62017CC0029
MIŠLJENJE NEZAVISNOG ODVJETNIKA
HENRIKA SAUGMANDSGAARDA ØEA
od 25. srpnja 2018. (
1
)
Predmet C-29/17
Novartis Farma SpA
protiv
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
Roche Italia SpA,
Consiglio Superiore di Sanità,
uz sudjelovanje
Ministero della Salute,
Regione Veneto,
Società Oftalmologica Italiana (SOI)
- Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),
Regione Emilia-Romagna
(zahtjev za prethodnu odluku koji je uputio Consiglio di Stato (Državno vijeće, Italija)
„Zahtjev za prethodnu odluku – Lijekovi – Direktiva 2001/83/EZ – Područje primjene – Isključenje – Članak 3. točka 1. – Mogućnost odstupanja – Članak 5. stavak 1. – Odobrenje za stavljanje u promet – Članak 6. stavak 1. – Proizvodna dozvola – Članak 40. stavci 1. i 2. – Uredba (EZ) br. 726/2004 – Odobrenje za stavljanje na tržište izdano nakon okončanja centraliziranog postupka – Članak 3. stavak 1. – Pokrivanje troškova od strane nacionalnog sustava zdravstvenog osiguranja za lijek koji se koristi za liječenje koje nije obuhvaćeno njegovim odobrenjem za stavljanje u promet (izvan OSP-a)
I. Uvod
1.
Svojim zahtjevom za prethodnu odluku Consiglio di Stato (Državno vijeće, Italija) pita Sud za tumačenje članka 3. točke 1., članka 5. stavka 1. i članka 6. stavka 1. Direktive 2001/83/EZ (
2
), članaka 3., 25. i 26. u vezi s Prilogom Uredbi (EZ) br. 726/2004 (
3
), kao i članka 1. stavka 3. Direktive 89/105/EEZ (
4
).
2.
Ovaj je zahtjev upućen u okviru spora između društva Novartis Farma SpA i Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (Talijanske agencije za lijekove) u vezi sa zakonitošću odluka kojima je ta agencija na listu lijekova, čije troškove pokriva Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (Nacionalni zdravstveni sustav, Italija), uključila lijek koji se koristi za terapijske indikacije koje se ne nalaze u njegovu odobrenju za stavljanje u promet (u daljnjem tekstu: OSP).
3.
Taj lijek, Avastin, bio je odobren za liječenje određenih vrsta raka. On je također korišten za liječenje učestale bolesti mrežnice, senilne makularne degeneracije (u daljnjem tekstu: AMD) iako ta terapijska indikacija nije navedena u OSP-u za taj lijek. Ta uporaba, nazvana „izvan OSP-a” pretpostavlja da se Avastin izvadi iz svoje izvorne bočice i prepakira u jačinu, prezentaciju i za način primjene koji više nisu obuhvaćeni njegovim OSP-om.
4.
Na tragu predmeta povodom kojih su donesene presude Novartis Pharma (
5
) i F. Hoffmann-La Roche i dr. (
6
), ovim se predmetom po treći put skreće Sudu pozornost na pitanja koja potječu iz te uporabe Avastina izvan OSP-a. Pitanja koja je postavio sud koji je putio zahtjev odnose se u biti na to, je li pokrivanje troškova od strane SSN-a za taj lijek korišten izvan OSP-a usklađeno sa zahtjevima iz propisa Unije o lijekovima u vezi sa stavljanjem lijekova u promet. Osim toga taj sud pita Sud u vezi s raspodjelom nadležnosti između nacionalnih tijela i tijela Europske unije na području farmakovigilancije za lijekove koji podliježu centraliziranom postupku za izdavanje odobrenja koji je predviđen Uredbom br. 726/2004.
II. Pravni okvir
A.
Pravo Unije
1. Direktiva 2001/83
5.
U skladu s člankom 2. stavkom 1. Direktive 2001/83, ta se direktiva „primjenjuje […] na lijekove za humanu uporabu namijenjene za stavljanje u promet u državama članicama i koji su proizvedeni industrijski ili postupkom proizvodnje koji uključuje industrijski proces”.
6.
Članak 3. te direktive glasi kako slijedi:
„Ova se Direktiva ne primjenjuje na:
1.
Lijek izrađen u ljekarni prema liječničkom receptu za određenog pacijenta (magistralni pripravak).
[…]”
7.
Članak 5. stavak 1. navedene direktive određuje da „[d]ržava članica može u skladu s važećim propisima, a da bi udovoljila posebnim potrebama, isključiti iz primjene odredbe ove Direktive za lijekove pripravljene u dobroj vjeri izdane na temelju nepoticane narudžbe, narudžbe prema specificiranim podacima ovlaštenog zdravstvenog radnika, na njegovu vlastitu odgovornost i za primjenu za određenog pacijenata”.
8.
Članak 6. stavak 1. iste direktive predviđa:
„Nijedan lijek ne može se staviti na tržište države članice ako nema izdan [OSP] od strane nadležnog tijela te države članice u skladu s ovom Direktivom ili odobrenje izdano u skladu s Uredbom [br. 726/2004] […].
Kad lijek dobije prv[i OSP] u skladu s prvom točkom [prvim podstavkom], sve dodatne jačine, farmaceutski oblici, putovi primjene, vrste i veličine pakiranja lijeka, kao i sve izmjene i proširenja odobrenja, također moraju biti odobren[i] u skladu s prvom točkom [prvim podstavkom] ili moraju biti uključen[i] u prvi [OSP]. Sva ta [OSP] smatraju se dijelom istog globalnog odobrenja […]”
9.
U članku 8. stavku 3. Direktive 2001/83 navedeni su podaci i dokumenti koji se trebaju priložiti uz zahtjev za izdavanje OSP-a. Konkretno, točka (j) te odredbe određuje sažetak opisa svojstava lijeka. U skladu s člankom 11. te direktive, u tom se dokumentu navode, među ostalim, jačina i farmaceutski oblik, kvalitativni i kvantitativni sastav svih sastojaka, terapijske indikacije, doziranje i načini primjene lijeka.
10.
Članak 40. navedene direktive glasi:
„1.   Države članice poduzimaju sve potrebne mjere kako bi se osiguralo da proizvodnja lijekova na njihovom državnom području podliježe posjedovanju dozvole […]
2.   Dozvola navedena u stavku 1. propisuje se i za cjeloviti postupak i za pojedine dijelove proizvodnje lijeka, te različite postupke dijeljenja, pakiranja ili prezentacije.
Međutim, takva se dozvola ne propisuje za pripremu, dijeljenje, promjene pakiranja ili prezentaciju ako takve postupke provode, isključivo za promet na malo, ljekarnici u ljekarnama ili osobe koje su ovlaštene u državama članicama provoditi takve postupke.”
2. Direktiva 89/105
11.
U članku 1. stavku 3. Direktive 89/105 navedeno je da „[t]a [d]irektiva ne sadrži odredbe kojima se dozvoljava promet patentiranim lijekovima za koje nije izdano odobrenje predviđeno u članku [6. stavku 1.] Direktive [2001/83]”.
3. Uredba br. 726/2004
12.
Uredbom (EZ) br. 726/2004 utvrđuje se centralizirani postupak za odobravanje lijekova na razini Unije.
13.
Na temelju članka 3. stavka 1. te uredbe, „[l]ijekovi iz Priloga se ne smiju stavljati u promet u [Uniji] osim ako je [Unija] izdala [OSP] u skladu s odredbama [navedene u]redbe”. Točka 1. tog priloga uključuje lijekove koji su dobiveni određenim biotehnološkim postupcima.
14.
U skladu s člankom 13. stavkom 1. iste uredbe, OSP koji je izdan u skladu s centraliziranim postupkom valjan je u čitavoj Uniji te u svakoj državi članici daje jednaka prava i obveze kao i OSP koji je izdala ta država članica u skladu s člankom 6. Direktive 2001/83.
15.
Člankom 16. stavkom 2. Uredbe br. 726/2004 određuje se da je nositelj OSP-a dužan nakon okončanja centraliziranog postupka bez odlaganja dostaviti Europskoj agenciji za lijekove (EMA), Europskoj komisiji i državama članicama bilo koje nove podatke koji mogu povlačiti za sobom izmjene podataka ili dokumenata iz, među ostalim, članka 8. stavka 3. Direktive 2001/83. Podaci koji se trebaju dostaviti „uključuju i pozitivne i negativne rezultate kliničkih ispitivanja ili drugih ispitivanja za sve indikacije i populacije, bez obzira na to jesu li uključene u [OSP] ili ne, kao i podatke o uporabi lijeka koja je izvan uvjeta [OSP-a]”.
16.
Osim toga, članci 21. do 29. te uredbe predviđaju sustav farmakovigilancije za lijekove koji su odobreni na razini Unije.
17.
U skladu s člankom 24. stavkom 1. navedene uredbe, taj se sustav zasniva na tome da EMA u suradnji s državama članicama i Komisijom uspostavlja i održava bazu podataka kako bi se uspoređivale informacije koje se odnose, među ostalim, na „sumnj[e] na nuspojave kod ljudi koje proizlaze iz uporabe lijekova sukladno uvjetima iz [OSP‑a], kao i izvan uvjeta [OSP‑a]”.
18.
U skladu s člankom 25. iste uredbe „[EMA] u suradnji s državama članica razvija standardizirane obrasce dostupne na internetskim stranicama pomoću kojih zdravstveni djelatnici i pacijenti izvješćuju o sumnjama na nuspojave […]”.
19.
Prema članku 26. Uredbe br. 726/2004 EMA u suradnji s državama članicama i Komisijom, izrađuje Europski internetski portal za lijekove za distribuciju informacija o lijekovima odobrenima u Uniji.
B.
Talijansko pravo
20.
Članak 1. stavak 4. decreto-legge n. 536, 21 ottobre 1996, convertito senza modificazioni dalla legge n. 648, 23 dicembre 1996 (Zakonodavna uredba br. 536 od 21. listopada 1996. koja je pretvorena u Zakon br. 648 od 23. prosinca 1996.) (u daljnjem tekstu: Zakon br. 648/96) određuje:
„Kada ne postoji valjana zamjenska terapija, [SSN] može od 1. siječnja 1997. propisivati i u cijelosti pokrivati troškove za inovativne lijekove čije je stavljanje u promet odobreno u drugim državama članicama, ali ne na nacionalnom državnom području, lijekove koji još nisu odobreni, ali su podvrgnuti kliničkim ispitivanjima i lijekove namijenjene uporabi za terapijsku indikaciju različitu od odobrene indikacije, a koji se nalaze na listi koju Commission unica del farmaco [Jedinstveni odbor za lijekove] sastavlja i periodički ažurira [u daljnjem tekstu: „lista 648”] u skladu s postupcima i kriterijima koje je taj odbor donio […]”
21.
Na temelju članka 3. stavka 2. decreto-legge n. 36, 20 marzo 2014, convertito con modificazioni dalla legge n. 79, 16 maggio 2014 (Zakonodavna uredba br. 36 od 20. ožujka 2014., pretvorene u Zakon br. 79 od 16. svibnja 2014.) (u daljnjem tekstu: Zakon br. 79/2014), članak 1. Zakona br. 648/96 dopunjen je stavkom 4.a koji predviđa:
„Ako u okviru lijekova odobrenih nakon procjene od strane [AIFA-e] postoji zamjenska terapija, lijekovi koji se mogu koristiti za terapijsku indikaciju različitu od one koja je odobrena, uvrštavaju se na [listu 648] i njihove troškove pokriva [SSN], pod uvjetom da je ta indikacija poznata i u skladu s istraživanjima provedenim u okviru nacionalne i međunarodne medicinsko-znanstvene zajednice te prema parametrima ekonomičnosti i primjerenosti. U tom slučaju AIFA uspostavlja prikladne nadzorne instrumente kako bi zajamčila sigurnost pacijenata i pravovremeno osigurala nužne prilagodbe.”
III. Glavni postupak, prethodna pitanja i postupak pred Sudom
22.
Jedno od društava iz grupe Novartis nositelj je OSP-a za biotehnološki lijek nazvan Lucentis, čija je djelatna tvar ranibizumab. Taj je OSP izdan u skladu s centraliziranim postupkom koji je predviđen Uredbom br. 726/2004. On obuhvaća liječenje AMD-a. Lucentis ima oblik bočice koja sadržava 0,23 ml ljekovite otopine. Svaka bočica može se koristiti za jednokratnu intravitrealnu injekciju od 0,05 ml. SSN pokriva troškove za Lucentis.
23.
Jedno od društava iz grupe Roche nositelj je OSP-a za drugi biotehnološki lijek, Avastin, čija je djelatna tvar bevacizumab. Taj se lijek donekle strukturno i farmakološki razlikuje u odnosu na Lucentis. Avastin je također bio odobren u okviru centraliziranog postupka i to za onkološke terapijske indikacije. On ima oblik bočice koja sadržava 4 ml ljekovite tvari koju treba otopiti za perfuziju.
24.
Osim toga, određeni liječnici propisuju Avastin radi liječenja AMD-a iako njegov OSP ne obuhvaća tu terapijsku indikaciju. Iz odluke kojom se upućuje prethodno pitanje proizlazi da talijansko pravo dopušta uporabu lijeka izvan OSP-a kada to liječnik, u izvršavanju slobode pri odabiru terapije svojstvene njegovu zanimanju, procijeni korisnim za zdravlje svojeg pacijenta. Avastin treba dakle prepakirati tako da se ljekovita tvar izvadi iz izvorne bočice i raspodijeli u više štrcaljki za jednokratnu uporabu obujma od 0,1 ml svaka, radi intravitrealne injekcije.
25.
Na temelju članka 1. stavka 4.a Zakona br. 648/96 i u skladu s mišljenjem Consiglio Superiore di Sanità (Vrhovnog vijeća za zdravstvo, Italija) od 15. travnja 2014., AIFA je donijela odluku br. 622 od 24. lipnja 2014. (u daljnjem tekstu: odluka br. 622/2014) koja se odnosi na uvrštavanje lijeka „bevacizumab–Avastin” na listu 648 (na kojoj su navedeni lijekovi čije troškove pokriva SSN (
7
)) radi liječenja AMD-a (
8
).
26.
Sud koji je uputio zahtjev pojašnjava da je odluka talijanskog zakonodavca da odobri takvo uvrštavanje vjerojatno bila vođena isključivo ekonomskim razlozima. Prema navodima koje je u gore navedenom mišljenju iznijelo Vrhovno vijeće za zdravstvo, bočica Lucentisa stoji SSN 902 eura naspram 82 eura za dozu Avastina potrebnu za intravitrealnu injekciju. U tom je mišljenju ta institucija zaključila da pripravak bevacizumaba za intravitrealnu uporabu jest „sterilni galensko magistralni pripravak”.
27.
Članak 2. stavak 1. odluke br. 622/2014 određuje:
„Lijek bevacizumab-Avastin izdaje se pod sljedećim uvjetima koji su namijenjeni zaštiti pacijenta prilikom uporabe tog lijeka za indikaciju koja se ne nalazi u registraciji:
(a)
kako bi se zajamčila sterilnost, pakiranje lijeka bevacizumab u jednokratne doze radi intravitrealne uporabe trebaju obavljati isključivo bolničke ljekarne koje ispunjavaju potrebne zahtjeve u skladu s pravilima kojima se jamči pravilna priprema;
(b)
bevacizumab za intravitrealnu uporabu mogu primjenjivati isključivo visoko specijalizirane oftamološke službe unutar javnih bolnica određenih po regijama;
(c)
lijek se može primijeniti samo nakon što je pacijent potpisao izjavu o pristanku po prethodnom saznanju za znanstvene razloge koji su popraćeni prikladnim informacijama u vezi s postojanjem odobrenih zamjenskih terapija, no čiji trošak za SSN jest veći;
(d)
uspostavlja se registar nadzora kojemu se prilaže obrazac izjave o nuspojavama.”
28.
U skladu s člankom 3. te odluke „[k]orisničke službe propisuju lijek na teret SSN-a za svakog pacijenta tako da ispune obrazac o elektronskom receptu […]”.
29.
Članak 4. navedene odluke predviđa da „AIFA pridržava pravo dati drugu ocjenu i donijeti prikladniju odluku kako bi se zajamčila sigurnost pacijenata […] nakon analize podataka prikupljenih putem nadzora ili na temelju bilo kojeg drugog raspoloživog znanstvenog dokaza”.
30.
Odluka br. 622/2014 bila je izmijenjena odlukom br. 79. od 30. siječnja 2015. (u daljnjem tekstu: odluka br. 79/2015 te, zajedno s odlukom br. 622/2014: odluke AIFA-e) u dijelu u kojem se odnosi na određivanje osoba koje mogu primjenjivati predmetni lijek. One od tada više ne uključuju samo visoko specijalizirane oftamološke službe unutar javnih bolnica određenih po regijama, već sve visoko specijalizirane bolničke centre koji su tako određeni (
9
).
31.
Osim toga, sud koji je uputio zahtjev navodi da ljekarne pripremaju Avastin radi njegove očne uporabe na temelju pojedinačnih liječničkih recepata. Međutim, ti se recepti ne izdaju pojedinačno prema različitim individualnim potrebama tako da se priprema predmetnog lijeka odvija istovjetno za svakog pacijenta i to serijski i više puta (
10
).
32.
Novartis Farma osporila je zakonitost odluka AIFA-e pred Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (Regionalni upravni sud za Lacij, Italija). Novartis Farma smatra da se tim odlukama daje prednost njezinu konkurentu, Roche Italia, jer se osjetno smanjuje tržišni udio Lucentisa za liječenje AMD-a.
33.
Ta je tužba odbijena presudom od 13. siječnja 2016. Protiv te je presude Novartis Farma podnijela žalbu pri Consiglio di Stato (Državnom vijeću).
34.
U okviru svoje žalbe, Novartis Farma ističe „posrednu” nezakonitost odluka AIFA-e iz razloga što je člankom 3. stavkom 2. Zakona br. 79/2014 kojim je umetnut članak 1. stavak 4.a Zakona br. 648/96 koji predstavlja pravnu osnovu tih odluka, povrijeđeno pravo Unije u dijelu u kojem je odobreno da se na listu 648 uključe lijekovi korišteni za terapijske indikacije koje nisu obuhvaćene njihovim OSP-om iako postoje lijekovi koji su odobreni za te indikacije.
35.
Novartis Farma ističe da ta odredba krši članak 6. stavak 1. Direktive 2001/83 na temelju kojeg za sve izmjene, među ostalim, terapijskih indikacija, jačine, puta primjene ili vrste i veličine pakiranja lijeka, treba ishoditi novi OSP ili izmjenu postojećeg OSP-a. Odstupanje od te odredbe bi bilo dopušteno samo na temelju članka 3. točke 1. ili članka 5. stavka 1. Direktive 2001/83 koji se ne primjenjuju u ovom slučaju. Kršenje članka 6. stavka 1. te direktive dovela također bi dovelo do povrede članka 1. stavka 3. Direktive 89/105.
36.
Novartis Farma navodi osim toga da time što AIFA-i dodjeljuje nadležnost za nadzor nad uporabom lijekova izvan OSP-a, članak 3. stavak 2. Zakona br. 79/2014 zadire u nadležnosti koje su Uredbom br. 726/2004 dodijeljene EMA-i na području izdavanja odobrenja za stavljanje lijekova u promet i farmakovigilancije.
37.
U svojem odgovoru AIFA navodi osobito da priprema Avastina radi njegove očne uporabe nema industrijski karakter. Stoga tako pripravljen lijek nije obuhvaćen područjem primjene Direktive 2001/83 i predstavlja „magistralni pripravak” u smislu njezina članka 3. stavka 1. Osim toga, Talijanska Republika se može pozvati na mogućnost odstupanja od odredaba te direktive na temelju njezina članka 5. stavka 1. U svakom slučaju AIFA smatra, kao prvo, da se glavni postupak ne tiče stavljanja lijeka u promet, već samo njegove uporabe izvan OSP-a. Kao drugo, članak 40. stavak 2. drugi podstavak navedene direktive dopušta da se predmetni postupci provedu bez proizvodne dozvole. Osim toga, nadležnošću za nadzor koja je priznata AIFA-i uopće se ne zadire u nadležnosti EMA-e.
38.
U tim je okolnostima Consiglio di Stato (Državno vijeće) odlučio prekinuti postupak i uputiti Sudu sljedeća prethodna pitanja:
„1.
Protivi li se odredbama Direktive [2001/83], i to konkretno člancima 5. i 6. u vezi s uvodnom izjavom 2. [te] direktive, primjena nacionalnog zakona […] kojim se kroz uključivanje na listu lijekova čije troškove pokriva [SSN], radi postizanja cilja ograničavanja troškova potiče korištenje lijeka izvan terapijske indikacije odobrene za sve pacijente, neovisno o bilo kakvom uzimanju u obzir terapijskih zahtjeva pojedinog pacijenta i neovisno o postojanju i dostupnosti na tržištu lijekova odobrenih za specifičnu terapijsku indikaciju?
2.
Može li se članak 3. točka 1. Direktive [2001/83] […] primjenjivati u slučaju kad se priprema farmaceutskog proizvoda, unatoč tome što se vrši u ljekarni na temelju liječničkog recepta namijenjenog određenom pacijentu, obavlja serijski, na jednak način i repetitivno, ne uzimajući u obzir specifične zahtjeve pojedinog pacijenta, pri čemu se proizvod izdaje bolničkoj ustanovi a ne pacijentu (s obzirom na to da je lijek klasificiran u razred H-OSP (lijekovi koji se koriste isključivo u bolničkom okruženju)) te se koristi u ustanovi različitoj od one u kojoj je izvršena priprema?
3.
Protivi li se odredbama Uredbe (EZ) [br. 726/2004], i to konkretno člancima 3., 25. i 26. te Prilogu, koji [EMA-i] povjeravaju isključivu nadležnost za ocjenjivanje profila kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti lijekova čija je terapijska indikacija liječenje onkoloških oboljenja, bilo u okviru postupka izdavanja [OSP-a] (Obvezni centralizirani postupak) ili u cilju nadziranja koordinirane farmakovigilancije nakon stavljanja lijeka na tržište, primjena nacionalnog zakona koji rezervira za nacionalno regulatorno tijelo (AIFA) nadležnost za provođenje utvrđivanja u pogledu profila neškodljivosti lijekova, vezano uz njihovu uporabu izvan OSP-a, a to odobrenje ulazi u isključivu nadležnost [Komisije] koja uzima u obzir znanstveno-tehničku evaluaciju EMA-e?
4.
Protivi li se odredbama Direktive [89/105], i to konkretno članku 1. stavku 3., primjena nacionalnog propisa koji državi članici daje pravo da u okviru vlastitih odluka glede mogućnosti pokrivanja zdravstvenih troškova osiguranika, predvidi mogućnost pokrivanja troškova lijeka koji se koristi izvan terapijskih indikacija navedenih u [OSP-u] koji izdaje [Komisija] ili specijalizirana europska agencija po provođenju centraliziranog postupka evaluacije, a da pritom nisu ispunjeni uvjeti iz članaka 3. i 5. Direktive [2001/83]?”
39.
Pisana očitovanja podnijeli su Novartis Farma, Roche Italia, Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (SOI-AMOI), Regione Emilia-Romagna (regija Emilia Romagna, Italija), Regione Veneto (regija Veneto, Italija). Irska te talijanska, grčka, poljska, finska i švedska vlada kao i Komisija.
40.
Na raspravi od 26. travnja 2018. sudjelovali su Novartis Farma, Roche Italia, SOI-AMOI, regije Emilia Romagna i Veneto te talijanska i poljska vlada kao i Komisija.
IV. Analiza
A.
Prvo i drugo pitanje
1. Uvodna razmatranja
41.
Svojim prvim pitanjem Consiglio di Stato (Državno vijeće) pita u biti, protivi li se propisima Unije o lijekovima nacionalna zakonodavna odredba, kao što je članak 1. stavak 4.a Zakona br. 648/96, koji dopušta da se naknadu troškova za lijekove koji se rabe za terapijske indikacije izvan OSP-a samo kako bi se ograničilo troškove nacionalnog sustava zdravstvenog osiguranja, iako postoje lijekovi čiji OSP obuhvaća te indikacije. Taj sud smatra da se tom mogućnošću pokrivanja troškova potiče uporaba izvan OSP-a neovisno o terapijskim zahtjevima koji su svojstveni svakom pacijentu.
42.
Prvi aspekt tog pitanja odnosi se na usklađenost takve odredbe s člankom 6. stavkom 1. Direktive 2001/83. Njime je stavljanje lijekova u promet u državama članicama podvrgnuto prethodnom ishođenju OSP-a. Kada lijek dobije prvi OSP, za svako dodavanje ili izmjenu u vezi, među ostalim, s jačinom, putem primjene, vrstom i veličinom pakiranja te terapijskim indikacijama treba ishoditi novi OSP ili ih treba dodati u prvi OSP (
11
).
43.
Ako odredba kao što je članak 1. stavak 4.a Zakona br. 648/96 nije usklađena sa zahtjevima iz članka 6. stavka 1. Direktive 2001/83, sud koji je uputio zahtjev nastoji u okviru drugog aspekta svojeg prvog pitanja saznati, dopušta li članak 5. stavak 1. te direktive državi članici da odstupi od tih zahtjeva u situaciji kao što je ona o kojoj je riječ u glavnom postupku.
44.
Taj sud smatra da bi neusklađenost članka 1. stavka 4.a Zakona br. 648/96 s Direktivom 2001/83 dovela do nezakonitosti odluka kojima je AIFA primjenom te odredbe uključila Avastin na listu lijekova čiji se troškovi pokrivaju i koji služe liječenju AMD-a pri čemu je odredila uvjete pod kojima se taj lijek može prepakirati i dati pacijentima.
45.
U tom pogledu valja istaknuti da u skladu s člankom 168. stavkom 7. UFEU-a, organizacija i upravljanje zdravstvenim uslugama isto kao i raspodjela dodijeljenih im sredstava spada u područje nadležnosti država članica. Ova nacionalna nadležnost potvrđena je i člankom 4. stavkom 3. Direktive 2001/83 i člankom 1. drugim stavkom Uredbe br. 726/2004 u skladu s kojima odredbe tih instrumenata ne utječu na nacionalne ovlasti u određivanju cijena lijekova ili njihovom uključenju u programe zdravstvenog osiguranja, na temelju zdravstvenih, gospodarskih i socijalnih uvjeta.
46.
Kao što proizlazi iz sudske prakse, države članice ostaju također nadležne da osim pokrivanja troškova za lijekove u interesu financijske ravnoteže svojih sustava zdravstvenog osiguranja (
12
), reguliraju uvjete pod kojima liječnici mogu propisivati lijekove (
13
). Stoga je isključivo na državama članicama da po potrebi urede način na koji liječnici izvršavaju svoju slobodu pri odabiru terapije (
14
).
47.
Međutim, Sud je više puta presudio da države članice moraju izvršavati te nadležnosti u skladu s pravom Unije (
15
). Iz toga proizlazi, prema mojem mišljenju, da se pravu Unije ne protivi okolnost da sustavi zdravstvenog osiguranja država članica pokrivaju troškove za lijek koji se koristi izvan OSP-a, međutim pod uvjetom da se taj lijek osobito stavi u promet i proizvodi u skladu s propisima Unije o lijekovima. Osim ako se te propise ne liši korisnog učinka, država članica ne može putem svoje politike pokrivanja troškova lijekova valjano podupirati stavljanje u promet ili proizvodnju lijekova za koje ne postoje odobrenja potrebna na temelju navedenih propisa.
48.
Također članak 1. stavak 4.a Zakona br. 648/96, u dijelu u kojem AIFA-i priznaje mogućnost da predvidi pokrivanje troškova od strane SSN-a za lijekove koji se koriste izvan OSP-a iako postoje odobreni zamjenski lijekovi, nije kao takav suprotan pravu Unije – neovisno o tome, doima li se takvo preuzimanje troškova kao poticaj propisivanju tih lijekova (
16
). Međutim, pokrivanje troškova treba ograničiti na lijekove koji se proizvode i stavljaju u promet u skladu s propisima Unije o lijekovima.
49.
S obzirom na ova razmatranja treba radi davanja korisnog odgovora sudu koji je uputio zahtjev (
17
) istome dati elemente koji mu omogućuju da odluči odnose li se na takve lijekove odluke, čija je zakonitost predmet glavnog postupka i na temelju kojih je AIFA iskoristila mogućnost uvedenu člankom 1. stavkom 4.a Zakona 648/96. Podsjećam s tim u vezi da se odluke AIFA-e odnose na lijekove koje su ljekarne u skladu s uvjetima predviđenima u tim odlukama prepakirale iz bočica Avastina u više štrcaljki koje sadržavaju samo dozu potrebnu za intravitrealnu injekciju, pri čemu su te štrcaljke bile isporučene bolničkim ustanovama u kojima će se njihov sadržaj potom dati pacijentima.
50.
Da bi se to utvrdilo, mora se prije svega ispitati, jesu li ti lijekovi obuhvaćeni područjem primjene Direktive 2001/83 (točka 2.). Ta je problematika također predmet drugog pitanja koje je postavio sud koji je uputio zahtjev. Pod pretpostavkom da se ta direktiva primjenjuje na navedene lijekove, trebat će potom konkretizirati sadržaj zahtjeva koji su njome određeni u odnosu na stavljanje u promet i proizvodnju lijekova u situaciji o kojoj je riječ u glavnom postupku (točka 3.). U slučaju da su ti zahtjevi prekršeni u ovom slučaju, trebalo bi naposljetku ispitati, je li predmetna država članica ipak ovlaštena odstupiti od njih na temelju članka 5. stavka 1. navedene direktive (točka 4.).
51.
U presudi Novartis Pharma (
18
) već su uvelike naznačeni razlozi na temelju kojih se može odgovoriti na ova pitanja. Činjenični kontekst predmeta povodom kojeg je ta presuda donesena razlikuje se, međutim, od činjeničnog konteksta u glavnom postupku po tome što se taj predmet ticao prepakiranja Avastina od strane društva koje je potom tako nastale pojedinačne doze isporučivalo ljekarnama koje su ih naručile. Konkretno, s obzirom da to prepakiranje nije obavila ljekarna, primjenjivost članka 3. točke 1. Direktive 2001/83 bila je od početka isključena tako da Sud nije obradio taj aspekt. Naime, ta se odredba odnosi samo na lijekove izrađene u ljekarni prema liječničkom receptu za određenog pacijenta koji su zajednički nazvani „magistralni pripravci”. Situacija o kojoj je riječ u ovom slučaju tiče se, naprotiv, prepakiranja Avastina od strane ljekarni radi njegove isporuke bolnicama.
2. Uključivanje Avastina kako je pripravljen radi liječenja AMD-a u područje primjene Direktive 2001/83
52.
Prema svojem drugom pitanju, sud koji je uputio zahtjev nastoji saznati, je li lijek kao što onaj koji nastane postupcima dijeljenja i prepakiranja Avastina provedenima na temelju odluka AIFA-e, radi njegove uporabe u oftamologiji isključen iz područja primjene Direktive 2001/83 na temelju njezina članka 3. točke 1.
53.
Taj sud želi konkretno znati, obuhvaća li pojam „magistralni pripravak” u smislu te odredbe takav lijek kada se predmetni postupci, iako se odvijaju u ljekarnama na temelju pojedinačnih liječničkih recepata, provode serijski u jednakoj jačini za svakog pacijenta. On također pita Sud o utjecaju koji u tom kontekstu ima činjenica da se lijek primjenjuje u ustanovi različitoj od one u kojoj se ti postupci odvijaju.
54.
Osim toga, iako se u drugom prethodnom pitanju ova problematika izričito ne navodi, regija Veneto, SOI-AMOI i helenska vlada smatraju da dijeljenje i prepakiranje Avastina radi liječenja AMD-a nema industrijski karakter. Posljedično, proizvod koji iz toga nastane, povrh toga što je u svakom slučaju isključen iz područja primjene Direktive 2001/83 kao što je predviđeno u njezinu članku 3. točki 1., ne bi spadao u to područje primjene kako je pozitivno definirano u njezinu članku 2. stavku 1. (
19
).
55.
Ističem na početku da bi u slučaju potvrdnog odgovora na drugo pitanje koje je postavio sud koji je uputio zahtjev, taj proizvod tada bio izuzet ne samo iz zahtjeva na području stavljanja u promet i proizvodnje, već također iz svih drugih zahtjeva iz navedene direktive, uključujući one u vezi s farmakovigilancijom. Odredbe iz glave II. Direktive 2001/83, među kojima se nalaze njezini članci 2. i 3., općenito ograničavaju, naime, područje primjene te direktive.
56.
Smatram da odgovor koji treba dati na to pitanje ovisi u prvom redu o pitanju, treba li radi primjene te direktive proizvod dobiven vađenjem Avastina iz njegove izvorne bočice i prenošenjem u više štrcaljki za jednokratnu uporabu radi njegove uporabe u oftamologiji smatrati lijekom različitim od lijeka Avastina koji je grupa Roche razvilo i koji je obuhvaćen OSP-om za terapijske indikacije u onkologiji (
20
).
57.
Podsjećam s tim u vezi da pripravljanje Avastina radi liječenja AMD-a podrazumijeva izmjene u vezi s jačinom, pakiranjem i putem primjene tog lijeka. Niti u odluci kojom se upućuje prethodno pitanje niti u spisu koji je podnesen Sudu nije pak navedeno da bi to pripravljanje utjecalo na samu ljekovitu tvar. Naprotiv, odlukama AIFA-e dopušteno je samo prepakiranje Avastina u jednokratne doze i to pod uvjetima kojima se osigurava sterilnost (
21
).
58.
U tim je okolnostima već iz zaključaka iz presude Novartis Pharma (
22
) vidljivo da se tako prepakiran lijek ne može smatrati proizvodom koji se za potrebe primjene Direktive 2001/83 razlikuje od lijeka Avastina (
23
).
59.
Sud je u toj presudi ispitao, je li OSP trebalo ishoditi ono društvo čije su se djelatnosti sastojale od dijeljenja i prepakiranja bočica Avastina u štrcaljke koje sadržavaju samo dozu koja je propisana receptom liječnika za jednokratnu intravitrealnu injekciju te od isporuke tih štrcaljki ljekarnama koje su ih naručile. Sud smatra da ako se tim postupcima ne mijenja ljekoviti proizvod i ako se oni provode samo na temelju pojedinačnih liječničkih recepata, te se djelatnosti ne mogu izjednačiti s novim stavljanjem lijeka u promet iz točke 1. Priloga Uredbi br. 726/2004, tako da OSP ne bi bio potreban. Sud je nacionalnom sudu povjerio zadaću da provjeri jesu li ti uvjeti ispunjeni (
24
), pri čemu se taj sud u odluci kojom se upućuje prethodno pitanje oslonio na pretpostavku da dijeljenje i prepakiranje Avastina nije izmijenilo njegov sastav (
25
).
60.
Čini mi se da se taj pristup zasnivao na zamisli da sve dok sama ljekovita tvar nije izmijenjena, promjene jačine, pakiranja i puta primjene Avastina radi njegove uporabe izvan OSP-a ne dovode do stvaranja zasebnog lijeka za potrebe primjene propisa Unije o lijekovima (
26
).
61.
Smatram da kada se na temelju prepakiranja lijeka, obuhvaćenog područjem primjene Direktive 2001/83, i to u više pojedinačnih doza ne mijenja ljekovita tvar, tako prepakiran lijek i dalje je obuhvaćen tom direktivom. Posljedično, taj lijek, među ostalim, i dalje podliježe sustavu farmakovigilancije koji je uspostavljen navedenom direktivom (
27
).
62.
Naime, kao što to pokazuje tekst članaka 2. i 3. Direktive 2001/83, njezina primjenjivost ne određuje se ovisno o svakom postupku koji se odnosi na lijek, već o svakom lijeku koji se smatra kao takav. Kao što to u biti ističe Irska, ako je lijek obuhvaćen područjem primjene navedene direktive, svi postupci kojima podliježe, a među kojima je njegova prva proizvodnja, stavljanje u promet kao i, prema potrebi, postupci dijeljenja i naknadnog prepakiranja, uređeni su tom direktivom.
63.
S tog se gledišta u uvodnoj izjavi 35. Direktive 2001/83 navodi da se njome nastoji provoditi nadzor cjelokupnog lanca prometa lijekova, od proizvodnje pa do izdavanja lijekova stanovništvu (pri čemu se obveze farmakovigilancije primjenjuju nakon tog izdavanja lijekova stanovništvu). Taj bi cilj bio ugrožen ako bi posredovanje ljekarne radi prilagodbe jačine i pakiranja lijeka, kako bi ga se moglo dati pacijentima – u okviru uporabe izvan OSP-a i liječenja obuhvaćenog OSP-om za taj lijek (
28
) – dovelo do prekida tog nadzornog lanca.
64.
Tako bi bilo ako postupci dijeljenja i pakiranja predmetnog lijeka, razmatrani zasebno, ne bi imali industrijski karakter i ako bi ih ljekarne provodile na temelju pojedinačnih recepata.
65.
Ta okolnost može, naprotiv, utjecati na sadržaj zahtjeva kojima su Direktivom 2001/83 podvrgnuti ti postupci i isporuka tako prepakiranog lijeka bolnicama. Ona će biti relevantna da se utvrdi, trebaju li ljekarne imati, s jedne strane, proizvodnu dozvolu na temelju članka 40. stavka 1. te direktive radi prepakiranja bočice Avastina u više jednokratnih štrcaljki, te, s druge strane, OSP na temelju članka 6. stavka 1. navedene direktive radi isporuke tih štrcaljki bolnicama (
29
).
66.
U tom pogledu ponovno pojašnjavam da članak 40. stavak 2. drugi podstavak Direktive 2001/83 predviđa da se proizvodna dozvola ne propisuje za pripremu, dijeljenje, promjene pakiranja ili prezentaciju lijeka ako takve postupke provode, isključivo za promet na malo, ljekarnici u ljekarnama ili osobe koje su ovlaštene u državama članicama. To posebno odstupanje bilo bi lišeno korisna učinka ako bi činjenica da ljekarna dijeli i prepakira lijek pri predočenju pojedinačnih recepata imala za posljedicu da taj lijek izađe iz područja primjene te direktive i da se time ti postupci odmah izuzmu iz pravila da je proizvodna dozvola u načelu potrebna.
67.
Radi potpunosti dodajem da bi naprotiv, u slučaju da u vezi s postojećim lijekom za koji je OSP izdan ljekarne provode postupke kojima se mijenja njegova ljekovita tvar (
30
), tako dobiven proizvod trebalo za potrebe primjene propisa Unije o lijekovima smatrati novim lijekom. Trebalo bi stoga provjeriti, je li taj proizvod obuhvaćen područjem primjene Direktive 2001/83, a osobito, je li on iz njega isključen na temelju članka 3. točke 1. te direktive.
68.
U presudi Abcur (
31
), Sud je presudio da je za primjenu te odredbe potrebno samo ispunjavanje uvjeta koji su u njoj izričito navedeni. On je također pojasnio da uvjet prema kojem je ljekarna trebala predmetni lijek pripraviti „prema liječničkom receptu za određenog pacijenta” znači da je taj recept sastavljen prije te izrade. Ta izrada mora biti izvršena posebno za prethodno identificiranog pacijenta.
69.
Sud, osim toga, nije zahtijevao da su liječnički recepti prilagođeni svakom pojedinačnom pacijentu ovisno o različitim terapijskim potrebama. Stoga, okolnost da je ista doza propisana za sve pacijente, u skladu sa standardiziranim liječničkim protokolom, ne bi bila prepreka primjeni članka 3. točke 1. Direktive 2001/83 (
32
). Nije važno niti to, primjenjuje li se predmetni lijek u ustanovi različitoj od ljekarne koja je pripravila taj lijek jer takav uvjet nije naveden u toj odredbi.
3. Zahtjevi na području stavljanja u promet i proizvodnje
a) Nužnost OSP-a
70.
Iz odluke kojom se upućuje prethodno pitanje proizlazi da ljekarne, koje prepakiravaju bočice Avastina u pojedinačne štrcaljke i isporučuju ih bolnicama, nemaju OSP u tu svrhu. Liječenje AMD-a, isto kao i jačina, put primjene te vrsta i veličina pakiranja koji su potrebni za tu terapijsku indikaciju, nisu stoga obuhvaćeni niti OSP-om za Avastin čiji je nositelj jedno od društava iz grupe Roche niti novim OSP-ovima koje bi te ljekarne ishodile.
71.
Kao što sam to prethodno izložio, Sud je u presudi Novartis Pharma (
33
) već presudio da je društvo moglo dijeliti i prepakiravati bočice Avastina i ljekarnama isporučivati tako nastale štrcaljke za jednokratnu uporabu, a da prethodno ne ishodi OSP jer dijeljenje i prepakiranje, kao prvo, ne dovodi do izmjene ljekovitog proizvoda i jer se, kao drugo, isto obavlja na temelju pojedinačnih recepata.
72.
Izgleda da je u ovom slučaju ispunjen prvi od uvjeta navedenih u toj presudi, a koji je gore već ispitan (
34
). Drugi je uvjet ispunjen ako je predmetni lijek pripravljen samo po predočenju pojedinačnih liječničkih recepata, a da se pri tome ne zahtijeva još i to da je svakim od tih recepata predviđena pojedinačno prilagođena jačina. Naime, Sud nije smatrao da okolnost da je društvo o kojemu je bilo riječ u predmetu povodom kojeg je donesena navedena presuda serijski proizvodilo standardizirane doze Avastina radi očne uporabe sprečava ispunjenje tog uvjeta.
73.
Pristup koji je Sud slijedio zasnivao se prije na zaključku da se dijeljenje i prepakiranje lijeka na temelju liječničkih recepata odvija nakon što je on stavljen u promet i odgovara radnjama koje bi bez intervencije predmetnog društva „mogli na drugi način pod svojom odgovornošću obavljati liječnici koji propisuju recepte ili same ljekarne u svojim laboratorijima ili pak u bolničkim ustanovama” (
35
). Drukčije rečeno, ti postupci ne slijede logiku stavljanja u promet za sve neodređene osobe, već logiku izdavanja pojedinačnim pacijentima koje je prethodno odredio njihov liječnik. U ovom slučaju dijeljenje i prepakiranje Avastaina trebaju na temelju odluka AIFA-e obavljati upravo bolničke ljekarne (
36
).
74.
Slijedom toga, OSP nije nužno ishoditi za djelatnost ljekarni ovlaštenih u tu svrhu na temelju odluka AIFA-e, a koja se sastoji od dijeljenja i prepakiranja bočica Avastina na temelju pojedinačnih liječničkih recepata, a da se njegova ljekovita tvar ne mijenja, i potom od isporuke pojedinačnih doza nastalih na temelju tih postupaka bolnicama koje će ih dati pacijentima.
75.
Nakon što je ovo pojašnjeno, te kao što je to Sud naglasio u presudi Novartis Pharma (
37
), Avastin kako je pripravljen radi liječenja AMD-a i dalje je uređen Direktivom 2001/83, osobito u pogledu njegove proizvodnje. S tog aspekta treba ispitati, je li za dijeljenje i prepakiranje Avastina potrebna proizvodna dozvola na temelju članka 40. stavka 1. te direktive. Iako sud koji je uputio zahtjev nije spomenuo tu odredbu u tekstu svojih pitanja, takvo ispitivanje očito je nužno da mu se pruži koristan odgovor. Osim toga, Roche Italia, regije Emilia Romagna i Veneto, SOI-AMOI, poljska vlada i Komisija podnijeli su Sudu pisana očitovanja s tim u vezi.
b) Nužnost proizvodne dozvole
76.
Članak 40. stavak 1. Direktive 2001/83 obvezuje države članice da proizvodnju lijekova koji su obuhvaćeni područjem primjene te direktive podvrgnu izdavanju dozvole na temelju svojeg nacionalnog prava. U skladu s člankom 40. stavkom 2. prvim podstavkom navedene direktive, takva dozvola potrebna je za cjeloviti postupak i za pojedine dijelove proizvodnje lijeka, te različite postupke dijeljenja, pakiranja ili prezentacije lijeka (koji kao u ovom slučaju mogu uslijediti nakon stavljanja tog lijeka u promet).
77.
U člancima 41. do 53. Direktive 2001/83 konkretizirani su uvjeti koje ti nacionalni sustavi za izdavanje dozvola trebaju ispuniti. Konkretno, dotični proizvođač treba podnijeti zahtjev uz koji dostavlja razne podatke (
38
). Nadležno tijelo predmetne države članice izdaje proizvodnu dozvolu samo nakon što utvrdi točnost tih podataka (
39
). Proizvodna dozvola pretpostavlja stoga da povrh pukog poštivanja zahtjeva utvrđenih nacionalnim propisima na području proizvodnje lijekova, treba izdati poseban pojedinačni akt koji ovlašćuje svojeg nositelja da proizvodi lijekove.
78.
U ovom slučaju odluke AIFA-e predviđaju da isključivo „ljekarne koje ispunjavaju potrebne zahtjeve, u skladu s pravilima kojima se jamči pravilna priprema” mogu dijeliti i prepakirati Avastin radi očne uporabe (
40
). Niti u tim odlukama niti u drugim ispravama umetnutim u spis podnesen Sudu nije, naprotiv, navedeno da bi te ljekarne trebale imati proizvodnu dozvolu. Na raspravi je talijanska vlada izjavila da prema podacima kojima raspolaže ti postupci nisu obuhvaćeni proizvodnim dozvolama u smislu članka 40. stavka 1. Direktive 2001/83.
79.
Pod pretpostavkom da sud koji je uputio zahtjev potvrdi da ljekarne ovlaštene za dijeljenje i prepakiranje Avastina na temelju odluka AIFA-e nemaju takve dozvole, ti bi postupci ipak mogli biti obuhvaćeni odstupanjem predviđenim u članku 40. stavku 2. drugom podstavku te direktive (
41
).
80.
Korištenje tim odstupanjem pretpostavlja, kao prvo, da predmetne postupke provode „ljekarnici u ljekarnama ili osobe koje su ovlaštene u državama članicama”. Taj bi se uvjet trebao smatrati ispunjenim ako su ti postupci provedeni u skladu s okvirom utvrđenim u odlukama AIFA-e.
81.
Još treba provjeriti, kao drugo, obavlja li se dijeljenje i prepakiranje Avastina „isključivo za promet na malo”.
82.
Pojam „promet na malo” nije definiran Direktivom 2001/83. On prema svojem uobičajenom smislu označava isporuku proizvoda stanovništvu u jedinicama ili u malim količinama. U presudi Caronna (
42
) Sud je taj shvatio kao suprotnost pojmu „promet na veliko”. Taj potonji pojam definiran je u članku 1. točki 17. Direktive 2001/83 koji ga razlikuje upravo od izdavanja lijekova stanovništvu (
43
).
83.
Kao što proizlazi iz presude Novartis Pharma (
44
), poštivanje tog uvjeta ne zahtijeva da se lijekovi koji su prošli postupke dijeljenja i prepakiranja isporuče izravno pacijentima kojima su namijenjeni (
45
). Naime, u predmetu povodom kojeg je ta presuda donesena, pojedinačne štrcaljke dobivene od bočice Avastina bile su isporučene ljekarnama koje su ih naručile. Sud nije smatrao da ta okolnost onemogućava ispunjavanje navedenog uvjeta jer je on podrazumijevao samo da predmetni postupci stvarno slijede logiku prometa na malo preko ljekarni. On je s tim u vezi pridodao osobitu važnost pitanju, provode li se ti postupci samo na temelju pojedinačnih liječničkih recepata (
46
).
84.
U ovom slučaju iz odluke kojom se upućuje prethodno pitanje proizlazi da se Avastin dijeli i prepakira po predočenju takvih recepata. Tako pripravljene pojedinačne doze isporučuju se bolnicama u kojima će se potom dati dotičnim pacijentima. Osim toga, Avastin se nalazi u skupini lijekova koji se mogu primijeniti samo u okviru bolnice tako da se ne bi mogao izdavati izravno pacijentima. U tim okolnostima proizvodna dozvola nije prema mojem mišljenju nužna za dijeljenje i prepakiranje Avastina.
85.
Roche Italia je, međutim, ukazao Sudu na to da ljekarne na malo prepakiravaju Avastin u velikim razmjerima, a da prethodno ne prime poimenične recepte kako to zahtijeva talijansko pravo i pravo Unije. Štoviše, te ljekarne isporučuju oftamolozima tako prepakiran lijek radi njegove primjene u njihovim privatnim ordinacijama, dok se nacionalnim propisima zahtijeva da se on daje samo u bolničkom okruženju.
86.
Smatram da čak i pod pretpostavkom da se dokaže, činjenica da određene ljekarne pripravljaju i isporučuju taj lijek kršenjem zahtjeva iz talijanskog prava i prava Unije nije relevantna za odgovor na pitanja koja je postavio sud koji je uputio zahtjev. Takve bi prakse izlazile, naime, izvan okvira koji je utvrđen odlukama AIFA-e i člankom 1. stavkom 4.a Zakona br. 648/96 koji je njihova pravna osnova. Stoga one ne mogu utjecati na njegovu valjanost. Kao što su to na raspravi istaknuli SOI-AMOI, talijanska vlada i Komisija, na talijanskim tijelima je da sankcioniraju te moguće nezakonite prakse (
47
).
87.
Uzimajući u obzir prethodna razmatranja, za postupke dijeljenja i prepakiranja Avastina nije potrebna proizvodna dozvola na temelju članka 40. stavka 1. Direktive 2001/83, ako ih ljekarne ovlaštene u tu svrhu u skladu s odlukama AIFA-e provode na osnovi pojedinačnih recepata. Za isporuku bolničkim centrima tako dobivenih proizvoda kako bi ih se dalo pacijentima nije potrebno ishoditi OSP na temelju članka 6. stavka 1. te direktive u vezi s člankom 3. stavkom 1. Uredbe br. 726/2004.
88.
Ako se djelatnostima kao što su one na koje se odnose odluke AIFA-e poštuju zahtjevi iz odredaba Direktive 2001/83 u vezi sa stavljanjem u promet i proizvodnjom lijekova, zakonitost tih odluka ne ovisi o pitanju – koje je predmet drugog aspekta prvog prethodnog pitanja – je li Talijanska Republika ovlaštena odstupiti od odredaba te direktive na temelju njezina članka 5. stavka 1.
89.
Međutim, to ću pitanje obraditi radi potpunosti u slučaju da se odgovor na njega pokaže nužnim za rješavanje spora u glavnom postupku ako bi Sud presudio da se takvim djelatnostima krše ti zahtjevi.
4. Primjenjivost članka 5. stavka 1. Direktive 2001/83
90.
Drugi aspekt prvog prethodnog pitanja odnosi se na primjenjivost mogućnosti, koju države članice imaju u skladu s člankom 5. stavkom 1. Direktive 2001/83, da u situaciji kao što je ona o kojoj je riječ u glavnom postupku izuzmu na temelju svojih nacionalnih zakonodavstava određene lijekove iz primjene odredaba te direktive (
48
).
91.
Za korištenje tom mogućnošću treba ispuniti dva uvjeta. Kao prvo, predmetna država članica mora nastojati ispuniti „posebne potrebe”; kao drugo, lijekovi se moraju isporučiti „na temelju nepoticane narudžbe, pripravljene u dobroj vjeri, prema specificiranim podacima ovlaštenog zdravstvenog radnika za primjenu za određenog pacijenata, na njegovu vlastitu odgovornost”.
92.
U presudi Komisija/Poljska (
49
) Sud je ispitao u kojoj mjeri članak 5. stavak 1. Direktive 2001/83 dopušta da se lijek stavi u promet u državi članici, a da nije obuhvaćen OSP-om na temelju članka 6. stavka 1. te direktive.
93.
Nakon što je pojasnio da članak 5. stavak 1. Direktive 2001/83 treba tumačiti usko jer predstavlja odstupanje, on je presudio, kao prvo, da se pojam „posebne potrebe” iz te odredbe odnosi samo na pojedinačne situacije koje su opravdane medicinskim razlozima i pretpostavlja da je lijek nužan da se udovolji potrebama pacijenata. Kao drugo, zahtjev da se predmetni lijek isporuči na temelju „nepoticane narudžbe, pripravljene u dobroj vjeri” znači da taj lijek treba propisati liječnik nakon što stvarno pregleda svoje pacijente oslanjajući se isključivo na terapeutske razloge (
50
).
94.
Sud je iz toga zaključio da se mogućnost koja je predviđena tom odredbom može odnositi samo na situacije u kojima liječnik procijeni da zdravstveno stanje njegovih pojedinačnih pacijenata zahtijeva primjenu lijeka za koji ne postoji ekvivalent – to jest lijek koji ima iste djelatne tvari, istu jačinu i isti oblik – koji je odobren na nacionalnom tržištu ili koji nije na raspolaganju na tom tržištu (
51
).
95.
Osim toga, Sud je pojasnio da financijski razlozi ne mogu sami za sebe dovesti do priznanja da takve posebne potrebe postoje. On je izričito odbio mogućnost da se država članica poziva na članak 5. stavak 1. Direktive 2001/83, koji se mora primjenjivati iznimno i imati jedini cilj promicanja financijske ravnoteže njezina sustava socijalne sigurnosti ili omogućavanja pristupa potrebnom liječenju onim pacijentima koji imaju ograničena financijska sredstva (
52
).
96.
U presudi Novartis Pharma (
53
), Sud je proveo ta načela kako bi precizirao pod kojim uvjetima bi članak 5. stavak 1. Direktive 2001/83 dopustio da se postupke dijeljenja i prepakiranja Avastina radi njegove uporabe u oftamologiji izuzme iz zahtjeva ishođenja proizvodne dozvole na temelju članka 40. stavka 1. te direktive.
97.
Iz toga je zaključio da stoga što su djelatne tvari Avastina i Lucentisa različite, „liječnik suočen s određenom bolešću i oslanjajući se samo na terapijska razmatranja koja su, i u pogledu načina primjene lijeka, svojstvena njegovim pacijentima, može procijeniti da je liječenje izvan OSP-a prema galenskom pripravku i doziranju koje smatra prikladnima i upotrebljavajući Avastin koji ima OSP Zajednice, primjerenije od liječenja Lucentisom” (
54
).
98.
S obzirom na tu sudsku praksu, država članica mogla bi se pozvati na odstupanje predviđeno u članku 5. stavku 1. Direktive 2001/83 kako bi se Avastin, kako je pripravljen radi liječenja AMD-a, izuzeo iz zahtjeva te direktive – bilo u pogledu stavljanja u promet bilo proizvodnje lijekova – samo u slučaju da se pacijenta ne bi moglo izliječiti pomoću lijeka odobrenog za tu terapijsku indikaciju (
55
). To bi bio slučaj da su lijekovi za koje OSP obuhvaća liječenje AMD-a, kao što je Lucentis, nedjelotvorni ili imaju kontraindikacije za određenog pacijenta ili nisu na raspolaganju na tržištu države članice.
99.
S druge strane i nasuprot onome što u biti tvrde regija Emilia Romagna i talijanska vlada, taj slučaj ne obuhvaća situaciju u kojoj liječnik odabere lijek korišten izvan OSP-a iz razloga koji se odnose samo na ograničenje troškova koji opterećuju sustav zdravstvenog osiguranja. Iako bi taj lijek bio isto tako djelotvoran i neškodljiv kao i lijekovi za koje OSP obuhvaća liječenja AMD-a, takav slučaj ne opravdava korištenje odstupanjem predviđenim u članku 5. stavku 1. Direktive 2001/83.
100.
Stoga činjenica da je u skladu s člankom 1. stavkom 4.a Zakona br. 648/96 AIFA uključila Avastin na listu 648 radi liječenja AMD-a, uvjerivši se prethodno u djelotvornost terapije i neškodljivost tog lijeka, ne bi bila dovoljna da se ispune uvjeti navedeni u članku 5. stavku 1. Direktive 2001/83.
101.
Na nacionalnom sudu bi bilo da prema potrebi ispita, može li se Avastin koristiti izvan OSP-a samo u situacijama u kojima iz isključivo terapijskih razloga liječnik procijeni da se određeni pacijent ne može liječiti lijekom koji je odobren za liječenje AMD-a i koji je raspoloživ na nacionalnom tržištu (
56
).
B.
Treće pitanje
102.
Svojim trećim pitanjem sud koji je uputio zahtjev želi saznati, zadire li nadležnost koja je člankom 1. stavkom 4.a Zakona br. 648/96 povjerena AIFA-i da „uspostav[i] prikladne nadzorne instrumente kako bi zajamčila sigurnost pacijenata i pravovremeno osigurala nužne prilagodbe” kada se lijek korišten izvan OSP-a uvrsti na list 648, u isključivu nadležnost EMA-e za ocjenjivanje djelotvornosti, neškodljivosti i kakvoće lijekova radi izdavanja OSP-a za lijekove podvrgnute centraliziranom postupku za izdavanje odobrenja na temelju članka 3. Uredbe br. 726/2004. On također pita, je li ta nadležnost AIFA-a nespojiva s nadležnostima EMA-e na području farmakovigilancije kako su utvrđene, među ostalim, u člancima 25. i 26. te uredbe.
103.
Smatram da nema nikakve dvojbe da se na ta pitanja treba dati negativan odgovor.
104.
Naime, isključiva nadležnost koja je EMA-i priznata Uredbom br. 726/2004 tiče se samo ocjena koje se daju radi toga da Komisija izda OSP za lijek (
57
). No, nadležnost za nadzor koja je dana AIFA-i uopće se ne odnosi na te ocjene.
105.
Ta nadležnost AIFA-e ne sprečava EMA-u prilikom izvršavanja njezinih nadležnosti na području farmakovigilancije nakon izdavanja OSP-a. Kao što to proizlazi, među ostalim, iz članaka 25. i 26. te uredbe, sustavom farmakovigilancije EMA upravlja u koordinaciji s nacionalnim tijelima. U dijelu u kojem AIFA-i povjerava nadležnost za nadzor koja dopunjuje onu koju EMA izvršava u pogledu uporabe lijekova izvan OSP-a, članak 1. stavak 4.a Zakona br. 648/96 uopće ne zadire u dužnosti EMA-e.
C.
Četvrto pitanje
106.
Svojim četvrtim pitanjem sud koji je uputio zahtjev u biti pita Sud u vezi s usklađenošću odluka AIFA-e s člankom 1. stavkom 3. Direktive 89/105 na temelju kojeg ta direktiva ne sadrži odredbe kojima se dozvoljava stavljanje u promet lijeka za koji nije izdan OSP predviđen u članku 6. stavku 1. Direktive 2001/83.
107.
Nema potrebe odgovoriti na ovo pitanje s obzirom da prethodna razmatranja omogućuju zaključak da ljekarne ovlaštene u tu svrhu na temelju odluka AIFA-e mogu bolnicama isporučivati Avastin koji je podijeljen i prepakiran na temelju pojedinačnih recepata, a da za to nemaju OSP.
108.
U svakom slučaju, čini mi se da se člankom 1. stavkom 3. Direktive 89/105 samo nastoji pojasniti da se ta direktiva primjenjuje ne dovodeći u pitanje propise Unije o stavljanju lijekova u promet. Ta odredba ne može se tumačiti na način da joj se kao takvoj protivi nacionalni propis kojim je predviđeno da troškove za lijek pokriva sustav zdravstvenog osiguranja, i ako zahtjevi iz tog propisa ne bi bili poštivani.
V. Zaključak
109.
S obzirom na sva prethodna razmatranja, predlažem Sudu da na pitanja koja je uputio Consiglio di Stato (Državno vijeće, Italija) odgovori na sljedeći način:
1.
Članak 3. točka 1. Direktive 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o zakoniku Zajednice o lijekovima za humanu primjenu, kako je izmijenjena Direktivom 2012/26/EU Europskog parlamenta i Vijeća od 25. listopada 2012., ne primjenjuje se na lijek za koji je izdano odobrenje za stavljanje u promet (OSP) i koji je nakon svojeg stavljanja u promet prošao postupke dijeljenja i prepakiranja provedene od strane ljekarni, a da pri tome nije izmijenjena ljekovita tvar od koje je sastavljen.
2.
Članku 6. stavku 1. Direktive 2001/83 u vezi s člankom 3. stavkom 1. Uredbe (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. o utvrđivanju postupaka odobravanja primjene i postupaka nadzora nad primjenom lijekova koji se rabe u humanoj i veterinarskoj medicini, te uspostavi Europske agencije za lijekove, kako je izmijenjena Uredbom (EU) br. 1027/2012 Europskog parlamenta i Vijeća od 25. listopada 2012., ne protivi se primjena nacionalnog zakonodavstva koje s jedinim ciljem rasterećenja proračuna sustava zdravstvenog osiguranja, dopušta da taj sustav pokriva troškove za lijek korišten za terapijsku indikaciju koja nije obuhvaćena njegovim OSP-om, unatoč tome što su na tržištu raspoloživi lijekovi za koje OSP pokriva tu terapijsku indikaciju, ako je taj lijek bio stavljen u promet i proizveden u skladu s odredbama te uredbe i te direktive.
U tom pogledu za djelatnosti u okviru kojih ljekarne koje su zakonito ovlaštene u tu svrhu dijele i prepakiraju lijek u više pojedinačnih doza na temelju pojedinačnih liječničkih recepata, a da se pri tome ljekovita tvar ne izmijeni, i isporučuju te pojedinačne doze bolnicama u kojima se one daju dotičnim pacijentima, nije potrebno ishoditi OSP na temelju članka 6. stavka 1. Direktive 2001/83 u vezi s člankom 3. stavkom 1. Uredbe br. 724/2006.
U skladu s člankom 40. stavkom 2. drugim podstavkom Direktive 2001/83 za takve djelatnosti nije potrebno ishoditi niti proizvodnu dozvolu na temelju članka 40. stavka 1. te direktive.
3.
Članak 5. stavak. 1. Direktive 2001/83 dopušta državi članici da lijek izuzme iz primjene odredaba te direktive samo u slučajevima u kojima nakon što stvarno pregleda određene svoje pacijente i oslanjajući se isključivo na terapijske razloge liječnik procijeni da je liječenje tim lijekom nužno da se udovolji terapijskim potrebama koje su svojstvene tim pacijentima i koje se ne mogu ispuniti nikakvim lijekom za koji su izdana odobrenja potrebna na temelju navedene direktive i koji je raspoloživ na nacionalnom tržištu. Stoga se članku 5. stavku 1. Direktive 2001/83 protivi tome da se država članica na mogućnost predviđenu tom odredbom poziva iz razloga isključivo financijske naravi.
4.
Niti jednoj odredbi Uredbe br. 726/2004 ne protivi se nacionalno zakonodavstvo kojim se nacionalnom tijelu daje nadležnost za donošenje odluka na području neškodljivosti lijekova u vezi s njihovom uporabom za indikacije koje nisu obuhvaćene OSP-om.
(
1
)	Izvorni jezik: francuski
(
2
)	Direktiva Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o zakoniku Zajednice o lijekovima za humanu primjenu (SL 2001., L 311, str. 67.) (SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 13., svezak 56., str. 27.), kako je izmijenjena Direktivom 2012/26/EU Europskog parlamenta i Vijeća od 25. listopada 2012. (SL 2012., L 299, str. 1.) (SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 13., svezak 60., str. 204.).
(
3
)	Uredba Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. o utvrđivanju postupaka odobravanja primjene i postupaka nadzora nad primjenom lijekova koji se rabe u humanoj i veterinarskoj medicini, te uspostavi Europske agencije za lijekove (SL 2004., L 136, str. 1.) (SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 13., svezak 31., str. 18.), kako je izmijenjena Uredbom (EU) br. 1027/2012 Europskog parlamenta i Vijeća od 25. listopada 2012. (SL 2012., L 316, str. 38.) (SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 15., svezak 24., str. 271.).
(
4
)	Direktiva Vijeća od 21. prosinca 1988. o transparentnosti mjera kojima se uređuje određivanje cijena lijekova za humanu uporabu i njihovo uključivanje u nacionalne sustave zdravstvenog osiguranja (SL 1989., L 40, str. 8.) (SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 5., svezak 7., str. 3.)
(
5
)	Presuda 11. travnja 2013. (C-535/11, EU:C:2013:226)
(
6
)	Presuda 23. siječnja 2018. (C-179/16, EU:C:2018:25)
(
7
)	Vidjeti t. 21. ovog mišljenja.
(
8
)	Iako sud koji je uputio zahtjev nije ponovio ta činjenična pojašnjenja u ovom slučaju, smatram korisnim podsjetiti da, kao što je Sud zaključio u presudi od 23. siječnja 2018., F. Hoffmann-La Roche i dr. (C-179/16, EU:C:2018:25, t. 27. do 29.), uporaba Avastina izvan OSP-a počela je prije nego što su lijekovi odobreni za liječenje AMD-a bili stavljeni u promet. AIFA je 2007. uključila Avastin na listu 648 radi liječenja AMD-a na temelju članka 1. stavka 4. Zakona br. 648/96, jer tada nije postojala nikakva alternativa terapija odobrena za tu terapijsku indikaciju. Nakon što su 2008. Lucentis i drugi lijekovi odobreni u tu svrhu bili uvršteni na tu listu, AIFA je isključila pokrivanje troškova za Avastin radi liječenja AMD-a. Umetanja stavka 4.a članka 1. Zakona br. 648/96 omogućilo je AIFA-i da Avastin ponovno uključi na listu 648 radi liječenja AMD-a unatoč tome što su na tržištu bili prisutni lijekovi čiji OSP obuhvaća tu terapijsku indikaciju.
(
9
)	Kao što proizlazi iz spisa podnesenog Sudu, odluka br. 79/2015 bila je pak izmijenjena odlukom br. 799 od 28. travnja 2017. (u daljnjem tekstu: odluka br. 799/2017) u dijelu u kojem se odnosi na određivanje osoba koje mogu prepakirati Avastin u jednokratne doze. Taj postupak mogu od tada provoditi ne samo bolničke ljekarne, već sve ljekarne koje ispunjavaju potrebne zahtjeve, uključujući ljekarne na malo. Tu je odluku AIFA donijela nakon presude od 9. siječnja 2017. uložene u spis ovog predmeta, a kojom je Consiglio di Stato (Državno vijeće) poništilo članak 2. stavak 1. točku (a) odluke br. 622/2014 u dijelu u kojem je ta mogućnost bila pridržana samo bolničkim ljekarnama. Protiv te je presude Roche Italia SpA podnio prigovor trećeg.
(
10
)	Ove okolnosti proizlaze iz teksta drugog prethodnog pitanja.
(
11
)	Iako se to u članku 6. stavku 1. Direktive 2001/83 izričito ne spominje, svaka se izmjena u vezi s terapijskim indikacijama treba smatrati „izmjenom” u smislu te odredbe, a kao što to pokazuju točka 2. podtočka (a) Priloga II. Uredbi Komisije (EZ) br. 1234/2008 od 24. studenoga 2008. o razmatranju izmjena uvjeta [OSP-a] lijekova za humanu primjenu i veterinarsko-medicinskih proizvoda (SL 2008., L 334, str. 7.) (SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 13., svezak 29., str. 158.).
(
12
)	Vidjeti u tom smislu presude od 2. travnja 2009., A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite i dr. (C-352/07 do C-356/07, C-365/07 do C-367/07 i C-400/07, EU:C:2009:217, t. 19.), od 22. travnja 2010., Association of the British Pharmaceutical Industry (C-62/09, EU:C:2010:219, t. 36.) i od 29. ožujka 2012., Komisija/Poljska (C-185/10, EU:C:2012:181, t. 47.).
(
13
)	Vidjeti u tom pogledu presudu od 23. siječnja 2018., F. Hoffmann-La Roche i dr. (C-179/16, EU:C:2018:25, t. 59.). Vidjeti također presudu od 11. lipnja 2015., Laboratoires CTRS/Komisija (T-452/14, neobjavljenu EU:T:2015:373, t. 79.).
(
14
)	U točki 56. presude od 23. siječnja 2018., F. Hoffmann-La Roche i dr. (C-179/16, EU:C:2018:25), Sud je presudio da liječnik može propisati lijek izvan OSP-a u slučajevima za koje je mogućnost odstupanja od područja primjene Direktive 2001/83 predviđena u njezinu članku 5. stavku 1. Tu se točku ne može shvatiti na način da slobodu liječnika da pri odabiru terapije propiše takav lijek ograničava samo na te iznimne slučajeve. To prema mojem mišljenju znači samo to da iako se lijek stavlja u promet ili proizvodi kršenjem zahtjeva iz Direktive 2001/83, država članica može u određenim posebnim okolnostima taj lijek izuzeti iz primjene te direktive kako bi se liječniku omogućilo da izvršava svoju slobodu pri odabiru terapije u interesu svojih pacijenata (vidjeti t. 90. i sljedeće ovog mišljenja).
(
15
)	Vidjeti osobito presude od 2. travnja 2009., A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite i dr. (C-352/07 do C-356/07, C-365/07 do C-367/07 i C-400/07, EU:C:2009:217, t. 20.) i od 29. ožujka 2012., Komisija/Poljska (C-185/10, EU:C:2012:181, t. 47.).
(
16
)	Regija Emilia Romagna, regija Veneto, SOI-AMOI kao i talijanska i poljska vlada osporavaju pretpostavku koja proizlazi iz formulacije prvog prethodnog pitanja i prema kojemu članak 1. stavak 4.a Zakona br. 648/96 potiče liječnike da propisuju lijekove izvan OSP-a. Oni smatraju da se tom odredbom samo osigurava djelotvornost slobode liječnika pri odabiru terapije. U tom pogledu primjećujem da je u presudi od 22. travnja 2010., Association of the British Pharmaceutical Industry (C-62/09, EU:C:2010:219, t. 32. do 37.) Sud u svakom slučaju smatrao da su u skladu s propisima Unije o lijekovima nacionalna tijela zadužena za javno zdravstvo slobodna urediti potrošnju lijekova u interesu financijske ravnoteže svojih sustava zdravstvenog osiguranja, prema potrebi i putem sustava financijskih poticaja prilikom propisivanja, ako se taj sustav oslanja na objektivne kriterije i ne pravi diskriminaciju između nacionalnih lijekova i onih koji potječu iz drugih država članica.
(
17
)	U okviru postupka predviđenog člankom 267. UFEU-a na Sudu je da nacionalnom sudu pruži koristan odgovor koji će mu omogućiti da riješi spor koji se pred njim vodi, pri čemu mora, ako je potrebno, preoblikovati postavljena pitanja (vidjeti osobito presudu od 22. veljače 2018., SAKSA (C-185/17, EU:C:2018:108, t. 28. i navedenu sudsku praksu)).
(
18
)	Presuda od 11. travnja 2013. (C-535/11, EU:C:2013:226)
(
19
)	Sud je u presudi od 16. srpnja 2015., Abcur (C-544/13 i C-545/13, EU:C:2015:481, t. 39.) pojasnio i u presudi od 26. listopada 2016., Hecht-Pharma (C-276/15, EU:C:2016:801, t. 29.) ponovio da kako bi ušao u područje primjene te direktive, lijek, s jedne strane, mora ispunjavati uvjete utvrđene njezinim člankom 2. stavkom 1. i, s druge strane, na njega se ne smije odnositi jedno od odstupanja propisanih njezinim člankom 3.
(
20
)	Nesporno je da je lijek Avastin biotehnološki lijek iz točke 1. Priloga Uredbi br. 726/2004. Taj je lijek stavljen u promet nakon ishođenja OSP-a u skladu s člankom 3. stavkom 1. te uredbe. Također nije sporno da je Avastin obuhvaćen područjem primjene Direktive 2001/83 kao industrijski pripravljen lijek koji je namijenjen stavljanju u promet u državama članicama i nije obuhvaćen jednim od isključenja predviđenih u članku 3. te direktive.
(
21
)	Vidjeti t. 27. ovog mišljenja.
(
22
)	Presuda od 11. travnja 2013. (C-535/11, EU:C:2013:226. t. 40. do 42.)
(
23
)	Izgleda da odluke AIFA-e također održavaju ovo stajalište jer je njima lijek „bevacizumab-Avastin” uključen na listu 648.
(
24
)	Taj sud, to jest Landgericht Hamburg (Zemaljski sud u Hamburgu, Njemačka), presudio je da predmetni postupci mijenjaju proizvod jer nisu u skladu s uvjetima OSP-a za Avastin (presuda od 14. siječnja 2014. (416 HKO 78/11), t. 117.). Tu je presudu u toj točki Oberlandesgericht Hamburg (Visoki zemaljski sud u Hamburgu, Njemačka) ukinuo povodom žalbe (presuda od 18. prosinca 2015. (3 U 43/14), t. 210.). Žalbeni sud je zaključio da uvjet u vezi s neizmjenom ljekovitog proizvoda naveden u presudi od 11. travnja 2013., Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226, t. 40. do 42.), zahtijeva samo da sastav lijeka ostane neizmijenjen.
(
25
)	Presuda od 11. travnja 2013., Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226, t. 28. i 41.)
(
26
)	Na toj je istoj liniji u presudi od 23. siječnja 2018., F. Hoffmann-La Roche i dr. (C-179/16, EU:C:2018:25, t. 55. i 58.), Sud shvatio predmetnu situaciju na način da se odnosi na prepakiranje Avastina kako bi se omogućilo njegovo intravitrealno ubrizgavanje. Proizvod koji je nastao iz tog prepakiranja on nije okvalificirao kao novi lijek različit od onog za koji je OSP već izdan.
(
27
)	Stoga što na temelju članka 16. stavka 2. i članka 24. stavka 1. Uredbe br. 726/2004, kao i članka 23. stavka 2. drugog podstavka i članka 101. stavka 1. Direktive 2001/83, obveze farmakovigilancije važe se nositelje OSP-a, EMA i nacionalna zdravstvena tijela također se okreću uporabi izvan OSP-a onih lijekova koji su obuhvaćeni područjem primjene tih instrumenata.
(
28
)	U tom je pogledu regija Emilia Romagna primijetila na raspravi da velik dio lijekova čija je primjena rezervirana za bolnice, uključujući Avastin kada se koristi u onkologiji, treba pripraviti u ljekarni kako bi se njihova jačina prilagodila svakom pacijentu.
(
29
)	Vidjeti t. 70. i sljedeće ovog mišljenja.
(
30
)	Ovdje spada slučaj u kojemu bi ljekarna raspakirala lijek obuhvaćen područjem primjene Direktive 2001/83 kako bi iz njega izvadila djelatne tvari i od njih stvorila lijek koji je različit s aspekta njegova sastava.
(
31
)	Presuda od 16. srpnja 2015. (C-544/13 i C-545/13, EU:C:2015:481, t. 55. i 71.)
(
32
)	Kao što to proizlazi iz točke 42. presude od 16. srpnja 2015., Abcur (C-544/13 i C-545/13, EU:C:2015:481), pred nacionalnim je sudom iznesena tvrdnja da se jedan od predmetnih lijekova proizvodio na standardizirani način. Sud nije smatrao da bi ta okolnost kao takva sprečavala primjenu članka 3. točke 1. Direktive 2001/83.
(
33
)	Presuda od 11. travnja 2013. (C-535/11, EU:C:2013:226, t. 41. do 43.)
(
34
)	Vidjeti t. 57. do 60. ovog mišljenja.
(
35
)	Presuda od 11. travnja 2013., Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226, t. 43.)
(
36
)	Ti se postupci mogu na temelju odluke br. 799/2017 od tada također odvijati u laboratorijskim ljekarnama koje ispunjavaju potrebne zahtjeve (vidjeti bilješku na dnu stranice 9. ovog mišljenja).
(
37
)	Presuda od 11. travnja 2013. (C-535/11, EU:C:2013:226)
(
38
)	Vidjeti članak 41. drugi stavak Direktive 2001/83.
(
39
)	Vidjeti članak 42. stavak 1. Direktive 2001/83.
(
40
)	Vidjeti t. 27. i 30. ovog mišljenja. Od stupanja na snagu odluke br. 799/2017 ljekarne na malo mogu također provoditi te postupke.
(
41
)	Vidjeti presude od 11. travnja 2013., Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226, t. 52.) i od 23. siječnja 2018., F. Hoffmann-La Roche i dr. (C-179/16, EU:C:2018:25, t. 58.).
(
42
)	Presuda od 28. lipnja 2012. (C-7/11, EU:C:2012:396, t. 35. i 36.)
(
43
)	„Promet lijekova na veliko” definiran je člankom 1. točkom 17. Direktive 2001/83 kao „[s]ve aktivnosti nabave, skladištenja, isporučivanja ili izvoza lijekova, osim izdavanja lijekova stanovništvu. Takve aktivnosti provode se kod proizvođača ili njihovim depoima [njihovih depozitara], uvoznika, drugih veleprodaja ili ljekarni i osoba ovlaštenih izdavati lijekove stanovništvu u određenoj državi članici” (moje isticanje).
(
44
)	Presuda od 11. travnja 2013. (C-535/11, EU:C:2013:226, t. 53.)
(
45
)	Osim toga, kada je zakonodavac namjeravao primjenu odredbe Direktive 2001/83 podvrgnuti uvjetu da se predmetni lijek izdaje izravno pacijentima, kao što je to učinio u pogledu isključenja galenskih pripravaka predviđenog u članku 3. točki 2. te direktive, on je izričito utvrdio taj uvjet (vidjeti u tom pogledu presudu od 16. srpnja 2015., Abcur (C-544/13 i C-545/13, EU:C:2015:481, t. 69. u 70.)).
(
46
)	Iz toga, međutim, ne proizlazi da bi korištenje odstupanjem predviđenim u članku 40. stavku 2. drugom podstavku Direktive 2001/83 uvijek bilo pridržano postupcima koji su provedeni na temelju liječničkih recepata. Naime, ta se odredba može također primjenjivati na postupke u vezi s lijekovima izdanima bez recepta.
(
47
)	Na raspravi je Roche Italija, osim toga, istaknuo presudu od 7. ožujka 2018. kojom je Tribunale amministrativo regionale per la Lombardia (Regionalni upravni sud za regiju Lombardija, Italija) potvrdio zakonitost upravnih sankcija izrečenih ljekarni na malo zbog nezakonitog pripravljanja Avastina za očnu uporabu.
(
48
)	Kao što je nezavisni odvjetnik N. Jääskinen to naglasio u svojem mišljenju u predmetu Komisija/Poljska (C-185/10, EU:C:2011:622, t. 27.), članak 5. stavak 1. Direktive 2001/83 daje državama članicama određenu fleksibilnost koja im dopušta „da učinkovito reagiraju na pojedinačne slučajeve ili određene hitne situacije u kojima je potrebno donijeti trenutne mjere”.
(
49
)	Presuda 29. ožujka 2012. (C-185/10, EU:C:2012:181)
(
50
)	Presuda od 29. ožujka 2012., Komisija/Poljska (C-185/10, EU:C:2012:181, t. 31., 34. i 35.)
(
51
)	Presuda od 29. ožujka 2012., Komisija/Poljska (C-185/10, EU:C:2012:181, t. 36. i 37.). Vidjeti također presude od 16. srpnja 2015., Abcur (C-544/13 i C-545/13, EU:C:2015:481, t. 56. i 57.) i od 23. siječnja 2018., F. Hoffmann-La Roche i dr. (C-179/16, EU:C:2018:25, t. 57.).
(
52
)	Presuda od 29. ožujka 2012., Komisija/Poljska (C-185/10, EU:C:2012:181, t. 38. te 46. do 48.)
(
53
)	Presuda od 11. travnja 2013. (C-535/11, EU:C:2013:226, t. 46.)
(
54
)	Presuda od 11. travnja 2013., Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226, t. 48.)
(
55
)	Conseil d’État (Državno vijeće, Francuska) zauzeo je taj pristup u svojoj presudi br. 392459 od 24. veljače 2017. (FR:CECHR:2017:392459.20170224, t. 12. do 17.) na koju je Roche Italia uputio u svojim očitovanjima.
(
56
)	Kao što proizlazi iz odluke kojom se upućuje prethodno pitanje, ne čini se da se odlukama AIFA-e ograničava pokrivanje troškova za Avastin u tim slučajevima (vidjeti osobito članak 2. stavak 1. točku (c) odluke br. 622/2014) te je članak 1. stavak 4.a Zakona br. 648/96 vjerojatno donesen zbog financijskih razloga (vidjeti t. 26. i 27. ovog mišljenja). Unatoč ovome su Novartis Farma, Roche Italia, SOI-AMOI i talijanska vlada primijetili da prema talijanskom zakonodavstvu liječnici mogu propisati lijek izvan OSP-a samo kada se pacijent ne može liječiti lijekom koji se koristi u skladu sa svojim OSP-om. Ovi potonji se pozivaju, među ostalim, na članak 3. decreto-legge n. 23, 17 febbraio 1998, convertito con modificazioni dalla legge n. 94, 8 aprile 1998 (Zakonodavna uredba br. 23 od 17. veljače 1998., koja je izmjenama pretvorena u Zakon br. 94 od 8. travnja 1998. nazvan „Zakon Di Bella”). Sud koji je uputio zahtjev naveo je da liječnici mogu propisati lijek izvan OSP-a kada to procijene korisnim za zdravlje svojih pacijenata, a da nije precizirao, pretpostavlja li ta situacija da nema alternativne terapije koja je odobrena i prilagođena liječenju dotičnog pacijenta (vidjeti t. 24. ovog mišljenja). U slučaju da taj sud potvrdi da zakonodavstvo o propisivanju izvan OSP-a nalaže takav uvjet, na njemu bi bilo da ocjeni, proizlazi li iz zajedničkog tumačenja tog zakonodavstva i odluka AIFA-e da se na temelju talijanskog prava Avastin može koristiti i da se, a fortiori, njegovi troškovi mogu pokriti samo da se udovolji terapijskim potrebama određenih pacijenata.
(
57
)	Vidjeti osobito članke 5. do 9. Uredbe br. 726/2004.