CONCLUSIONES DE LA ABOGADA GENERAL
SRA. LAILA MEDINA
presentadas el 6 de octubre de 2022 (1)
Asuntos acumulados C‑438/21 P a C‑440/21 P
Comisión Europea (C‑438/21 P),
Biogen Netherlands BV (C‑439/21 P),
Agencia Europea de Medicamentos (C‑440/21 P)
contra
Pharmaceutical Works Polpharma S.A.
«Recurso de casación — Medicamentos para uso humano — Solicitud de autorización de comercialización de una versión genérica del medicamento Tecfidera — Decisión de la EMA por la que se deniega la solicitud — Decisión anterior de la Comisión Europea en la que se consideraba que el Tecfidera no estaba comprendido en la misma autorización global de comercialización que el Fumaderm — Excepción de ilegalidad — Directiva 2001/83/CE — Artículo 6, apartado 1, párrafo segundo — Concepto de “autorización global de comercialización” y sus objetivos — Artículo 10, apartado 1 — Período de protección reglamentaria de los datos — Reglamento (CE) n.o 726/2004 — Aplicación descentralizada de la legislación farmacéutica de la UE — Principio de reconocimiento mutuo»
I.      Introducción
1.        Las presentes conclusiones tratan sobre tres recursos de casación interpuestos por la Comisión, Biogen Netherlands BV (en lo sucesivo, «Biogen») y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), con los que solicitan la anulación de la sentencia de 5 de mayo de 2021, Pharmaceutical Works Polpharma/EMA (T‑611/18, EU:T:2021:241) (en lo sucesivo, «sentencia recurrida»). Mediante dicha sentencia, el Tribunal General anuló la decisión de la EMA de 30 de julio de 2018 (en lo sucesivo, «decisión controvertida»), por la que se denegó la solicitud de autorización de comercialización de una versión genérica del medicamento Tecfidera-dimetilfumarato (en lo sucesivo, «Tecfidera»), presentada por Pharmaceutical Works Polpharma S.A. (en lo sucesivo, «Polpharma»).
2.        El Tribunal de Justicia ha solicitado que se examinen dos cuestiones jurídicas que, en gran medida, son comunes a los tres asuntos. En consecuencia, las presentes conclusiones se van a centrar en los motivos de casación relativos al concepto de «autorización global de comercialización» en el sentido del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 (2) y al criterio establecido por el Tribunal General para determinar si los dos medicamentos de que se trata en el presente asunto pertenecen a la misma autorización global de comercialización. En esencia, dicho criterio habría exigido que la Comisión, sobre la base de la evaluación científica efectuada por la EMA, verificase la contribución terapéutica de los componentes de un medicamento anteriormente autorizado por una autoridad nacional competente, a efectos de determinar si un nuevo producto desarrollado estaba amparado por la misma autorización global de comercialización.
3.        El recurso de casación ofrece al Tribunal de Justicia la oportunidad de aclarar los requisitos aplicables a la aprobación de la comercialización de un medicamento en la Unión Europea y a la valoración de si dos productos farmacéuticos pertenecen a la misma autorización global de comercialización, respectivamente. Asimismo, el asunto permite al Tribunal de Justicia definir, en el contexto de dicha valoración, la relación entre las competencias de la Comisión, de la EMA y de las autoridades de los Estados miembros, así como el grado de centralización (o descentralización) que se deriva de la Directiva 2001/83 y del Reglamento n.o 726/2004 (3) en la aplicación de la legislación farmacéutica de la UE.
II.    Marco jurídico
A.      Directiva 2001/83
4.        Los considerandos 9 y 12 de la Directiva 2001/83 indican lo siguiente:
«(9)      La experiencia demuestra que conviene concretar aún más los casos en que, con vistas a la autorización de un medicamento esencialmente similar a un medicamento autorizado, sea innecesario facilitar los resultados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas, o clínicas, sin dejar de velar por que no se desfavorezca a las empresas innovadoras.
[…]
(12)      Con la excepción de los medicamentos sujetos al procedimiento centralizado de autorización de la Comunidad, previsto en el [Reglamento n.o 2309/93 (4)], las autorizaciones de comercialización otorgadas por la autoridad competente de un Estado miembro han de ser aceptadas, por las autoridades competentes de los demás Estados miembros, a no ser que existan motivos graves para suponer que la autorización del medicamento puede presentar un riesgo para la salud pública. En caso de discrepancias entre Estados miembros acerca de la calidad, seguridad o eficacia de un medicamento, debe llevarse a cabo a nivel comunitario una evaluación científica de la cuestión, que conduzca a una decisión única sobre los puntos litigiosos, vinculante para los Estados miembros interesados. Tal decisión debe adoptarse siguiendo un procedimiento rápido que garantice una estrecha colaboración entre la Comisión y los Estados miembros.»
5.        El artículo 1 de la Directiva 2001/83 da las siguientes definiciones de los conceptos «medicamento» y «sustancia activa»:
«[…]
2)      Medicamento:
a)      toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos, o
b)      toda sustancia o combinación de sustancias que pueda usarse en, o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico;
[…]
3 bis)       Principio activo (sustancia activa):
toda sustancia o mezcla de sustancias destinadas a la fabricación de un medicamento y que, al ser utilizadas en su producción, se convierten en un componente activo de dicho medicamento destinado a ejercer una acción farmacológica, inmunológica o metabólica con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas, o de establecer un diagnóstico médico;
[…]».
6.        El artículo 6 de la Directiva 2001/83 dispone:
«1.      No podrá comercializarse ningún medicamento en un Estado miembro sin que la autoridad competente de dicho Estado miembro haya concedido una autorización de comercialización con arreglo a la presente Directiva o se haya concedido una autorización de conformidad con el [Reglamento n.o 726/2004] […]
Cuando un medicamento haya obtenido una autorización de comercialización inicial de acuerdo con el primer párrafo, toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduzcan deberán también obtener una autorización con arreglo al párrafo primero o incluirse en la autorización de comercialización inicial. Todas estas autorizaciones de comercialización se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular a los efectos de la aplicación del apartado 1 del artículo 10.
[…]»
7.        El artículo 8 de la Directiva 2001/83 establece lo siguiente:
«[…]
3.      La solicitud irá acompañada de los siguientes datos y documentos presentados, con arreglo al Anexo I:
[…]
c)      composición cualitativa y cuantitativa de todos los componentes del medicamento, incluyendo la de su denominación común internacional (DCI) recomendada por la [Organización Mundial de la Salud (OMS)], cuando la tenga, o la mención de la denominación química pertinente;
[…]».
8.        El artículo 10 de la Directiva 2001/83 dispone:
«1.      No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, y sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia que está o ha sido autorizado con arreglo al artículo 6 desde hace ocho años como mínimo en un Estado miembro o en la [Unión Europea].
Los medicamentos genéricos autorizados con arreglo a la presente disposición no se comercializarán hasta transcurridos diez años desde la fecha de la autorización inicial del medicamento de referencia.
[…]
El período de diez años a que se hace referencia en el párrafo segundo se ampliará hasta un máximo de once años si, durante los primeros ocho años del período de diez años, el titular de la autorización de comercialización obtiene una autorización para una o varias nuevas indicaciones terapéuticas y, durante la evaluación científica previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.
2.      A efectos del presente artículo se entenderá por:
a)      “medicamento de referencia”, todo medicamento autorizado con arreglo al artículo 6, de conformidad con lo dispuesto en el artículo 8;
b)      “medicamento genérico”, todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de una sustancia activa se considerarán una misma sustancia activa, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia, en cuyo caso el solicitante deberá facilitar datos suplementarios para demostrar la seguridad y/o eficacia de la diversidad de sales, ésteres o derivados presentes en una sustancia activa autorizada. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solicitante podrá estar dispensado de los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genérico satisface los criterios pertinentes definidos en las correspondientes directrices detalladas.»
9.        El artículo 11 de la Directiva 2001/83 establece lo siguiente:
«El resumen de las características del producto contendrá, en este orden, los datos siguientes:
[…]
2.      composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y en componentes del excipiente cuyo conocimiento sea necesario para una buena administración del medicamento; se emplearán las denominaciones comunes o las denominaciones químicas.»
10.      El artículo 30 de la Directiva 2001/83 dispone:
«1.      Cuando un medicamento haya sido objeto de varias solicitudes de autorización de comercialización presentadas de conformidad con los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater y 11, y los Estados miembros hayan adoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización, o con la suspensión de esta o su revocación, cualquier Estado miembro, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de la comercialización podrán recurrir al Comité de medicamentos de uso humano, en lo sucesivo denominado “el Comité”, a fin de que se aplique el procedimiento previsto en los artículos 32, 33 y 34.»
11.      El artículo 31 de la Directiva 2001/83 establece:
«1.      En casos específicos en los que estén en juego los intereses de la Unión, los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de comercialización recurrirán al Comité para que se aplique el procedimiento establecido en los artículos 32, 33 y 34 antes que se adopte una decisión acerca de una solicitud de autorización de comercialización, o acerca de la suspensión o revocación de una autorización de comercialización, o de cualquier modificación de una autorización de comercialización que parezca necesaria.
[…]»
12.      El punto 3 de la parte II del anexo 1 de la Directiva 2001/83 establece:
«Cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar contenga la misma fracción terapéutica que el medicamento autorizado original, asociada a un complejo/derivado de sales/ésteres diferentes, habrá de probarse que no se produce alteración alguna de la farmacocinética de la fracción, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerará que tal asociación constituye un nuevo principio activo.»
B.      Reglamento n.o 726/2004
13.      Los considerandos 9 y 19 del Reglamento n.o 726/2004 tienen el siguiente tenor:
«(9)      En el ámbito de los medicamentos de uso humano, ha de preverse asimismo el acceso opcional al procedimiento centralizado en los casos en que utilizar un procedimiento único suponga una plusvalía para el paciente. Este procedimiento debe seguir siendo opcional para los medicamentos que, sin pertenecer a las categorías mencionadas anteriormente, representen, no obstante, una innovación terapéutica. Resulta igualmente indicado permitir el acceso a este procedimiento a medicamentos que, aunque no sean “innovadores”, puedan aportar un beneficio a la sociedad o a los pacientes si se autorizan de entrada en el ámbito comunitario, como por ejemplo determinados medicamentos cuya dispensación no estará sujeta a prescripción médica. Este carácter facultativo puede ampliarse a los medicamentos genéricos autorizados por la Comunidad, siempre que ello no ponga en peligro la armonización conseguida en el momento de evaluar el medicamento de referencia ni los resultados de esta evaluación.
[…]
(19)      La tarea principal de la [EMA] debe ser la de proporcionar el mejor dictamen científico posible a las instituciones de la Comunidad y a los Estados miembros, a fin de que ejerzan los poderes que les confiere la legislación comunitaria en el sector de los medicamentos, en materia de autorización y control de los mismos. La Comunidad sólo debe conceder una autorización de comercialización de medicamentos de alta tecnología, mediante un procedimiento rápido que permita una estrecha cooperación entre la Comisión y los Estados miembros, después de una evaluación científica única del más alto nivel posible de la calidad, la seguridad y la eficacia de los mismos, que debe llevar a cabo la [EMA].»
14.      Con arreglo al artículo 3 del Reglamento n.o 726/2004:
«[…]
2.      Cualquier medicamento que no figure en el anexo podrá ser objeto de una autorización de comercialización expedida por la Comunidad de conformidad con lo dispuesto en el presente Reglamento si:
[…]
b)      el solicitante demuestra que dicho medicamento constituye una innovación significativa desde el punto de vista terapéutico, científico o técnico, o que la concesión de una autorización de conformidad con el presente Reglamento presenta para los pacientes o para la salud animal un interés en el ámbito comunitario.
[…]
3.      Las autoridades competentes de los Estados miembros podrán autorizar un medicamento genérico de un medicamento de referencia autorizado por la Comunidad de conformidad con las Directivas [2001/83 y 2001/82], (5) [con arreglo a ciertas] condiciones […]
[…]».
15.      El artículo 14 del Reglamento n.o 726/2004 establece:
[…]
«11.      Sin perjuicio de la legislación relativa a la protección de la propiedad industrial y comercial, los medicamentos de uso humano autorizados con arreglo a lo dispuesto en el presente Reglamento se beneficiarán de un período de protección de los datos de ocho años y de un período de protección de la comercialización de diez años. Este último se ampliará hasta un máximo de once años si, en el curso de los primeros ocho años de esos diez años, el titular de la autorización de comercialización obtiene una autorización para una o varias indicaciones terapéuticas que, durante la evaluación científica previa a su autorización, se considera que aportan un beneficio clínico considerable en comparación con las terapias existentes.»
16.      El artículo 57 del Reglamento n.o 726/2004 tiene el siguiente tenor:
«1.      La [EMA] tendrá por misión proporcionar a los Estados miembros y a las instituciones de la Comunidad el mejor asesoramiento científico posible sobre cualquier cuestión relacionada con la evaluación de la calidad, la seguridad y la eficacia de medicamentos de uso humano o veterinario que se le someta, de conformidad con lo dispuesto en la legislación comunitaria sobre medicamentos.
[…]»
17.      El artículo 60 del Reglamento n.o 726/2004 establece:
«A petición de la Comisión, la [EMA] recogerá, en el caso de los medicamentos autorizados, toda la información disponible sobre los métodos que las autoridades competentes de los Estados miembros emplean para determinar la aportación terapéutica de todo nuevo medicamento.»
III. Hechos y procedimiento
A.      Antecedentes del litigio
18.      Los antecedentes del litigio se exponen en los apartados 1 a 51 de la sentencia recurrida. A efectos de las presentes conclusiones, se pueden resumir en los siguientes hechos no controvertidos, relevantes para el recurso de casación.
19.      El Fumaderm es un medicamento al cual el Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios, Alemania; en lo sucesivo, «BfArM») le concedió una autorización de comercialización en Alemania en 1994. Estaba indicado para el tratamiento de la psoriasis y consistía en una combinación fija de fumarato de dimetilo (en lo sucesivo, «DMF») y diversas sales de fumarato monometílico (en lo sucesivo, «MEF»). La autorización había sido solicitada por Fumapharm AG, sociedad que fue adquirida por Biogen en 2006. Con arreglo al artículo 10, apartado 1, de la Directiva 2001/83, el período de protección reglamentaria de los datos del Fumaderm expiró en 2004. Sin embargo, el BfArM renovó su autorización de comercialización en junio de 2013.
20.      El Tecfidera es un medicamento monosustancia, que contiene DMF, pero no MEF. A solicitud de Biogen, el 30 de enero de 2014 la Comisión le concedió la autorización para el tratamiento de la esclerosis múltiple en virtud de la Decisión de Ejecución C(2014) 601 final por la que se concede la autorización de comercialización con arreglo al Reglamento n.o 726/2004 al medicamento para uso humano «Tecfidera‑dimetilfumarato» (en lo sucesivo, «Decisión de 2014»).
21.      Durante el examen de la solicitud de autorización de comercialización para el Tecfidera, la Comisión, al objeto de definir la protección reglamentaria de los datos que correspondía a dicho medicamento, solicitó al Comité de medicamentos de uso humano (en lo sucesivo «CHMP») de la EMA que evaluase si el Tecfidera y el Fumaderm, ambos propiedad de Biogen, eran medicamentos diferentes.
22.      A este respecto, el CHMP consideró que DMF y MEF constituían distintas sustancias activas, pues no compartían la misma fracción terapéutica. Además, el CHMP declaró que el Tecfidera, que estaba compuesto únicamente por DMF, y el Fumaderm, que consistía en una combinación de DMF y de MEF, poseían distintas composiciones cualitativas. En consecuencia, el CHMP concluyó que el Fumaderm y el Tecfidera eran medicamentos diferentes.
23.      Partiendo de las conclusiones científicas del CHMP, en la Decisión de 2014 la Comisión declaró que el Tecfidera cumplía los requisitos establecidos en la Directiva 2001/83 y que procedía autorizar su comercialización. Asimismo, la Comisión dispuso que el Tecfidera no pertenecía a la misma autorización global de comercialización que el Fumaderm, a efectos del artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83. A este respecto, el considerando 3 de la Decisión de 2014 declaraba lo siguiente:
«[DMF], sustancia activa de “Tecfidera‑dimetilfumarato”, entra en la composición del medicamento autorizado Fumaderm, que contiene fumarato de dimetilo, fumarato de etilo y de calcio, fumarato de etilo y de magnesio y fumarato de etilo y de zinc, y que es propiedad del mismo titular de la autorización de comercialización. El [CHMP] ha llegado a la conclusión de que el [MEF] y el [DMF] son dos sustancias activas distintas, pues no comparten la misma fracción terapéutica. Se considera, por tanto, que el Tecfidera, que contiene fumarato de dimetilo, es diferente del Fumaderm y otros medicamentos autorizados compuestos de fumarato de dimetilo y de sales de fumarato de etilo. Por lo tanto, “Tecfidera‑dimetilfumarato”, cuya solicitud de autorización de comercialización se basa en el artículo 8, apartado 3, de la [Directiva 2001/83], y el medicamento autorizado Fumaderm no pertenecen a la misma autorización global de comercialización a la que hace referencia el artículo 6, apartado 1, de la [Directiva 2001/83].»
24.      A resultas de la Decisión de 2014, se concedió al Tecfidera un período de protección reglamentaria de los datos independiente que comenzó en la fecha de notificación de dicha decisión. En consecuencia, durante 8 años ninguna otra empresa podía hacer referencia a los datos preclínicos y clínicos del fichero del Tecfidera ni comercializar una versión genérica del Tecfidera durante diez años.
25.      En 2017, Polpharma, una empresa farmacéutica dedicada al desarrollo y comercialización de medicamentos, solicitó una autorización de comercialización para una versión genérica del Tecfidera. En su solicitud, Polpharma alegó que había expirado el período de protección reglamentaria de los datos del Tecfidera, dado que su autorización debía considerarse comprendida en la misma autorización de comercialización que el Fumaderm.
26.      En la decisión controvertida, la EMA desestimó la solicitud de Polpharma. En particular, consideró que, según la Decisión de 2014, el Tecfidera y el Fumaderm no pertenecían a la misma autorización global de comercialización debido a su diferente composición cualitativa respecto a las sustancias activas. Asimismo, la EMA se remitió a la declaración del considerando 3 de la Decisión de 2014 y desestimó la solicitud de autorización de comercialización presentada por Polpharma, al considerar que no había expirado aún el período de protección reglamentaria de los datos del Tecfidera.
B.      El recurso de anulación interpuesto ante el Tribunal General y la sentencia recurrida
27.      Mediante recurso presentado en la Secretaría del Tribunal General, Polpharma solicitó la anulación de la decisión controvertida.
28.      En apoyo de su recurso de anulación, Polpharma formuló un único motivo, en el que alegaba que la Decisión de 2014 era contraria a Derecho y, por tanto, debía declararse inaplicable en virtud del artículo 277 TFUE. En esencia, consideraba que, para determinar si el Tecfidera y el Fumaderm eran diferentes a efectos de la autorización global de comercialización, la Comisión y la EMA deberían haber evaluado no solo la composición cualitativa, respecto a las sustancias activas, del Fumaderm frente al Tecfidera, sino también la contribución terapéutica del MEF en el Fumaderm. Por consiguiente, alegó que la decisión controvertida, en la que se desestimaba la solicitud de autorización de comercialización para un medicamento genérico del Tecfidera, carecía de fundamento jurídico y debía ser anulada.
29.      En la sentencia recurrida, el Tribunal General declaró, en primer lugar, que era admisible la excepción de ilegalidad propuesta por Polpharma contra la Decisión de 2014.
30.      En la motivación de su sentencia, el Tribunal General declaró, en particular, que Polpharma carecía de legitimación activa para interponer un recurso directo de anulación contra la Decisión de 2014, ya que no cumplía los requisitos establecidos en el artículo 263 TFUE, párrafo cuarto. A este respecto, el Tribunal General consideró, por una parte, que la Decisión de 2014 no afectaba individualmente a Polpharma y, por otra, que dicha Decisión era un acto reglamentario que incluía medidas de ejecución. En cualquier caso, el Tribunal General observó que el interés de Polpharma en la anulación de la Decisión de 2014 no era efectivo y actual, como requiere la reiterada jurisprudencia, sino futuro e incierto en la fecha en la que habría estado legitimada para interponer un recurso de anulación contra dicha Decisión.
31.      En segundo lugar, el Tribunal General estimó la excepción de ilegalidad y consideró que, en la medida en que se basaba en la Decisión de 2014, la decisión controvertida era infundada y debía ser anulada.
32.      En primer término, el Tribunal General examinó el concepto de «autorización global de comercialización» y sus objetivos. Asimismo, observó que, al adoptar la Decisión de 2014, la Comisión se enfrentó, por primera vez a escala de la Unión, a la cuestión de si un medicamento de combinación fija autorizado, por una parte, y un medicamento de un solo componente basado en un componente de dicha combinación fija, por otra, están comprendidos o no en la misma autorización global de comercialización. De igual manera, consideró que la Comisión debió haber tenido en cuenta que la situación del Derecho de la Unión en relación con los medicamentos de combinación y los conocimientos científicos era significativamente diferente en 1994, cuando el BfArM concedió la autorización a favor del Fumaderm. En tal situación, a juicio del Tribunal General, la Comisión actuó correctamente al requerir al CHMP que evaluase si la única sustancia activa del Tecfidera era diferente de la del Fumaderm.
33.      En segundo término, el Tribunal General señaló que, en casos específicos que tengan un interés para la Unión, los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de comercialización pueden consultar al CHMP, a quien incumbe realizar su propia evaluación, a escala de la Unión, del medicamento de que se trate, evaluación que es independiente de la realizada por las autoridades nacionales. Según el Tribunal General, por tanto, en el marco de los procedimientos de autorización de comercialización, la EMA y la Comisión ejercen una función particular, que no es comparable a la de las autoridades nacionales. A este respecto, el principio de reconocimiento mutuo no impedía que el CHMP examinase las evaluaciones realizadas previamente por una autoridad nacional o que realice una evaluación independiente. Así sucedería, en particular, cuando se presentase una solicitud de autorización de comercialización a escala de la Unión para una sustancia que formase parte de un medicamento de combinación autorizado quince años antes a nivel nacional. A fin de cuentas, la cuestión de si el Tecfidera está comprendido en la misma autorización global de comercialización que el Fumaderm constituía un caso que tenía un interés particular para la Unión Europea a la luz de los objetivos que persigue la Directiva 2001/83, en general, y el concepto de autorización global de comercialización, en particular.
34.      En tercer término, el Tribunal General señaló que, en el momento en que se adoptó la Decisión de 2014, la EMA y la Comisión disponían, o podían disponer, de datos que privaban de plausibilidad a la hipótesis de que el MEF, que forma parte del Fumaderm pero no está incluida en el Tecfidera, desempeña una función en el Fumaderm. Por lo tanto, a juicio del Tribunal General, la Comisión no podía concluir legítimamente que el Tecfidera estaba comprendido en una autorización global de comercialización diferente de la del Fumaderm sin haber comprobado o solicitado al CHMP que comprobara la función que desempeñaba el MEF en el Fumaderm. A falta de dicha comprobación, y habida cuenta de que la Comisión no había analizado el conjunto de datos pertinentes que debían tomarse en consideración para demostrar que el Tecfidera y el Fumaderm no estaban comprendidos en la misma autorización global de comercialización, el Tribunal General concluyó que la Decisión de 2014 adolecía de un error manifiesto de apreciación.
IV.    Pretensiones de las partes ante el Tribunal de Justicia
35.      En sus respectivos recursos de casación, la Comisión, Biogen y la EMA alegan que el Tribunal de Justicia ha de anular la sentencia recurrida, desestimar el recurso interpuesto en primera instancia y condenar en costas a Polpharma. En caso necesario, si el estado del procedimiento no permitiese al Tribunal de Justicia resolver, Biogen solicita también que se devuelva el asunto al Tribunal General para su resolución.
36.      Polpharma solicita que se desestime el recurso de casación, se confirme la sentencia recurrida y se condene a los recurrentes a soportar las costas del procedimiento de casación.
V.      Análisis
37.      En apoyo de sus recursos de casación, la Comisión, Biogen y la EMA, en los asuntos C‑438/21 P, C‑439/21 P y C‑440/21 P, respectivamente, invocan cuatro motivos de casación de contenido prácticamente idéntico.
38.      En esencia, dichos motivos de casación se refieren, en primer lugar, a la desnaturalización de los hechos del caso de autos y, en particular, a una incorrecta determinación de las consecuencias jurídicas de la evaluación efectuada por el BfArM con motivo de la renovación de la autorización de comercialización del Fumaderm en 2013; en segundo lugar, a la infracción del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, en relación con el concepto de «autorización global de comercialización» y sus objetivos, según los interpreta la jurisprudencia del Tribunal de Justicia; en tercer lugar, a la vulneración del sistema descentralizado de aplicación de la legislación farmacéutica de la UE, establecido en la Directiva 2001/83 y en el Reglamento n.o 726/2004, así como del principio de confianza recíproca, y, en cuarto lugar, a la vulneración del grado de control jurisdiccional relativo a las evaluaciones científicas y a los elementos de prueba científicos.
39.      Por otro lado, Biogen alega también una infracción del artículo 277 TFUE en cuanto a la admisibilidad reconocida en primera instancia por el Tribunal General a la excepción de ilegalidad formulada por Polpharma contra la Decisión de 2014.
40.      Como ha requerido el Tribunal de Justicia, mi análisis se va a centrar, en primer lugar, en la interpretación del concepto de «autorización global de comercialización» y sus objetivos, de conformidad con el artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83, a la que se refieren el segundo motivo de casación de los asuntos C‑438/21 P y C‑439/21 P y el tercer motivo del asunto C‑440/21 P. Además, dado que la respuesta que se dé a dichos motivos de casación depende de las consecuencias jurídicas que se deriven de la renovación de la autorización de comercialización concedida por el BfArM al Fumaderm en 2013, en mi análisis voy a comprobar si el Tribunal General basó su razonamiento en una premisa de hecho incorrecta capaz de afectar a la conclusión final de la sentencia recurrida, como aducen los tres recurrentes. Esta cuestión está relacionada con el primer motivo de casación de los asuntos C‑438/21 P y C‑440/21 P y con el tercero del asunto C‑439/21 P.
41.      En segundo lugar, voy a examinar si el Tribunal General actuó correctamente al considerar, a la luz de las disposiciones de la Directiva 2001/83 y del Reglamento n.o 726/2004 y del principio de reconocimiento mutuo, que la Comisión y la EMA disponen de competencias para reevaluar la autorización de comercialización de un medicamento de combinación fija, concedida por una autoridad nacional competente ante una decisión acerca de si un medicamento constituido por una única sustancia que coincide con una de las sustancias de dicha combinación fija pertenece a la misma autorización global de comercialización. Esta cuestión está relacionada con el tercer motivo de casación del asunto C‑438/21 P, el cuarto del asunto C‑439/21 P y el segundo del asunto C‑440/21 P.
A.      El motivo de casación basado en la infracción del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 y en la exactitud de la premisa fáctica adoptada por el Tribunal General
42.      En la sentencia recurrida, el Tribunal General concluyó que, «en la medida en que, a pesar de las circunstancias particulares del presente asunto, ni el CHMP ni la Comisión evaluaron el papel desempeñado por el MEF en el Fumaderm ni solicitaron información al BfArM a este respecto», la Decisión de 2014 «adolec[ía] de un error manifiesto de apreciación». (6)
43.      Esta conclusión se basaba, en particular, en la siguiente consideración, que se extrae del apartado 282 de la sentencia:
«En efecto, habida cuenta [i)] de los objetivos de la autorización global de comercialización; [ii)] del Derecho de la Unión aplicable a los medicamentos de combinación en 1994 y de la evolución de los conocimientos científicos entre 1994 y 2014; [iii)] de la función particular que ejercen la EMA y la Comisión, así como [iv)] de los datos de los que disponían o podían disponer estas últimas y que privaban de plausibilidad a la hipótesis de que el MEF desempeñaba un papel en el Fumaderm […], procede considerar que la Comisión no podía concluir legítimamente que el Tecfidera estaba amparado por una autorización global de comercialización diferente de la del Fumaderm previamente autorizado sin haber comprobado o solicitado al CHMP que comprobara si, —y, en su caso, cómo— el BfArM había apreciado el papel del MEF en el Fumaderm, y sin haber solicitado tampoco al CHMP que verificase el papel desempeñado por el MEF en el Fumaderm.»
44.      Los recurrentes alegan que la apreciación anterior del Tribunal General está viciada por diversos errores de Derecho, pues implica que la Comisión y la EMA estaban obligadas a reevaluar la contribución terapéutica del MEF en el Fumaderm, un medicamento autorizado a nivel nacional, a la hora de decidir si el Tecfidera pertenece a la misma autorización global de comercialización.
45.      En esencia, aducen que tal obligación de reevaluación carece de fundamento en el tenor del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 y en los fines legislativos que subyacen al concepto de «autorización global de comercialización». Conforme a dicha disposición, sería adecuado comparar la composición cualitativa de dos medicamentos, tal como está establecida en sus decisiones de autorización de comercialización respectivas, para determinar si ambos productos están comprendidos en la misma autorización global de comercialización. A este respecto, también alegan que, en la sentencia recurrida, el Tribunal General utilizó indebidamente una evaluación correspondiente a la aprobación de la comercialización de un medicamento como fundamento para apreciar si dos medicamentos pertenecen a la misma autorización global de comercialización. Además, la postura del Tribunal General daría lugar a dos conceptos divergentes de «autorización global de comercialización», en función de si la autorización de comercialización de un medicamento se concede a escala de la UE o a nivel nacional. Por último, los recurrentes cuestionan la existencia de un riesgo de abuso por los innovadores cuando soliciten la autorización de medicamentos compuestos por sustancias sin una verdadera contribución terapéutica, consiguiendo así períodos añadidos de protección reglamentaria de los datos mediante la retirada de dichas sustancias en un medicamento posterior.
46.      Polpharma refuta los argumentos de los recurrentes. A su parecer, el Tribunal General acertó al declarar que, para determinar si el Tecfidera y el Fumaderm eran medicamentos diferentes, la Comisión debería haber evaluado la contribución terapéutica del MEF en el Fumaderm. Asimismo, Polpharma alega que, ante una solicitud de autorización de comercialización de una sustancia activa que forma parte de un medicamento de combinación previamente autorizado, la apreciación de la existencia de una diferencia entre dicho medicamento de combinación y esa sustancia activa aislada depende de si las sustancias activas individuales del medicamento de combinación aportan una contribución terapéutica significativa y pertinente a dicho medicamento de combinación. A este respecto, Polpharma afirma que no es correcto considerar dos productos como «diferentes» solo porque uno de ellos contiene un componente concreto que ejerce algún tipo de efecto farmacéutico del que carece el producto con el que se compara. En caso contrario, el titular de una autorización de comercialización podría obtener demasiado fácilmente un largo período adicional de protección reglamentaria de los datos añadiendo o retirando, en el momento de ampliar el producto a una nueva indicación terapéutica, una sustancia activa, desde el punto de vista farmacéutico pero clínicamente irrelevante.
1.      El tenor del artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83
47.      Respecto a la cuestión de si el tenor del artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83 admite la interpretación adoptada por el Tribunal General, debo recalcar, antes que nada, que el párrafo primero de dicha disposición establece, como requisito previo para la comercialización de cualquier medicamento en un Estado miembro, que se expida una autorización de comercialización. Bien las autoridades nacionales competentes, de conformidad con la Directiva 2001/83, o bien la Comisión, con arreglo al Reglamento n.o 726/2004, pueden conceder tal autorización.
48.      Por su parte, el apartado segundo del mismo artículo declara que, «cuando un medicamento haya obtenido una autorización de comercialización inicial de acuerdo con el primer párrafo, toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduzcan deberán también obtener una autorización con arreglo al párrafo primero o incluirse en la autorización de comercialización inicial. Todas estas autorizaciones de comercialización se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular a los efectos de la aplicación del apartado 1 del artículo 10 [de la Directiva 2001/83]».
49.      Así pues, del artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83 se desprende que, aparte de imponer el requisito de obtener una autorización de comercialización de un medicamento en la Unión Europea, dicha disposición define las clases de innovaciones ulteriores de un medicamento original, cuyas autorizaciones se consideran parte de la misma «autorización global de comercialización». Esto significa que, en la mayor parte de los casos, un mismo período de protección reglamentaria de los datos a efectos del artículo 10, apartado 1, de la Directiva 2001/83 se aplica también a dichas innovaciones desde la fecha de autorización del primer producto. (7)
50.      Por consiguiente, un elemento definitorio del concepto de «autorización global de comercialización» es su estrecho vínculo con el estatuto de protección reglamentaria de los datos que se atribuye a los medicamentos y a sus modificaciones. (8) No en vano, el párrafo segundo del artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83 se insertó en esta Directiva (9) con el fin de plasmar en la legislación la jurisprudencia existente del Tribunal de Justicia en relación con las categorías de autorización que no dan origen a un medicamento diferente, sino que deben considerarse amparadas por el período de protección reglamentaria de los datos puesto en marcha por la autorización inicial de un medicamento. (10) A este respecto, el objeto de dicha disposición es evitar que se prolongue el período de protección reglamentaria de los datos de un producto ya existente a cuenta de simples variantes que no merezcan beneficiarse de él.
51.      Para el presente asunto, es importante señalar que la modificación de la composición cualitativa de un medicamento autorizado, en cuanto a sus sustancias activas, no parece estar incluida entre las clases específicas de autorización que establece el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 (a saber, dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales y ampliaciones).
52.      Para empezar, estas categorías deben entenderse como una enumeración exhaustiva. El considerando 9 de la Directiva 2001/83 subraya que el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de dicha Directiva va dirigido a «concretar aún más los casos» en que, con vistas a la autorización de un medicamento esencialmente similar a un medicamento autorizado, sea innecesario facilitar los resultados de las pruebas clínicas. Por lo tanto, consideraciones de seguridad jurídica motivaron la adopción de dicha disposición, lo que invita a interpretarla en el sentido de que establece un numerus clausus de autorizaciones sin derecho a un período de protección reglamentaria de los datos independiente.
53.      A continuación, es evidente que una diferencia en la composición cualitativa de dos medicamentos no constituye una «dosificación adicional», concepto que, como se deduce del artículo 1, punto 22, de la Directiva 2001/83, se refiere al «contenido de substancia activa, expresado en cantidad por unidad de toma, por unidad de volumen o de peso en función de la presentación». Tampoco constituye una «forma farmacéutica», es decir, la forma en que se presenta un medicamento (comprimido, solución inyectable, crema, etc.). (11) Asimismo, no se refiere a una «vía de administración» ni a una «presentación», conceptos que, respectivamente, comprenden la forma en que se administra un medicamento (oral, intravenosa, subcutánea, etc.) (12) y las diferencias en la forma farmacéutica, la dosis y el tamaño del envase de un medicamento (por ejemplo, el número de píldoras que contiene el envase). (13)
54.      De igual manera, la modificación de la composición cualitativa de un medicamento no se puede clasificar como «cualesquiera modificaciones y ampliaciones» en el sentido del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83.
55.      A este respecto, debo señalar que el Reglamento n.o 1234/2008 (14) describe las modificaciones de un medicamento que se han de considerar modificaciones o extensiones de una autorización de comercialización inicial. (15) En particular, respecto a los cambios introducidos en los principios activos, el punto 1, letra a), del anexo I de dicho Reglamento dispone que la extensión de una autorización de comercialización es el resultado de una «sustitución de un principio activo químico por una sal, un éster, un complejo o un derivado diferentes (con la misma fracción terapéutica), si las características de eficacia y seguridad no difieren significativamente». (16)
56.      De dicha definición se deduce que, para que una modificación de un medicamento se considere una extensión (y no un nuevo producto desarrollado, sujeto a una autorización de comercialización específica), la sustancia o sustancias activas de dicho producto no pueden ser sustituidas por otras que posean una fracción terapéutica diferente. (17)
57.      A este respecto quizá sea oportuno aclarar, para empezar, que el artículo 1 de la Directiva 2001/83 define el término «sustancia activa» como toda sustancia o mezcla de sustancias destinadas a la fabricación de un medicamento y que, al ser utilizadas en su producción, se convierten en un componente activo de dicho medicamento. Con arreglo a esa misma definición, las sustancias activas son aquellas que están destinadas a ejercer una acción farmacológica, inmunológica o metabólica con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas, o de establecer un diagnóstico médico. De ello se deriva que puede considerarse que el componente de un medicamento es una sustancia activa cuando le aporta una contribución terapéutica.
58.      Es preciso añadir, asimismo, en consonancia con las observaciones de los recurrentes, que la fracción terapéutica de una sustancia activa es la parte de la molécula de dicha sustancia que, tras ser administrada al paciente, es responsable de su acción fisiológica o farmacológica. (18) Por este motivo, las sustancias activas que no comparten la misma fracción terapéutica son diferentes por definición. Además, cuando un cambio en una sustancia activa expone a un paciente a una fracción terapéutica distinta, se considera que se ha creado un nuevo medicamento, distinto del anterior. Así pues, los medicamentos que difieren en su sustancia o sustancias activas son medicamentos diferentes.
59.      Quisiera señalar que, en la sentencia SmithKline Beecham, el Tribunal de Justicia ya se pronunció sobre la importancia de la fracción terapéutica a la hora de establecer una diferencia entre las sustancias activas. (19) Además, otras normas de la UE recurren al criterio de la fracción terapéutica para determinar la identidad o la diferencia entre medicamentos. (20)
60.      De las anteriores consideraciones se deduce que una modificación de la composición cualitativa de un medicamento, en cuanto a sus sustancias activas, no puede subsumirse en ninguna de las categorías de autorizaciones establecidas en el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83. En consecuencia, los medicamentos que presenten una diferencia cualitativa no pertenecen a la misma autorización global de comercialización.
61.      Esta interpretación se ve claramente corroborada por las conclusiones del Abogado General Bobek presentadas en el asunto Novartis, a las que me adhiero. (21)
62.      En dichas conclusiones, el Abogado General Bobek declaró que el concepto de «autorización global de comercialización» se basa en la identidad de dos elementos: el titular de la autorización de comercialización y la sustancia o sustancias activas. (22) En su opinión, si se produce un cambio en el titular de la autorización de comercialización o en la sustancia activa, la autorización global de comercialización pierde su validez. (23) Asimismo, declaró que una autorización de comercialización concedida para un medicamento basado en una sustancia activa distinta del medicamento inicial no puede considerarse una innovación de un medicamento anterior ya existente, sino que, como innovación, merece un distinto período de protección reglamentaria de los datos. Por último, remitiéndose a la Nota Explicativa para los solicitantes de autorizaciones de medicamentos, (24) calificó la separación de una sustancia activa de una combinación anterior como una situación en la que no sería aplicable la misma autorización global de comercialización. (25)
63.      Al contrario de la postura adoptada en la sentencia recurrida, (26) considero que, en la sentencia dictada en el asunto Novartis, el Tribunal de Justicia confirmó que el concepto de «autorización global de comercialización» no comprende los cambios en la composición cualitativa de un medicamento. Es cierto que el Tribunal de Justicia no se pronunció en un asunto relativo a un medicamento de combinación fija y un medicamento de sustancia única. Los medicamentos de que se trataba en aquel asunto solo contenían una sustancia activa que, incidentalmente, era la misma. (27) Sin embargo, el Tribunal de Justicia subrayó que un cambio en la indicación terapéutica de la misma sustancia activa tenía que considerarse una modificación en el sentido de dicha normativa, lo que implicaba, con arreglo al artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, que ambos medicamentos estaban comprendidos en la misma autorización global de comercialización. (28) De la sentencia del Tribunal de Justicia se desprende lógicamente que dos medicamentos con diferente composición cualitativa no pueden ser considerados como una modificación, y por consiguiente, no puede considerarse que pertenezcan a la misma autorización global de comercialización
64.      A la luz de lo anterior, debo concluir que el tenor del artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83 demuestra que el concepto de «autorización global de comercialización» no es aplicable a los cambios en los medicamentos que constituyan una modificación de su composición cualitativa en cuanto a las sustancias activas. Racionalmente, esto es también aplicable a los medicamentos de sustancia única, compuestos por una sustancia activa, y para los de combinación fija, compuestos por al menos dos sustancias activas con diferentes fracciones. Por lo tanto, la comparación de sus composiciones cualitativas resulta ser un método adecuado para determinar si dichos medicamentos pertenecen a la misma autorización global de comercialización a efectos del párrafo segundo de la mencionada disposición.
2.      Los objetivos de las autorizaciones globales de comercialización
65.      Conforme a reiterada jurisprudencia, para interpretar una disposición del Derecho de la Unión, procede tener en cuenta no solo su tenor literal, sino también su contexto y los objetivos perseguidos por la normativa de la que forma parte. (29) Respecto al concepto de «autorización global de comercialización» (y al período de protección reglamentaria de los datos en que aquel se basa), el objetivo último es lograr un justo equilibrio entre la protección de las empresas innovadoras y el interés general que reside en la comercialización de medicamentos genéricos. Como se señala en la sentencia recurrida, (30) este objetivo se vería comprometido si el fabricante del medicamento inicial pudiese ampliar indefinidamente el período de protección reglamentaria de los datos, impidiendo así a los fabricantes de medicamentos genéricos utilizarlo como medicamento de referencia.
66.      A este respecto, quisiera señalar, antes que nada, que los enfoques clásicos de interpretación distintos del literal, como el enfoque contextual y el teleológico, se han de aplicar cuando la mera lectura del texto de una disposición dé lugar a ambigüedad o a resultados ilógicos. (31) No cabe alterar la redacción de una norma de términos claros, llegando a socavar la seguridad jurídica y la previsibilidad.
67.      En el presente asunto, dado que ningún elemento del tenor del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 sugiere que el concepto de «autorización global de comercialización» se aplique a medicamentos que presenten una diferencia cualitativa, en cuanto a sus sustancias activas, considero que, por sí solos, los objetivos de dicha disposición no pueden servir para exigir algo más que una comparación cualitativa de los antedichos medicamentos a la hora de apreciar si pertenecen a la misma autorización global de comercialización. Estos objetivos tampoco pueden servir para imponer a la Comisión y a la EMA la obligación de reevaluar la composición cualitativa de un medicamento ya autorizado por una autoridad nacional competente.
68.      En cualquier caso, estoy de acuerdo con los recurrentes en que invocar los objetivos del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 no justifica que se añada el procedimiento expresamente establecido por la legislación farmacéutica de la UE para la autorización inicial de medicamentos en la Unión Europea al ámbito de las autorizaciones globales de comercialización.
69.      En efecto, la composición cualitativa de un medicamento en cuanto a las sustancias activas forma parte del fichero que debe presentar el solicitante de una autorización de comercialización a la autoridad competente con arreglo al artículo 8, apartado 3, letra c), de la Directiva 2001/83. Dicha disposición exige al solicitante de una autorización de comercialización que presente la «composición cualitativa y cuantitativa de todos los componentes del medicamento». Asimismo, forma parte del resumen de las características del producto (también llamado «RCP») correspondiente al medicamento, que se adjunta a su autorización de comercialización de conformidad con el artículo 11, apartado 2, de la Directiva 2001/83 y que, a tenor de la jurisprudencia, debe ser aprobado junto con esta. (32)
70.      Así pues, la evaluación de la composición cualitativa de un medicamento en cuanto a las sustancias activas, incluidas la acción farmacológica y la contribución terapéutica de dichas sustancias, le incumbe a la autoridad competente, ya sea a escala nacional o de la Unión. Dicha autoridad tiene la obligación de examinar la afirmación formulada por el solicitante en el sentido de que la sustancia o sustancias activas de un producto, tal como se definen en el artículo 1 de la Directiva 2001/83, (33) generan un efecto farmacológico, inmunológico o metabólico que puede demostrarse. En caso contrario, no ha lugar a conceder la autorización de comercialización.
71.      Respecto a un medicamento de combinación fija, esto implica valorar si las sustancias activas aportan una contribución terapéutica documentada dentro de la combinación, lo que asimismo entraña tener que demostrar que las sustancias activas de la combinación no son las mismas. Como alegan los recurrentes, si eso no se demuestra, no se autoriza el producto como medicamento de combinación fija, sino como medicamento de una única sustancia activa.
72.      En consecuencia, no parece que los objetivos del análisis de si dos medicamentos pertenecen a la misma autorización global de comercialización exija reevaluar la composición cualitativa en cuanto a las sustancias activas de un medicamento autorizado, incluida la contribución terapéutica documentada de cada sustancia activa en un medicamento de combinación fija. Si bien es cierto que, como señala la Comisión, este análisis depende de que las autoridades competentes hayan identificado correctamente las sustancias activas de cada uno de esos medicamentos, ello no significa que, al valorar la aplicabilidad de una autorización global de comercialización, deba efectuarse una verificación de las sustancias activas que componen el medicamento original.
73.      Polpharma alega que, para apreciar si un medicamento de combinación fija y un medicamento monosustancia pertenecen a la misma autorización global de comercialización, no solo debería probarse la existencia de una mera contribución terapéutica de cada uno de los componentes del antiguo producto. A su entender, los objetivos del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 requieren que la contribución sea «significativa y pertinente» desde un punto de vista clínico. Sin embargo, a este respecto, me gustaría subrayar que, en la sentencia recurrida, el Tribunal General no concluyó que la Decisión de 2014 adoleciese de un error manifiesto debido a la inexistencia de apreciación por el BfArM de una contribución terapéutica «significativa» o «pertinente» del MEF en el Fumaderm. El Tribunal General indicó, en esencia, que, debido a las circunstancias particulares del asunto, no estaba claro que la autoridad nacional alemana hubiese efectivamente establecido que el MEF desempeñaba algún papel en ese medicamento. En este contexto, el Tribunal General concluyó que la Comisión debería haber apreciado el papel desempeñado por el MEF en el Fumaderm o, al menos, solicitado información al BfArM a ese respecto. Por esa razón, pienso que la alegación de Polpharma es inoperante en el contexto del presente recurso de casación, dado que el Tribunal General no acogió precisamente su alegación en primera instancia.
74.      A mi parecer, la anterior consideración es válida independientemente del posible riesgo, detectado por el Tribunal General, de que una compañía farmacéutica añada una sustancia activa irrelevante clínicamente a un producto combinado a fin de retirarla posteriormente y crear así un nuevo producto que goce de un período de protección reglamentaria de los datos independiente. Aparte de tratarse de una proposición teórica en el presente asunto, dada la inexistencia de pruebas concretas a este respecto, se presume que las autoridades competentes son capaces de reaccionar ante las solicitudes defectuosas o abusivas de autorización de comercialización. En consecuencia, dicho riesgo de manipulación no justifica una desviación del claro tenor del artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83, ni poner en tela de juicio el sistema de autorización descentralizada y reconocimiento mutuo establecido en dicha Directiva y en el Reglamento n.o 726/2004, tal como expongo más adelante.
75.      Habida cuenta de las consideraciones que preceden, entiendo que los objetivos de las autorizaciones globales de comercialización no pueden servir de fundamento para exigir algo más que una comparación cualitativa de dos medicamentos a la hora de apreciar si pertenecen a la misma autorización global de comercialización o justificar la conclusión de que es necesaria una reevaluación de la composición cualitativa de un medicamento autorizado por parte de la Comisión o de la EMA para decidir si un nuevo producto desarrollado pertenece a esa misma autorización global de comercialización.
3.      Las «circunstancias particulares» referidas por el Tribunal General
76.      A mi parecer, la conclusión a la que llega el Tribunal General en la sentencia recurrida, en principio, no es necesariamente incompatible con la mencionada interpretación del tenor y los objetivos del artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83. Como se ha indicado anteriormente, una lectura conjunta de los apartados 282 y 293 de la sentencia recurrida muestra que, a juicio del Tribunal General, el presente asunto se halla sujeto a la condición de unas «circunstancias particulares»; en concreto que, habida cuenta del Derecho de la Unión aplicable a los medicamentos de combinación desde 1994, no era seguro que el BfArM hubiese evaluado la contribución terapéutica del MEF en el Fumaderm cuando le concedió la autorización. Esto significa, en esencia, que, para el Tribunal General, subsistía una duda en cuanto a si la autoridad nacional alemana había apreciado en 1994 si el MEF era efectivamente una sustancia activa que aportase una contribución terapéutica documentada en ese medicamento. (34)
77.      No obstante, suponiendo que fueran correctas las premisas fundamentales de dicha conclusión, considero que los recurrentes alegan con acierto que el Tribunal General no tuvo en cuenta un hecho, recogido en los autos, (35) que habría tenido una incidencia decisiva en el razonamiento de la sentencia recurrida.
78.      En efecto, la última evaluación del Fumaderm realizada por el BfArM no se llevó a cabo en 1994 con motivo de su autorización, sino en 2013 con motivo de la renovación de su autorización de comercialización. En consecuencia, al contrario de lo que presumió el Tribunal General en la sentencia recurrida, antes de la Decisión de 2014 y de conformidad con la legislación entonces aplicable se realizó una nueva evaluación científica de la eficacia y la seguridad del Fumaderm.
79.      Quisiera señalar que la legislación aplicable en 2013 a la renovación de la autorización de comercialización del Fumaderm comprende, por ejemplo, el artículo 24 de la Directiva 2001/83, donde se impone la obligación de las autoridades nacionales competentes de considerar, en dicha evaluación, una «versión consolidada del fichero en relación con la calidad, la seguridad y la eficacia, incluyendo la evaluación de los datos consignados en las notificaciones de sospechas de reacciones adversas y los informes periódicos actualizados en materia de seguridad presentados de acuerdo con el título IX, así como información sobre todas las modificaciones introducidas desde la concesión de la autorización de comercialización». (36) Asimismo, con arreglo al artículo 117, apartado 1, de la Directiva 2001/83, las autoridades nacionales competentes están obligadas a prohibir y retirar todo medicamento que no tenga declarada la composición cualitativa y cuantitativa. Por último, la Nota explicativa para los solicitantes aplicable en el momento de la renovación de la autorización de comercialización del Fumaderm declaraba que las renovaciones de autorizaciones de comercialización debían llevarse a cabo «previa reevaluación de la relación beneficio-riesgo», para lo cual el solicitante debía facilitar «a la autoridad nacional competente una versión consolidada del fichero en relación con la calidad, la seguridad y la eficacia». (37)
80.      En consecuencia, como aduce la Comisión y la EMA, durante la renovación de la autorización de comercialización del Fumaderm en 2013, el BfArM estaba obligado a tener en cuenta toda la información científica pertinente que hubiera salido a la luz entre 1994 y junio de 2013 y a aplicar los medios de valoración de la información científica vigentes en 2013, y no en 1994. Asimismo, el BfArM debía aplicar la misma legislación que se aplicó a la Decisión de 2014, a saber, la «1996 Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products» (Directrices relativas al desarrollo clínico de medicamentos de combinación de 1996), actualizadas en 2009. (38) De hecho, en la sentencia recurrida, el Tribunal General cita dichas directrices para demostrar que solo después de la autorización del Fumaderm en 1994 el Derecho de la Unión estableció la obligación de acreditar una contribución terapéutica documentada de las sustancias activas de un medicamento de combinación fija. (39) Por consiguiente, el BfArM debió haber evaluado en 2013 si el MEF aportaba una contribución terapéutica documentada en el Fumaderm, como requería dicha normativa.
81.      A este respecto, en aras de la exhaustividad, procede observar que la renovación de una autorización de comercialización por el BfArM se rige por el artículo 31, apartado 3, de la Arzneimittelgesetz (Ley de Medicamentos alemana), (40) con arreglo al cual «[la autorización de comercialización] […] se renovará, previa solicitud, […] siempre que no concurra ninguno de los motivos de denegación previstos en [el artículo 25, apartado 2, punto 5a]». Por su parte, el artículo 25, apartado 2, punto 5a, de la Ley de Medicamentos alemana declara que «la alta autoridad federal competente solo podrá denegar la autorización de comercialización si: […] en el caso de un medicamento que contenga más de una sustancia activa, no se haya fundamentado en grado suficiente que cada una de ellas contribuye a una valoración positiva del medicamento; a tal efecto, en una evaluación de los riesgos se tendrán en cuenta las características especiales del medicamento concreto».
82.      Por consiguiente, al contrario de lo que afirma el Tribunal General en la sentencia recurrida, no había motivo para dudar de que, cuando se renovó la autorización de comercialización del Fumaderm en 2013, el BfArM hubiese tenido en cuenta la normativa aplicable en el momento de la renovación, lo que podría haber llevado a concluir que la composición cualitativa de dicho medicamento había sido debidamente comprobada.
83.      Conforme a reiterada jurisprudencia, en el procedimiento de casación el Tribunal de Justicia no es competente, en principio, para pronunciarse sobre los hechos ni para examinar las pruebas que el Tribunal General ha admitido en apoyo de estos. No obstante, este principio puede estar sujeto a excepciones cuando las apreciaciones de la sentencia recurrida se basan en una inexactitud material que se desprende claramente de la documentación presentada en primera instancia. La inexactitud ha de poder deducirse manifiestamente de los documentos que obran en autos, sin que sea necesario efectuar una nueva apreciación de los hechos y de las pruebas. (41)
84.      En el caso de autos, por las razones anteriormente explicadas, propongo al Tribunal de Justicia que señale la ausencia de todo análisis de la renovación de la autorización de comercialización del Fumaderm de 2013, en la medida en que el razonamiento de la sentencia recurrida se basa en la premisa fáctica de que dicho medicamento fue evaluado por primera y última vez en 1994. En consecuencia, propongo también al Tribunal de Justicia que considere que en el presente asunto no concurren «circunstancias particulares», conforme a lo determinado por el Tribunal General, que sugieran que la evaluación del BfArM con respecto al Fumaderm pudiera ser obsoleta o pudiera no haberse realizado conforme a los criterios legales aplicables.
85.      Finalmente, dado que la conclusión a la que llegó el Tribunal General en el apartado 293 de la sentencia recurrida (42) no se puede justificar a la luz de las «circunstancias particulares» del presente asunto, ni se puede sustentar en el tenor o en los objetivos de las «autorizaciones globales de comercialización», definidos en la Directiva 2001/83, considero que procede estimar, por una parte, el segundo motivo de casación de los asuntos C‑438/21 P y C‑439/21 P y el tercer motivo de casación del asunto C‑440/21 P y, por otra parte, el primer motivo de casación de los asuntos C‑438/21 P y C‑440/21 P y el tercer motivo de casación del asunto C‑439/21 P.
B.      El motivo basado en la violación del principio de atribución de competencias y del principio de reconocimiento mutuo
86.      Como ya he señalado, en el apartado 282 de la sentencia recurrida el Tribunal General consideró que, «habida cuenta de […] la función particular que ejercen la EMA y la Comisión», (43) esta última debió haber solicitado al CHMP que comprobase el papel del MEF en el Fumaderm, bien por sí mismo o bien por medio del BfArM.
87.      Dicha conclusión es producto del análisis realizado en los apartados 219 a 238 de la sentencia recurrida, en los que el Tribunal General examinó diversos considerandos y disposiciones de la Directiva 2001/83 y del Reglamento n.o 726/2004 que, a su juicio, respaldaban la idea de que la Comisión y la EMA desempeñan una función particular en virtud de la cual debían haber solicitado una verificación del efecto terapéutico del MEF en el Fumaderm.
88.      En esos mismos apartados, el Tribunal General declara que «el principio de reconocimiento mutuo, invocado por la EMA, no puede impedir que, tras la presentación de una solicitud de autorización de comercialización en el marco del procedimiento centralizado, el CHMP examine las evaluaciones anteriormente realizadas por una autoridad nacional o realice él mismo una evaluación independiente».
89.      Los recurrentes rebaten ambas conclusiones. Alegan, en primer lugar, que el razonamiento de la sentencia recurrida es manifiestamente erróneo a la luz de las disposiciones de la Directiva 2001/83 y del Reglamento n.o 726/2004 invocadas por el Tribunal General. En segundo lugar, sostienen que la legislación y la jurisprudencia de la Unión pertinentes reconocen expresamente el principio de reconocimiento mutuo de evaluaciones científicas anteriores —en particular, las de las autoridades nacionales competentes— que las conclusiones del Tribunal General directamente menoscaban y contradicen.
90.      Por su parte, Polpharma considera que las conclusiones del Tribunal General en modo alguno dejan de atenerse al funcionamiento del sistema de aplicación de aplicación descentralizada de la legislación farmacéutica de la UE. Afirma que la sentencia del Tribunal General no equivale a una puesta en entredicho de la apreciación llevada a cabo por el BfArM en relación con el Fumaderm porque la autoridad nacional nunca realizó una apreciación relativa al alcance de la autorización global de comercialización de ese medicamento. Asimismo, sostiene que las alegaciones de los recurrentes se basan en una interpretación estricta de las disposiciones de la Directiva 2001/83 y del Reglamento n.o 726/2004, tal como son citadas por el Tribunal General.
1.      Las disposiciones de la Directiva 2001/83 y del Reglamento n.o 726/2004 invocadas por el Tribunal General
91.      Es importante entender, antes que nada, que, para evitar una actuación ultra vires, las instituciones y agencias de la Unión Europea deben basar sus competencias en un acto legislativo e indicar la base jurídica de toda decisión adoptada. En la sentencia recurrida, el Tribunal General invocó tres conjuntos de normas a fin de demostrar la obligación de reevaluar o comprobar, en el contexto de una autorización global de comercialización, si es correcta la evaluación hecha por la autoridad nacional de la composición cualitativa, en cuanto a sustancias activas, del medicamento inicial. Dichas disposiciones son:
–        en primer lugar, el considerando 12 y el artículo 30, apartado 1, de la Directiva 2001/83 y el considerando 17 del Reglamento n.o 726/2004, relativos al llamado «recurso de arbitraje»;
–        en segundo lugar, el artículo 31 de la Directiva 2001/83, relativo al procedimiento de recurso de la Unión, y
–        en tercer lugar, el considerando 19, y los artículos 57, apartado 1, y 60 del Reglamento n.o 726/2004, referentes a la obligación de la EMA de proporcionar el mejor dictamen científico posible y a la facultad concedida a la Comisión de recabar información de los Estados miembros sobre la «aportación terapéutica» de los nuevos medicamentos.
92.      A mi parecer, en defecto de una facultad expresamente concedida a la Comisión y a la EMA en virtud de la Directiva 2001/83 o del Reglamento n.o 726/2004, no cabe invocar las disposiciones citadas por el Tribunal General (ni siquiera leídas conjuntamente) para justificar que en el presente caso la Comisión tuviese competencias para revisar la evaluación cualitativa efectuada por el BfArM con ocasión de la autorización del medicamento Fumaderm y menos aún con ocasión de la renovación de esa autorización en 2013.
93.      El primer conjunto de considerandos y disposiciones citadas (el considerando 12 y el artículo 30, apartado 1, de la Directiva 2001/83 y el considerando 17 del Reglamento n.o 726/2004) se refieren a la importancia de resolver, mediante un sistema centralizado de examen y decisión, toda discrepancia que pueda surgir entre los Estados miembros en cuanto a la autorización de un medicamento concreto conforme al procedimiento de reconocimiento mutuo y al procedimiento descentralizado. En concreto, dichas disposiciones versan sobre la situación de desacuerdo entre Estados miembros respecto a la concesión de una autorización de comercialización llevada a cabo por la autoridad nacional de otro Estado miembro por un posible riesgo para la salud pública. Solo en caso de que, en el contexto de una amenaza para la salud pública, no pueda resolverse el desacuerdo entre los Estados miembros de que se trate, debe remitirse el asunto a la EMA con arreglo al artículo 29, apartado 4, de la Directiva 2001/83.
94.      En cambio, el presente asunto se refiere a un medicamento autorizado solamente en un Estado miembro. Por lo tanto, no se siguió ningún procedimiento de reconocimiento mutuo ni descentralizado, ni hubo controversia alguna respecto a los efectos del Fumaderm en la salud humana, ni discrepancias entre Estados miembros que justificasen la aplicación del artículo 29, apartado 4, de la Directiva 2001/83.
95.      En el segundo conjunto de disposiciones citadas, el Tribunal General se remitió al artículo 31, apartado 1, de la Directiva 2001/83, donde se regula el procedimiento de recurso en interés de la Unión. Como exponen la Comisión y la EMA en sus observaciones escritas, dicho procedimiento se aplica a productos autorizados en más de un Estado miembro. Puede iniciarse «en casos específicos en los que estén en juego los intereses de la Unión», en los que «los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de comercialización recurrirán al [CHMP] […] antes de que se adopte una decisión acerca de una solicitud de autorización de comercialización, o acerca de la suspensión o revocación de una autorización de comercialización, o de cualquier modificación de una autorización de comercialización que parezca necesaria».
96.      Conviene observar que el ámbito de aplicación del artículo 31, apartado 1, de la Directiva 2001/83 fue el objeto de la sentencia August Wolff y Remedia/Comisión, (44) en la que el Tribunal General declaró que solo cuando en varios Estados miembros se conceden autorizaciones al mismo medicamento y no hay certeza en cuanto a la sustancia activa entra plenamente en juego el concepto de «intereses de la Unión». Este concepto se aplica cuando un mismo medicamento está autorizado en más de un Estado miembro. No cabe interponer el recurso previsto en el artículo 31, apartado 1, de la Directiva 2001/83 respecto a productos que solamente están autorizados en un Estado miembro.
97.      En el caso de autos, no considero que el vínculo trazado por el Tribunal General entre el artículo 31, apartado 1, de la Directiva 2001/83 y la competencia de la Comisión para verificar el fichero de un producto autorizado en un único Estado miembro halle fundamento en dicha disposición.
98.      Respecto al tercer conjunto de disposiciones citadas por el Tribunal General, se hace referencia al artículo 60 del Reglamento n.o 726/2004, que versa sobre la recogida de la información de que dispongan los Estados miembros a fin de evaluar la aportación terapéutica de un nuevo medicamento, en asuntos relativos al precio y al reembolso. A mi parecer, es evidente que dicha disposición no confiere a la Comisión la facultad de verificar una evaluación científica realizada a escala nacional con el fin de comercializar un medicamento en el territorio del Estado miembro de que se trate.
99.      Por último, y de manera muy similar, el considerando 19 y el artículo 57, apartado 1, del Reglamento n.o 726/2004 no abogan a favor de la competencia que el Tribunal General atribuye a la Comisión y a la EMA. La primera frase del considerando 19 se limita a afirmar que la EMA debe «proporcionar el mejor dictamen científico posible a las instituciones de la [UE] y a los Estados miembros». Así pues, dicha frase exige que la Agencia se atenga a normas de excelencia científica cuando emita sus dictámenes en los procedimientos donde se le habilita para ello. Sin embargo, no confiere a la EMA ninguna facultad de este tipo frente a los Estados miembros. Por su parte, el artículo 57, apartado 1, del Reglamento n.o 726/2004 exige un nivel de excelencia e impone la obligación de asesorar en cuestiones relativas a la evaluación de la calidad, la seguridad y la eficacia de los medicamentos. Pero el tenor de esta disposición deja patente que el nivel de excelencia y la obligación se refieren a «cualquier cuestión […] que se le someta, de conformidad con lo dispuesto en la legislación [de la UE] sobre medicamentos», lo que significa que ha de derivarse una competencia expresa del Reglamento n.o 726/2004 para que se aplique su artículo 57, apartado 1.
100. Por todos los motivos antes descritos, a mi entender, el Tribunal General incurrió en error al concluir que la Comisión y la EMA ejercen una «función particular» que, en concreto, les permite (o incluso las obliga a) reevaluar la autorización de comercialización de un medicamento de combinación fija, concedida por una autoridad nacional competente tras haberse tomado una decisión acerca de si un medicamento monosustancia compuesto por una de las sustancias de dicha combinación fija pertenece a la misma autorización global de comercialización.
2.      El principio de reconocimiento mutuo de evaluaciones científicas anteriores de medicamentos
101. En segundo lugar, es importante señalar que, como ha declarado el propio Tribunal General en su jurisprudencia, la Directiva 2001/83 y el Reglamento n.o 726/2004 «forman un régimen uniforme y armonizado en lo que se refiere al Derecho material aplicable a las autorizaciones de los medicamentos» en el que, «cualquiera que sea el procedimiento [—de ámbito nacional o de la UE—], los medicamentos deben reunir los mismos requisitos de fondo y pueden exigir idéntica protección». (45) De hecho, el principio de reconocimiento mutuo de evaluaciones científicas anteriores de medicamentos se deriva del hecho de que tanto las autoridades de la UE como las autoridades nacionales competentes están sujetas a las mismas normas plenamente armonizadas, que tienen como objetivo, como señala la EMA, crear un mercado común de medicamentos.
102. Quisiera observar, asimismo, que, con independencia del procedimiento seguido para la autorización de un medicamento (nacional o centralizado), el carácter armonizado de la legislación farmacéutica de la UE se ve reflejado también en el considerando 14 del Reglamento n.o 726/2004. Allí se declara que «procede prever que los criterios de calidad, seguridad y eficacia previstos en las [Directivas 2001/83 y 2001/82] se apliquen a los medicamentos autorizados por la [Unión Europea] y que sea posible evaluar la relación beneficio-riesgo de todos los medicamentos en el momento de su comercialización, en el de la renovación de la autorización y en cualquier otro momento que la autoridad competente estime oportuno».
103. Por lo que atañe al principio de reconocimiento mutuo de evaluaciones científicas anteriores, es preciso señalar, de conformidad con las observaciones de la EMA, que el considerando 9 del Reglamento n.o 726/2004 declara que, en el ámbito centralizado, la Comisión puede autorizar medicamentos genéricos cuando el medicamento de referencia haya sido autorizado bien por la Comisión, conforme al procedimiento centralizado, o bien por una autoridad nacional competente, mediante el procedimiento de reconocimiento mutuo o el descentralizado. En el contexto de la autorización centralizada de un medicamento genérico, ese mismo considerando exige a la Comisión que se abstenga de poner en peligro la armonización conseguida cuando se autorizó el medicamento de referencia (con carácter centralizado o nacional).
104. El principio de reconocimiento mutuo de evaluaciones científicas anteriores fue también el objeto principal de las sentencias dictadas por el Tribunal de Justicia en los asuntos Synthon (46) y Astellas. (47) En la primera de estas sentencias, el Tribunal de Justicia declaró que no puede acogerse la interpretación según la cual el Estado miembro ante el que se presenta una solicitud de reconocimiento mutuo puede, incluso en supuestos distintos de aquellos en que exista un riesgo para la salud pública a los que se refiere el artículo 29 de la Directiva 2001/83, realizar una nueva apreciación de los datos relativos a la similitud esencial que llevaron al Estado miembro de referencia a aceptar una solicitud simplificada. Según el Tribunal de Justicia, dicha interpretación no solo iría en contra del propio tenor literal de los artículos 28 y 29 de la Directiva 2001/83, sino que también privaría a esas disposiciones de su efecto útil. En efecto, si un Estado miembro que debe reconocer una autorización ya otorgada por otro Estado miembro pudiese supeditar tal reconocimiento a una segunda apreciación de toda o parte de la solicitud de autorización, el procedimiento de reconocimiento mutuo establecido por el legislador de la UE quedaría privado totalmente de sentido y se vería gravemente comprometida la realización de los objetivos de la Directiva 2001/83. (48) Aunque esa sentencia fue dictada en un litigio que atañía a las autoridades nacionales de diferentes Estados miembros, debe aplicarse la misma interpretación cuando están implicadas la Comisión y la EMA.
105. Asimismo, de la sentencia Astellas se desprende, en primer lugar, que los órganos jurisdiccionales competentes de los Estados miembros no tienen competencia para examinar, con motivo de una solicitud presentada por un fabricante de medicamentos genéricos, la compatibilidad con la Directiva 2001/83 de una decisión por la que se concede una autorización global de comercialización, adoptada en otro Estado miembro. Con mayor motivo cabe afirmar lo mismo respecto de los organismos de la Unión Europea, concretamente la Comisión y la EMA, que, salvo habilitación expresa en la legislación aplicable, no deben impugnar las decisiones adoptadas por los Estados miembros. De hecho, tal como alega la Comisión, la jurisprudencia Astellas invita a entender que una empresa de genéricos que solicite la autorización de comercialización para su producto (ya sea a escala nacional o de la UE) tiene la posibilidad de impugnar la decisión de conceder una autorización de comercialización para el medicamento inicial ante los órganos jurisdiccionales del Estado miembro donde se concedió dicha autorización. Esta posibilidad también existe en relación con la decisión de renovar la autorización de comercialización adoptada por las autoridades nacionales, lo que permite impugnar la evaluación efectuada por estas en cuanto a la composición cualitativa del medicamento de que se trate.
106. Partiendo de las consideraciones que preceden, resulta evidente que, no solo las autoridades de los Estados miembros, sino también los organismos de la Unión Europea, deben estar obligados a reconocer las evaluaciones científicas anteriores relativas a un determinado medicamento, a no ser que concurran razones concretas de salud pública (por ejemplo, dudas relativas a la seguridad del producto) que justifiquen una nueva evaluación. Como ya se ha indicado, esa consideración se basa en la existencia del mismo marco legislativo y reglamentario, que tiene como objetivo llevar al mismo resultado y que, por esa razón, elimina la necesidad de verificar la evaluación anterior de las autoridades competentes.
107. Por todas las razones expuestas, considero que el principio de reconocimiento mutuo debe interpretarse, en el caso de autos, en el sentido de que se opone a que se imponga a la Comisión y a la EMA la obligación de comprobar la relevancia terapéutica del MEF en el Fumaderm, ya que ello implicaría reevaluar la composición cualitativa de dicho medicamento, para el cual el BfArM concedió una autorización de comercialización.
108. Asimismo, habida cuenta de la ausencia de una competencia expresamente reconocida en la Directiva 2001/83 y en el Reglamento n.o 726/2004, llego a la conclusión de que el Tribunal General incurrió en error al declarar que la Comisión y la EMA eran competentes para reevaluar la autorización de comercialización de un medicamento de combinación fija concedida por una autoridad nacional competente tras haberse tomado una decisión acerca de si un medicamento monosustancia compuesto por una de las sustancias de dicha combinación fija pertenece a la misma autorización global de comercialización.
109. Por lo tanto, el Tribunal de Justicia debe estimar el tercer motivo de casación del asunto C‑438/21 P, el cuarto motivo de casación del asunto C‑439/21 P y el segundo motivo de casación del asunto C‑440/21 P.
C.      Observaciones finales
110. En los puntos 85 y 109 de las presentes conclusiones, propongo al Tribunal de Justicia que estime los motivos de casación invocados por los recurrentes basados, en primer lugar, en la infracción del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 y en la inexistencia de circunstancias particulares que justifiquen la conclusión a la que llegó el Tribunal General en la sentencia recurrida y, en segundo lugar, en la violación del principio de atribución de competencias y de reconocimiento mutuo. En consecuencia, debería anularse la sentencia recurrida.
111. Con arreglo al primer apartado del artículo 61 del Estatuto del Tribunal de Justicia de la Unión Europea, si se anula la resolución del Tribunal General, el Tribunal de Justicia podrá resolver definitivamente el litigio, cuando su estado así lo permita. Esa es mi posición en el caso de autos. Si no hubiesen tenido lugar las violaciones establecidas, el Tribunal General habría considerado que la Comisión concluyó acertadamente en la Decisión de 2014 que el Fumaderm y el Tecfidera, en la medida en que son medicamentos diferentes, no pertenecen a la misma autorización global de comercialización. Por consiguiente, se habría desestimado la excepción de ilegalidad formulada por Polpharma en primera instancia y no se habría anulado la decisión controvertida.
112. Finalmente, en virtud del artículo 184, apartado 2, del Reglamento de Procedimiento del Tribunal de Justicia, el Tribunal de Justicia decidirá sobre las costas cuando siendo el recurso fundado dicho Tribunal resuelva definitivamente el litigio. Con arreglo al artículo 138, apartado 1 del Reglamento de Procedimiento, aplicable a los procedimientos de casación en virtud de su artículo 184, apartado 1, la parte que haya visto desestimadas sus pretensiones será condenada en costas, si así lo hubiera solicitado la otra parte. En el caso de autos, dado que los recurrentes han solicitado que Polpharma sea condenada en costas en los procedimientos ante el Tribunal General y el Tribunal de Justicia y que, a mi entender, se han de desestimar las pretensiones de Polpharma, debería condenarse a esta a cargar con las costas de los recurrentes y con sus propias costas tanto en primera instancia como en el procedimiento de casación.
VI.    Conclusión
113. A la vista de cuanto antecede, propongo al Tribunal de Justicia que:
–        Anule la sentencia del Tribunal General (Sala Séptima ampliada) dictada el 5 de mayo de 2021 en el asunto Pharmaceutical Works Polpharma/EMA (T‑611/18, EU:T:2021:241).
–        Desestime el recurso de anulación que Pharmaceutical Works Polpharma S.A. interpuso en primera instancia.
–        Condene en costas a Pharmaceutical Works Polpharma S.A.
1      Lengua original: inglés.
2      Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO 2011, L 311, p. 67), en su versión posteriormente modificada.
3      Reglamento (CE) n.o 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (DO 2004, L 136, p. 1).
4      Reglamento (CEE) n.o 2309/93 del Consejo, de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (DO 1993, L 214, p. 1).
5      Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios (DO 2001, L 311, p. 1).
6      Véase el apartado 293 de la sentencia recurrida.
7      Véase también la sentencia de 28 de junio de 2017, Novartis Europharm/Comisión (C‑629/15 P y C‑630/15 P, EU:C:2017:498), apartados 69 y 72, donde el Tribunal de Justicia especificó que el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 comprende todas las innovaciones ulteriores del medicamento inicial, sean cuales fueren sus procedimientos de autorización, a saber, por medio de la modificación de la autorización de comercialización inicial de dicho medicamento o mediante la obtención de una autorización de comercialización diferente.
8      Véanse, a este respecto, las conclusiones del Abogado General Bobek presentadas en los asuntos acumulados Novartis Europharm/Comisión (C‑629/15 P y C‑630/15 P, EU:C:2016:1003), puntos 32 y 33.
9      Véase, a este respecto, la Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, que modifica la Directiva 2001/83/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos de uso humano (DO 2004, L 136, p. 34).  Véase asimismo el apartado 176 de la sentencia recurrida.
10      Véanse, a este respecto, las sentencias de 3 de diciembre de 1998, Generics (UK) y otros (C‑368/96, EU:C:1998:583), apartados 44, 53 y 56, y de 29 de abril de 2004, Novartis Pharmaceuticals (C‑106/01, EU:C:2004:245), apartado 69. En esencia, esta jurisprudencia analizó si la investigación tan solo de una nueva indicación o una forma farmacéutica diferente de la misma sustancia activa modificaban el producto y justificaban un nuevo período de protección reglamentaria de los datos. En la última de las sentencias citadas, el Tribunal de Justicia llegó a la conclusión de que tales cambios son variantes del mismo producto que no suscitan un nuevo período de protección reglamentaria de los datos.
11      Véase la definición no rebatida que facilita la EMA en su página web, disponible en https://www.ema.europa.eu/en/glossary/pharmaceutical‑form.
12      Véase la definición no rebatida que facilita la EMA en su página web, disponible en https://www.ema.europa.eu/en/glossary/route-administration.
13      Véase European Medicines Agency pre-authorisation procedural advice for user of the centralised procedure (versión de 20 de junio de 2022), subsección 4.7.2, «Presentaciones», p. 122.
14      Reglamento (CE) n.o 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios (DO 2008, L 334, p. 7), que sustituyó al Reglamento (CE) n.o 1085/2003 de la Comisión, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios pertenecientes al ámbito de aplicación del Reglamento (CEE) n.o 2309/93 del Consejo (DO 2003, L 159, p. 24). Véase también la sentencia de 28 de junio de 2017, Novartis Europharm/Comisión (C‑629/15 P y C‑630/15 P, EU:C:2017:498), apartado 69.
15      Como señalan los recurrentes, la diferencia entre «modificación» y «extensión» se basa en la complejidad de la evaluación requerida en cada caso y en el nivel de riesgo para la salud humana que representa el posible efecto del cambio o los cambios en el producto para su calidad, seguridad y eficacia. La categoría menor consta de modificaciones de tipo I, mientras que la categoría mayor está formada por las extensiones, para las cuales el artículo 19 del Reglamento n.o 1234/2008 exige que se siga el mismo procedimiento que para la autorización original de comercialización.
16      El subrayado es mío.
17      Véase una lista de las modificaciones autorizadas para el medicamento Tecfidera desde la adopción de la Decisión de 2014 en Tecfidera: EPAR — Procedural steps taken and scientific information after the authorisation, disponible en https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/tecfidera-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf.
18      Gerstenblith, B. A., «An “active ingredient” of a drug must be present when the drug is administered», Journal of Intellectual Property Law & Practice, vol. 6(2), febrero de 2011, pp. 69‑71.
19      Sentencia de 20 de enero de 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), apartados 43 y 44, en la que una empresa farmacéutica impugnaba la concesión de una autorización de comercialización a un medicamento genérico basándose en que ese medicamento no era esencialmente similar al medicamento de referencia En ese asunto, el Tribunal de Justicia indicó que una solicitud de autorización de comercialización de un medicamento debe tramitarse a través del procedimiento simplificado cuando el medicamento de que se trate contenga la misma fracción activa desde el punto de vista terapéutico que el medicamento de referencia, pero asociado a otra sal. Véase «Products may be essentially similar with same active substance in different salts», EU Focus, 2005, 159, pp. 19‑20.
20      Véase, por ejemplo, el Reglamento (UE) 2018/781 de la Comisión, de 29 de mayo de 2018, por el que se modifica el Reglamento (CE) n.o 847/2000 en lo relativo a la definición del concepto de «medicamento similar» (DO 2018, L 132, p. 1).
21      Conclusiones del Abogado General Bobek presentadas en los asuntos acumulados Novartis Europharm/Comisión (C‑629/15 P y C‑630/15 P, EU:C:2016:1003).
22      Ibid., punto 43, donde se cita, a este respecto, a Manley, M.I., y Vickers, M., Navigating European Pharmaceutical Law, Oxford University Press, Oxford, 2015, p. 264, punto 8.33.
23      Ibid., punto 46.
24      Notice to Applicants, Volume 2A: Procedures for marketing authorisation, Chapter 1: Marketing authorisation, July 2015, point 2.3, p. 9. Véase, asimismo, la version actual, de julio de 2019, del mismo documento.
25      Ibid., punto 45.
26      Véase el apartado 292 de la sentencia recurrida.
27      El problema era que, en primer lugar, los dos medicamentos habían sido autorizados mediante la concesión de una autorización de comercialización independiente y, en segundo lugar, no coincidían las dosis ni las indicaciones terapéuticas.
28      En, particular, su sentencia de 28 de junio de 2017, Novartis Europharm/Comisión (C‑629/15 P y C‑630/15 P, EU:C:2017:498), apartado 66, el Tribunal de Justicia declaró que las expresiones «toda modificación» y «ampliación» que figuran en el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 se refieren a una «modificación de los términos de una [autorización de comercialización]» o a una «ampliación de una [autorización de comercialización]», en el sentido del Reglamento n.o 1085/2003 . Ese Reglamento precede al Reglamento n.o 1234/2008, citado en el apartado 55 anterior.
29      Sentencia de 16 de noviembre de 2016, Hemming y otros (C‑316/15, EU:C:2016:879), apartado 27 y jurisprudencia citada.
30      Véase el apartado 176 de la sentencia recurrida.
31      Véanse, a este respecto, las conclusiones del Abogado General Léger presentadas en el asunto Schulte (C‑350/03, EU:C:2004:568), puntos 84 a 88 y jurisprudencia citada, y del Abogado General Bobek presentadas en el asunto European Federation for Cosmetic Ingredients (C‑592/14, EU:C:2016:179), punto 37 y jurisprudencia citada.
32      Véase, a este respecto, la sentencia de 14 de diciembre de 2011, Nycomed Danmark/EMA (T‑52/09, EU:T:2011:738), apartado 71.
33      Véase el punto 57 anterior.
34      El razonamiento del Tribunal General se desarrolla también en los apartados 181 a 218 de la sentencia recurrida, donde se declara, entre otros extremos, que «el contenido de las directrices relativas a los medicamentos de combinación y la amplitud de la información exigida a los solicitantes ha evolucionado sensiblemente a este respecto en el tiempo transcurrido entre, por una parte, la fecha de la autorización de comercialización del Fumaderm, el 9 de agosto de 1994, y, por otra parte, el momento en que se adoptó la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014».
35      Véase el escrito de contestación de la EMA ante el Tribunal General, apartado 37 y anexo B.2.
36      El subrayado es mío.
37      Véase la versión de la Notice of Applicants de noviembre de 2005, aplicable en 2013.
38      CHMP/EWP/240/95 Rev. 1 (19 de febrero de 2009), disponible en https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-development-fixed-combination-medicinal-products-revision-1_en.pdf.
39      Véanse los apartados 205 a 207 de la sentencia recurrida.
40      BGBl. 2005 I, n.o 73, p. 3394, en su versión modificada. Hay disponible una versión en inglés de la Ley de Medicamentos alemana en https://www.gesetze-im-internet.de/englisch_amg/.
41      Auto de 31 de marzo de 2011, Mauerhofer/Comisión (C‑433/10 P, no publicado, EU:C:2011:204), apartados 69 y 71.
42      Véase el punto 42 de las presentes conclusiones.
43      El subrayado es mío.
44      Sentencia de 20 de octubre de 2016, August Wolff y Remedia/Comisión (T‑672/14, EU:T:2016:623). Véanse, en concreto, los apartados 59 a 66 de dicha sentencia.
45      Véase, a este respecto, la sentencia de 15 de septiembre de 2015, Novartis Europharm/Comisión (T‑472/12, EU:T:2015:637), apartados 74 y 76.
46      Sentencia de 16 de octubre de 2008, Synthon (C‑452/06, EU:C:2008:565).
47      Sentencia de 14 de marzo de 2018, Astellas Pharma (C‑557/16, en lo sucesivo, «sentencia Astellas», EU:C:2018:181).
48      Sentencia de 16 de octubre de 2008, Synthon (C‑452/06, EU:C:2008:565), apartados 31 y 32.