62022TJ0483
ARREST VAN HET GERECHT (Vijfde kamer – uitgebreid)
24 september 2025 (
*1
)
„Volksgezondheid – Geneesmiddelen voor menselijk gebruik – Vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Nexviadyme (avalglucosidase alfa) – Niet-erkenning van avalglucosidase alfa als nieuwe werkzame stof – Richtlijn 2001/83/EG – Verordening (EG) nr. 726/2004 – Commissiedocument ‚Mededeling aan aanvragers, boekdeel 2A, procedures voor vergunning voor het in de handel brengen, hoofdstuk 1, vergunning voor het in de handel brengen’ – Bewijsstandaard – Motiveringsplicht – Beginsel van behoorlijk bestuur – Recht om te worden gehoord – Besluit tot schrapping van het geneesmiddel uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie – Verordening (EG) nr. 141/2000 – Verordening (EG) nr. 847/2000 – Aanzienlijk baat hebben – Bewijsstandaard – Motiveringsplicht”
In zaak T‑483/22,
Sanofi BV, voorheen Genzyme Europe BV, gevestigd te Amsterdam (Nederland), vertegenwoordigd door P. Bogaert, B. Van Vooren en V. Sturla, advocaten,
verzoekster,
ondersteund door
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), gevestigd te Brussel (België), vertegenwoordigd door C. Schoonderbeek, advocaat,
interveniënte,
tegen
Europese Commissie, vertegenwoordigd door E. Mathieu, M. Owsiany-Hornung en A. Spina als gemachtigden,
verweerster,
ondersteund door
Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), vertegenwoordigd door S. Drosos, H. Kerr, S.‑M. Kamo en G. Gavriilidou als gemachtigden,
interveniënt,
wijst
HET GERECHT (Vijfde kamer – uitgebreid),
ten tijde van de beraadslaging samengesteld als volgt: J. Svenningsen, president, C. Mac Eochaidh (rapporteur), J. Laitenberger, J. Martín y Pérez de Nanclares en M. Stancu, rechters,
griffier: P. Cullen, administrateur,
gezien de stukken,
na de terechtzitting op 10 september 2024,
het navolgende
Arrest
1
Met haar beroep krachtens artikel 263 VWEU vordert verzoekster, Sanofi BV (voorheen Genzyme Europe BV), gedeeltelijke nietigverklaring van uitvoeringsbesluit C(2022) 4531 final van de Commissie van 24 juni 2022 tot verlening van een vergunning voor het in de handel brengen van het biologische geneesmiddel voor menselijk gebruik Nexviadyme – avalglucosidase alfa (hierna: „bestreden besluit”), voor zover, ten eerste, daarin impliciet is vastgesteld dat avalglucosidase alfa geen nieuwe werkzame stof (hierna: „NWS”) is en, ten tweede, artikel 5 van dat besluit bepaalt dat dit geneesmiddel niet wordt ingedeeld als weesgeneesmiddel.
Toepasselijke bepalingen
Begrippen biologisch geneesmiddel en werkzame stof
2
In deel I, punt 3.2.1.1, onder b), derde alinea, van bijlage I bij richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (PB 2001, L 311, blz. 67), zoals gewijzigd bij richtlijn (EU) 2022/642 van het Europees Parlement en de Raad van 12 april 2022 (PB 2022, L 118, blz. 4) (hierna: „richtlijn 2001/83”), wordt bepaald dat een „biologisch geneesmiddel […] een geneesmiddel [is] waarvan de werkzame stof een biologische substantie is”.
3
In artikel 1, punt 3 bis, van richtlijn 2001/83 wordt een „werkzame stof” omschreven als „een substantie die of een mengsel van substanties dat bestemd is om gebruikt te worden bij de vervaardiging van een geneesmiddel en die/dat bij gebruik bij de vervaardiging ervan een werkzaam bestanddeel van dat middel wordt, waarbij dat werkzaam bestanddeel bestemd is om een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen om fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen, of bestemd is om een medische diagnose te stellen”.
4
Volgens deel I, punt 3.2.1.1, onder b), derde alinea, van bijlage I bij richtlijn 2001/83 is een biologische substantie een substantie die geproduceerd wordt door of geëxtraheerd wordt uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combinatie van fysisch-chemisch-biologische proeven, gecombineerd met het productieprocedé en de beheersing ervan.
5
Volgens bijlage I bij richtlijn 2001/83 kunnen de grondstoffen van een biologisch geneesmiddel micro-organismen, organen en weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma) van menselijke of dierlijke oorsprong en biotechnologische celpreparaten omvatten.
Procedure voor de behandeling van aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen
6
De procedure voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen (hierna: „VHB”) van een geneesmiddel in de Europese Unie wordt geregeld door verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van procedures van de Unie voor het verlenen van vergunningen en het toezicht met betrekking tot geneesmiddelen voor menselijk gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau (PB 2004, L 136, blz. 1), zoals gewijzigd bij verordening (EU) 2019/5 van het Europees Parlement en de Raad van 11 december 2018 (PB 2019, L 4, blz. 24) (hierna: „verordening nr. 726/2004”), en door richtlijn 2001/83.
7
Volgens artikel 3, lid 1, van verordening nr. 726/2004 en artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83 mag een geneesmiddel in de Unie of in een lidstaat slechts in de handel worden gebracht wanneer door de Unie of de bevoegde autoriteiten van de lidstaat een VHB is afgegeven.
8
Verordening nr. 726/2004 voorziet in een gecentraliseerde VHB-procedure voor bepaalde geneesmiddelen, waaronder geneesmiddelen die zijn aangewezen als „weesgeneesmiddelen”, overeenkomstig verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen (PB 2000, L 18, blz. 1), zoals gewijzigd bij verordening (EU) 2019/1243 van het Europees Parlement en de Raad van 20 juni 2019 (PB 2019, L 198, blz. 241) (hierna: „verordening nr. 141/2000”).
9
Krachtens artikel 5, lid 2, artikel 6, lid 3, en artikel 56, lid 1, onder a), van verordening nr. 726/2004 is het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van EMA (hierna: „CHMP”) belast met het uitbrengen van het advies van EMA over de afgifte van een VHB voor een geneesmiddel voor menselijk gebruik en over elk vraagstuk in verband met de beoordeling van geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
10
Volgens artikel 9, lid 3, van verordening nr. 726/2004 zendt EMA het CHMP-advies aan de Commissie, de lidstaten en de aanvrager. Krachtens artikel 9, lid 2, van die verordening kan de aanvrager van de VHB bezwaar tegen het CHMP-advies aantekenen.
11
Artikel 10, lid 1, eerste alinea, van verordening nr. 726/2004 bepaalt dat de Commissie na ontvangst van het CHMP-advies een ontwerpbesluit opstelt met betrekking tot de VHB-aanvraag. Artikel 10, lid 1, vierde alinea, van die verordening bepaalt dat indien het ontwerpbesluit afwijkt van het EMA-advies, de Commissie een uitgebreide toelichting van de redenen voor die afwijkingen bijvoegt. Dit ontwerpbesluit wordt aan de lidstaten en aan de aanvrager toegezonden. Volgens artikel 10, lid 2, juncto artikel 87 van die verordening stelt de Commissie vervolgens een definitief besluit vast nadat zij het advies heeft verkregen van het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
Begrippen „wettelijke beschermingsperiode voor gegevens” en „wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen”
12
Overeenkomstig artikel 10, lid 2, onder b), van richtlijn 2001/83 is een generiek geneesmiddel in wezen een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm, waarvan de bio-equivalentie met het referentiegeneesmiddel is aangetoond.
13
Artikel 10, lid 1, eerste en tweede alinea, van richtlijn 2001/83 staat het verlenen van vergunningen voor generieke geneesmiddelen toe als volgt:
„In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het recht inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklinische en klinische proeven over te leggen indien hij kan aantonen dat het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor sinds ten minste acht jaar in een lidstaat of in de [Unie] een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend.
Een generiek geneesmiddel waarvoor overeenkomstig deze bepaling een vergunning werd verleend mag vóór het verstrijken van de periode van tien jaar volgend op het verlenen van de oorspronkelijke vergunning voor het referentiegeneesmiddel niet in de handel worden gebracht.”
14
Volgens overweging 11 van verordening nr. 726/2004 moet voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik de termijn voor de bescherming van gegevens in verband met preklinische en klinische proeven dezelfde zijn als de termijn die gehanteerd wordt in richtlijn 2001/83. Artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004 bepaalt het volgende:
„Voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik waarvoor overeenkomstig de bepalingen van deze verordening een vergunning is verleend, gelden onverminderd de wettelijke bepalingen inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom een termijn van 8 jaar voor de bescherming van gegevens en een beschermingstermijn van tien jaar met betrekking tot het in de handel brengen, […].”
Begrippen „[algemene] vergunning” en „uitbreiding van een VHB”
15
In artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 wordt het begrip „[algemene] vergunning” als volgt geïntroduceerd:
„Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een vergunning voor het in de handel brengen […] is verleend, wordt voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergunning overeenkomstig de eerste alinea verleend of worden deze toegelaten op grond van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen. Al deze vergunningen voor het in de handel brengen worden geacht deel uit te maken van dezelfde [algemene] vergunning, met name voor de toepassing van artikel 10, lid 1.”
16
Luidens artikel 2, punt 4, van verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (PB 2008, L 334, blz. 7), zoals gewijzigd bij gedelegeerde verordening (EU) 2021/756 van de Commissie van 24 maart 2021 (PB 2021, L 162, blz. 1) (hierna: „verordening nr. 1234/2008”), wordt voor de toepassing van die verordening onder „uitbreiding van een vergunning voor het in de handel brengen” of „uitbreiding” een wijziging verstaan die is opgenomen in bijlage I en aan de daarin vastgestelde voorwaarden voldoet.
17
In bijlage I bij verordening nr. 1234/2008, met als opschrift „Uitbreiding van vergunningen voor het in de handel brengen”, wordt het volgende bepaald:
„1. Veranderingen in de werkzame stof(fen):
a)
vervanging van een chemische werkzame stof door een ander zout/ester/complex/derivaat (met [hetzelfde] therapeutische [deel]), wanneer de kenmerken inzake werkzaamheid/veiligheid niet significant verschillen;
b)
vervanging door een ander isomeer of een ander isomeermengsel of vervanging van een mengsel door één isomeer (bv. vervanging van het racemaat door één enantiomeer), wanneer de kenmerken inzake werkzaamheid/veiligheid niet significant verschillen;
c)
vervanging van een biologische werkzame stof door een stof met een enigszins andere molecuulstructuur, wanneer de kenmerken inzake werkzaamheid en/of veiligheid niet significant verschillen, […];
[…]”
Commissiedocument getiteld „Mededeling aan aanvragers, boekdeel 2A, procedures voor vergunning voor het in de handel brengen, hoofdstuk 1, vergunning voor het in de handel brengen”
18
Het Commissiedocument getiteld „Mededeling aan aanvragers, boekdeel 2A, procedures voor vergunning voor het in de handel brengen, hoofdstuk 1, vergunning voor het in de handel brengen – juli 2019 (herziening 11)” (hierna: „mededeling aan aanvragers”) is op grondslag van artikel 6, lid 4, van verordening nr. 726/2004 en bijlage I bij richtlijn 2001/83 opgesteld door de Commissie in overleg met EMA, de lidstaten en de belanghebbende partijen en weerspiegelt de geharmoniseerde standpunten van EMA, de lidstaten en de Commissie.
19
Punt 2.3 van de mededeling aan aanvragers, met als opschrift „Begrip ‚algemene vergunning’”, bevat de volgende preciseringen met betrekking tot het begrip „NWS”:
„Indien het te beoordelen geneesmiddel een bestaande werkzame stof bevat die werd gewijzigd, moet tijdens de vergunningsprocedure voor het in de handel brengen worden gepreciseerd of het geneesmiddel al dan niet een nieuwe werkzame stof bevat. Van die precisering hangt af of er, ingeval de geneesmiddelen toebehoren aan dezelfde houder van een vergunning voor het in de handel brengen, sprake is van een algemene vergunning. Een aanvraag voor de status van nieuwe werkzame stof moet worden ingediend samen met de oorspronkelijke aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel dat de gewijzigde stof bevat, en wordt niet met terugwerkende kracht behandeld Die beoordeling moet worden uitgevoerd overeenkomstig de definitie van een nieuwe werkzame stof in bijlage I [bij de mededeling aan aanvragers] en de conclusie moet ten minste worden weergegeven in het beoordelingsrapport. Indien uit het beoordelingsrapport niet blijkt dat het geneesmiddel een nieuwe werkzame stof bevat, wordt het betrokken geneesmiddel geacht dezelfde werkzame stof te bevatten en onder de algemene vergunning voor het eerder toegelaten geneesmiddel te vallen. […]”
20
Volgens bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, met als opschrift „Definitie van een nieuwe werkzame stof”, omvat een chemische, biologische of radiofarmaceutische NWS onder meer:
–
een chemische, biologische of radiofarmaceutische stof die nog niet in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie is toegelaten (hierna: „eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers”);
–
een isomeer, een isomeermengsel, een complex of een derivaat of zout van een chemische stof die eerder in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie is toegelaten, maar waarvan de kenmerken wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft significant verschillen van die van de eerder toegelaten chemische stof (hierna: „tweede streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers”);
–
een biologische stof die eerder in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie is toegelaten, maar waarvan de kenmerken wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft significant verschillen als gevolg van verschillen in een of meer van de volgende elementen: molecuulstructuur, aard van het bronmateriaal of productieprocedé (hierna: „derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers”).
Aanwijzing van geneesmiddelen als „weesgeneesmiddelen” en procedure voor de behandeling van VHB-aanvragen voor die geneesmiddelen
21
Uit de overwegingen 1 en 2 van verordening nr. 141/2000 blijkt dat de Unie impulsen wil geven aan onderzoek en ontwikkeling en inzake het in de handel brengen van geschikte geneesmiddelen door de farmaceutische industrie voor aandoeningen die zo zelden voorkomen dat de kosten voor de ontwikkeling en het in de handel brengen van een geneesmiddel voor diagnose, preventie of behandeling van een dergelijke aandoening niet zouden worden gedekt door de verwachte verkoop van het geneesmiddel (hierna: „weesgeneesmiddelen”).
22
Daartoe heeft de Uniewetgever in artikel 8, lid 1, van verordening nr. 141/2000 met name bepaald dat wanneer een VHB is verleend voor een weesgeneesmiddel, de Unie en de lidstaten gedurende een periode van tien jaar geen andere VHB-aanvraag in behandeling nemen, geen VHB-vergunning verlenen noch gevolg geven aan een verzoek tot uitbreiding van een bestaande VHB voor een vergelijkbaar geneesmiddel voor dezelfde therapeutische indicatie.
23
Volgens artikel 3, lid 1, van verordening nr. 141/2000 wordt een geneesmiddel als weesgeneesmiddel aangewezen indien de initiatiefnemer kan aantonen:
„a)
dat het betrokken geneesmiddel bedoeld is voor de diagnose, preventie of behandeling van een levensbedreigende of chronisch invaliderende aandoening waaraan maximaal vijf per 10000 personen in de [Unie] lijden op het tijdstip van de aanvraag, of
dat het geneesmiddel bedoeld is voor de diagnose, preventie of de behandeling, in de [Unie], van een levensbedreigende, ernstig invaliderende of chronische aandoening, en dat het weinig waarschijnlijk is dat zonder stimulerende maatregelen de opbrengst uit de afzet van het geneesmiddel in de [Unie] toereikend zou zijn om de noodzakelijke investering te rechtvaardigen;
en
b)
dat er geen bevredigende, in de [Unie] toegelaten methode bestaat voor de diagnose, preventie of behandeling van de betrokken aandoening, of, indien een dergelijke methode wel bestaat, dat degenen die aan deze aandoening lijden aanzienlijk baat hebben bij het geneesmiddel.”
24
Artikel 3, lid 2, van verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie van 27 april 2000 tot vaststelling van de uitvoeringsbepalingen inzake de criteria voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel en de definities van de begrippen „gelijkwaardig geneesmiddel” en „klinische superioriteit” (PB 2000, L 103, blz. 5) bepaalt dat met het oog op de tenuitvoerlegging van artikel 3 van verordening nr. 141/2000 onder „aanzienlijk” een klinisch relevant voordeel of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten wordt verstaan.
25
Volgens artikel 56, lid 1, onder c), van verordening nr. 726/2004 en artikel 4, lid 2, onder a), en artikel 5, lid 5, en lid 12, onder b), van verordening nr. 141/2000 heeft het Comité voor weesgeneesmiddelen van EMA (hierna: „COMP”) tot taak de door de initiatiefnemers van kandidaat-weesgeneesmiddelen aan dat comité voorgelegde aanvragen voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel te bestuderen en om nadien, in het stadium van de VHB-aanvraag voor het betrokken geneesmiddel, opnieuw te beoordelen of aan de naleving van de aanwijzingscriteria is voldaan.
26
Artikel 5, lid 1, van verordening nr. 141/2000 bepaalt dat de initiatiefnemer ter verkrijging van de aanwijzing van een kandidaat-geneesmiddel als weesgeneesmiddel in gelijk welk stadium van de ontwikkeling van het geneesmiddel, doch vóór de indiening van een VHB-aanvraag, een aanvraag moet indienen bij EMA.
27
Overeenkomstig artikel 5, leden 4 tot en met 9, van verordening nr. 141/2000 wordt de aanvraag vervolgens behandeld door het COMP, dat advies uitbrengt aan de Commissie, die in voorkomend geval een besluit neemt om het aangewezen geneesmiddel op te nemen in het register van weesgeneesmiddelen van de Unie.
28
Artikel 5, lid 12, onder b), van verordening nr. 141/2000 bepaalt dat een aangewezen weesgeneesmiddel uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie wordt geschrapt wanneer vóór het verlenen van de VHB wordt vastgesteld dat voor dat geneesmiddel niet langer aan de in artikel 3 van die verordening genoemde criteria wordt voldaan.
29
Indien uit het advies van het COMP blijkt dat de aanvraag voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel niet voldoet aan de in artikel 3, lid 1, van verordening nr. 141/2000 vastgestelde criteria, kan de initiatiefnemer volgens artikel 5, lid 7, van die verordening een omstandig gemotiveerd verzoek om herziening indienen bij het COMP, dat beslist of zijn advies moet worden herzien.
30
Overeenkomstig artikel 5, lid 8, van verordening nr. 141/2000 wordt het definitieve advies van het COMP ter kennis gebracht van de Commissie, die een besluit neemt.
Voorgeschiedenis van het geding
Ontwikkeling van het geneesmiddel Nexviadyme – avalglucosidase alfa
31
Sinds maart 2006 is verzoekster houder van een VHB voor het geneesmiddel Myozyme, een biologisch geneesmiddel waarvan de werkzame stof alglucosidase alfa is. Myozyme is een enzymvervangingstherapie die is geïndiceerd bij patiënten die lijden aan de ziekte van Pompe, een zeldzame erfelijke aandoening. Myozyme verschaft patiënten de recombinante variant van het zuur-alfa-glucosidase-enzym dat bij hen ontbreekt.
32
Om de behandeling van patiënten die lijden aan de ziekte van Pompe te verbeteren, heeft verzoekster de molecuulstructuur van de werkzame stof van Myozyme, te weten alglucosidase alfa, gewijzigd door deze te conjugeren, dat wil zeggen door deze chemisch te verbinden, met meerdere kopieën van een synthetisch glycaan genaamd „E13 (bis-mannose-6-fosfaat-tetra-mannose-glycaan)”.
33
Op 26 maart 2014 heeft de Commissie een besluit vastgesteld tot aanwijzing van de gewijzigde enzymvervangingstherapie – die op dat moment werd aangeduid als „recombinant humaan alfa-glucosidase geconjugeerd met meerdere kopieën van synthetisch bis-mannose-6-fosfaat-tetra-mannose-glycaan” en waarvan verzoekster de initiatiefnemer is – als weesgeneesmiddel voor de behandeling van de ziekte van Pompe en tot opneming van die therapie in het register van weesgeneesmiddelen van de Unie krachtens artikel 5, lid 9, van verordening nr. 141/2000.
34
In november 2015 heeft verzoekster op grond van haar verzoek om wetenschappelijk advies krachtens de destijds geldende versie van artikel 57, lid 1, onder n), van verordening nr. 726/2004 bijstand van EMA gekregen bij het opstellen van protocollen inzake de ontwikkeling van de gewijzigde enzymvervangingstherapie, die op dat moment werd aangeduid als kandidaat-geneesmiddel „neoGAA” of „GZ402666” (hierna: „technische bijstand”).
VHB-aanvraag
35
Op 11 september 2020 heeft verzoekster bij EMA een VHB-aanvraag ingediend voor het geneesmiddel „Nexviadyme – avalglucosidase alfa” volgens de gecentraliseerde procedure op Unieniveau. Die aanvraag ging vergezeld van een bijlage waarin werd uiteengezet waarom de werkzame stof van Nexviadyme, te weten avalglucosidase alfa, volgens verzoekster als NWS moest worden aangemerkt. Verzoekster heeft bij EMA ook twee rapporten ingediend om te staven dat de aanwijzing van het geneesmiddel als weesgeneesmiddel moet worden gehandhaafd op het tijdstip van de verlening van de VHB.
36
De procedure voor de beoordeling door EMA van het dossier van de VHB-aanvraag is gestart op 1 oktober 2020.
37
Op 20 juli 2021 heeft een vergadering plaatsgevonden waarop verzoekster mondelinge toelichting kon geven.
38
Op 23 juli 2021 heeft het CHMP overeenkomstig artikel 7 van verordening nr. 726/2004 een advies uitgebracht waarin het de Commissie bij consensus aanbeveelt om een VHB voor Nexviadyme te verlenen en het zich op het standpunt stelt dat avalglucosidase alfa geen NWS is (hierna: „CHMP-advies van 23 juli 2021”).
39
Het voorstel tot afwijzing van de status van avalglucosidase alfa als NWS was gebaseerd op een beoordelingsrapport van het CHMP dat eveneens dateerde van 23 juli 2021 en volgens hetwelk de kwalificatie van die stof als NWS niet mogelijk was op grond van de definitie van dat begrip in het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, noch op grond van de definitie van dat begrip in het derde streepje van die bijlage.
40
In het CHMP-advies van 23 juli 2021 stond voorts dat het COMP overeenkomstig artikel 5, lid 12, van verordening nr. 141/2000 een advies zou uitbrengen over de vraag of Nexviadyme al dan niet als weesgeneesmiddel moest worden gehandhaafd.
Bezwaar met betrekking tot de aanvraag voor de NWS-status
41
Op 27 juli 2021 heeft verzoekster krachtens artikel 9, lid 2, van verordening nr. 726/2004 bij EMA tegen het CHMP-advies van 23 juli 2021 bezwaar aangetekend, dat uitsluitend betrekking had op de weigering om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen. Op 9 september 2021 heeft zij een gedetailleerd bezwaarschrift ingediend.
42
Op 8 november 2021 heeft verzoekster een mondelinge uiteenzetting gegeven voor het CHMP.
43
Op 11 november 2021 heeft het CHMP bij consensus een definitief advies uitgebracht waarin het zich op het standpunt heeft gesteld dat avalglucosidase alfa geen NWS was (hierna: „definitief CHMP-advies”).
44
Het definitieve CHMP-advies is gebaseerd op een eveneens op 11 november 2021 gedateerd definitief beoordelingsrapport (hierna: „definitief CHMP-beoordelingsrapport”), dat in bijlage bij dat definitieve advies is gevoegd.
45
Volgens het definitieve CHMP-beoordelingsrapport kon avalglucosidase alfa op grond van de definitie van dat begrip in het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als zodanig niet als NWS worden aangemerkt, aangezien die stof structureel verbonden is met alglucosidase alfa, de reeds toegelaten werkzame stof van Myozyme, en de patiënten door toediening ervan worden blootgesteld aan hetzelfde therapeutische deel als dat van alglucosidase alfa doordat de aminozuursequentie van die twee stoffen dezelfde is. Avalglucosidase alfa kon evenmin op grond van de definitie van dat begrip in het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als NWS worden aangemerkt, omdat er onvoldoende bewijs was dat de kenmerken van avalglucosidase alfa significant verschilden van die van alglucosidase alfa wat betreft veiligheid en/of werkzaamheid.
46
Het definitieve advies van het CHMP is ter kennis gebracht van de Commissie.
Aanwijzing als weesgeneesmiddel
47
Wat de vraag betreft of de aanwijzing van Nexviadyme als weesgeneesmiddel al dan niet moest worden gehandhaafd, heeft het COMP op 9 november 2021 een voorlopig rapport opgesteld waarin het zijn standpunt uiteenzet over de evaluatie van de naleving van de criteria voor aanwijzing als weesgeneesmiddel en waarin dat comité verzoekster verzoekt om de aanzienlijke baat van avalglucosidase vergeleken met alglucosidase alfa verder te onderbouwen. Op 22 november 2021 heeft verzoekster op dat verzoek geantwoord.
48
Op 20 december 2021 heeft het COMP een advies uitgebracht waarin bij consensus werd aanbevolen om Nexviadyme uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie te schrappen (hierna: „COMP-advies van 20 december 2021”).
49
Volgens het COMP is het aanzienlijk baat hebben in de zin van artikel 3, lid 1, onder b), van verordening nr. 141/2000 van Nexviadyme vergeleken met Myozyme – die een bevredigende behandelmethode voor de ziekte van Pompe vormt – niet naar behoren aangetoond. Dit advies ging vergezeld van een eveneens op 20 december 2021 gedateerd standpunt van het COMP over de evaluatie van de naleving van de criteria voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel.
Herziening van het COMP-advies van 20 december 2021
50
Op 21 maart 2022 heeft verzoekster krachtens artikel 5, lid 7, van verordening nr. 141/2000 een omstandig gemotiveerd verzoek om herziening van het COMP-advies van 20 december 2021 ingediend bij EMA.
51
Op 12 april 2022 heeft verzoekster een mondelinge uiteenzetting gegeven voor het COMP.
52
Op 26 april 2022 heeft het COMP bij consensus een definitief advies uitgebracht en een definitief standpunt ingenomen (hierna respectievelijk: „definitief COMP-advies” en „definitief COMP-standpunt”) waarbij de oorspronkelijke aanbeveling om Nexviadyme uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie te schrappen is bevestigd op grond dat het aanwijzingscriterium van artikel 3, lid 1, onder b), van verordening nr. 141/2000, te weten de aanzienlijke baat van Nexviadyme vergeleken met Myozyme, niet was aangetoond.
53
Het definitieve COMP-advies is ter kennis gebracht van de Commissie.
54
Op 3 mei 2022 heeft een vergadering plaatsgevonden tussen verzoekster en de diensten van de Commissie.
55
Op 23 mei 2022 heeft de Commissie een ontwerpbesluit opgesteld met het oog op de verlening van een VHB voor Nexviadyme, dat zij overeenkomstig artikel 10 van verordening nr. 726/2004 heeft toegezonden aan het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
56
Op 8 juni 2022 heeft een nieuwe vergadering plaatsgevonden tussen verzoekster en de diensten van de Commissie.
Bestreden besluit
57
Op 24 juni 2022 heeft de Commissie het bestreden besluit vastgesteld „gezien de adviezen van [EMA], die op 11 november 2021 door het [CHMP] en op 26 april 2022 door het [COMP] zijn opgesteld” (vijfde alinea van de preambule van dat besluit).
58
Artikel 1 van het bestreden besluit luidt dat voor het geneesmiddel „Nexviadyme – avalglucosidase” overeenkomstig artikel 3 van verordening nr. 726/2004 een VHB wordt verleend.
59
In artikel 5 van het bestreden besluit wordt daarentegen bepaald dat het „geneesmiddel ‚Nexviadyme – avalglucosidase alfa’ niet wordt ingedeeld als weesgeneesmiddel” en dat „[h]et […] register van weesgeneesmiddelen [van de Unie] dienovereenkomstig [moet] worden aangepast”.
60
Voorts bevat het bestreden besluit geen uitdrukkelijke aanwijzing over de status van avalglucosidase alfa als NWS.
Gebeurtenissen die dateren van na de vaststelling van het bestreden besluit
61
Op 1 juli 2022 heeft verzoekster EMA verzocht om haar kopieën over te leggen van interne documenten en mededelingen van EMA met betrekking tot het dossier „Nexviadyme” en van de communicatie tussen EMA en de Commissie over dat dossier in de maanden april tot en met juni 2022 (hierna: „verzoek om toegang tot het dossier”). Vervolgens is de reikwijdte van dat verzoek om toegang tot het dossier beperkt tot de documenten met betrekking tot de beoordeling van de NWS-status en de gestelde aanzienlijke baat van avalglucosidase alfa. Op 2 en 8 september 2022 heeft EMA verzoekster 42 documenten ter beschikking gesteld die bestonden uit twee percelen.
62
Op 18 november 2022 heeft EMA met het oog op een openbare raadpleging een ontwerpdiscussienota gepubliceerd over de in aanmerking te nemen criteria bij de beoordeling van de NWS-status van biologische stoffen.
Conclusies van partijen
63
Verzoekster verzoekt het Gerecht:
–
het bestreden besluit gedeeltelijk nietig te verklaren, voor zover ten eerste, daarin impliciet is vastgesteld dat avalglucosidase alfa geen NWS is en, ten tweede, artikel 5 van dat besluit bepaalt dat het geneesmiddel Nexviadyme niet wordt ingedeeld als weesgeneesmiddel;
–
de Commissie te verwijzen in de kosten.
64
De Commissie verzoekt het Gerecht:
–
het beroep te verwerpen;
–
verzoekster te verwijzen in de kosten.
65
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) verzoekt het Gerecht om het beroep tot nietigverklaring toe te wijzen.
66
EMA verzoekt het Gerecht:
–
het beroep te verwerpen;
–
verzoekster te verwijzen in de kosten.
In rechte
67
In het bestreden besluit heeft de Commissie op basis van twee afzonderlijke wetenschappelijke beoordelingen die respectievelijk zijn uitgevoerd door de twee onderscheiden bevoegde wetenschappelijke comités van EMA, een VHB verleend voor het biologische geneesmiddel voor menselijk gebruik Nexviadyme – avalglucosidase alfa, zonder daaraan bepaalde wettelijke voordelen toe te kennen.
68
Ten eerste blijkt impliciet uit het bestreden besluit dat aan de werkzame stof van Nexviadyme, te weten avalglucosidase alfa, de NWS-status niet is toegekend, zodat het geneesmiddel niet in aanmerking kan komen voor een wettelijke beschermingsperiode van acht jaar voor gegevens of voor een wettelijke beschermingsperiode van tien jaar voor het in de handel brengen als bedoeld in artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004.
69
Dienaangaande heeft het CHMP zich op het standpunt gesteld dat avalglucosidase alfa niet op zichzelf als NWS kon worden aangemerkt en dat het door verzoekster overgelegde bewijsmateriaal om haar NWS-claim voor avalglucosidase alfa, de werkzame stof van Nexviadyme, te staven ten opzichte van alglucosidase alfa, de werkzame stof van een reeds toegelaten geneesmiddel, namelijk Myozyme, waarvan de VHB eveneens in het bezit is van verzoekster, ontoereikend was, waarbij die bevinding door de Commissie is overgenomen.
70
Ten tweede is aan Nexviadyme niet de status van weesgeneesmiddel toegekend, waardoor het geneesmiddel niet in aanmerking kon komen voor marktexclusiviteit gedurende een periode van tien jaar krachtens artikel 8, lid 1, van verordening nr. 141/2000. Dienaangaande heeft het COMP zich op het standpunt gesteld dat het ten tijde van de verlening van de VHB overgelegde bewijsmateriaal om de aanwijzing van het geneesmiddel Nexviadyme als weesgeneesmiddel te handhaven ontoereikend was, waarbij ook die bevinding door de Commissie is overgenomen.
71
Ter ondersteuning van haar beroep voert verzoekster drie middelen aan. De eerste twee middelen hebben betrekking op de impliciete weigering om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen. Het eerste middel is ontleend aan schending van artikel 10, lid 1, van richtlijn 2001/83 en artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004, aan een kennelijke beoordelingsfout en aan een ontoereikende motivering. Het tweede middel is ontleend aan schending van het beginsel van behoorlijk bestuur, zoals neergelegd in artikel 41 van het Handvest van de grondrechten van de Europese Unie (hierna: „Handvest”). Het derde middel betreft de intrekking van de aanwijzing van Nexviadyme als weesgeneesmiddel. Dat middel is ontleend aan schending van artikel 5, lid 12, onder b), van verordening nr. 141/2000, aan een kennelijke beoordelingsfout en aan een ontoereikende motivering.
72
Volgens het Gerecht is het aangewezen om ter inleiding bepaalde overwegingen uiteen te zetten over de aard en de omvang van de rechterlijke toetsing, aangezien deze van belang zijn voor zowel de impliciete weigering van de NWS-status voor avalglucosidase alfa als de intrekking van de aanwijzing van Nexviadyme als weesgeneesmiddel.
Inleidende overwegingen over de aard en de omvang van de rechterlijke toetsing
73
Besluiten waarbij de Commissie bepaalt of een geneesmiddel in aanmerking komt voor een VHB – en ook of het een NWS bevat – dan wel of het een weesgeneesmiddel is, worden vastgesteld op grond van wetenschappelijke adviezen van twee EMA-comités, namelijk het CHMP en het COMP.
74
In dat verband dient in beginsel een onderscheid te worden gemaakt tussen het toezicht dat de Unierechter moet uitoefenen op de formele wettigheid van de wetenschappelijke adviezen van de EMA-comités en het toezicht dat hij moet houden op de uitoefening door de Commissie van haar beoordelingsbevoegdheid (zie in die zin arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 50 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
75
Bij de rechterlijke toetsing van de adviezen van de EMA-comités – en bij uitbreiding van de beoordelingsrapporten van die comités – kan het Gerecht zijn eigen beoordeling niet in de plaats stellen van die van de comités. De rechterlijke toetsing strekt zich namelijk enkel uit tot de regelmatigheid van de werking van die comités alsook tot de interne samenhang en de motivering van hun adviezen. Wat dit laatste aspect betreft, bestaat die toetsing erin na te gaan of die handelingen een motivering bevatten aan de hand waarvan kan worden beoordeeld op welke overwegingen zij berusten en of daarin een begrijpelijk verband wordt gelegd tussen de medische of wetenschappelijke vaststellingen en de conclusies die erin vervat zijn (zie in die zin arresten van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA, T‑329/16, niet gepubliceerd, EU:T:2018:878, punt 99, en 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 53 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
76
Wat de uitoefening door de Commissie van haar beoordelingsbevoegdheid betreft, blijkt uit vaste rechtspraak dat wanneer de autoriteiten van de Unie over een ruime beoordelingsbevoegdheid beschikken – met name voor de beoordeling van zeer ingewikkelde wetenschappelijke en technische feiten met het oog op de vaststelling van de aard en de omvang van de maatregelen die zij vaststellen – de toetsing door de Unierechter beperkt moet blijven tot de vraag of er bij de uitoefening van deze bevoegdheid geen sprake is geweest van kennelijke dwaling of misbruik van bevoegdheid, dan wel of deze autoriteiten de grenzen van hun beoordelingsbevoegdheid niet klaarblijkelijk hebben overschreden. In die context kan de Unierechter zijn beoordeling van de wetenschappelijke en technische feiten immers niet in de plaats stellen van die van de autoriteiten van de Unie waaraan het VWEU die taak bij uitsluiting heeft toevertrouwd (zie in die zin arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 51 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
77
De beoordelingsmarge van de autoriteiten van de Unie, waarvan de gebruikmaking slechts beperkt mag worden getoetst door de rechter, ziet niet uitsluitend op de aard en de reikwijdte van de te treffen maatregelen, maar geldt tot op zekere hoogte ook voor de vaststelling van de basisgegevens. Een dergelijke rechterlijke toetsing heeft weliswaar een beperkte omvang, maar vereist niettemin dat de autoriteiten van de Unie voor de Unierechter kunnen aantonen dat zij bij de vaststelling van de handeling hun beoordelingsbevoegdheid daadwerkelijk hebben uitgeoefend, hetgeen onderstelt dat rekening wordt gehouden met alle relevante feiten en omstandigheden van de situatie welke die handeling heeft willen regelen (zie in die zin arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 52 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
78
Bovendien volgt uit de rechtspraak dat voor zover een besluit het EMA-advies alleen maar bevestigt, de inhoud van dit advies – net zoals overigens die van het beoordelingsrapport waarop het is gebaseerd – integrerend deel uitmaakt van de motivering van dat besluit, met name wat de wetenschappelijke beoordeling van het geneesmiddel in kwestie betreft (zie arresten van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA, T‑329/16, niet gepubliceerd, EU:T:2018:878, punt 54 en aldaar aangehaalde rechtspraak, en 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 32 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
79
In casu wordt bij het bestreden besluit het definitieve CHMP-advies waarin wordt aanbevolen om voor Nexviadyme een VHB te verlenen en aan de werkzame stof ervan geen NWS-status toe te kennen, en het definitieve COMP-advies waarin wordt aanbevolen Nexviadyme uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie te schrappen, alleen maar bevestigd.
80
Bovendien maken het definitieve CHMP-beoordelingsrapport en het definitieve COMP-standpunt, die ten grondslag liggen aan het definitieve CHMP-advies en het definitieve COMP-advies, overeenkomstig de in punt 78 hierboven aangehaalde rechtspraak integrerend deel uit van de motivering van het bestreden besluit.
81
Bijgevolg moet de rechterlijke toetsing door het Gerecht, in het bijzonder het onderzoek of er geen sprake is van een kennelijke beoordelingsfout, worden verricht op basis van alle overwegingen die zijn vervat in de definitieve adviezen van het CHMP en het COMP, het definitieve CHMP-beoordelingsrapport en het definitieve COMP-standpunt (zie in die zin arresten van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA, T‑329/16, niet gepubliceerd, EU:T:2018:878, punt 98, en 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 54).
Eerste middel: schending van artikel 10, lid 1, van richtlijn 2001/83, schending van artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004, kennelijke beoordelingsfout en ontoereikende motivering
82
Met het eerste middel verwijt verzoekster de Commissie en EMA dat zij zich niet op het standpunt hebben gesteld dat de door haar aangebrachte wijzigingen in de molecuulstructuur van alglucosidase alfa, te weten de toevoeging van synthetische glycanen, rechtvaardigden om de NWS-status van avalglucosidase alfa te erkennen. Dit middel valt uiteen in drie onderdelen. De eerste twee onderdelen betreffen de impliciete weigering om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen op grond van de definitie van een NWS in het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Het derde onderdeel betreft de impliciete weigering om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen op grond van de definitie van een NWS in het derde streepje van die bijlage.
Tweede onderdeel en tweede grief van het derde onderdeel van het eerste middel: ontoereikende motivering van de reden waarom niet voldaan is aan de voorwaarden van het eerste en het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers
83
Met het tweede onderdeel en de tweede grief van het derde onderdeel van het eerste middel, die samen en meteen moeten worden onderzocht, betoogt verzoekster dat de motivering die in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport is uiteengezet met betrekking tot het onderzoek naar de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste en het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, niet volstaat om de impliciete weigering van die status in het bestreden besluit te staven.
84
Wat de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers betreft, betoogt verzoekster dat de motivering van het CHMP tegenstrijdig is omdat dit comité weliswaar stelt dat het de definitie van NWS in dat streepje „letterlijk” heeft toegepast, maar in werkelijkheid de begrippen „therapeutisch deel”, „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” en „aminozuursequentie” heeft toegepast, die niet voorkomen in dat streepje.
85
Voorts verwijt verzoekster het CHMP en de Commissie dat zij niet hebben geantwoord op alle argumenten die zij in haar gedetailleerd bezwaarschrift heeft uiteengezet. Zij voert ontoereikende motivering aan met betrekking tot de extrapolatie van de criteria voor chemische werkzame stoffen naar een biologische werkzame stof, met name het „therapeutische deel”, eerdere beoordelingen van aanspraken op de NWS-status voor andere geneesmiddelen, de juridische en regelgevende aard van de criteria voor de vaststelling van de NWS-status en het advies dat het CHMP in 2015 heeft verstrekt in het kader van de technische bijstand. Voorts voert zij ontoereikende motivering aan met betrekking tot de relevantie van verordening nr. 1234/2008 inzake wijzigingen in de voorwaarden van een VHB, de beginselen die van toepassing zijn op „biosimilaire” stoffen, en de verordeningen inzake weesgeneesmiddelen, te weten verordening nr. 141/2000 en verordening nr. 847/2000, zoals gewijzigd bij verordening (EU) 2018/781 van de Commissie van 29 mei 2018 (PB 2018, L 132, blz. 1) (hierna: „verordening nr. 847/2000”).
86
Wat de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers betreft, verwijt verzoekster het CHMP onder meer dat het zijn keuze om een strikte benadering te hanteren ten aanzien van met name de gegevens betreffende de resultaten voor de secundaire en tertiaire eindpunten van een studie genaamd „COMET” – waarin avalglucosidase alfa wordt vergeleken met alglucosidase alfa (hierna: „COMET-studie”) – niet in detail heeft toegelicht.
87
De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.
88
Dienaangaande zij eraan herinnerd dat de motiveringsplicht een wezenlijk vormvoorschrift is dat moet worden onderscheiden van de vraag naar de gegrondheid van de motivering, die de inhoudelijke wettigheid van de omstreden handeling betreft (arresten van 22 maart 2001, Frankrijk/Commissie, C‑17/99, EU:C:2001:178, punt 35, en 20 september 2019, ICL-IP Terneuzen en ICL Europe Coöperatief/Commissie, T‑610/17, EU:T:2019:637, punt 47).
89
Volgens vaste rechtspraak moet de door artikel 296, tweede alinea, VWEU vereiste motivering beantwoorden aan de aard van de betreffende handeling en moet zij de redenering van de instelling die de handeling heeft vastgesteld, duidelijk en ondubbelzinnig tot uitdrukking doen komen, zodat de belanghebbenden de rechtvaardigingsgronden van de genomen maatregel kunnen kennen en de bevoegde rechter zijn toezicht kan uitoefenen. De aan de motivering te stellen eisen moeten worden beoordeeld aan de hand van de omstandigheden van het geval, waarbij met name rekening moet worden gehouden met de inhoud van de handeling, de aard van de redengeving en het belang dat de adressaten of andere personen die rechtstreeks en individueel door de handeling worden geraakt, bij een toelichting kunnen hebben. Het is niet noodzakelijk dat alle relevante feitelijke en juridische gegevens in de motivering worden gespecificeerd, aangezien bij de vraag of de motivering van een handeling aan de vereisten van artikel 296 VWEU voldoet, niet alleen acht moet worden geslagen op de bewoordingen van deze handeling, maar ook op de context waarvan zij deel uitmaakt en op het geheel van de rechtsregels die op de aangelegenheid in kwestie van toepassing zijn (zie arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 60 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
90
Bovendien kan de betrokkenheid van belanghebbenden bij de procedure van totstandkoming van een handeling de motiveringsvereisten afzwakken, omdat zij daardoor geïnformeerd zijn (arresten van 21 juli 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, punt 116, en 1 februari 2013, Polyelectrolyte Producers Group e.a./Commissie, T‑368/11, niet gepubliceerd, EU:T:2013:53, punt 101).
91
In casu is de impliciete weigering in het bestreden besluit van de NWS-status voor avalglucosidase alfa – die blijkt uit het feit dat die status in dat besluit niet is erkend – gebaseerd op het definitieve CHMP-beoordelingsrapport en het definitieve CHMP-advies, die integrerend deel uitmaken van dat besluit.
92
Uit dat rapport en dit advies blijkt dat de auteurs ervan de wetenschappelijke overwegingen en motivering hebben uiteengezet voor de vaststelling dat avalglucosidase alfa geen NWS is op grond van de definitie van een NWS in het eerste streepje of het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.
93
In punt 5.3 van het definitieve beoordelingsrapport, met als opschrift „Standpunt van het CHMP met betrekking tot het eerste middel”, zet het CHMP namelijk zijn algemene conclusies uiteen van de beslissing op het gedetailleerd bezwaarschrift met betrekking tot de NWS-claim voor avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.
94
Allereerst heeft het CHMP zijn beoordeling uiteengezet, erop gewezen dat avalglucosidase alfa een verdere ontwikkeling was van alglucosidase alfa, een reeds toegelaten werkzame stof, en verwezen naar bepaalde door verzoekster belichte teksten in het kader van de NWS-claim voor avalglucosidase alfa. Dat comité heeft ook toelichting gegeven bij zijn „letterlijke” benadering van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Zo is volgens het CHMP een werkzame stof die nog niet toegelaten is in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie, een NWS in de zin van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers wanneer die stof structureel gezien geen verband houdt met een andere reeds toegelaten stof. Een dergelijke stof wordt op zichzelf als nieuw beschouwd indien de toediening ervan de patiënt niet blootstelt aan hetzelfde therapeutische deel als dat van een reeds toegelaten stof. Indien de te beoordelen werkzame stof daarentegen verband houdt met een reeds toegelaten werkzame stof en de patiënt aan hetzelfde therapeutische deel wordt blootgesteld, moet de aanspraak op de NWS-status volgens het CHMP worden beoordeeld op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.
95
Vervolgens heeft het CHMP uiteengezet welke benadering het hanteert in het geval van biologische werkzame stoffen op basis van eiwitten en de toevoeging van structuren aan wat het comité beschouwt als het structurele basiselement van een eiwit, namelijk de aminozuursequentie ervan. Het heeft erop gewezen dat die benadering strookt met de benadering die is gehanteerd in het geval van chemische werkzame stoffen en bij eerdere aanspraken op de NWS-status voor biologische werkzame stoffen, waaronder met name die voor de geneesmiddelen Rekovelle en Zinbryta. In het onderhavige geval heeft het CHMP zich op het standpunt gesteld dat avalglucosidase alfa de patiënt aan hetzelfde therapeutische deel blootstelt als alglucosidase alfa, aangezien hun structurele basiselement – dat wil zeggen hun aminozuursequentie – overeenkomt en de aan de aminozuurbackbone van avalglucosidase alfa geconjugeerde synthetische glycanen niet zijn beschouwd als onderdeel van het structurele basiselement. Het klinische effect van de toegevoegde synthetische glycanen wat veiligheid of werkzaamheid betreft moesten derhalve worden beoordeeld op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. In het kader van het derde streepje van die bijlage wordt met name onderzocht welke impact de in vitro waargenomen toegenomen affiniteit van avalglucosidase alfa voor binding aan receptoren en celopname heeft in vergelijking met alglucosidase alfa, waarvan het klinische effect niet bekend was.
96
Ten slotte heeft het CHMP uiteengezet waarom het de door verzoekster belichte andere teksten dan bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, te weten de verordeningen nr. 1234/2008 en nr. 847/2000 en de richtsnoeren inzake gelijkwaardige biologische geneesmiddelen, niet ter zake dienend heeft verklaard. Die teksten hebben namelijk een andere strekking en bevatten geen aanwijzingen over de wijze waarop de NWS-status moet worden onderbouwd.
97
In punt 5.3 van zijn definitieve beoordelingsrapport, met als opschrift „Standpunt van het CHMP met betrekking tot het tweede middel”, zet het CHMP zijn algemene conclusies uiteen van de beslissing op het gedetailleerd bezwaarschrift met betrekking tot de NWS-claim voor avalglucosidase alfa op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.
98
Dienaangaande heeft het CHMP zich allereerst op het standpunt gesteld dat de niet-klinische en preklinische gegevens de NWS-claim voor avalglucosidase alfa niet konden staven, noch wat werkzaamheid noch wat veiligheid betreft. Het heeft in dat verband met name uiteengezet dat het bij gebrek aan gegevens over de dosisafhankelijke werkzaamheid van avalglucosidase alfa moeilijk was om de potentie van avalglucosidase alfa te beoordelen en dat het niet duidelijk was waarom de toegenomen potentie van avalglucosidase alfa niet stelselmatig tot een verhoogde werkzaamheid leidde.
99
Wat vervolgens de COMET-studie betreft, blijkt uit het definitieve CHMP-beoordelingsrapport (met name de punten 2.6.5 en 2.6.6) dat het primaire doel van die studie was om het effect te bepalen van avalglucosidase alfa vergeleken met alglucosidase alfa op de ademspierkracht, zoals gemeten aan de hand van het percentage van de verwachte geforceerde vitale capaciteit (hierna: „FVC”) in week 49. De COMET-studie vormde overigens het belangrijkste bewijs van de veiligheid en werkzaamheid van avalglucosidase alfa en werd beschouwd als een goede basis om solide conclusies te trekken over de vergelijkende werkzaamheid van avalglucosidase alfa en alglucosidase alfa. Aangezien avalglucosidase alfa naar verwachting minstens even werkzaam was als alglucosidase alfa – de primaire hypothese – moest met die studie in de eerste plaats worden getest, als primair statistisch doel, dat avalglucosidase alfa wat dat primaire eindpunt betreft niet inferieur was aan alglucosidase alfa, rekening houdend met een statistisch significantiepercentage van 5 %.
100
Zodra het niet-inferieure karakter van avalglucosidase alfa was aangetoond, moest met de COMET-studie in de tweede plaats worden onderzocht, als secundaire hypothese, of avalglucosidase alfa wat dat primaire eindpunt betreft superieur was, rekening houdend met datzelfde statistisch significantiepercentage.
101
Indien de superioriteit van avalglucosidase alfa werd aangetoond wat het primaire eindpunt betreft, moest in de derde plaats de superioriteit worden getest ten aanzien van verschillende secundaire eindpunten (zes minuten lopen, ademhalingsfunctie, motoriek en levenskwaliteit).
102
In casu blijkt uit het definitieve CHMP-beoordelingsrapport dat de COMET-studie weliswaar heeft aangetoond dat avalglucosidase alfa niet inferieur is aan alglucosidase alfa wat het primaire eindpunt betreft, namelijk de ademspierkracht, zoals gemeten aan de hand van het percentage van de verwachte FVC in week 49 en rekening houdend met het vereiste statistisch significantiepercentage, maar dat zij geen statistisch significant resultaat oplevert met betrekking tot de secundaire hypothese, namelijk de superioriteit van avalglucosidase alfa ten opzichte van alglucosidase alfa wat datzelfde primaire eindpunt betreft.
103
In die context heeft het CHMP in zijn algemene conclusies met betrekking tot het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, en met name in zijn overwegingen over de klinische werkzaamheid van avalglucosidase alfa, benadrukt dat voor klinische proeven met betrekking tot zeldzame ziekten de gebruikelijke methodologische regels voor het prioriteren van hypothesen moesten worden toegepast en dat afwijkingen van die regels vooraf moesten worden gepland, naar behoren moesten worden gemotiveerd en in het onderzoeksprotocol moesten worden opgenomen. In casu had verzoekster „het gebruik van minder conventionele methoden” evenwel niet van tevoren gespecificeerd of gemotiveerd. Het CHMP heeft uitgelegd dat methodologisch gezien bijgevolg geen afspraken waren gemaakt over superioriteitsclaims voor avalglucosidase alfa op basis van secundaire eindpunten in de COMET-studie of sensitiviteits- of post-hocanalysen.
104
Afgezien van het feit dat de door verzoekster tot staving van de gegevens over de klinische werkzaamheid verrichte post-hocanalysen niet vooraf waren gepland, heeft het CHMP bovendien andere beperkingen vastgesteld die van invloed waren op die analysen, waarvan sommige mogelijk vertekend waren, geen aanvullende informatie bevatten of van experimentele of beschrijvende aard waren. Wat de werkzaamheid op lange termijn van avalglucosidase alfa betreft, heeft het CHMP erop gewezen dat de gegevens geen continue verbetering leken aan te tonen, maar eerder een stabilisatie, en dat moeilijk kon worden geconcludeerd dat die stof verschilde van alglucosidase alfa. Ofschoon het CHMP had vastgesteld dat het merendeel van de leden van de ad-hocgroep van deskundigen, die op verzoeksters verzoek door het CHMP was geraadpleegd, van mening was dat klinisch significante verbeteringen waren bereikt wat betreft klinische eindpunten inzake met name ademhaling, mobiliteit, motoriek en levenskwaliteit, is het CHMP bij zijn standpunt gebleven dat „alle daaropvolgende statistische tests met betrekking tot de secundaire eindpunten in de vooraf bepaalde rangorde formeel gezien niet konden worden uitgevoerd met een passende controle op experimentele fouten van type 1”.
105
Het CHMP heeft daarbij uitgelegd waarom de resultaten voor de secundaire en tertiaire eindpunten van de COMET-studie een beperkte bewijskracht hadden om het bestaan van wezenlijke verschillen tussen avalglucosidase alfa en alglucosidase alfa aan te tonen.
106
Wat ten slotte de klinische veiligheid betreft, was het CHMP van mening dat de gevolgen van de wijzigingen in de molecuulstructuur van avalglucosidase alfa ten opzichte van die van alglucosidase alfa niet konden worden aangetoond omdat de gegevens niet voldoende robuust waren. Het heeft er verder op gewezen dat de ad-hocgroep van deskundigen niet tot definitieve conclusies was gekomen met betrekking tot de verbetering van het veiligheidsprofiel van Nexviadyme in vergelijking met Myozyme. Het CHMP is tot de slotsom gekomen dat er tussen de twee stoffen geen klinisch significante verschillen in werkzaamheid en veiligheid konden worden aangetoond. Het CHMP is dan ook bij zijn standpunt gebleven dat avalglucosidase alfa vergeleken met de eerder als geneesmiddel in de Unie toegelaten stof alglucosidase alfa niet als NWS kon worden aangemerkt.
107
In punt 7 van het definitieve CHMP-beoordelingsrapport wordt na heroverweging met name aanbevolen om avalglucosidase alfa noch in itself (op zichzelf), noch ten opzichte van de reeds toegelaten stof alglucosidase alfa als NWS aan te merken omdat er onvoldoende bewijs is overgelegd waaruit blijkt dat de kenmerken van avalglucosidase alfa wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft significant verschillen van die van alglucosidase alfa.
108
Bovendien blijkt uit punt 1 van het definitieve CHMP-advies dat dit comité, na de VHB-aanvraag en het gedetailleerde bezwaarschrift zoals uiteengezet in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport te hebben onderzocht, zich op het standpunt heeft gesteld dat avalglucosidase alfa geen NWS is.
109
Gelet op hetgeen in de punten 93 tot en met 108 hierboven is overwogen, zijn het definitieve CHMP-beoordelingsrapport en het definitieve CHMP-advies, waarop de impliciete weigering in het bestreden besluit om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen is gebaseerd, niet ontoereikend gemotiveerd. Zij bevatten immers een motivering die voldoet aan de vereisten van de in punt 89 hierboven aangehaalde rechtspraak.
110
Voorts komt de motivering in de algemene conclusies van het CHMP in het kader van zijn heroverweging van de NWS-claim voor avalglucosidase alfa boven op de informatie die met name is vervat in de technische bijstand en in de procedure die heeft geleid tot het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport van 23 juli 2021, en volgt zij op de contacten tussen verzoekster en het CHMP tijdens de mondelinge toelichtingen van 20 juli en 8 november 2021. Die motivering wordt dus versterkt door de voor verzoekster welbekende context waarin zij heeft plaatsgevonden in de zin van de in punt 90 hierboven aangehaalde rechtspraak.
111
Ten slotte strookt de motivering van het bestreden besluit wat de impliciete weigering van de NWS-status voor avalglucosidase alfa betreft met artikel 296 VWEU, aangezien daarin wordt verwezen naar het definitieve CHMP-advies, dat samen met het beoordelingsrapport waarop het is gebaseerd, integrerend deel uitmaakt van dat besluit.
112
Aan de vaststellingen van het Gerecht in de punten 109 en 111 hierboven wordt niet afgedaan door het feit dat het CHMP of de Commissie geen uitdrukkelijk standpunt heeft ingenomen over elk van de door verzoekster in haar gedetailleerd bezwaarschrift uiteengezette argumenten. Zoals in punt 89 hierboven in herinnering is gebracht, vereist de rechtspraak immers niet dat alle relevante feitelijke en juridische gegevens in de motivering worden gespecificeerd en kan er van het CHMP en de Commissie dus niet worden verlangd dat zij een standpunt innemen over elk van de argumenten in het gedetailleerd bezwaarschrift.
113
Gelet op het voorgaande moeten het tweede onderdeel en de tweede grief van het derde onderdeel van het eerste middel ongegrond worden verklaard.
114
Overeenkomstig de in punt 89 hierboven aangehaalde rechtspraak laten de vaststellingen van het Gerecht in de punten 109, 111 en 113 hierboven eventuele onjuiste rechtsopvattingen of kennelijke beoordelingsfouten van het CHMP of de Commissie onverlet. De gegrondheid van de aanpak waarvoor is gekozen en van de wetenschappelijke conclusies die zijn getrokken, zal in de punten 115 tot en met 228 hieronder worden onderzocht.
Eerste onderdeel van het eerste middel: onjuiste vaststelling dat niet is voldaan aan de voorwaarden van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers
115
Verzoekster, ondersteund door Eucope, betoogt in wezen dat de impliciete weigering in het bestreden besluit om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, berust op de toepassing van onjuiste criteria. De weigering van die status op een onjuiste grondslag is in strijd met de beginselen van de wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en de wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen, die zijn neergelegd in artikel 10, lid 1, van richtlijn 2001/83 en artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004, eventueel gelezen in samenhang met artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83. Dit onderdeel valt in wezen uiteen in twee grieven.
116
De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.
– Eerste grief van het eerste onderdeel van het eerste middel: onjuiste rechtsopvatting met betrekking tot het relevante juridische referentiepunt voor de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa
117
Met haar eerste grief betoogt verzoekster, ondersteund door Eucope, dat het CHMP en de Commissie bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers blijk hebben gegeven van een onjuiste rechtsopvatting door de criteria van punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 buiten beschouwing te laten voor die beoordeling.
118
Dienaangaande voert verzoekster, ondersteund door Eucope en onder verwijzing naar de punten 66 en 69 van het arrest van 28 juni 2017, Novartis Europharm/Commissie (C‑629/15 P en C‑630/15 P, EU:C:2017:498), en de punten 85 tot en met 88 van het arrest van 16 maart 2023, Commissie e.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2023:213), aan dat, aangezien de beoordeling van de NWS-status is bedoeld om vast te stellen of een nieuw geneesmiddel onder de algemene vergunning voor een eerder geneesmiddel kan vallen, de criteria voor aanwijzing van een NWS op grond van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers moeten worden gelezen in samenhang met de criteria van punt 1 van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008. Zodra de molecuulstructuur van een biologische werkzame stof meer dan „enigszins” verschilt van die van de reeds toegelaten stof, kan zij dus niet worden beschouwd als een verandering in die stof in de zin van punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 en moet zij op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als NWS worden aangemerkt. Hieruit volgt dat de verschillen tussen biologische werkzame stoffen worden bepaald op basis van verschillen in hun molecuulstructuur en niet op basis van hun therapeutisch deel, herleid tot hun aminozuursequentie, aangezien in punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 niet wordt verwezen naar het therapeutische deel.
119
De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.
120
Dienaangaande wijst het Gerecht erop dat de door verzoekster aangevoerde onjuiste rechtsopvatting in wezen betrekking heeft op de miskenning van het relevante juridische referentiepunt voor de analyse van de NWS-status voor avalglucosidase alfa.
121
Wat rechtsvragen betreft, moet de rechterlijke toetsing door het Gerecht volledig zijn [zie in die zin arrest van 23 september 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Commissie, T‑549/19, EU:T:2020:444, punt 47 (niet gepubliceerd)]. Dit is het geval voor het begrip „NWS”.
122
In casu is de aanvraag voor toekenning van de NWS-status aan avalglucosidase alfa ingediend in het kader van een in artikel 8, lid 3, van richtlijn 2001/83 bedoelde volledige en onafhankelijke VHB-aanvraag voor Nexviadyme op grond van artikel 3, lid 1, van verordening nr. 726/2004, punt 4 van bijlage I bij die verordening en bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Zij is niet ingediend in het kader van een aanvraag tot uitbreiding van een bestaande VHB, waaronder die van Myozyme, op grond van punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008.
123
In die omstandigheden kan verzoekster niet a contrario stellen dat punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 het relevante juridische referentiepunt vormt voor de analyse van de status van avalglucosidase alfa als NWS en dat het CHMP en de Commissie bijgevolg blijk hebben gegeven van een onjuiste rechtsopvatting door de daarin vastgestelde criteria buiten beschouwing te laten.
124
Dit geldt temeer daar verzoekster in antwoord op een schriftelijke vraag van het Gerecht en ter terechtzitting heeft verduidelijkt dat haar standpunt niet inhield dat elke verandering in een werkzame stof die geen uitbreiding in de zin van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 vormt, de NWS-status met zich meebrengt, en voorts heeft erkend dat er situaties waren waarin een geneesmiddel „tussen wal en schip” kan vallen.
125
Het Gerecht wijst erop dat afgezien van het feit dat verordening nr. 1234/2008 geen definitie geeft van het begrip „NWS” en geen aanwijzingen bevat die het betoog van verzoekster en Eucope kunnen staven, de Commissie en EMA terecht aanvoeren dat de regelgevingsprocedures voor een aanvraag tot uitbreiding van een VHB krachtens verordening nr. 1234/2008 en die van een VHB-aanvraag krachtens verordening nr. 726/2004, die vergezeld gaat van een aanvraag voor de toekenning van de NWS-status uit hoofde van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, niet door elkaar mogen worden gehaald omdat die procedures op verschillende rechtsgrondslagen en dossiers zijn gebaseerd.
126
In het kader van een aanvraag tot uitbreiding van een VHB op grond van punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 beoogt de aanvrager aan te tonen dat ondanks de vervanging van de biologische werkzame stof door een biologische werkzame stof met een enigszins andere molecuulstructuur, de kenmerken inzake werkzaamheid of veiligheid van die twee werkzame stoffen niet significant verschillen. Het CHMP dient dus op basis van een dossier en specifiek bewijsmateriaal dat de aanvrager daartoe overlegt, ten eerste, de omvang van de verschillen in molecuulstructuur tussen de twee biologische werkzame stoffen te beoordelen, teneinde zich ervan te vergewissen dat de molecuulstructuur van de werkzame stof die de eerste vervangt daadwerkelijk slechts een „enigszins andere” molecuulstructuur is dan die van de vervangen stof en, ten tweede, nagaan dat de kenmerken inzake werkzaamheid of veiligheid van die twee stoffen niet significant verschillen, zoals wordt gesteld.
127
In casu beoogde verzoekster daarentegen een onderscheid te maken tussen avalglucosidase alfa en alglucosidase alfa.
128
De VHB-aanvraag krachtens verordening nr. 726/2004, die vergezeld ging van de aanvraag tot toekenning van de NWS-status aan avalglucosidase alfa uit hoofde van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, had dus een andere finaliteit dan een aanvraag tot uitbreiding van een bestaande VHB zou hebben gehad.
129
In dat verband is het niet relevant dat de rapporteur in het kader van de behandeling door het CHMP van het bezwaar voor de beoordeling op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers aanvankelijk een benadering op basis van verordening nr. 1234/2008 heeft gehanteerd, noch dat de corapporteur in het stadium van het bezwaar heeft opgemerkt dat „glucose-optimalisatie” niet verenigbaar was met de biosimilaire benadering en dat avalglucosidase alfa en alglucosidase alfa niet als „biosimilair” konden worden aangemerkt.
130
Ten eerste zijn immers noch verordening nr. 1234/2008, noch artikel 10, lid 4, van richtlijn 2001/83, noch de richtsnoeren inzake gelijkwaardige biologische geneesmiddelen relevant voor de analyse van de NWS-status van avalglucosidase alfa.
131
Ten tweede zij opgemerkt dat overeenkomstig overweging 23, artikel 5, lid 2, artikel 56, lid 1, onder a), en artikel 61, lid 7, van verordening nr. 726/2004 de „exclusieve bevoegdheid” voor het opstellen van adviezen van EMA over alle aangelegenheden betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik berust bij het CHMP, dat zich uitspreekt door middel van wetenschappelijke adviezen of aanbevelingen die bij consensus of met absolute meerderheid van zijn leden worden aangenomen. Bijgevolg moeten de eventueel door de corapporteurs opgestelde tussentijdse documenten worden onderscheiden van het definitieve CHMP-beoordelingsrapport waarop het bestreden besluit is gebaseerd, aangezien alleen dat definitieve beoordelingsrapport het definitieve advies van het CHMP weergeeft (zie in die zin arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punten 37, 38, 47 en 48).
132
Wat het begrip „NWS” betreft, bevat deel II, punt 3, eerste alinea, van bijlage I bij richtlijn 2001/83 een negatieve definitie van NWS, aangezien in die alinea wordt bepaald dat indien de werkzame stof van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijk toegelaten geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of derivaat, er moet worden aangetoond dat in de farmacokinetiek van het deel, in de farmacodynamiek en/of in de toxiciteit geen wijziging optreedt die het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen. Indien dit niet wordt aangetoond, wordt die combinatie als NWS beschouwd.
133
Wanneer de verschillende combinaties van hetzelfde therapeutische deel resulteren in hetzelfde veiligheids-/werkzaamheidsprofiel als dat van het oorspronkelijk toegelaten geneesmiddel, kunnen die combinaties bijgevolg niet worden aangemerkt als NWS.
134
Naast die aanwijzingen bevat bijlage I bij de mededeling aan aanvragers een definitie van het begrip „NWS”. Wat biologische werkzame stoffen betreft, omvat een biologische NWS volgens het eerste streepje van die bijlage een biologische stof die nog niet is toegelaten in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie. Volgens het derde streepje van die bijlage omvat een biologische NWS een biologische stof die eerder is toegelaten, maar waarvan de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid significant anders zijn vanwege verschillen in een of meer van de daarin genoemde elementen, waaronder de molecuulstructuur, de aard van het bronmateriaal of het productieprocedé.
135
Ofschoon de mededeling aan aanvragers niet juridisch bindend is, moet daaraan niettemin enig belang worden toegekend bij de uitlegging van de geneesmiddelenwetgeving van de Unie, met name wanneer de Uniewetgeving onnauwkeurig is en ingewikkelde technische vragen aan de orde zijn (zie in die zin conclusie van advocaat-generaal Jacobs in de zaak SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, punt 92).
136
Gelet op de rechtsgrondslag van de VHB-aanvraag en de aanvraag tot toekenning van de NWS-status in de onderhavige zaak, en het feit dat de Uniewetgever het begrip „NWS” voor biologische werkzame stoffen niet nauwkeuriger heeft omschreven, hebben het CHMP en de Commissie geen blijk gegeven van een onjuiste rechtsopvatting door de NWS-status van avalglucosidase alfa te onderzoeken in het licht van de definitie van dat begrip in bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.
137
Gelet op het voorgaande hebben het CHMP en de Commissie geen blijk gegeven van een onjuiste rechtsopvatting door de criteria van punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 voor de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers buiten beschouwing te laten.
138
Bijgevolg moet de eerste grief van het eerste onderdeel van het eerste middel ongegrond worden verklaard.
– Tweede grief van het eerste onderdeel van het eerste middel: onjuiste toepassing van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers
139
Met een tweede grief voert verzoekster, ondersteund door Eucope, aan dat de toepassing door het CHMP van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling op de aanvragers, die door de Commissie is overgenomen, kennelijk onjuist is.
140
In dat verband stelt verzoekster dat een letterlijke toepassing van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers tot de conclusie had moeten leiden dat avalglucosidase alfa, de werkzame stof van Nexviadyme, een NWS was in de zin van dat streepje, terwijl de werkzame stof van Myozyme alglucosidase alfa is. Zij voegt daaraan toe dat het verband tussen de beoordeling van de NWS-status en de wettelijke beschermingsperioden voor gegevens en voor het in de handel brengen in de weg staat aan de aanname dat een stof, tenzij het tegendeel wordt bewezen, niet nieuw is. Voorts vereist het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers niet dat de nieuwe stof een verbetering vormt ten opzichte van de reeds toegelaten bestaande werkzame stof. Ten slotte zijn de rechten op de wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en de wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen overeenkomstig artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004 een onmiddellijk rechtsgevolg van de verlening van een VHB.
141
Voorts stelt verzoekster, ondersteund door Eucope, dat het CHMP en de Commissie voor de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers ten onrechte een methode hebben gehanteerd die uitgaat van de begrippen „therapeutisch deel”, „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” en „aminozuursequentie”. Die begrippen hebben geen rechtsgrondslag, aangezien zij noch in de geneesmiddelenwetgeving van de Unie, noch in bijlage I bij de mededeling aan aanvragers voorkomen. De benadering waarbij wordt onderzocht of avalglucosidase alfa patiënten blootstelt aan hetzelfde therapeutische deel als een reeds toegelaten stof, berust op een onrechtmatige extrapolatie van de criteria voor chemische werkzame stoffen naar biologische werkzame stoffen. Bovendien is het begrip „therapeutisch deel” niet geschikt voor de beoordeling van de NWS-status van biologische werkzame stoffen en kan dat begrip moeilijker op die stoffen worden toegepast vanwege de aard en structurele complexiteit ervan.
142
Gesteld dat het begrip „therapeutisch deel” van toepassing is op biologische werkzame stoffen, moet het overeenkomstig de punten 30, 43 en 44 van het arrest van 20 januari 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), punt 14 van de conclusie van advocaat-generaal Jacobs in de zaak SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541) en punt 58 van de conclusie van advocaat-generaal Medina in de gevoegde zaken Commissie e.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2022:758) hoe dan ook aldus worden uitgelegd dat het zich uitstrekt tot alle bestanddelen van de werkzame stof die bijdragen tot de therapeutische werking van het geneesmiddel of die niet inert zijn, hetgeen in casu het geval is met de toegevoegde synthetische glycaanstructuren.
143
Dienaangaande betoogt verzoekster, ondersteund door Eucope, dat de specifieke aard van het geneesmiddel als biologisch geneesmiddel en enzymvervangingstherapie, alsook de doelstelling om de NWS-status vast te stellen en de doelstelling om de innovatie te bevorderen die met de geneesmiddelenwetgeving van de Unie worden nagestreefd, en met name met de wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en de wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen, vereisen dat veranderingen in de werkzame stof die van invloed zijn op de therapeutische werking van het geneesmiddel, op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als NWS worden aangemerkt. Bij een enzymvervangingstherapie waarbij het toegediende enzym op dezelfde wijze moet werken als het endogene enzym, moet de innovatie namelijk komen van andere elementen dan het enzym. In casu dragen de toegevoegde synthetische glycanen bij aan de therapeutische werking van Nexviadyme op het vlak van de opname van de werkzame stof die nodig is om het toegediende enzym te transporteren en op het vlak van de potentie van het geneesmiddel, hetgeen door de ad-hocgroep van deskundigen is erkend in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport en in de productinformatie van het geneesmiddel.
144
Ten slotte betoogt verzoekster dat andere overwegingen haar stelling bevestigen dat de veranderingen in de werkzame stof die van invloed zijn op de therapeutische werking van het geneesmiddel moeten worden aangemerkt als NWS in de zin van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, te weten de beoordelingen van de NWS-status in het kader van de geneesmiddelen Rekovelle en Zinbryta, de adviezen die het CHMP haar had verstrekt in het kader van de technische bijstand en de EMA-richtsnoeren inzake gelijkwaardige biologische geneesmiddelen.
145
De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.
146
Dienaangaande merkt het Gerecht op dat de door verzoekster aangevoerde fouten in wezen betrekking hebben op de methode die het CHMP en de Commissie hebben toegepast bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, en op de relevantie en de draagwijdte van de in dat kader gehanteerde wetenschappelijke begrippen.
147
Vooraf moet erop worden gewezen dat de mededeling aan aanvragers geen gedetailleerde aanwijzingen bevat over de wijze waarop het CHMP en de Commissie de definitie van NWS in de zin van het eerste streepje of het derde streepje van bijlage I bij die mededeling moeten uitleggen of toepassen met betrekking tot biologische werkzame stoffen. Hetzelfde geldt voor de door verzoekster aangehaalde arresten en conclusies (zie punten 118 en 142 hierboven). Hoe dan ook hadden de zaken die aan die arresten en conclusies ten grondslag lagen, geen betrekking op procedures voor de toekenning van de NWS-status, maar op andere regelgevingsprocedures.
148
Het CHMP en de Commissie beschikken dus over een ruime beoordelingsmarge bij de uitlegging en de toepassing van de in bijlage I bij de mededeling aan aanvragers opgenomen definitie van NWS, aangezien de noodzakelijke evaluaties de beoordeling van zeer ingewikkelde wetenschappelijke en technische feiten impliceren.
149
Wat het algemene beoordelingskader betreft, blijkt evenwel uit de opzet van de in bijlage I bij de mededeling aan aanvragers opgenomen definitie van een NWS dat de aanvrager van een VHB die het bestaan van een biologische NWS claimt, moet aantonen dat de te beoordelen werkzame stof nog niet is toegelaten in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie (eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers) of eventueel, indien dat toch het geval is, dat de kenmerken van die stof wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft significant verschillen van die van een reeds toegelaten stof, zulks vanwege verschillen in één of meer elementen, waaronder de molecuulstructuur, de aard van het bronmateriaal of het productieprocedé (derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers).
150
Om te bepalen of er redenen zijn om aan te nemen dat een werkzame stof nog niet is toegelaten, dient het CHMP te onderzoeken of de aanvrager van de NWS-status het bewijs heeft geleverd dat de stof waarop zijn aanvraag betrekking heeft, moet worden onderscheiden van een reeds toegelaten stof wegens de aangebrachte wijzigingen. Indien dat bewijs niet wordt geleverd, zal het CHMP de gevolgen voor de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid van de verschillen in onder meer de molecuulstructuur onderzoeken op basis van het dossier en het specifieke bewijsmateriaal dat daartoe is overgelegd door de aanvrager van de VHB.
151
In casu heeft het CHMP, zoals in de punten 94 tot en met 96 hierboven is uiteengezet, verklaard dat een werkzame stof die nog niet is toegelaten in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie, een NWS is in de zin van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers wanneer zij structureel geen verband houdt met een andere reeds toegelaten stof, aangezien een dergelijke werkzame stof op zich als nieuw wordt beschouwd indien de patiënt door de toediening ervan niet wordt blootgesteld aan hetzelfde therapeutische deel als dat van een reeds toegelaten stof. Indien de werkzame stof waarvan beweerd wordt dat zij nieuw is, daarentegen verband houdt met een reeds toegelaten werkzame stof en de patiënt aan hetzelfde therapeutische deel wordt blootgesteld, moet de aanvraag voor de NWS-status volgens het CHMP worden beoordeeld op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Het CHMP is tot de slotsom gekomen dat avalglucosidase alfa vergeleken met alglucosidase alfa geen NWS is in de zin van het eerste streepje van die bijlage, aangezien die stoffen structureel met elkaar verbonden zijn en hetzelfde therapeutische deel bevatten. Dat comité heeft erop gewezen dat die benadering terug te vinden is in een document van het CHMP van 17 december 2015 getiteld „Discussienota over de criteria inzake chemische structuur en chemische kenmerken die in aanmerking moeten worden genomen bij de beoordeling van de status van nieuwe werkzame stof (NWS) van chemische stoffen” (hierna: „discussienota van 2015 over de NWS-status van chemische stoffen”), alsook in de eerdere beoordelingen van NWS met betrekking tot biologische geneesmiddelen, waaronder Rekovelle en Zinbryta. Het heeft tevens aangegeven dat voor de kwalificatie als NWS moet worden aangetoond dat de belangrijkste molecuulentiteit „meer dan enigszins verschilt van het structurele basiselement of de structurele basiselementen van een geneesmiddel waarvoor in de Unie of in een lidstaat een vergunning is verleend”. Het structureel basiselement of de structurele basiselementen (en) zonder de toevoeging van functionele structuren wordt beschouwd als de belangrijkste molecuulentiteit.
152
Voor eiwitten wordt de aminozuursequentie beschouwd als het structurele basiselement en worden eiwitten met verschillen in de aminozuursequentie normaal gesproken als NWS beschouwd. Het CHMP heeft erop gewezen dat de NWS-status niet kan worden toegekend op grond van onbeduidende veranderingen in het structurele basiselement. Het heeft toegelicht dat wanneer een molecuulstructuur met hetzelfde structurele basiselement wordt overgelegd waarin aanvullende posttranslationele veranderingen zijn aangebracht, die structuur normaal gesproken als een bekende werkzame stof zal worden beschouwd, tenzij kan worden aangetoond dat die veranderingen een klinisch effect hebben op de veiligheid of de werkzaamheid, waarbij dat effect wordt beoordeeld op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.
153
Evenzo heeft het CHMP zich op het standpunt gesteld dat wanneer additionele molecuulstructuren chemisch verbonden zijn met het structurele basiselement en die additionele structuren niet aanwezig zijn in het toegelaten product, de volledige molecule normaal gesproken als een bekende werkzame stof wordt beschouwd, tenzij kan worden aangetoond dat die veranderingen een klinisch effect hebben op de veiligheid of de werkzaamheid, waarbij dat effect wordt beoordeeld op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.
154
Gelet op de overwegingen in de punten 147 en 148 hierboven moet worden nagegaan of met het betoog van verzoekster en Eucope kan worden aangetoond dat het CHMP en de Commissie een kennelijke fout hebben gemaakt met betrekking tot de methode die is gehanteerd en de wetenschappelijke begrippen die zijn toegepast bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, of zelfs dat die autoriteiten niet alle relevante elementen en omstandigheden van de aanvraag tot toekenning van die status in aanmerking hebben genomen.
155
Allereerst stelt het Gerecht vast dat verzoekster in de bijlage bij haar VHB-aanvraag met de uiteenzetting van de redenen waarom avalglucosidase alfa moest worden aangemerkt als een NWS, heeft bevestigd dat die stof een modificatie was van alglucosidase alfa, een reeds toegelaten stof, en dat beide stoffen onderling verschilden door de glycanen die chemisch aan de molecule alglucosidase alfa waren toegevoegd.
156
Het is op grond van die informatie dat het CHMP heeft onderzocht of avalglucosidase alfa als zodanig een nieuwe werkzame stof was op grond van een letterlijke toepassing van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Verzoekster betoogt in dat verband dat die letterlijke toepassing had moeten leiden tot de toekenning van de NWS-status aan avalglucosidase alfa. Deze stelling moet evenwel worden afgewezen omdat zij berust op een onjuiste lezing van het definitieve CHMP-beoordelingsrapport. In dat rapport is immers wel degelijk duidelijk gemaakt dat bij een letterlijke toepassing rekening moest worden gehouden met de structurele verbanden tussen de onderzochte stoffen en hun therapeutische delen.
157
Voorts kan de door het CHMP gemaakte en door de Commissie overgenomen methodologische keuze met betrekking tot het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers – volgens welke in wezen de omstandigheid dat een werkzame stof nog niet is toegelaten, als zodanig niet volstaat om op grond van dat streepje de NWS-status aan die stof toe te kennen, ook al vereist dat streepje niet dat de kandidaat-werkzame stof een verbetering ten opzichte van een eerder toegelaten werkzame stof inhoudt – niet worden beschouwd als een keuze die de grenzen van de beoordelingsbevoegdheid van die autoriteiten ten aanzien van de opzet van die bijlage kennelijk te buiten gaat. Het eerste streepje van die bijlage kan namelijk niet worden gelezen zonder rekening te houden met het derde streepje, omdat laatstgenoemd streepje anders zijn nuttig effect zou verliezen. Bovendien vindt die methodologische keuze steun in de opzet van de geneesmiddelenwetgeving van de Unie en in de rechtspraak.
158
Dienaangaande voorziet de geneesmiddelenwetgeving van de Unie uitdrukkelijk, althans in het kader van de toelating van generieke geneesmiddelen en dus in een context waarin er sprake is van wettelijke beschermingsperioden voor gegevens en voor het in de handel brengen, in een regel volgens welke een werkzame stof met een aantal afwijkingen dezelfde is als de werkzame stof zonder die afwijkingen. Artikel 10, lid 2, onder b), van richtlijn 2001/83 bepaalt in het kader van de definitie van een generiek geneesmiddel immers dat de „verschillende zouten, esters, ethers, isomeren, mengsels van isomeren, complexen en derivaten van een werkzame stof worden beschouwd als dezelfde werkzame stof, tenzij de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheid of werkzaamheid” en dat „[i]n dat geval […] de aanvrager aanvullende gegevens [moet] verstrekken om aan te tonen dat de verschillende zouten, esters of derivaten van een toegelaten werkzame stof wel degelijk veilig en/of effectief zijn”. De verschillen tussen de ene en de andere werkzame stof staan er dus niet aan in de weg dat die stoffen als dezelfde werkzame stof worden beschouwd.
159
Voorts wijst het Gerecht erop dat een soortgelijke regel is opgenomen in het document van het CHMP van 18 oktober 2012 met als titel „Discussienota over overwegingen met betrekking tot de aanwijzing van een unieke stereo-isomeervorm (enantiomeer), een complex, een derivaat of een ander zout of ester als nieuwe werkzame stof ten opzichte van de desbetreffende werkzame stof die als referentie geldt”. In dat document wordt namelijk aangegeven dat louter voor de toekenning van de NWS-status de standaardpositie is dat een enantiomeer, een complex, een derivaat of een ander zout of ester, behoudens bewijs van het tegendeel, niet verschilt van de werkzame stof die als referentie geldt.
160
Verzoeksters betoog dat het verband tussen de beoordeling van de NWS-status en de wettelijke beschermingsperioden voor gegevens en het in de handel brengen in de weg staat aan de regel dat een biologische werkzame stof, behoudens bewijs van het tegendeel, niet nieuw is, kan bijgevolg niet slagen.
161
De rechtspraak biedt evenmin steun aan verzoeksters betoog met betrekking tot de uitlegging van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, volgens welke de rechten op de wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en de wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen overeenkomstig artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004 een onmiddellijk rechtsgevolg zijn van de toekenning van een VHB.
162
Uit overweging 11, gelezen in samenhang met artikel 13, lid 1, van verordening nr. 726/2004, blijkt namelijk dat een krachtens die verordening afgegeven VHB dezelfde rechten en verplichtingen verleent als een overeenkomstig artikel 6 van richtlijn 2001/83 afgegeven VHB.
163
Volgens de rechtspraak houdt het bestaan van een algemene vergunning in de zin van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 in essentie in dat voor de in dat artikel 6 bedoelde ontwikkelingen van een reeds toegelaten geneesmiddel één enkele wettelijke gegevensbeschermingsperiode geldt, zoals vastgesteld in artikel 10, lid 1, van deze richtlijn, en dit vanaf de datum waarop dat geneesmiddel is toegelaten. Door te verhinderen dat de wettelijke gegevensbeschermingsperiode voor een bestaand middel wordt verlengd op basis van louter varianten die daar niet voor in aanmerking komen, beoogt artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 dus te zorgen voor een billijk evenwicht tussen de bescherming van innoverende ondernemingen en het algemeen belang dat wordt gediend door het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen (arrest van 16 maart 2023, Commissie e.a./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2023:213, punt 92).
164
Hieruit volgt dat er situaties zijn waarin, ondanks de investeringen van de betrokken farmaceutische onderneming in het onderzoek naar en de ontwikkeling van verbeterde potentiële geneesmiddelen, de afgifte van een VHB niet leidt tot de toekenning van een aanvullende wettelijke gegevensbeschermingsperiode.
165
Ervan uitgaande dat het CHMP en de Commissie hebben geconcludeerd tot een positieve baten-risicoverhouding van een kandidaat-biologisch geneesmiddel dat een verbetering beoogt van een bestaand toegelaten biologisch geneesmiddel en voor dat kandidaat-geneesmiddel bijgevolg een VHB moet worden afgegeven, zou het in strijd zijn met de in punt 92 van het arrest van 16 maart 2023, Commissie e.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2023:213), genoemde doelstellingen en met de opzet van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers om op grond van het eerste streepje van die bijlage aan de werkzame stof van dat geneesmiddel, ofschoon zij een variant is van de werkzame stof van het reeds toegelaten bestaande geneesmiddel, automatisch de NWS-status en de daaruit voortvloeiende voordelen toe te kennen, dus los van een met het oog op de toekenning van die status verrichte beoordeling van de gevolgen van de modificatie voor de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid van de werkzame stof vergeleken met die van de reeds toegelaten stof.
166
In casu is voor Nexviadyme een VHB afgegeven, aangezien de baten-risicoverhouding ervan positief was. De automatische toekenning van de NWS-status aan avalglucosidase alfa uit hoofde van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, zulks uitsluitend vanwege de aanwezigheid van toegevoegde glycaanstructuren, zou evenwel tot gevolg hebben gehad dat voor Nexviadyme een wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en een wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen zou gelden, zonder dat, met het oog op de toekenning van die status, zou zijn beoordeeld wat de gevolgen van die toegevoegde glycaanstructuren waren voor de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid van avalglucosidase alfa ten opzichte van alglucosidase alfa, ondanks dat Myozyme die wettelijke voordelen reeds had genoten.
167
Vervolgens betogen verzoekster en Eucope dat het CHMP en de Commissie bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers ten onrechte een methode hebben gehanteerd die uitgaat van de begrippen „therapeutisch deel”, „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” en „aminozuursequentie”.
168
Gelet op het zeer wetenschappelijke en ingewikkelde karakter van de beoordeling van de vraag of een biologische werkzame stof moet worden onderscheiden van een andere, die een onderzoek inhoudt naar de verschillen tussen die stoffen, beschikken het CHMP en de Commissie in dat verband over een ruime beoordelingsmarge bij de vaststelling van de precieze wetenschappelijke begrippen die in aanmerking moeten worden genomen. Bijgevolg staat het ontbreken van een definitie van de begrippen „therapeutisch deel”, „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” en „aminozuursequentie” in de geneesmiddelenwetgeving van de Unie er niet aan in de weg dat met die begrippen rekening wordt gehouden bij ingewikkelde wetenschappelijke beoordelingen. Evenzo konden het CHMP en de Commissie op goede gronden gebruikmaken van het tot de aminozuursequentie herleide therapeutische deel om twee biologische werkzame stoffen met elkaar te vergelijken en om aldus te bepalen of de stof waarop de aanvraag voor de NWS-status betrekking had, verschilde van de andere stof.
169
Wat in het bijzonder het begrip „therapeutisch deel” betreft, dat door het CHMP en de Commissie is gehanteerd en dat volgens verzoekster en Eucope een op chemische werkzame stoffen toepasselijk begrip is dat ten onrechte is geëxtrapoleerd naar biologische werkzame stoffen, is het juist dat in de discussienota van 2015 over de NWS-status van chemische stoffen staat dat biologische werkzame stoffen niet binnen de werkingssfeer van dat begrip vallen.
170
Het Gerecht is evenwel van oordeel dat de wetenschappelijke benadering die in het kader van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers is gekozen voor chemische werkzame stoffen en die erin bestaat na te gaan of er structurele verbanden bestaan tussen een reeds toegelaten werkzame stof en een werkzame stof in een kandidaat-geneesmiddel en wat hun respectieve therapeutische delen zijn, niet kan worden uitgesloten voor biologische werkzame stoffen op de enkele grond dat laatstgenoemde stoffen niet aan bod komen in de discussienota van 2015 over de NWS-status van chemische stoffen. Die omstandigheid volstaat niet om het standpunt van het CHMP dat die benadering ter zake dienend was, ongeloofwaardig te maken. Ofschoon de bewijslast bij verzoekster en Eucope ligt, hebben zij namelijk geen wetenschappelijke gegevens of bewijzen aangereikt waarmee kon worden onderbouwd dat de extrapolatie van een aanvankelijk voor chemische werkzame stoffen ingevoerde benadering naar biologische werkzame stoffen kennelijk onjuist of ongeschikt was. Verzoekster heeft evenmin uitgelegd waarom een dergelijke extrapolatie is uitgesloten door het ontbreken van richtsnoeren inzake de NWS-status van biologische werkzame stoffen.
171
Hoe dan ook heeft de Uniewetgever het begrip „therapeutisch deel” expliciet gehanteerd in de context van in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen als bedoeld in deel II, punt 3, eerste alinea, van bijlage I bij richtlijn 2001/83 en in verband met een negatieve definitie van het begrip „NWS” (zie punten 132 en 133 hierboven). In deel II, punt 4, van bijlage I bij richtlijn 2001/83 betreffende gelijkwaardige biologische geneesmiddelen wordt evenwel niet verwezen naar het begrip „NWS”. Bijgevolg kan geen enkele conclusie worden getrokken uit het feit dat het begrip „therapeutisch deel” in die bepaling niet voorkomt.
172
Evenmin relevant is de omstandigheid dat het begrip „therapeutisch deel” uitdrukkelijk is gebruikt in de context van bepaalde in chemische werkzame stoffen aangebrachte veranderingen die onder het in punt 1, onder a), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 bedoelde begrip „uitbreiding van een VHB” vallen, maar niet in de overeenkomstige bepaling die uitdrukkelijk betrekking heeft op biologische geneesmiddelen of werkzame stoffen. In punt 1, onder c), van bijlage I bij die verordening, waarin de veranderingen in biologische werkzame stoffen worden omschreven die onder het begrip „uitbreiding van een VHB” vallen, wordt namelijk niet gepreciseerd welke wetenschappelijke begrippen juist in aanmerking moeten worden genomen bij de beoordelingen die deze bepaling met betrekking tot de molecuulstructuur van een biologische werkzame stof impliceert. Bijgevolg doet die bepaling geenszins af aan de relevantie van het begrip „therapeutisch deel” voor biologische geneesmiddelen of werkzame stoffen. Hetzelfde geldt voor de relevantie van de in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport opgenomen begrippen „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” of „aminozuursequentie”, die duidelijk betrekking hebben op het karakteriseren van de molecuulstructuur van de werkzame stof.
173
Wat vervolgens de concrete toepassing van het begrip „therapeutisch deel” op het onderhavige geval betreft, kan, gelet op de ruime beoordelingsbevoegdheid van het CHMP en de Commissie, uit de omstandigheid dat dit begrip volgens verzoekster en Eucope gemakkelijker hanteerbaar is voor chemische geneesmiddelen of zelfs ruimer had moeten worden uitgelegd, niet worden afgeleid dat er bij de beoordeling van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers een kennelijke fout is gemaakt. Hoe dan ook heeft verzoekster in haar antwoord op een schriftelijke vraag van het Gerecht erkend dat het begrip „therapeutisch deel” kon worden gebruikt voor biologische werkzame stoffen, ook al betwist zij dat dit begrip kan worden gebruikt voor de beoordeling van de NWS-status van een biologische werkzame stof.
174
Wat daarnaast de toepassing van de begrippen „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” en „aminozuursequentie” betreft, heeft verzoekster, zoals in punt 155 hierboven in herinnering is gebracht, bevestigd dat avalglucosidase alfa een modificatie is van alglucosidase alfa, een reeds toegelaten stof, en dat beide stoffen onderling verschillen door de glycanen die chemisch zijn toegevoegd aan de molecule alglucosidase alfa, die dus de basisstructuur van die twee stoffen is. Verzoekster erkent bovendien zelf dat de aminozuursequentie de primaire structuur of de basis van een eiwit is. Het is dus niet kennelijk onjuist om aan te nemen dat de aminozuursequentie het structurele basiselement van avalglucosidase alfa vormt. Voorts staat het vast dat de aminozuursequenties van avalglucosidase alfa en alglucosidase alfa identiek zijn. Hieruit volgt dat zij hetzelfde structurele basiselement hebben.
175
Ten slotte stelt het Gerecht vast dat er wel degelijk rekening is gehouden met de specifieke aard van Nexviadyme als biologisch geneesmiddel en enzymvervangingstherapie. In het definitieve CHMP-beoordelingsrapport staat namelijk dat Nexviadyme een biologisch middel is en dat avalglucosidase alfa, net als alglucosidase alfa, een enzymvervangingstherapie is.
176
Ervan uitgaande dat bij een enzymvervangingstherapie het toegediende enzym op dezelfde wijze moet functioneren als het endogene enzym, zodat ontwikkelingen ter verbetering van de veiligheid of de werkzaamheid van het geneesmiddel op andere elementen gericht moeten zijn dan het enzym, wordt, gelet op de bewoordingen van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, de opzet van de geneesmiddelenwetgeving van de Unie en de rechtspraak zoals uiteengezet in de punten 149, 157, 158 en 163 hierboven, door verzoekster ter zake niet aangetoond dat het CHMP en de Commissie de grenzen van hun beoordelingsbevoegdheid kennelijk hebben overschreden door een methode te kiezen volgens welke dergelijke ontwikkelingen moesten worden onderzocht in het kader van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Met een dergelijke benadering kan hun werkelijke bijdrage in termen van aanzienlijke verschillen op het gebied van veiligheid en/of werkzaamheid worden beoordeeld.
177
Zoals in punt 166 hierboven is opgemerkt, zou de toekenning van de NWS-status aan avalglucosidase alfa uit hoofde van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers immers tot gevolg hebben dat voor Nexviadyme een wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en een wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen zou gelden, zonder dat, met het oog op de toekenning van die status, moet worden beoordeeld wat de gevolgen zijn van de wijzigingen die avalglucosidase alfa vertoont ten opzichte van alglucosidase alfa, de werkzame stof van Myozyme, ondanks dat Myozyme die wettelijke voordelen reeds heeft genoten. Zoals blijkt uit de standpunten die verzoekster voor het CHMP heeft verdedigd, en zoals zij in antwoord op vragen van het Gerecht heeft erkend, zijn Nexviadyme en Myozyme beide enzymvervangingstherapieën voor dezelfde zeldzame ziekte, die patiënten de recombinante variant van het hun ontbrekende enzym verschaffen, en bevat hun werkzame stof glycanen die nodig zijn voor de opname van het toegediende enzym. Bovendien wordt in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport aangegeven, zonder dat dit door verzoekster wordt betwist, dat Nexviadyme geen nieuw werkingsmechanisme heeft ten opzichte van Myozyme.
178
Gelet op het voorgaande hebben het CHMP en de Commissie de grenzen van hun beoordelingsbevoegdheid niet kennelijk overschreden, noch verzuimd om rekening te houden met alle relevante elementen en omstandigheden van de aanvraag tot toekenning van de NWS-status uit hoofde van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, door de door verzoekster en Eucope bepleite benadering af te wijzen volgens welke veranderingen in een werkzame stof die van invloed zijn op de therapeutische werking van het geneesmiddel, er automatisch toe leiden dat op grond van dat streepje aan de aldus gewijzigde stof de NWS-status wordt toegekend.
179
Aan die vaststelling wordt niet afgedaan door verzoeksters overige argumenten.
180
Uit het feit dat de definitie van het begrip „NWS” in het tweede streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, betreffende chemische werkzame stoffen, gedeeltelijk anders is geformuleerd dan in het derde streepje van die bijlage, betreffende biologische werkzame stoffen, kan niet worden opgemaakt dat er een kennelijke fout is gemaakt met betrekking tot de toegepaste methode en de gehanteerde wetenschappelijke begrippen (zie punt 20 hierboven). Verzoekster verduidelijkt namelijk niet welke conclusie uit de gedeeltelijk afwijkende bewoordingen van het tweede en het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers moet worden getrokken.
181
Voor zover verzoekster zich beroept op eerdere beoordelingen van de status als NWS en daarbij aanvoert dat de voor de biologische geneesmiddelen Rekovelle en Zinbryta verrichte beoordelingen bevestigen dat de aminozuursequentie niet het enige relevante criterium is dat in aanmerking moet worden genomen om te beoordelen of een biologische werkzame stof op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als NWS kan worden aangemerkt, en dat op grond van dat streepje veranderingen in de werkzame stof die van invloed zijn op de therapeutische werking van het geneesmiddel als NWS moeten worden aangemerkt, wijst het Gerecht erop dat in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport is aangegeven dat de voor avalglucosidase alfa gehanteerde benadering strookte met de benadering die voor die eerdere beoordelingen was gehanteerd, en dat de aminozuursequenties van de kandidaat-biologische werkzame stoffen in kwestie dezelfde waren als die van werkzame stoffen van geneesmiddelen die reeds in de Unie waren toegelaten.
182
Uit de desbetreffende algemene en in het geval van Rekovelle voorwaardelijk geformuleerde opmerkingen die zijn gehaald uit de Europese openbare beoordelingsrapporten met betrekking tot de geneesmiddelen en door verzoekster onder de aandacht zijn gebracht, blijkt niet duidelijk dat het CHMP voor Rekovelle en Zinbryta een andere benadering heeft gehanteerd. Verzoeksters betoog ten aanzien van de beoordeling van de NWS-status van de werkzame stoffen van die geneesmiddelen ziet namelijk op het feit dat het CHMP rekening heeft gehouden met de aan veranderingen in een reeds toegelaten werkzame stof verbonden „potentie”. Uit de door verzoekster aangehaalde uittreksels uit de rapporten blijkt evenwel niet of het CHMP dat aspect in aanmerking heeft genomen in het kader van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, zoals verzoekster stelt, dan wel in het kader van het derde streepje van die bijlage, hetgeen dan zou overeenkomen met de praktijk die het CHMP in casu heeft vermeld en toegepast.
183
Verzoekster heeft dus niet aangetoond dat het CHMP bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa een kennelijk andere benadering heeft gevolgd dan bij de beoordeling van de werkzame stoffen van Rekovelle en Zinbryta.
184
Om dezelfde als de in punt 131 hierboven uiteengezette redenen is het voorts irrelevant dat de corapporteur in het stadium van de oorspronkelijke onderzoeksprocedure had aanbevolen dat gegevens zouden worden verstrekt waaruit het significante effect van de verhoging van het bis-M6P-niveau op de celbinding blijkt, teneinde de NWS-claim voor avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers te onderbouwen. Bovendien kan uit de standpunten van de corapporteurs, ook al verschillen zij van het nadien door het CHMP vastgestelde advies en beoordelingsrapport, niet worden afgeleid dat er geen vaste praktijk bestaat met betrekking tot de beoordeling van biologische werkzame stoffen.
185
Verzoekster stelt voorts dat de raadgevingen die zij van het CHMP had ontvangen in antwoord op de door haar in het kader van de technische bijstand gestelde vraag nr. 11, de stelling bevestigen dat de veranderingen in de werkzame stof die van invloed zijn op de therapeutische werking van het geneesmiddel, op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als NWS moeten worden aangemerkt.
186
Dienaangaande stelt het Gerecht vast dat in de inleiding van de in 2015 aan verzoekster verstrekte technische bijstand staat te lezen dat „het antwoord van het CHMP is gebaseerd op de vragen en ondersteunende documenten van de verzoekende vennootschap, bezien in het licht van de huidige stand van de kennis op de relevante wetenschappelijke gebieden”.
187
De door verzoekster in het kader van haar verzoek om technische bijstand gestelde vraag nr. 11, had geen betrekking op de eventuele NWS-status van neoGAA, een eerste ontwikkeling van avalglucosidase alfa ten opzichte van alglucosidase alfa. Die vraag betrof de mogelijke gelijkwaardigheid of de niet-gelijkwaardigheid van neoGAA en BMN-701, een andere enzymvervangingstherapie voor de ziekte van Pompe die destijds door een derde onderneming werd ontwikkeld. Verzoekster had gevraagd of neoGAA en BMN-701 konden worden geacht „niet gelijkwaardig in de zin van artikel 3 van verordening nr. 847/2000 [te zijn], wat het werkingsmechanisme en de hoofdkenmerken van de molecuulstructuur van beide producten betreft”.
188
Bovendien wijst het Gerecht erop dat de opmerkingen van het CHMP in antwoord op vraag nr. 11 in de voorwaardelijke wijs zijn geformuleerd, waaruit blijkt dat zij op dat moment voorlopig van aard waren wat de precieze vraag betreft.
189
Het CHMP heeft dus geenszins bevestigd dat de glycaanstructuren van avalglucosidase alfa relevant waren om de NWS-status te beoordelen op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Hoe dan ook kan de in casu verleende technische bijstand geen bindende gevolgen sorteren voor de beoordeling door het CHMP van een afzonderlijke latere aanspraak – in het kader van een op andere wetenschappelijke gegevens gebaseerde VHB-aanvraag – op de toekenning van de NWS-status voor avalglucosidase alfa.
190
Ten slotte betoogt verzoekster dat de EMA-richtsnoeren inzake gelijkwaardige biologische geneesmiddelen haar stelling bevestigen dat veranderingen in de werkzame stof die van invloed zijn op de therapeutische werking van het geneesmiddel, op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als NWS moeten worden aangemerkt. Een werkzame stof die niet wordt beschouwd als „gelijkwaardig” met die van een referentie-biologisch geneesmiddel in de zin van artikel 10, lid 4, van richtlijn 2001/83, kan niet worden geacht „dezelfde” stof te zijn als een reeds toegelaten stof voor de toepassing van het begrip „algemene vergunning” en de toepassing van de wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en de wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen, aangezien deze laatste rechtstreeks relevant zijn voor bovengenoemd artikel van richtlijn 2001/83.
191
Dienaangaande wijst het Gerecht erop dat verzoekster haar VHB-aanvraag voor Nexviadyme niet heeft ingediend op basis van de in artikel 10, lid 4, van richtlijn 2001/83 vastgestelde VHB-procedure voor biosimilaire geneesmiddelen, maar op basis van een afzonderlijke regelgevingsprocedure, zodat de door EMA in deel II, punt 4, laatste alinea, van bijlage I bij richtlijn 2001/83 gepubliceerde richtsnoeren inzake gelijkwaardige biologische geneesmiddelen niet relevant kunnen zijn.
192
Gelet op het voorgaande moet de tweede grief van het eerste onderdeel van het eerste middel ongegrond worden verklaard.
193
Bijgevolg moet het eerste onderdeel van het eerste middel ongegrond worden verklaard.
Derde onderdeel van het eerste middel: fouten bij de vaststelling dat niet is voldaan aan de voorwaarden van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers
194
Verzoekster betoogt dat het CHMP bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers een te strenge bewijsstandaard heeft gehanteerd. Bovendien berust het definitieve CHMP-beoordelingsrapport op kennelijke beoordelingsfouten, aangezien het CHMP door de toepassing van een onjuiste bewijsstandaard het materiaal dat verzoekster had overgelegd ten bewijze dat de kenmerken van avalglucosidase alfa wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft significant verschilden van die van alglucosidase alfa, ontoereikend heeft geacht omdat geen enkel klinisch significant verschil was vastgesteld. Het CHMP heeft met name de klinische gegevens met betrekking tot de secundaire eindpunten van de COMET-studie buiten beschouwing gelaten. Voorts heeft het CHMP niet alle beschikbare kwaliteitsgegevens over avalglucosidase alfa in aanmerking genomen.
195
In repliek betoogt verzoekster dat het bestreden besluit ook in strijd is met het beginsel van gelijke behandeling.
196
De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.
197
Wat de bewijsstandaard betreft, bestaat de kernfunctie van het bewijs erin om de relevante feiten rechtens genoegzaam aan te tonen. De bijzondere vereisten inzake de kwaliteit van het bewijsmateriaal hebben dus in beginsel geen invloed op de vereiste bewijsstandaard (zie in die zin arrest van 13 juli 2023, Commissie/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, punt 77 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
198
Volgens het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers omvat een biologische NWS een biologische stof die reeds in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie is toegelaten, maar waarvan de kenmerken wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft significant verschillen, met name vanwege verschillen in onder meer de molecuulstructuur.
199
Opgemerkt zij dat noch in de geneesmiddelenwetgeving van de Unie, noch in bijlage I bij de mededeling aan aanvragers wordt gespecificeerd welke bewijsstandaard is vereist om aan een biologische werkzame stof de NWS-status toe te kennen.
200
Verzoekster betwist niet dat het in het kader van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers aan haar stond om de nodige bewijzen over te leggen om het bestaan van een NWS aan te tonen. Zij stelt daarentegen dat de door het CHMP vereiste bewijsstandaard te hoog was. Volgens haar is het voor de toekenning van de NWS-status op grond van dat streepje niet vereist dat uit de resultaten van een klinisch onderzoek duidelijk blijkt dat de werkzame stof wat werkzaamheid of veiligheid betreft aanzienlijk beter is dan de reeds toegelaten werkzame stof. De bewijsstandaard die had moeten worden toegepast, is die waarbij op basis van alle beschikbare gegevens en een afweging van waarschijnlijkheden wordt vastgesteld of er voldoende aanwijzingen zijn voor het bestaan van een significant verschil in veiligheid of werkzaamheid met de reeds toegelaten biologische werkzame stof. Die bewijsstandaard strookt met punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008, in het licht waarvan het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers moet worden uitgelegd. Bovendien is een dergelijke benadering vereist uit hoofde van het evenredigheidsbeginsel omdat bepaalde gegevens op het tijdstip van de afgifte van de VHB mogelijk niet beschikbaar zijn en er inherente moeilijkheden zijn verbonden aan het verzamelen van gegevens in het geval van geneesmiddelen voor de behandeling van zeer zeldzame aandoeningen.
201
In werkelijkheid tracht verzoekster met haar betoog evenwel voorbij te gaan aan het in het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers nochtans uitdrukkelijk vastgestelde criterium, namelijk dat de kenmerken van de te beoordelen werkzame stof wat veiligheid en/of de werkzaamheid betreft „aanzienlijk” moeten verschillen van die van de reeds toegelaten stof.
202
De analyse van aanzienlijke verschillen tussen de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid van twee werkzame stoffen berust evenwel op een grondige en objectieve beoordeling op tegenspraak van de door de aanvrager aangevoerde zeer ingewikkelde wetenschappelijke en technische feiten, die naar hun aard wetenschappelijk niet altijd helemaal vaststaan, maar vereisen dat het CHMP, dat gehouden is het best mogelijke wetenschappelijke advies te verstrekken, een standpunt inneemt naar eigen beoordeling van die feiten en van de aannemelijkheid van de daaruit getrokken conclusies.
203
Bovendien moet het verwachte effect van de verschillen, met name in de molecuulstructuur van de te beoordelen werkzame stof, op de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid van die stof een bepaalde kwantitatieve of kwalitatieve drempel overschrijden alvorens die kenmerken kunnen worden geacht „aanzienlijk” te verschillen van die van de reeds toegelaten stof.
204
Het bestaan van aanzienlijke verschillen in veiligheid en/of werkzaamheid met de desbetreffende eerder toegelaten biologische stof kan net als alle claims met betrekking tot geneesmiddelen enkel worden aangetoond op basis van passend en betrouwbaar bewijsmateriaal. Bovendien moet het CHMP, en vervolgens de Commissie, aan de hand van dat bewijsmateriaal kunnen vaststellen dat er tussen de twee stoffen verschillen bestaan wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft en dat die verschillen aanzienlijk zijn, namelijk dat zij een positief klinisch effect impliceren dat verder gaat dan alleen maar non-inferioriteit, bij gebreke waarvan de toekenning van de NWS-status op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers moet worden geweigerd.
205
Anders dan verzoekster stelt, kan met „voldoende aanwijzingen” dus niet worden volstaan. Bovendien moeten de bevoegde autoriteiten, bij twijfel over de betrouwbaarheid van de gegevens die zijn verstrekt tot staving van het bestaan van aanzienlijke verschillen en van de door de aanvrager daaruit getrokken conclusies, de toekenning van de NWS-status kunnen weigeren.
206
In dat verband kan verzoeksters betoog dat de door haar voorgestelde minder strenge bewijsstandaard steun vindt in punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 en in de gelijkenis tussen de bewoordingen van die bepaling en die van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, gelezen in het licht van de in punt 118 hierboven aangehaalde rechtspraak, niet slagen.
207
Afgezien van het feit dat verordening nr. 1234/2008 dienaangaande geen aanwijzingen bevat, worden een op bijlage I bij de mededeling aan aanvragers gebaseerde NWS-claim voor een werkzame stof en een aanvraag tot uitbreiding van een VHB immers ingediend in het kader van twee afzonderlijke regelgevingsprocedures, die niet met elkaar mogen worden verward.
208
Ook verzoeksters betoog dat is gebaseerd op het evenredigheidsbeginsel en de moeilijkheden die inherent zijn aan het verzamelen van gegevens in het geval van geneesmiddelen voor de behandeling van zeer zeldzame aandoeningen, kan niet slagen. Ofschoon dergelijke moeilijkheden de aan de afgifte van een VHB verbonden bewijsvereisten op het gebied van kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel niet kunnen versoepelen, legt verzoekster niet uit waarom die moeilijkheden impliceren dat „aanwijzingen” voor aanzienlijke verschillen in veiligheid en/of werkzaamheid volstaan om vast te stellen dat er daadwerkelijk sprake is van dergelijke verschillen en om bijgevolg op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers de NWS-status te kunnen toekennen.
209
Voorts is de intrinsieke complexiteit van de beoordeling van de klinische effecten van een werkzame stof zeker een element waarmee rekening moet worden gehouden wanneer de waarschijnlijkheid van de conclusies die worden getrokken met betrekking tot de geclaimde effecten van een werkzame stof, worden beoordeeld. Die complexiteit heeft als zodanig evenwel geen invloed op de vereiste bewijsstandaard (zie naar analogie arrest van 13 juli 2023, Commissie/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, punt 78 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
210
Bovendien wordt het criterium dat de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid van de te beoordelen werkzame stof „aanzienlijk” moeten verschillen van die van de reeds toegelaten stof, gerechtvaardigd door de noodzaak om te voorkomen dat de wettelijke beschermingsperioden voor gegevens en voor het in de handel brengen ten onrechte worden verlengd of, zoals in casu, ten onrechte opnieuw ingaan (zie in die zin arrest van 16 maart 2023, Commissie e.a./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2023:213, punt 92).
211
Gelet op het voorgaande is het Gerecht van oordeel dat verzoekster niet heeft aangetoond dat het CHMP de toepasselijke bewijsstandaard voor de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers heeft miskend.
212
Wat vervolgens de gestelde kennelijke beoordelingsfouten in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport betreft, is het Gerecht van oordeel dat het CHMP met zijn vaststelling dat de tests met betrekking tot de vooraf in het statistisch analyseplan van de COMET-studie vastgestelde secundaire eindpunten „formeel gezien niet konden worden uitgevoerd met een passende controle op experimentele fouten van type 1”, de wetenschappelijke en methodologische betrouwbaarheid van de conclusies die uit de resultaten van die studie kunnen worden getrokken, heeft willen verifiëren en waarborgen. Bovendien blijkt uit het dossier dat er tijdens de oorspronkelijke procedure en de bezwaarprocedure soortgelijke waarschuwingen en bezwaren zijn gemeld.
213
Het definitieve CHMP-beoordelingsrapport verwijst net als het CHMP-beoordelingsrapport van 23 juli 2021 namelijk naar de gevolgen van de testhiërarchie uit de COMET-studie voor de „interpreteerbaarheid” van de gegevens met betrekking tot de secundaire en tertiaire eindpunten van die studie. Tevens wordt daarin aangegeven dat methodologisch gezien uit die studie niet kan worden opgemaakt dat avalglucosidase alfa een voordeel oplevert ten opzichte van alglucosidase alfa.
214
Verzoekster legt niet uit in welk opzicht uit een vaststelling van non-inferioriteit het bestaan van aanzienlijke verschillen in werkzaamheid en/of veiligheid blijkt. Zij verduidelijkt evenmin waarom het CHMP de overeengekomen testhiërarchie niet had mogen volgen.
215
Bovendien beschikken de autoriteiten van de Unie, zoals in punt 76 hierboven is opgemerkt, over een ruime beoordelingsbevoegdheid om de aard en de omvang van de door hen vastgestelde maatregelen te bepalen, met name wanneer die maatregelen zeer ingewikkelde wetenschappelijke en technische beoordelingen inhouden, zoals in casu het geval is. Het Gerecht kan zijn eigen beoordeling dus niet in de plaats stellen van die van de autoriteiten van de Unie. Tot dergelijke beoordelingen behoren ongetwijfeld zowel de wetenschappelijke gegevens die relevant zijn voor de beoordeling van de NWS-status van de biologische werkzame stoffen als de methodologische zorgvuldigheid die in het kader van de interpretatie van wetenschappelijke gegevens aan de dag moet worden gelegd.
216
Voorts kan verzoeksters betoog niet slagen dat het CHMP geen rekening heeft gehouden met alle beschikbare gegevens. Verzoekster heeft namelijk geen bewijsstuk geïdentificeerd dat door het CHMP niet is onderzocht. Bovendien blijkt uit de overwegingen in de punten 98, 103 en 106 hierboven dat het CHMP de verschillende redenen heeft toegelicht waarom de overgelegde bewijsstukken, afzonderlijk of in hun geheel beschouwd, niet volstonden om het bestaan aan te tonen van aanzienlijke verschillen in werkzaamheid en/of veiligheid van avalglucosidase alfa ten opzichte van alglucosidase alfa.
217
Gelet op het voorgaande hebben het CHMP en de Commissie geen kennelijke beoordelingsfout gemaakt door zich op het standpunt te stellen dat het verstrekte bewijsmateriaal niet volstond om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.
218
Voor zover verzoekster ten slotte betoogt dat het bestreden besluit in strijd is met het beginsel van gelijke behandeling doordat EMA in andere dossiers dan dat van Nexviadyme een soepelere bewijsstandaard heeft gehanteerd en voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie in een andere en soepelere bewijsstandaard voorziet, zij eraan herinnerd dat uit artikel 76, onder d), juncto artikel 84, lid 1, van het Reglement voor de procesvoering van het Gerecht met name volgt dat nieuwe middelen of argumenten niet in de loop van het geding mogen worden voorgedragen, tenzij zij steunen op gegevens, rechtens of feitelijk, waarvan eerst in de loop van de behandeling is gebleken (zie in die zin arrest van 15 juli 2015, Dennekamp/Parlement, T‑115/13, EU:T:2015:497, punt 80), of een uitwerking zijn van een eerder in het inleidend verzoekschrift rechtstreeks of stilzwijgend opgeworpen middel en daarmee nauw verband houden (zie in die zin arrest van 11 juli 2013, Ziegler/Commissie, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, punt 46).
219
In casu betoogt verzoekster pas in het stadium van de repliek, op basis van een van de documenten die zij in september 2022 heeft ontvangen in antwoord op haar verzoek om toegang tot het dossier en op basis van de op 18 november 2022 gepubliceerde ontwerpdiscussienota, dat het CHMP in het verleden een soepelere bewijsstandaard heeft toegepast en voorziet in een soepelere bewijsstandaard voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, zodat dit comité in casu het beginsel van gelijke behandeling heeft geschonden.
220
Ofschoon die stelling niet kan worden beschouwd als een uitwerking van het derde onderdeel van het eerste middel zoals uiteengezet in het verzoekschrift, zijn de gegevens, rechtens en feitelijk, dus pas na de instelling van het beroep aan het licht gekomen, zodat zij ontvankelijk moet worden geacht.
221
In dit verband schrijft het beginsel van gelijke behandeling voor dat vergelijkbare situaties niet verschillend en verschillende situaties niet gelijk worden behandeld, tenzij een dergelijke behandeling objectief gerechtvaardigd is (zie arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 159 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
222
In casu heeft verzoekster in haar schriftelijke stukken geen andere op het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers gebaseerde beoordeling van een biologische werkzame stof genoemd waarin een soepelere bewijsstandaard zou zijn toegepast.
223
Aan die vaststelling wordt niet afgedaan door het zuiver speculatieve argument dat verzoekster ontleent aan een opmerking in een document met de titel „MLT dashboard”, dat afkomstig is van het EMA-directieteam geneesmiddelen [Medicines Leadership Team (MLT)]. Niets wijst er namelijk op dat die opmerking betrekking had op beoordelingen van de NWS-status van biologische werkzame stoffen op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, laat staan in het kader waarvan de pivotal study (kernonderzoek) formeel had gefaald.
224
Aangezien de wetenschappelijke gegevens over de gestelde verschillen tussen de kenmerken van twee werkzame stoffen op het gebied van werkzaamheid en/of veiligheid afhangen van het specifieke bij EMA ingediende dossier en afzonderlijk moeten worden beoordeeld, kan er hoe dan ook geen sprake zijn van vergelijkbare situaties (zie in die zin en naar analogie arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 160).
225
Ten slotte wordt in punt 4.3.2 van de ontwerpdiscussienota van 18 november 2022 evenmin een schending van het beginsel van gelijke behandeling gestaafd.
226
Het is juist dat punt 4.3.2 van de ontwerpdiscussienota van 18 november 2022 verwijst naar de mogelijkheid om een NWS-claim voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie overeenkomstig het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers te rechtvaardigen op grond van „plausibele wetenschappelijke gronden” en door aan te tonen in welk opzicht de verschillen in molecuulstructuur, aard van het bronmateriaal of productieprocedés „een aanzienlijke invloed kunnen hebben” op het veiligheids- en/of werkzaamheidsprofiel van de werkzame stof.
227
Verzoekster erkent evenwel dat Nexviadyme geen geneesmiddel voor geavanceerde therapie is en legt niet uit in welk opzicht het vergelijkbaar is met een dergelijk geneesmiddel. Dienaangaande blijkt uit punt 3.2 van de discussienota van 18 november 2022 dat voor biologische stoffen waarvoor de NWS-status wordt geclaimd in verband met structurele verschillen die niet volstaan om op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers aanspraak te kunnen maken op die status, wordt aanbevolen om het „bewijs” te leveren dat de kandidaat-werkzame stof significant verschilt in werkzaamheid en/of veiligheid. Dus zelfs indien verzoekster had aangetoond dat EMA voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie in een andere en soepelere bewijsstandaard voorzag, zou zij nog geen verschil in behandeling ten nadele van Nexviadyme hebben aangetoond.
228
Gelet op het voorgaande moet de grief inzake schending van het beginsel van gelijke behandeling, en dus het derde onderdeel van het eerste middel in zijn geheel, ongegrond worden verklaard.
229
Aangezien alle onderdelen van het eerste middel ongegrond zijn verklaard, moet het eerste middel in zijn geheel worden afgewezen.
Tweede middel: schending van het beginsel van behoorlijk bestuur, zoals neergelegd in artikel 41 van het Handvest
230
Met het tweede middel betoogt verzoekster dat de oorspronkelijke onderzoeksprocedure en de bezwaarprocedure met betrekking tot haar aanvraag van de NWS-status voor avalglucosidase alfa in strijd zijn met het beginsel van behoorlijk bestuur, zoals neergelegd in artikel 41 van het Handvest. Dit middel valt uiteen in vier onderdelen.
Eerste onderdeel van het tweede middel: schending van het vereiste van objectieve onpartijdigheid
231
Verzoekster voert aan dat EMA tijdens de oorspronkelijke onderzoeksprocedure en de bezwaarprocedure met betrekking tot haar aanvraag van de NWS-status voor avalglucosidase alfa aan het CHMP zijn standpunt heeft opgelegd dat die status moest worden geweigerd en dat de discussie omtrent de NWS-status voor avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers „in achterkamertjes” was gevoerd. Ter terechtzitting heeft zij verklaard dat zij zich in dat verband beriep op schending van het vereiste van objectieve onpartijdigheid.
232
De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.
233
Dienaangaande moet de instelling uit hoofde van het vereiste van objectieve onpartijdigheid voldoende waarborgen bieden om elke gerechtvaardigde twijfel omtrent een eventuele vooringenomenheid uit te sluiten (zie in die zin arrest van 27 maart 2019, August Wolff en Remedia/Commissie, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punt 27 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
234
Voor het bewijs dat de organisatie van de administratieve procedure onvoldoende garanties biedt om elke gerechtvaardigde twijfel omtrent mogelijke vooringenomenheid uit te sluiten, hoeft geen gebrek aan onpartijdigheid te worden vastgesteld. Het volstaat dat hieromtrent gerechtvaardigde twijfel bestaat die niet kan worden weggenomen (zie in die zin arrest van 27 maart 2019, August Wolff en Remedia/Commissie, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punt 37).
235
In casu wijst verzoekster, tot staving van de gestelde schending van het vereiste van objectieve onpartijdigheid met betrekking tot de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa, op de notulen van vergaderingen van het CHMP en bepaalde documenten die zij in antwoord op haar verzoek om toegang tot het dossier heeft ontvangen.
236
Wat om te beginnen het oorspronkelijke onderzoek van de NWS-claim voor avalglucosidase alfa betreft, voert verzoekster aan dat uit bladzijde 11 van het document met als titel „Voorlopige samenvatting van de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen” van 13 oktober 2020 blijkt dat EMA vanaf het begin van de procedure het standpunt heeft ingenomen dat de glycaanstructuur niet relevant is voor de beoordeling van de NWS-status op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.
237
Dat document bevat de volgende passage:
„Wat met name de NWS-claim voor avalglucosidase alfa betreft, zou elke verandering in termen van een betere binding of opname moeten leiden tot aanzienlijke verschillen in veiligheid en/of werkzaamheid. Voorbeelden van aanzienlijke verschillen zijn veranderingen in doseringsfrequentie, een verhoogde werkzaamheid, veranderingen in contra-indicaties enz. Voorbeelden van onbeduidende verschillen zijn louter farmacokinetische veranderingen, de uitbreiding van de patiëntenpopulatie tot subgroepen die niet eerder zijn onderzocht, enz.”
238
Dienaangaande wijst het Gerecht erop dat het EMA-secretariaat overeenkomstig artikel 56, lid 1, onder f), van verordening nr. 726/2004 de comités van dat bureau op technisch, wetenschappelijk en administratief gebied ondersteunt en zorgt voor de coördinatie van hun werkzaamheden. Overeenkomstig artikel 22 van het reglement van orde van het CHMP omvat de ondersteuning technische en wetenschappelijke bijstand aan rapporteurs en juridische en regelgevende bijstand aan het CHMP.
239
De voorlopige samenvatting van de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen is in de loop van de oorspronkelijke onderzoeksprocedure door het EMA-secretariaat opgesteld in het kader van de ondersteuning die het biedt aan het CHMP. Zij was niet bindend voor het CHMP.
240
Voorts wordt in de door verzoekster aangehaalde passage niet aangegeven dat de glycaanstructuur niet relevant is voor het onderzoek van de NWS-status op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Bovendien moet die passage worden gelezen in de context ervan. In het inleidende deel van dat document, betreffende de procedurele en regelgevende aspecten, wordt uiteengezet dat verzoekster de NWS-status voor avalglucosidase alfa had geclaimd en vergelijkende gegevens met alglucosidase alfa had overgelegd om de aanspraak op die status op grond van het eerste streepje te staven. In dat inleidende deel wordt aangegeven dat dergelijke gegevens slechts vereist zijn wanneer de stof eerder in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie is toegelaten, namelijk op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Er wordt daarin namelijk verklaard dat „slechts wanneer avalglucosidase alfa uit kwalitatief oogpunt als dezelfde biologische stof wordt beschouwd als alglucosidase alfa, […] de klinische en niet-klinische gegevens tot staving van de aanzienlijke veiligheid en/of werkzaamheid [moeten] worden beoordeeld om de NWS-aanvraag te ondersteunen”. Hieruit volgt dat, zoals EMA stelt, in de voorlopige samenvatting van de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen wordt aangegeven dat zowel het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als het derde streepje van die bijlage in casu in aanmerking kwamen om de aanvraag voor de NWS-status te beoordelen.
241
Aangezien de exclusieve verantwoordelijkheid voor het opstellen van EMA-adviezen over alle aangelegenheden betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik berust bij het CHMP, dat zich uitspreekt door middel van wetenschappelijke adviezen of aanbevelingen die bij consensus of met absolute meerderheid van zijn leden worden aangenomen, moet het argument dat is gebaseerd op een geïsoleerde, buiten de context geciteerde passage uit de van het EMA-secretariaat afkomstige voorlopige samenvatting van de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen hoe dan ook ongegrond worden verklaard.
242
Voorts betoogt verzoekster dat uit bladzijde 4 van het document getiteld „Peer review door het EMA-productteam van de beoordelingsrapporten voor avalglucosidase alfa op dag 80” van 8 januari 2021 blijkt dat de definitieve vaststelling van de NWS-status van Avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje werd „gedelegeerd” aan de werkgroep biologie.
243
Dat document bevat de volgende passage:
„De [werkgroep biologie] moet nagaan of de onderneming nog steeds de NWS-status zou kunnen claimen op grond van het eerste streepje (waarvoor aanvullende motivering vereist is) dan wel of die claim niet kan worden aanvaard. Indien de op het eerste streepje gebaseerde claim door de [werkgroep biologie] wordt afgewezen, kan de aanvrager ter verkrijging van de NWS-status overwegen om een aanvraag in te dienen op grond van het derde streepje van de mededeling aan aanvragers, waarvoor aanzienlijke verschillen in veiligheid en/of doeltreffendheid vereist zijn. Wij willen erop wijzen dat de aanvrager reeds een aantal niet-klinische en klinische gegevens heeft verstrekt die de rapporteurs hebben onderzocht en die zij momenteel ontoereikend achten. De beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het derde streepje (veiligheid en werkzaamheid) valt niet onder de bevoegdheid van de [werkgroep biologie], maar is een multidisciplinaire aangelegenheid die derhalve door het CHMP moet worden onderzocht.”
244
Dienaangaande merkt het Gerecht op dat ook dit document in de loop van de oorspronkelijke onderzoeksprocedure is opgesteld door het EMA-secretariaat in het kader van de aan het CHMP verleende ondersteuning en niet bindend was voor het CHMP.
245
Bovendien kan het CHMP overeenkomstig artikel 56, lid 2, van verordening nr. 726/2004 en artikel 15, lid 1, van het reglement van orde van het CHMP permanente en tijdelijke werkgroepen oprichten. Artikel 6, lid 8, van het reglement van orde van het CHMP verleent dit comité de bevoegdheid om in het kader van zijn productbeoordeling een werkgroep te raadplegen. Voorts bepaalt artikel 15, leden 4 en 5, van dat reglement van orde dat het CHMP het mandaat en de doelstellingen van elke werkgroep minstens om de drie jaar evalueert en dat het, wanneer het dit wenselijk acht, zijn werkgroepen raadpleegt over aangelegenheden die verband houden met hun expertisegebieden. Wat de delegatie van taken betreft, bepaalt artikel 15, lid 5, van het reglement van orde van het CHMP dat dit comité tevens bepaalde taken die verband houden met de wetenschappelijke beoordeling van aanvragen of de opstelling van richtsnoeren, kan delegeren aan de desbetreffende werkgroepen. De door het CHMP vastgestelde taken worden geacht te zijn opgenomen in het door het CHMP vast te stellen werkplan van de werkgroep.
246
In casu blijkt uit punt 2, met als opschrift „Mandaat en doelstellingen”, van het reglement van orde van de werkgroep biologie dat die werkgroep is opgericht om het CHMP aanbevelingen te doen over alle aangelegenheden die direct of indirect verband houden met de kwalitatieve aspecten van biologische geneesmiddelen. Zij heeft tot taak het CHMP te ondersteunen bij de beoordeling van dossiers, met name door over alle VHB-aanvragen voorafgaand aan het CHMP-advies rapporten te verstrekken, teneinde de samenhang van de beoordelingen te waarborgen. Op verzoek van het CHMP dient zij soms ook wetenschappelijk advies te verstrekken over zowel algemene als productspecifieke onderwerpen die verband houden met de kwaliteit van biologische geneesmiddelen.
247
De werkgroep biologie had dus een mandaat om het CHMP aanbevelingen te doen met betrekking tot de claim voor de NWS-status van avalglucosidase alfa in het kader van de VHB-aanvraag voor Nexviadyme, aangezien dat mandaat is opgenomen in het reglement van orde van die werkgroep.
248
Bovendien kan op basis van de door verzoekster aangehaalde passage niet worden geconcludeerd dat de definitieve vaststelling van de NWS-status voor avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers werd „gedelegeerd” aan de werkgroep biologie, noch dat EMA zijn standpunt aan het CHMP heeft opgelegd. In die passage wordt louter gewezen op een vraag waarover de werkgroep zich diende te buigen, terwijl wordt uiteengezet dat wanneer de NWS-claim op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers wordt afgewezen, de route van het derde streepje van die bijlage openblijft. De door verzoekster aangehaalde passage moet in haar context worden gelezen. Uit de onmiddellijk aan de door verzoekster aangehaalde passage voorafgaande passages blijkt dat het wegens de overlegging van bepaalde gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid niet duidelijk was of verzoekster al dan niet van plan was om de NWS-status te claimen op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, dat zij vóór de indiening van haar VHB-aanvraag op de hoogte was gesteld van de uitdagingen die een NWS-claim op grond van het eerste streepje van die bijlage met zich meebracht en dat bepaalde aspecten van de beoordelingsrapporten van de corapporteurs in het stadium van „dag 80” van de procedure in wezen onsamenhangend of onduidelijk waren.
249
Het argument dat is gebaseerd op een geïsoleerde, buiten de context geciteerde passage uit het van het EMA-secretariaat afkomstige document getiteld „Peer review door het EMA-productteam van de beoordelingsrapporten voor avalglucosidase alfa op dag 80” moet bijgevolg ongegrond worden verklaard.
250
Wat vervolgens de notulen van de CHMP-vergadering van juli 2021 betreft, die over meerdere dagen heeft plaatsgevonden, zij erop gewezen dat die vergadering is gehouden in het kader van de oorspronkelijke beoordelingsprocedure voor de aanvraag van de NWS-status voor avalglucosidase alfa, en dus vóór de vaststelling van het oorspronkelijke CHMP-advies op 23 juli 2021. Uit de omstandigheid dat avalglucosidase alfa in de notulen van die vergadering als „bekende” stof wordt aangemerkt, zelfs in een passage waarin wordt verwezen naar verzoeksters mondelinge toelichtingen van 20 juli 2021, kan niet worden afgeleid dat het oorspronkelijke onderzoek door het CHMP partijdig is gevoerd. Notulen worden over het algemeen pas aan het einde van een vergadering of erna goedgekeurd en het was juist na bovengenoemde mondelinge toelichtingen dat het CHMP zijn oorspronkelijke advies met daarin de aanvankelijke afwijzing van verzoeksters aanspraken met betrekking tot de NWS-status van avalglucosidase alfa heeft vastgesteld. Hoe dan ook blijkt uit het dossier dat die notulen van de CHMP-vergadering van juli 2021 pas in oktober van dat jaar zijn gepubliceerd, te weten na de vaststelling van het oorspronkelijke advies. Uit die notulen, waarvan niet bekend is onder welke omstandigheden zij zijn opgesteld, kunnen bijgevolg geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de vraag of het CHMP ten tijde van die vergadering objectief onpartijdig was.
251
Ook het enkele feit dat avalglucosidase alfa als „bekende” werkzame stof werd aangemerkt in agenda’s en notulen van CHMP-vergaderingen tijdens de bezwaarprocedure met betrekking tot de aanvraag voor de NWS-status, leidt niet tot de vaststelling dat die procedure onvoldoende waarborgen bood om elke gerechtvaardigde twijfel omtrent een eventuele vooringenomenheid van EMA, zijn secretariaat of het CHMP uit te sluiten.
252
Dergelijke documenten zijn immers uitsluitend bedoeld om basisinformatie te verschaffen over de te bespreken onderwerpen en de te nemen maatregelen en, in het geval van notulen, om een overzicht te geven van de in het verleden genomen maatregelen, het stadium waarin de besprekingen zich bevinden en, in voorkomend geval, de verschillende actiepunten die zijn aangenomen. Aangezien het CHMP reeds een eerste advies had uitgebracht waarin werd aanbevolen om avalglucosidase alfa niet als NWS aan te merken, werd met de kwalificatie van die stof als „bekende” stof in de agenda’s en notulen van vergaderingen tijdens de bezwaarprocedure alleen maar rechtstreeks herinnerd aan het onderwerp van het bezwaar waarop de vergadering betrekking had.
253
Ten slotte kan verzoeksters betoog dat is ontleend aan bladzijde 3 van het document getiteld „Rolling Reader’s Guidance – Re-examination” (Evolutieve leesbegeleiding – Heroverweging) van november 2021, namelijk dat EMA reeds tot de conclusie was gekomen dat avalglucosidase alfa geen NWS was in de zin van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, niet slagen.
254
Dit document bevat de volgende passage:
„Een stof wordt op zichzelf als nieuw beschouwd (dat wil zeggen in de zin van het eerste streepje) indien de toediening van de werkzame stof waarop de aanvraag betrekking heeft, patiënten niet blootstelt aan hetzelfde therapeutische deel als dat van de reeds in de Unie toegelaten werkzame stof(fen). De gevallen waarin de werkzame stoffen structureel met elkaar verbonden zijn en waarin de toediening van de in de aanvraag genoemde werkzame stof patiënten aan hetzelfde therapeutische deel blootstelt, vallen onder het derde streepje.
Aangezien bij de beoordeling van de molecuulstructuur met dit beginsel rekening is gehouden en gelet op de verschillende door de aanvrager aangevoerde punten, wordt tot de conclusie gekomen dat avalglucosidase alfa niet als een nieuwe werkzame stof in de zin van het eerste streepje van de NWS-definitie wordt aangemerkt. Het mogelijke effect op de klinische werkzaamheid of veiligheid wordt beoordeeld in het kader van de claim op grond van het derde streepje.”
255
EMA stelt, zonder op dit punt door verzoekster te worden weersproken, dat dit document niet is opgesteld door zijn secretariaat, maar door de rapporteur in het stadium van het bezwaar, en dat het enige doel ervan was om de toenmalige stand van de besprekingen binnen het CHMP samen te vatten en daarbij het standpunt van de rapporteur, dat van de corapporteur en de feedback van de andere leden van het CHMP uiteen te zetten.
256
De passage van de „Rolling Reader’s Guidance – Re-examination” waarnaar verzoekster verwijst, kan de conclusie niet wettigen dat EMA zijn standpunt aan het CHMP zou hebben opgelegd. Bovendien moet die passage in haar context worden gelezen, namelijk dat zij de stand van het destijds binnen het CHMP gevoerde debat weerspiegelt. In die passage wordt uiteengezet dat de rapporteur en de corapporteur het in het stadium van het bezwaar eens waren over de kwaliteitsbeoordeling voor avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Zij bevat een samenvatting van het standpunt van de rapporteur dat die stof als NWS kon worden aangemerkt op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Er staat in vermeld dat alle leden van het CHMP het onderling eens waren dat de NWS-status niet aan avalglucosidase alfa kon worden toegekend op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.
257
Gelet op het voorgaande moet het eerste onderdeel van het tweede middel ongegrond worden verklaard.
Tweede onderdeel van het tweede middel: gebruik door het CHMP van een document waartoe verzoekster de toegang is geweigerd
258
Verzoekster verwijt het CHMP dat het tijdens de oorspronkelijke onderzoeksprocedure en de bezwaarprocedure met betrekking tot haar aanvraag van de NWS-status voor avalglucosidase alfa, als referentiepunt rekening heeft gehouden met een ontwerpdiscussienota over de criteria die in aanmerking moeten worden genomen bij de beoordeling van de NWS-status van biologische stoffen, die vervolgens op 18 november 2022 ter raadpleging is gepubliceerd en waartoe haar de toegang is geweigerd.
259
De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.
260
Dienaangaande kan schending van het recht op toegang tot het dossier tijdens de procedure die aan de vaststelling van een bezwarend besluit voorafgaat, volgens de rechtspraak slechts tot nietigverklaring van het omstreden besluit leiden, indien de openbaarmaking van de betrokken documenten had kunnen resulteren in een – zij het kleine – kans dat de administratieve procedure een ander resultaat zou hebben gehad indien de betrokkene zich in die procedure op die documenten had kunnen beroepen (zie in die zin arrest van 16 februari 2012, Raad en Commissie/Interpipe Niko Tube en Interpipe NTRP, C‑191/09 P en C‑200/09 P, EU:C:2012:78, punt 174).
261
In casu wijst verzoekster ter ondersteuning van haar betoog op het feit dat naar een ontwerpdiscussienota over de criteria die in aanmerking moeten worden genomen bij de beoordeling van de NWS-status van biologische stoffen is verwezen in het rapport van de (co)rapporteurs van het CHMP van 7 juli 2021, bij haar mondelinge toelichtingen tijdens het oorspronkelijke onderzoek, in een presentatie die in het kader van de bezwaarprocedure aan de werkgroep biologie is gegeven op de vergadering van die groep in oktober 2021, en in het rapport van die werkgroep van 28 oktober 2021.
262
In dat verband zij eraan herinnerd dat de tussentijdse beoordelingsrapporten en ‑documenten moeten worden onderscheiden van de door het CHMP goedgekeurde beoordelingsrapporten die het advies van dat comité weergeven.
263
De verwijzing naar de ontwerpdiscussienota is noch in het CHMP-beoordelingsrapport van 23 juli 2021, noch in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport na heroverweging opgenomen.
264
Voorts wijst het Gerecht erop dat de omstandigheid dat de verschillende tijdens de oorspronkelijke onderzoeksprocedure en de bezwaarprocedure opgestelde rapporten redactionele gelijkenissen vertonen, geen onregelmatigheid kan opleveren (zie in die zin en naar analogie arresten van 9 september 2010, Now Pharm/Commissie, T‑74/08, EU:T:2010:376, punt 95, en 11 december 2014, Faita/EESC, T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, punt 32).
265
Evenmin kan er sprake zijn van een onregelmatigheid wanneer een beoordeling van een aanvraag voor de NWS-status wordt gebaseerd op wetenschappelijke overwegingen die mogelijk ook voorkomen in een ontwerpdiscussienota die nog niet voor het publiek beschikbaar is omdat zij nog niet door het CHMP is goedgekeurd.
266
Uit artikel 61, lid 1, derde alinea, van verordening nr. 726/2004 en artikel 6, lid 1, van het reglement van orde van het CHMP blijkt namelijk dat de leden van het CHMP worden benoemd en de verschillende rapporteurs en corapporteurs van het CHMP en de leden van hun beoordelingsteams worden aangewezen op basis van hun ervaring en in samenhang met de doelstelling om het best mogelijke wetenschappelijke advies te verstrekken. Bijgevolg kan van deze personen niet worden verwacht dat zij wetenschappelijke benaderingen, kennis en praktijken die zij relevant zouden kunnen achten en die hun bovendien zijn aanbevolen door een werkgroep die tot taak heeft om hen te ondersteunen, buiten beschouwing laten, alleen maar omdat die benaderingen, kennis en praktijken in een ontwerpdiscussienota staan.
267
Hoe dan ook heeft verzoekster niet aangetoond dat de mededeling van de ontwerpdiscussienota gevolgen heeft gehad voor de inhoud van het bestreden besluit, aangezien zij dienaangaande geen enkel bewijs heeft aangedragen. Pas ter terechtzitting heeft zij verklaard dat zij eventueel aanvullende argumenten had kunnen aanvoeren om het belang dat het CHMP had gehecht aan de aminozuursequentie, te weerleggen. De uiteindelijk door dit comité gekozen wetenschappelijke benadering is evenwel gedurende de gehele procedure duidelijk uiteengezet en niet gewijzigd. Zelfs indien wordt aangenomen dat de niet-mededeling van dat ontwerp een procedurele onregelmatigheid vormt, heeft dit dus geen invloed op de rechtmatigheid van het bestreden besluit.
268
Gelet op het voorgaande moet het tweede onderdeel van het tweede middel ongegrond worden verklaard.
Derde onderdeel van het tweede middel: niet-mededeling aan verzoekster van de EMA-aanbevelingen aan de rapporteur en de corapporteur van het CHMP
269
Verzoekster verwijt EMA dat het haar niet in kennis heeft gesteld van de aanbevelingen die dit bureau aan de rapporteur en de corapporteur van het CHMP had gedaan tijdens de bezwaarprocedure met betrekking tot haar aanvraag van de NWS-status voor avalglucosidase alfa. Uit twee passages in het rapport dat de corapporteur in het kader van de bezwaarprocedure op 1 oktober 2021 heeft opgesteld met betrekking tot de gronden voor het bezwaar blijkt dat het CHMP zich bij zijn latere beoordeling door dergelijke aanbevelingen heeft laten leiden.
270
Aldus verwijst verzoekster met betrekking tot de grond voor het bezwaar die ziet op de juridische en regelgevende aard van de criteria voor de beoordeling van de NWS-status naar punt 4.3 van het rapport van de corapporteur van 1 oktober 2021 met de beoordeling van de gronden voor het bezwaar. De corapporteur heeft erop gewezen dat EMA in de opmerkingen aan hem had verklaard dat het „niet nodig [was] om die kwesties te behandelen” en dat „[d]e beoordeling […] uitsluitend op de wetenschappelijke motieven [moest] worden toegespitst”.
271
Wat de grond voor het bezwaar betreft dat het voor weesgeneesmiddelen geldende beginsel van gelijkwaardigheid in de zin van verordening nr. 847/2000 de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers bevestigt, verwijst verzoekster naar punt 4.11 van het in punt 270 hierboven genoemde rapport. De corapporteur heeft opgemerkt dat „EMA [had] verklaard dat de gehanteerde definities [overeenkwamen] met die van de verordening inzake weesgeneesmiddelen” maar dat „die definities niet [behoorden] tot de elementen die in aanmerking moeten worden genomen bij de beoordeling van de NWS-status en derhalve buiten beschouwing [moesten] worden gelaten”. EMA had ook verklaard dat „[i]n het beoordelingsrapport [kon] worden aangegeven dat de overwegingen met betrekking tot de [hoofdkenmerken van de molecuulstructuur], zoals deze [waren] opgenomen in de weesgeneesmiddelenwetgeving, niet noodzakelijkerwijs [golden] voor de beoordeling van de NWS-status, die geen betrekking [had] op marktexclusiviteit”.
272
Verzoekster voert aan dat de tweede opmerking van de corapporteur, die in punt 271 hierboven is aangehaald, is terug te vinden in punt 5.3 van het definitieve CHMP-beoordelingsrapport, aangezien in dat document staat te lezen dat „[d]e overwegingen met betrekking tot de hoofdkenmerken van de molecuulstructuur (PMSF), zoals die zijn opgenomen in de weesgeneesmiddelenwetgeving, […] niet [gelden] voor de beoordeling van de NWS-status omdat deze geen betrekking heeft op marktexclusiviteit”.
273
De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.
274
In dat verband heeft het EMA-secretariaat, zoals in punt 238 hierboven is aangegeven en zoals verzoekster erkent, tot taak om de comités van dat bureau op technisch, wetenschappelijk en administratief gebied te ondersteunen, waarbij die ondersteuning technische en wetenschappelijke bijstand aan rapporteurs omvat en juridische en regelgevende bijstand aan het CHMP.
275
Het Gerecht merkt op dat het EMA-secretariaat tijdens de bezwaarprocedure de rapporteurs van het CHMP juridische bijstand heeft verleend waarin het reglement van orde van het CHMP niet voorziet, namelijk in de vorm van – volgens de schriftelijke stukken van de Commissie – een „interne toelichting van juridische aard”. Bij gebreke van enig door verzoekster aangevoerd argument ter zake kan die omstandigheid evenwel geen grond tot nietigverklaring van het bestreden besluit opleveren. Bovendien heeft verzoekster verklaard dat zij geen bezwaar had tegen dergelijke richtsnoeren.
276
Voorts kan uit het dossier niet worden opgemaakt dat verzoekster in de loop van de bezwaarprocedure had verzocht om inzage in de betrokken juridische toelichting en heeft zij niet uitgelegd in welk opzicht het niet automatisch meedelen van die toelichting haar concreet nadeel zou hebben berokkend.
277
De aspecten van verzoeksters betoog waarop die toelichting betrekking had, te weten de juridische en regelgevende aard van de criteria voor de beoordeling van de NWS-status en de relevantie van de definities in verordening nr. 847/2000, waren bovendien reeds aan bod gekomen en afgewezen tijdens het oorspronkelijke onderzoek en in het CHMP-beoordelingsrapport van 23 juli 2021 bij het CHMP-advies van 23 juli 2021. Bijgevolg is er geen reden om aan te nemen dat de mededeling van die toelichting iets zou hebben veranderd aan de inhoud van het bestreden besluit, aangezien verzoekster dienaangaande geen enkel bewijs heeft aangedragen. Dus zelfs al wordt er geoordeeld dat de niet-mededeling van die toelichting een procedurele onregelmatigheid vormt, kan zij niet leiden tot nietigverklaring van het bestreden besluit.
278
Gelet op het voorgaande moet het derde onderdeel van het tweede middel ongegrond worden verklaard.
Vierde onderdeel van het tweede middel: verzoekster is niet geïnformeerd over de rol en de werkzaamheden van de werkgroep biologie
279
Verzoekster betoogt dat zij niet naar behoren is geïnformeerd over de rol die de werkgroep biologie van het CHMP had in het kader van de oorspronkelijke onderzoeksprocedure en de bezwaarprocedure met betrekking tot haar aanvraag van de NWS-status voor avalglucosidase alfa, noch naar behoren in kennis is gesteld van het advies van die werkgroep. Zij is evenmin door die werkgroep gehoord. Bovendien had EMA haar het rapport van de werkgroep biologie van 28 oktober 2021 eerder moeten meedelen in plaats van het pas in juni 2022 en na een daartoe strekkend verzoek aan haar toe te zenden. De werkgroep biologie heeft immers een doorslaggevende rol gespeeld in het kader van het bezwaar met betrekking tot haar aanvraag van de NWS-status voor avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, en door haar interventie heeft de rapporteur haar aanvankelijk in het stadium van het bezwaar voorgestelde benadering gewijzigd. Voorts beschikte de werkgroep biologie niet over een mandaat om een dergelijke rol te vervullen zonder dat het CHMP een nieuw werkplan voor haar zou hebben vastgesteld.
280
De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.
281
Dienaangaande kan verzoeksters betoog dat zij niet naar behoren is geïnformeerd over de rol van de werkgroep biologie en dat die werkgroep niet over een mandaat beschikte om met betrekking tot de NWS-claim voor avalglucosidase alfa in het kader van de VHB-aanvraag voor Nexviadyme aanbevelingen te doen aan het CHMP, niet worden aanvaard.
282
De interne reglementen van het CHMP en de werkgroep biologie zijn namelijk openbare documenten die op de website van EMA kunnen worden geraadpleegd, zodat verzoekster in de gelegenheid is gesteld om zich te informeren over de rol en het mandaat van die werkgroep. Bovendien heeft verzoekster het reglement van orde van de werkgroep biologie zelf aan het Gerecht verstrekt.
283
Zoals in de punten 246 en 247 hierboven is opgemerkt, is de werkgroep biologie opgericht om het CHMP aanbevelingen te doen over „alle aangelegenheden” die direct of indirect verband houden met de kwalitatieve aspecten van biologische geneesmiddelen, en heeft zij tot taak het CHMP te ondersteunen bij de beoordeling van dossiers door „over alle VHB-aanvragen voorafgaand aan het CHMP-advies” rapporten te verstrekken. Het mandaat om het CHMP aanbevelingen te doen met betrekking tot NWS-claims is opgenomen in het reglement van orde van de werkgroep biologie en niet in haar jaarlijkse werkplan.
284
Bovendien wijst niets in het dossier erop dat het mandaat van de werkgroep biologie zou zijn gewijzigd tussen 13 december 2018 en 11 november 2021, te weten tussen de datum waarop het reglement van orde van die werkgroep is vastgesteld en de datum waarop het definitieve CHMP-advies en het definitieve CHMP-beoordelingsrapport is vastgesteld. Er zijn met name geen aanwijzingen dat het CHMP het mandaat van de werkgroep biologie zou hebben gewijzigd in het kader van de driejaarlijkse heroverweging van dat mandaat als bedoeld in artikel 15, lid 4, van het reglement van orde van het CHMP (zie punt 245 hierboven).
285
Hieruit volgt dat er met betrekking tot de raadpleging van de werkgroep biologie door het CHMP geen gebrek aan transparantie kan worden vastgesteld, noch dat de werkgroep biologie geen mandaat zou hebben gehad of de grenzen van haar mandaat zou hebben overschreden.
286
Wat vervolgens de mogelijkheid voor een VHB-aanvrager betreft om zich voor de werkgroep biologie uit te spreken, vereist het recht om te worden gehoord volgens de rechtspraak dat de adressaten van besluiten die hun belangen aanmerkelijk beïnvloeden, in staat worden gesteld naar behoren hun standpunt kenbaar te maken over de tegen hen als grondslag voor de bestreden handeling in aanmerking genomen elementen (zie in die zin arrest van 19 december 2019, Probelte/Commissie, T‑67/18, EU:T:2019:873, punt 86 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
287
Dienaangaande bepaalt artikel 13, lid 1, van het reglement van orde van het CHMP dat de VHB-aanvrager mondelinge toelichtingen kan verstrekken aan werkgroepen of wetenschappelijke adviesgroepen wanneer het CHMP taken in verband met de wetenschappelijke beoordeling heeft gedelegeerd aan een werkgroep of wetenschappelijke adviesgroep. Zoals in punt 248 hierboven is opgemerkt, heeft verzoekster evenwel niet aangetoond dat de definitieve vaststelling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers was „gedelegeerd” aan de werkgroep biologie.
288
In punt 2 van het reglement van orde van de werkgroep biologie wordt, als onderdeel van de bijstand die deze werkgroep het CHMP bij de beoordeling van dossiers verleent, bepaald dat „wanneer de [werkgroep biologie]/het CHMP dit nodig acht, vergaderingen voor mondelinge toelichting kunnen worden belegd” met VHB-aanvragers. Punt 6.3 van het reglement van orde van de werkgroep biologie luidt dat „[w]anneer de [werkgroep biologie] zulks passend acht, […] ondernemingen op vergaderingen van de werkgroep na toestemming van het CHMP mondelinge presentaties [kunnen] geven over aangelegenheden die rechtstreeks verband houden met de werkzaamheden van die werkgroep”.
289
Aangezien die bepalingen in niet-dwingende bewoordingen zijn geformuleerd en de werkgroep biologie een beoordelingsmarge laten, berustte de beslissing om verzoekster uit te nodigen voor een mondelinge toelichting bij die werkgroep, zo nodig met toestemming van het CHMP.
290
Aan die conclusie wordt niet afgedaan door de omstandigheid dat EMA bij de uitoefening van zijn bevoegdheden krachtens artikel 51, lid 1, van het Handvest de daarin vermelde rechten en beginselen moet eerbiedigen (zie in die zin arrest van 14 maart 2024, D & A Pharma/Commissie en EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, punten 87 en 112).
291
Het advies van de werkgroep biologie vormt immers geen voor verzoekster nadelige individuele maatregel in de zin van artikel 41, lid 2, onder a), van het Handvest. Een dergelijk advies is slechts een tussenhandeling ter voorbereiding van het CHMP-advies en het bestreden besluit. Bovendien beschikte verzoekster, naast de mogelijkheid waarin richtlijn 2001/83, verordening nr. 726/2004 en de reglementen van orde van het CHMP en de werkgroep biologie voorzien, niet over een algemeen of absoluut recht om mondelinge opmerkingen te maken.
292
Gelet op het voorgaande moet tot de slotsom worden gekomen dat het feit dat verzoekster niet in de gelegenheid is gesteld om zich mondeling voor de werkgroep biologie uit te spreken, geen schending oplevert van haar recht om te worden gehoord.
293
Hoe dan ook blijkt uit het dossier dat verzoekster in de gelegenheid is gesteld om haar standpunt over de NWS-status van avalglucosidase alfa kenbaar te maken in het stadium van het oorspronkelijke onderzoek en van het bezwaar, zowel schriftelijk als tijdens mondelinge toelichtingen voor het CHMP op 20 juli en 8 november 2021, alsook tijdens vergaderingen met de Commissie. Voorts stelt zij niet dat het bestreden besluit berust op wetenschappelijke overwegingen waarover zij vóór de vaststelling van dat besluit haar standpunt niet kenbaar heeft kunnen maken.
294
Wat de grief betreft waarmee verzoekster aanvoert dat EMA het rapport van de werkgroep biologie van 28 oktober 2021 pas in juni 2022 en na een daartoe strekkend verzoek aan verzoekster heeft toegezonden, terwijl dat van doorslaggevende invloed was op de uitkomst van de beoordeling van haar aanvraag van de NWS-status voor avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, volstaat de vaststelling dat de overwegingen van die werkgroep die in het stadium van het bezwaar relevant werden geacht door de corapporteurs en vervolgens door het CHMP, zijn opgenomen in het gezamenlijke beoordelingsrapport van de rapporteurs van 2 november 2021 met betrekking tot de gronden voor het bezwaar en in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport. Verzoekster betwist niet dat zij die documenten tijdig heeft ontvangen.
295
Bovendien kan geen enkele onregelmatigheid worden afgeleid uit de omstandigheid dat, in het kader van het bezwaar met betrekking tot de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de kennisgeving aan de aanvragers, de rapporteur, die aanvankelijk van mening was dat avalglucosidase alfa uit hoofde van het eerste streepje van die bijlage kon worden aangemerkt als NWS op grond dat de molecuulstructuur ervan in de zin van verordening nr. 1234/2008 meer dan enigszins anders was dan die van alglucosidase alfa, in haar rapport van 8 oktober 2021 over de gronden voor het bezwaar het standpunt van de werkgroep biologie heeft opgenomen.
296
De uitoefening van de taak van rapporteur houdt inderdaad in dat de betrokkene een belangrijke rol speelt bij de voorbereiding van het advies dat het CHMP dient uit te brengen, en dat de door dat comité aangewezen rapporteur in het kader van die adviesprocedure een eigen verantwoordelijkheid draagt (zie in die zin arrest van 27 maart 2019, August Wolff en Remedia/Commissie, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punten 33 en 34).
297
In casu heeft de in het kader van het bezwaar aangewezen rapporteur evenwel verklaard dat zij het, gelet op de tijdsvereisten, pragmatisch achtte om het standpunt van de werkgroep biologie op te nemen in haar rapport over de gronden voor het bezwaar van 8 oktober 2021. Indien de rapporteur het eens was met de conclusies van de werkgroep biologie, weerhield niets haar ervan om dat te doen. Hoe dan ook kan niet worden uitgesloten dat een deskundige van mening verandert over een kwestie die verband houdt met de beoordeling van een geneesmiddel.
298
Dienaangaande staat in de notulen van de in het stadium van het bezwaar met betrekking tot de aanvraag van de NWS-status gehouden vergadering van de werkgroep biologie van oktober 2021 te lezen dat een stemming ter verduidelijking van de tendensen van de standpunten in die werkgroep had uitgewezen dat een meerderheid van de leden van mening was dat avalglucosidase alfa geen NWS was op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers en dat die conclusie nadien door alle leden van die werkgroep en door de in het kader van het bezwaar aangewezen rapporteur was overgenomen.
299
Gelet op het voorgaande moet het vierde onderdeel van het tweede middel ongegrond worden verklaard.
300
Aangezien alle onderdelen van het tweede middel ongegrond zijn verklaard, moet het tweede middel in zijn geheel worden afgewezen.
Derde middel: schending van artikel 5, lid 12, onder b), van verordening nr. 141/2000, kennelijke beoordelingsfout en ontoereikende motivering
301
Met het derde middel komt verzoekster op tegen artikel 5 van het bestreden besluit, voor zover de Commissie heeft beslist dat Nexviadyme niet als weesgeneesmiddel mocht worden ingedeeld. Volgens verzoekster heeft het COMP haar een buitensporig strenge bewijsstandaard opgelegd bij zijn beoordeling of op het tijdstip van de afgifte van de VHB nog steeds was voldaan aan het criterium van de aanzienlijke baat voor de handhaving van de aanwijzing van Nexviadyme als weesgeneesmiddel. Ofschoon de criteria voor de vaststelling van een aanzienlijke baat strikt moeten worden getoetst, is een „afweging van waarschijnlijkheden” geboden. Het definitieve COMP-standpunt is evenwel gebrekkig gestructureerd en onderbouwd doordat dit comité heeft verzuimd om al het bewijsmateriaal met een algemene afweging van de waarschijnlijkheden te onderzoeken. Het COMP heeft dus niet alle aspecten onderzocht waarmee rekening had moeten worden gehouden, en een kennelijke beoordelingsfout gemaakt. Ten slotte stelt verzoekster dat de fouten in de beoordeling door het CHMP van de NWS-status van avalglucosidase alfa ook de beoordeling door het COMP van de aanzienlijke baat van Nexviadyme ten opzichte van Myozyme ongeldig maken.
302
De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.
303
Vooraf zij eraan herinnerd dat de procedure voor weesgeneesmiddelen in twee verschillende fasen verloopt. De eerste fase betreft de aanwijzing van het geneesmiddel als weesgeneesmiddel en de tweede fase, die in casu aan de orde is, de VHB voor het als weesgeneesmiddel aangewezen geneesmiddel en de daarmee samenhangende marktexclusiviteit. Volgens artikel 5, lid 12, onder b), van verordening nr. 141/2000 wordt een aangewezen weesgeneesmiddel geschrapt uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie wanneer vóór het verlenen van de VHB wordt vastgesteld dat voor dat geneesmiddel niet langer aan de aanwijzingscriteria wordt voldaan. Wanneer een initiatiefnemer voor een aangewezen weesgeneesmiddel een VHB-aanvraag indient, start dus automatisch een parallelle procedure om opnieuw te evalueren of aan de aanwijzingscriteria wordt voldaan [zie arrest van 23 september 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Commissie, T‑549/19, EU:T:2020:444, punten 43‑45 (niet gepubliceerd) en aldaar aangehaalde rechtspraak].
304
Artikel 3, lid 1, onder b), van verordening nr. 141/2000 voorziet in alternatieve criteria voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel. Ofwel bestaat er geen bevredigende, in de Unie toegelaten methode voor de diagnose, preventie of behandeling van de betrokken aandoening (eerste hypothese), ofwel, indien zoals in casu een dergelijke methode wel bestaat, hebben degenen die aan deze aandoening lijden aanzienlijk baat bij het geneesmiddel (tweede hypothese).
305
Er zij aan herinnerd dat het in artikel 3, lid 2, van verordening nr. 847/2000 opgenomen begrip „aanzienlijk [baat] [hebben]” voor de indeling van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel wordt gedefinieerd als „een klinisch relevant voordeel of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten”.
306
Bij de tweede hypothese van artikel 3, lid 1, onder b), van verordening nr. 141/2000, die in casu aan de orde is, maakt het bewijs van de aanzienlijke baat volgens de rechtspraak dan ook deel uit van een vergelijkend onderzoek met betrekking tot een reeds bestaande en toegelaten methode of een reeds bestaand en toegelaten geneesmiddel. Of er sprake is van een „klinisch relevant voordeel” en een „belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten”, die maken dat het potentiële weesgeneesmiddel een aanzienlijke baat oplevert, kan immers slechts worden vastgesteld in vergelijking met reeds toegelaten behandelingen (zie arrest van 16 mei 2019, GMPO/Commissie, T‑733/17, EU:T:2019:334, punt 32 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
307
Bovendien blijkt uit de bewoordingen van artikel 3, lid 1, onder b), van verordening nr. 141/2000 en de geest van het door deze verordening ingevoerde stelsel dat strikte criteria worden gehanteerd om te bepalen of er sprake is van aanzienlijke baten. De ontwikkeling van een geneesmiddel waar patiënten aanzienlijk baat bij hebben in vergelijking met een reeds vergund geneesmiddel ter behandeling van dezelfde aandoening, betekent dat de onderneming die het ontwikkelt, moet investeren in onderzoek en ontwikkeling voor dit verbeterde potentiële geneesmiddel. Een onderneming kan er dus niet mee volstaan een vergelijkbaar geneesmiddel te ontwikkelen om de aanwijzing ervan als weesgeneesmiddel, een vergunning voor het in de handel brengen en de daarmee gepaard gaande marktexclusiviteit te verkrijgen (zie arrest van 22 januari 2015, Teva Pharma en Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, punt 65 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
308
De verantwoordelijkheid voor de beoordeling of een aanvraag tot aanwijzing als weesgeneesmiddel aan de aanwijzingscriteria voldoet, berust uitsluitend bij het COMP, dat een wetenschappelijk advies moet uitbrengen over de oorspronkelijke aanwijzing. Een VHB zal enkel recht geven op marktexclusiviteit in de zin van artikel 8 van verordening nr. 141/2000 wanneer het COMP na zijn wetenschappelijke beoordeling heeft bevestigd dat aan de objectieve aanwijzingscriteria van artikel 3, lid 1, van die verordening is voldaan (zie in die zin arrest van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA, T‑329/16, niet gepubliceerd, EU:T:2018:878, punt 82).
309
Uit de lezing van artikel 5, lid 12, onder b), van verordening nr. 141/2000 juncto artikel 7, lid 3, van die verordening blijkt dat het COMP op het tijdstip van de VHB de aanwijzingscriteria helemaal opnieuw toetst in een andere feitelijke situatie dan die welke tot de oorspronkelijke aanwijzing heeft geleid. Om vast te stellen of op het tijdstip van de VHB aan die criteria is voldaan, moet bij die nieuwe beoordeling rekening worden gehouden met elementen die sinds de oorspronkelijke aanwijzing naar voren zijn gekomen, zoals nieuwe geneesmiddelen waarvoor inmiddels een vergunning is verleend of nieuwe wetenschappelijke en medische gegevens met betrekking tot klinische proeven en studies die dateren van na de oorspronkelijke aanwijzing (zie in die zin arrest van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA, T‑329/16, niet gepubliceerd, EU:T:2018:878, punt 83).
310
Bijgevolg moet op het tijdstip van de VHB opnieuw positief worden vastgesteld dat aan het criterium van de in artikel 3, lid 1, van verordening nr. 141/2000 bedoelde aanzienlijke baat is voldaan. Om in zijn advies de handhaving van de aanwijzing van het betrokken geneesmiddel als weesgeneesmiddel te bevestigen, moet het COMP zich er immers op een wetenschappelijk en objectieve manier van vergewissen dat is voldaan aan het criterium van de aanzienlijke baat. Bij gebreke van afdoende bewijzen dat er op het tijdstip van de VHB aanzienlijke baat is, moet het COMP bijgevolg tot de conclusie komen dat niet langer is voldaan aan de aanwijzingscriteria van artikel 3 van die verordening en bijgevolg de Commissie aanbevelen om het betrokken geneesmiddel uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie te schrappen. Ter voorkoming van die schrapping is het dus belangrijk dat de initiatiefnemer voldoende gegevens overlegt om die aanzienlijke baat hard te maken, rekening houdend met de nieuwe omstandigheden op het tijdstip van de VHB (arrest van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA, T‑329/16, niet gepubliceerd, EU:T:2018:878, punt 84).
311
Volgens de rechtspraak moet uit de vergelijking tussen het nieuwe geneesmiddel en in de Unie bestaande en toegelaten methoden of geneesmiddelen, in casu Myozyme, bovendien niet alleen blijken dat het nieuwe geneesmiddel patiënten een baat oplevert en tot hun zorg bijdraagt, maar ook dat de baat „aanzienlijk” is en de bijdrage „belangrijk”. Het verwachte voordeel van het nieuwe geneesmiddel moet dus een zekere kwantitatieve of kwalitatieve drempel overschrijden om als „aanzienlijk” of „belangrijk” te kunnen worden beschouwd (zie in die zin arrest van 16 mei 2019, GMPO/Commissie, T‑733/17, EU:T:2019:334, punt 39).
312
De initiatiefnemer moet dus aan de hand van concreet bewijsmateriaal aantonen dat patiënten aanzienlijk baat hebben bij zijn geneesmiddel, of beter gezegd dat zijn geneesmiddel in vergelijking met het referentiegeneesmiddel een klinisch relevant voordeel oplevert of een belangrijke bijdrage tot hun zorg levert, zonder dat hij zich daarbij mag baseren op vermoedens of algemene beweringen (zie in die zin arrest van 16 mei 2019, GMPO/Commissie, T‑733/17, EU:T:2019:334, punt 40).
313
Voor zover verzoekster in casu stelt dat het definitieve COMP-standpunt ontoereikend is gemotiveerd, zij opgemerkt dat dit comité in de punten 6 en 7 van dat document de wetenschappelijke en methodologische overwegingen en motieven heeft uiteengezet waarom het van mening was dat de door verzoekster in haar gedetailleerd bezwaarschrift om het COMP-advies van 20 december 2021 verstrekte aanvullende gegevens, afzonderlijk of samen beschouwd, niet volstonden om aan te tonen dat Nexviadyme vergeleken met Myozyme een aanzienlijke baat oplevert.
314
Allereerst heeft het COMP twee aanvullende analysen van de gegevens in de COMET-studie onderzocht. De eerste analyse was er in wezen op gericht aan te tonen dat de resultaten van de COMET-studie niet toevallig waren en dat de omstandigheid dat die studie geen statistisch significant resultaat had opgeleverd voor de hypothese dat avalglucosidase alfa superieur was, te wijten was aan een atypische patiënt. De tweede analyse was in wezen bedoeld om aan te tonen dat Nexviadyme een relevant voordeel opleverde wanneer de eindpunten voor ademspierkracht (overeenkomend met het percentage van de verwachte FVC) en de 6-minutenwandeltest samen werden beschouwd.
315
Het COMP heeft evenwel aangegeven dat het bedenkingen had bij de conclusies die verzoekster uit de eerste in punt 314 vermelde aanvullende analyse had getrokken, omdat deze, gelet op het ontbreken van een rechtvaardiging voor de uitsluiting van de betrokken patiënt en het ontbreken van een controle op fouten van type 1, berustte op een uit methodologisch oogpunt onvoldoende overtuigende en klinisch niet gerechtvaardigde benadering. Het is tot de conclusie gekomen dat de COMET-studie over het geheel genomen niet formeel had aangetoond dat Nexviadyme superieur was en dat de aanvullende analysen weliswaar statistisch significant waren, maar, gelet op de vastgestelde beperkingen, niet volstonden om aan te tonen dat Nexviadyme een aanzienlijke baat opleverde. Dienaangaande heeft het er ook op gewezen dat de geraadpleegde werkgroep biostatistiek had aanbevolen om positieve adviezen met betrekking tot aanzienlijke baat te baseren op alle gegevens veeleer dan op een wijziging van de statistische methode. Het COMP heeft verklaard dat „[o]m de in het [onderhavige rapport] uiteengezette redenen […] de aanvullende analysen (alle gegevens)” niet volstonden om aan te tonen dat er sprake was van een aanzienlijke baat.
316
Wat de tweede in punt 314 hierboven vermelde aanvullende analyse betreft, heeft het COMP zich op het standpunt gesteld dat een benadering volgens de methode van die analyse, namelijk de „win ratio”, klinisch niet gerechtvaardigd was in een context waarin er, zoals in casu, geen sprake was van „competitie” tussen de eindpunten voor FVC en de 6-minutenwandeltest. Het heeft er ook nog op gewezen dat het in gevallen waarin het CHMP voor andere producten wel „win ratio”-analysen in aanmerking had genomen, ging om situaties waarin de primaire analysen succesvol waren geweest. In lijn met zijn bevindingen met betrekking tot de eerste aanvullende analyse is het CHMP tot de slotsom gekomen dat de gestelde superioriteit van Nexviadyme op basis van secundaire, sensitiviteits- of post-hocanalysen, zoals de „win ratio”-analyse, onvoldoende overtuigend was uit methodologisch oogpunt, noch klinisch gerechtvaardigd, zodat er niet mee kon worden aangetoond dat er sprake was van een aanzienlijke baat.
317
Wat betreft vervolgens de simulatiestudie ter voorspelling van het percentage patiënten die Nexviadyme of Myozyme nemen en in de toekomst beademing of een rolstoel nodig zullen hebben en de „door patiënten gerapporteerde bevindingen” (patient-reported outcomes) met betrekking tot basismobiliteitsactiviteiten, waaruit volgens verzoekster blijkt dat Nexviadyme de behoeften van patiënten aan beademingsondersteuning of een rolstoel kan vertragen en tot aanzienlijke verbeteringen van de symptomen en de fysieke functionaliteit van patiënten kan leiden, achtte dat comité de gegevens speculatief vanwege hun extrapolatie naar de lange termijn respectievelijk potentieel vertekend. De simulatiestudie kon „in geen geval worden beschouwd als afdoend bewijs” van de aanzienlijke baat van Nexviadyme en de „door patiënten gerapporteerde bevindingen” waren niet toereikend om de aanzienlijke baat vast te stellen.
318
Het COMP heeft ook uitgelegd dat uit de gegevens over het gestelde klinisch relevant voordeel voor jonge kinderen die met Myozyme achteruitgaan, geen conclusies konden worden getrokken over de werkzaamheid van Nexviadyme, met name vanwege de geringe omvang van de studie en de impact van de ontwikkeling van het kind naargelang zijn leeftijd. Die gegevens zijn „oriënterend of beschrijvend”. Bovendien had de COMET-studie geen duidelijk voordeel aangetoond van de overschakeling op Nexviadyme voor volwassen patiënten met slechts een bescheiden respons op Myozyme. Aldus was niet overtuigend aangetoond dat bij een overstap naar Nexviadyme de resultaten in die twee patiëntengroepen zouden verbeteren. Bovendien konden claims dat Nexviadyme in vergelijking met Myozyme minder vaak moest worden toegediend niet worden aanvaard, aangezien de dosering van die twee geneesmiddelen vergelijkbaar was, namelijk een intraveneuze infusie om de twee weken. Een verhoogde werkzaamheid diende te worden aangetoond op basis van afdoend bewijs en kan niet worden verondersteld op basis van een lagere doseringsfrequentie. Wat betreft het kwalitatieve onderzoek van patiënten die op Nexviadyme zijn overgeschakeld na achteruit te zijn gegaan met Myozyme, meende het COMP dat de voorlopige gegevens weliswaar wezen op positieve effecten van Nexviadyme, maar dat het onderzoek beperkt was en er geen controlegegevens noch systematische en objectieve metingen van spierkracht of ademhalingsfunctie voorhanden waren, zodat de gegevens niet voldoende betrouwbaar konden worden geacht om de superioriteit van Nexviadyme ten opzichte van Myozyme te staven.
319
Wat het gestelde betere veiligheidsprofiel van Nexviadyme ten opzichte van Myozyme betreft, was het COMP van mening dat uit de verstrekte gegevens geen solide conclusies konden worden getrokken vanwege de beperkte omvang van het onderzoek, verstorende factoren als gevolg van de blootstelling van bepaalde patiënten aan Myozyme en het ontbreken van vergelijkende gegevens op lange termijn doordat alle patiënten van de placebogroep Myozyme waren overgeschakeld op Nexviadyme.
320
Ten slotte is het COMP tot de conclusie gekomen dat de verstrekte gegevens wegens de vastgestelde belangrijke beperkingen van die gegevens „over het geheel genomen” niet als afdoende bewijzen konden worden beschouwd om het bestaan van een aanzienlijke baat vast te stellen, „ongeacht of zij afzonderlijk dan wel in combinatie en in hun geheel [werden] beschouwd”, en evenmin om het feit te verhelpen dat de COMET-studie niet formeel de duidelijke superioriteit van Nexviadyme ten opzichte van Myozyme had aangetoond.
321
Gelet op de overwegingen in de punten 313 tot en met 320 hierboven bevatten het definitieve COMP-standpunt en het definitieve COMP-advies waarop artikel 5 van het bestreden besluit is gebaseerd, een motivering die voldoet aan de vereisten van de in punt 89 hierboven aangehaalde rechtspraak.
322
Aan die vaststelling wordt niet afgedaan door het feit dat in het definitieve COMP-standpunt niet uitdrukkelijk wordt verwezen naar de conclusies van de ad-hocgroep van deskundigen. De door die groep van deskundigen aangevoerde positieve overwegingen met betrekking tot Nexviadyme waren namelijk in essentie opgenomen in verzoeksters gedetailleerd bezwaarschrift. Ofschoon het COMP in zijn definitieve standpunt niet naar die overwegingen heeft verwezen, betekent dat dus niet dat zij bij dat comité onbekend waren en dat zij geen enkele invloed hebben gehad op de uitkomst van zijn wetenschappelijke beoordeling (zie in die zin en naar analogie arrest van 26 januari 2022, Mylan IRE Healthcare/Commissie, T‑303/16, niet gepubliceerd, EU:T:2022:25, punt 179).
323
Hieraan moet worden toegevoegd dat het COMP, wat verzoeksters verwijzing naar het van het EMA-directieteam geneesmiddelen afkomstige MLT-dashboard betreft – waarin staat dat het CHMP formeel mislukte studies heeft aanvaard op basis van coherente positieve tendensen voor alle primaire en secundaire eindpunten –, bij zijn onderzoek van de tweede van de in punt 314 hierboven vermelde aanvullende analysen met betrekking tot de gegevens van de COMET-studie, te weten de „win ratio”-analyse, verzoeksters betoog tot staving van de relevantie van die analyse uitdrukkelijk heeft afgewezen op grond dat in het geval van de door het CHMP in aanmerking genomen „win ratio”-studies met betrekking tot andere geneesmiddelen, de primaire analysen waren geslaagd (zie punt 316 hierboven).
324
Wat vervolgens verzoeksters betoog betreft dat het COMP een buitensporig strenge bewijsstandaard heeft opgelegd, zij opgemerkt dat, aangezien het COMP op het tijdstip van de VHB de aanwijzingscriteria helemaal opnieuw toetst in een andere feitelijke situatie dan die welke tot de oorspronkelijke aanwijzing heeft geleid en daarbij rekening houdt met elementen die sinds die aanwijzing naar voren zijn gekomen – zoals nieuwe wetenschappelijke en medische gegevens met betrekking tot klinische proeven en studies die dateren van na de oorspronkelijke aanwijzing –, uit verordening nr. 141/2000 geen algemeen vermoeden kan worden afgeleid dat het geneesmiddel een aanzienlijk baat oplevert of net niet. De vereisten inzake de bewijsvoering, met inbegrip van de bewijsstandaard, verschillen dus niet naargelang van het soort aanbeveling dat het COMP inzake het al dan niet handhaven van de aanwijzing als weesgeneesmiddel doet.
325
Ofschoon het Gerecht heeft geoordeeld dat het criterium voor de vaststelling van het bestaan van een aanzienlijke baat een „strikt” criterium is en dat „positief [moet] worden vastgesteld” of eraan voldaan is, en wel op basis van „afdoende bewijzen dat er op het tijdstip van de VHB aanzienlijke baat is”, of „voldoende gegevens […] om die aanzienlijke baat hard te maken”, of nog „concreet bewijsmateriaal [dat aantoont] dat patiënten aanzienlijk baat hebben bij [het] geneesmiddel” en dat het verwachte voordeel dus „een bepaalde kwantitatieve of kwalitatieve drempel [moet] overschrijden” (zie de in de punten 307 en 310‑312 hierboven aangehaalde rechtspraak), weerspiegelen die formuleringen de kernfunctie van het bewijs, die erin bestaat om de relevante feiten rechtens genoegzaam aan te tonen.
326
In die context moet de analyse worden gebaseerd op een grondige en objectieve vergelijkende beoordeling op tegenspraak van de door de initiatiefnemer aangevoerde zeer ingewikkelde wetenschappelijke en technische feiten, die naar hun aard wetenschappelijk niet altijd helemaal vaststaan, maar vereisen dat het COMP, dat gehouden is het best mogelijke wetenschappelijke advies te verstrekken, een standpunt inneemt naar eigen beoordeling van die feiten en van de aannemelijkheid van de daaruit getrokken conclusies over de aanzienlijke baat van het te beoordelen geneesmiddel.
327
In casu heeft verzoekster met haar betoog in de punten 192 tot en met 201 van het verzoekschrift de juistheid van de beoordelingen van het COMP met betrekking tot de aanvullende elementen die zij in haar omstandig gemotiveerd verzoek om herziening van het COMP-advies van 20 december 2021 had verstrekt, niet ter discussie gesteld. Zij kan het definitieve COMP-standpunt dus niet bekritiseren op grond dat het haar een te strenge bewijsstandaard heeft opgelegd of die elementen afzonderlijk heeft beoordeeld als bewijs voor het bestaan van de aanzienlijke baat van Nexviadyme, zonder een meer algemeen onderzoek te hebben verricht. Hoe dan ook legt zij op geen enkele wijze uit hoe een meer algemeen onderzoek van die bewijselementen had kunnen aantonen dat er sprake was van een aanzienlijke baat, terwijl het COMP, volgens de structuur van verzoeksters gedetailleerde betoog, heeft vastgesteld dat geen van die elementen, afzonderlijk of in combinatie en in hun geheel, kon worden geacht afdoende gegevens te bevatten om het bestaan van een aanzienlijke baat aan te tonen. Hieruit volgt dat de grief waarmee wordt opgekomen tegen het bestreden besluit wegens een te strikte toepassing van de criteria aan de hand waarvan kan worden vastgesteld dat er sprake is van een aanzienlijke baat, ongegrond moet worden verklaard. Om dezelfde redenen heeft verzoekster niet aangetoond dat de beoordelingen van het COMP op een kennelijke beoordelingsfout berusten. Ook de grief dat het COMP niet alle aspecten heeft onderzocht waarmee rekening had moeten worden gehouden en dat het een kennelijke beoordelingsfout heeft gemaakt, moet worden afgewezen.
328
Ten slotte, voor zover verzoekster tot slot aanvoert dat de gestelde fouten van het CHMP bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa de beoordeling van het COMP ongeldig maken, volstaat de vaststelling dat uit het onderzoek van het eerste en het derde onderdeel van het eerste middel geen onjuiste rechtsopvatting of kennelijke beoordelingsfout blijkt.
329
Evenmin kan er een onregelmatigheid worden afgeleid uit de contacten tussen het EMA-secretariaat en het COMP wat de samenhang tussen het COMP-advies en het CHMP-advies betreft, te weten de door verzoekster aangehaalde passage uit het MLT-dashboard, luidens welke „[b]ij zijn beoordeling […] het COMP (na regelgevend en juridisch advies) ervan in kennis [is] gesteld dat het niet aanbevolen was om af te wijken van de wetenschappelijke beoordeling van het CHMP” en dat „[h]et COMP […] een negatief advies [had] uitgebracht op een soortgelijke grondslag als die voor de conclusie van het CHMP”.
330
Zoals in punt 238 hierboven is vermeld, is het EMA-secretariaat overeenkomstig artikel 56, lid 1, onder f), van verordening nr. 726/2004 ermee belast om de comités van dat bureau op technisch, wetenschappelijk en administratief gebied te ondersteunen en te zorgen voor de coördinatie van hun werkzaamheden.
331
Bovendien wordt door artikel 15, lid 1, derde, achtste en tiende streepje, van het reglement van orde van het COMP – in de versies die van toepassing zijn vanaf de datum van indiening van de VHB-aanvraag voor Nexviadyme tot de datum van vaststelling van het definitieve COMP-advies en het definitieve COMP-standpunt over de handhaving van de aanwijzing van dit geneesmiddel als weesgeneesmiddel en die door de Commissie zijn overgelegd in antwoord op een maatregel tot organisatie van de procesgang – bevestigd dat de door het EMA-secretariaat aan het COMP verleende ondersteuning juridische en regelgevende bijstand omvat en dat het EMA-secretariaat tevens tot taak heeft te zorgen voor de wetenschappelijke en regelgevende samenhang tussen de adviezen en aanbevelingen van dat comité en voor de uitwisseling van alle relevante informatie tussen het COMP en het CHMP.
332
Gelet op een en ander moet het derde middel worden afgewezen en moet het beroep bijgevolg in zijn geheel worden verworpen.
Kosten
333
Volgens artikel 134, lid 1, van het Reglement voor de procesvoering wordt de in het ongelijk gestelde partij verwezen in de kosten, voor zover dat is gevorderd. Aangezien verzoekster in het ongelijk is gesteld, dient zij overeenkomstig de vordering van de Commissie te worden verwezen in de kosten.
334
Overeenkomstig artikel 138, lid 1, van het Reglement voor de procesvoering dragen de lidstaten en de instellingen die in het geding hebben geïntervenieerd, hun eigen kosten. Volgens artikel 1, lid 2, onder g), van het Reglement voor de procesvoering wordt onder „instellingen” verstaan de instellingen van de Unie als bedoeld in artikel 13, lid 1, VEU, en de organen en instanties die zijn opgericht bij de Verdragen of een handeling ter uitvoering daarvan en die voor het Gerecht partij kunnen zijn. Hieruit volgt dat EMA zijn eigen kosten zal dragen.
335
Eucope zal haar eigen kosten dragen krachtens artikel 138, lid 3, van het Reglement voor de procesvoering.
HET GERECHT (Vijfde kamer – uitgebreid),
rechtdoende, verklaart:
1)
Het beroep wordt verworpen.
2)
Sanofi BV draagt naast haar eigen kosten ook die van de Europese Commissie.
3)
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) dragen hun eigen kosten.
Svenningsen
Mac Eochaidh
Laitenberger
Martín y Pérez de Nanclares
Stancu
Uitgesproken ter openbare terechtzitting te Luxemburg op 24 september 2025.
ondertekeningen
Inhoud
Toepasselijke bepalingen
Begrippen biologisch geneesmiddel en werkzame stof
Procedure voor de behandeling van aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen
Begrippen „wettelijke beschermingsperiode voor gegevens” en „wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen”
Begrippen „[algemene] vergunning” en „uitbreiding van een VHB”
Commissiedocument getiteld „Mededeling aan aanvragers, boekdeel 2A, procedures voor vergunning voor het in de handel brengen, hoofdstuk 1, vergunning voor het in de handel brengen”
Aanwijzing van geneesmiddelen als „weesgeneesmiddelen” en procedure voor de behandeling van VHB-aanvragen voor die geneesmiddelen
Voorgeschiedenis van het geding
Ontwikkeling van het geneesmiddel Nexviadyme – avalglucosidase alfa
VHB-aanvraag
Bezwaar met betrekking tot de aanvraag voor de NWS-status
Aanwijzing als weesgeneesmiddel
Herziening van het COMP-advies van 20 december 2021
Bestreden besluit
Gebeurtenissen die dateren van na de vaststelling van het bestreden besluit
Conclusies van partijen
In rechte
Inleidende overwegingen over de aard en de omvang van de rechterlijke toetsing
Eerste middel: schending van artikel 10, lid 1, van richtlijn 2001/83, schending van artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004, kennelijke beoordelingsfout en ontoereikende motivering
Tweede onderdeel en tweede grief van het derde onderdeel van het eerste middel: ontoereikende motivering van de reden waarom niet voldaan is aan de voorwaarden van het eerste en het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers
Eerste onderdeel van het eerste middel: onjuiste vaststelling dat niet is voldaan aan de voorwaarden van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers
– Eerste grief van het eerste onderdeel van het eerste middel: onjuiste rechtsopvatting met betrekking tot het relevante juridische referentiepunt voor de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa
– Tweede grief van het eerste onderdeel van het eerste middel: onjuiste toepassing van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers
Derde onderdeel van het eerste middel: fouten bij de vaststelling dat niet is voldaan aan de voorwaarden van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers
Tweede middel: schending van het beginsel van behoorlijk bestuur, zoals neergelegd in artikel 41 van het Handvest
Eerste onderdeel van het tweede middel: schending van het vereiste van objectieve onpartijdigheid
Tweede onderdeel van het tweede middel: gebruik door het CHMP van een document waartoe verzoekster de toegang is geweigerd
Derde onderdeel van het tweede middel: niet-mededeling aan verzoekster van de EMA-aanbevelingen aan de rapporteur en de corapporteur van het CHMP
Vierde onderdeel van het tweede middel: verzoekster is niet geïnformeerd over de rol en de werkzaamheden van de werkgroep biologie
Derde middel: schending van artikel 5, lid 12, onder b), van verordening nr. 141/2000, kennelijke beoordelingsfout en ontoereikende motivering
Kosten
(
*1
)	Procestaal: Engels.