62003CJ0074_SL
Stranke
Razlogi za odločitev
Izrek
Stranke
V zadevi C-74/03,
katere predmet je predlog za sprejetje predhodne odločbe na podlagi člena 234 ES,
naslovljen na Sodišče s sklepom Østre Landsret (Danska) z dne 14. februarja 2003, ki je prispel na Sodišče 19. februarja 2003, v postopku
Smith Kline Beecham plc
proti
Lægemiddelstyrelsen,
ob udeležbi
Synthon BV in Genthon BV,
SODIŠČE (drugi senat),
v sestavi C. W. A. Timmermans, predsednik senata, C. Gulmann (poročevalec), J.-P. Puissochet, sodnika, N. Colneric, sodnica, in J. N. Cunha Rodrigues, sodnik
generalni pravobranilec:  F. G. Jacobs,
sodna tajnica: M. Múgica Arzamendi, glavna administratorka,
na podlagi pisnega postopka in obravnave z dne 25. maja 2004,
ob upoštevanju pisnih stališč, ki so jih predložili:
– za Smith Kline Beecham plc K. Dyekjær-Hansen, C. Blomgren-Hansen in C. Karhula Lauridsen, advokater,
– za Lægemiddelstyrelsen in dansko vlado J. Molde, zastopnik, skupaj s P. Bieringom, advokat,
– za Synthon BV in Genthon BV O. Damsbo in C. Johannesen, advokater, ter S. Kon in C. Firth, solicitors,
– za nizozemsko vlado H. G. Sevenster, zastopnica,
– za portugalsko vlado L. Fernandes in M. da Guia Manteigas, zastopnika,
– za vlado Velike Britanije K. Manji, zastopnik, skupaj s P. Salesom in J. Copplom, barristers,
– za Komisijo Evropskih skupnosti H. C. Støvlbæk, zastopnik,
po predstavitvi sklepnih predlogov generalnega pravobranilca na javni obravnavi 16. septembra 2004
izreka naslednjo
Sodbo
Razlogi za odločitev
1. Predlog za izdajo predhodne odločbe se nanaša na razlago člena 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive Sveta 65/65/EGS z dne 26. januarja 1965 o približevanju določb zakonov ali drugih predpisov o lastniških zdravilih (UL 1965, 22, str. 369), kot je bila spremenjena z direktivami Sveta 87/21/EGS z dne 22. decembra 1986 (UL 1987, L 15, str. 36), 89/341/EGS z dne 3. maja 1989 (UL L 142, str. 11) in 93/39/EGS z dne 14. junija 1993 (UL L 214, str. 22, v nadaljevanju: Direktiva 65/65).
Pravni okvir
Zakonodaja Skupnosti
2. Člen 3 Direktive 65/65 določa, da je zdravilo lahko v prometu v državi članici samo pod pogojem, da je zanj izdano dovoljenje za promet (v nadaljevanju: DP).
3. Člen 4 iste direktive določa:
„Za izdajo [DP] določenega v členu 3, tisti, ki je odgovoren za dajanje v promet, pri pristojnem organu države članice vloži vlogo.
[...]
Vlogi se priložijo naslednji podatki in dokumenti:
[…]
8. Rezultati:
– fizikalno-kemijskih, bioloških in mikrobioloških preskusov,
– farmakoloških in toksikoloških preskusov,
– kliničnih preskušanj.
Kljub temu in brez vpliva na zakon, ki se nanaša na varstvo industrijske in poslovne lastnine:
a) se od vlagatelja ne zahteva predložitev rezultatov toksikoloških in farmakoloških preskusov ali rezultatov kliničnih preskušanj, če lahko dokaže, da:
[…]
iii) ali da je zdravilo bistveno podobno zdravilu, za katerega je v Skupnosti izdano dovoljenje za promet v skladu z veljavnimi predpisi Skupnosti najmanj 6 let in je že v prometu v državi članici, v kateri je predložena vloga. […] Država članica lahko podaljša to obdobje na 10 let z enotnim sklepom, ki zajema vsa zdravila, ki so v prometu na njenem ozemlju, kadar ocenjuje, da je to v interesu javnega zdravja. […]
Kadar je zdravilo namenjeno za drugačno terapevtsko uporabo, ki se razlikuje od uporabe zdravil, ki so že v prometu, ali bo način jemanja drugačen ali v drugačnih odmerkih, je treba predložiti rezultate ustreznih toksikoloških in farmakoloških preskusov in/ali ustreznih kliničnih preskušanj.
b) […]“
4. Postopki, določeni v členu 4, tretji pododstavek, točka 8(a), od (i) do (iii), Direktive 65/65, so splošno znani kot „skrajšani postopki“. Poseben postopek za pridobitev DP, določen v členu 4, tretji pododstavek, točka 8(a), zadnji pododstavek, (v nadaljevanju: pridržek) je znan kot hibridni skrajšani postopek.
Dejanski okvir in vprašanji za predhodno odločanje
5. SmithKline Beecham plc (v nadaljevanju: SmithKline Beecham) je imetnik DP za zdravilo, imenovano Seroxat. Zdravilna učinkovina Seroxata je Paroxétine hydrochloride (polhidrat) v odmerkih 20 in 30 mg. Prvo DP s Seroxatom je bilo pridobljeno v letu 1993.
6. Julija 1999 sta družbi Synthon BV in Genthon BV (v nadaljevanju Synthon in Genthon) pri pristojnem danskem organu (Lægemiddelstyrelsen) vložili skoraj enaki vlogi za Paroxétine „Synthon“ in Paroxétine „Genthon“ (v nadaljevanju: zdravilo Synthon/Genthon). Njuni vlogi sta bili vloženi v skladu s skrajšanim postopkom, pri čemer je bil Seroxat naveden kot referenčno zdravilo.
7. Ravno tako kot Seroxat tudi zdravilo Synthon/Genthon vsebuje Paroxétine, vendar v obliki drugačne soli – Paroxétine mésylate.
8. Kar zadeva dokumentacijo, ki bi jo morali predložiti v okviru skrajšanega postopka, sta Synthon in Genthon predložili izbor farmakoloških in toksikoloških preskusov, opravljenih na živalih, kot so določeni v Prilogi k Direktivi Sveta 75/381/EGS z dne 20. maja 1975 o približevanju zakonodaj držav članic glede analitičnih, toksiko-farmakoloških in kliničnih predpisov in protokolov na področju preskusov zdravil (UL L 147, str. 1), kot je bila spremenjena z Direktivo Komisije 91/507/EGS z dne 19. julija 1991 (UL L 270, str. 32; v nadaljevanju: Direktiva 75/318). Lægemiddelstyrelsen je v nadaljevanju zahteval predložitev dodatnih podatkov.
9. Zanašajoč se na izjemo, ki je posledica dejstva, da je bila uporaba zdravila Synthon/Genthon na človeku zaradi bioekvivalence referenčnega zdravila Seroxat posredno že dokumentirana na zdravih prostovoljcih, Synthon in Genthon nista posredovala rezultatov kliničnih preskušanj na pacientih.
10. Na podlagi predklinične študije soli Paroxétine je Lægemiddelstyrelsen glede posredovane dokumentacije ugotovil, da kar zadeva toksičnosti, med solema Paroxetine ni veliko razlik, da pa je Paroxétine hydrochloride polhidrat, vsebovan v Seroxatu, malo bolj toksičen kot Paroxétine mésylate, ki je naveden v predklinični dokumentaciji Synthona in Genthona. Zunanji strokovnjaki Lægemiddelstyrelsen, ki so ravno tako opravljali oceno dokumentov, ki so bili priloženi vlogama Synthona in Genthona, so ugotovili predvsem, da „so farmakološki učinki in s tem povezani stranski učinki izključna posledica molekule Paroxétine, pri čemer je, kolikor je biološka uporabnost enaka, oblika soli zgolj drugotnega pomena“. Razlike glede biološke uporabnosti dveh oblik soli niso bile ugotovljene.
11. Na podlagi tako sestavljenega dosjeja je Lægemiddelstyrelsen za zdravilo Synthon/Genthon izdal DP.
12. SmithKline Beecham je pri Østre Landsret vložil tožbo, s katero je izpodbijal zakonitost odločbe Lægemiddelstyrelsen, ki dovoljuje zdravilo Synthon/Genthon.
13. Meni, da si Seroxat in zdravilo Synthon/Genthon nista bistveno podobna, ker vsebujeta različne zdravilne učinkovine, ne glede na to, koliko so si te podobne. Dejstvo, da so bili zaradi dokaza bistvene podobnosti potrebni dodatni farmakološki in toksikološki podatki, naj bi zadostovalo za potrditev, da so zdravilne učinkovine Seroxata in zdravila Synthon/Genthon različne. Posredovanje dodatnih podatkov v obliki farmakoloških in toksikoloških preskusov ter kliničnih preskušanj naj bi bilo dovoljeno samo na podlagi pridržka, in sicer kadar je zdravilo namenjeno za drugačno terapevtsko uporabo ali pa bo način jemanja drugačen ali v drugačnih odmerkih.
14. Z odločbo z dne 14. februarja 2003 je l’Østre Landsret odločilo, da prekine odločanje in Sodišču v predhodno odločanje predloži to vprašanje:
„1. Ali člen 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65 [...] dopušča izdajo dovoljenja promet z zdravilom po skrajšanem postopku, kadar je ena oblika soli zdravilne učinkovine v primerjavi s soljo, ki je bila uporabljena za referenčno zdravilo, spremenjena?
2. Ali je mogoče ravnati v skladu s skrajšanim postopkom za vlogo za DP, če vlagatelj, zato da bi dokazal, da je proizvod „bistveno podoben“ referenčnemu proizvod, sam od sebe ali na zahtevo nacionalnega organa, pristojnega za zdravje, predloži dodatno dokumentacijo v obliki določenih farmakoloških in toksikoloških preskusov ali kliničnih preskušanj?“
Vprašanji za predhodno odločanje
Predhodne ugotovitve
15. Predložitveno sodišče se sprašuje, ali je zdravilo Synthon/Genthon v smislu člena 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65 bistveno podobno Seroxatu, ne glede na dejstvo, da je glede uporabljenih soli zdravilna učinkovina teh dveh zdravil različna.
16. Najprej je treba opozoriti, da je Sodišče v sodbi z dne 3. decembra 1998 v zadevi Generics (UK) in drugi (C-368/96, Recueil, str. I-7967, točka 36) odločilo, da je zdravilo v smislu člena 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65 bistveno podobno originalnemu zdravilu, če izpolnjuje merila enake kvalitativne in kvantitativne sestave učinkovin, enake farmacevtske oblike in bioekvivalence, pod pogojem, da se ne izkaže, da se, glede na znanstvena dognanja, znatno razlikuje od originalnega zdravila glede varnosti in učinkovitosti.
17. Dalje je treba poudariti, da v zadevi v postopku v glavni stvari ni sporno, da mora vlagatelj vloge za DP, v primeru ko se zdravilne učinkovine dveh zdravil razlikujejo glede uporabljenih soli, za to, da dokaže, da se zdravili glede varnosti in učinkovitosti ne razlikujeta, načeloma predložiti dodatne podatke.
18. Iz tega razloga si, po mnenju SmithKline Beecham in vlade Združenega kraljestva, zdravili, ki vsebujeta zdravilne učinkovine, ki se razlikujejo glede uporabljenih soli, nista bistveno podobni v smislu člena 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65. Zdravili naj si namreč ne bi bili podobni, če je treba za dokaz te podobnosti predložiti dodatne podatke.
19. Kar zadeva sistematiko Direktive 65/65, SmithKline Beecham in vlada Združenega kraljestva poudarjata pomembnost razlike, ki obstaja med skrajšanim postopkom, določenim v členu 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65, in hibridnim skrajšanim postopkom, določenim s pridržkom. Po mnenju SmithKline Beecham in vlade Združenega kraljestva bi bila namreč ta razlika brez pomena, če bi bilo treba opredelitev bistvene podobnosti, ki jo je Sodišče sprejelo v zgoraj navedeni sodbi Generics (UK) in drugi, omiliti in če bi bila običajna predložitev dodatnih podatkov dovoljena tudi v okoliščinah, ki niso izrecno ali implicitno predvidene v okviru pridržka.
20. Poleg tega SmithKline Beecham in vlada Združenega kraljestva menita, da je treba opredelitev bistvene podobnosti iz zgoraj navedene sodbe Generics razlagati tako, da je, kadar so navedena merila izpolnjena, mogoče z gotovostjo domnevati, da imajo zdravila, ki so predmet primerjave, enako raven varnosti in učinkovitosti. Zadnji pogoj, in sicer da se dve zdravili glede varnosti in učinkovitosti ne razlikujeta, je treba uporabiti zgolj kot dopolnilo zaradi zavarovanja pred tveganjem, da bi zaradi spremembe uporabljenih pomožnih snovi novi proizvod postal manj varen ali manj učinkovit.
21. Če bi vlagatelj, zato da dokaže, da ne glede na spremembo oblike soli ni prišlo do pomembne spremembe glede varnosti in učinkovitosti zdravil, ki jih je treba primerjati, moral načeloma predložiti dodatne podatke, merilo „enake kvalitativne in kvantitativne sestave učinkovin“ ne bi bilo več neodvisno merilo.
22. Iz tega razlogovanja izhaja drugo vprašanje, na katero je treba najprej odgovoriti.
Drugo vprašanje
23. V zvezi s tem je treba opozoriti, da v skladu s samim besedilom člena 4, tretji pododstavek, točka 8(a), Direktive 65/65 vlagatelju ni treba predložiti rezultatov toksikoloških in farmakoloških preskusov ali rezultatov kliničnih preskušanj, če lahko dokaže, da je njegovo zdravilo bistveno podobno referenčnemu zdravilu. Vendar pa takšno dokazovanje lahko zahteva, naj vlagatelj predloži dodatne podatke.
24. Dalje, noben element pridržka ne kaže na to, da je mogoče predložiti dodatne podatke samo ob uporabi te določbe. Podatki, ki jih je treba predložiti v okviru pridržka, in tisti, na katere se nanaša člen 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65, se posredujejo za različen namen. Prvi naj bi nadomestili pomanjkanje podobnosti, medtem ko naj bi drugi dokazali obstoj te podobnosti.
25. V teh okoliščinah je treba na drugo vprašanje odgovo riti, da lahko vlagatelj v utemeljitev svoje vloge, vložene na podlagi člena 4, tretji pododstavek, točka 8 (a)(iii), Direktive 65/65, sam od sebe ali na zahtevo pristojnega organa države članice, zato da dokaže, da je njegovo zdravilo bistveno podobno referenčnemu zdravilu, predloži dodatno dokumentacijo v obliki določenih rezultatov toksikoloških in farmakoloških preskusov ali rezultatov kliničnih preskušanj.
Prvo vprašanje
26. V zvezi s prvim vprašanjem, ki ga je zastavilo predložitveno sodišče, SmithKline Beecham in vlada Združenega kraljestva zatrjujeta, da si, upoštevaje razliko med uporabljeno zdravilno učinkovino, Seroxat in zdravilo Synthon/Genthon nista bistveno podobna. Sklicujeta se na opredelitev izraza bistvena podobnost, kot izhaja iz zgoraj navedene sodbe Generics (UK) in drugi, v skladu s katero je obravnavano zdravilo bistveno podobno, kadar izpolnjuje zlasti merilo enake kvalitativne in kvantitativne sestave učinkovin. Razlika glede uporabljenih soli pa naj bi izključevala enakost snovi, ki te soli vsebujejo.
27. SmithKline Beecham in vlada Združenega kraljestva zatrjujeta, da lahko preprosta zamenjava soli z neko drugo soljo v zdravilu, s tem da poveča ali zmanjša absorbcijo tega zdravila in njegovo biološko uporabnost, vpliva na terapevtsko učinkovitost tega zdravila.
28. Po mnenju Synthona in Genthona, danske in nizozemske vlade ter Komisije zahteva po natančni molekularni skladnosti med aktivnimi učinkovinami ne izhaja iz merila, opredeljenega v zgoraj navedeni sodbi Generics (UK) in drugi. Treba bi se bilo opreti na oceno terapevtskih učinkov dveh zdravil, ki ju je treba primerjati.
29. Tako Synthon in Genthon kot tudi danska vlada so navedli, da je negativni del soli, in sicer del soli, ki je v zadevnih dveh zdravilih različen, zgolj neaktiven element, ki omogoča izdelavo proizvodov v obliki tablet. Menijo, da se ob zaužitju take tablete dva dela soli, ki ju vsebuje ta tableta, ločita in da je absorbiran samo pozitivni del soli, medtem ko drugi del telo izloči.
30. Kadar, kot v zadevi v postopku v glavni stvari, zdravilna učinkovina zdravil, ki jih je treba primerjati, vsebuje različne soli, tudi Komisija in nizozemska vlada napravita razliko med terapevtsko učinkovitim zdravilnim delom te snovi in negativnim delom, ki ga opredelita kot neaktiven element.
31. V tem pogledu je treba poudariti, da Sodišče v sodbi Generics ni opredelilo izraza zdravilna učinkovina.
32. Kot izhaja tudi iz stališč, ki so bila predstavljena Sodišču, se ta izraz uporablja tako za označitev terapevtsko učinkovitega dela kot tudi za učinkovino samo.
33. Potreba po natančni molekularni skladnosti zdravilnih učinkovin ne izhaja iz merila bistvene podobnosti, kot ga je Sodišče opredelilo v sodbi Generics (UK) in drugi.
34. Niti besedilo člena 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65, ki zahteva zgolj bistveno podobnost med dvema zdraviloma, niti opredelitev tega izraza, ki jo je v zgoraj navedeni sodbi Generics (UK) in drugi podalo Sodišče, ne izključujeta, da bi bili neenaki zdravili, če njuna zdravilna učinkovina vsebuje različne soli, bistveno podobna proizvoda v smislu te določbe.
35. Dalje se zdi, da so se stranke v postopku v glavni stvari, vlade, ki so predstavile svoja stališča, in Komisija strinjale, da se je, kadar se preučuje, ali sta dva proizvoda bistveno podobna, bolj realno opreti na terapevtsko učinkovanje kot na natančno molekularno strukturo učinkovitih sestavin.
36. Čeprav, kot meni zlasti vlada Združenega kraljestva, bi lahko v izjemnih primerih obstajalo tveganje, da bi zamenjava oblike soli z neko drugo obliko soli, kljub temu da terapevtsko učinkoviti del ostaja enak, imela za posledico spremembo, ki vpliva na varnost ali učinkovitost zdravila, tako tveganje samo po sebi ne zadošča za ugotovitev, da si zaradi razlike, ki zadeva soli, uporabljene v učinkoviti snovi, zdravila niso bistveno podobna v smislu člena 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65.
37. To tveganje se ne razlikuje od tveganja, do katerega bi lahko prišlo zaradi spremembe, ki zadeva katerikoli drug neučinkoviti element zdravila.
38. Zgolj zato, da se takšnemu tveganju izogne, se v skladu s opredelitvijo, ki izhaja iz zgoraj navedene sodbe Generics (UK) in drugi, zdravila ne štejejo za bistveno podobna, če se ob upoštevanju znanstvenih dognanj zdi, da se zdravilo, za katero je zahtevano DP, glede varnosti ali učinkovitosti pomembno razlikuje od originalnega zdravila.
39. Razlika, kakršna je obravnavana v tem primeru, v splošnem ne bi mogla izključiti, da bi se dve zdravili šteli za bistveno podobni. Do tega naj ne bi prišlo, kadar je iz konkretno opredeljenih razlogov treba presoditi, da je ta razlika z vidika varnosti ali učinkovitosti zdravila, za katero je zahtevano DP, pomembna.
40. Kar zadeva trditev vlade Združenega kraljestva, da je treba opredelitev bistvene podobnosti zaradi ohranjanja pravičnega ravnotežja med interesi inovativnih podjetij in tistimi, ki proizvajajo generične proizvode, uporabljati striktno, je dovolj poudariti, da so ta prva podjetja zaščitena z obdobjem šestih oziroma desetih let izključne uporabe podatkov, ki je določena v členu 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65, in da je primarni cilj zahteve po bistveni podobnosti varovanje javnega zdravja.
41. Dalje, razlaga, da sta si dve zdravili lahko bistveno podobni v smislu člena 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65, tudi če njune učinkovine vsebujejo različne soli, najbolj ustreza posebnemu cilju, ki ga zasleduje skrajšani postopek, in sicer, da se omogoči zmanjšanje porabe časa in stroškov, ki so potrebni za zbiranje rezultatov farmakoloških in toksikoloških preskusov in kliničnih preskušanj, ter izogibanje ponavljanju preskušanj na ljudeh in živalih.
42. Poleg tega razlago, da sta si lahko dve različni soli, ki vsebujeta isti terapevtsko učinkovit del, bistveno podobni v smislu člena 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65, povzemajo smernice, ki jih je objavila Komisija v „Pravni ureditvi za zdravila v Evropski skupnosti, zvezek II, sporočilo vlagateljem vlog za DP za zdravila za ljudi v državah članicah Evropske skupnosti“ v različici iz leta 1998, ki je bila v veljavi, ko sta Synthon in Genthon vložili vloge za DP s svojima proizvodoma.
43. Končno, in iz istih razlogov, kot jih je v sklepnih predlogih navedel generalni pravobranilec, ni mogoče slediti trditvam SmithKline Beecham in vlade Združenega kraljestva glede:
– opredelitve „kvalitativne sestave“ zdravila, ki je navedena v Prilogi k Direktivi 75/318, iz katere izhaja, da je treba učinkovito sestavino v zvezi s solmi razlagati tako, da obsega hkrati terapevtski del in pripojen del molekule, zaradi česar jo je treba kot tako označiti (glej navedene sklepne predloge, točka 80);
– sklicevanja na Uredbo Komisije (ES) št. 541/95 z dne 10. marca 1995 o pregledu sprememb pogojev odobritve za trženje, ki jo je izdal pristojni organ države članice (UL L 55, str. 7), ki v Prilogi II zahteva vložitev vloge za novo DP v primeru „sprememb učinkovitega oziroma učinkovitih delov“, kar v skladu s to isto prilogo vključuje „nadomestitev učinkovitega oziroma učinkovitih delov z drugačno soljo [...], ( z enakim terapevtskim delom)“ (točka 82);
– opredelitve, navedene v Uredbi Komisije (ES) št. 847/2000 z dne 27. aprila 2000 o določbah za izvajanje meril za določitev zdravila kot zdravila sirote in opredelitvah za pojma „podobno zdravilo“ in „klinična superiornost“ (UL L 103, str. 5) (točke od 85 do 89).
44. Glede na vse predhodne ugotovitve je treba na prvo vprašanje odgovoriti, da je treba člen 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65 razlagati tako, da ne izključuje obravnave vloge za DP z zdravilom v okviru skrajšanega postopka iz te iste določbe, če to zdravilo vsebuje isti terapevtsko učinkoviti del kot referenčno zdravilo, pri čemer pa vsebuje drugo sol.
Stroški
45. Ker je ta postopek za stranke v postopku v glavni stvari ena od stopenj v postopku pred predložitvenim sodiščem, to odloči o stroških. Stroški, priglašeni za predložitev stališč Sodišču, ki niso stroški omenjenih strank, se ne povrnejo.
Izrek
Iz teh razlogov je Sodišče (drugi senat) razsodilo:
1) Člen 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive Sveta 65/65/EGS z dne 26. januarja 1965 o približevanju določb zakonov ali drugih predpisov o lastniških zdravilih, kot je bila spremenjena z direktivami Sveta 87/21/EGS z dne 22. decembra 1986, 89/341/EGS z dne 3. maja 1989 in 93/39/EGS z dne 14. junija 1993, je treba razlagati tako, da ne izključuje obravnave vloge za dovoljenje za promet z zdravilom v okviru skrajšanega postopka iz te iste določbe, če to zdravilo vsebuje isti terapevtsko učinkoviti del kot referenčno zdravilo, pri čemer pa vsebuje drugo sol.
2) Vlagatelj lahko v utemeljitev svoje vloge, vložene na podlagi člena 4, tretji pododstavek, točka 8(a)(iii), Direktive 65/65, kot je bila spremenjena, sam od sebe ali na zahtevo pristojnega organa države članice, zato da dokaže, da je njegovo zdravilo bistveno podobno referenčnemu zdravilu, predloži dodatno dokumentacijo v obliki določenih rezultatov toksikoloških in farmakoloških preskusov ali rezultatov kliničnih preskušanj.