62003CC0074_DE
Schlußanträge des Generalanwalts
Schlußanträge des Generalanwalts
1. In der vorliegenden Rechtssache hat das Østre Landsret (Dänemark) zwei Fragen zu den Gemeinschaftsvorschriften über die an die zuständigen Behörden in den Mitgliedstaaten zu richtenden Anträge für die Arzneimittelzulassung vorgelegt. Diese Vorschriften waren zur entscheidungserheblichen Zeit in der Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts‑ und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten(2) (im Folgenden: Richtlinie) in der insbesondere durch die Richtlinie 87/21/EWG des Rates vom 22. Dezember 1986 geänderten Fassung enthalten(3) .
2. Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie enthält ein abgekürztes Verfahren für eine solche Zulassung. Danach kann ein Antragsteller seinen Antrag auf Angaben stützen, die für ein anderes zuvor zugelassenes Erzeugnis vorgelegt worden sind, wenn er u. a. nachweisen kann, dass dieses Erzeugnis seinem eigenen im Wesentlichen gleicht. Nach der weiter unten angeführten Gemeinschaftsrechtsprechung(4) gleichen sich zwei Erzeugnisse im Wesentlichen nur, wenn sie u. a. die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen haben.
3. Die erste Frage in diesem Verfahren ist, ob zwei Erzeugnisse dieses Kriterium erfüllen, die zwar den gleichen Wirkstoff, aber in Form unterschiedlicher Salze enthalten. Die zweite Frage ist, ob ein Antragsteller im abgekürzten Verfahren berechtigt war, zusätzliche Unterlagen in Form pharmakologischer oder toxikologischer Versuche und ärztlicher oder klinischer Prüfungen der zuständigen Behörde vorzulegen, um die wesentliche Gleichheit seines eigenen und des zuvor zugelassenen Erzeugnisses nachzuweisen.
4. Nach dem entscheidungserheblichen Zeitraum wurden die Gemeinschaftsvorschriften mehrfach geändert und bejahen jetzt eindeutig beide Fragen.
Rechtlicher Rahmen
Die Richtlinie
5. In der entscheidungserheblichen Zeit waren die einschlägigen Bestimmungen hauptsächlich in Kapitel II der Richtlinie in der insbesondere durch die Richtlinie 87/21 geänderten Fassung enthalten(5) . Nach Artikel 3 der Richtlinie kann eine Arzneispezialität in Ermangelung einer gemeinschaftsweiten Genehmigung in einem Mitgliedstaat erst dann in den Verkehr gebracht werden, wenn die zuständige Behörde des Mitgliedstaats die Genehmigung erteilt hat.
6. Artikel 4 legt im Einzelnen fest, welches Verfahren, welche Unterlagen und welche Angaben für die Erteilung einer Verkehrsgenehmigung durch die zuständigen Behörden eines Mitgliedstaats benötigt werden. Diese Bestimmung sieht verschiedene mögliche Verfahren vor, um eine nationale Verkehrsgenehmigung zu erhalten. Nach dem vollständigen Verfahren nach Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 muss ein Antragsteller für eine Genehmigung für das Inverkehrbringen normalerweise die „Ergebnisse von Versuchen
– physikalisch‑chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Art;
– pharmakologischer und toxikologischer Art;
– ärztlicher oder klinischer Art“
vorlegen.
7. Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a sieht mehrere alternative Verfahren vor, bei denen ein Antragsteller unter bestimmten dort aufgeführten Umständen von der Verpflichtung befreit werden kann, die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche oder die Ergebnisse der ärztlichen oder klinischen Versuche vorzulegen, die gewöhnlich nach Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 erforderlich sind, und sich stattdessen auf Angaben stützen kann, die für ein anderes „Referenz“‑Erzeugnis vorgelegt worden sind, das bereits zugelassen ist. Die Verpflichtung, vollständige Angaben zur physikalisch‑chemischen Art des Erzeugnisses zu machen, bleibt hiervon unberührt. Ein Antragsteller kann nur dann von einem solchen Verfahren (im Folgenden: „abgekürztes Verfahren“) Gebrauch machen, wenn er nachweisen kann,
„iii) dass die Arzneimittelspezialität im Wesentlichen einem Erzeugnis gleicht, das seit mindestens sechs Jahren in der Gemeinschaft nach den Gemeinschaftsvorschriften zugelassen und in dem Mitgliedstaat, in dem der Antrag gestellt wird, in Verkehr gebracht ist; … ein Mitgliedstaat [kann] diese Frist durch eine einheitliche, alle in seinem Gebiet auf dem Markt befindlichen Erzeugnisse erfassende Entscheidung auf zehn Jahre verlängern, wenn dies seiner Ansicht nach im Interesse der öffentlichen Gesundheit erforderlich ist. …“
8. Der letzte Unterabsatz von Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a enthält die folgende Klausel („Vorbehaltsklausel“) für das Verfahren gemäß dieser Bestimmung:
„Ist jedoch die Arzneispezialität zu einem anderen therapeutischen Zweck bestimmt oder muss sie auf anderem Wege oder in anderer Dosis als die übrigen bereits im Handel befindlichen Arzneimittel verabreicht werden, so sind die entsprechenden Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche und/oder der ärztlichen oder klinischen Prüfungen vorzulegen.“
9. Durch die Vorbehaltsklausel ist somit ein weiteres Verfahren für die Erteilung einer Zulassung eingeführt worden, das häufig und auch im Folgenden als hybrides abgekürztes Verfahren bezeichnet wird. Nach diesem Verfahren braucht der Antragsteller nur die Ergebnisse solcher pharmakologischer und toxikologischer Versuche und ärztlicher oder klinischer Prüfungen vorzulegen, die nach Maßgabe des Unterschieds in der therapeutischen Verwendung, des Verabreichungswegs oder der Dosis gegenüber den anderen bereits im Handel befindlichen Arzneimitteln als erforderlich erscheinen. Im Übrigen stützt sich der Antragsteller auf die Angaben für das Referenzerzeugnis, das nach Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii anzugeben ist. Das hybride abgekürzte Verfahren stellt daher im Hinblick auf die Beweislast, die es dem Antragsteller auferlegt, einen Mittelweg zwischen dem abgekürzten und dem selbständigen Verfahren dar. Die neuen Angaben, die ein Antragsteller nach dem hybriden abgekürzten Verfahren vorzulegen hat, werden als „Überbrückungsdaten“ bezeichnet.
10. Die Präambeln der Richtlinie 65/65 und der Richtlinie 87/21 erhellen die dem Artikel 4 zugrunde liegenden Ziele. Die erste Begründungserwägung macht deutlich, dass der Hauptzweck sämtlicher Bestimmungen zur Regelung der Genehmigung für das Inverkehrbringen von Arzneispezialitäten der Gesundheitsschutz ist. Die zweite Begründungserwägung weist jedoch darauf hin, dass dieses Ziel mit Mitteln erreicht werden muss, die die Entwicklung der pharmazeutischen Industrie und den Handel mit pharmazeutischen Erzeugnissen innerhalb der Gemeinschaft nicht hemmen können. Nach der dritten und vierten Begründungserwägung behindern Unterschiede zwischen einzelstaatlichen Vorschriften den Handel mit Arzneispezialitäten und müssen folglich beseitigt werden.
11. Durch die Richtlinie 87/21 erhielt Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 die Fassung, die in der entscheidungserheblichen Zeit in Kraft war. Die zweite Begründungserwägung rechtfertigt die Vorschrift damit, dass „[d]ie Erfahrung … gezeigt [hat], dass jene Fälle noch genauer bestimmt werden müssen, in denen für die Genehmigung einer Arzneispezialität, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Erzeugnis gleicht, die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche und ärztlichen oder klinischen Prüfungen nicht angegeben zu werden brauchen, wobei darauf zu achten ist, dass die Innovationsfirmen nicht benachteiligt werden“. Nach der vierten Begründungserwägung ist es aus Gründen des Gemeinwohls nicht möglich, Versuche an Menschen oder am Tier ohne zwingende Notwendigkeit durchzuführen.
Die Mitteilung an die Antragsteller
12. Eine Anleitung für die Art der Versuche und Prüfungen, die im Rahmen der verschiedenen in Artikel 4 der Richtlinie geregelten Verfahren erforderlich sind, ist im Anhang der Richtlinie 75/318/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch‑pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneimittelspezialitäten(6) in der durch die Richtlinie 91/507/EWG der Kommission vom 19. Juli 1991(7) geänderten Fassung enthalten.
13. Der Anhang schreibt vor, dass Anträge auf Genehmigung die von der Kommission in der „Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft“, Band II, veröffentlichten Hinweise „Mitteilung an die Antragsteller betreffend die Genehmigung für das Inverkehrbringen der für den Menschen bestimmten Arzneimittel in den Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft“ (allgemein bekannt und im Folgenden bezeichnet als Mitteilung an die Antragsteller) berücksichtigen müssen.
14. Nummer 5 im Kapitel 1 der Mitteilung an die Antragsteller in der Fassung von 1998 befasst sich mit abgekürzten Anträgen auf Genehmigung. Nummer 5.4 ist „andere abgekürzte Anträge“ überschrieben. Sie enthält eine Tabelle, in der die zusätzlichen Angaben aufgeführt sind, die üblicherweise bei den verschiedenen Arten der abgekürzten Anträge erforderlich sind. Buchstabe a der Tabelle betrifft Anträge, bei denen das Erzeugnis, für das die Genehmigung beantragt wird, ein(en) „anderen (anderes) Salz/Ester‑Komplex/Derivat (mit gleichem therapeutischen Anteil) hat“, wobei der therapeutische Anteil der Teil des Erzeugnisses ist, der hauptsächlich für seine therapeutische Wirksamkeit beim Verbraucher verantwortlich ist. Danach sind folgende zusätzlichen Angaben erforderlich:
„Nachweise, dass es keine Veränderung der Pharmakokinese des Anteils, der Pharmakodynamik und/oder der Toxizität gibt, die das Sicherheits‑/Wirksamkeitsprofil ändern könnte (sonst als neuer Wirkstoff zu bewerten)“.
15. In den Mitteilungen an den Antragsteller, die seit Mai 2001 herausgegeben worden sind (somit nach den im vorliegenden Verfahren strittigen Anträgen auf Genehmigung), ist die folgende Erklärung zur Bedeutung eines neuen Wirkstoffes enthalten:
„Eine Definition, was unter einem neuen Wirkstoff zu verstehen ist, enthält Anhang III dieses Kapitels.
Wirkstoffe in der Form anderer Salze, Ester, Derivate usw., aber mit gleichem therapeutischen Wirkstoffanteil, sind (normalerweise) nicht als neuer Wirkstoff zu bewerten, außer sie unterscheiden sich bei Eigenschaften, die die Sicherheit oder die Wirksamkeit betreffen, erheblich voneinander. Beweise über die gleichen die Sicherheit oder die Wirksamkeit betreffende Eigenschaften eines anderen Salzes, Esters oder anderen Derivats eines Wirkstoffes sind vom Antragsteller vorzulegen, wenn er behauptet, dass das beantragte Arzneimittel einem zugelassenen Arzneimittel im Wesentlichen gleicht, das ein anderes Salz, Ester oder anderes Derivat desselben Wirkstoffes enthält. (S. Anhang IV dieses Kapitels).
Die Entscheidung, ob eine andere Form des Wirkstoffes als ein neuer Wirkstoff zu klassifizieren ist, ist von den zuständigen Behörden des Mitgliedstaats/der EMEA von Fall zu Fall zu prüfen.“
16. In Anhang IV zu Band 2A Kapitel 1 ist Buchstabe a der Tabelle wiedergegeben, der früher in der vorstehend(8) genannten Nummer 5.4 der Mitteilung an die Antragstellerin der Fassung von 1998 enthalten war.
Das Generics‑Urteil
17. In der Rechtssache Generics(9) bestimmte der Gerichtshof die Bedeutung von „im Wesentlichen gleich“ im Sinne von Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a. Er wies darauf hin, dass die Voraussetzung der wesentlichen Gleichheit im Licht des vorrangigen Zwecks der Richtlinie, dem Schutz der Gesundheit, auszulegen sei, so dass jegliche Abschwächung der Anforderungen an Sicherheit und Wirksamkeit, denen alle Arzneispezialitäten genügen müssten, vermieden werde(10) .
18. Der Gerichtshof stellte weiter fest, dass eine Arzneispezialität im Wesentlichen einer anderen gleiche, „wenn sie die Kriterien der gleichen qualitativen und quantitativen Zusammensetzung an Wirkstoffen, der gleichen Darreichungsform und der Bioäquivalenz erfüllt, sofern sie nicht nach dem Stand der Wissenschaft gegenüber der originalen Arzneispezialität offensichtlich in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit erhebliche Unterschiede aufweist“. Er wies auch darauf hin, dass die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats die genannten drei Kriterien bei der Feststellung, ob sich zwei Erzeugnisse im Wesentlichen glichen, nicht außer Acht lassen dürfe(11) .
19. Die Kriterien qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen, Darreichungsform und Bioäquivalenz tragen nach Ansicht des Gerichtshofes dazu bei, dass ein neues Erzeugnis die gleiche Sicherheit und Wirksamkeit wie das Referenzerzeugnis aufweist. Jedoch hielt es der Gerichtshof für erforderlich, als letzte Voraussetzung hinzuzufügen, dass sich die beiden Erzeugnisse in Bezug auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit nicht in anderer Weise erheblich voneinander unterscheiden. Er begründete die Notwendigkeit der letzten Voraussetzung damit, dass „es nicht ausgeschlossen ist, dass eine Arzneispezialität, selbst wenn sie den … wiedergegebenen drei Kriterien entspricht, im Zusammenhang mit den in ihr enthaltenen Trägerstoffen Sicherheitsprobleme hervorruft“(12) .
Spätere Änderungen
20. Nach dem entscheidungserheblichen Zeitraum wurde die Richtlinie durch die Richtlinie 2001/83 vom 6. November 2001 (im Folgenden: „die neue Richtlinie“)(13) ersetzt. In der ersten Zeit blieb das abgekürzte Verfahren, jetzt in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer iii der neuen Richtlinie, im Wesentlichen das gleiche wie das, das in der zum entscheidungserheblichen Zeitpunkt anwendbaren Fassung galt. Während dieser Zeit wurde Anhang I der neuen Richtlinie durch die Richtlinie 2003/63/EG der Kommission vom 25. Juni 2003(14) geändert. Teil II des Anhangs betrifft die „spezifischen Genehmigungsunterlagen und ‑anforderungen“. Nach Nummer 2 des Anhangs müssen Anträge im abgekürzten Verfahren für den Nachweis der wesentlichen Gleichheit „soweit anwendbar zusätzliche Angaben zum Nachweis der Gleichwertigkeit der Sicherheits‑ und Wirksamkeitseigenschaften anderer Salze, Ester oder Derivate eines zugelassenen Wirkstoffes“ enthalten. Entsprechend heißt es in Nummer 3:
„Wenn der Wirkstoff eines im Wesentlichen gleichen Arzneimittels den gleichen therapeutischen Bestandteil wie das zugelassene Originalerzeugnis in Verbindung mit einem anderen Salz/Ester‑Komplex/Derivat enthält, so ist nachzuweisen, dass es keine Veränderung der Pharmakokinese des Anteils, der Pharmakodynamik und/oder der Toxizität gibt, die das Sicherheits‑/Wirksamkeitsprofil ändern könnte. Ist dies nicht der Fall, so ist diese Verbindung als neuer Wirkstoff zu bewerten.“
21. Das abgekürzte Verfahren wurde später durch die Richtlinie 2004/27/EG vom 31. März 2004(15) wesentlich umgearbeitet. In Artikel 10 Absatz 1 der geänderten neuen Richtlinie wurde das Konzept der wesentlichen Gleichheit durch die (im Grundsatz analoge) Anforderung an die Antragsteller ersetzt, nachzuweisen, dass es sich bei ihrem Produkt um ein Generikum eines Referenzarzneimittels handelt, das seit mindestens acht Jahren zugelassen ist. Artikel 10 Absatz 2 Buchstabe b definiert ein Generikum als
„ein Arzneimittel, das die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen und die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel aufweist und dessen Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel durch geeignete Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen wurde. Die verschiedenen Salze, Ester, Ether, Isomere, Mischungen von Isomeren, Komplexe oder Derivate eines Wirkstoffes gelten als ein und derselbe Wirkstoff, es sei denn, ihre Eigenschaften unterscheiden sich erheblich hinsichtlich der Sicherheit und/oder Wirksamkeit. In diesem Fall müssen vom Antragsteller ergänzende Daten vorgelegt werden, die die Sicherheit und/oder Wirksamkeit der verschiedenen Salze, Ester oder Derivate eines zugelassenen Wirkstoffes belegen. …“
Sachverhalt
22. Im vorliegenden Fall ficht die SmithKline Beecham plc (im Folgenden: SmithKline Beecham), ein Pharmaunternehmen, die Gültigkeit von Genehmigungen an, die die Lægemiddelstyrelse, die zuständige Behörde in Dänemark, zwei anderen Pharmaunternehmen, Synthon BV und Genthon BV (im Folgenden: „Synthon und Genthon“), die beide zur Synthon-Gruppe gehören, erteilt hat.
23. SmithKline Beecham ist die gegenwärtige Inhaberin einer Genehmigung für das Arzneimittel Seroxat. Der Wirkstoff in Seroxat ist Paroxetinhydrochloridhemihydrat in Dosen von 20 mg oder 30 mg. Die Erstzulassung von Seroxat erfolgte 1993.
24. Im Juli 1999 legten Synthon und Genthon im Großen und Ganzen gleichlautende Anträge auf Zulassung von Paroxetin „Synthon“ bzw. Paroxetin „Genthon“ (im Folgenden: „Synthon‑Erzeugnis“) vor. Die Anträge erfolgten nach dem abgekürzten Verfahren unter Bezug auf Seroxat als Referenzerzeugnis. Wie Seroxat enthält das Synthon‑Erzeugnis Paroxetin, jedoch in der Form eines anderen Salzes, dem Paroxetinmesylat.
25. Zusätzlich zur Dokumentation, die Synthon und Genthon nach dem abgekürzten Verfahren einreichen mussten, legten sie Ergebnisse ausgesuchter pharmakologischer und toxikologischer Versuche an Tieren vor, wie sie im Anhang der Richtlinie 75/318 in der Fassung der Richtlinie 91/507 vorgesehen sind. Die Lægemiddelstyrelse verlangte daraufhin weitere Informationen.
26. Synthon und Genthon legten keine Ergebnisse klinischer Untersuchungen an Patienten vor, beriefen sich aber darauf, dass ein Ausnahmefall vorliege, da die Wirkungen ihres Erzeugnisses bei Menschen indirekt durch die Bioäquivalenz gegenüber dem Referenzerzeugnis Seroxat belegt sei, das bei einer Anzahl freiwilliger gesunder Probanden getestet worden sei.
27. Im Oktober 2000 erteilte die Lægemiddelstyrelse den Unternehmen Synthon und Genthon Genehmigungen für das Inverkehrbringen des Synthon‑Erzeugnisses.
Nationaler Rechtsstreit und Vorlagefragen
28. SmithKline Beecham focht die Rechtmäßigkeit der Entscheidung der Lægemiddelstyrelse über die Zulassung des Synthon‑Erzeugnisses vor dem Østre Landsret an.
29. Sie trägt vor, dass Seroxat und das Synthon‑Erzeugnis sich nicht im Wesentlichen glichen, da sie unterschiedliche, wenn auch verwandte Wirkstoffe enthielten. Der Wirkstoff in Seroxat sei Paroxetinhydrochloridhemihydrat, im Synthon‑Erzeugnis dagegen Paroxetinmesylat, ein anderes Salz von Paroxetin. Bei der Prüfung der wesentlichen Gleichheit müsse sich unmittelbar feststellen lassen, ob zwei Erzeugnisse sich im Wesentlichen glichen oder nicht. Allein schon die Tatsache, dass weitere Daten erforderlich gewesen seien, um die wesentliche Gleichheit nachzuweisen, bestätige, dass die Wirkstoffe in Seroxat und im Synthon‑Erzeugnis unterschiedlich seien. Die Vorlage zusätzlicher Daten in Form pharmakologischer und toxikologischer Versuche und ärztlicher oder klinischer Prüfungen in einem abgekürzten Verfahren sei nur gemäß der Vorbehaltsklausel erlaubt, nämlich wenn das neue Erzeugnis für eine andere therapeutische Indikation bestimmt oder auf anderem Wege oder in anderer Dosierung zu verabreichen sei.
30. Das Østre Landsret hat das Verfahren ausgesetzt und dem Gerichtshof folgende Fragen vorgelegt:
1. Steht die Zulassung eines Erzeugnisses nach dem abgekürzten Antragsverfahren in Einklang mit Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der ersten Arzneimittelrichtlinie (Richtlinie 65/65 mit späteren Änderungen), wenn eine Salzform des Wirkstoffes im Erzeugnis gegenüber der für das Referenzerzeugnis verwendeten Salzform ausgewechselt worden ist?
2. Ist das abgekürzte Antragsverfahren zulässig, wenn ein Antragsteller von sich aus oder auf Aufforderung der nationalen Gesundheitsbehörden zusätzliche Unterlagen in Form bestimmter pharmakologischer, toxikologischer oder klinischer Versuche zum Nachweis dafür vorlegt, dass das Erzeugnis dem Referenzerzeugnis „im Wesentlichen gleicht“?
31. SmithKline Beecham, Synthon und Genthon, die dänische, die niederländische und die portugiesische Regierung sowie die Regierung des Vereinigten Königreichs und die Kommission haben schriftliche Erklärungen eingereicht, und alle mit Ausnahme der niederländischen und der portugiesischen Regierung haben in der mündlichen Verhandlung Ausführungen gemacht.
Beurteilung
32. Aus dem Vorlagebeschluss und aus den Ausführungen vor dem Gerichtshof ergibt sich klar, dass die beiden vorgelegten Fragen eng zusammenhängen. Eines der Argumente dagegen, dass sich zwei Erzeugnisse trotz einer Auswechslung der Salzform eines Wirkstoffes im Wesentlichen gleichen können (der strittige Punkt der ersten Frage), ist, dass der Antragsteller dann im Allgemeinen für den Nachweis, dass sie sich in Bezug auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit nicht unterschieden, zusätzliche Angaben vorlegen müsste, was unzulässig sei (der strittige Punkt der zweiten Frage). Ich schlage daher vor, die beiden Fragen gemeinsam zu untersuchen.
33. Synthon und Genthon, Dänemark, die Niederlande und die Kommission sprechen sich ebenso wie letztlich auch Portugal dafür aus, die Vorlagefragen zu bejahen. SmithKline Beecham und das Vereinigte Königreich schlagen vor, beide Fragen zu verneinen.
34. Offensichtlich gibt der Wortlaut der Richtlinie selbst für die Lösung der Vorlagefragen nichts her. Die Bedeutung der wesentlichen Gleichheit ist nicht festgelegt worden. Es ist auch nicht völlig klar, ob es Grenzen für die zusätzlichen Angaben gibt, die im Zusammenhang mit einem abgekürzten Antrag vorgelegt werden können.
35. Die Rechtsprechung des Gerichtshofes ist ähnlich offen für eine Auslegung. Das Urteil Generics bestimmt nicht genau, was gemeint ist mit der „gleiche[n] qualitative[n] und quantitative[n] Zusammensetzung an Wirkstoffen“. Aus den Ausführungen vor dem Gerichtshof ergibt sich, dass der Begriff „Wirkstoff“ sowohl für das ganze Molekül, das den Wirkstoff darstellt, als auch, wenn dieser Stoff eine Salzform ist, für den Teil des Moleküls (häufig als „therapeutischer Bestandteil“ bezeichnet) verwendet wird, der eine therapeutische Wirkung auf den Verbraucher der Medizin hat.
36. Was die Angaben betrifft, die ein Antragsteller vorlegen kann, so betrifft die bisherige Rechtsprechung mehr die Umstände, unter denen ein Antragsteller keine Angaben vorzulegen braucht, wenn er sich auf die zuvor für ein anderes Erzeugnis vorgelegten beruft.
37. Folglich richteten sich die Ausführungen vor dem Gerichtshof größtenteils allgemeiner auf das System der Richtlinie, die Ziele, die ihr zugrunde liegen, sowie die Erheblichkeit anderer Bestimmungen des Gemeinschaftsrechts und der Mitteilung an die Antragsteller.
Das System der Richtlinie
38. Das Vereinigte Königreich und SmithKline Beecham weisen auf die Bedeutung der Unterscheidung zwischen dem abgekürzten Verfahren nach Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii und dem hybriden abgekürzten Verfahren nach der Vorbehaltsklausel für das System der Richtlinie hin. Nach ihren Ausführungen würde diese Unterscheidung unterminiert, wenn die Definition der wesentlichen Gleichheit durch den Gerichtshof im Urteil Generics gelockert und die routinemäßige Vorlage zusätzlicher Angaben auch in anderen Fällen als denen zulässig wäre, die ausdrücklich oder stillschweigend in die Vorbehaltsklausel aufgenommen worden seien.
39. Die Definition der wesentlichen Gleichheit durch den Gerichtshof sei so auszulegen, dass, wenn die genannten Kriterien erfüllt seien, als sicher gelten könne, dass die beiden verglichenen Erzeugnisse das gleiche Sicherheits‑ und Wirksamkeitsprofil hätten. Die letzte Voraussetzung, nämlich dass die beiden Erzeugnisse keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit aufweisen dürften, dürfe nur als zusätzliche Sicherung oder Hilfsmaßnahme angewandt werden, um zu verhindern, dass eine Auswechslung der verwendeten Trägerstoffe das neue Erzeugnis weniger sicher oder wirksam machen könnte.
40. Wenn jedoch zwei Salze, die den gleichen therapeutischen Bestandteil enthielten, als gleicher Wirkstoff qualifiziert würden, so wäre dieses Kriterium kein guter Maßstab mehr für die Gleichwertigkeit in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit. Die Substitution eines Salzes durch ein anderes könne die therapeutische Wirksamkeit durch die Verbesserung oder Reduzierung der Absorption einer Arznei und seiner Bioverfügbarkeit oder sein toxisches Potenzial oder seine Stabilität beeinflussen und damit zu gegenteiligen Wirkungen führen.
41. Infolgedessen müsste ein Antragsteller in der Regel zusätzliche Angaben vorlegen, um nachzuweisen, dass sich trotz der Auswechslung der Salzform kein erheblicher Unterschied für die Sicherheit und die Wirksamkeit der beiden in Rede stehenden Erzeugnisse ergebe. Die letzte Voraussetzung, die der Gerichtshof bei seiner Prüfung im Urteil Generics aufgestellt habe, müsste in den meisten, wenn nicht in allen solchen Fällen im Einzelnen dargetan werden. Sie wäre nicht mehr ein eigenes Kriterium neben dem des Wirkstoffes, sondern würde es tatsächlich ersetzen. Überdies würde ein Antragsteller ermächtigt, Überbrückungsdaten auch in anderen Fällen als denen vorzulegen, die (ausdrücklich oder stillschweigend) durch die Vorbehaltsklausel festgelegt worden seien.
42. Diese Darlegungen überzeugen mich nicht.
43. Aufgrund des Wortlauts der zweiten Frage, die sich klar aufgrund der vorliegenden Argumentationslinie stellt, ist zunächst festzustellen, dass es nach meiner Meinung keine allgemeine Regel gibt, die die Vorlage von zusätzlichen Angaben im abgekürzten Verfahren verbieten würde. Diese Frage ist daher nach meiner Ansicht zu bejahen.
44. Das ergibt sich aus den einschlägigen Bestimmungen. Das abgekürzte Verfahren steht danach zur Verfügung, wenn der Antragsteller u. a. die wesentliche Gleichheit nachweisen kann. Daraus folgt eindeutig, dass der Antragsteller alle Beweise vorlegen kann, die für einen solchen Nachweis erforderlich sind.
45. Entsprechend enthält die Vorbehaltsklausel nichts, was darauf hindeutet, dass zusätzliche Angaben nur nach dieser Bestimmung vorgelegt werden können. Grundsätzlich dienen Angaben, die im Zusammenhang mit der Vorbehaltsklausel, und solche, die nach Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii vorgelegt werden, verschiedenen Zwecken. Die Ersteren sind dazu bestimmt, das Fehlen wesentlicher Gleichheit zu kompensieren, während die Letzteren dazu dienen, das Bestehen der wesentlichen Gleichheit nachzuweisen.
46. Aus den vom Gerichtshof im Urteil Generics angewandten Kriterien ergibt sich auch, dass zusätzliche Angaben manchmal zum Nachweis der wesentlichen Gleichheit erforderlich sein können. Beispielsweise führt die Kommission aus, dass ein Antragsteller im abgekürzten Verfahren möglicherweise Unterlagen zum Nachweis der Bioäquivalenz seines Erzeugnisses mit dem Referenzerzeugnis vorlegen muss. Zusätzliche Angaben können auch erforderlich sein, um nachzuweisen, dass zwei Erzeugnisse, die ansonsten die vom Gerichtshof im Urteil Generics genannten Kriterien erfüllen, sich nicht, z. B. aufgrund von Unterschieden bei den verwendeten Trägerstoffen oder (ein von Synthon und Genthon genanntes Beispiel) durch eine Veränderung des bei der Herstellung des Wirkstoffes verwendeten Syntheseverfahrens, in ihrer Sicherheit und Wirksamkeit unterscheiden.
47. Ganz allgemein bin ich der Ansicht, dass es höchst unglücklich wäre und sehr im Gegensatz zum System der Richtlinie stünde, wenn die Angaben, die ein Antragsteller im abgekürzten Verfahren entweder auf Aufforderung einer zuständigen Behörde oder von sich aus vorlegen kann, beschränkt würden. Vorbehaltlich des besonderen Grundsatzes der Ausschließlichkeit von Daten während eines festgelegten Zeitraums ist der richtige Grundsatz, der in vielen Punkten der einschlägigen Gemeinschaftsregelungen zum Ausdruck kommt, der, dass einer zuständigen Behörde bei der Entscheidung über eine Genehmigung so viele Informationen wie möglich zur Verfügung zu stellen sind.
48. Daher scheint mir nicht entscheidend zu sein, ob zusätzliche Angaben im abgekürzten Verfahren vorgelegt werden dürfen, sondern vielmehr, ob im abgekürzten Verfahren, wenn zwei Salze mit den gleichen therapeutischen Bestandteilen als gleicher Wirkstoff qualifiziert werden, zu oft zusätzliche Angaben erforderlich wären, so dass die Unterscheidung zwischen diesem Verfahren und dem hybriden abgekürzten Verfahren verwischt würde.
49. Ich stimme zu, dass die Gefahr besteht, das Kriterium der wesentlichen Gleichheit zu weit auszudehnen und sich dadurch zu sehr auf die letzte Voraussetzung zu verlassen, die der Gerichtshof bei seiner Prüfung im Urteil Generics aufgestellt hat, und den Unterschied zwischen den beiden Verfahren im Widerspruch zum System der Richtlinie zu verwischen.
50. Ich bin jedoch nicht überzeugt, dass die von Synthon und Genthon, Dänemark, den Niederlanden, Portugal sowie der Kommission unterstützte Auslegung der wesentlichen Gleichheit unangemessen die Fallgruppen erweitern würde, bei denen zwei Erzeugnisse im Wesentlichen gleich sein können.
51. Es erschiene mir im Gegenteil eine unangemessen enge Auslegung der wesentlichen Gleichheit, wenn Erzeugnisse exakt die gleiche Molekularstruktur haben müssten, damit sie als im Wesentlichen gleich qualifiziert werden können.
52. Nach dem Wortlaut der Richtlinie müssen zwei Erzeugnisse nicht identisch sein, damit das abgekürzte Verfahren anwendbar ist, sondern müssen nur im Wesentlichen gleich sein. Gewisse Unterschiede zwischen den beiden Erzeugnissen sind daher unzweifelhaft zulässig.
53. Ebenso wenig ergibt sich die Notwendigkeit einer genauen molekularen Entsprechung der beiden Wirkstoffe aus dem vom Gerichtshof im Urteil Generics festgestellten Kriterium, dass im Wesentlichen gleiche Erzeugnisse die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen haben müssen. Wie bereits ausgeführt, bezieht sich der Begriff Wirkstoff manchmal auf einen therapeutisch wirksamen Bestandteil eines Wirkstoffes, manchmal auf den Wirkstoff selbst.
54. Zwischen den Parteien besteht ein breiter Konsens, dass es sachgerechter ist, sich auf die therapeutische Wirksamkeit als auf die genaue Molekularstruktur von wirksamen Bestandteilen zu konzentrieren, wenn zu prüfen ist, ob zwei Erzeugnisse sich im Wesentlichen gleichen können.
55. So trägt die Kommission vor, dass die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels in Salzform typischerweise vom wirksamen Bestandteil eines Salzes und nicht von den hinzugefügten Teilen des Moleküls abhängt.
56. In ähnlicher Weise unterscheiden die Niederlande, wenn der Wirkstoff eines Arzneimittels in Salzform ist, zwischen dem positiven Teil dieses Salzes, den sie als Wirkstoff bezeichnen, und dem negativen Teil, den sie als inerten Bestandteil bezeichnen. Wenn das Salz aufgelöst wird, werden seine beiden Teile getrennt. Der positive Teil verleiht der Medizin ihre Wirkung.
57. Synthon und Genthon tragen zu den im Hauptverfahren betroffenen Erzeugnissen (zu Seroxat und dem Synthon‑Erzeugnis) vor, dass beide den positiven Teil des Salzes, der ihr Wirkstoff sei, benötigten, um ihre therapeutische Wirksamkeit beim Patienten zu entfalten. Der negative Teil des Salzes, der bei den beiden Erzeugnissen verschieden sei, sei nur ein inerter Hilfsstoff, um die Herstellung der Erzeugnisse in Tablettenform zu ermöglichen. In beiden Fällen werde der positive Teil in die Blutbahn absorbiert, verteilt und überall im Körper umgewandelt. Umgekehrt passiere der inerte Teil beider Erzeugnisse den gastrointestinalen Trakt, ohne absorbiert zu werden und ohne irgendeine Wirkung auf den Körper zu haben.
58. In der mündlichen Verhandlung wies die dänische Regierung auch darauf hin, was mit dem Wirkstoff passiere, nachdem er einem Patienten verabreicht worden sei. Bei einem Salz würden sich typischerweise die beiden Teile des Salzes trennen. Der therapeutisch wirksame Teil werde absorbiert, während der andere Teil vom Körper ausgeschieden werde.
59. Dies spricht dafür, dass man häufig den therapeutisch nicht wirksamen Teil des Salzes bei einem Wirkstoff in Salzform mit jedem anderen inerten Bestandteil eines Arzneimittels vergleichen kann. Soweit dies zutrifft, wäre es nicht sinnvoll, wesentliche Gleichheit auszuschließen, wenn dieser Teil ausgewechselt wird, der therapeutisch wirksame Bestandteil bei beiden Erzeugnissen jedoch gleich bleibt. Zugegebenermaßen besteht z. B. bei Trägerstoffen immer ein Risiko, dass eine Veränderung des bei einem Salz hinzugefügten Teils eine Änderung der Sicherheit und Wirksamkeit des Erzeugnisses zur Folge haben wird. Jedoch dient die letzte Voraussetzung, die bei der Prüfung im Urteil Generics aufgestellt worden ist, dazu, ein solches Risiko auszuschließen.
60. Daher bin ich der Ansicht, dass das System der Richtlinie nicht verzerrt wird, wenn bei zwei Erzeugnissen, die Wirkstoffe mit dem gleichen therapeutischen Bestandteil besitzen, von einer gleichen qualitativen und quantitativen Zusammensetzung an Wirkstoffen ausgegangen wird.
61. Um festzustellen, ob eine solche Auslegung tatsächlich richtig ist, ist jedoch auch zu prüfen, ob es mit den Zielen des Zulassungssystems und mit verschiedenen anderen Bestimmungen des Gemeinschaftsrechts, die vor dem Gerichtshof vorgebracht wurden, vereinbar ist.
Die Ziele des Zulassungssystems
62. Nach den Begründungserwägungen der Richtlinie und der Rechtsprechung des Gerichtshofes sind bei der Auslegung der Gemeinschaftsvorschriften über die Erteilung von Zulassungen in Mitgliedstaaten vier Ziele von Bedeutung: der Schutz der Gesundheit, die Vermeidung unnötiger Versuche an Menschen und Tieren, der Schutz der Interessen von innovativen Pharmagesellschaften und die Förderung des Binnenmarktes für Arzneimittel, nicht zuletzt durch Sicherstellen einer harmonisierten Betrachtungsweise der zuständigen Behörden in den Mitgliedstaaten.
Der Schutz der Gesundheit
63. In Bezug auf das Hauptziel des Schutzes der Gesundheit, der allen Rechtsvorschriften für die Zulassung von Arzneimitteln zugrunde liegen muss, führen sowohl das Vereinigte Königreich als auch SmithKline Beecham Fälle an, in denen verschiedene Salzformen desselben Wirkstoffes hinsichtlich ihrer Sicherheit und Wirksamkeit unterschiedlich sein können.
64. Meines Erachtens geht jedoch kein Risiko für die Gesundheit davon aus, dass zwei Salzformen, die den gleichen therapeutischen Bestandteil haben, als im Wesentlichen gleich angesehen werden können. Die Folgen einer Auswechslung der Salzform, die vom Vereinigten Königreich und SmithKline Beecham genannt werden, sprechen nicht dagegen.
65. Soweit sich diese Folgen auf die Bioverfügbarkeit beziehen, werden sie auf jeden Fall die Feststellung der wesentlichen Gleichheit ausschließen, da die Bioäquivalenz auch nachgewiesen werden muss. Soweit die Folgen die Stabilität und Toxizität betreffen, führen sie zu einem Unterschied bei der Sicherheit und Wirksamkeit der Erzeugnisse und werden von der letzten Voraussetzung erfasst, die der Gerichtshof bei seiner Prüfung im Urteil Generics aufgestellt hat.
Die Vermeidung unnötiger Versuche
66. Wie die Kommission, Dänemark sowie Synthon und Genthon vorgetragen haben, spricht das Ziel der Vermeidung unnötiger Versuche an Menschen und Tieren eindeutig dafür, die wesentliche Gleichheit so auszulegen, dass die verschiedenen Salzformen, die den gleichen therapeutischen Bestandteil enthalten, grundsätzlich dieses Kriterium erfüllen. Statt völlig neue Angaben und Unterlagen mit den verschiedenen Tests, die dies nach sich ziehen würde, zusammenstelle n zu müssen, kann der Antragsteller sich zu einem großen Teil auf die für das Referenzerzeugnis vorgelegten Angaben berufen.
Sicherstellung, dass innovative Pharmagesellschaften nicht benachteiligt werden
67. Das Vereinigte Königreich führt aus, dass das Kriterium der wesentlichen Gleichheit eng sein solle, damit der gerechte Ausgleich zwischen den Interessen von Innovationsgesellschaften und Generikagesellschaften aufrechterhalten bleibe, den die Richtlinie und das Urteil des Gerichtshofes in der Rechtssache Generics hätten herstellen wollen.
68. Ich kann dem nicht zustimmen.
69. Der Schutz der Interessen innovativer Pharmagesellschaften kommt nach meiner Ansicht primär in dem sechs‑ bis zehnjährigen Zeitraum zum Ausdruck, der gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii für die Ausschließlichkeit von Daten vorgesehen ist. Das Erfordernis der wesentlichen Gleichheit dient zuerst und herausragend dem Schutz der Gesundheit.
70. Wie überdies von der Kommission vorgetragen worden ist, könnten Pharmagesellschaften, wenn verschiedene Salzformen mit demselben therapeutischen Bestandteil nie als im Wesentlichen gleich angesehen werden könnten, den Zeitraum, in dem die Daten ausschließlich zu ihrer Verfügung ständen, künstlich verlängern, indem sie ein Erzeugnis kurz vor Ablauf dieses Zeitraums vom Markt nähmen und ein Erzeugnis zwar mit demselben Wirkstoff, jedoch in der Form eines anderen Salzes auf den Markt brächten.
71. Soweit ein solches Risiko tatsächlich besteht, wird es durch die von der Kommission, Dänemark, den Niederlanden sowie Synthon und Genthon bevorzugte Auslegung verringert.
Der Binnenmarkt für Arzneimittel und das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung
72. Nach SmithKline Beecham muss dem Begriff der wesentlichen Gleichheit eine Bedeutung zugemessen werden, die von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten ohne Zögern auf einfache und direkte Art umgesetzt werden kann, wodurch eine harmonisierte Betrachtungsweise innerhalb der Gemeinschaft sichergestellt werde. Ein gemeinsames Vorgehen sei vor allem wegen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung wichtig, wonach ein Antragsteller, der eine Zulassung in einem Mitgliedstaat erhalte, auf dieser Grundlage Zulassungen in anderen Mitgliedstaaten erhalten könne, ohne in jedem Fall einen vollständigen Antrag stellen zu müssen. Wegen ihrer fehlenden Gleichwertigkeit im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit erforderten verwandte, aber doch unterschiedliche Salze eine komplexere Prüfung, die von Fall zu Fall vorzunehmen sei. Wenn Erzeugnisse, die solche Salze enthielten, dennoch als im Wesentlichen gleich betrachtet werden könnten, bestünde die Gefahr einer unterschiedlichen Betrachtungsweise der zuständigen Behörden und damit die Möglichkeit des Forum shopping durch Pharmagesellschaften.
73. Ich stimme zu, dass das Kriterium der wesentlichen Gleichheit so klar und objektiv wie möglich sein sollte. Die zweite Begründungserwägung der Richtlinie 87/21 weist auf den Willen des Gesetzgebers hin, jene Fälle noch genauer zu bestimmen, in denen eine Vervollständigung der Angaben vom Antragsteller der Zulassung nicht verlangt wird. Die Festlegung einfach anwendbarer Maßstäbe ist für das reibungslose Funktionieren des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung und damit für den freien Verkehr von Arzneimitteln offensichtlich förderlich.
74. Dies vorausgeschickt meine ich, dass ein gewisser Ermessensspielraum für die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten bei der Entscheidung über Anträge nach dem abgekürzten Verfahren unvermeidbar ist, wie sich offenkundig aus der letzten Voraussetzung, die der Gerichtshof bei seiner Prüfung im Urteil Generics aufgestellt hat, ergibt. Zuständige Behörden werden beurteilen müssen, ob z. B. eine Auswechslung der Trägerstoffe bei einem neuen Erzeugnis gegenüber dem Referenzerzeugnis zu irgendwelchen erheblichen Unterschieden in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit führt.
75. Die negativen Folgen für das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung sollten nicht übertrieben werden. Bei allen Zulassungsverfahren besteht eine gewisse Gefahr, dass die zuständigen Behörden in den Mitgliedstaaten über die Angemessenheit einer bestimmten Zulassung uneins sind. Genau wegen des nicht zu vermindernden Ermessens beim Zulassungssystem enthalten die Gemeinschaftsvorschriften ein System zur Lösung dieser Meinungsverschiedenheiten(16) . Dieses System erscheint mir völlig ausreichend, um die Bedenken der Divergenz und des Forum shopping auszuräumen.
76. Zusammenfassend meine ich daher zu den Zielen des Zulassungssystems, dass das Ziel der Vermeidung unnötiger Versuche an Menschen und Tieren dafür spricht, dass zwei Erzeugnisse sich im Wesentlichen gleichen können, wenn sie die gleichen therapeutischen Bestandteile, aber die Form verschiedener Salze haben. Keines der anderen Ziele verlangt ein anderes Ergebnis.
Andere Bestimmungen des Gemeinschaftsrechts
77. Mehrere Aspekte der im Arzneimittelsektor anwendbaren Gemeinschaftsvorschriften bestätigen nach Ansicht von SmithKline Beecham und des Vereinigten Königreichs indirekt die Auffassung, dass verschiedene Salzformen eines Wirkstoffes sich nie im Wesentlichen gleichen könnten.
78. Zunächst verweisen sie auf den 1. Teil des Anhangs der Richtlinie 75/318. Die Art, in der die qualitative Zusammensetzung eines Arzneimittels dort beschrieben werde, zeige, dass der Wirkstoff eines Arzneimittels bei Salzen so zu verstehen sei, dass er sowohl den wirksamen Bestandteil als auch den hinzugefügten Teil des Moleküls umfasse, und so zu definieren sei.
79. Zwar stellte Generalanwalt Ruiz‑Jarabo Colomer, als er in den Schlussanträgen Generics die Kriterien für die wesentliche Gleichheit vorschlug, in der Tat fest, dass im Anhang klar beschrieben sei, was die Zusammensetzung eines Arzneimittels bedeute(17) . Er verwies jedoch auf den Anhang, um darzulegen, dass es für die Zusammensetzung eines Arzneimittels weder auf sein Vehikel noch auf seine äußere Verkleidung ankomme.
80. Ich bin nicht der Auffassung, dass der Anhang für unsere Zwecke entscheidend sein kann. Er diente in der entscheidungserheblichen Zeit dazu, die Angaben und Dokumente zu beschreiben, die dem Antrag auf Genehmigung beizufügen waren. In diesem Zusammenhang ist es sinnvoll, dass die qualitative Zusammensetzung des Wirkstoffes vollständig beschrieben werden soll. Andere Erwägungen gelten, wenn die vom Gerichtshof im Urteil Generics bestimmten Kriterien der wesentlichen Gleichheit ausgelegt werden.
81. Das Vereinigte Königreich und SmithKline Beecham führen auch die Verordnung (EG) Nr. 541/95 der Kommission vom 10. März 1995 über die Prüfung von Änderungen einer Zulassung, die von einer zuständigen Behörde eines Mitgliedstaats erteilt wurde(18), an. In der entscheidungserheblichen Zeit regelte diese Verordnung das Verfahren für die Prüfung von Anträgen auf Änderung der Zulassung von Arzneimitteln. Sie unterschied zwischen geringfügigen Änderungen, die durch eine Änderung einer bestehenden Zulassung erledigt werden konnten, und größeren Änderungen, für die ein neuer Zulassungsantrag zu stellen war. Die ersteren Arten von Änderungen wurden in Anhang I dieser Verordnung und die letzteren in Anhang II aufgeführt. Unter den in Anhang II genannten Arten von Änderungen waren „Änderungen bei dem (den) Wirkstoff(en)“ aufgeführt, die das „Ersetzen des (der) Wirkstoffe(s) durch ein(en) anderen (anderes) Salz/Ester-Komplex/Derivat (bei gleichem therapeutischen Anteil)“ einschlossen. Es wäre – so wird geltend gemacht – sonderbar, wenn eine Veränderung hinreichend bedeutsam wäre, um eine neue Zulassung zu verlangen, aber keine Auswirkung auf die Feststellung hätte, dass ein Generikum die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung wie ein Referenzerzeugnis habe.
82. Wie das Vereinigte Königreich feststellt, hat der Gerichtshof im Urteil Generics ausdrücklich entschieden, dass Anhang II der Verordnung Nr. 541/95 für die Anwendung von Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie keine Bedeutung hat(19) .
83. Jedenfalls kann ich ohne Schwierigkeiten akzeptieren, dass eine Abweichung zwischen zwei Erzeugnissen für hinreichend bedeutsam gehalten werden kann, um einen neuen Zulassungsantrag nach der Verordnung Nr. 541/95 zu verlangen, während sie gleichzeitig in den Anwendungsbereich des einen oder anderen Verfahrens fällt, das in der entscheidungserheblichen
Zeit in Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a geregelt war. Bemerkenswerterweise würden viele der anderen in Anhang II genannten Arten der Änderung unter das hybride abgekürzte Verfahren nach der Vorbehaltsklausel zu Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a fallen.
84. Schließlich versucht SmithKline Beecham ihr Verständnis der wesentlichen Gleichheit aus den Gemeinschaftsregelungen über Arzneimittel für seltene Leiden abzuleiten, die der Diagnose, Verhütung oder Behandlung seltener Krankheiten dienen und deren Entwicklung unter normalen Marktbedingungen daher unwirtschaftlich wäre. Artikel 8 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden(20) verleiht solchen Erzeugnissen ein Marktexklusivitätsrecht für einen Zeitraum von zehn Jahren, in dem keine Genehmigung für ein ähnliches Arzneimittel für dasselbe therapeutische Anwendungsgebiet erteilt werden darf.
85. Artikel 3 der Verordnung (EG) Nr. 847/2000 der Kommission vom 27. April 2000(21) definiert ein ähnliches Arzneimittel als „ein Arzneimittel, das einen oder mehrere ähnliche Wirkstoffe enthält wie ein derzeit zugelassenes Arzneimittel für seltene Leiden, das für dasselbe therapeutische Anwendungsgebiet bestimmt ist“. Ein ähnlicher Wirkstoff wird wiederum definiert als „ein identischer Wirkstoff oder ein Wirkstoff mit denselben Hauptmerkmalen der Molekülstruktur (dies betrifft jedoch nicht notwendigerweise alle Strukturmerkmale) mit demselben Wirkungsmechanismus“ wie „Isomere, Isomergemische, Komplexe, Ester, Salze und nichtkovalente Derivate des ursprünglichen Wirkstoffes oder eines Wirkstoffes, der sich von dem ursprünglichen Wirkstoff nur durch kleine Änderungen der Molekülstruktur, wie ein Strukturanalogon, unterscheidet“.
86. Die Tatsache, dass zwei Erzeugnisse als ähnlich und nicht als identisch betrachtet würden, wenn sie aus verschiedenen Salzformen bestünden, belegt angeblich, dass solche Erzeugnisse nicht die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen im Sinne des im Urteil Generics festgelegten Kriteriums der wesentlichen Gleichheit haben könnten.
87. Nach meiner Ansicht sind die in der Verordnung Nr. 847/2000 enthaltenen Definitionen sehr auf ihren Kontext bezogen und für die Auslegung des Artikels 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie nicht relevant. Keiner würde wohl behaupten, dass zwei verschiedene Salze, die den gleichen therapeutischen Bestandteil haben, identisch sind. In unserem Fall stellt sich aber die Frage, ob sie die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen haben können.
88. Selbst wenn Artikel 3 dieser Verordnung relevant wäre, so schließt eine Definition eines ähnlichen Wirkstoffes auf jeden Fall einen identischen Wirkstoff ein und kann daher kaum als Grundlage für die Unterscheidung zwischen ähnlichen und identischen Stoffen verwendet werden.
89. Daher bin ich nicht der Meinung, dass irgendeine der verschiedenen vom Vereinigten Königreich oder von SmithKline Beecham genannten Rechtsvorschriften meinem Ergebnis entgegensteht, dass zwei Erzeugnisse, die den gleichen therapeutischen Bestandteil haben, jedoch in verschiedenen Salzformen, für die Zwecke des Artikels 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie sich im Wesentlichen gleichen können.
Die Mitteilung an die Antragsteller
90. Sowohl die Kommission, Dänemark, die Niederlande als auch Synthon und Genthon verweisen auf die Mitteilung an die Antragsteller, um zu begründen, dass zwei verschiedene Salze, die den gleichen therapeutischen Bestandteil enthalten, sich im Sinne des Artikels 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie im Wesentlichen gleichen können.
91. Dagegen weisen das Vereinigte Königreich und SmithKline Beecham zunächst darauf hin, dass dieses Dokument nicht rechtsverbindlich sei. SmithKline Beecham trägt vor, dass die Mitteilung an die Antragsteller in der Fassung von 2001 für das vorliegende Verfahren, das vor ihrer Veröffentlichung begonnen habe, nicht relevant sein könne. Nach den Ausführungen des Vereinigten Königreichs spricht sogar die Mitteilung in der Fassung von 1998, die in der entscheidungserheblichen Zeit in Kraft gewesen sei, nicht eindeutig für die Auffassung, dass zwei Salze mit dem gleichen therapeutischen Bestandteil sich grundsätzlich im Wesentlichen gleichen könnten. Diese Fassung habe festgelegt, dass solche Salze sich nicht im Wesentlichen glichen, es sei denn, durch die Vorlage von Beweisen werde dargetan, dass „es keine Veränderung der Pharmakokinese des Anteils, der Pharmakodynamik und/oder der Toxizität gibt, die das Sicherheits‑/Wirksamkeitsprofil ändern könnte“. Nach Ansicht des Vereinigten Königreichs gibt es immer
die nicht ausschließbare Möglichkeit, dass eine Änderung der Salzform die Sicherheit und Wirksamkeit betreffen könnte . Die Fassung der Mitteilung von 1998 stehe daher im Einklang mit der Ansicht, dass zwei Erzeugnisse mit verschiedenen Salzen nie als im Wesentlichen gleich betrachtet werden könnten.
92. Aus den in meinen Schlussanträgen in der Rechtssache Approved Prescription Services(22) dargelegten Gründen bin ich der Ansicht, dass der Mitteilung, obwohl sie nicht rechtsverbindlich ist, bei der Auslegung der Richtlinie ein gewisses Gewicht beizumessen ist. Das gilt insbesondere, wenn wie hier komplexe technische Fragen betroffen sind.
93. Nach meiner Ansicht kann die Mitteilung an die Antragsteller trotz der gegenteiligen Ansicht des Vereinigten Königreichs nur so ausgelegt werden, dass sie die Auffassung stützt, dass zwei verschiedene Salzformen mit dem gleichen therapeutischen Bestandteil als im Wesentlichen gleich qualifiziert werden können. In der Mitteilung würde eine Möglichkeit sicher nicht angeführt, wenn sie stets als ausgeschlossen angesehen wurde.
94. Dies vorausgeschickt möchte ich aber bemerken, dass die in der Mitteilung an die Antragsteller vorgenommene Analyse, die dieses Ergebnis tragen soll, nicht vollständig überzeugt. Die Mitteilung legt nahe, dass die Frage, ob zwei solche Formen den gleichen Wirkstoff darstellten, von ihrer Sicherheit und Wirksamkeit abhänge. Meines Erachtens hätte es dem vom Gerichtshof im Urteil Generics aufgestellten Kriterium der wesentlichen Gleichheit besser entsprochen, wenn die fraglichen Erzeugnisse so beschrieben worden wären, dass sie die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen haben, und dabei darauf hingewiesen worden wäre, dass ihre wesentliche Gleichheit dennoch letzten Endes von dem Nachweis abhängt, dass sie sich entsprechend der letzten vom Gerichtshof in seiner Prüfung aufgestellten Voraussetzung in Bezug auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit nicht unterscheiden.
95. Ähnlich ordnet die Mitteilung an die Antragsteller einen Antrag auf der Grundlage der wesentlichen Gleichheit von zwei verschiedenen Salzformen zusammen mit nach der Vorbehaltsklausel gestellten Anträgen unter der Überschrift „andere abgekürzte Anträge“ ein. Nach meiner Meinung hätte ein solcher Antrag jedoch nach dem normalen abgekürzten Verfahren behandelt werden sollen. Alle nach dem letztgenannten Verfahren vorgelegten zusätzlichen Angaben würden zum Nachweis der wesentlichen Gleichheit der beiden Erzeugnisse dienen und nicht, um das Fehlen dieser Gleichheit auszugleichen.
96. Während die Mitteilung an die Antragsteller also mit dem hier gewonnenen Ergebnis vereinbar ist, ist die Art, wie sie dieses darstellt, vielleicht für einen Teil der Unklarheit und Verwirrung verantwortlich, die im Zusammenhang mit diesem Verfahren aufgetreten sind.
97. Angesichts des Systems und der Ziele der Richtlinie, der anderen oben geprüften Gemeinschaftsrechtsbestimmungen sowie der Mitteilung an die Antragsteller bin ich daher der Ansicht, dass zwei Erzeugnisse, die verschiedene Salzformen des gleichen Wirkstoffes enthalten, sich tatsächlich im Sinne der Bestimmungen des abgekürzten Verfahrens (in der Form vor den letzten Änderungen) im Wesentlichen gleichen können. Einem Antragsteller stand es nach diesem Verfahren auch offen, entweder auf Aufforderung der zuständigen nationalen Behörde oder von sich aus zusätzliche Angaben vorzulegen, um die wesentliche Gleichheit nachzuweisen.
98. Die Schlussfolgerung, zu der ich hier gelangt bin, steht im Einklang mit der Auslegung der wesentlichen Gleichheit, die im Anhang der Richtlinie 2001/83(23) durch die Änderung durch die Richtlinie 2003/63(24) ausdrücklich bestätigt wurde. Aufgrund der Formulierung der einschlägigen Bestimmungen des neuen Anhangs scheint die Ansicht zumindest vertretbar zu sein, dass die Bestimmungen eher die Sichtweise der Kommission von der bestehenden Rechtslage wiedergeben, als den Status quo ändern sollten.
99. Auch hat der Gemeinschaftsgesetzgeber inzwischen diese Betrachtungsweise in der durch die Richtlinie 2004/27(25) eingeführten neuen Fassung des abgekürzten Verfahrens noch einmal ausdrücklich bestätigt. Zweifellos sind frühere Fassungen der Richtlinie unabhängig von solchen späteren Entwicklungen auszulegen. Trotzdem legt die Entscheidung des Gesetzgebers zumindest nahe, dass das hier gewonnene Ergebnis als praktikabel und unter Berücksichtigung der Ziele der Gemeinschaftsvorschriften über Zulassungen als angemessen angesehen worden ist.
Ergebnis
100. Daher bin ich der Ansicht, dass der Gerichtshof auf die vom Østre Landsret vorgelegten Fragen wie folgt antworten sollte:
1. Zwei Erzeugnisse, die den gleichen therapeutischen Bestandteil, jedoch in Form verschiedener Salze haben, haben die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen und können sich daher im Sinne von Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts‑ und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten in der geänderten Fassung im Wesentlichen gleichen, soweit sie nicht in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit erhebliche Unterschiede aufweisen.
2. Zur Stützung eines Antrags nach dieser Bestimmung kann ein Antragsteller entweder von sich aus oder auf Aufforderung der zuständigen Behörde in einem Mitgliedstaat zusätzliche Unterlagen in der Form pharmakologischer oder toxikologischer Versuche oder ärztlicher oder klinischer Prüfungen vorlegen, um nachzuweisen, dass das Erzeugnis dem Referenzerzeugnis im Wesentlichen gleicht.
(1) .
(2)
–	ABl. 1965, S. 369.
(3)
–	ABl. 1987, L 15, S. 36.
(4)
–	Nrn. 17 bis 19.
(5)
–	Die gemeinschaftsrechtliche Rahmenregelung für Arzneispezialitäten wurde mit Wirkung vom 18. Dezember 2001 in der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L 311, S. 67) kodifiziert und konsolidiert. Spätere Änderungen der einschlägigen Vorschriften dieser Richtlinie werden unten dargelegt.
(6)
–	ABl. L 147, S. 1.
(7)
–	ABl. L 270, S. 32.
(8)
–	Nr. 14.
(9)
–	Rechtssache C‑368/96 (Generics [UK] u. a., Slg. 1998, I‑7967).
(10)
–	Randnr. 22.
(11)
–	Randnrn. 36 und 37 sowie Tenor.
(12)
–	Randnr. 32.
(13)
–	Zitiert in Fußnote 5.
(14)
–	ABl. L 159, S. 46.
(15)
–	ABl. L 136, S. 34.
(16)
–	Die relevanten Vorschriften sind nun in der neuen Richtlinie in Kapitel 4 enthalten. In der entscheidungserheblichen Zeit standen sie in der Richtlinie und der Richtlinie 75/319/EWG vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts‑ und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten (ABl. L 147, S. 13) in den insbesondere durch die Richtlinie 93/39/EWG vom 14. Juni 1993 (ABl. L 214, S. 22) geänderten Fassungen.
(17)
–	Nr. 37 der Schlussanträge.
(18)
–	ABl. L 55, S. 7.
(19)
–	Randnr. 58 des Urteils.
(20)
–	ABl. 2000, L 18, S. 1.
(21)
–	ABl. L 103, S. 5.
(22)
–	Vom 8. Juli 2004 in der Rechtssache C‑36/03, Nrn. 70 bis 73.
(23)
–	Zitiert in Fußnote 5.
(24)
–	Zitiert in Nr. 20.
(25)
–	Zitiert in Nr. 21.