4 straipsnyje numatyta, kad „AIFA pasilieka teisę pakeisti vertinimą ir priimti visus sprendimus, kurių reikia siekiant užtikrinti pacientų saugumą <…>, atlikus stebėsenos metu surinktų duomenų arba bet kokių turimų mokslinių įrodymų analizę“.
30.
Sprendimas Nr. 622/2014 buvo iš dalies pakeistas 2015 m. sausio 30 d. Sprendimu Nr. 79 (toliau – Sprendimas Nr. 79/2015, o kartu su Sprendimu Nr. 622/2014 – AIFA sprendimai) dėl asmenų, kurie gali paskirti nagrinėjamą vaistą, nustatymo. Nuo tada jie apima ne tik labai specializuotus oftalmologijos centrus, esančius regionų nurodytose valstybinėse ligoninėse, bet visas tokiu būdu paskirtas labai specializuotas ligonines (
9
).
31.
Be to, prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikęs teismas nurodo, kad į stiklakūnį sušvirkščiamą Avastin vaistinės ruošia pagal individualius vaistų receptus. Vis dėlto šie receptai nėra pritaikyti konkrečiam asmeniui pagal jo individualius poreikius, nes aptariamas ruošimas vyksta kiekvienam pacientui vienodai, vienodomis dozėmis ir pakartotinai ruošiant partijomis (
10
).
32.
Novartis Farma užginčijo AIFA sprendimų teisėtumą Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (Lacijaus apygardos administracinis teismas, Italija). Novartis Farma teigimu, šiais sprendimais sudaromos palankesnės sąlygos jos konkurentei Roche Italia, nes juo buvo labai sumažinta AMD gydyti skirto Lucentis rinkos dalis.
33.
2016 m. sausio 13 d. sprendimu šis skundas buvo atmestas. Šį sprendimą Novartis Farma apskundė apeliacine tvarka Consiglio di Stato (Valstybės Taryba).
34.
Savo apeliaciniame skunde Novartis Farma teigė, kad AIFA sprendimai yra netiesiogiai neteisėti, nes Įstatymo Nr. 79/2014 3 straipsnio 2 dalis, kuria įtraukta Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalis, kuri yra šių sprendimų teisinis pagrindas, pažeidžia Sąjungos teisę, nes ja leidžiama į sąrašą 648 įtraukti vaistus, naudojamus leidime prekiauti nenurodytam gydymui, net kai šioms indikacijoms yra vaistų, dėl kurių leidimai yra išduoti.
35.
Novartis Farma tvirtina, kad šia nuostata pažeidžiama Direktyvos 2001/83 6 straipsnio 1 dalis, pagal kurią dėl visų vaisto terapinių indikacijų, dozavimo, vartojimo būdo ar pateikimo pakeitimų turi būti išduotas naujas leidimas prekiauti arba pakeistas esamas leidimas prekiauti. Pagal šią nuostatą nukrypimas galimas tik pagal Direktyvos 2001/83 3 straipsnio 1 punktą arba 5 straipsnio 1 dalį, kurie nagrinėjamu atveju netaikomi. Šios direktyvos 6 straipsnio 1 dalies pažeidimas lemia, kad taip pat pažeidžiama Direktyvos 89/105 1 straipsnio 3 dalis.
36.
Be to, Novartis Farma tvirtina, kad Įstatymo Nr. 79/2014 3 straipsnio 2 dalis, atsižvelgiant į tai, kad ja AIFA suteikiama kompetencija vykdyti stebėseną dėl vaistų naudojimo off-label, pažeidžia įgaliojimus, kuriuos Reglamentas Nr. 726/2004 suteikia EMA leidimų prekiauti vaistais ir farmakologinio budrumo srityje.
37.
Gindamasi AIFA visų pirma tvirtina, kad sušvirkšti į stiklakūnį skirto Avastin ruošimas nėra pramoninis. Todėl paruoštas vaistas nepatenka į Direktyvos 2001/83 taikymo sritį ir yra pagal „magistrinę formą“ paruoštas vaistas, kaip tai suprantama pagal jos 3 straipsnio 1 dalį. Be to, Italijos Respublika gali pasinaudoti galimybe nukrypti nuo šios direktyvos nuostatų pagal jos 5 straipsnio 1 dalį. Bet kuriuo atveju AIFA visų pirma mano, kad ginčas pagrindinėje byloje yra susijęs ne su vaisto pateikimu rinkai, bet tik su jo naudojimu off- label. Antra, pagal minėtos direktyvos 40 straipsnio 2 dalį nagrinėjamus veiksmus leidžiama atlikti be leidimo verstis vaistų gamyba. Be to, AIFA suteikti stebėsenos įgaliojimai niekaip nepažeidžia EMA įgaliojimų.
38.
Šiomis aplinkybėmis Consiglio di Stato (Valstybės Taryba) nutarė sustabdyti bylos nagrinėjimą ir pateikti Teisingumo Teismui šiuos prejudicinius klausimus:
„1.
Ar <…> [Direktyvos 2001/83] nuostatos, ypač 5 ir 6 straipsniai, taip pat siejami su šios direktyvos 2 konstatuojamąja dalimi, draudžia taikyti nacionalinį įstatymą <…>, pagal kurį, kad būtų sumažintos išlaidos, skatinama (įtraukiant į [SSN] kompensuojamų vaistų sąrašą) vartoti vaistą ne pagal terapinę indikaciją, dėl kurios išduotas leidimas neapibrėžtai pacientų grupei, neatsižvelgiant į jokius konkretaus paciento terapinius poreikius ir nepaisant to, kad rinkoje egzistuoja ir yra prieinami vaistai, dėl kurių išduotas leidimas konkrečiai terapinei indikacijai?
2.
Ar [Direktyvos 2001/83] 3 straipsnio 1 punktas <…> gali būti taikomas, kai vaistas, nors paruoštas vaistinėje pagal konkrečiam pacientui išrašytą gydytojo receptą, vis dėlto vienodomis dozėmis ir pakartotinai gaminamas partijomis, neatsižvelgiant į kiekvieno paciento specifinius poreikius, išduodamas ligoninei, o ne konkrečiam pacientui (atsižvelgiant į tai, kad vaistas priskirtas H‑OSP klasei) ir naudojamas kitoje įstaigoje, nei jis buvo paruoštas?
3.
Ar [Reglamento Nr. 726/2004] nuostatos, ypač 3, 25 ir 26 straipsniai bei jo priedas, kuriose [EMA] priskiriama išskirtinė kompetencija vertinti vaistų, kurių terapinė indikacija yra onkologinių ligų gydymas, rinkmenas apie kokybę, saugą ir efektyvumą, tiek leidimo prekiauti vaistu išdavimo tvarkos srityje (privaloma centralizuota leidimų išdavimo tvarka), tiek farmakologinio budrumo kontrolės ir koordinavimo veiksmų, vykdomų vaistus jau pateikus rinkai, tikslais draudžia taikyti nacionalinį įstatymą, kuriame nacionalinei reguliavimo institucijai (AIFA) paliekama kompetencija priimti sprendimus dėl vaistų, kurių leidimo išdavimas, atsižvelgiant į Europos vaistų agentūros (EMA) atliktus mokslinius ir techninius vertinimus, priklauso išskirtinei [Komisijos] kompetencijai, saugos rinkmenų, susijusių su jų off-label vartojimu?
4.
Ar [Direktyvos 89/105] nuostatos, ypač 1 straipsnio 3 dalis, draudžia taikyti nacionalinį įstatymą, kuriame valstybei narei sprendimų dėl paciento patirtų sveikatos išlaidų kompensavimo srityje leidžiama numatyti, kad yra kompensuojamos išlaidos vaistui, vartotam ne pagal terapinę indikaciją, kuri nurodyta leidime prekiauti vaistu, [Komisijos] ar kitos specializuotos Europos institucijos išduotame atlikus centralizuoto vertinimo procedūrą, nereikalaujant atitikties [Direktyvos 2001/83] 3 ir 5 straipsniuose numatytiems reikalavimams?“
39.
Rašytines pastabas pateikė Novartis Farma, Roche Italia, Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (SOI-AMOI), Regione Emilia-Romagna (Emilijos-Romanijos regionas, Italija), Regione Veneto (Veneto regionas, Italija), Airija, Italijos, Graikijos, Lenkijos, Suomijos ir Švedijos vyriausybės, Komisija.
40.
2018 m. balandžio 26 d. posėdyje dalyvavo Novartis Farma, Roche Italia, SOI-AMOI, Emilijos-Romanijos regionas ir Veneto regionas, Italijos ir Lenkijos vyriausybės, Komisija.
IV. Analizė
A.
Dėl pirmojo ir antrojo klausimų
1. Pirminės pastabos
41.
Pirmuoju klausimu Consiglio di Stato (Valstybės Taryba) iš esmės siekia išsiaiškinti, ar Sąjungos teisės aktai farmacijos srityje draudžia tokias nacionalinės teisės nuostatas kaip Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalis, pagal kurią leidžiama kompensuoti leidime prekiauti nenurodytoms terapinėms indikacijoms naudojamus vaistus, vien tik siekiant sumažinti nacionalinės sveikatos draudimo sistemos išlaidas, nors yra vaistų, dėl kurių išduotas leidimas prekiauti apima šias indikacijas. Šis teismas mano, kad ši kompensavimo galimybė skatina naudojimą off‑label neatsižvelgiant į kiekvieno paciento terapinius poreikius.
42.
Pirmas šio klausimo aspektas susijęs su tokios nuostatos atitiktimi Direktyvos 2001/83 6 straipsnio 1 daliai. Joje nustatytas reikalavimas, kad prieš vaistus pateikiant rinkai valstybėse narėse reikia gauti leidimą prekiauti. Kai dėl vaisto išduotas pradinis leidimas prekiauti, dėl bet kokių papildymų ar pakeitimų, susijusių su, be kita ko, papildomu stiprumu, vartojimo metodais, pateikimu ir terapinėmis indikacijomis, turi būti išduotas naujas leidimas prekiauti arba jie turi būti pridėti prie pradinio leidimo prekiauti (
11
).
43.
Jeigu tokia nuostata kaip Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalis yra nesuderinama su Direktyvos 2001/83 6 straipsnio 1 dalyje nustatytais reikalavimais, prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikęs teismas savo pirmojo klausimo antrąja dalimi siekia išsiaiškinti, ar pagal šios direktyvos 5 straipsnio 1 dalį valstybei narei leidžiama nukrypti nuo šių reikalavimų, esant tokiai situacijai, kaip nagrinėjama pagrindinėje byloje.
44.
Šis teismas mano, kad jeigu Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalis neatitinka Direktyvos 2001/83, sprendimai, kuriais AIFA, remdamasi šia nuostata, įtraukė Avastin į AMD gydyti skirtų kompensuojamųjų vaistų sąrašą kartu nustatydama sąlygas, kuriomis šis vaistas gali būti perpakuotas ir skirtas pacientams, taptų neteisėti.
45.
Šiuo klausimu reikia pažymėti, kad pagal SESV 168 straipsnio 7 dalį sveikatos paslaugų organizavimas ir valdymas, taip pat tam skirtų išteklių priskyrimas priskiriamas valstybių narių kompetencijai. Ši nacionalinė kompetencija patvirtinta Direktyvos 2001/83 4 straipsnio 3 dalyje ir Reglamento Nr. 726/2004 1 straipsnio antroje pastraipoje, pagal kuriuos šių teisės aktų nuostatos neriboja valstybių narių galių dėl vaistų kainų nustatymo arba jų įtraukimo į valstybių narių institucijų nacionalinę sveikatos apsaugos sistemą remiantis sveikatos, ekonominėmis ir socialinėmis sąlygomis.
46.
Kaip matyti iš jurisprudencijos, valstybės narės ir toliau turi kompetenciją nustatyti ne tik vaistų kompensavimo sąlygas, siekdamos užtikrinti savo sveikatos priežiūros draudimo sistemų finansinę pusiausvyrą (
12
), bet taip pat sąlygas, kuriomis gydytojai vaistus gali skirti (
13
). Taigi tik valstybės narės turi, esant reikalui, nustatyti sąlygas, kuriomis gydytojai naudojasi savo gydymo laisve (
14
).
47.
Vis dėlto Teisingumo Teismas yra ne kartą nusprendęs, kad valstybės narės šia kompetencija naudojasi laikydamosi Sąjungos teisės (
15
). Manau, kad remiantis tuo reikia daryti išvadą, jog Sąjungos teisė nedraudžia, kad valstybių narių sveikatos draudimo sistemose būtų kompensuojamas off‑label naudojamas vaistas, tačiau visų pirma šis vaistas turi būti pateiktas rinkai ir pagamintas laikantis Sąjungos teisės aktų farmacijos srityje. Pasinaudodama savo vaistų kompensavimo politika valstybė narė negali teisėtai patvirtinti vaistų, dėl kurių leidimai prekiauti nebuvo išduoti pagal minėtus teisės aktus, pateikimo rinkai arba gamybos, priešingu atveju šie teisės aktai taptų neveiksmingi.
48.
Taigi Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalis, kiek pagal ją AIFA suteikiama galimybė numatyti, kad SSN kompensuoja off‑label naudojamus vaistus net tada, kai yra pakaitinių vaistų, dėl kurių leidimas išduotas, neprieštarauja Sąjungos teisei, neatsižvelgiant į tai, ar toks kompensavimas suvokiamas kaip skatinimas skirti šiuos vaistus (
16
). Vis dėlto turi būti kompensuojami tik vaistai, kurie pagaminti ir kuriais prekiaujama laikantis Sąjungos teisės aktų farmacijos srityje.
49.
Atsižvelgiant į šiuos argumentus ir siekiant prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikusiam teismui pateikti naudingą atsakymą (
17
), svarbu jam pateikti informaciją, kuria remdamasis jis galėtų nustatyti, ar sprendimai, kurių teisėtumas ginčijamas pagrindinėje byloje ir kuriuose AIFA pasinaudojo Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalyje numatyta galimybe, susiję su tokiais vaistais. Šiuo klausimu reikia priminti, kad AIFA sprendimai taikomi vaistams, kurie paruošiami vaistinėje, laikantis šiuose sprendimuose nustatytų sąlygų, perpakuojant Avastin, esantį buteliukuose, į kelis švirkštus taip, kad juose pateikiama tik sušvirkšti į stiklakūnį reikalinga dozė; šie švirkštai tiekiami ligoninėms, kur jų turinys paskui paskiriamas pacientams.
50.
Siekiant tai nustatyti, pirmiausia reikia išnagrinėti, ar šie vaistai patenka į Direktyvos 2001/83 taikymo sritį (2 dalis). Ši problema taip pat nurodyta prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikusio teismo antrajame prejudiciniame klausime. Jeigu ši direktyva būtų taikoma minėtiems vaistams, reikėtų nustatyti joje nustatytų reikalavimų dėl vaistų pateikimo rinkai ir gamybos esant tokiai situacijai, kaip nagrinėjama pagrindinėje byloje, turinį (3 dalis). Jeigu nagrinėjamu atveju šių reikalavimų būtų nesilaikyta, reikėtų, trečia, išnagrinėti, ar atitinkama valstybė narė vis dėlto gali nuo jų nukrypti pagal minėtos direktyvos 5 straipsnio 1 dalį (4 dalis).
51.
Jau Sprendime Novartis Pharma (
18
) buvo plačiai aptarti argumentai, leidžiantys atsakyti į šiuos klausimus. Faktinės aplinkybės, dėl kurių buvo priimtas šis sprendimas, vis dėlto skiriasi nuo aplinkybių pagrindinėje byloje tuo, kad ši byla buvo susijusi su aplinkybėmis, kai Avastin perpakuodavo bendrovė, kuri paskui pavienes dozes tiekdavo vaistinėms, pateikusioms užsakymą. Visų pirma atsižvelgiant į tai, kad šį perpakavimą atliko ne vaistinė, Direktyvos 2001/83 3 straipsnio 1 punktas iškart buvo netaikomas, todėl Teisingumo Teismas šio aspekto nenagrinėjo. Išties, ši nuostata taikoma tik vaistams, kurie ruošiami vaistinėje pagal vaisto receptą konkrečiam pacientui, įprastai vadinamiems „magistrine forma“. Vis dėlto nagrinėjamas atvejis susijęs su vaistinių atliekamu Avastin perpakavimu siekiant jį tiekti ligoninėms.
2. Dėl paruošto „Avastin“, skirto AMD gydyti, įtraukimo į Direktyvos 2001/83 taikymo sritį
52.
Antruoju klausimu prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikęs teismas siekia išsiaiškinti, ar tokiam vaistui, kuris yra Avastin paskirstymo ir perpakavimo, vadovaujantis AIFA sprendimais, siekiant jį naudoti oftalmologijoje, rezultatas, netaikoma Direktyva 2001/83 pagal jos 3 straipsnio 1 dalį.
53.
Šis teismas visų pirma klausia, ar sąvoka „magistrinė forma“, kaip tai suprantama pagal šią nuostatą, apima tokį vaistą, kai aptariami veiksmai, nors jie ir atliekami vaistinėse pagal atskirus vaistų receptus, yra atliekami standartizuotai vienodomis dozėmis kiekvienam pacientui. Jis taip pat klausia Teisingumo Teismo dėl to, kokią įtaką šiomis aplinkybėmis turi tai, kad vaistas paskiriamas kitoje įstaigoje, nei buvo atlikti šie veiksmai.
54.
Be to, nors antrajame prejudiciniame klausime ši problematika nėra konkrečiai nurodyta, Veneto regionas, SOI-AMOI ir Graikijos vyriausybė tvirtina, kad Avastin paskirstymas ir perpakavimas AMD gydyti nėra pramoninis. Todėl tokiam vaistui bet kuriuo atveju taikoma Direktyvos 2001/83 taikymo srities išimtis, numatyta jos 3 straipsnio 1 punkte, ir jis taip pat nepatenka į taikymo sritį, kuri pozityviai apibrėžta jos 2 straipsnio 1 dalyje (
19
).
55.
Iškart reikia pažymėti, kad jeigu į prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikusio teismo antrąjį klausimą būtų atsakyta teigiamai, šiam vaistui būtų netaikomi ne tik pateikimo rinkai ir gamybos reikalavimai, bet taip pat visi kiti minėtoje direktyvoje nustatyti reikalavimai, įskaitant su farmakologiniu budrumu susijusius reikalavimus. Iš tikrųjų, Direktyvos 2001/83 II dalies nuostatomis, įskaitant 2 ir 3 straipsnius, apibrėžta šios direktyvos taikymo sritis apskritai.
56.
Manau, kad atsakymas į šį klausimą visų pirma priklauso nuo to, kaip bus atsakyta į klausimą, ar produktas, kuris gaunamas Avastin ekstrahavus iš originalaus buteliuko ir jį perpylus į kelis vienkartinius švirkštus siekiant naudoti oftalmologijos srityje, turi pagal šią direktyvą būti laikomas vaistu, kuris skiriasi nuo Avastin, kurį sukūrė Roche grupė ir kuris patenka į leidimą prekiauti, skirtą terapinėms indikacijoms onkologijos srityje (
20
).
57.
Šiuo klausimu reikia priminti, kad ruošiant Avastin AMD gydyti reikia atlikti pakeitimus, susijusius su šio vaisto dozavimu, pakavimu ir vartojimo būdu. Kita vertus, nei nutartyje dėl prašymo priimti prejudicinį sprendimą, nei Teisingumo Teismui pateiktoje bylos medžiagoje nenurodyta, kad šis paruošimas turėtų įtakos pačiai vaistinei medžiagai. Priešingai, AIFA sprendimais tik leidžiama perpakuoti Avastin vienodomis dozėmis, laikantis sąlygų, kuriomis siekiama užtikrinti sterilumą (
21
).
58.
Šiomis aplinkybėmis jau iš Sprendimo Novartis Pharma (
22
) išvadų matyti, kad taip supakuotas vaistas pagal Direktyvą 2001/83 negali būti laikomas vaistu, kuris skiriasi nuo Avastin (
23
).
59.
Šiame sprendime Teisingumo Teismas nagrinėjo, ar bendrovė dėl veiksmų, kuriais Avastin, esantis buteliukuose, buvo frakcionuojamas ir perpakuojamas į švirkštus taip, kad tuose švirkštuose pateikiama tik gydytojo recepte nurodyta dozė injekcijai į stiklakūnį, o tie švirkštai tiekiami juos užsakiusioms vaistinėms, turėjo gauti leidimą prekiauti. Teisingumo Teismo teigimu, jeigu šiais veiksmais vaistas nekeičiamas ir jie atliekami tik pagal individualius vaistų receptus, šie veiksmai negali būti prilyginti naujam Reglamento Nr. 726/2004 priedo 1 punkte nurodyto vaisto pateikimui rinkai, taigi leidimo prekiauti nereikalaujama. Teisingumo Teismas nurodė nacionaliniam teismui patikrinti, ar šios sąlygos įvykdytos (
24
), turint omenyje, kad nutartyje dėl prašymo priimti prejudicinį sprendimą šis teismas rėmėsi hipoteze, kad dėl Avastin frakcionavimo ir perpakavimo jo sudėtis nekeičiama (
25
).
60.
Manau, kad šis požiūris buvo grindžiamas mintimi, kad jeigu pokyčių pačioje vaistinėje medžiagoje nėra, Avastin dozavimo, pakavimo ir vartojimo būdo pakeitimais, siekiant jį naudoti off‑label, nesukuriamas naujas vaistas pagal Sąjungos teisės aktus farmacijos srityje (
26
).
61.
Manau, kad vaisto, kuris patenka į Direktyvos 2001/83 taikymo sritį, perpakavimas į kelias atskiras dozes nėra jo vaistinės medžiagos keitimas, taigi taip perpakuotam vaistui toliau taikoma ši direktyva. Todėl šiam vaistui toliau, be kita ko, taikoma minėta direktyva sukurta farmakologinio budrumo sistema (
27
).
62.
Išties, kaip matyti iš Direktyvos 2001/83 2 ir 3 straipsnių teksto, ar ji taikoma, nustatoma atsižvelgiant ne į kiekvieną veiksmą, atliekamą su vaistu, bet į kiekvieną atskirai vertinamą vaistą. Kaip iš esmės nurodo Airija, jeigu vaistas patenka į minėtos direktyvos taikymo sritį, visiems su juo atliekamiems veiksmams – įskaitant jo pirminę gamybą, pateikimą rinkai ir, esant reikalui, paskirstymą ir perpakavimą vėliau – taikoma ši direktyva.
63.
Atsižvelgiant į tai, Direktyvos 2001/83 35 konstatuojamojoje dalyje nurodyta, kad ja siekiama užtikrinti viso vaistų platinimo proceso kontrolę nuo jų gamybos iki pateikimo visuomenei (atsižvelgiant į tai, kad farmakologinio budrumo įpareigojimai taikomi ir po šio pateikimo visuomenei). Šis tikslas netektų prasmės, jeigu įsikišus vaistinei, siekiančiai pritaikyti vaisto dozavimą ir pakuotę, kad jį būtų galima skirti pacientams – tiek naudojant off‑label, tiek ir leidime prekiauti šiuo vaistu nurodytam gydymui (
28
), – ši kontrolės grandinė nutruktų.
64.
Taip būtų net ir tuo atveju, jei aptariamo vaisto paskirstymas ir perpakavimas, vertinami atskirai, nebūtų pramoniniai ir šiuos veiksmus atliktų vaistinės pagal individualius receptus.
65.
Kita vertus, ši aplinkybė daro poveikį reikalavimų, kurie šiems veiksmams ir taip perpakuoto vaisto pristatymui į ligonines nustatyti Direktyvoje 2001/83, turiniui. Taigi ji bus reikšminga, siekiant nustatyti, ar vaistinės turi turėti, pirma, leidimą verstis vaistų gamyba pagal šios direktyvos 40 straipsnio 1 dalį, kad galėtų Avastin, esantį buteliuke, perpakuoti į kelis vienkartinius švirkštus, ir, antra, leidimą prekiauti pagal minėtos direktyvos 6 straipsnio 1 dalį, kad galėtų šiuos švirkštus tiekti ligoninėms (
29
).
66.
Šiuo klausimu iškart reikia pažymėti, kad Direktyvos 2001/83 40 straipsnio 2 dalies antroje pastraipoje numatyta, kad leidimo verstis vaistų gamyba nereikalaujama vaistų ruošimui, skirstymui ir pakavimui, jei šiuos procesus vaistą ruošiančiose ir išduodančiose vaistinėse tik mažmeniniam tiekimui vykdo vaistininkai arba asmenys, turintys teisę ir leidimą šiuos procesus vykdyti valstybėse narėse. Ši konkreti išimtis taptų neveiksminga, jeigu dėl to, kad vaistinė skirsto ir pakuoja vaistą pateikus individualius receptus, šiam vaistui ši direktyva taptų netaikoma, taigi šiems veiksmams iškart nebūtų taikoma taisyklė, pagal kurią leidimo verstis vaistų gamyba iš esmės reikalaujama.
67.
Siekiant išsamumo reikia pridurti, kad vis dėlto tuo atveju, kai su tam tikru vaistu, dėl kurio yra išduotas leidimas prekiauti, būtų atliekami veiksmai, kuriais būtų keičiama vaistinė medžiaga (
30
), taip sukurtas produktas pagal Sąjungos teisės aktus farmacijos srityje turėtų būti laikomas nauju vaistu. Taigi reikėtų patikrinti, ar šis produktas patenka į Direktyvos 2001/83 taikymo sritį ir, visų pirma, ar jam ji netaikoma pagal jos 3 straipsnio 1 dalį.
68.
Sprendime Abcur (
31
) Teisingumo Teismas nusprendė, jog tam, kad ši nuostata būtų taikoma, turi būti įvykdytos tik joje aiškiai nustatytos sąlygos. Jis taip pat pažymėjo, kad sąlyga, pagal kurią aptariamas vaistas turi būti paruoštas vaistinėje „pagal gydytojo receptą, išrašytą pavieniam pacientui“, reiškia, kad šis receptas turi būti parengtas dar iki šio paruošimo. Taigi minėtas paruošimas turi būti atliekamas iš anksto konkrečiai nustatytam pacientui.
69.
Be to, Teisingumo Teismas nereikalavo, kad vaistų receptai būtų išrašyti asmeniškai kiekvienam pacientui, atsižvelgiant į skirtingus terapinius poreikius. Taigi tai, kad visiems pacientams būtų skirta vienoda dozė pagal standartizuotą medicinos protokolą, neužkirstų kelio taikyti Direktyvos 2001/83 3 straipsnio 1 dalį (
32
). Taip pat nesvarbu, ar aptariamą vaistą skiria kitas subjektas nei šį vaistą paruošusi vaistinė, nes tokia sąlyga šioje nuostatoje nenustatyta.
3. Dėl pateikimo rinkai ir gamybos reikalavimų
a) Dėl leidimo prekiauti būtinybės
70.
Iš nutarties dėl prašymo priimti prejudicinį sprendimą matyti, kad vaistinės, kurios Avastin, esantį buteliukuose, perpakuoja į pavienius švirkštus ir juos tiekia ligoninėms, neturi tam leidimo prekiauti. Taigi AMD gydymas, taip pat dozavimas, vartojimo būdas ir pateikimas, kurių reikalaujama pagal šią terapinę indikaciją, neįtraukti nei į Roche grupės bendrovės turimą leidimą prekiauti Avastin, nei į naujus leidimus prekiauti, kuriuos gavo šios vaistinės.
71.
Kaip nurodžiau anksčiau, Sprendime Novartis Pharma (
33
) Teisingumo Teismas jau yra nusprendęs, kad bendrovė galėjo frakcionuoti ir perpakuoti Avastin, esantį buteliukuose, ir vaistinėms tiekti taip paruoštus vienkartinius švirkštus prieš tai negavusi leidimo prekiauti, jeigu frakcionavimas ir perpakavimas, pirma, nepakeičia vaisto ir, antra, atliekami pagal individualius receptus.
72.
Atrodo, kad nagrinėjamu atveju pirmoji iš tame sprendime nurodytų sąlygų, kurią jau išnagrinėjau, yra įvykdyta (
34
). Antroji yra įvykdyta, jeigu aptariamas vaistas paruošiamas tik pateikus individualius vaistų receptus, tačiau nereikalaujama, kad kiekviename recepte būtų nustatyta dozė konkrečiam asmeniui. Išties, Teisingumo Teismas nesilaikė nuomonės, jog tai, kad bendrovė byloje, kurioje buvo priimtas minėtas sprendimas, vykdė serijinę standartizuotų Avastin dozių injekcijoms į stiklakūnį gamybą, neleido įvykdyti šios sąlygos.
73.
Požiūris, kurio laikėsi Teisingumo Teismas, labiau buvo grindžiamas argumentu, kad pagal vaistų receptus vaistas skirstomas ir perpakuojamas po to, kai pateikiamas rinkai, ir tai yra veiksmai, kuriuos be atitinkamos bendrovės įsikišimo „galėtų arba galėjo savo atsakomybe atlikti juos paskyrę gydytojai, pačios vaistinės savo laboratorijose arba ligoninės“ (
35
). Kitaip tariant, šie veiksmai atliekami ne vadovaujantis logika, susijusia su pateikimu rinkai visų neapibrėžtų asmenų dėmesiui, bet logika, susijusia su tiekimu individualiems iš anksto gydančio gydytojo nustatytiems pacientams. Šiuo atveju Avastin frakcionavimą ir perpakavimą būtent ir turi, remiantis AIFA sprendimais, atlikti ligoninių vaistinės (
36
).
74.
Todėl vaistinių, kurioms suteikti atitinkami įgaliojimai pagal AIFA sprendimus, veiklai, kurią vykdant pagal individualius vaistų receptus skirstomas ir perpakuojamas Avastin, esantis buteliukuose, nekeičiant vaistinės medžiagos, o paskui atlikus šiuos veiksmus paruoštos individualios dozės tiekiamos ligoninėms, kurios juos paskirs pacientams, nereikia gauti leidimo prekiauti.
75.
Vis dėlto, kaip Teisingumo Teismas pažymėjo Sprendime Novartis Pharma (
37
), Avastin, paruoštą AMD gydyti, ir toliau reglamentuoja Direktyvos 2001/83 nuostatos, ypač kiek tai susiję su jo gamyba. Atsižvelgiant į tai, svarbu išnagrinėti, ar Avastin skirstymui ir perpakavimui reikalingas leidimas verstis vaistų gamyba pagal šios direktyvos 40 straipsnio 1 dalį. Nors prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikęs teismas neminėjo šios nuostatos savo klausimuose, tokia analizė atrodo reikalinga, siekiant jam pateikti naudingą atsakymą. Roche Italia, Emilijos‑Romanijos regionas ir Veneto regionas, SOI‑AMOI, Lenkijos vyriausybė ir Komisija pateikė Teisingumo Teismui rašytines pastabas šiuo klausimu.
b) Dėl leidimo verstis vaistų gamyba būtinybės
76.
Direktyvos 2001/83 40 straipsnio 1 dalis įpareigoja valstybes nares nustatyti reikalavimą, kad dėl vaistų, kurie patenka į šios direktyvos taikymo sritį, gamybos turi būti išduotas leidimas pagal jų nacionalinę teisę. Pagal minėtos direktyvos 40 straipsnio 2 dalies pirmą pastraipą tokio leidimo reikalaujama ir visai, ir dalinei gamybai, ir įvairiems procesams, susijusiems su vaisto paskirstymu, pakavimu ir pateikimu (jie gali vykti, kaip nagrinėjamu atveju, po to, kai šis vaistas yra pateiktas rinkai).
77.
Direktyvos 2001/83 41–53 straipsniuose nurodomos sąlygos, kurias turi atitikti šios nacionalinės leidimų išdavimo sistemos. Visų pirma, atitinkamas gamintojas turi pateikti paraišką, kuriai pagrįsti jis pateikia įvairios informacijos (
38
). Taigi atitinkamos valstybės narės kompetentinga institucija leidimą verstis vaistų gamyba išduoda tik įsitikinusi, kad ši informacija yra tiksli (
39
). Taigi, kad leidimas verstis vaistų gamyba būtų išduotas, reikia ne tik paprasčiausiai laikytis nacionalinės teisės aktuose vaistų gamybos srityje nustatytų reikalavimų, bet taip pat reikia išduoto konkretaus individualaus pobūdžio akto, suteikiančio jo turėtojui teisę gaminti vaistus.
78.
Šiuo atveju AIFA sprendimuose nustatyta, kad tik „ligoninių vaistinės, atitinkančios nustatytus reikalavimus, laikydamosi gerą paruošimą užtikrinančių sąlygų“, gali skirstyti ir perpakuoti Avastin injekcijoms į stiklakūnį (
40
). Tačiau nei šiuose sprendimuose, nei kitoje Teisingumo Teismui pateiktoje bylos medžiagoje nenurodyta, kad šios vaistinės turi turėti leidimą verstis vaistų gamyba. Per teismo posėdį Italijos vyriausybė nurodė, kad pagal jos turimą informaciją šie veiksmai nėra įtraukti į leidimus verstis vaistų gamyba, kaip tai suprantama pagal Direktyvos 2001/83 40 straipsnio 1 dalį.
79.
Darant prielaidą, kad prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikęs teismas patvirtins, kad vaistinės, turinčios teisę skirstyti ir perpakuoti Avastin pagal AIFA sprendimus, neturi tokių leidimų, šiems veiksmams vis dėlto gali būti taikoma šios direktyvos 40 straipsnio 2 dalies antroje pastraipoje numatyta išimtis (
41
).
80.
Šios išimties taikymas reiškia, kad, pirma, nagrinėjamus veiksmus atlieka „vaistininkai arba asmenys, turintys teisę ir leidimą šiuos procesus vykdyti valstybėse narėse“. Ši sąlyga turėtų būti laikoma įvykdyta, jeigu šie veiksmai atliekami laikantis AIFA sprendimuose nustatytų reikalavimų.
81.
Antra, reikėtų patikrinti, ar Avastin skirstymas ir perpakavimas vykdomas „tik mažmeniniam tiekimui“.
82.
Direktyvoje 2001/83 sąvoka „mažmeninis tiekimas“ neapibrėžta. Pagal įprastą jos reikšmę tai reiškia produktų tiekimą visuomenei po vieną arba nedideliais kiekiais. Sprendime Caronna (
42
) Teisingumo Teismas vertino šią sąvoką lygindamas su „didmeniniu platinimu“. Pastaroji sąvoka apibrėžta Direktyvos 2001/83 1 straipsnio 17 punkte, kuriame ji būtent atskiriama nuo vaistų tiekimo visuomenei (
43
).
83.
Kaip matyti iš Sprendimo Novartis Pharma (
44
), tam, kad ši sąlyga būtų įvykdyta, nereikalaujama, jog paskirstyti ir perpakuoti vaistai būtų tiekiami tiesiogiai pacientams, kuriems jie skirti (
45
). Išties, byloje, kurioje priimtas šis sprendimas, individualūs švirkštai, kurie buvo paruošti iš buteliukuose esančio Avastin, buvo tiekiami vaistinėms, kurios pateikė užsakymą. Teisingumo Teismas nekonstatavo, kad ši aplinkybė neleido įvykdyti minėtos sąlygos, nes pagal ją tik reikalaujama, kad nagrinėjami veiksmai būtų faktiškai grįsti vaistinių vykdomo mažmeninio tiekimo logika. Šiuo klausimu ji ypatingą dėmesį skyrė klausimui, ar šie veiksmai buvo atliekami tik pagal individualius vaistų receptus (
46
).
84.
Šiuo atveju iš nutarties dėl prašymo priimti prejudicinį sprendimą matyti, kad Avastin yra paskirstytas ir perpakuotas pateikus tokius receptus. Taip paruoštos individualios dozės tiekiamos ligoninėms, ten jos paskiriamos atitinkamiems pacientams. Be to, Avastin priskiriamas vaistų, kurie gali būti paskirti tik ligoninėje, kategorijai, taigi jis negalėtų būti tiekiamas tiesiogiai pacientams. Manau, kad šiomis aplinkybėmis Avastin skirstymui ir perpakavimui nereikia leidimo verstis vaistų gamyba.
85.
Vis dėlto Roche Italia informavo Teisingumo Teismą, kad vaistinių laboratorijose Avastin perpakuojamas dideliu mastu tam iš anksto negavus vardinių receptų, kaip to reikalaujama pagal Italijos ir Sąjungos teisę. Be to, šios vaistinės tiekia taip perpakuotą vaistą oftalmologams, kad jis būtų paskirtas jų privačiuose kabinetuose, nors pagal nacionalinės teisės aktus reikalaujama, kad jis būtų skiriamas tik ligoninėje.
86.
Manau, jog aplinkybė, net jei ji būtų įrodyta, kad kai kurios vaistinės šį vaistą ruošia ir tiekia nesilaikydamos Italijos ir Sąjungos teisėje nustatytų reikalavimų, yra nereikšminga, siekiant atsakyti į prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikusio teismo pateiktus klausimus. Tokią praktiką, išties, rodo sąlygos, nustatytos AIFA sprendimuose ir Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalyje, kuri yra jų teisinis pagrindas. Todėl ji neturi įtakos jų teisėtumui. Kaip per teismo posėdį pažymėjo SOI-AMOI, Italijos vyriausybė ir Komisija, Italijos institucijos turi taikyti nuobaudas dėl šios neteisėtos praktikos (
47
).
87.
Atsižvelgiant į šiuos argumentus, dėl Avastin skirstymo ir perpakavimo nereikalaujama leidimo verstis vaistų gamyba pagal Direktyvos 2001/83 40 straipsnio 1 dalį, nes tai daro tokią teisę pagal AIFA sprendimus turinčios vaistinės pagal individualius receptus. Taip paruoštų produktų tiekimui ligoninėms, kur jie bus paskirti pacientams, nereikia leidimo prekiauti pagal šios direktyvos 6 straipsnio 1 dalį, siejamą su Reglamento Nr. 726/2004 3 straipsnio 1 dalimi.
88.
Jeigu veikla, kaip antai nurodyta AIFA sprendimuose, atitinka Direktyvos 2001/83 nuostatose nustatytus reikalavimus dėl vaistų pateikimo rinkai ir gamybos, klausimas, pateiktas pirmojo prejudicinio klausimo antroje dalyje, t. y. ar Italijos Respublika turi teisę nukrypti nuo šios direktyvos nuostatų pagal jos 5 straipsnio 1 dalį, neturi įtakos šių sprendimų teisėtumui.
89.
Vis dėlto šį klausimą nagrinėju išsamumo sumetimais, nes atsakymo į jį reikėtų ginčui pagrindinėje byloje išspręsti, jeigu Teisingumo Teismas nuspręstų, kad tokie veiksmai neatitinka šių reikalavimų.
4. Dėl Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalies taikymo
90.
Pirmojo prejudicinio klausimo antrasis aspektas susijęs su pagal Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalį valstybėms narėms suteiktos galimybės, vadovaujantis jų nacionalinės teisės aktais, kai kuriems vaistams netaikyti šios direktyvos nuostatų, taikymu, esant tokiai situacijai, kaip nagrinėjama pagrindinėje byloje (
48
).
91.
Šia galimybe pasinaudoti galima įgyvendinus dvi sąlygas. Pirma, atitinkama valstybė narė turi siekti patenkinti „konkrečius poreikius“; antra, vaistai turi būti tiekiami „pagal tikrą, o ne per tarpininkus pateiktą užsakymą, kuris yra suformuluotas pagal tam teisę turinčio sveikatos priežiūros specialisto nurodymus ir skirtas individualiems pacientams, už kuriuos jis tiesiogiai ir asmeniškai yra atsakingas“.
92.
Sprendime Komisija / Lenkija (
49
) Teisingumo Teismas nagrinėjo, kokiomis sąlygomis pagal Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalį valstybėje narėje leidžiama prekiauti vaistu be leidimo prekiauti pagal šios direktyvos 6 straipsnio 1 dalį.
93.
Pažymėjęs, kad Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalis turi būti aiškinama griežtai atsižvelgiant į joje numatytas išimtis, jis nusprendė, pirma, kad šioje nuostatoje numatyta sąvoka „konkretūs poreikiai“ nurodo tik individualias ir mediciniškai pagrįstas situacijas ir reiškia, kad vaistas būtinas pacientų poreikiams tenkinti. Antra, reikalavimas, kad aptariamas vaistas būtų tiekiamas pagal „pagal tikrą, o ne per tarpininkus pateiktą užsakymą“, reiškia, kad šį vaistą turėjo išrašyti gydytojas, realiai įvertinęs savo pacientus, tik dėl gydymo motyvų (
50
).
94.
Remdamasis šiomis aplinkybėmis Teisingumo Teismas nusprendė, kad šioje nuostatoje numatyta galimybė susijusi tik su situacijomis, kai gydytojas mano, jog dėl jo konkrečių pacientų sveikatos būklės reikia skirti tam tikrą vaistą, neturintį nacionalinėje rinkoje atitikmens, dėl kurio būtų suteiktas leidimas, arba laikinai nesantį rinkoje, t. y. vaistą, kurio veikliosios medžiagos, stiprumas ir forma yra tokie patys (
51
).
95.
Be to, Teisingumo Teismas pažymėjo, kad negalima remiantis vien finansiniais sumetimais pripažinti, kad egzistuoja konkretūs poreikiai. Jis aiškiai atmetė galimybę valstybei narei remtis Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalimi, kuri turi būti taikoma išimtiniais atvejais, vien tik siekiant nustatyti savo socialinės sistemos finansinę pusiausvyrą arba leisti ribotas finansines galimybes turintiems pacientams naudotis reikalingomis sveikatos priežiūros paslaugomis (
52
).
96.
Sprendime Novartis Pharma (
53
) Teisingumo Teismas pritaikė šiuos principus, siekdamas paaiškinti, kokiomis sąlygomis pagal Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalį leidžiama Avastin frakcionavimui ir perpakavimui, siekiant jo naudojimo oftalmologijoje, netaikyti reikalavimo gauti leidimą verstis vaistų gamyba pagal šios direktyvos 40 straipsnio 1 dalį.
97.
Remdamasis šiomis aplinkybėmis jis priėjo prie išvados, kad kadangi Avastin ir Lucentis veikliosios sudedamosios dalys skiriasi, „gydytojas gali, atsižvelgdamas į konkrečią būklę ir remdamasis vien savo pacientams būdingomis terapinėmis aplinkybėmis, taip pat ir dėl vaisto įvedimo būdų, nuspręsti, jog geriau taikyti ne gydymą Lucentis, o leidime prekiauti nenurodytą gydymą, taikant vaisto formą ir dozavimą, kurie, jo manymu, yra tinkami, ir naudojant Avastin, dėl kurio gautas Bendrijos leidimas prekiauti“ (
54
).
98.
Atsižvelgiant į šią jurisprudenciją Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalyje numatyta išimtimi valstybė narė, siekdama Avastin, paruoštam AMD gydyti, netaikyti šios direktyvos reikalavimų – neatsižvelgiant į tai, ar jie susiję su vaistų pateikimu rinkai, ar su jų gamyba, – galėtų remtis tik tuo atveju, kai pacientas negalėtų būti gydomas šiai terapinei indikacijai patvirtintu vaistu (
55
). Toks būtų atvejis, kai vaistai, kurių leidimas prekiauti apima AMD gydymą, pavyzdžiui, Lucentis, konkrečiam pacientui būtų, pirma, neveiksmingi arba netinkami arba, antra, jų nebūtų valstybės narės rinkoje.
99.
Kita vertus, priešingai, nei iš esmės tvirtino Emilijos‑Romanijos regionas ir Italijos vyriausybė, ši hipotezė neapima atvejo, kai gydytojas pasirenka off‑label naudojamą vaistą dėl priežasčių, susijusių tik su mažesniais sveikatos priežiūros draudimo sistemai tenkančiais kaštais. Nors šis vaistas būtų toks pat veiksmingas ir saugus kaip vaistai, dėl kurių išduotas leidimas prekiauti apima AMD gydymą, toks atvejis nepateisina Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalyje numatytos išimties taikymo.
100.
Taigi to, kad pagal Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalį AIFA įtraukė Avastin į sąrašą 648 AMD gydyti pagal Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalį prieš tai įsitikinusi šio vaisto terapiniu veiksmingumu ir saugumu, nepakanka, kad būtų įvykdytos Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalyje nustatytos sąlygos.
101.
Esant reikalui, nacionalinis teismas turėtų išnagrinėti, ar pagal nacionalinę teisę Avastin gali būti naudojamas off‑label tik tais atvejais, kai vien dėl terapinių priežasčių gydytojas mano, kad atitinkamas pacientas negali būti gydomas vaistu, kurį leista vartoti AMD gydyti ir kurį galima įsigyti nacionalinėje rinkoje (
56
).
B.
Dėl trečiojo klausimo
102.
Trečiuoju klausimu prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikęs teismas siekia išsiaiškinti, ar kompetencija, kuri suteikiama AIFA pagal Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalį, kad būtų „imtasi tinkamų stebėsenos priemonių, siekiant užtikrinti pacientų saugumą ir laiku atlikti reikiamus pakeitimus“, kai off‑label naudojamas vaistas yra įtraukiamas į sąrašą 648, pažeidžia išimtinę EMA kompetenciją vertinti vaistų veiksmingumą, saugumą ir kokybę siekiant išduoti leidimą prekiauti vaistais, kuriems taikoma centralizuota leidimų išdavimo tvarka pagal Reglamento Nr. 726/2004 3 straipsnį. Jis taip pat klausia, ar ši AIFA kompetencija yra nesuderinama su EMA įgaliojimais farmakologinio budrumo srityje, nurodytais, be kita ko, šio reglamento 25 ir 26 straipsniuose.
103.
Manau, jog beveik nėra abejonių, kad į šiuos klausimus reikia atsakyti neigiamai.
104.
Išties, išimtinė kompetencija, kurią Reglamentas Nr. 726/2004 suteikia EMA, susijusi tik su vertinimais, atliekamais siekiant, kad Komisija išduotų leidimą prekiauti vaistu (
57
). Stebėsenos vykdymo kompetencija, kuri suteikta AIFA, niekaip nesusijusi su šiais vertinimais.
105.
Ši AIFA kompetencija taip pat netrukdo EMA naudotis savo įgaliojimais farmakologinio budrumo srityje leidimo prekiauti išdavimo proceso pradžioje. Kaip matyti iš šio reglamento 25 ir 26 straipsnių, farmakologinio budrumo sistemą valdo EMA, bendradarbiaudama su nacionalinėmis institucijomis. Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalis, pagal kurią AIFA suteikiama stebėsenos vykdymo kompetencija, kuri papildo EMA turimus įgaliojimus, nedaro jokio poveikio EMA įgaliojimams dėl vaistų naudojimo off‑label.
C.
Dėl ketvirtojo klausimo
106.
Ketvirtuoju klausimu prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikęs teismas Teisingumo Teismo iš esmės klausia dėl AIFA sprendimų atitikties Direktyvos 89/105 1 straipsnio 3 daliai, pagal kurią nė viena šios direktyvos nuostata neleidžiama rinkai pateikti vaisto, dėl kurio nebuvo išduotas Direktyvos 2001/83 6 straipsnio 1 dalyje numatytas leidimas prekiauti.
107.
Į šį klausimą atsakyti nereikia, nes, remiantis išdėstytais svarstymais, galima daryti išvadą, jog vaistinės, kurioms tokia teisė suteikta pagal AIFA sprendimus, gali ligoninėms tiekti pagal individualius receptus paskirstytą ir perpakuotą Avastin neturėdamos leidimo prekiauti.
108.
Bet kuriuo atveju manau, kad Direktyvos 89/105 1 straipsnio 3 dalimi tik siekiama nustatyti, kad ši direktyva taikoma nepažeidžiant Sąjungos teisės aktų vaisto pateikimo rinkai srityje. Ši nuostata negali būti aiškinama kaip draudžianti nacionalinės teisės aktus, kuriuose numatyta, kad vaistas kompensuojamas pagal sveikatos draudimo sistemą, net ir tuo atveju, kai nesilaikyta šiuose teisės aktuose nustatytų reikalavimų.
V. Išvada
109.
Atsižvelgdamas į visa tai, kas išdėstyta, manau, kad Teisingumo Teismas į Consiglio di Stato (Valstybės Taryba, Italija) klausimus turėtų atsakyti taip:
1.
2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus, iš dalies pakeistos 2012 m. spalio 25 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2012/26/ES, 3 straipsnio 1 punktas netaikomas vaistui, dėl kurio išduotas leidimas prekiauti ir kuris prieš pateikiant rinkai buvo paskirstytas ir perpakuotas vaistinėse nekeičiant jį sudarančios vaistinės medžiagos.
2.
Direktyvos 2001/83 6 straipsnio 1 dalis, siejama su 2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamento (EB) Nr. 726/2004, nustatančio Bendrijos leidimų dėl žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistų išdavimo ir priežiūros tvarką ir įsteigiančio Europos vaistų agentūrą, iš dalies pakeisto 2012 m. spalio 25 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentu (ES) Nr. 1027/2012, 3 straipsnio 1 dalimi, nedraudžia taikyti nacionalinių teisės aktų, pagal kuriuos, vien tik siekiant sumažinti sveikatos draudimo sistemos biudžeto išlaidas, leidžiama, kad pagal šią sistemą būtų kompensuojamas leidime prekiauti nenurodytai terapinei indikacijai naudojamas vaistas, nepaisant to, kad rinkoje yra vaistų, kurių leidime prekiauti ši terapinė indikacija yra nurodyta, jeigu šis vaistas rinkai buvo pateiktas ir pagamintas laikantis šio reglamento ir šios direktyvos nuostatų.
Šiuo požiūriu vaistinių, kurioms teisėtai suteikta tokia teisė, veiklai, kurią vykdant pagal individualius vaistų receptus į daug dozių skirstomas ir perpakuojamas vaistas nekeičiant vaistinės medžiagos, o šios dozės tiekiamos ligoninėms, kur jos bus paskirtos atitinkamiems pacientams, nereikia gauti leidimo prekiauti pagal Direktyvos 2001/83 6 straipsnio 1 dalį, siejamą su Reglamento Nr. 724/2006 3 straipsnio 1 dalimi.
Pagal Direktyvos 2001/83 40 straipsnio 2 dalies antrą pastraipą tokiai veiklai taip pat nereikia gauti leidimo verstis vaistų gamyba pagal šios direktyvos 40 straipsnio 1 dalį.
3.
Pagal Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalį valstybės narės gali vaistui netaikyti šios direktyvos nuostatų tik tais atvejais, kai realiai įvertinęs savo pacientus ir tik dėl gydymo motyvų gydytojas mano, kad gydymas šiuo vaistu yra būtinas, kad būtų patenkinti šių pacientų terapiniai poreikiai, kurie negali būti patenkinti jokiu kitu vaistu, dėl kurio suteikti leidimai pagal minėtą direktyvą ir kuris yra nacionalinėje rinkoje. Todėl pagal Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalį draudžiama valstybei narei naudotis šioje nuostatoje numatyta galimybe išimtinai tik finansiniais sumetimais.
4.
Jokia Reglamento Nr. 726/2004 nuostata nedraudžia nacionalinės teisės aktų, kuriais nacionalinei institucijai suteikiami įgaliojimai priimti sprendimus dėl vaistų saugos, susijusios su jų naudojimu leidime prekiauti nenurodytoms indikacijoms.
(
1
)	Originalo kalba: prancūzų.
(
2
)	2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus (OL L 311, 2001, p. 67; 2004 m. specialusis leidimas lietuvių k., 13 sk., 27 t., p. 69), iš dalies pakeista 2012 m. spalio 25 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2012/26/ES (OL L 299, 2012, p. 1).
(
3
)	2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentas, nustatantis Bendrijos leidimų dėl žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistų išdavimo ir priežiūros tvarką ir įsteigiantis Europos vaistų agentūrą (OL L 136, 2004, p. 1; 2004 m. specialusis leidimas lietuvių k., 13 sk., 34 t., p. 229), iš dalies pakeistas 2012 m. spalio 25 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentu (ES) Nr. 1027/2012 (OL L 316, 2012, p. 38).
(
4
)	1988 m. gruodžio 21 d. Tarybos direktyva dėl priemonių, reglamentuojančių žmonėms skirtų vaistų kainų nustatymą ir šių vaistų įtraukimą į nacionalinių sveikatos draudimo sistemų sritį, skaidrumo (OL L 40, 1989, p. 8; 2004 m. specialusis leidimas lietuvių k., 5 sk., 1 t., p. 345).
(
5
)	2013 m. balandžio 11 d. sprendimas (C‑535/11, EU:C:2013:226).
(
6
)	2018 m. sausio 23 d. sprendimas (C‑179/16, EU:C:2018:25).
(
7
)	Žr. šios išvados 21 punktą.
(
8
)	Nors šiuo atveju prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikęs teismas nepakartojo šių faktinių aplinkybių, manau, kad reikia priminti, jog, kaip 2018 m. sausio 23 d. Sprendime F. Hoffmann-La Roche ir kt. (C‑179/16, EU:C:2018:25, 27–29 punktai) nurodė Teisingumo Teismas, Avastin buvo pradėtas naudoti off-label AMD gydyti prieš vaistus, kuriais leista prekiauti, išleidžiant į rinką. Pagal Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4 dalį 2007 m. AIFA įtraukė Avastin į sąrašą 648 AMD gydyti, nes tuo metu nebuvo jokio pakaitinio gydymo šiai terapinei indikacijai. 2008 m. į šį sąrašą įtraukus Lucentis ir kitus vaistus, kuriais leista prekiauti šiuo tikslu, AIFA išbraukė AMD gydyti skirtą Avastin iš kompensuojamųjų vaistų sąrašo. Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalies įtraukimas leido AIFA į sąrašą 648 vėl įtraukti AMD gydyti skirtą Avastin, nepaisant to, kad rinkoje buvo vaistų, kurių leidimas prekiauti apima šią terapinę indikaciją.
(
9
)	Kaip matyti iš Teisingumo Teismui pateiktos bylos medžiagos, Sprendimas Nr. 79/2015 taip pat buvo iš dalies pakeistas 2017 m. balandžio 28 d. sprendimu Nr. 799 (toliau – Sprendimas Nr. 799/2017) dėl asmenų, kurie gali perpakuoti Avastin į vienkartines dozes, nustatymo. Nuo tol šį veiksmą gali atlikti ne tik ligonių vaistinės, o visos vaistinės, įskaitant įprastines vaistines, kurios atitinka nustatytus reikalavimus. AIFA šį sprendimą priėmė po to, kai buvo priimtas 2017 m. sausio 9 d. sprendimas, pateiktas su šios bylos dokumentais, kuriuo Consiglio di Stato (Valstybės Taryba) panaikino Sprendimo Nr. 622/2014 2 straipsnio 1 dalies a punktą, nes jame buvo numatyta, kad šią galimybę turi tik ligoninių vaistinės. Roche Italia SpA, kaip trečioji šalis, pateikė prieštaravimą dėl šio sprendimo.
(
10
)	Šios aplinkybės nurodytos antrajame prejudiciniame klausime.
(
11
)	Nors Direktyvos 2001/83 6 straipsnio 1 dalyje aiškiai ir nenurodyta, bet koks pakeitimas, susijęs su terapinėmis indikacijomis, turi būti laikomas „pakeitimu“, kaip suprantama pagal šią nuostatą, kaip tą patvirtina 2008 m. lapkričio 24 d. Komisijos reglamento (EB) Nr. 1234/2008 dėl žmonėms skirtų vaistų ir veterinarinių vaistų [leidimo prekiauti] sąlygų keitimo nagrinėjimo (OL L 334, 2008, p. 7) II priedo 2 punkto a papunktis.
(
12
)	Šiuo klausimu žr. 2009 m. balandžio 2 d. Sprendimą A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite ir kt. (C‑352/07–C‑356/07, C‑365/07–C‑367/07 ir C‑400/07, EU:C:2009:217, 19 punktas), 2010 m. balandžio 22 d. Sprendimą Association of the British Pharmaceutical Industry (C‑62/09, EU:C:2010:219, 36 punktas) ir 2012 m. kovo 29 d. Sprendimą Komisija / Lenkija (C‑185/10, EU:C:2012:181, 47 punktas).
(
13
)	Šiuo klausimu žr. 2018 m. sausio 23 d. Sprendimą F. Hoffmann-La Roche ir kt. (C‑179/16, EU:C:2018:25, 59 punktas). Taip pat žr. 2015 m. birželio 11 d. Sprendimą Laboratoires CTRS / Komisija (T‑452/14, nepaskelbta Rink., EU:T:2015:373, 79 punktas).
(
14
)	2018 m. sausio 23 d. Sprendimo F. Hoffmann-La Roche ir kt. (C‑179/16, EU:C:2018:25) 56 punkte Teisingumo Teismas nusprendė, kad gydytojas gali skirti leidime prekiauti nenurodytą vaistą tais atvejais, kai galima nukrypti nuo Direktyvos 2001/83 taikymo srities, numatytos jos 5 straipsnio 1 dalyje. Šio punkto negalima aiškinti taip, kad gydytojo gydymo laisve skirti tokį vaistą gali būti naudojamasi tik tokiomis išimtinėmis aplinkybėmis. Manau, kad tai tik reiškia, kad net tada, kai vaistas rinkai pateiktas arba pagamintas nesilaikant Direktyvoje 2001/83 nustatytų reikalavimų, kai kuriomis konkrečiomis aplinkybėmis valstybė narė gali šio vaisto atžvilgiu netaikyti šios direktyvos, kad leistų gydytojui naudotis gydymo laisve siekiant patenkinti jo pacientų interesus (žr. šios išvados 90 ir paskesnius punktus).
(
15
)	Žr., be kita ko, 2009 m. balandžio 2 d. Sprendimą A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite ir kt. (C‑352/07–C‑356/07, C‑365/07–C‑367/07 ir C‑400/07, EU:C:2009:217, 20 punktas) ir 2012 m. kovo 29 d. Sprendimą Komisija / Lenkija (C‑185/10, EU:C:2012:181, 47 punktas).
(
16
)	Emilijos-Romanijos regionas, Veneto regionas, SOI‑AMOI ir Italijos bei Lenkijos vyriausybės ginčija pirmajame prejudiciniame klausime pateiktą hipotezę, pagal kurią Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalis skatina gydytojus skirti leidime prekiauti nenumatytus vaistus. Pastarieji teigia, kad šia nuostata tik veiksmingai įgyvendinama gydytojų gydymo laisvė. Šiuo klausimu reikia pažymėti, kad bet kuriuo atveju 2010 m. balandžio 22 d. Sprendime Association of the British Pharmaceutical Industry (C‑62/09, EU:C:2010:219, 32–37 punktai) Teisingumo Teismas nusprendė, kad už visuomenės sveikatą atsakingos nacionalinės institucijos, laikydamosi Sąjungos teisės aktų farmacijos srityje, gali priimti vaistų vartojimą reglamentuojančias nuostatas, siekdamos užtikrinti savo sveikatos priežiūros draudimo sistemų finansinę pusiausvyrą, esant reikalui, naudojant finansinių paskatų skirti tam tikrus vaistus schemą, jeigu ši schema grindžiama objektyviais kriterijais ir nėra jokios nacionalinių vaistų ir vaistų iš kitų valstybių narių diskriminacijos.
(
17
)	Pagal SESV 267 straipsnyje nustatytą procedūrą Teisingumo Teismas nacionaliniam teismui turi pateikti naudingą atsakymą, kuris leistų išspręsti jo nagrinėjamą ginčą, jeigu reikia, performuluodamas jam pateiktus klausimus (žr., be kita ko, 2018 m. vasario 22 d. Sprendimą SAKSA (C‑185/17, EU:C:2018:108, 28 punktas ir jame nurodyta jurisprudencija)).
(
18
)	2013 m. balandžio 11 d. sprendimas (C‑535/11, EU:C:2013:226).
(
19
)	2015 m. liepos 16 d. Sprendime Abcur (C‑544/13 ir C‑545/13, EU:C:2015:481, 39 punktas) Teisingumo Teismas pažymėjo, o 2016 m. spalio 26 d. Sprendime Hecht-Pharma (C‑276/15, EU:C:2016:801, 29 punktas) pakartojo, jog tam, kad patektų į šios direktyvos taikymo sritį, vaistas turi, pirma, atitikti jos 2 straipsnio 1 dalyje nustatytas sąlygas, antra, jam turi būti netaikoma nė viena iš jos 3 straipsnyje numatytų išimčių.
(
20
)	Neginčijama, kad vaistas Avastin yra biotechnologinis vaistas, nurodytas Reglamento Nr. 726/2004 priedo 1 punkte. Šis vaistas rinkai pateiktas gavus leidimą prekiauti pagal šio reglamento 3 straipsnio 1 dalį. Taip pat neginčijama, kad Avastin patenka į Direktyvos 2001/83 taikymo sritį kaip pramoniniu būdu paruoštas vaistas, skirtas pateikti valstybių narių rinkai, kuriam netaikoma nė viena iš šios direktyvos 3 straipsnyje nustatytų išimčių.
(
21
)	Žr. šios išvados 27 punktą.
(
22
)	2013 m. balandžio 11 d. sprendimas (C‑535/11, EU:C:2013:226, 40–42 punktai).
(
23
)	Atrodo, kad AIFA sprendimuose taip pat laikomasi šios nuomonės, nes jais vaistas „bevacizumabas-Avastin“ įtrauktas į sąrašą 648.
(
24
)	Šis teismas, t. y. Landgericht Hamburg (Hamburgo apygardos teismas, Vokietija), nusprendė, kad nagrinėjamais veiksmais vaistas buvo keičiamas, nes jie neatitiko leidimo prekiauti Avastin sąlygų (2014 m. sausio 14 d. sprendimo (416 HKO 78/11) 117 punktas). Apeliacinėje instancijoje Oberlandesgericht Hamburg (Hamburgo aukštesnysis apygardos teismas, Vokietija) (2015 m. gruodžio 18 d. sprendimo (3 U 43/14), 210 punktas) šiuo aspektu šį sprendimą panaikino. Apeliacinėje instancijoje teismas nusprendė, jog tam, kad vaisto nekeitimo sąlyga, nurodyta 2013 m. balandžio 11 d. Sprendime Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, 40–42 punktai), būtų įvykdyta, pakanka, kad liktų nepakeista vaisto sudėtis.
(
25
)	2013 m. balandžio 11 d. Sprendimas Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, 28 ir 41 punktai).
(
26
)	2018 m. sausio 23 d. Sprendime F. Hoffmann-La Roche ir kt. (C‑179/16, EU:C:2018:25, 55 ir 58 punktai) Teisingumo Teismas vertino panašiai – kad nagrinėjamas atvejis susijęs su Avastin perpakavimu, kad jį būtų galima naudoti injekcijai į stiklakūnį. Jis nemanė, kad po šio perpakavimo sukurtas produktas yra naujas vaistas, kuris skiriasi nuo to, dėl kurio leidimas prekiauti jau išduotas.
(
27
)	Pagal Reglamento Nr. 726/2004 16 straipsnio 2 dalį ir 24 straipsnio 1 dalį bei Direktyvos 2001/83 23 straipsnio 2 dalies antrą pastraipą ir 101 straipsnio 1 dalį leidimo prekiauti turėtojo, EMA ir nacionalinių sveikatos srities valdžios institucijų farmakologinio budrumo įpareigojimai taip pat galioja vaistų, kurie patenka į šių aktų taikymo sritį, naudojimo off‑label atžvilgiu.
(
28
)	Šiuo klausimu Emilijos-Romanijos regionas per teismo posėdį atkreipė dėmesį, kad didžioji dalis vaistų, kuriuos gali skirti tik ligoninės, įskaitant Avastin, kai jis naudojamas onkologijoje, turi būti paruošti vaistinėje, dozavimą pritaikant kiekvienam pacientui.
(
29
)	Žr. šios išvados 70 ir paskesnius punktus.
(
30
)	Ši hipotezė apima atvejį, kai vaistinė išpakuotų į Direktyvos 2001/83 taikymo sritį patenkantį vaistą, siekdama išgauti veikliąsias medžiagas ir, naudodama jas, sukurti naują vaistą, kiek tai susiję su jo sudėtimi.
(
31
)	2015 m. liepos 16 d. sprendimas (C‑544/13 ir C‑545/13, EU:C:2015:481, 55 ir 71 punktai).
(
32
)	Kaip matyti iš 2015 m. liepos 16 d. Sprendimo Abcur (C‑544/13 ir C‑545/13, EU:C:2015:481) 42 punkto, nacionaliniame teisme buvo tvirtinama, kad vienas iš aptariamų vaistų buvo gaminamas standartizuotai. Teisingumo Teismas nekonstatavo, kad vien ši aplinkybė užkerta kelią taikyti Direktyvos 2001/83 3 straipsnio 1 punktą.
(
33
)	2013 m. balandžio 11 d. sprendimas (C‑535/11, EU:C:2013:226, 41–43 punktai).
(
34
)	Žr. šios išvados 57–60 punktus.
(
35
)	2013 m. balandžio 11 d. Sprendimas Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, 43 punktas).
(
36
)	Pagal Reglamentą Nr. 799/2017 šie veiksmai jau gali būti atliekami taip pat ir nustatytus reikalavimus atitinkančių vaistinių laboratorijose (žr. šios išvados 9 išnašą).
(
37
)	2013 m. balandžio 11 d. sprendimas (C‑535/11, EU:C:2013:226, 44 punktas).
(
38
)	Žr. Direktyvos 2001/83 41 straipsnio antrą pastraipą.
(
39
)	Žr. Direktyvos 2001/83 42 straipsnio 1 dalį.
(
40
)	Žr. šios išvados 27 ir 30 punktus. Įsigaliojus Įstatymui Nr. 799/2017 vaistinių laboratorijos taip pat gali atlikti šiuos veiksmus.
(
41
)	Žr. 2013 m. balandžio 11 d. Sprendimą Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, 52 punktas) ir 2018 m. sausio 23 d. Sprendimą F. Hoffmann‑La Roche ir kt. (C‑179/16, EU:C:2018:25, 58 punktas).
(
42
)	2012 m. birželio 28 d. sprendimas (C‑7/11, EU:C:2012:396, 35 ir 36 punktai).
(
43
)	Direktyvos 2001/83 1 straipsnio 17 punkte „didmeninis vaistų platinimas“ apibrėžiamas kaip „visos veiklos rūšys, apimančios vaistų gavimą, laikymą, tiekimą ar eksportavimą, išskyrus jų tiekimą visuomenei. Tokia veikla vykdoma su gamintojais arba jų produkcijos saugotojais, importuotojais, kitais didmeniniais platintojais arba su vaistininkais bei asmenimis, turinčiais leidimą ar teisę tose valstybėse narėse tiekti šiuos vaistus visuomenei.“ (išskirta mano).
(
44
)	2013 m. balandžio 11 d. sprendimai (C‑535/11, EU:C:2013:226, 53 punktas).
(
45
)	Be to, kai įstatymų leidėjas norėjo, kad Direktyvos 2001/83 nuostata būtų taikoma su sąlyga, kad aptariamas vaistas būtų tiekiamas tiesiogiai pacientams, kaip tą jis padarė dėl vaistinių formų, numatytų šios direktyvos 3 straipsnio 2 punkte, netaikymo, jis aiškiai nustatė šią sąlygą (šiuo klausimu žr. 2015 m. liepos 16 d. Sprendimą Abcur (C‑544/13 ir C‑545/13, EU:C:2015:481, 69 ir 70 punktai)).
(
46
)	Vis dėlto remiantis tuo negalima daryti išvados, kad Direktyvos 2001/83 40 straipsnio 2 dalies antroje pastraipoje numatyta išimtis vis dar taikoma tik pagal vaistų receptus atliktiems veiksmams. Išties, ši nuostata taip pat gali būti taikoma veiksmams, susijusiems su be recepto tiekiamais vaistais.
(
47
)	Be to, per teismo posėdį Roche Italia nurodė 2018 m. kovo 7 d. sprendimą, kuriuo Tribunale amministrativo regionale per la Lombardia (Lombardijos regiono administracinis teismas, Italija) patvirtino administracinių nuobaudų, paskirtų vaistinės laboratorijai dėl neteisėto Avastin ruošimo injekcijoms į stiklakūnį, teisėtumą.
(
48
)	Generalinis advokatas N. Jääskinen savo išvadoje byloje Komisija / Lenkija (C‑185/10, EU:C:2011:622, 27 punktas) nurodė, kad Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalimi valstybėms narėms suteikiamas tam tikras lankstumas, joms leidžiant „imtis veiksmingų priemonių individualiomis aplinkybėmis arba tam tikrose ekstremaliose situacijose, kai būtina veikti skubiai“.
(
49
)	2012 m. kovo 29 d. sprendimas (C‑185/10, EU:C:2012:181).
(
50
)	2012 m. kovo 29 d. Sprendimas Komisija / Lenkija (C‑185/10, EU:C:2012:181, 31, 34 ir 35 punktai).
(
51
)	2012 m. kovo 29 d. Sprendimas Komisija / Lenkija (C‑185/10, EU:C:2012:181, 36 ir 37 punktai). Taip pat žr. 2015 m. liepos 16 d. Sprendimą Abcur (C‑544/13 ir C‑545/13, EU:C:2015:481, 56 ir 57 punktai) ir 2018 m. sausio 23 d. Sprendimą F. Hoffmann‑La Roche ir kt. (C‑179/16, EU:C:2018:25, 57 punktas).
(
52
)	2012 m. kovo 29 d. Sprendimas Komisija / Lenkija (C‑185/10, EU:C:2012:181, 38 ir 46–48 punktai).
(
53
)	2013 m. balandžio 11 d. sprendimas (C‑535/11, EU:C:2013:226, 46 punktas).
(
54
)	2013 m. balandžio 11 d. Sprendimas Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, 48 punktas).
(
55
)	Conseil d’État (Valstybės Taryba, Prancūzija) laikėsi šio požiūrio savo 2017 m. vasario 24 d. Sprendime Nr. 392459 (FR:CECHR:2017:392459.20170224, 12–17 punktai), kuriuo savo pastabose remiasi Roche Italia.
(
56
)	Iš nutarties dėl prašymo priimti prejudicinį sprendimą matyti, kad atrodo, jog pagal AIFA sprendimus Avastin nėra kompensuojamas tik šiais atvejais (visų pirma žr. Sprendimo Nr. 622/2014 2 straipsnio 1 dalies c punktą), o Įstatymo Nr. 648/96 1 straipsnio 4a dalis priimta galbūt tik finansiniais sumetimais (žr. šios išvados 26 ir 27 punktus). Vis dėlto Novartis Farma, Roche Italia, SOI-AMOI ir Italijos vyriausybė pažymėjo, kad pagal Italijos teisę gydytojai gali skirti vaistą off‑label tik tada, kai pacientas negali būti gydomas vaistu, naudojamu pagal dėl jo išduotą leidimą prekiauti. Pastarosios remiasi, be kita ko, decreto-legge n. 23, 17 febbraio 1998, convertito con modificazioni dalla legge n. 94, 8 aprile 1998 (1998 m. vasario 17 d. dekreto įstatymas Nr. 23, su pakeitimais pertvarkytas į 1998 m. balandžio 8 d. Įstatymą Nr. 94, vadinamą Di Bella įstatymu) 3 straipsniu. Prašymą priimti prejudicinį sprendimą pateikęs teismas nurodė, kad gydytojai gali skirti vaistą off‑label, kai mano, kad tai naudinga jų pacientų sveikatai, tačiau nekonkretizavo, ar tai reiškia, kad nėra alternatyvaus patvirtinto ir konkrečiam pacientui pritaikyto gydymo (žr. šios išvados 24 punktą). Jeigu šis teismas patvirtintų, kad pagal teisės aktus, susijusius su off‑label skyrimu, nustatyta tokia sąlyga, jis turėtų įvertinti, ar, remiantis bendru šių teisės aktų ir AIFA sprendimų aiškinimu, pagal Italijos teisę Avastin gali būti vartojamas ir a fortiori kompensuojamas tik siekiant patenkinti nustatytus gydymo poreikius.
(
57
)	Visų pirma žr. Reglamento Nr. 726/2004 5–9 straipsnius.