Edizione provvisoria
SENTENZA DEL TRIBUNALE (Quinta Sezione ampliata)
24 settembre 2025 (*)
« Sanità – Medicinali per uso umano – Autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale Nexviadyme (avalglucosidasi alfa) – Mancato riconoscimento dell’avalglucosidasi alfa come nuova sostanza attiva – Direttiva 2001/83/CE – Regolamento (CE) n. 726/2004 – Documento della Commissione “Guida ad uso dei richiedenti, volume 2A, procedure di autorizzazione all’immissione in commercio, capo 1, autorizzazione all’immissione in commercio” – Livello di prova – Obbligo di motivazione – Principio di buona amministrazione – Diritto di essere ascoltato – Decisione di eliminare il medicinale dal registro dei medicinali orfani dell’Unione – Regolamento (CE) n. 141/2000 – Regolamento (CE) n. 847/2000 – Beneficio significativo – Livello di prova – Obbligo di motivazione »
Nella causa T‑483/22,
Sanofi BV, già Genzyme Europe BV, con sede in Amsterdam (Paesi Bassi), rappresentata da P. Bogaert, B. Van
Vooren e V. Sturla, avvocati,
ricorrente,
sostenuta da
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), con sede in Bruxelles (Belgio), rappresentata da C. Schoonderbeek, avvocata,
interveniente,
contro
Commissione europea, rappresentata da E. Mathieu, M. Owsiany-Hornung e A. Spina, in qualità di agenti,
convenuta,
sostenuta da
Agenzia europea per i medicinali (EMA), rappresentata da S. Drosos, H. Kerr, S.-M. Kamo e G. Gavriilidou, in qualità di agenti,
interveniente,
IL TRIBUNALE (Quinta Sezione ampliata),
composto, in sede di deliberazione, da J. Svenningsen, presidente, C. Mac Eochaidh (relatore), J. Laitenberger, J. Martín y Pérez de Nanclares e M. Stancu, giudici,
cancelliere: P. Cullen, amministratore
vista la fase scritta del procedimento,
in seguito all’udienza del 10 settembre 2024,
ha pronunciato la seguente
Sentenza
1        Con il suo ricorso ai sensi dell’articolo
263 TFUE, la ricorrente, Sanofi BV (già Genzyme Europe BV), chiede l’annullamento parziale della decisione di esecuzione C(2022)4531 final della Commissione, del 24 giugno 2022, che accorda l’autorizzazione ad immettere in commercio il Nexviadyme – avalglucosidasi alfa, un medicinale per uso umano (in prosieguo: la «decisione impugnata»), da un lato, nella parte in cui tale decisione considera implicitamente che l’avalglucosidasi alfa non costituisce una nuova sostanza attiva (in prosieguo: «NSA») e, dall’altro, nella parte in cui l’articolo
5 della medesima decisione dispone che detto medicinale non sarà classificato come medicinale orfano.
Contesto normativo
Sui concetti di medicinale biologico e di sostanza attiva
2        La parte I, punto 3.2.1.1, lettera b), terzo comma, dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (GU 2001, L 311, pag. 67), come modificata dalla direttiva (UE) 2022/642 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 12 aprile 2022 (GU 2022, L 118, pag. 4) (in prosieguo: la «direttiva 2001/83»), precisa che un «medicinale biologico è un prodotto il cui principio attivo è una sostanza biologica».
3        L’articolo 1, punto 3 bis, della direttiva 2001/83 definisce una «sostanza attiva» come «qualsiasi sostanza o miscela di sostanze destinata a essere usata nella fabbricazione di un medicinale e che diventa, se impiegata nella produzione di quest’ultimo, un principio attivo di detto medicinale inteso a esercitare un’azione farmacologica, immunologica o metabolica al fine di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche ovvero a stabilire una diagnosi medica».
4        Ai sensi della parte I, punto 3.2.1.1, lettera b), terzo comma, dell’allegato I della direttiva 2001/83, una sostanza biologica è una sostanza prodotta, o estratta, da una fonte biologica e che richiede per la sua caratterizzazione e per la determinazione della sua qualità una serie di esami fisico-chimico-biologici, nonché le indicazioni sul processo di produzione e il suo controllo.
5        Ai sensi dell’allegato I della direttiva 2001/83, le materie prime di un medicinale biologico possono includere microrganismi, organi e tessuti di origine vegetale o animali, cellule o liquidi biologici (compreso il sangue o il plasma) di origine umana o animale e costrutti cellulari biotecnologici.
Sulla procedura per l’esame delle domande di autorizzazione all’immissione in commercio
6        La procedura di autorizzazione all’immissione in commercio (in prosieguo: l’«AIC») di un medicinale nell’Unione europea è disciplinata dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure dell’Unione per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano, e che istituisce l’Agenzia europea per i medicinali (GU 2004, L 136, pag. 1), come modificato dal regolamento (UE) 2019/5 del Parlamento europeo e del Consiglio, dell’11 dicembre 2018 (GU 2019, L 4, pag. 24) (in prosieguo: il «regolamento n. 726/2004») e dalla direttiva 2001/83.
7        Ai sensi dell’articolo
3, paragrafo
1, del regolamento n. 726/2004 e dell’articolo
6, paragrafo
1, della direttiva 2001/83, nessun medicinale può essere immesso in commercio nell’Unione o in uno Stato membro senza un’AIC rilasciata dall’Unione o dall’autorità competente dello Stato membro.
8        Il regolamento n. 726/2004 prevede una procedura centralizzata di AIC per taluni medicinali, tra cui quelli designati come «medicinali orfani», conformemente al regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani (GU 2000, L 18, pag. 1), come modificato dal regolamento (UE) 2019/1243 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 20 giugno 2019 (GU 2019, L 198, pag. 241) (in prosieguo: il «regolamento n. 141/2000»).
9        In forza dell’articolo
5, paragrafo
2, dell’articolo
6, paragrafo
3, e dell’articolo
56, paragrafo
1, lettera a), del regolamento n. 726/2004, il comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA (in prosieguo: il «CHMP») è incaricato di formulare il parere dell’EMA per quanto riguarda il rilascio di un’AIC di un medicinale per uso umano e su qualsiasi questione relativa alla valutazione dei medicinali per uso umano.
10      Ai sensi dell’articolo
9, paragrafo
3, del regolamento n. 726/2004, l’EMA trasmette il parere del CHMP alla Commissione, agli Stati membri e al richiedente. In applicazione dell’articolo
9, paragrafo
2, di tale regolamento, il richiedente dell’AIC può presentare una domanda di riesame del parere del CHMP.
11      L’articolo
10, paragrafo
1, primo comma, del regolamento n. 726/2004 prevede che, in seguito alla ricezione del parere del CHMP, la Commissione prepara un progetto di decisione concernente la domanda di AIC. L’articolo
10, paragrafo
1, quarto comma, del medesimo regolamento dispone che, nei casi in cui il progetto di decisione differisca dal parere dell’EMA, la Commissione allega una spiegazione dettagliata delle ragioni di tali divergenze. Tale progetto di decisione è trasmesso agli Stati membri e al richiedente. Ai sensi dell’articolo
10, paragrafo
2, di detto regolamento, in combinato disposto con il suo articolo
87, la Commissione adotta successivamente una decisione definitiva dopo aver ricevuto il parere del comitato permanente per i medicinali per uso umano.
Sui concetti di «periodo di protezione regolamentare dei dati» e di «periodo di protezione regolamentare della commercializzazione»
12      Conformemente all’articolo 10, paragrafo 2, lettera b), della direttiva 2001/83, un medicinale generico è sostanzialmente un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento e la cui bioequivalenza con il medicinale di riferimento è stata dimostrata.
13      L’articolo
10, paragrafo
1, commi primo e secondo, della direttiva 2001/83 consente l’autorizzazione dei medicinali generici nei seguenti termini:
«In deroga all’articolo 8, paragrafo 3, lettera i), e fatto salvo il diritto sulla tutela della proprietà industriale e commerciale, il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale è un medicinale generico di un medicinale di riferimento che è o è stato autorizzato a norma dell’articolo 6 per almeno otto anni in uno Stato membro o [nell’Unione].
Un medicinale generico autorizzato ai sensi della presente disposizione non può essere immesso in commercio finché non sono trascorsi dieci anni dall’autorizzazione iniziale del medicinale di riferimento».
14      Ai sensi del considerando 11 del regolamento n. 726/2004, per i medicinali per uso umano, il periodo di protezione dei dati relativi alle prove precliniche e alle sperimentazioni cliniche dovrebbe essere quello indicato nella direttiva 2001/83. L’articolo 14, paragrafo 11, del regolamento n. 726/2004 dispone quanto segue:
«Fatto salvo il diritto relativo alla protezione della proprietà industriale e commerciale, i medicinali per uso umano autorizzati ai sensi del presente regolamento beneficiano di una protezione dei dati per la durata di otto anni e di una protezione della commercializzazione per la durata di dieci anni (...)».
Sui concetti di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» e di «estensione di un’AIC»
15      L’articolo
6, paragrafo
1, secondo comma, della direttiva 2001/83 introduce il
concetto di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» nei seguenti termini:
«Quando per un medicinale è stata rilasciata una autorizzazione iniziale all’immissione in commercio (...), ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione e presentazione, nonché le variazioni ed estensioni sono parimenti autorizzati ai sensi del primo comma o sono inclusi nell’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale. Tutte le autorizzazioni all’immissione in commercio in questione sono considerate facenti parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale, in particolare ai fini dell’applicazione dell’articolo 10, paragrafo 1».
16      L’articolo 2, paragrafo 4, del regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari (GU 2008, L 334, pag. 7), come modificato dal regolamento delegato (UE) 2021/756 della Commissione, del 24 marzo 2021 (GU 2021, L 162, pag. 1) (in prosieguo: il «regolamento n. 1234/2008»), dispone che, in forza di detto regolamento, per «estensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio» o «estensione» si intende una modifica di cui all’allegato I, purché siano rispettate le condizioni elencate nell’allegato medesimo.
17      L’allegato I del regolamento n. 1234/2008, intitolato «Estensioni di autorizzazioni all’immissione in commercio», dispone quanto segue:
«1.      Modifiche dei principi attivi:
a)      sostituzione di un principio attivo con un derivato o un complesso diverso a base di sali o esteri (con la stessa azione terapeutica), qualora le caratteristiche di efficacia/sicurezza non siano significativamente diverse;
b)      sostituzione di una miscela con un isomero diverso, una diversa miscela di isomeri o un isomero isolato (ad es. di una miscela racemica con un unico enanziomero), qualora le caratteristiche di efficacia/sicurezza non siano significativamente diverse;
c)      sostituzione di una sostanza biologica attiva con una avente struttura molecolare leggermente differente, qualora le caratteristiche di efficacia o di sicurezza non siano significativamente diverse (...)
(...)».
Sul documento della Commissione intitolato «Guida ad uso dei richiedenti, volume 2A, procedure di autorizzazione all’immissione in commercio, capo 1, autorizzazione all’immissione in commercio»
18      Il documento della Commissione intitolato «Guida ad uso dei richiedenti, volume 2A, procedure di autorizzazione all’immissione in commercio, capo 1, autorizzazione all’immissione in commercio – luglio 2019 (revisione 11)» (in prosieguo: la «Guida ad uso dei richiedenti») è stato redatto dalla Commissione sulla base dell’articolo
6, paragrafo
4, del regolamento n. 726/2004 e dell’allegato I della direttiva 2001/83, in consultazione con l’EMA, gli Stati membri e gli ambienti interessati, e riflette i punti di vista armonizzati degli Stati membri, dell’EMA e della Commissione.
19      Il punto 2.3 della Guida ad uso dei richiedenti, intitolato «Concetto di “autorizzazione all’immissione in commercio globale”», contiene le seguenti precisazioni relative al concetto di NSA:
«Se il medicinale da valutare contiene una modifica di una sostanza attiva esistente, occorre precisare, durante la procedura di autorizzazione all’immissione in commercio, se il medicinale contiene o meno una nuova sostanza attiva. Da tale precisazione dipende l’esistenza o meno di un’autorizzazione all’immissione in commercio globale nel caso in cui i medicinali appartengano allo stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Una domanda di status di nuova sostanza attiva deve essere presentata nell’ambito della domanda iniziale di autorizzazione all’immissione in commercio per il medicinale contenente la sostanza modificata e non sarà esaminata retroattivamente. Tale valutazione deve essere effettuata in conformità con la definizione di una nuova sostanza attiva di cui all’allegato I [della Guida ad uso dei richiedenti] e la conclusione deve essere riflessa almeno nella relazione di valutazione. Se la relazione di valutazione non indica che il medicinale contiene una nuova sostanza attiva, si riterrà che il medicinale in questione contenga la stessa sostanza attiva e rientri nell’autorizzazione all’immissione in commercio globale del medicinale precedentemente autorizzato (...)».
20      Ai sensi dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, intitolato «Definizione di una nuova sostanza attiva», una NSA chimica, biologica o radiofarmaceutica comprende, in particolare:
–        una sostanza chimica, biologica o radiofarmaceutica non ancora autorizzata in un medicinale per uso umano nell’Unione (in prosieguo: il «primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti»);
–        un isomero, una miscela di isomeri, un composto o un derivato o un sale di una sostanza chimica precedentemente autorizzata in un medicinale per uso umano nell’Unione, ma le cui proprietà differiscono in modo significativo per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia di quelle della sostanza chimica precedentemente autorizzata (in prosieguo: il «secondo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti»);
–        una sostanza biologica precedentemente autorizzata in un medicinale per uso umano nell’Unione, ma le cui proprietà differiscono in modo significativo per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia, a causa di differenze in uno o più dei seguenti elementi: struttura molecolare, natura del materiale di partenza o processo di fabbricazione (in prosieguo: il «terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti»).
Sulla qualifica di medicinali come «medicinali orfani» e sulla procedura per l’esame delle domande di AIC per tali medicinali
21      Dai considerando 1 e 2 del regolamento n. 141/2000 risulta che l’Unione intende incentivare l’industria farmaceutica a promuovere la ricerca, lo sviluppo e la commercializzazione di adeguati medicinali per affezioni che si manifestano con tale rarità da non consentire che i costi di sviluppo e commercializzazione di un medicinale destinato alla relativa diagnosi, profilassi o terapia siano recuperati con le probabili vendite (in prosieguo: i «medicinali orfani»).
22      A tal fine, il legislatore dell’Unione ha segnatamente previsto all’articolo
8, paragrafo
1, del regolamento n. 141/2000 che, dopo aver concesso un’AIC per un medicinale orfano, l’Unione e gli Stati membri non accettano altre domande di autorizzazione, non rilasciano altre AIC, né accettano richieste relative all’estensione di AIC esistenti per medicinali analoghi, con le stesse indicazioni terapeutiche, per un periodo di dieci anni.
23      Ai sensi dell’articolo
3, paragrafo
1, del regolamento n. 141/2000, un medicinale è qualificato come medicinale orfano qualora il suo sponsor sia in grado di dimostrare:
«a)      che esso è destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia di una affezione che comporta una minaccia per la vita o la debilitazione cronica e che colpisce non più di cinque individui su diecimila [nell’Unione] nel momento in cui è presentata la domanda, oppure
che esso è destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia [nell’Unione] di una affezione che comporta una minaccia per la vita, di un’affezione seriamente debilitante, o di un’affezione grave e cronica, e che è poco probabile che, in mancanza di incentivi, la commercializzazione di tale medicinale all’interno [dell’Unione] sia tanto redditizia da giustificare l’investimento necessario;
e
b)      che non esistono metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia di tale affezione autorizzati [nell’Unione] oppure che, se tali metodi esistono, il medicinale in questione avrà effetti benefici significativi per le persone colpite da tale affezione».
24      L’articolo
3, paragrafo
2, del regolamento (CE) n. 847/2000 della Commissione, del 27 aprile 2000, che stabilisce le disposizioni di applicazione dei criteri previsti per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano nonché la definizione dei concetti di medicinale «simile» e «clinicamente superiore» (GU 2000, L 103, pag. 5), prevede che, ai fini dell’attuazione dell’articolo
3 del regolamento n. 141/2000, per «beneficio significativo» si debba intendere un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico o dal punto di vista della cura generale.
25      In forza dell’articolo
56, paragrafo
1, lettera c), del regolamento n. 726/2004 nonché dell’articolo
4, paragrafo
2, lettera a), e dell’articolo
5, paragrafo
5 e paragrafo 12, lettera b), del regolamento n. 141/2000, il comitato per i medicinali orfani dell’EMA (in prosieguo: il «COMP») è incaricato di esaminare le domande di assegnazione della qualifica di medicinale orfano ad un medicinale, presentate al comitato dagli sponsor di medicinali orfani candidati e di procedere alla successiva nuova valutazione del rispetto dei criteri per l’assegnazione della qualifica nella fase della domanda di AIC per il medicinale in questione.
26      L’articolo
5, paragrafo
1, del regolamento n. 141/2000 dispone che, per ottenere la qualifica di medicinale orfano per un medicinale candidato, lo sponsor deve inoltrare una domanda all’EMA in qualunque fase del processo di sviluppo del medicinale, prima della presentazione della domanda di AIC.
27      Conformemente all’articolo
5, paragrafi da 4 a 9, del regolamento n. 141/2000, la domanda è poi esaminata dal COMP, che trasmette un parere alla Commissione, la quale adotta una decisione, se del caso, che iscrive il medicinale in questione nel registro dei medicinali orfani dell’Unione.
28      L’articolo
5, paragrafo
12, lettera b), del regolamento n. 141/2000 dispone che un medicinale che ha ottenuto la qualifica di medicinale orfano è cancellato dal registro dei medicinali orfani dell’Unione ove sia accertato, prima della concessione dell’AIC, che il medicinale in questione non risponde più ai criteri enunciati all’articolo 3.
29      Se dal parere del COMP risulta che la domanda di assegnazione della qualifica non corrisponde ai criteri di cui all’articolo
3, paragrafo
1, del regolamento n. 141/2000, l’articolo
5, paragrafo
7, di tale regolamento prevede che lo sponsor possa presentare dettagliate motivazioni al COMP, il quale giudica se sia necessario rivedere il proprio parere.
30      Conformemente all’articolo
5, paragrafo
8, del regolamento n. 141/2000, il parere definitivo del COMP è trasmesso alla Commissione, la quale adotta una decisione.
Fatti
Sviluppo del medicinale Nexviadyme – avalglucosidasi alfa
31      Dal marzo 2006 la ricorrente è titolare di un’AIC per il medicinale Myozyme, un medicinale biologico, la cui sostanza attiva è l’alglucosidasi alfa. Il Myozyme è un trattamento enzimatico sostitutivo indicato nei pazienti affetti dalla malattia di Pompe, una rara malattia ereditaria. Il Myozyme fornisce ai pazienti la versione ricombinante dell’enzima alfa-glucosidasi acido che manca loro.
32      Al fine di migliorare il trattamento dei pazienti affetti dalla malattia di Pompe, la ricorrente ha rimodellato la struttura molecolare della sostanza attiva del Myozyme, vale a dire l’alglucosidasi alfa, coniugandola, vale a dire collegandola chimicamente a numerose copie di un glicano sintetico denominato «E13 (bis-mannosio-6 – fosfato-tetra mannosio glicano)».
33      Il 26 marzo 2014 la Commissione ha adottato una decisione con la quale il trattamento enzimatico sostitutivo rimodellato, allora denominato «alfaglucosidasi umana ricombinante coniugata con copie multiple di bis-mannosio-6-fosfato-tetra mannosio glicano di sintesi», il cui sponsor è la ricorrente, è stato qualificato come medicinale orfano per il trattamento della malattia di Pompe e iscritto nel registro dei medicinali orfani dell’Unione ai sensi dell’articolo
5, paragrafo
9, del regolamento n. 141/2000.
34      Nel novembre 2015, a seguito della sua domanda diretta a ottenere un parere scientifico ai sensi dell’articolo
57, paragrafo
1, lettera n), del regolamento n. 726/2004 nella sua versione applicabile all’epoca, la ricorrente ha ottenuto dall’EMA un’assistenza all’elaborazione di protocolli riguardanti lo sviluppo del trattamento enzimatico sostitutivo rimodellato, all’epoca designato con i riferimenti di medicinale candidato «neoGAA» o «GZ402666» (in prosieguo: l’«assistenza all’elaborazione di protocolli»).
Domanda di AIC
35      L’11 settembre 2020 la ricorrente ha presentato all’EMA una domanda di AIC per il medicinale denominato «Nexviadyme – avalglucosidasi alfa» secondo la procedura centralizzata a livello dell’Unione. Tale domanda era accompagnata da un allegato che esponeva le ragioni per le quali, secondo la ricorrente, la sostanza attiva del Nexviadyme, vale a dire l’avalglucosidasi alfa, doveva essere considerata una NSA. La ricorrente ha anche presentato due relazioni all’EMA a sostegno del mantenimento della qualifica del medicinale come medicinale orfano al momento della concessione dell’AIC.
36      La procedura di valutazione da parte dell’EMA del fascicolo di domanda di AIC è iniziata il 1º ottobre 2020.
37      Il 20 luglio 2021 si è tenuta una riunione finalizzata alle spiegazioni orali della ricorrente.
38      Il 23 luglio 2021, in applicazione dell’articolo
7 del regolamento n. 726/2004, il CHMP ha emesso un parere raccomandando, per consenso, che la Commissione rilasciasse un’AIC al Nexviadyme e considerando che l’avalglucosidasi alfa non costituiva una NSA (in prosieguo: il «parere del CHMP del 23 luglio 2021»).
39      La proposta di rigetto dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa si basava su una relazione di valutazione del CHMP anch’essa datata 23 luglio 2021, secondo la quale detta sostanza non poteva essere qualificata come NSA né ai sensi della definizione di tale concetto prevista al primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti né ai sensi della definizione di tale concetto prevista al terzo trattino di detto allegato.
40      Il parere del CHMP del 23 luglio 2021 indicava inoltre che, conformemente all’articolo
5, paragrafo
12, del regolamento n. 141/2000, il COMP avrebbe fornito un parere sul mantenimento o meno della qualifica di medicinale orfano per il Nexviadyme.
Riesame della domanda di status di NSA
41      Il 27 luglio 2021 la ricorrente, in forza dell’articolo
9, paragrafo
2, del regolamento n. 726/2004, ha presentato all’EMA una domanda di riesame parziale del parere del CHMP del 23 luglio 2021, vertente unicamente sul diniego dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa. Il 9 settembre 2021, essa ha presentato una motivazione dettagliata a sostegno di detta domanda di riesame.
42      L’8 novembre 2021 la ricorrente ha tenuto una presentazione orale al CHMP.
43      L’11 novembre 2021 il CHMP ha adottato, per consenso, un parere definitivo con il quale ha ritenuto che l’avalglucosidasi alfa non costituisse una NSA (in prosieguo: il «parere definitivo del CHMP»).
44      Il parere definitivo del CHMP si basa su una relazione di valutazione finale anch’essa datata 11 novembre 2021 (in prosieguo: la «relazione di valutazione finale del CHMP»), allegata a detto parere definitivo.
45      Secondo la relazione di valutazione finale del CHMP, l’avalglucosidasi alfa non poteva essere qualificata come NSA di per sé, ai sensi della definizione di tale concetto prevista al primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, in quanto essa è collegata, dal punto di vista strutturale, all’alglucosidasi alfa, sostanza attiva già autorizzata del Myozyme, e la sua somministrazione espone i pazienti alla stessa parte terapeuticamente attiva dell’alglucosidasi alfa, dal momento che la sequenza di amminoacidi di tali due sostanze è la stessa. L’avalglucosidasi alfa non poteva neppure essere qualificata come NSA ai sensi della definizione di tale concetto di cui al terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti a causa dell’insufficienza degli elementi di prova forniti per dimostrare che le proprietà dell’avalglucosidasi alfa differivano in modo significativo da quelle dell’alglucosidasi alfa per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia.
46      Il parere definitivo del CHMP è stato trasmesso alla Commissione.
Qualifica di medicinale orfano
47      Per quanto riguarda la questione del mantenimento o meno della qualifica di medicinale orfano per Nexviadyme, il 9 novembre 2021 il COMP ha redatto una relazione preliminare che esponeva la sua posizione sul riesame del rispetto dei criteri per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano, in cui tale comitato ha invitato la ricorrente a giustificare ulteriormente il
beneficio significativo dell’avalglucosidasi alfa rispetto all’alglucosidasi alfa. Il 22 novembre 2021 la ricorrente ha risposto a tale invito.
48      Il 20 dicembre 2021 il COMP ha emesso un parere che raccomandava, per consenso, che il Nexviadyme fosse ritirato dal registro dei medicinali orfani dell’Unione (in prosieguo: il «parere del COMP del 20 dicembre 2021»).
49      Secondo il COMP, il
beneficio significativo, ai sensi dell’articolo
3, paragrafo
1, lettera b), del regolamento n. 141/2000, del Nexviadyme rispetto al Myozyme, che costituisce un metodo soddisfacente di trattamento della malattia di Pompe, non è stato debitamente dimostrato. Tale parere era accompagnato da una posizione del COMP, anch’essa datata 20 dicembre 2021, sul riesame del rispetto dei criteri per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano.
Riesame del parere del COMP del 20 dicembre 2021
50      Il 21 marzo 2022 la ricorrente ha presentato all’EMA dettagliate motivazioni a sostegno di un ricorso contro il parere del COMP del 20 dicembre 2021, ai sensi dell’articolo
5, paragrafo
7, del regolamento n. 141/2000.
51      Il 12 aprile 2022 la ricorrente ha tenuto una presentazione orale dinanzi al COMP.
52      Il 26 aprile 2022 il COMP ha adottato, per consenso, un parere definitivo nonché una posizione definitiva (in prosieguo, rispettivamente: il «parere definitivo del COMP» e la «posizione definitiva del COMP»), confermando la raccomandazione iniziale di cancellare il Nexviadyme dal registro dei medicinali orfani dell’Unione, con la motivazione che il criterio di assegnazione della qualifica previsto all’articolo
3, paragrafo
1, lettera b), del regolamento n. 141/2000, vale a dire il
beneficio significativo del Nexviadyme rispetto al Myozyme, non era stato dimostrato.
53      Il parere definitivo del COMP è stato trasmesso alla Commissione.
54      Il 3 maggio 2022 ha avuto luogo una riunione tra la ricorrente e i servizi della Commissione.
55      Il 23 maggio 2022 la Commissione ha elaborato un progetto di decisione che prevedeva la concessione di un’AIC per il Nexviadyme, che ha trasmesso al comitato permanente per i medicinali per uso umano, conformemente all’articolo
10 del regolamento n. 726/2004.
56      L’8 giugno 2022 ha avuto luogo un’altra riunione tra la ricorrente e i servizi della Commissione.
Decisione impugnata
57      Il 24 giugno 2022 la Commissione ha adottato la decisione impugnata «visti i pareri dell’[EMA], formulati l’11 novembre 2021 dal [CHMP] e il 26 aprile 2022 dal [COMP]» (punto 5 del preambolo di tale decisione).
58      L’articolo
1 della decisione impugnata enuncia che l’AIC prevista all’articolo
3 del regolamento n. 726/2004 è concessa per il medicinale Nexviadyme – avalglucosidasi alfa.
59      Per contro, l’articolo 5 della decisione impugnata enuncia che il «medicinale “Nexviadyme – avalglucosidasi alfa” non è classificato come medicinale orfano» e che, pertanto, «[i]l Registro (...) dei medicinali orfani [dell’Unione] dovrebbe essere aggiornato di conseguenza».
60      Inoltre, la decisione impugnata non contiene alcuna indicazione espressa per quanto riguarda lo status di NSA dell’avalglucosidasi alfa.
Eventi successivi all’adozione della decisione impugnata
61      Il 1º luglio 2022 la ricorrente ha chiesto all’EMA di fornirle copie di documenti e di comunicazioni interne di quest’ultima relativi al fascicolo «Nexviadyme» nonché comunicazioni tra l’EMA e la Commissione relative al medesimo fascicolo risalenti ai mesi da aprile a giugno 2022 (in prosieguo: la «domanda di accesso al fascicolo»). Successivamente, la portata di detta domanda di accesso al fascicolo è stata limitata ai documenti relativi alla valutazione dello status di NSA nonché dell’asserito
beneficio significativo dell’avalglucosidasi alfa. Il 2 e l’8 settembre 2022 l’EMA ha fornito alla ricorrente 42 documenti in due lotti.
62      Il 18 novembre 2022 l’EMA ha pubblicato, per consultazione pubblica, un progetto di documento di riflessione sui criteri da prendere in considerazione per la valutazione dello status di NSA delle sostanze biologiche.
Conclusioni delle parti
63      La ricorrente chiede che il Tribunale voglia:
–        annullare parzialmente la decisione impugnata, da un lato, nella parte in cui tale decisione dispone, implicitamente, che l’avalglucosidasi alfa non costituisce una NSA e, dall’altro, nella parte in cui l’articolo
5 di tale decisione dispone che il medicinale Nexviadyme – avalglucosidasi alfa non è classificato come medicinale orfano;
–        condannare la Commissione alle spese.
64      La Commissione chiede che il Tribunale voglia:
–        respingere il ricorso;
–        condannare la ricorrente alle spese.
65      La European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) chiede che il Tribunale voglia accogliere il ricorso di annullamento.
66      L’EMA chiede che il Tribunale voglia:
–        respingere il ricorso;
–        condannare la ricorrente alle spese.
In diritto
67      Nella decisione impugnata e sulla base di due valutazioni scientifiche distinte effettuate rispettivamente dai due comitati scientifici distinti competenti dell’EMA, la Commissione ha concesso un’AIC per il medicinale biologico per uso umano Nexviadyme – avalglucosidasi alfa, senza concederle taluni vantaggi regolamentari.
68      Da un lato, dalla decisione impugnata risulta implicitamente che alla sostanza attiva del Nexviadyme, vale a dire l’avalglucosidasi alfa, non è stato riconosciuto lo status di NSA, escludendo così la possibilità per il medicinale di beneficiare di un periodo di protezione regolamentare dei dati della durata di otto anni e di un periodo di protezione regolamentare della commercializzazione
della durata di dieci anni ai sensi dell’articolo
14, paragrafo
11, del regolamento n. 726/2004.
69      Al riguardo, il CHMP ha ritenuto che l’avalglucosidasi alfa non potesse essere considerata una NSA di per sé e che le prove presentate dalla ricorrente a sostegno della sua rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa, sostanza attiva del Nexviadyme, rispetto all’alglucosidasi alfa, sostanza attiva di un medicinale già autorizzato, ossia il Myozyme, la cui AIC è anch’essa detenuta dalla ricorrente, fossero insufficienti, conclusione approvata dalla Commissione.
70      Dall’altro lato, al Nexviadyme non è stato concesso lo status di medicinale orfano, escludendo così la possibilità per il medicinale di beneficiare di un periodo di esclusiva di mercato di dieci anni ai sensi dell’articolo
8, paragrafo
1, del regolamento n. 141/2000. Al riguardo, il COMP ha ritenuto che le prove presentate per conservare, al momento della concessione dell’AIC, l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano del medicinale Nexviadyme fossero insufficienti, conclusione anch’essa approvata dalla Commissione.
71      A sostegno del suo ricorso la ricorrente invoca tre motivi. I primi due motivi riguardano il diniego implicito dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa. Il primo motivo verte sulla violazione dell’articolo
10, paragrafo
1, della direttiva 2001/83, dell’articolo
14, paragrafo
11, del regolamento n. 726/2004, su un errore manifesto di valutazione nonché su una motivazione inadeguata. Il secondo motivo verte sulla violazione del principio di buona amministrazione, quale sancito dall’articolo 41 della Carta dei diritti fondamentali dell’Unione europea (in prosieguo: la «Carta»). Il terzo motivo riguarda la revoca della qualifica del Nexviadyme come medicinale orfano. Tale motivo verte sulla violazione dell’articolo
5, paragrafo
12, lettera b), del regolamento n. 141/2000, su un errore manifesto di valutazione nonché su una motivazione inadeguata.
72      In via preliminare, il Tribunale ritiene opportuno esporre talune considerazioni sulla natura e sulla portata del controllo giurisdizionale, pertinenti sia riguardo al diniego implicito dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa sia riguardo alla revoca della qualifica del Nexviadyme come medicinale orfano.
Considerazioni preliminari sulla natura e sulla portata del controllo giurisdizionale
73      Le decisioni con le quali la Commissione decide se un medicinale benefici o meno di un’AIC – ivi compreso se contenga o meno una NSA – o costituisca o meno un medicinale orfano sono adottate a seguito di pareri scientifici emessi da due comitati dell’EMA, vale a dire il CHMP e il COMP.
74      In tale contesto, occorre, in linea di principio, distinguere il controllo che il giudice dell’Unione può essere chiamato a effettuare sulla legittimità esterna dei pareri scientifici dei comitati dell’EMA e sull’esercizio da parte della Commissione del suo potere discrezionale (v., in tal senso, sentenza del 19 dicembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissione, T‑211/18, EU:T:2019:892, punto 50 e giurisprudenza citata).
75      Per quanto riguarda il controllo giurisdizionale dei pareri dei comitati dell’EMA – e per estensione delle loro relazioni di valutazione – il Tribunale non può sostituire la propria valutazione a quella di tali comitati. Infatti, il controllo giurisdizionale è esercitato solo sulla regolarità del funzionamento del comitato nonché sulla coerenza interna e sulla motivazione del suo parere. Sotto quest’ultimo profilo, esso consiste nel verificare se siffatti atti contengano una motivazione che consenta di valutare le considerazioni su cui si basano e se stabiliscano un nesso comprensibile tra gli accertamenti medici o scientifici e le conclusioni che ne scaturiscono (v., in tal senso, sentenze del 5 dicembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissione e EMA, T‑329/16, non pubblicata, EU:T:2018:878, punto 99, e del 19 dicembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissione, T‑211/18, EU:T:2019:892, punto 53 e giurisprudenza citata).
76      In merito all’esercizio, da parte della Commissione, del proprio potere discrezionale, da una giurisprudenza costante risulta che, poiché le autorità dell’Unione dispongono di un ampio potere discrezionale, segnatamente quanto alla valutazione degli elementi di fatto di ordine scientifico e tecnico altamente complessi per determinare la natura e l’ampiezza delle misure che esse adottano, il sindacato del giudice dell’Unione deve limitarsi a esaminare se l’esercizio di un tale potere non sia viziato da un errore manifesto o da uno sviamento di potere o ancora se tali autorità non abbiano manifestamente oltrepassato i limiti del loro potere discrezionale. In un tale contesto, il giudice dell’Unione non può sostituire la sua valutazione degli elementi di fatto di ordine scientifico e tecnico a quella delle autorità dell’Unione, uniche depositarie di tale compito secondo quanto previsto dal Trattato FUE (v., in tal senso, sentenza del 19 dicembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissione, T‑211/18, EU:T:2019:892, punto 51 e giurisprudenza citata).
77      Il potere discrezionale delle autorità dell’Unione, che implica un controllo giurisdizionale limitato del suo esercizio, non riguarda esclusivamente la natura e la portata delle disposizioni da adottare, ma anche, in una certa misura, l’accertamento dei dati di base. Tuttavia, un controllo giurisdizionale di questo tipo, pur avendo portata limitata, richiede che le autorità dell’Unione siano in grado di dimostrare dinanzi al giudice dell’Unione che l’atto è stato adottato attraverso un effettivo esercizio del loro potere discrezionale, il quale presuppone la valutazione di tutti gli elementi e di tutte le circostanze rilevanti della situazione che tale atto era inteso a disciplinare (v., in tal senso, sentenza del 19 dicembre 2019,
Vanda Pharmaceuticals/Commissione, T‑211/18, EU:T:2019:892, punto 52 e giurisprudenza citata).
78      Inoltre, dalla giurisprudenza risulta che, nei limiti in cui tale decisione è una mera conferma del parere dell’EMA, occorre considerare che il contenuto di tale parere, come d’altronde quello della relazione di valutazione su cui si basa, costituisce parte integrante della motivazione della suddetta decisione, in particolare per quanto riguarda la valutazione scientifica del medicinale di cui trattasi (v. sentenze del 5 dicembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissione e EMA, T‑329/16, non pubblicata, EU:T:2018:878, punto 54 e giurisprudenza citata, e del 19 dicembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissione, T‑211/18, EU:T:2019:892, punto 32 e giurisprudenza citata).
79      Nel caso di specie, la decisione impugnata conferma puramente e semplicemente, da un lato, il parere definitivo del CHMP che raccomanda che sia concessa un’AIC al Nexviadyme e che lo status di NSA non sia riconosciuto alla sostanza attiva di quest’ultimo e, dall’altro, il parere definitivo del COMP che raccomanda che il Nexviadyme sia cancellato dal registro dei medicinali orfani dell’Unione.
80      Inoltre, conformemente alla giurisprudenza citata al precedente punto 78, costituiscono parte integrante della motivazione della decisione impugnata la relazione di valutazione finale del CHMP e la posizione definitiva del COMP, sulle quali si fondano il parere definitivo del CHMP e il parere definitivo del COMP.
81      Pertanto, il controllo giurisdizionale del Tribunale, in particolare l’esame dell’assenza di errore manifesto di valutazione, deve esercitarsi su tutte le considerazioni contenute nei pareri definitivi del CHMP e del COMP, nella relazione di valutazione finale del CHMP e nella posizione definitiva del COMP (v., in tal senso, sentenze del 5 dicembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissione e EMA, T‑329/16, non pubblicata, EU:T:2018:878, punto 98, e del 19 dicembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissione, T‑211/18, EU:T:2019:892, punto 54).
Sul primo motivo, vertente sulla violazione dell’articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, dell’articolo 14, paragrafo 11, del regolamento n. 726/2004, su un errore manifesto di valutazione nonché su una motivazione inadeguata
82      Con il primo motivo la ricorrente contesta alla Commissione e all’EMA di non aver ritenuto che le modifiche da essa apportate alla struttura molecolare dell’alglucosidasi alfa, vale a dire l’aggiunta di glicani di sintesi, giustificassero il riconoscimento dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa. Tale motivo si articola in tre parti. Le prime due parti riguardano il diniego implicito dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi della definizione di NSA prevista al primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. La terza parte riguarda il diniego implicito dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi della definizione di NSA prevista al terzo trattino del medesimo allegato.
Sulla seconda parte e sulla seconda censura della terza parte del primo motivo, vertenti su un’insufficienza di motivazione quanto al mancato soddisfacimento delle condizioni fissate al primo e al terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti
83      Con la seconda parte e con la seconda censura della terza parte del primo motivo, che occorre esaminare congiuntamente e per prime, la ricorrente fa valere che la motivazione contenuta nella relazione di valutazione finale del CHMP riguardo all’esame dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo e del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti è insufficiente a suffragare il diniego implicito di detto status nella decisione impugnata.
84      Per quanto riguarda la valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, la ricorrente sostiene che la motivazione del CHMP è contraddittoria in quanto, sebbene detto comitato abbia preteso di applicare «letteralmente» la definizione di una NSA prevista in detto trattino, ha in realtà applicato i concetti di «parte terapeuticamente attiva», di «entità molecolare principale», di «elemento strutturale di base» e di «sequenza di amminoacidi», che non figurerebbero in tale trattino.
85      Inoltre, la ricorrente contesta al CHMP e alla Commissione di non aver risposto a tutti gli argomenti presentati nei suoi motivi dettagliati di riesame. Essa deduce carenze di motivazione riguardanti l’estrapolazione dei criteri applicabili alle sostanze attive chimiche a una sostanza attiva biologica, in particolare la «parte terapeuticamente attiva», su valutazioni precedenti di rivendicazioni dello status di NSA nei confronti di altri medicinali, sulla natura giuridica e regolamentare dei criteri di determinazione dello status di NSA, nonché sui consigli forniti dal CHMP nel 2015 nell’ambito dell’assistenza all’elaborazione di protocolli. Essa contesta altresì carenze di motivazione riguardo alla pertinenza del regolamento n. 1234/2008 in materia di modifiche dei termini di un’AIC, dei principi applicabili alle sostanze «biosimilari», nonché dei regolamenti in materia di medicinali orfani, vale a dire il regolamento n. 141/2000 e il regolamento n. 847/2000, come modificato dal regolamento (UE) 2018/781 della Commissione, del 29 maggio 2018 (GU 2018, L 132, pag. 1) (in prosieguo: il «regolamento n. 847/2000»).
86      Per quanto concerne la valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, la ricorrente contesta, in particolare, al CHMP di non aver spiegato in dettaglio l’approccio rigoroso adottato da detto comitato riguardo, in particolare, ai dati relativi ai risultati dei criteri di valutazione secondari e terziari di uno studio denominato «COMET» che confronta l’avalglucosidasi alfa e l’alglucosidasi alfa (in prosieguo: lo «studio COMET»).
87      La Commissione, sostenuta dall’EMA, contesta tale argomento.
88      Al riguardo, l’obbligo di motivazione costituisce una forma sostanziale che va tenuta distinta dalla questione della fondatezza della motivazione, attinente alla legittimità nel merito dell’atto controverso (sentenze del 22 marzo 2001, Francia/Commissione, C‑17/99, EU:C:2001:178, punto 35, e del 20 settembre 2019, ICL-IP Terneuzen e ICL Europe Coöperatief/Commissione, T‑610/17, EU:T:2019:637, punto 47).
89      Secondo costante giurisprudenza, la motivazione prescritta dall’articolo 296, secondo comma, TFUE deve essere adeguata alla natura dell’atto e deve fare emergere in forma chiara e non equivoca l’iter logico seguito dall’istituzione da cui esso promana, in modo da consentire agli interessati di conoscere le ragioni del provvedimento adottato e permettere al giudice competente di esercitare il proprio controllo. L’obbligo di motivazione deve essere valutato in funzione delle circostanze concrete, in particolare del contenuto dell’atto, della natura dei motivi addotti e dell’interesse che i destinatari o altre persone che l’atto riguarda direttamente e individualmente possono avere a ricevere spiegazioni. La motivazione non deve necessariamente specificare tutti gli elementi pertinenti di fatto e di diritto, in quanto l’accertamento se la motivazione di un atto soddisfi gli obblighi di cui all’articolo 296 TFUE va effettuato alla luce non solo del suo tenore, ma anche del suo contesto e del complesso delle norme giuridiche che disciplinano la materia interessata (v. sentenza del 19 dicembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissione, T‑211/18, EU:T:2019:892, punto 60 e giurisprudenza citata).
90      Inoltre, la partecipazione degli interessati alla procedura di elaborazione dell’atto può ridurre le esigenze di motivazione, in quanto contribuisce alla loro informazione (sentenze del 21 luglio 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, punto 116, e del 1º febbraio 2013, Polyelectrolyte Producers Group e a./Commissione, T‑368/11, non pubblicata, EU:T:2013:53, punto 101).
91      Nel caso di specie, il diniego implicito, nella decisione impugnata, dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa, evidenziato dal mancato riconoscimento di detto status in tale decisione, è fondato sulla relazione di valutazione finale del CHMP e sul parere definitivo del CHMP, che costituiscono parte integrante di detta decisione.
92      Orbene, da tale relazione e da tale parere risulta che le considerazioni e le ragioni scientifiche per le quali si è ritenuto che l’avalglucosidasi alfa non costituisse una NSA ai sensi della definizione di NSA, prevista al primo trattino o al terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, sono state esposte dai loro autori.
93      Infatti, al punto 5.3 della sua relazione di valutazione finale, sotto il titolo «Posizione del CHMP sul motivo n. 1», il CHMP espone le sue conclusioni globali sui motivi dettagliati di riesame della rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
94      Anzitutto, il CHMP ha delineato i contorni della valutazione da esso effettuata, ha rilevato che l’avalglucosidasi alfa costituiva uno sviluppo dell’alglucosidasi alfa, una sostanza attiva già autorizzata, e ha menzionato alcuni testi che la ricorrente aveva messo in evidenza nell’ambito della rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa. Esso ha altresì spiegato l’approccio «letterale» da esso adottato in relazione al primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Pertanto, il CHMP ritiene che una sostanza attiva non ancora autorizzata in un medicinale per uso umano nell’Unione costituisca una NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti qualora, dal punto di vista strutturale, essa non sia collegata a nessun’altra sostanza già autorizzata. Una simile sostanza sarebbe considerata di per sé nuova qualora la somministrazione di quest’ultima non esponga il paziente alla stessa parte terapeuticamente attiva di quella di una sostanza già autorizzata. Se, per contro, la sostanza attiva oggetto di valutazione è collegata a una sostanza attiva già autorizzata e il paziente è esposto alla stessa parte terapeuticamente attiva, il CHMP ritiene che la rivendicazione dello status di NSA debba essere valutata ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
95      Il CHMP ha poi spiegato l’approccio che esso adotta nel caso di sostanze attive biologiche a base di proteine e di aggiunta di strutture a ciò che detto comitato considera l’elemento strutturale di base di una proteina, ossia la sua sequenza di amminoacidi. Esso ha menzionato la circostanza secondo cui detto approccio sarebbe coerente con quello adottato nel caso di sostanze attive chimiche e nel caso di rivendicazioni anteriori dello status di NSA di sostanze attive biologiche, tra cui, in particolare, quelle nei confronti dei medicinali Rekovelle e Zinbryta. Nel caso di specie, il CHMP ha ritenuto che l’avalglucosidasi alfa esponesse il paziente alla stessa parte terapeuticamente attiva dell’alglucosidasi alfa, dato che il loro elemento strutturale di base – vale a dire la loro sequenza di amminoacidi – era lo stesso e che i glicani sintetici coniugati allo scheletro degli amminoacidi dell’avalglucosidasi alfa non erano considerati parte dell’elemento strutturale di base. L’impatto clinico dei glicani sintetici aggiunti sotto il profilo della sicurezza o dell’efficacia doveva quindi essere valutato ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Più in particolare, l’incidenza dell’aumento dell’affinità dell’avalglucosidasi alfa osservata in vitro rispetto al collegamento ai ricevitori e all’assorbimento cellulare rispetto all’alglucosidasi alfa, il cui impatto sul piano clinico non era noto, sarebbe esaminata nell’ambito del terzo trattino di detto allegato.
96      Infine, il CHMP ha spiegato le ragioni per cui ha escluso la pertinenza dei testi evidenziati dalla ricorrente diversi dall’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, ossia i regolamenti n. 1234/2008 e n. 847/2000 e le linee guida relative ai medicinali biologici simili, poiché tali testi hanno una portata diversa e non forniscono indicazioni sul modo in cui lo status di NSA debba essere dimostrato.
97      Al punto 5.3 della sua relazione di valutazione finale, sotto il titolo «Posizione del CHMP sul motivo n. 2», il CHMP espone le sue conclusioni globali sui motivi dettagliati di riesame della rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
98      Al riguardo, anzitutto, il CHMP ha ritenuto che i dati non clinici e preclinici non consentissero di suffragare la rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa, né sul piano dell’efficacia né sul piano della sicurezza. In tale contesto, esso ha affermato, in particolare, che era difficile valutare l’attività dell’avalglucosidasi alfa in assenza di dati relativi all’efficacia in funzione della dose e che le ragioni per cui l’accresciuta attività dell’avalglucosidasi alfa non si traduceva in una maggiore efficacia sistematica non erano chiare.
99      Inoltre, per quanto riguarda lo studio COMET, dalla relazione di valutazione finale del CHMP (in particolare dai punti 2.6.5 e 2.6.6) risulta che l’obiettivo primario di detto studio era quello di determinare l’effetto dell’avalglucosidasi alfa, rispetto all’alglucosidasi alfa, sulla forza respiratoria muscolare, come misurata dalla percentuale di capacità vitale forzata (in prosieguo: la «CVF») prevista nella settimana 49. Lo studio COMET costituiva del resto il principale elemento di prova della sicurezza e dell’efficacia dell’avalglucosidasi alfa ed era considerato una base adeguata per trarre conclusioni solide sull’efficacia comparativa dell’avalglucosidasi alfa rispetto all’alglucosidasi alfa. Poiché si prevedeva che l’avalglucosidasi alfa fosse almeno altrettanto efficace dell’alglucosidasi alfa – ipotesi di primo grado –, detto studio doveva verificare, in primo luogo, quale obiettivo statistico primario, la non inferiorità dell’avalglucosidasi alfa rispetto all’alglucosidasi alfa, alla luce di questo stesso criterio di valutazione primaria, a un tasso di rilevanza statistica del 5%.
100    In secondo luogo, una volta dimostrata la non inferiorità, lo studio COMET doveva verificare, come ipotesi di secondo grado, la superiorità dell’avalglucosidasi alfa alla luce dello stesso criterio di valutazione primaria e dello stesso
tasso di rilevanza statistica.
101    In terzo luogo, se la superiorità dell’avalglucosidasi alfa era dimostrata alla luce del criterio di valutazione primario, dovevano essere testate ipotesi di superiorità alla luce di diversi criteri di valutazione secondari (sei minuti di marcia, funzione respiratoria, funzione motrice e qualità di vita).
102    Orbene, nel caso di specie, dalla relazione di valutazione finale del CHMP risulta che, sebbene lo studio COMET abbia effettivamente dimostrato la non inferiorità dell’avalglucosidasi alfa rispetto all’alglucosidasi alfa alla luce del criterio di valutazione primario, vale a dire la forza respiratoria muscolare, quale misurata dalla percentuale di CVF prevista nella settimana 49 e al tasso di rilevanza statistica richiesto, detto studio non ha fornito risultati statisticamente significativi per quanto riguarda l’ipotesi di secondo grado, vale a dire la superiorità dell’avalglucosidasi alfa rispetto all’alglucosidasi alfa alla luce di questo stesso criterio di valutazione primaria.
103    È in tale contesto che, nelle sue conclusioni globali sul terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, e in particolare nelle sue considerazioni sull’efficacia clinica dell’avalglucosidasi alfa, il CHMP ha sottolineato che le sperimentazioni cliniche vertenti sulle malattie rare erano soggette alle norme metodologiche abituali di gerarchizzazione di ipotesi e che gli scostamenti da dette norme dovevano essere pianificati in anticipo, debitamente giustificati e inseriti nel protocollo dello studio. Orbene, nel caso di specie, la ricorrente non aveva né specificato né giustificato previamente «l’uso di metodi meno convenzionali». Il CHMP ha spiegato che, di conseguenza, le rivendicazioni della superiorità dell’avalglucosidasi alfa fondate su criteri di valutazione secondari dello studio COMET o su analisi di sensibilità o post hoc non erano state convenute dal punto di vista metodologico.
104    Inoltre, oltre al fatto che le analisi post hoc effettuate dalla ricorrente per suffragare i dati sull’efficacia clinica non erano state pianificate in anticipo, il CHMP ha individuato altre limitazioni che incidevano su dette analisi, alcune delle quali erano potenzialmente distorte, non fornivano informazioni supplementari o erano di natura esplorativa o descrittiva. Per quanto riguarda l’efficacia a lungo termine dell’avalglucosidasi alfa, il CHMP ha rilevato che i dati non sembravano mostrare un miglioramento continuo, ma piuttosto una stabilizzazione, e che era difficile concludere nel senso di una differenza di tale sostanza rispetto all’alglucosidasi alfa. Pur rilevando che la maggioranza degli esperti del gruppo di esperti ad hoc, che era stata consultata dal CHMP su richiesta della ricorrente, era del parere che fossero stati raggiunti miglioramenti clinicamente significativi riguardo a criteri di valutazione clinica riguardanti, in particolare, la respirazione, la mobilità, la funzione motrice e la qualità di vita, il CHMP ha continuato a ritenere che «tutti i test statistici successivi per i criteri di valutazione secondari nella gerarchia predefinita non potessero essere formalmente effettuati nell’ambito di un controllo adeguato dell’esistenza di errori sperimentali di tipo 1».
105    Così facendo, il CHMP ha esposto la ragione per la quale i risultati dei criteri di valutazione secondari e terziari dello studio COMET avevano un valore probatorio limitato per stabilire l’esistenza di differenze significative tra l’avalglucosidasi alfa e l’alglucosidasi alfa.
106    Infine, per quanto riguarda la sicurezza clinica, il CHMP ha ritenuto che, a causa di limitazioni relative alla robustezza dei dati, non potesse essere dimostrato l’impatto delle modifiche apportate alla struttura molecolare dell’avalglucosidasi alfa rispetto a quella dell’alglucosidasi alfa. Ha inoltre osservato che il gruppo di esperti ad hoc non era giunto a conclusioni definitive per quanto riguarda il miglioramento del profilo di sicurezza del Nexviadyme rispetto al Myozyme. Il CHMP ha concluso che non era stato possibile dimostrare alcuna differenza clinicamente significativa tra le due sostanze per quanto riguarda l’efficacia e la sicurezza. Di conseguenza, il CHMP rimaneva del parere che l’avalglucosidasi alfa, considerata rispetto all’alglucosidasi alfa precedentemente autorizzata come medicinale all’interno dell’Unione, non potesse essere qualificata come NSA.
107    Il punto 7 della relazione di valutazione finale del CHMP raccomanda, a seguito del riesame, in particolare, che l’avalglucosidasi alfa non sia qualificata come NSA, né «in itself» (di per sé) né rispetto all’alglucosidasi alfa, sostanza già autorizzata, a causa dell’insufficienza degli elementi di prova forniti per dimostrare che le proprietà dell’avalglucosidasi alfa differiscono in modo significativo per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia rispetto a quelle dell’alglucosidasi alfa.
108    Inoltre, il punto 1 del parere definitivo del CHMP indica che detto comitato, avendo esaminato la domanda di AIC e i motivi dettagliati di riesame quali esposti nella relazione di valutazione finale del CHMP, ritiene che l’avalglucosidasi alfa non costituisca una NSA.
109    Tenuto conto degli elementi di cui ai precedenti punti da 93 a 108, la relazione di valutazione finale del CHMP e il parere definitivo del CHMP sui quali si fonda il diniego implicito, nella decisione impugnata, dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa non sono viziati da un’insufficienza di motivazione. Infatti, essi contengono una motivazione che soddisfa i requisiti della giurisprudenza citata al precedente punto 89.
110    Inoltre, la motivazione contenuta nelle conclusioni generali del CHMP a seguito del suo riesame della rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa si aggiunge agli elementi contenuti, in particolare, nell’assistenza all’elaborazione di protocolli e nella procedura che ha condotto al parere e alla relazione di valutazione del CHMP del 23 luglio 2021, e fa seguito agli scambi tra la ricorrente e il CHMP durante le spiegazioni orali del 20 luglio e dell’8 novembre 2021. Essa è quindi rafforzata dal contesto, ben noto alla ricorrente, nel quale essa si è inserita, ai sensi della giurisprudenza citata al precedente punto 90.
111    Infine, la motivazione della decisione impugnata riguardo al diniego implicito dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa è conforme all’articolo
296 TFUE in quanto fa riferimento al parere definitivo del CHMP, che costituisce esso stesso, con la relazione di valutazione su cui si fonda, parte integrante di detta decisione.
112    Le conclusioni cui il Tribunale è giunto ai precedenti punti 109 e 111 non sono inficiate dal fatto che il CHMP o la Commissione non abbia preso espressamente posizione su ciascuno degli argomenti presentati dalla ricorrente nei suoi motivi dettagliati di riesame. Infatti, come ricordato al precedente punto 89, la giurisprudenza non richiede che la motivazione specifichi tutti gli elementi di fatto e di diritto pertinenti, e non si può quindi esigere che il CHMP e la Commissione prendano posizione su ciascuno degli argomenti contenuti nei motivi dettagliati di riesame.
113    Alla luce delle considerazioni che precedono, la seconda parte e la seconda censura della terza parte del primo motivo devono essere respinte in quanto infondate.
114    Conformemente alla giurisprudenza citata al precedente punto 89, le conclusioni cui è giunto il Tribunale ai precedenti punti 109, 111 e 113 non pregiudicano eventuali errori di diritto o errori manifesti di valutazione in cui sarebbe incorso il CHMP o la Commissione. La fondatezza dell’approccio e delle conclusioni scientifiche scelti sarà esaminata ai successivi punti da 115 a 228.
Sulla prima parte del primo motivo, vertente su errori nella constatazione del mancato soddisfacimento delle condizioni stabilite al primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti
115    La ricorrente, sostenuta dalla Eucope, fa valere, in sostanza, che il diniego implicito dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti nella decisione impugnata si basa sull’applicazione di criteri errati. Il diniego di detto status su un fondamento errato violerebbe i principi del periodo di protezione regolamentare dei dati e del periodo di protezione regolamentare della commercializzazione
enunciati all’articolo
10, paragrafo
1, della direttiva 2001/83 nonché all’articolo
14, paragrafo
11, del regolamento n. 726/2004, letti, se necessario, in combinato disposto con l’articolo
6, paragrafo
1, secondo comma, della direttiva 2001/83. Tale parte si articola, in sostanza, in due censure.
116    La Commissione, sostenuta dall’EMA, contesta tale argomento.
–       Sulla prima censura della prima parte del primo motivo, vertente su un errore nel punto di riferimento giuridico pertinente per la valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa
117    Con una prima censura, la ricorrente, sostenuta dalla Eucope, fa valere che il CHMP e la Commissione sono incorsi in un errore di diritto nella valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti escludendo i criteri enunciati al punto 1, lettera c), dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008 ai fini di detta valutazione.
118    Al riguardo, basandosi sui punti 66 e 69 della sentenza del 28 giugno 2017, Novartis Europharm/Commissione (C‑629/15 P e C‑630/15 P, EU:C:2017:498), e sui punti da 85 a 88 della sentenza del 16 marzo 2023, Commissione e a./Pharmaceutical Works Polpharma (da C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213), la ricorrente, sostenuta dalla Eucope, fa valere che, poiché la valutazione dello status della NSA ha lo scopo di determinare se un nuovo medicinale possa rientrare nell’autorizzazione all’immissione in commercio globale di un medicinale precedente, i criteri per l’assegnazione della qualifica di NSA ai sensi dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti dovrebbero essere letti in combinato disposto con i criteri enunciati al punto 1 dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008. Pertanto, non appena la struttura molecolare di una sostanza attiva biologica differisca più che «leggermente» da quella della sostanza già autorizzata, essa non potrebbe essere considerata una modifica di quest’ultima ai sensi del punto 1, lettera c), dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008 e dovrebbe essere qualificata come NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Ne conseguirebbe che le differenze tra sostanze attive biologiche non sarebbero determinate sulla base della loro parte terapeuticamente attiva, ridotta alla loro sequenza di amminoacidi, dato che la parte terapeuticamente attiva non è menzionata al punto 1, lettera c), dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008, ma sulla base di differenze nella loro struttura molecolare.
119    La Commissione, sostenuta dall’EMA, contesta tale argomento.
120    Al riguardo, il Tribunale rileva che l’errore di diritto invocato dalla ricorrente riguarda, in sostanza, la violazione del punto di riferimento giuridico pertinente per l’analisi dello status della NSA dell’avalglucosidasi alfa.
121    Per quanto riguarda le questioni di diritto, il controllo giurisdizionale esercitato dal Tribunale non può che essere completo (v., in tal senso,
sentenza del 23 settembre 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Commissione, T‑549/19, EU:T:2020:444, punto 47). Ciò si verifica per quanto riguarda il concetto di «NSA».
122    Nel caso di specie, la domanda di riconoscimento dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa è stata presentata nell’ambito di una domanda di AIC completa e indipendente, ai sensi dell’articolo
8, paragrafo
3, della direttiva 2001/83, per il Nexviadyme, ai sensi dell’articolo
3, paragrafo
1, del regolamento n. 726/2004, del punto 4 dell’allegato I del medesimo regolamento e sulla base dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Essa non è stata presentata nell’ambito di una domanda diretta all’estensione di un’AIC esistente, tra cui quella del Myozyme, ai sensi del punto 1, lettera c), dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008.
123    In tali circostanze, la ricorrente non può sostenere, con un argomento a contrario, che il punto 1, lettera c), dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008 costituisce il punto di riferimento giuridico pertinente per l’analisi dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa e che, di conseguenza, il CHMP e la Commissione sono incorsi in un errore di diritto escludendo i criteri ivi stabiliti.
124    Ciò vale a maggior ragione in quanto, in risposta a un quesito scritto del Tribunale nonché in udienza, la ricorrente, da un lato, ha precisato che la sua posizione non consisteva nel ritenere che qualsiasi modifica di una sostanza attiva che non costituisse un’estensione ai sensi dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008 comporti il riconoscimento di una NSA e, dall’altro, ha riconosciuto che esistevano situazioni in cui un medicinale potrebbe trovarsi «tra l’incudine e il martello».
125    Il Tribunale rileva, oltre al fatto che il regolamento n. 1234/2008 non definisce il
concetto di «NSA» e non contiene indicazioni idonee a suffragare l’argomento della ricorrente e della Eucope, che, come sostengono giustamente la Commissione e l’EMA, le procedure regolamentari di una domanda di estensione di un’AIC sulla base del regolamento n. 1234/2008 e di una domanda di AIC sulla base del regolamento n. 726/2004, accompagnata da una domanda di riconoscimento dello status di NSA ai sensi dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, non possono essere confuse, essendo queste fondate su basi giuridiche e fascicoli diversi.
126    Nell’ambito di una domanda di estensione di un’AIC ai sensi del punto 1, lettera c), dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008, il richiedente mira a dimostrare che, nonostante la sostituzione della sostanza attiva biologica con una sostanza attiva biologica avente una struttura molecolare leggermente diversa, le caratteristiche di efficacia o di sicurezza di queste due sostanze attive non presentano differenze significative. Pertanto, sulla base di un fascicolo e di elementi di prova specifici prodotti dal richiedente a tal fine, il CHMP è chiamato, da un lato, a valutare l’ampiezza delle differenze di struttura molecolare che presentano le due sostanze attive biologiche al fine di assicurarsi che la struttura molecolare della sostanza attiva che sostituisce la prima sia effettivamente solo «leggermente diversa» da quella della sostanza sostituita e, dall’altro, a verificare l’assenza rivendicata di differenze significative per quanto riguarda le caratteristiche di efficacia o di sicurezza di queste due sostanze.
127    Per contro, nel caso di specie, la ricorrente mirava a distinguere l’avalglucosidasi alfa dall’alglucosidasi alfa.
128    La finalità della domanda di AIC ai sensi del regolamento n. 726/2004, accompagnata dalla domanda di riconoscimento dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, era quindi diversa da quella che avrebbe comportato una domanda di estensione di un’AIC esistente.
129    Al riguardo, è irrilevante la circostanza che la relatrice nell’ambito del riesame effettuato dal CHMP abbia inizialmente adottato, nell’ambito della valutazione ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, un approccio fondato sul regolamento n. 1234/2008 o che il correlatore nella fase del riesame abbia osservato che la «glico-ottimizzazione» non sarebbe compatibile con l’approccio biosimilare e che l’avalglucosidasi alfa e l’alglucosidasi alfa non possono essere considerate «biosimilari».
130    Infatti, da un lato, né il regolamento n. 1234/2008, né l’articolo
10, paragrafo
4, della direttiva 2001/83, né le linee guida relative ai medicinali biologici simili risultano pertinenti ai fini dell’analisi dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa.
131    Dall’altro lato, conformemente al considerando 23 e all’articolo
5, paragrafo
2, all’articolo
56, paragrafo
1, lettera a), e all’articolo
61, paragrafo
7, del regolamento n. 726/2004, l’elaborazione dei pareri dell’EMA su ogni questione relativa ai medicinali per uso umano «spetta esclusivamente» al CHMP, che si esprime mediante pareri o raccomandazioni scientifici adottati per consenso o a maggioranza assoluta dei suoi membri. Di conseguenza, i documenti intermedi eventualmente elaborati dai correlatori devono essere distinti dalla relazione di valutazione finale del CHMP sulla quale si fonda la decisione impugnata, in quanto solo detta relazione di valutazione finale riflette il parere definitivo del CHMP (v., in tal senso, sentenza del 19 dicembre 2019,
Vanda Pharmaceuticals/Commissione, T‑211/18, EU:T:2019:892, punti 37, 38, 47 e 48).
132    Per quanto riguarda il concetto di «NSA», la parte II, punto 3, primo comma, dell’allegato I della direttiva 2001/83 contiene una definizione negativa di una NSA, disponendo che, qualora la sostanza attiva di un medicinale essenzialmente simile contenga la stessa parte terapeuticamente attiva del medicinale originale autorizzato associata ad un diverso sale/estere composto/derivato, occorre comprovare che non vi sono cambiamenti della farmacocinetica della parte attiva, della farmacodinamica e/o della tossicità che potrebbero mutarne il profilo di sicurezza/efficacia. Se ciò non si verifica, tale associazione va considerata una NSA.
133    Pertanto, le diverse associazioni di una stessa parte terapeuticamente attiva che risulterebbero in uno stesso profilo di sicurezza/efficacia rispetto a un medicinale originale autorizzato escludono la possibilità di considerare che dette associazioni costituiscano NSA.
134    Oltre a tali indicazioni, nell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti figura una definizione del concetto di «NSA». Per quanto riguarda le sostanze attive biologiche, secondo il primo trattino di detto allegato, una NSA biologica comprende una sostanza biologica non ancora autorizzata in un medicinale per uso umano nell’Unione. Ai sensi del terzo trattino del medesimo allegato, una NSA biologica comprende una sostanza biologica precedentemente autorizzata, ma le cui proprietà differiscono in modo significativo per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia, a causa di differenze a livello di uno o più degli elementi ivi elencati, tra cui la struttura molecolare, la natura del materiale di partenza o il procedimento di fabbricazione.
135    Al riguardo, nonostante l’avviso per i richiedenti non sia giuridicamente vincolante, occorre accordargli un certo peso nell’ambito dell’interpretazione della normativa farmaceutica dell’Unione, in particolare nel caso in cui la normativa dell’Unione si riveli imprecisa e si tratti di complesse questioni tecniche (v., in tal senso, conclusioni dell’avvocato generale Jacobs nella causa SmithKline Beecham,
C‑74/03, EU:C:2004:541, paragrafo 92).
136    Tenuto conto del fondamento giuridico della domanda di AIC e della domanda di riconoscimento dello status di NSA nel caso di specie, e in assenza di una definizione più precisa del concetto di «NSA» prevista dal legislatore dell’Unione per sostanze attive biologiche, il CHMP e la Commissione potevano, senza commettere errori di diritto, analizzare lo status di NSA dell’avalglucosidasi alfa alla luce della definizione di tale concetto contenuta nell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
137    Sulla base delle considerazioni che precedono, il CHMP e la Commissione non sono incorsi in un errore di diritto escludendo, ai fini della valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, i criteri enunciati al punto 1, lettera c), dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008.
138    Ne consegue che la prima censura della prima parte del primo motivo deve essere respinta in quanto infondata.
–       Sulla seconda censura della prima parte del primo motivo, vertente su errori nell’applicazione del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti
139    Con una seconda censura, la ricorrente, sostenuta dalla Eucope, fa valere che l’applicazione, da parte del CHMP, e approvata dalla Commissione, del primo trattino dell’allegato I del bando ai richiedenti è viziata da errori manifesti.
140    In tale contesto, la ricorrente sostiene che un’applicazione letterale del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti avrebbe dovuto indurre a concludere che l’avalglucosidasi alfa, sostanza attiva del Nexviadyme, era una NSA ai sensi di detto trattino, mentre la sostanza attiva del Myozyme era l’alglucosidasi alfa. Essa aggiunge che il nesso tra la valutazione dello status di NSA e i periodi di protezione regolamentare dei dati e della commercializzazione
escluderebbe una presunzione secondo cui una sostanza non è nuova, salvo prova contraria. Inoltre, il primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti non richiederebbe che la nuova sostanza apporti un miglioramento rispetto alla sostanza attiva esistente già autorizzata. Infine, i diritti del periodo di protezione regolamentare dei dati e del periodo di protezione regolamentare della commercializzazione
sarebbero una conseguenza giuridica diretta della concessione di un’AIC ai sensi dell’articolo
14, paragrafo
11, del regolamento n. 726/2004.
141    Inoltre, la ricorrente, sostenuta dalla Eucope, fa valere che il CHMP e la Commissione hanno erroneamente adottato, ai fini della valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, una metodologia fondata sui concetti di «parte terapeuticamente attiva», di «entità molecolare principale», di «elemento strutturale di base» e di «sequenza di amminoacidi». Tali concetti sarebbero privi di base giuridica, in quanto essi non figurano né nella normativa farmaceutica dell’Unione né nell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. L’approccio adottato, consistente nell’esaminare se l’avalglucosidasi alfa esponga i pazienti alla stessa parte terapeuticamente attiva di una sostanza già autorizzata, si baserebbe su un’estrapolazione irregolare dei criteri applicabili alle sostanze attive chimiche alle sostanze attive biologiche. Inoltre, il concetto di «parte terapeuticamente attiva» non sarebbe appropriato per valutare lo status di NSA delle sostanze attive biologiche e sarebbe più difficile da applicare a dette sostanze a causa della loro natura e della loro complessità strutturale.
142    In ogni caso, qualora il
concetto di «parte terapeuticamente attiva» fosse applicabile alle sostanze attive biologiche, esso dovrebbe essere interpretato nel senso di estendersi a tutti i componenti della sostanza attiva che contribuiscono al funzionamento terapeutico del medicinale o che non sono inerti, conformemente ai punti 30, 43 e 44 della sentenza del 20 gennaio 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), e al paragrafo 14 delle conclusioni dell’avvocato generale Jacobs nella causa SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541), nonché al paragrafo 58 delle conclusioni dell’avvocato generale Medina nelle cause riunite Commissione e a./Pharmaceutical Works Polpharma (da C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2022:758), come avverrebbe, nel caso di specie, per le strutture di glicani sintetici aggiunti.
143    In tale contesto, la ricorrente, sostenuta dalla Eucope, fa valere che la natura specifica del medicinale in quanto medicinale biologico e trattamento enzimatico sostitutivo, nonché l’obiettivo della determinazione dello status di NSA e l’obiettivo relativo alla promozione dell’innovazione perseguito dalla normativa farmaceutica dell’Unione, e segnatamente dal periodo di protezione regolamentare dei dati e dal periodo di protezione regolamentare della commercializzazione, esigerebbero che le modifiche della sostanza attiva che incidono sulla funzionalità terapeutica del medicinale siano qualificate come NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Infatti, trattandosi di un trattamento enzimatico sostitutivo nell’ambito del quale l’enzima somministrato deve funzionare allo stesso modo dell’enzima endogeno, l’innovazione deve provenire da elementi diversi dall’enzima. Nel caso di specie, i glicani sintetici aggiunti contribuirebbero al funzionamento terapeutico del Nexviadyme sul piano dell’assorbimento della sostanza attiva necessaria per trasportare l’enzima somministrato e sul piano dell’attività del medicinale, il che sarebbe stato riconosciuto dal gruppo di esperti ad hoc, nella relazione di valutazione finale del CHMP e nel riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale.
144    Infine, la ricorrente sostiene che altre considerazioni confermano la sua tesi secondo cui le modifiche della sostanza attiva che incidono sulla funzionalità terapeutica del medicinale devono essere qualificate come NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, ossia le valutazioni dello status di NSA effettuate nell’ambito dei medicinali Rekovelle e Zinbryta, i consigli che le erano stati forniti dal CHMP nell’ambito dell’assistenza all’elaborazione di protocolli e le linee guida dell’EMA relative ai medicinali biologici simili.
145    La Commissione, sostenuta dall’EMA, contesta tale argomento.
146    Al riguardo, il Tribunale rileva che gli errori invocati dalla ricorrente riguardano, in sostanza, la metodologia applicata dal CHMP e dalla Commissione ai fini della valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti nonché la pertinenza e la portata dei concetti scientifici applicati in tale contesto.
147    In via preliminare, occorre rilevare che la Guida ad uso dei richiedenti non fornisce indicazioni dettagliate sul modo in cui spetta al CHMP e alla Commissione interpretare o applicare la definizione di NSA ai sensi del primo trattino o del terzo trattino dell’allegato I di detto bando per sostanze attive biologiche. Lo stesso vale per le sentenze e le conclusioni cui fa riferimento la ricorrente (v. punti 118 e 142 supra). In ogni caso, le cause all’origine di tali sentenze e di tali conclusioni non riguardavano procedimenti di riconoscimento dello status di NSA, ma altri procedimenti regolamentari.
148    Ne consegue che il CHMP e la Commissione dispongono di un ampio potere discrezionale in sede di interpretazione e di applicazione della definizione di NSA prevista all’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, mentre le valutazioni necessarie implicano il vaglio di elementi fattuali di ordine scientifico e tecnico altamente complessi.
149    Tuttavia, per quanto riguarda il quadro globale della valutazione, dall’impianto sistematico della definizione di una NSA, prevista all’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, risulta che il richiedente un’AIC che rivendica l’esistenza di un NSA biologico è chiamato a dimostrare che la sostanza attiva oggetto di valutazione non è stata ancora autorizzata in un medicinale per uso umano nell’Unione (primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti) o eventualmente, o in mancanza di ciò, che le proprietà di detta sostanza differiscono in modo significativo per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia da quelle di una sostanza già autorizzata, e ciò a causa di differenze a livello di uno o più elementi, tra cui la struttura molecolare, la natura del materiale di partenza o il processo di fabbricazione (terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti).
150    Al fine di determinare se si debba ritenere che una sostanza attiva non sia stata ancora autorizzata, spetta al CHMP esaminare se il richiedente la concessione dello status di NSA abbia fornito la prova che, rispetto a una sostanza già autorizzata, la sostanza oggetto della sua domanda deve esserne distinta, a causa delle modifiche apportate. Se una prova del genere non è fornita, il CHMP esaminerà l’incidenza sulle proprietà per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia delle differenze, in particolare, della struttura molecolare, sulla base del fascicolo e degli elementi di prova specifici prodotti a tal fine dal richiedente l’AIC.
151    Nel caso di specie, come esposto ai precedenti punti da 94 a 96, il CHMP ha indicato che una sostanza attiva non ancora autorizzata in un medicinale per uso umano nell’Unione costituisce un NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti quando, da un punto di vista strutturale, essa non è collegata a nessun’altra sostanza già autorizzata, in quanto una simile sostanza attiva è considerata di per sé nuova se la sua somministrazione non espone il paziente alla stessa parte terapeuticamente attiva di una sostanza già autorizzata. Per contro, se la sostanza attiva rivendicata come nuova è collegata a una sostanza attiva già autorizzata e il paziente è esposto alla stessa parte terapeuticamente attiva, il CHMP ritiene che la domanda di status di NSA debba essere valutata ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Il CHMP ha concluso che l’avalglucosidasi alfa non costituiva un NSA rispetto all’alglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino di detto allegato, in quanto dette sostanze erano collegate, dal punto di vista strutturale, e condividevano la stessa parte terapeuticamente attiva. Tale comitato ha menzionato la circostanza che detto approccio si ritroverebbe in un documento del CHMP, del 17 dicembre 2015, intitolato «Documento di riflessione sui criteri relativi alla struttura e alle proprietà chimiche da prendere in considerazione per la valutazione dello status di nuova sostanza attiva (NSA) delle sostanze chimiche» (in prosieguo: il «documento di riflessione del 2015 sullo status di NSA delle sostanze chimiche»), nonché nelle precedenti valutazioni di NSA relative a medicinali biologici, tra cui il Rekovelle e lo Zinbryta. Esso ha altresì indicato che, ai fini di una qualificazione come NSA, occorreva dimostrare che l’entità molecolare principale «[era] più che leggermente diversa dall’elemento o dagli elementi strutturali di base contenuti in un medicinale autorizzato nell’Unione o in uno Stato membro». Sarebbero considerati costituire l’entità molecolare principale l’elemento o gli elementi strutturali di base senza aggiunta di strutture funzionali.
152    Per le proteine, la sequenza di amminoacidi sarebbe considerata l’elemento strutturale di base e le proteine che presentano differenze a livello della sequenza di amminoacidi sarebbero di norma considerate NSA. Il CHMP ha sottolineato che modifiche insignificanti introdotte nell’elemento strutturale di base non consentirebbero di riconoscere lo status di NSA.
Esso ha precisato che, quando viene prodotta una struttura molecolare che presenta lo stesso elemento strutturale di base, ma presenta ulteriori modifiche post-traduzionali, una simile struttura sarebbe di norma considerata una sostanza attiva nota, a meno che non si possa dimostrare che dette modifiche hanno un impatto clinico sul piano della sicurezza o dell’efficacia, impatto che viene valutato ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
153    Analogamente, il CHMP ha considerato che, qualora strutture molecolari supplementari siano chimicamente legate all’elemento strutturale di base e dette strutture supplementari non siano presenti nel prodotto autorizzato, l’intera molecola sarebbe di norma considerata una sostanza attiva nota, a meno che non si possa dimostrare che dette modifiche hanno un impatto clinico sul piano della sicurezza o dell’efficacia, dato che tale incidenza è valutata ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
154    Alla luce delle considerazioni di cui ai precedenti punti 147 e 148, occorre verificare se l’argomento della ricorrente e della Eucope sia idoneo a dimostrare un errore manifesto da parte del CHMP e della Commissione riguardo alla metodologia applicata e ai concetti scientifici adottati ai fini della valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, o addirittura a dimostrare che dette autorità non avrebbero preso in considerazione tutti gli elementi e le circostanze pertinenti della domanda di riconoscimento di detto status.
155    Anzitutto, il Tribunale constata che la ricorrente ha confermato, nell’allegato alla sua domanda di AIC che espone le ragioni per cui l’avalglucosidasi alfa doveva essere considerata una NSA, che tale sostanza costituiva una modifica dell’alglucosidasi alfa, che è una sostanza già autorizzata, e che le due sostanze si distinguevano per i glicani chimicamente aggiunti alla molecola dell’alglucosidasi alfa.
156    Orbene, è con riferimento a tali informazioni che il CHMP ha esaminato se l’avalglucosidasi alfa costituisse di per sé una nuova sostanza attiva in forza di un’applicazione letterale del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. La ricorrente sostiene al riguardo che una simile applicazione letterale avrebbe dovuto comportare la concessione dello status di NSA all’avalglucosidasi alfa. Tale affermazione deve tuttavia essere respinta in quanto si basa su una lettura erronea della relazione di valutazione finale del CHMP. Infatti, in tale relazione, è stato effettivamente precisato che l’applicazione letterale implicava la presa in considerazione dei legami strutturali tra le sostanze esaminate e le loro parti terapeuticamente attive.
157    Inoltre, la scelta metodologica operata dal CHMP e approvata dalla Commissione riguardo al primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, secondo cui, sostanzialmente, il fatto che una sostanza attiva non sia stata ancora autorizzata non è di per sé sufficiente per riconoscerle lo status di NSA ai sensi di detto trattino, quand’anche tale trattino non richieda che la sostanza attiva candidata apporti un miglioramento rispetto a una sostanza attiva precedentemente autorizzata, non può essere considerato una scelta che ha manifestamente ecceduto i limiti del potere discrezionale di dette autorità riguardo all’impianto sistematico di detto allegato. Infatti, il primo trattino di tale allegato non può essere letto prescindendo dal terzo trattino, salvo privare quest’ultimo del suo effetto utile. Inoltre, tale scelta metodologica è corroborata dall’impianto sistematico della normativa farmaceutica dell’Unione e dalla giurisprudenza.
158    Al riguardo, la normativa farmaceutica dell’Unione prevede espressamente, quanto meno nel contesto dell’autorizzazione di medicinali generici e, pertanto, in un contesto che implica periodi di protezione regolamentare dei dati e della commercializzazione, una regola secondo cui una sostanza attiva che presenta talune variazioni è la stessa rispetto alla sostanza attiva senza tali variazioni. Infatti, l’articolo 10, paragrafo 2, lettera b), della direttiva 2001/83 prevede, nell’ambito di una definizione di un medicinale generico, che i «vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva s[ia]no considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia» e che «[i]n tal caso il richiedente de[bba] trasmettere informazioni supplementari destinate a fornire la prova della sicurezza e/o efficacia dei vari sali, esteri o derivati di una sostanza attiva autorizzata». Pertanto, le differenze presenti in una sostanza attiva rispetto a un’altra non ostano a considerare che tali sostanze costituiscono una stessa sostanza attiva.
159    Inoltre, il Tribunale rileva che una regola analoga è presente nel documento del CHMP del 18 ottobre 2012 intitolato «Documento di riflessione sulle considerazioni relative alla designazione di una forma stereo-isomera unica (enanziomero), di un composto, di un derivato o di un sale o estere diverso come nuova sostanza attiva rispetto alla sostanza attiva di riferimento pertinente». Infatti, tale documento indica che, ai soli fini della concessione dello status di NSA, la posizione predefinita è che un enanziomero, un complesso, un derivato o un sale o estere diverso non differisce dalla sostanza attiva di riferimento, salvo prova contraria.
160    Ne consegue che non può essere accolto l’argomento della ricorrente secondo cui il nesso tra la valutazione dello status di NSA e i periodi di protezione regolamentare dei dati e della commercializzazione
escluderebbe una regola secondo cui una sostanza attiva biologica non è nuova, salvo prova contraria.
161    Parimenti, la giurisprudenza non avvalora l’argomento della ricorrente riguardo all’interpretazione del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, secondo cui i diritti del periodo di protezione regolamentare dei dati e del periodo di protezione regolamentare della commercializzazione
sarebbero una conseguenza giuridica diretta del rilascio di un’AIC ai sensi dell’articolo
14, paragrafo
11, del regolamento n. 726/2004.
162    Infatti, dal combinato disposto del considerando 11 e dell’articolo
13, paragrafo
1, del regolamento n. 726/2004 risulta che un’AIC rilasciata ai sensi del medesimo regolamento conferisce gli stessi diritti e gli stessi obblighi di un’AIC rilasciata a norma dell’articolo
6 della direttiva 2001/83.
163    Secondo la giurisprudenza, l’esistenza di un’autorizzazione all’immissione in commercio globale ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 implica, in sostanza, che agli sviluppi di un medicinale già autorizzato previsti a tale articolo 6 si applichi un solo periodo di protezione regolamentare dei dati, quale previsto all’articolo 10, paragrafo 1, di tale direttiva, e ciò a partire dalla data di autorizzazione di detto medicinale. Pertanto, ostacolando la proroga del periodo di protezione regolamentare dei dati di un prodotto esistente sulla base di semplici varianti che non meritano di beneficiarne, l’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 mira a garantire un giusto equilibrio tra la tutela delle imprese innovatrici e gli interessi generali della commercializzazione dei medicinali generici (sentenza del 16 marzo 2023, Commissione e a./Pharmaceutical Works Polpharma, da C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213, punto 92).
164    Ne consegue che esistono situazioni in cui, nonostante gli investimenti dell’impresa farmaceutica in questione nella ricerca e nello sviluppo di medicinali potenziali migliorati, la concessione di un’AIC non comporta il riconoscimento di un periodo supplementare di protezione regolamentare dei dati.
165    Orbene, supponendo che il CHMP e la Commissione abbiano concluso che il rapporto rischio/beneficio di un medicinale biologico candidato destinato a costituire un miglioramento di un medicinale biologico esistente autorizzato sia positivo, cosicché occorre rilasciare un’AIC a tale medicinale candidato, concedere d’ufficio, ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, lo status di NSA e i vantaggi che ne derivano alla sostanza attiva di detto medicinale, pur costituendo una modifica della sostanza attiva del medicinale esistente già autorizzata, vale a dire indipendentemente da una valutazione, ai fini del riconoscimento di detto status, dell’incidenza della modifica sulle proprietà di sicurezza e/o dell’efficacia della sostanza attiva rispetto a quelle della sostanza già autorizzata, si porrebbe in contrasto con gli obiettivi menzionati al punto 92 della sentenza del 16 marzo 2023, Commissione e a./Pharmaceutical Works Polpharma (da C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213), e con l’impianto sistematico dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
166    Infatti, nel caso di specie, il Nexviadyme ha beneficiato di un’AIC, in quanto il suo rapporto rischio/beneficio è positivo. Tuttavia, la concessione d’ufficio dello status di NSA all’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti sulla base della presenza, da sola, delle strutture di glicani aggiunti avrebbe implicato un periodo di protezione regolamentare dei dati e della commercializzazione
a favore del Nexviadyme senza che fosse stata valutata, ai fini del riconoscimento di detto status, l’incidenza di dette strutture di glicani aggiunti sulle proprietà di sicurezza e/o dell’efficacia dell’avalglucosidasi alfa rispetto all’alglucosidasi alfa, mentre il Myozyme ha già beneficiato di detti vantaggi regolamentari.
167    Inoltre, la ricorrente e la Eucope fanno valere che il CHMP e la Commissione hanno erroneamente adottato una metodologia fondata sui concetti di «parte terapeuticamente attiva», di «entità molecolare principale», di «elemento strutturale di base» e di «sequenza di amminoacidi» ai fini della valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
168    Al riguardo, tenuto conto del carattere altamente scientifico e complesso del fatto di valutare se una sostanza attiva biologica debba essere distinta da un’altra, che implica una valutazione delle differenze tra dette sostanze, il CHMP e la Commissione dispongono di un ampio potere discrezionale quanto all’individuazione dei concetti scientifici precisi da prendere in considerazione. Pertanto, il fatto che i concetti di «parte terapeuticamente attiva», di «entità molecolare principale», di «elemento strutturale di base» e di «sequenza di amminoacidi» non siano stati definiti nella normativa farmaceutica dell’Unione non può escludere che siano presi in considerazione nell’ambito di una valutazione scientifica complessa. Parimenti, il CHMP e la Commissione potevano validamente prendere in considerazione la parte terapeuticamente attiva ridotta alla sequenza di amminoacidi per confrontare due sostanze attive biologiche al fine di determinare se quella oggetto della domanda di status di NSA differisse da un’altra.
169    Per quanto riguarda in particolare il
concetto di «parte terapeuticamente attiva», al quale il CHMP e la Commissione hanno fatto ricorso e che, secondo la ricorrente e la Eucope, rientrerebbe in un’estrapolazione irregolare alle sostanze attive biologiche di un concetto applicabile alle sostanze attive chimiche, è vero che il documento di riflessione del 2015 sullo status di NSA delle sostanze chimiche enuncia che le sostanze attive biologiche non rientrano nel suo ambito di applicazione.
170    Tuttavia, il Tribunale considera che l’approccio scientifico adottato per sostanze attive chimiche nell’ambito del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti consistente nel verificare i legami strutturali tra una sostanza attiva già autorizzata e una sostanza attiva contenuta in un medicinale candidato, nonché le loro rispettive parti terapeuticamente attive, non può essere escluso per sostanze attive biologiche per il solo motivo che queste ultime non sono coperte dal documento di riflessione del 2015 sullo status di NSA delle sostanze chimiche. Tale circostanza non è sufficiente a privare di plausibilità la valutazione del CHMP secondo cui detto approccio era pertinente. Infatti, pur incombendo loro l’onere della prova, la ricorrente e la Eucope non hanno fornito alcun dato o prova scientifica per suffragare il carattere manifestamente erroneo o inadeguato dell’estrapolazione di un approccio inizialmente adottato per le sostanze attive chimiche alle sostanze attive biologiche. La ricorrente non ha neppure spiegato perché l’assenza di linee guida relative allo status di NSA di sostanze attive biologiche escluderebbe una simile estrapolazione.
171    In ogni caso, il concetto di «parte terapeuticamente attiva» è stato esplicitamente utilizzato dal legislatore dell’Unione nel contesto di medicinali essenzialmente simili di cui alla parte II, punto 3, primo comma, dell’allegato I della direttiva 2001/83 e in relazione a una definizione negativa del
concetto di «NSA» (v. punti 132 e 133 supra). Orbene, la parte II, punto 4, dell’allegato I della direttiva 2001/83 sui medicinali biologici simili non menziona il concetto di «NSA». Pertanto, non si può trarre alcuna conclusione dalla mancata menzione del
concetto di «parte terapeuticamente attiva» in detta disposizione.
172    Allo stesso modo, è irrilevante la circostanza che il concetto di «parte terapeuticamente attiva» sia stato esplicitamente utilizzato nel contesto di talune modifiche apportate a sostanze attive chimiche che rientrerebbero nel concetto di «estensione di un’AIC» di cui al punto 1, lettera a), dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008, ma non nella corrispondente disposizione riguardante esplicitamente i medicinali o le sostanze attive biologiche. Infatti, il punto 1, lettera c), dell’allegato I di detto regolamento, che definisce le modifiche apportate a sostanze attive biologiche che rientrerebbero nel
concetto di estensione di un’AIC, non specifica i concetti scientifici precisi che occorrerebbe prendere in considerazione nell’ambito delle valutazioni che tale disposizione implica riguardo alla struttura molecolare di una sostanza attiva biologica. Di conseguenza, detta disposizione non mette affatto in discussione la pertinenza del concetto di «parte terapeuticamente attiva» per quanto riguarda i medicinali o le sostanze attive biologiche. Lo stesso vale per quanto riguarda la pertinenza dei concetti di «entità molecolare principale», di «elemento strutturale di base» o di «sequenza di amminoacidi» menzionate nella relazione di valutazione finale del CHMP, i quali riguardano manifestamente la caratterizzazione della struttura molecolare della sostanza attiva.
173    Inoltre, per quanto riguarda, da un lato, l’applicazione concreta del concetto di «parte terapeuticamente attiva» nel caso di specie, alla luce dell’ampio potere discrezionale di cui dispongono il CHMP e la Commissione, la circostanza che tale concetto sia, secondo la ricorrente e la Eucope, più facilmente impiegato nell’ambito di medicinali chimici, o addirittura che avrebbe dovuto essere interpretato in modo più ampio, non suffraga l’esistenza di un qualsivoglia errore manifesto per quanto riguarda la valutazione dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. In ogni caso, nella sua risposta a un quesito scritto del Tribunale, la ricorrente ha riconosciuto che il concetto di «parte terapeuticamente attiva» poteva essere utilizzato per le sostanze attive biologiche, anche se essa contesta il ricorso a detto concetto ai fini della valutazione dello status di NSA di una sostanza attiva biologica.
174    Dall’altro lato, per quanto riguarda l’applicazione dei concetti di «entità molecolare principale», di «elemento strutturale di base» o di «sequenza di amminoacidi», come ricordato al precedente punto 155, la ricorrente ha confermato che l’avalglucosidasi alfa era una modifica dell’alglucosidasi alfa, che è una sostanza già autorizzata, e che le due sostanze si distinguevano per i glicani chimicamente aggiunti alla molecola dell’alglucosidasi alfa, essendo quindi quest’ultima la struttura di base di queste due sostanze. Inoltre, la ricorrente riconosce essa stessa che la sequenza di amminoacidi è la struttura primaria o il pilastro di una proteina. Pertanto, non appare manifestamente errato ritenere che la sequenza di amminoacidi costituisca l’elemento strutturale di base dell’avalglucosidasi alfa. Inoltre, è pacifico che le sequenze di amminoacidi dell’avalglucosidasi alfa e dell’alglucosidasi alfa sono identiche. Ne consegue che esse condividono lo stesso elemento strutturale di base.
175    Infine, il Tribunale constata che la natura specifica del Nexviadyme in quanto medicinale biologico e trattamento enzimatico sostitutivo è stata effettivamente presa in considerazione. Infatti, la relazione di valutazione finale del CHMP afferma che il Nexviadyme è un prodotto biologico e che l’avalglucosidasi alfa, al pari dell’alglucosidasi alfa, è un trattamento enzimatico sostitutivo.
176    Al riguardo, anche supponendo che, nel caso di un trattamento enzimatico sostitutivo, l’enzima somministrato debba funzionare allo stesso modo dell’enzima endogeno, cosicché sviluppi destinati a migliorare la sicurezza o l’efficacia del medicinale devono essere apportati a elementi diversi dall’enzima, alla luce della formulazione dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, dell’impianto sistematico della normativa farmaceutica dell’Unione e della giurisprudenza quali esposti ai precedenti punti 149, 157, 158 e 163, la ricorrente non dimostra che il CHMP e la Commissione abbiano manifestamente ecceduto i limiti del loro potere discrezionale adottando una metodologia secondo cui simili sviluppi dovevano essere esaminati ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Un simile approccio consente di valutare il loro reale contributo in termini di differenze significative sul piano della sicurezza e/o dell’efficacia.
177    Infatti, come rilevato al precedente punto 166, la concessione dello status di NSA all’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti implicherebbe un periodo di protezione regolamentare dei dati e della commercializzazione
a favore del Nexviadyme senza che sia necessario, ai fini del riconoscimento di detto status, valutare l’incidenza delle modifiche che l’avalglucosidasi alfa presenta rispetto all’alglucosidasi alfa, sostanza attiva del Myozyme, mentre il Myozyme ha già beneficiato di detti vantaggi regolamentari. Orbene, come risulta dalle posizioni sostenute dalla ricorrente dinanzi al CHMP e come essa ha riconosciuto in risposta a taluni quesiti posti dal Tribunale, il Nexviadyme, come il Myozyme, sono entrambi trattamenti enzimatici sostitutivi indicati per la stessa malattia rara, che apportano ai pazienti la versione ricombinante dell’enzima loro mancante, e le loro sostanze attive contengono entrambe glicani necessari per l’assorbimento dell’enzima somministrato. Inoltre, senza che ciò sia contestato dalla ricorrente, la relazione di valutazione finale del CHMP indica che il Nexviadyme non esercita un nuovo meccanismo di azione rispetto al Myozyme.
178    Alla luce delle considerazioni che precedono, il CHMP e la Commissione non hanno manifestamente ecceduto i limiti del loro potere discrezionale né hanno omesso di prendere in considerazione tutti gli elementi e le circostanze pertinenti della domanda di riconoscimento dello status di NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, escludendo l’approccio raccomandato dalla ricorrente e dalla Eucope secondo cui modifiche apportate a una sostanza attiva aventi un’incidenza sulla funzionalità terapeutica del medicinale comporterebbero d’ufficio il riconoscimento dello status di NSA ai sensi di detto trattino per la sostanza così modificata.
179    Tale analisi non è inficiata dagli altri argomenti della ricorrente.
180    Un errore manifesto quanto alla metodologia applicata e quanto ai concetti scientifici accolti non può essere dimostrato dal fatto che il testo della definizione del
concetto di «NSA» di cui al secondo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti riguardante sostanze attive chimiche sia in parte diverso da quello di cui al terzo trattino di detto allegato riguardante le sostanze attive biologiche (v. punto 20 supra). Infatti, la ricorrente non chiarisce la conclusione che occorrerebbe trarre riguardo alla formulazione in parte diversa del secondo e del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
181    Nei limiti in cui la ricorrente invoca precedenti valutazioni dello status di NSA, facendo valere che quelle effettuate nell’ambito dei medicinali biologici Rekovelle e Zinbryta confermerebbero il fatto che la sequenza di amminoacidi non è l’unico criterio pertinente che deve essere preso in considerazione al fine di valutare se una sostanza attiva biologica possa essere qualificata come NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti e che modifiche della sostanza attiva aventi un’incidenza sulla funzionalità terapeutica del medicinale dovrebbero essere qualificate come NSA ai sensi di detto primo trattino, il Tribunale rileva che nella relazione di valutazione finale del CHMP si indica che l’approccio adottato per quanto riguarda l’avalglucosidasi alfa era coerente con quello adottato nei casi di dette precedenti valutazioni e che le sequenze di amminoacidi delle sostanze attive biologiche candidate erano identiche a quelle delle sostanze attive di medicinali già autorizzati nell’Unione.
182    Orbene, dalle osservazioni puntuali generali e, nel caso del Rekovelle, formulate al condizionale, tratte dalle relazioni di valutazione europee dei medicinali pubbliche evidenziate dalla ricorrente, non risulta chiaramente che il CHMP abbia adottato un approccio diverso nel caso del Rekovelle e dello Zinbryta. Infatti, l’argomento della ricorrente relativo alla valutazione dello status di NSA delle sostanze attive di detti medicinali si riferisce alla presa in considerazione, da parte del CHMP, dell’«attività» associata alle modifiche di una sostanza attiva già autorizzata. Orbene, dagli estratti delle relazioni citate dalla ricorrente non risulta se il CHMP abbia tenuto conto di tale aspetto ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, come sostiene la ricorrente, o ai sensi del terzo trattino di detto allegato, il che corrisponderebbe quindi alla prassi evocata e seguita dal CHMP nel caso di specie.
183    Ne consegue che la ricorrente non ha dimostrato che il CHMP abbia adottato un approccio manifestamente diverso nella valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa rispetto alle valutazioni delle sostanze attive del Rekovelle e dello Zinbryta.
184    Inoltre, per le stesse ragioni esposte al precedente punto 131, è irrilevante la circostanza che il correlatore, nella fase della procedura di esame iniziale, abbia raccomandato che siano forniti dati a sostegno della significativa incidenza dell’aumento del livello di bis-M6P sul collegamento cellulare al fine di sostenere la rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Inoltre, i pareri dei correlatori, anche se differiscono dal parere e dalla relazione di valutazione adottati successivamente dal CHMP, non possono dimostrare l’assenza di prassi costante per quanto riguarda la valutazione di sostanze attive biologiche.
185    La ricorrente sostiene inoltre che i pareri che le erano stati forniti dal CHMP in risposta al quesito n. 11 da essa posto nell’ambito dell’assistenza all’elaborazione di protocolli confermano la tesi secondo cui le modifiche della sostanza attiva che incidono sulla funzionalità terapeutica del medicinale devono essere qualificate come NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
186    Al riguardo, il Tribunale constata che la parte introduttiva dell’assistenza all’elaborazione di protocolli, fornita alla ricorrente nel 2015, enuncia che «la risposta fornita dal CHMP si basa sulle domande e sulla documentazione di supporto fornite dalla società richiedente, considerate alla luce dello stato attuale delle conoscenze nei settori scientifici pertinenti».
187    Orbene, il quesito n. 11 posto dalla ricorrente nell’ambito della sua domanda di assistenza all’elaborazione di protocolli non verteva sull’eventuale status di NSA del neoGAA, che costituisce un primo sviluppo dell’avalglucosidasi alfa, rispetto all’alglucosidasi alfa. Esso riguardava l’eventuale somiglianza o assenza di somiglianza tra il neoGAA e BMN-701, un altro trattamento enzimatico sostitutivo per la malattia di Pompe allora in fase di sviluppo da parte di una società terza. Infatti, la ricorrente aveva chiesto se il neoGAA e il BMN-701 potessero essere considerati «non simili ai sensi dell’articolo
3 del regolamento n. 847/2000, per quanto riguarda il meccanismo di azione e le grandi caratteristiche della struttura molecolare dei due prodotti».
188    Inoltre, il Tribunale rileva che le osservazioni del CHMP fornite in risposta al quesito n. 11 sono redatte al condizionale, il che dimostra il loro carattere provvisorio per quanto riguarda il preciso quesito posto.
189    Ne consegue che il CHMP non ha in alcun modo confermato che le strutture di glicani dell’avalglucosidasi alfa sarebbero pertinenti ai fini della valutazione dello status di NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. In ogni caso, l’assistenza all’elaborazione di protocolli fornita nel caso di specie non può avere un effetto vincolante sulla valutazione, da parte del CHMP, di una rivendicazione successiva distinta, presentata nell’ambito di una domanda di AIC, basata su altri dati scientifici, volta a far concedere lo status di NSA all’avalglucosidasi alfa.
190    Infine, la ricorrente sostiene che le linee guida dell’EMA relative ai medicinali biologici simili confermano la sua tesi secondo cui le modifiche della sostanza attiva che incidono sulla funzionalità terapeutica del medicinale devono essere qualificate come NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Una sostanza attiva che non sia considerata «simile» a quella di un medicinale biologico di riferimento, ai fini dell’articolo
10, paragrafo
4, della direttiva 2001/83, non può essere considerata «la stessa» rispetto a una sostanza già autorizzata, ai fini dell’applicazione del concetto di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» e dell’applicazione del periodo di protezione regolamentare dei dati e del periodo di protezione regolamentare della commercializzazione, essendo questi ultimi direttamente pertinenti alla luce del summenzionato articolo della direttiva 2001/83.
191    Al riguardo, il Tribunale rileva che la ricorrente non ha presentato la sua domanda di AIC per il Nexviadyme sulla base della procedura di AIC per i medicinali biosimilari, prevista all’articolo
10, paragrafo
4, della direttiva 2001/83, bensì sulla base di una procedura regolamentare distinta, cosicché gli orientamenti relativi ai medicinali biologici simili, pubblicati dall’EMA ai sensi della parte II, punto 4, ultimo comma, dell’allegato I della direttiva 2001/83, non possono essere pertinenti.
192    Tenuto conto delle considerazioni che precedono, la seconda censura della prima parte del primo motivo deve essere respinta in quanto infondata.
193    Di conseguenza, la prima parte del primo motivo deve essere respinta in quanto infondata.
Sulla terza parte del primo motivo, vertente su errori nella constatazione del mancato soddisfacimento delle condizioni stabilite al terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti
194    La ricorrente sostiene che il CHMP ha applicato un livello di prova eccessivamente rigoroso ai fini della valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Inoltre, la relazione di valutazione finale del CHMP sarebbe viziata da errori manifesti di valutazione in quanto l’applicazione di un livello di prova errato avrebbe indotto quest’ultimo a ritenere che gli elementi di prova da essa prodotti al fine di dimostrare che le proprietà dell’avalglucosidasi alfa differivano in modo significativo, per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia, da quelle dell’alglucosidasi alfa, fossero insufficienti, non essendo stata evidenziata alcuna differenza avente un’importanza clinica. In particolare, il CHMP non avrebbe preso in considerazione i dati clinici vertenti sui criteri di valutazione secondari dello studio COMET. Inoltre, il CHMP non avrebbe preso in considerazione, nella loro interezza, i dati disponibili relativi alla qualità dell’avalglucosidasi alfa.
195    In fase di replica, la ricorrente fa valere che la decisione impugnata viola anche il principio della parità di trattamento.
196    La Commissione, sostenuta dall’EMA, contesta tale argomento.
197    Al riguardo, per quanto concerne il livello probatorio, la funzione essenziale della prova consiste nell’accertare i fatti pertinenti in modo giuridicamente adeguato. I requisiti specifici relativi alla qualità degli elementi di prova non incidono quindi, in linea di principio, sul livello di prova richiesto (v., in tal senso, sentenza del 13 luglio 2023, Commissione/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, punto 77 e giurisprudenza citata).
198    Ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, una NSA biologica comprende una sostanza biologica già autorizzata in un medicinale per uso umano nell’Unione, ma le cui proprietà differiscono in modo significativo per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia, a causa di differenze a livello, in particolare, della struttura molecolare.
199    Occorre rilevare che né la normativa farmaceutica dell’Unione né l’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti specificano il livello di prova richiesto per la concessione dello status di NSA a una sostanza attiva biologica.
200    La ricorrente non contesta che, ai fini dell’applicazione del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, essa era tenuta a fornire le prove necessarie per dimostrare l’esistenza di una NSA.
Per contro, essa sostiene che il livello di prova richiesto dal CHMP era troppo elevato. A suo avviso, ai fini della concessione dello status di NSA ai sensi di detto trattino, non sarebbe richiesto che i risultati di una sperimentazione clinica dimostrino chiaramente che la sostanza attiva è significativamente migliore, in termini di efficacia o di sicurezza, della sostanza attiva già autorizzata. Il livello di prova che avrebbe dovuto essere applicato è quello consistente nel determinare, sulla base dell’insieme dei dati disponibili e secondo la preponderanza delle probabilità, se esistano indizi sufficienti dell’esistenza di una differenza significativa, rispetto alla sostanza attiva biologica già autorizzata, sotto il profilo della sicurezza o dell’efficacia. Detto livello di prova sarebbe compatibile con il punto 1, lettera c), dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008, alla luce del quale dovrebbe essere interpretato il terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Inoltre, il principio di proporzionalità richiederebbe un simile approccio a causa della possibile indisponibilità di taluni dati al momento della concessione dell’AIC e delle difficoltà inerenti alla raccolta di dati nel caso di medicinali destinati al trattamento di affezioni molto rare.
201    Tuttavia, con il suo argomento, la ricorrente cerca, in realtà, di prescindere dal criterio, tuttavia espressamente fissato dal terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, secondo il quale le proprietà della sostanza attiva oggetto di valutazione per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia devono differire «in modo significativo» da quelle della sostanza già autorizzata.
202    Orbene, l’analisi di differenze significative tra le proprietà di due sostanze attive per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia si basa su una valutazione approfondita, obiettiva e stabilita in contraddittorio degli elementi di fatto di ordine scientifico e tecnico altamente complessi addotti dal richiedente, i quali, per loro stessa natura, non sono in tutti i casi privi di incertezza scientifica, ma richiedono che il CHMP, vincolato dal suo dovere di fornire il miglior parere scientifico possibile, prenda posizione secondo la sua valutazione di detti elementi e della plausibilità delle conclusioni che ne sono tratte.
203    Inoltre, l’impatto previsto sulle proprietà della sostanza attiva oggetto di valutazione per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia delle differenze, in particolare della struttura molecolare di tale sostanza, deve superare una certa soglia quantitativa o qualitativa prima che si possa ritenere che dette proprietà differiscano «in modo significativo» da quelle della sostanza già autorizzata.
204    Ne consegue che la dimostrazione dell’esistenza di differenze significative per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia rispetto alla sostanza biologica pertinente precedentemente autorizzata deve basarsi, al pari di tutte le pretese relative a medicinali, su elementi di prova adeguati e affidabili. Inoltre, detti elementi di prova devono consentire al CHMP e, successivamente, alla Commissione di constatare che esistono differenze per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia tra le due sostanze e che dette differenze sono significative, vale a dire che esse implicano un impatto clinico positivo che va oltre la semplice non inferiorità, in mancanza della quale il riconoscimento dello status di NSA ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti deve essere negato.
205    Di conseguenza, contrariamente a quanto sostenuto dalla ricorrente, non possono bastare «indizi sufficienti». Inoltre, in presenza di dubbi sull’affidabilità dei dati forniti a sostegno dell’esistenza di differenze significative e delle conclusioni che ne sono tratte dal richiedente, le autorità competenti devono poter propendere a favore di un diniego di concessione dello status di NSA.
206    In tale contesto, non può essere accolto l’argomento della ricorrente secondo cui il livello di prova meno rigoroso da essa proposto sarebbe suffragato dal punto 1, lettera c), dell’allegato I del regolamento n. 1234/2008 e dalla somiglianza del testo di detta disposizione con quello del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, letti alla luce della giurisprudenza menzionata al precedente punto 118.
207    Infatti, oltre alla circostanza che il regolamento n. 1234/2008 non contiene indicazioni al riguardo, una rivendicazione dello status di NSA per una sostanza attiva ai sensi dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti e una domanda di estensione di un’AIC sono presentate nell’ambito di due procedure regolamentari distinte che non possono essere confuse.
208    Allo stesso modo, non può essere accolto l’argomento della ricorrente fondato sul principio di proporzionalità e sulle difficoltà inerenti alla raccolta di dati nel caso di medicinali destinati al trattamento di affezioni molto rare. Infatti, sebbene tali difficoltà non possano alleggerire i requisiti relativi alla dimostrazione della qualità, della sicurezza e dell’efficacia di un medicinale per il rilascio di un’AIC, la ricorrente non spiega le ragioni per cui queste stesse difficoltà implicherebbero che «indizi» di differenze significative per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia sarebbero sufficienti a dimostrare l’effettiva esistenza di simili differenze e, pertanto, a consentire il riconoscimento dello status di NSA ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
209    Inoltre, la complessità intrinseca della valutazione degli effetti clinici di una sostanza attiva costituisce certamente un elemento di cui occorre tener conto in sede di valutazione della plausibilità delle conclusioni tratte riguardo agli effetti rivendicati di una sostanza attiva. Tuttavia, una simile complessità non ha, in quanto tale, nessuna influenza sul livello di prova richiesto (v., per analogia, sentenza del 13 luglio 2023, Commissione/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, punto 78 e giurisprudenza citata).
210    Inoltre, il criterio secondo cui le proprietà della sostanza attiva oggetto di valutazione per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia devono differire «in modo significativo» da quelle della sostanza già autorizzata è giustificato dalla necessità di non prolungare o, come nel caso di specie, far iniziare indebitamente nuovi periodi di protezione regolamentare dei dati e della commercializzazione
(v., in tal senso, sentenza del 16 marzo 2023, Commissione e a./Pharmaceutical Works Polpharma, da C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213, punto 92).
211    Tenuto conto delle considerazioni che precedono, il Tribunale ritiene che la ricorrente non abbia dimostrato che il CHMP abbia violato il livello di prova applicabile alla valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
212    Inoltre, per quanto riguarda i presunti errori manifesti di valutazione che vizierebbero la relazione di valutazione finale del CHMP, il Tribunale considera che il CHMP, ritenendo che i test vertenti sui criteri di valutazione secondari predefiniti nel piano di analisi statistica dello studio COMET «non potessero essere formalmente effettuati nell’ambito di un controllo adeguato dell’esistenza di errori sperimentali di tipo 1», si è impegnato a verificare e a garantire l’affidabilità, sul piano scientifico e metodologico, delle conclusioni che potevano essere tratte dai risultati di detto studio. Inoltre, dal fascicolo risulta che avvertimenti e riserve analoghe erano stati segnalati nel corso del procedimento iniziale e del procedimento di riesame.
213    Infatti, la relazione di valutazione finale del CHMP, così come la relazione di valutazione del CHMP del 23 luglio 2021, menziona le implicazioni della gerarchia dei test dello studio COMET riguardo al carattere «interpretabile» dei dati relativi ai criteri di valutazione secondari e terziari di detto studio. Esse menzionano altresì il fatto che, dal punto di vista metodologico, non sarebbe consentito indicare, sulla base di detto studio, che l’avalglucosidasi alfa procura un vantaggio rispetto all’alglucosidasi alfa.
214    Orbene, la ricorrente non spiega in che modo una conclusione di non inferiorità dimostrerebbe l’esistenza di differenze significative per quanto riguarda l’efficacia e/o la sicurezza. Essa non spiega neppure in che modo il CHMP avesse erroneamente seguito la gerarchia dei test concordata.
215    Inoltre, come menzionato al precedente punto 76, le autorità dell’Unione dispongono di un ampio potere discrezionale per determinare la natura e la portata delle misure che esse adottano, in particolare quando tali misure implicano valutazioni di ordine scientifico e tecnico altamente complesse, come nel caso di specie. Il Tribunale non può quindi sostituire la propria valutazione a quella di dette autorità. Orbene, rientrano certamente in simili valutazioni sia gli elementi scientifici pertinenti per la valutazione dello status di NSA delle sostanze attive biologiche sia il rigore metodologico da applicare nell’ambito dell’interpretazione di dati scientifici.
216    Inoltre, non può essere accolto l’argomento della ricorrente secondo cui il CHMP non avrebbe tenuto conto di tutti i dati disponibili. Infatti, la ricorrente non ha individuato un elemento di prova che non sarebbe stato esaminato dal CHMP. Inoltre, dalle considerazioni esposte ai precedenti punti 98, 103 e 106 risulta che il CHMP ha spiegato le diverse ragioni per cui, considerati isolatamente o congiuntamente, gli elementi prodotti non erano sufficienti per dimostrare l’esistenza di differenze significative per quanto riguarda l’efficacia e/o la sicurezza dell’avalglucosidasi alfa rispetto all’alglucosidasi alfa.
217    Tenuto conto delle considerazioni che precedono, il CHMP e la Commissione non sono incorsi in un errore manifesto di valutazione nel ritenere che gli elementi di prova forniti non fossero sufficienti per la concessione dello status di NSA all’avalglucosidasi alfa ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
218    Infine, nei limiti in cui la ricorrente sostiene che la decisione impugnata viola il principio della parità di trattamento in quanto l’EMA avrebbe applicato un livello probatorio più flessibile in fascicoli diversi da quello del Nexviadyme e prevedrebbe un livello di prova diverso e più flessibile per medicinali per terapie avanzate, occorre ricordare che dal combinato disposto dell’articolo
76, lettera d), e dell’articolo
84, paragrafo
1, del regolamento di procedura del Tribunale risulta, in particolare, che è vietata la deduzione di motivi o argomenti nuovi in corso di causa, a meno che tali motivi o argomenti si basino su elementi di diritto e di fatto emersi durante il procedimento (v., in tal senso, sentenza del 15 luglio 2015, Dennekamp/Parlamento, T‑115/13, EU:T:2015:497, punto 80), o che essi costituiscono l’ampliamento di un motivo precedentemente dedotto, direttamente o implicitamente, nell’atto introduttivo del giudizio, e che presentano una stretta connessione con quest’ultimo (v., in tal senso, sentenza dell’11 luglio 2013, Ziegler/Commissione, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, punto 46).
219    Nel caso di specie, è solo in fase di replica, sulla base di uno dei documenti ricevuti nel settembre 2022 in risposta alla sua domanda di accesso al fascicolo nonché sul progetto di documento di riflessione pubblicato il 18 novembre 2022, che la ricorrente fa valere che il CHMP avrebbe applicato un livello di prova più flessibile in passato e prevedrebbe un livello di prova più flessibile per i medicinali per terapie avanzate e che, di conseguenza, esso avrebbe violato nel caso di specie il principio della parità di trattamento.
220    Pertanto, sebbene tale affermazione non possa essere considerata l’ampliamento della terza parte del primo motivo quale enunciata nel ricorso, gli elementi di diritto e di fatto che essa comporta si sono rivelati dopo la presentazione del ricorso, cosicché essa deve essere considerata ricevibile.
221    Al riguardo, il principio della parità di trattamento richiede che situazioni comparabili non siano trattate in modo differente e situazioni differenti non siano trattate in modo identico, a meno che un siffatto trattamento non risulti obiettivamente giustificato (v. sentenza del 19 dicembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissione, T‑211/18, EU:T:2019:892, punto 159 e giurisprudenza citata).
222    Nel caso di specie, la ricorrente non ha individuato, nelle sue memorie, nessun’altra valutazione di una sostanza attiva biologica ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti in cui sarebbe stato applicato un livello di prova più flessibile.
223    Tale constatazione non è inficiata dall’argomento puramente speculativo che la ricorrente trae da un’osservazione contenuta in un documento intitolato «MLT dashboard» (pannello di controllo del MLT), proveniente dal gruppo di direzione dei medicinali [Medicines Leadership Team (MLT)] dell’EMA.
Infatti, nulla indica che detta osservazione avrebbe riguardato valutazioni dello status di NSA di sostanze attive biologiche ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, e ancor meno che in tale ambito lo studio «pivotale» («pivotal study») sarebbe formalmente fallito.
224    In ogni caso, dal momento che i dati scientifici relativi alle asserite differenze delle proprietà di una sostanza attiva rispetto a un’altra per quanto riguarda l’efficacia e/o la sicurezza dipendono dal fascicolo particolare sottoposto all’EMA e devono essere valutati singolarmente, non si può parlare di situazioni comparabili (v., in tal senso e per analogia, sentenza del 19 dicembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissione, T‑211/18, EU:T:2019:892, punto 160).
225    Infine, neppure il punto 4.3.2 del progetto di documento di riflessione del 18 novembre 2022 suffraga una violazione del principio della parità di trattamento.
226    È vero che il punto 4.3.2 del progetto di documento di riflessione del 18 novembre 2022 menziona la possibilità di giustificare una rivendicazione dello status di NSA ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti per i medicinali per terapie avanzate sulla base di «motivi scientifici plausibili» e motivando in che modo le differenze di struttura molecolare, di natura del materiale di partenza o di processo di fabbricazione «possono avere un impatto significativo» sul profilo di sicurezza e/o di efficacia della sostanza attiva.
227    Orbene, la ricorrente riconosce che il Nexviadyme non è un medicinale per terapie avanzate e non spiega in che modo sarebbe comparabile a un simile medicinale. Al riguardo, dal punto 3.2 del documento di riflessione del 18 novembre 2022 risulta che, per le sostanze biologiche, si raccomanda, nel caso di una rivendicazione dello status di NSA in relazione a differenze strutturali che non sarebbero sufficienti per rivendicare detto status ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, di fornire la «prova» che le proprietà della sostanza attiva candidata differiscono in modo significativo per quanto riguarda l’efficacia e/o la sicurezza. Pertanto, anche se la ricorrente avesse dimostrato che l’EMA prevedeva un livello di prova diverso e più flessibile per medicinali per terapie avanzate, essa non avrebbe tuttavia dimostrato una differenza di trattamento a sfavore del Nexviadyme.
228    Tenuto conto delle considerazioni che precedono, la censura vertente sulla violazione del principio di parità di trattamento deve essere respinta in quanto infondata e, pertanto, la terza parte del primo motivo deve essere respinta integralmente.
229    Poiché tutte le parti del primo motivo sono state respinte in quanto infondate, il primo motivo deve essere integralmente respinto.
Sul secondo motivo, vertente sulla violazione del principio di buona amministrazione, quale sancito all’articolo 41 della Carta
230    Con il secondo motivo la ricorrente fa valere che le procedure di esame iniziale e di riesame della sua domanda di status di NSA dell’avalglucosidasi alfa violano il principio di buona amministrazione, quale sancito all’articolo
41 della Carta. Tale motivo si articola in quattro parti.
Sulla prima parte del secondo motivo, vertente su una violazione del requisito di imparzialità oggettiva
231    La ricorrente fa valere che, nel corso delle procedure di esame iniziale e di riesame della sua domanda di status di NSA dell’avalglucosidasi alfa, l’EMA avrebbe imposto al CHMP il suo punto di vista, secondo il quale detto status doveva essere negato, e che la discussione relativa allo status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti si sarebbe svolta «dietro le quinte». In udienza, essa ha precisato di aver fatto valere al riguardo una violazione del requisito di imparzialità oggettiva.
232    La Commissione, sostenuta dall’EMA, contesta tale argomento.
233    Al riguardo, il requisito di imparzialità oggettiva impone all’istituzione di offrire garanzie sufficienti per escludere qualsiasi legittimo dubbio in merito a un eventuale pregiudizio (v., in tal senso, sentenza del 27 marzo 2019, August Wolff e Remedia/Commissione, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punto 27 e giurisprudenza citata).
234    Al fine di dimostrare che l’organizzazione del procedimento amministrativo non offre garanzie sufficienti per escludere qualsiasi legittimo dubbio in merito a un eventuale pregiudizio, non è necessario dimostrare l’esistenza di una mancanza di imparzialità. È sufficiente che sussista un dubbio legittimo a tale riguardo e che questo non possa essere dissipato (v., in tal senso, sentenza del 27 marzo 2019, August Wolff e Remedia/Commissione, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punto 37).
235    Nel caso di specie, a sostegno dell’asserita violazione del requisito di imparzialità oggettiva relativo alla valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa, la ricorrente mette in evidenza i verbali delle riunioni del CHMP e alcuni dei documenti ricevuti in risposta alla sua domanda di accesso al fascicolo.
236    Anzitutto, per quanto riguarda l’esame iniziale della rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa, la ricorrente fa valere che dalla pagina 11 del documento intitolato «Sintesi preliminare della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio», del 13 ottobre 2020, risulta che, sin dall’inizio del procedimento, l’EMA ha adottato la posizione secondo cui la struttura della glicano non è pertinente ai fini della valutazione dello status di NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
237    Tale documento contiene il seguente passaggio:
«[p]er quanto riguarda in particolare la rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa, qualsiasi cambiamento nel miglioramento del collegamento o dell’assorbimento dovrebbe tradursi in differenze significative sotto il profilo della sicurezza e/o dell’efficacia. Come esempi di differenze significative si possono citare i cambiamenti nella frequenza di dosaggio, una maggiore efficacia, cambiamenti nelle controindicazioni, etc. Come esempi di differenze insignificanti si possono citare i cambiamenti solamente farmacocinetici, l’ampliamento della popolazione di pazienti a sottogruppi che non sono stati oggetto di studi precedenti, etc.».
238    Al riguardo, il Tribunale rileva che, conformemente all’articolo
56, paragrafo
1, lettera f), del regolamento n. 726/2004, il segretariato dell’EMA fornisce assistenza tecnica, scientifica e amministrativa ai comitati di tale agenzia e assicura un coordinamento dei loro lavori. Conformemente all’articolo
22 del regolamento interno del CHMP, l’assistenza comprende l’assistenza tecnica e scientifica ai relatori e l’assistenza giuridica e regolamentare al CHMP.
239    Orbene, la «Sintesi preliminare della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio» è stata redatta dal segretariato dell’EMA, nel corso della procedura di esame iniziale, nell’ambito del sostegno che essa fornisce al CHMP.
Tale documento non era vincolante per il CHMP.
240    Inoltre, il passaggio citato dalla ricorrente non indica che la struttura del glicano non sarebbe pertinente ai fini dell’esame dello status di NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Inoltre, tale passaggio deve essere letto nel suo contesto. Orbene, tale documento, nella sua parte introduttiva relativa agli aspetti procedurali e regolamentari, espone che la ricorrente aveva rivendicato lo status di NSA per l’avalglucosidasi alfa e aveva prodotto dati comparativi rispetto all’alglucosidasi alfa per suffragare la rivendicazione di detto status ai sensi di tale primo trattino. Tale parte introduttiva indica che simili dati sarebbero richiesti solo nel caso in cui la sostanza fosse stata precedentemente autorizzata in un medicinale per uso umano nell’Unione, vale a dire nell’ambito del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Infatti, detta parte precisa che «è solo nel caso in cui l’avalglucosidasi alfa sia considerata la stessa sostanza biologica rispetto all’alglucosidasi alfa dal punto di vista della qualità che devono essere valutati i dati clinici e non clinici a sostegno della sicurezza e/o dell’efficacia significative per suffragare la domanda di NSA». Ne consegue che la «Sintesi preliminare della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio» indica, come fatto valere dall’EMA, che sia la via del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti sia la via del terzo trattino di detto allegato erano, nel caso di specie, aperte ai fini della valutazione della domanda di status di NSA.
241    In ogni caso, poiché la responsabilità esclusiva dell’elaborazione dei pareri dell’EMA su qualsiasi questione relativa ai medicinali per uso umano è affidata al CHMP, che si esprime mediante pareri o raccomandazioni scientifici adottati per consenso o a maggioranza assoluta dei suoi membri, l’argomento fondato su un passaggio isolato, citato al di fuori del suo contesto, della «Sintesi preliminare della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio» proveniente dal segretariato dell’EMA deve essere respinto in quanto infondato.
242    Inoltre, la ricorrente sostiene che dalla pagina 4 del documento intitolato «Esame inter pares del gruppo responsabile di un prodotto dell’EMA delle relazioni di valutazione al giorno 80 dell’avalglucosidasi alfa», dell’8 gennaio 2021, risulta che la determinazione finale per quanto riguarda lo status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino è stata «delegata» al gruppo di lavoro biologia.
243    Tale documento contiene il seguente passaggio:
«[i]l [gruppo di lavoro biologia] dovrebbe esaminare se l’impresa potesse sempre rivendicare lo status di NSA ai sensi del primo trattino (il che richiede giustificazioni supplementari) o se tale rivendicazione non sia accettabile. Se la rivendicazione di cui al primo trattino è respinta dal [gruppo di lavoro biologia], il richiedente può prendere in considerazione, per ottenere lo status di NSA, la presentazione di una domanda ai sensi del terzo trattino della Guida ad uso dei richiedenti, che richiede differenze significative sul piano della sicurezza e/o dell’efficacia. Facciamo notare che il richiedente ha già presentato alcune informazioni non cliniche e cliniche che i relatori hanno esaminato e che essi ritengono attualmente insufficienti. La valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del terzo trattino (sicurezza ed efficacia) non rientra nella competenza del [gruppo di lavoro biologia,] ma è una questione multidisciplinare che, di conseguenza, dovrebbe essere esaminata dal CHMP».
244    Al riguardo, il Tribunale rileva che tale documento è stato anch’esso redatto dal segretariato dell’EMA, nel corso della procedura d’esame iniziale, nell’ambito del sostegno che quest’ultimo fornisce al CHMP, e non era vincolante per il CHMP.
245    Inoltre, conformemente all’articolo
56, paragrafo
2, del regolamento n. 726/2004 e all’articolo
15, paragrafo
1, del regolamento interno del CHMP, quest’ultimo ha la facoltà di istituire gruppi di lavoro permanenti e temporanei. L’articolo
6, paragrafo
8, del regolamento interno del CHMP autorizza quest’ultimo a consultare un gruppo di lavoro nell’ambito della sua valutazione di un prodotto. Inoltre, l’articolo
15, paragrafi 4 e 5, di detto regolamento interno dispone che il CHMP riesamina il mandato e gli obiettivi di ciascun gruppo di lavoro almeno ogni tre anni e che, se lo ritiene opportuno, consulta i suoi gruppi di lavoro su qualsiasi questione relativa ai loro settori di competenza. Per quanto riguarda la delega di compiti, l’articolo
15, paragrafo
5, del regolamento interno del CHMP prevede che tale comitato possa altresì delegare taluni compiti associati alle valutazioni scientifiche delle domande o all’elaborazione di orientamenti ai gruppi di lavoro pertinenti. I compiti individuati dal CHMP dovrebbero essere inclusi nel piano di lavoro del gruppo di lavoro che deve essere adottato dal CHMP.
246    Nel caso di specie, dal punto 2, intitolato «Mandato e obiettivi», del regolamento interno del gruppo di lavoro biologia risulta che detto gruppo di lavoro è stato istituito al fine di fornire raccomandazioni al CHMP su qualsiasi questione relativa, direttamente o indirettamente, agli aspetti qualitativi dei medicinali biologici. Esso è incaricato di fornire un sostegno al CHMP nella valutazione dei fascicoli, in particolare fornendogli relazioni su tutte le domande di AIC prima del parere di quest’ultimo e al fine di garantire la coerenza delle valutazioni. Esso può anche essere chiamato, su richiesta del CHMP, a fornire pareri scientifici su argomenti tanto generali quanto specifici concernenti un prodotto, in relazione alla qualità di medicinali biologici.
247    Ne consegue che il gruppo di lavoro biologia disponeva di un mandato per fornire raccomandazioni al CHMP per quanto riguarda la rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa presentata nell’ambito della domanda di AIC per il Nexviadyme, mandato che figura nel regolamento interno di detto gruppo di lavoro.
248    Inoltre, il passaggio citato dalla ricorrente non consente di concludere che la determinazione definitiva dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I del bando ai richiedenti sarebbe stata «delegata» al gruppo di lavoro biologia o che l’EMA avrebbe imposto il suo punto di vista al CHMP.
Esso non fa altro che indicare una questione della quale il gruppo di lavoro doveva occuparsi pur esponendo che, in caso di rigetto della rivendicazione dello status di NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I dell’avviso ai ricorrenti, resterebbe aperta la via di cui al terzo trattino di detto allegato. Infatti, il passaggio citato dalla ricorrente deve essere letto nel suo contesto. Orbene, dai passaggi immediatamente precedenti a quello citato dalla ricorrente risulta che, a causa della presentazione di taluni dati sull’efficacia e sulla sicurezza, non era chiaro se la ricorrente intendesse o meno rivendicare lo status di NSA ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, che essa era stata informata, prima della presentazione della sua domanda di AIC, delle sfide poste da una rivendicazione dello status di NSA ai sensi del primo trattino di detto allegato e che, in sostanza, taluni aspetti delle relazioni di valutazione dei correlatori nella fase del «giorno 80» del procedimento presentavano incoerenze o mancavano di chiarezza.
249    Ne consegue che l’argomento fondato su un passaggio isolato, citato al di fuori del suo contesto, del documento intitolato «Esame inter pares del gruppo responsabile di un prodotto dell’EMA delle relazioni di valutazione al giorno 80 dell’avalglucosidasi alfa» proveniente dal segretariato dell’EMA deve essere respinto in quanto infondato.
250    Per quanto riguarda, poi, il verbale della riunione del CHMP del luglio 2021, riunione che è durata diversi giorni, occorre precisare che detta riunione si è tenuta nell’ambito della procedura di valutazione iniziale della domanda di status di NSA dell’avalglucosidasi alfa e, quindi, prima dell’adozione del parere iniziale del CHMP intervenuta il 23 luglio 2021. La circostanza che il verbale di tale riunione qualifichi l’avalglucosidasi alfa come sostanza «nota», e ciò anche in un passaggio che menziona le spiegazioni orali della ricorrente del 20 luglio 2021, non può costituire la prova di un esame iniziale distorto da parte del CHMP.
Infatti, un verbale è generalmente approvato solo alla fine di una riunione o successivamente a quest’ultima ed è proprio dopo le spiegazioni orali summenzionate che è stato adottato il parere iniziale del CHMP, contenente il rigetto iniziale delle rivendicazioni della ricorrente riguardo allo status di NSA dell’avalglucosidasi alfa. In ogni caso, dal fascicolo risulta che detto verbale della riunione del CHMP del luglio 2021 è stato pubblicato solo nell’ottobre 2021, ossia dopo l’adozione del parere iniziale. Ne consegue che detto verbale, le cui condizioni di stabilimento non sono note, non può consentire di trarre conclusioni sull’eventuale mancanza di imparzialità oggettiva del CHMP al momento di detta riunione.
251    Del pari, il solo fatto che ordini del giorno e verbali di riunioni del CHMP nel corso della procedura di riesame della domanda di status di NSA qualificassero l’avalglucosidasi alfa come sostanza attiva «nota» non porta a constatare che detta procedura non offriva garanzie sufficienti per escludere qualsiasi legittimo dubbio in merito a un eventuale pregiudizio da parte dell’EMA o del suo segretariato, o ancora del CHMP.
252    Infatti, simili documenti sono destinati unicamente a fornire informazioni di base sugli argomenti da discutere e sulle azioni da intraprendere e, nel caso di processi verbali, a ricapitolare le azioni intraprese in passato, la fase in cui si trovano le discussioni e, se del caso, i diversi punti d’azione adottati. Orbene, poiché il CHMP aveva già emesso un parere iniziale che raccomandava che l’avalglucosidasi alfa non fosse qualificata come NSA, la qualificazione di detta sostanza come sostanza «nota», negli ordini del giorno e nei verbali delle riunioni nel corso della procedura di riesame, costituiva solo un richiamo immediato all’argomento del riesame oggetto della riunione.
253    Infine, non può essere accolto l’argomento che la ricorrente trae dalla pagina 3 del documento intitolato «Rolling Reader’s Guidance – Re‑examination» (Orientamento evolutivo per il lettore – Riesame), del novembre 2021, ossia che l’EMA avrebbe già concluso che l’avalglucosidasi alfa non era una NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
254    Tale documento contiene il seguente passaggio:
«Una sostanza è considerata di per sé nuova (vale a dire, ai sensi del primo trattino) se la somministrazione della sostanza attiva oggetto della domanda non espone i pazienti alla stessa parte terapeuticamente attiva della sostanza o delle sostanze attive già autorizzate nell’Unione. I casi in cui le sostanze attive sono strutturalmente collegate e in cui la somministrazione della sostanza attiva oggetto della domanda espone i pazienti alla stessa parte terapeuticamente attiva rientrano nel terzo trattino.
Tenuto conto di tale principio in sede di valutazione della struttura molecolare e tenuto conto delle varie questioni sollevate dal richiedente, si conclude che l’avalglucosidasi alfa non è considerata una nuova sostanza attiva ai sensi del primo trattino della definizione di NSA. Gli eventuali effetti sull’efficacia o sulla sicurezza cliniche sono valutati nell’ambito della rivendicazione di cui al terzo trattino».
255    L’EMA afferma, senza essere contraddetta sul punto dalla ricorrente, che tale documento non è stato preparato dal suo
segretariato, ma dalla relatrice in fase di riesame, e che esso mirerebbe solo a riassumere lo stato allora attuale delle discussioni nell’ambito del CHMP, presentando il punto di vista della relatrice, quello del correlatore e il riscontro di informazioni ricevute dagli altri membri del CHMP.
256    Ne consegue che il passaggio del «Rolling Reader’s Guidance – Re‑examination» citato dalla ricorrente non consente di concludere che l’EMA abbia imposto il suo punto di vista al CHMP. Inoltre, detto passaggio deve essere letto nel suo contesto, vale a dire che riflette lo stato del dibattito allora in corso nell’ambito del CHMP. Infatti, afferma che la relatrice e il correlatore, in fase di riesame, erano d’accordo sulla valutazione della qualità dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Riassume la posizione della relatrice secondo cui detta sostanza potrebbe costituire una NSA ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti. Indica che la posizione unanime dei membri del CHMP era che all’avalglucosidasi alfa non poteva essere riconosciuto lo status di NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti.
257    Tenuto conto delle precedenti considerazioni, la prima parte del secondo motivo deve essere respinta in quanto infondata.
Sulla seconda parte del secondo motivo, vertente sull’utilizzo da parte del CHMP di un documento al quale alla ricorrente è stato negato l’accesso
258    La ricorrente contesta al CHMP di aver preso in considerazione, come elemento di riferimento in occasione delle procedure di esame iniziale e di riesame della sua domanda di status di NSA dell’avalglucosidasi alfa, un progetto di documento di riflessione sui criteri da prendere in considerazione per la valutazione dello status di NSA delle sostanze biologiche, successivamente pubblicato per consultazione il 18 novembre 2022, al quale le sarebbe stato negato l’accesso.
259    La Commissione, sostenuta dall’EMA, contesta tale argomento.
260    Al riguardo, secondo la giurisprudenza, la violazione del diritto di accesso al fascicolo nel corso del procedimento preliminare all’adozione di una decisione che arreca pregiudizio può comportare l’annullamento della decisione controversa solo nel caso in cui la divulgazione dei documenti di cui trattasi abbia una possibilità, ancorché ridotta, di far approdare il procedimento amministrativo a un risultato diverso nell’ipotesi in cui l’interessato avesse potuto avvalersene nel corso di detto procedimento (v., in tal senso, sentenza del 16 febbraio 2012, Consiglio e Commissione/Interpipe Niko Tube e Interpipe NTRP, C‑191/09 P e C‑200/09 P, EU:C:2012:78, punto 174).
261    Nel caso di specie, a sostegno del suo argomento, la ricorrente sottolinea la circostanza secondo cui un progetto di documento di riflessione sui criteri da prendere in considerazione per la valutazione dello status di NSA delle sostanze biologiche sarebbe stato menzionato nella relazione dei (co)relatori del CHMP del 7 luglio 2021, durante le sue spiegazioni orali nel corso dell’esame iniziale, in una presentazione fatta al gruppo di lavoro biologia nel corso della riunione di detto gruppo nell’ottobre 2021 nell’ambito della procedura di riesame nonché nella relazione di detto gruppo di lavoro del 28 ottobre 2021.
262    In tale contesto, occorre ricordare che le relazioni e i documenti di valutazione intermedi devono essere distinti dalle relazioni di valutazione adottate dal CHMP che riflettono il parere di detto comitato.
263    Orbene, il riferimento alla bozza del progetto di documento di riflessione non è stato ripreso né nella relazione di valutazione del CHMP del 23 luglio 2021 né nella relazione di valutazione finale del CHMP a seguito di riesame.
264    Inoltre, il Tribunale sottolinea che non può costituire un’irregolarità la circostanza che esistano somiglianze redazionali nelle diverse relazioni redatte nel corso della procedura di esame iniziale e della procedura di riesame (v., in tal senso e per analogia, sentenze del 9 settembre 2010, Now Pharm/Commissione, T‑74/08, EU:T:2010:376, punto 95, e dell’11 dicembre 2014, Faita/CESE,
T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, punto 32).
265    Allo stesso modo, non può costituire un’irregolarità la circostanza che considerazioni scientifiche siano applicate in una valutazione di una domanda di status di NSA, mentre esse possono figurare anche in una bozza di progetto di documento di riflessione non ancora disponibile al pubblico in quanto non è stata adottata dal CHMP.
266    Infatti, dall’articolo
61, paragrafo
1, terzo comma, del regolamento n. 726/2004 e dall’articolo
6, paragrafo
1, del regolamento interno del CHMP risulta è sulla base della loro esperienza e in relazione all’obiettivo di fornire i migliori pareri scientifici possibili che i membri del CHMP sono nominati e che sono designati i diversi relatori e correlatori del CHMP e i membri dei loro gruppi di valutatori. Pertanto, non ci si può attendere che tali persone escludano approcci, conoscenze e pratiche scientifiche che potrebbero sembrare loro pertinenti e che, per di più, sono state loro raccomandate da un gruppo di lavoro incaricato di fornire loro un sostegno, per il solo motivo che detti approcci, conoscenze e pratiche figurerebbero in una bozza di progetto di documento di riflessione.
267    In ogni caso, la ricorrente non ha dimostrato che la comunicazione della bozza del documento di riflessione avrebbe avuto conseguenze sul contenuto della decisione impugnata, non avendo quest’ultima fornito alcun elemento probatorio al riguardo. È solo in udienza che essa ha dichiarato che avrebbe eventualmente potuto sollevare argomenti supplementari al fine di confutare l’accento posto dal CHMP sulla sequenza di amminoacidi. Orbene, l’approccio scientifico infine adottato da detto comitato è stato esposto in modo chiaro nel corso dell’intera procedura e non è stato modificato. Pertanto, anche considerando che la mancata comunicazione di detta bozza costituisce un’irregolarità procedurale, ciò non inciderebbe sulla legittimità della decisione impugnata.
268    Tenuto conto delle considerazioni che precedono, la seconda parte del secondo motivo deve essere respinta in quanto infondata.
Sulla terza parte del secondo motivo, vertente sulla mancata comunicazione alla ricorrente delle raccomandazioni fornite dall’EMA alla relatrice e al correlatore del CHMP
269    La ricorrente contesta all’EMA di non averle comunicato le raccomandazioni che tale agenzia avrebbe fornito alla relatrice e al correlatore del CHMP nel corso della procedura di riesame della sua domanda di status di NSA dell’avalglucosidasi alfa. Orbene, da due passaggi contenuti nella relazione del correlatore nella fase del riesame del 1º ottobre 2021 sui motivi di riesame risulterebbe che la successiva valutazione del CHMP sarebbe stata guidata da simili raccomandazioni.
270    Così, per quanto riguarda il motivo di riesame che invoca la natura giuridica e regolamentare dei criteri di valutazione dello status di NSA, la ricorrente fa riferimento al punto 4.3 della relazione di valutazione dei motivi di riesame del correlatore del 1º ottobre 2021. Il correlatore ha rilevato che, nelle osservazioni dell’EMA alla sua attenzione, tale agenzia aveva dichiarato che «non [era] necessario trattare tali questioni» e che «[l]a valutazione [doveva] concentrarsi unicamente sui motivi scientifici».
271    Per quanto riguarda il motivo di riesame secondo cui il principio di somiglianza, ai sensi del regolamento n. 847/2000 applicabile ai medicinali orfani, confermerebbe lo status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, la ricorrente fa riferimento al punto 4.11 della relazione menzionata al precedente punto 270. Il correlatore ha osservato che «[l]’EMA [ha] affermato che le definizioni utilizzate [erano] quelle del regolamento concernente i medicinali orfani» e che, tuttavia, «queste ultime non [facevano] parte degli elementi che devono essere presi in considerazione ai fini della valutazione dello status di NSA e [dovevano] quindi essere ignorate». L’EMA aveva anche indicato che «[s]i [poteva] precisare, nella relazione di valutazione, che le disposizioni relative alle [caratteristiche principali di struttura molecolare], quali [figuravano] nella normativa applicabile ai medicinali orfani, non [erano] necessariamente applicabili ai fini della valutazione dello status di NSA, che non [riguardava] l’esclusiva di mercato».
272    La ricorrente afferma che la seconda delle osservazioni del correlatore, citata al precedente punto 271, si ritroverebbe al punto 5.3 della relazione di valutazione finale del CHMP, in quanto tale documento indica che «[l]e disposizioni relative alle caratteristiche principali di struttura molecolare, quali figurano nella legislazione applicabile ai medicinali orfani, non sono applicabili ai fini della valutazione dello status di NSA, poiché quest’ultima non verte sull’esclusiva di mercato».
273    La Commissione, sostenuta dall’EMA, contesta tale argomento.
274    Al riguardo, come indicato al precedente punto 238 e come riconosciuto dalla ricorrente, il segretariato dell’EMA è incaricato di fornire un’assistenza tecnica, scientifica e amministrativa ai comitati di tale agenzia, che comprende un’assistenza tecnica e scientifica ai relatori e un’assistenza giuridica e regolamentare al CHMP.
275    Il Tribunale rileva che il segretariato dell’EMA ha fornito ai relatori del CHMP nel corso della procedura di riesame un’assistenza giuridica non prevista dal regolamento interno del CHMP sotto forma, secondo le memorie della Commissione, di «chiarimenti interni di natura giuridica». Tuttavia, in assenza di qualsiasi argomento sollevato dalla ricorrente al riguardo, tale circostanza non può costituire una causa di annullamento della decisione impugnata. Inoltre, la ricorrente ha dichiarato di non opporsi a simili orientamenti.
276    Inoltre, dal fascicolo non risulta che la ricorrente abbia chiesto l’accesso ai chiarimenti giuridici in questione nel corso della procedura di riesame e non ha spiegato in che modo la mancata comunicazione d’ufficio di detti chiarimenti le avrebbe concretamente arrecato pregiudizio.
277    Inoltre, gli elementi dell’argomento della ricorrente affrontati da detti chiarimenti, vale a dire la natura giuridica e regolamentare dei criteri di valutazione dello status di NSA e la pertinenza delle definizioni contenute nel regolamento n. 847/2000, erano già stati evocati e respinti nel corso dell’esame iniziale e nella relazione di valutazione del CHMP del 23 luglio 2021 che accompagnava il parere del CHMP del 23 luglio 2021. Così, nulla consente di ritenere che la comunicazione di detti chiarimenti abbia avuto conseguenze sul contenuto della decisione impugnata, dato che la ricorrente non ha fornito alcun elemento probatorio al riguardo. Pertanto, anche considerando che la mancata comunicazione di detti chiarimenti costituisca un’irregolarità procedurale, essa non può comportare l’annullamento della decisione impugnata.
278    Tenuto conto delle considerazioni che precedono, la terza parte del secondo motivo deve essere respinta in quanto infondata.
Sulla quarta parte del secondo motivo, vertente sulla mancata informazione della ricorrente circa il ruolo e i lavori del gruppo di lavoro biologia
279    La ricorrente sostiene di non essere stata correttamente informata del ruolo e del parere del gruppo di lavoro biologia del CHMP nell’ambito delle procedure di esame iniziale e di riesame della sua domanda di status di NSA dell’avalglucosidasi alfa. Essa non sarebbe stata neppure ascoltata dal suddetto gruppo di lavoro. Inoltre, l’EMA avrebbe dovuto comunicarle prima la relazione del gruppo di lavoro biologia del 28 ottobre 2021, anziché trasmettergliela solo nel giugno 2022 e dopo una richiesta in tal senso. Infatti, il gruppo di lavoro biologia avrebbe svolto un ruolo determinante nel riesame della sua domanda di status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti e il suo intervento avrebbe modificato l’approccio inizialmente proposto dalla relatrice nella fase del riesame. Inoltre, il gruppo di lavoro biologia non avrebbe avuto un mandato per svolgere un simile ruolo in assenza di rinnovo, da parte del CHMP, del suo piano di lavoro.
280    La Commissione, sostenuta dall’EMA, contesta tale argomento.
281    Al riguardo, non può essere accolto l’argomento della ricorrente secondo cui essa non sarebbe stata correttamente informata del ruolo del gruppo di lavoro biologia e secondo cui detto gruppo di lavoro non avrebbe avuto un mandato per fornire raccomandazioni al CHMP per quanto riguarda la rivendicazione dello status di NSA per l’avalglucosidasi alfa presentata nell’ambito della domanda di AIC per il Nexviadyme.
282    Infatti, i regolamenti interni del CHMP e del gruppo di lavoro biologia sono documenti pubblici, accessibili sul sito Internet dell’EMA, cosicché la ricorrente è stata messa in condizione di informarsi sul ruolo e sul mandato di detto gruppo di lavoro. Inoltre, la ricorrente stessa ha fornito al Tribunale il regolamento interno del gruppo di lavoro biologia.
283    Come rilevato ai precedenti punti 246 e 247, il gruppo di lavoro biologia è stato istituito al fine di fornire raccomandazioni al CHMP su «qualsiasi questione» relativa, direttamente o indirettamente, agli aspetti qualitativi dei medicinali biologici ed è incaricato di fornire un sostegno al CHMP nella valutazione dei fascicoli fornendogli relazioni su «tutte le domande di AIC prima del parere di quest’ultimo». Il mandato per fornire raccomandazioni al CHMP per quanto riguarda le rivendicazioni dello status di NSA figura nel regolamento interno del gruppo di lavoro biologia e non nel suo piano di lavoro annuale.
284    Inoltre, nulla nel fascicolo indica che il mandato del gruppo di lavoro biologia sia stato modificato tra il 13 dicembre 2018 e l’11 novembre 2021, ossia tra la data di adozione del regolamento interno di detto gruppo di lavoro e la data di adozione del parere definitivo del CHMP e della relazione di valutazione finale del CHMP. Più specificamente, nulla indica che il CHMP abbia modificato il mandato del gruppo di lavoro biologia nell’ambito del riesame triennale di detto mandato ai sensi dell’articolo
15, paragrafo
4, del regolamento interno del CHMP (v. punto 245 supra).
285    Ne consegue che non si può constatare
alcuna mancanza di trasparenza né alcuna assenza o superamento del mandato del gruppo di lavoro biologia per quanto riguarda la consultazione, da parte del CHMP, di tale gruppo di lavoro.
286    Inoltre, per quanto riguarda la possibilità per un richiedente di AIC di esprimersi dinanzi al gruppo di lavoro biologia, secondo la giurisprudenza, il diritto di essere ascoltato impone che i destinatari di decisioni che pregiudichino in maniera sensibile i loro interessi siano messi in condizione di far conoscere proficuamente il loro punto di vista sugli elementi presi in considerazione a loro carico per fondare l’atto controverso (v., in tal senso, sentenza del 19 dicembre 2019, Probelte/Commissione, T‑67/18, EU:T:2019:873, punto 86 e giurisprudenza citata).
287    Al riguardo, l’articolo
13, paragrafo
1, del regolamento interno del CHMP dispone che il richiedente un’AIC può fornire spiegazioni orali a gruppi di lavoro o a gruppi consultivi scientifici qualora il CHMP abbia delegato compiti connessi alla valutazione scientifica a un gruppo di lavoro o a un gruppo consultivo scientifico. Orbene, come rilevato al precedente punto 248, la ricorrente non ha dimostrato che la determinazione finale per quanto riguarda lo status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti sia stata «delegata» al gruppo di lavoro biologia.
288    Il punto 2 del regolamento interno del gruppo di lavoro biologia indica, nell’ambito dell’assistenza che tale gruppo di lavoro fornisce al CHMP in materia di valutazione dei fascicoli, che «qualora il [gruppo di lavoro biologia]/CHMP lo ritenga necessario, possono essere organizzate riunioni di chiarimento orale» con i richiedenti AIC. Il punto 6.3 del regolamento interno del gruppo di lavoro biologia dispone che, «qualora il [gruppo di lavoro biologia] lo ritenga opportuno, in occasione delle riunioni del gruppo di lavoro possono essere effettuate presentazioni orali da parte delle imprese su questioni direttamente connesse alle attività di detto gruppo, previo accordo del CHMP».
289    Poiché tali disposizioni sono redatte in termini non imperativi e lasciano un potere discrezionale al gruppo di lavoro biologia, la decisione di invitare la ricorrente a fornire spiegazioni orali spettava a detto gruppo, se del caso con l’accordo del CHMP.
290    Tale conclusione non è inficiata dal fatto che l’EMA, nell’esercizio delle sue funzioni, è tenuta, in forza dell’articolo 51, paragrafo 1, della Carta, a rispettare i diritti e i principi da quest’ultima menzionati (v., in tal senso, sentenza del 14 marzo 2024, D & A Pharma/Commissione e EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, punti 87 e 112).
291    Infatti, il parere del gruppo di lavoro biologia non costituisce un provvedimento individuale che rechi pregiudizio alla ricorrente ai sensi dell’articolo
41, paragrafo
2, lettera a), della Carta. Un simile parere costituisce solo un atto intermedio e preparatorio del parere del CHMP e della decisione impugnata. Inoltre, la ricorrente non disponeva di un diritto generale o assoluto di presentare osservazioni orali oltre alla possibilità prevista dalla direttiva 2001/83, dal regolamento n. 726/2004 e dai regolamenti interni del CHMP e del gruppo di lavoro biologia.
292    Tenuto conto delle considerazioni che precedono, occorre concludere che il diritto della ricorrente di essere ascoltata non è stato violato per il fatto che essa non ha avuto occasione di esprimersi oralmente dinanzi al gruppo di lavoro biologia.
293    In ogni caso, dal fascicolo risulta che la ricorrente ha avuto la possibilità di esprimere la sua posizione sullo status di NSA dell’avalglucosidasi alfa nella fase dell’esame iniziale e del riesame, sia per iscritto che durante le spiegazioni orali dinanzi al CHMP del 20 luglio e dell’8 novembre 2021, nonché in occasione di riunioni con la Commissione. Inoltre, essa non sostiene che la decisione impugnata è fondata su considerazioni scientifiche sulle quali essa non sarebbe stata in grado di far valere il proprio punto di vista prima dell’adozione di tale decisione.
294    Per quanto riguarda la censura relativa al fatto che l’EMA avrebbe trasmesso alla ricorrente la relazione del gruppo di lavoro biologia del 28 ottobre 2021 solo nel giugno 2022 e dopo una richiesta in tal senso, mentre essa avrebbe avuto un’incidenza decisiva sull’esito della valutazione della sua domanda di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, è sufficiente constatare che le considerazioni di detto gruppo di lavoro ritenute pertinenti dai correlatori in fase di riesame e, successivamente, dal CHMP sono state integrate nella relazione di valutazione congiunta dei relatori sui motivi di riesame del 2 novembre 2021 e nella relazione di valutazione finale del CHMP. Orbene, la ricorrente non contesta di aver ricevuto detti documenti in tempo utile.
295    Inoltre, nessuna irregolarità può essere dedotta dal fatto che, nell’ambito del riesame della valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti, la relatrice, che aveva inizialmente ritenuto che l’avalglucosidasi alfa potesse essere una NSA ai sensi di detto trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti per il motivo che la sua struttura molecolare era più che leggermente diversa da quella dell’alglucosidasi alfa, ai sensi del regolamento n. 1234/2008, ha integrato la posizione del gruppo di lavoro biologia nella sua relazione vertente sui motivi di riesame dell’8 ottobre 2021.
296    È vero che l’esercizio della funzione di relatore implica l’assunzione di un ruolo importante nella preparazione del parere che il CHMP dovrà emettere e il relatore designato da detto comitato dispone di una responsabilità propria nell’ambito di tale procedura consultiva (v., in tal senso, sentenza del 27 marzo 2019, August Wolff e Remedia/Commissione, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punti 33 e 34).
297    Tuttavia, nel caso di specie, la relatrice in fase di riesame ha indicato di considerare pragmatica l’integrazione della posizione del gruppo di lavoro biologia nella sua relazione sui motivi di riesame dell’8 ottobre 2021, dati i requisiti in materia di scadenza. Orbene, nulla vietava alla relatrice di agire in tal senso se condivideva le conclusioni del gruppo di lavoro biologia. In ogni caso, non è escluso che un esperto possa cambiare parere su una questione connessa alla valutazione di un medicinale.
298    Al riguardo, il verbale della riunione del gruppo di lavoro biologia dell’ottobre 2021, in fase di riesame della domanda di status della NSA, indica che un voto destinato a chiarire le tendenze dell’opinione nell’ambito di detto gruppo di lavoro ha rivelato che una maggioranza dei suoi membri riteneva che l’avalglucosidasi alfa non costituisse una NSA ai sensi del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti e che, successivamente, tale conclusione è stata approvata da tutti i membri di tale gruppo nonché dalla relatrice in fase di riesame.
299    Tenuto conto delle considerazioni che precedono, la quarta parte del secondo motivo deve essere respinta in quanto infondata.
300    Poiché tutte le parti del secondo motivo sono state respinte in quanto infondate, il secondo motivo deve essere integralmente respinto.
Sul terzo motivo, vertente sulla violazione dell’articolo 5, paragrafo 12, lettera b), del regolamento n. 141/2000, su un errore manifesto di valutazione nonché su una motivazione inadeguata
301    Con il terzo motivo la ricorrente contesta l’articolo
5 della decisione impugnata, nella parte in cui la Commissione ha deciso che il Nexviadyme non doveva essere classificato come medicinale orfano. Secondo la ricorrente il COMP le ha imposto un livello di prova eccessivamente rigoroso quando ha valutato se fosse ancora soddisfatto il criterio del
beneficio significativo, per il mantenimento, al momento della concessione dell’AIC, della qualifica di medicinale orfano per il Nexviadyme. Se l’esame dei criteri che consentono di concludere per l’esistenza di beneficio significativo è rigoroso, si imporrebbe una «preponderanza delle probabilità». Orbene, la struttura e la motivazione della posizione definitiva del COMP presenterebbero lacune in quanto tale comitato non avrebbe proceduto a un esame dell’integralità degli elementi di prova ponderando le probabilità in modo globale. Il COMP non avrebbe quindi esaminato tutti gli aspetti che avrebbero dovuto essere presi in considerazione e sarebbe incorso in un errore manifesto di valutazione. Infine, la ricorrente fa valere che gli errori che inficiano la valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa da parte del CHMP inficiano anche la valutazione, da parte del COMP, del
beneficio significativo
del Nexviadyme rispetto al Myozyme.
302    La Commissione, sostenuta dall’EMA, contesta tale argomento.
303    In via preliminare, si deve ricordare che la procedura relativa ai medicinali orfani si sviluppa in due fasi distinte. La prima fase è quella relativa all’assegnazione al medicinale della qualifica di medicinale orfano e la seconda, di cui trattasi nel caso di specie, all’AIC del medicinale qualificato come orfano e all’esclusiva commerciale che ad essa si ricollega. Infatti, ai sensi dell’articolo
5, paragrafo
12, lettera b), del regolamento n. 141/2000 un medicinale che ha ottenuto la qualifica di medicinale orfano è cancellato dal registro dei medicinali orfani dell’Unione ove sia accertato, prima della concessione dell’AIC, che il medicinale in questione non soddisfa più i criteri di assegnazione della qualifica. Pertanto, quando uno sponsor presenta una domanda di AIC di un medicinale orfano qualificato, avvia parallelamente una procedura volta a valutare nuovamente il rispetto dei criteri di assegnazione della qualifica [v. sentenza del 23 settembre 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Commissione, T‑549/19, EU:T:2020:444, punti da 43 a 45 (non pubblicati) e giurisprudenza citata].
304    L’articolo
3, paragrafo
1, lettera b), del regolamento n. 141/2000 prevede criteri alternativi per l’assegnazione a un medicinale della qualifica di medicinale orfano. O non esistono metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia di tale affezione autorizzati nell’Unione (prima ipotesi) oppure, se tali metodi esistono, come nel caso di specie, il medicinale in questione avrà un
beneficio significativo per le persone colpite da tale affezione (seconda ipotesi).
305    Occorre ricordare che, ai fini della qualificazione di un medicinale come medicinale orfano, il concetto di «beneficio significativo» è definito all’articolo 3, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 847/2000 come «un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico o dal punto di vista della cura generale».
306    Secondo la giurisprudenza, nell’ambito della seconda ipotesi prevista all’articolo 3, paragrafo 1, lettera b), del regolamento n. 141/2000, applicabile nel caso di specie, la dimostrazione di un beneficio significativo si inserisce pertanto in un’analisi comparativa con un metodo o un medicinale esistente e autorizzato. Infatti, un «miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico» e dal punto di vista della «cura generale», che conferiscono al potenziale medicinale orfano la qualità di beneficio significativo, possono essere determinati solo con un confronto con i trattamenti che siano già stati autorizzati (v. sentenza del 16 maggio 2019, GMPO/Commissione, T‑733/17, EU:T:2019:334, punto 32 e giurisprudenza citata).
307    Inoltre, dalla formulazione dell’articolo 3, paragrafo 1, lettera b), del regolamento n. 141/2000 nonché dalla ratio sottesa al sistema istituito da tale regolamento emerge che i criteri che consentono di concludere per l’esistenza di un effetto benefico significativo sono rigorosi. La messa a punto di un medicinale che abbia un effetto benefico significativo rispetto al medicinale già autorizzato che cura la stessa affezione comporta, per l’impresa che lo elabora, investimenti nella ricerca e nello sviluppo di detto medicinale potenziale migliorato. Un’impresa non potrebbe quindi limitarsi a sviluppare un medicinale simile per ottenerne la qualifica di medicinale orfano, l’autorizzazione alla sua immissione in commercio e l’esclusiva di mercato che accompagna detta autorizzazione (v. sentenza del 22 gennaio 2015, Teva Pharma e Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, punto 65 e giurisprudenza citata).
308    La responsabilità di valutare se una domanda di assegnazione della qualifica di medicinale orfano soddisfi i criteri di assegnazione di tale qualifica spetta unicamente al COMP, il quale è incaricato di formulare un parere scientifico sull’assegnazione iniziale della qualifica. Un’AIC darà luogo alla concessione di un’esclusiva di mercato, ai sensi dell’articolo
8 del regolamento n. 141/2000, solo quando il COMP avrà confermato, a seguito della sua valutazione scientifica, che i criteri oggettivi di designazione di cui all’articolo
3, paragrafo
1, di tale regolamento sono soddisfatti (v., in tal senso, sentenza del 5 dicembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissione e EMA, T‑329/16, non pubblicata, EU:T:2018:878, punto 82).
309    Dal combinato disposto dell’articolo
5, paragrafo
12, lettera b), del regolamento n. 141/2000 e dell’articolo
7, paragrafo
3, di tale regolamento risulta che, al momento dell’AIC, il COMP procede a una nuova valutazione completa dei criteri di assegnazione della qualifica in una situazione di fatto diversa da quella che ha condotto alla concessione dell’assegnazione iniziale della qualifica. Al fine di determinare la conformità a detti criteri al momento dell’AIC, tale nuova valutazione deve tener conto degli elementi sopravvenuti dopo la concessione dell’assegnazione iniziale della qualifica, in particolare di nuovi medicinali autorizzati nel frattempo o di nuovi dati scientifici e medici vertenti su sperimentazioni cliniche e studi successivi all’assegnazione iniziale della qualifica (v., in tal senso, sentenza del 5 dicembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissione e EMA, T‑329/16, non pubblicata, EU:T:2018:878, punto 83).
310    Ne consegue che il criterio del beneficio significativo di cui all’articolo
3, paragrafo
1, del regolamento n. 141/2000 deve essere nuovamente accertato come positivo al momento dell’AIC.
Infatti, al fine di confermare nel suo parere il mantenimento della qualifica di medicinale orfano attribuita al medicinale interessato, il COMP deve assicurarsi, in modo scientifico e oggettivo, che il criterio del beneficio significativo sia soddisfatto. Pertanto, in assenza di dati concludenti che dimostrino un beneficio significativo al momento dell’AIC, il COMP è tenuto a concludere che i criteri di assegnazione della qualifica di cui all’articolo
3 di detto regolamento non sono più soddisfatti e, quindi, a raccomandare alla Commissione la cancellazione del medicinale in questione dal registro dei medicinali orfani
dell’Unione. Così, al fine di evitare tale cancellazione, lo sponsor deve produrre dati sufficienti per dimostrare tale beneficio significativo, tenuto conto delle nuove condizioni esistenti al momento dell’AIC (sentenza del 5 dicembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissione e EMA, T‑329/16, non pubblicata, EU:T:2018:878, punto 84).
311    Inoltre, dalla giurisprudenza risulta che l’analisi comparativa tra il nuovo medicinale e i metodi o i medicinali esistenti e autorizzati nell’Unione, vale a dire, nel caso di specie, il Myozyme, deve dimostrare non solo che il primo procura un beneficio ai pazienti e un miglioramento dal punto di vista della cura generale, ma anche che tale beneficio è «significativo» e che tale miglioramento è «sostanziale». Il miglioramento atteso da tale nuovo medicinale deve quindi superare una determinata soglia in termini quantitativi o qualitativi per poter essere considerato «significativo» o «sostanziale» (v., in tal senso, sentenza del 16 maggio 2019, GMPO/Commissione, T‑733/17, EU:T:2019:334, punto 39).
312    Lo sponsor deve quindi dimostrare, basandosi su prove e dati concreti e fondati, che il suo medicinale procura un beneficio significativo nel senso che assicura un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico o dal punto di vista della cura generale rispetto al medicinale di riferimento, senza potersi basare al riguardo su presunzioni o affermazioni generiche (v., in tal senso, sentenza del 16 maggio 2019, GMPO/Commissione, T‑733/17, EU:T:2019:334, punto 40).
313    Nel caso di specie, e nei limiti in cui la ricorrente sostiene che la motivazione della posizione definitiva del COMP è insufficiente, si deve constatare che, ai punti 6 e 7 di tale documento, tale comitato ha esposto le considerazioni e le ragioni scientifiche e metodologiche per cui ha ritenuto che gli elementi supplementari forniti dalla ricorrente nel suo argomento dettagliato diretto a far rivedere il parere del COMP del 20 dicembre 2021, considerati isolatamente o congiuntamente, non fossero sufficienti a dimostrare che il Nexviadyme presentava un beneficio significativo rispetto al Myozyme.
314    Infatti, anzitutto, il COMP ha esaminato due analisi supplementari vertenti sui dati dello studio COMET. La prima di tali analisi mirava a dimostrare, in sostanza, che i risultati dello studio COMET non erano fortuiti e che la circostanza che detto studio non abbia fornito risultati statisticamente significativi per l’ipotesi della superiorità dell’avalglucosidasi alfa sarebbe dovuta a un paziente atipico. La seconda mirava a dimostrare, in sostanza, l’esistenza di una differenza significativa a favore del Nexviadyme quando i criteri di valutazione relativi alla forza respiratoria muscolare (corrispondente alla percentuale di CVF prevista) e al test di sei minuti di marcia erano considerati congiuntamente.
315    Tuttavia, il COMP ha indicato di nutrire riserve quanto alle conclusioni tratte dalla ricorrente per quanto riguarda la prima delle analisi supplementari menzionate al precedente punto 314, in quanto essa sarebbe fondata su un approccio non sufficientemente convincente dal punto di vista metodologico e clinicamente ingiustificato, tenuto conto dell’assenza di giustificazione per l’esclusione del paziente in questione e dell’assenza di controlli per errori di tipo 1. Esso ha concluso che, nel complesso, lo studio COMET non aveva dimostrato in modo formale la superiorità del Nexviadyme e che le analisi supplementari, benché statisticamente significative, non erano sufficienti a dimostrare l’esistenza del beneficio significativo del Nexviadyme tenuto conto delle limitazioni individuate. In tale contesto, esso ha altresì rilevato che il gruppo di lavoro biostatistiche, che era stato consultato, auspicava che qualsiasi parere favorevole per quanto riguarda il beneficio significativo dovesse essere fondato sulla totalità dei dati piuttosto che su una modifica della metodologia statistica. Il COMP ha indicato che, «[p]er le ragioni esposte nella [presente relazione,] le analisi supplementari (la totalità dei dati)» non erano sufficienti per accertare il beneficio significativo.
316    Per quanto riguarda la seconda delle analisi supplementari menzionate al precedente punto 314, il COMP ha ritenuto che un approccio secondo la metodologia di detta analisi, vale a dire «win ratio», non fosse clinicamente giustificato in un contesto in cui, come nel caso di specie, non vi era una «concorrenza» tra i criteri di valutazione relativi alla CVF e il test di sei minuti di marcia. Esso ha inoltre osservato che, quando il CHMP aveva preso in considerazione analisi «win ratio» per altri prodotti, si trattava di situazioni in cui le analisi primarie erano riuscite. In linea con le sue conclusioni per quanto riguarda la prima analisi supplementare, esso ha concluso che le rivendicazioni della superiorità del Nexviadyme sulla base di analisi secondarie, di sensibilità o post hoc, come l’analisi «win ratio», non erano sufficientemente convincenti dal punto di vista metodologico e non erano giustificate clinicamente, cosicché esse non potevano dimostrare il beneficio significativo.
317    Inoltre, per quanto riguarda lo studio di simulazione destinato a prevedere la percentuale di pazienti sotto Nexviadyme e sotto Myozyme che avrebbero bisogno, in futuro, di ventilazione o di sedie a rotelle e degli «esiti riferiti dal paziente» («patient-reported outcomes») riguardo ad attività di mobilità di base, che, secondo la ricorrente, indicherebbero che il Nexviadyme potrebbe ritardare le esigenze dei pazienti in termini di ventilazione assistita o di sedie a rotelle e condurre a miglioramenti significativi dei sintomi e della funzionalità fisica dei pazienti, tale comitato ha ritenuto che i dati fossero, rispettivamente, speculativi a causa dell’estrapolazione di dati sul lungo periodo e potenzialmente distorti. Lo studio di simulazione non poteva «in nessun caso essere considerato un elemento di prova concludente» del significativo beneficio del Nexviadyme e gli «esiti riferiti dal paziente» non erano sufficienti per accertare il beneficio significativo.
318    Il COMP ha altresì spiegato che i dati relativi alla rivendicazione di un beneficio clinicamente significativo per bambini piccoli che deperivano sotto Myozyme non consentivano di trarre conclusioni sull’efficacia del Nexviadyme, in particolare, a causa delle dimensioni ridotte dello studio e dell’impatto dello sviluppo del bambino in funzione dell’età. Tali dati sarebbero «esplorativi o descrittivi». Inoltre, lo studio COMET non aveva dimostrato alcun chiaro beneficio di un passaggio al Nexviadyme per i pazienti adulti che rispondevano al Myozyme
solo in misura minore. Pertanto, non era stato dimostrato in modo solido che un passaggio al Nexviadyme avrebbe migliorato i risultati in questi due gruppi di pazienti. Inoltre, non potevano essere accettate rivendicazioni vertenti su una frequenza di dosaggio ridotta del Nexviadyme rispetto al Myozyme, in quanto la posologia di questi due medicinali era simile, vale a dire una trasfusione intravenosa ogni due settimane. Una maggiore efficacia doveva essere dimostrata sulla base di elementi di prova concludenti e non poteva essere presunta sulla base di una frequenza di dosaggio ridotta. Per quanto riguarda l’indagine qualitativa di pazienti passati al Nexviadyme a seguito di deperimento sotto Myozyme, il COMP ha ritenuto che, sebbene i dati preliminari indicassero effetti positivi del Nexviadyme, l’indagine fosse di dimensioni ridotte e che non vi fossero dati di controllo né una misurazione sistematica e obiettiva della forza muscolare o della funzione respiratoria, cosicché i dati non potevano essere considerati affidabili al fine di dimostrare la superiorità del Nexviadyme rispetto al Myozyme.
319    Per quanto riguarda il profilo di sicurezza asseritamente migliorato del Nexviadyme rispetto al Myozyme, il COMP ha ritenuto che non potessero essere tratte conclusioni solide dai dati forniti, a causa delle dimensioni ridotte dello studio, dei fattori di confusione derivanti dall’esposizione di taluni pazienti al Myozyme e dell’assenza di dati comparativi a lungo termine, in quanto tutti i pazienti appartenenti al gruppo sotto placebo Myozyme erano passati al Nexviadyme.
320    Infine, il COMP ha concluso che, «nel complesso», a causa delle limitazioni importanti individuate nei dati forniti, questi ultimi non potevano essere considerati dati concludenti per accertare l’esistenza di un beneficio significativo, «considerati isolatamente o in combinazione e nella loro totalità», né per rimediare al fatto che lo studio COMET non aveva formalmente dimostrato in modo solido la superiorità del Nexviadyme rispetto al Myozyme.
321    Alla luce delle considerazioni esposte ai precedenti punti da 313 a 320, la posizione definitiva del COMP e il parere definitivo del COMP sui quali si fonda l’articolo
5 della decisione impugnata contengono una motivazione che soddisfa i requisiti della giurisprudenza citata al precedente punto 89.
322    Tale conclusione non è inficiata dalla mancanza di menzione esplicita, nella posizione definitiva del COMP, delle conclusioni del gruppo di esperti ad hoc. Infatti, le considerazioni positive sul Nexviadyme evocate da tale gruppo di esperti erano sostanzialmente riprese nell’argomento dettagliato presentato dalla ricorrente. Ne consegue che, sebbene il COMP non le abbia menzionate nella sua posizione definitiva, ciò non implica che esse fossero sconosciute a tale comitato e che non abbiano avuto alcuna incidenza sul risultato della sua valutazione scientifica (v., in tal senso e per analogia, sentenza del 26 gennaio 2022, Mylan IRE Healthcare/Commissione, T‑303/16, non pubblicata EU:T:2022:25, punto 179).
323    Occorre aggiungere che, nei limiti in cui la ricorrente fa riferimento al pannello di controllo del MLT, proveniente dal gruppo di direzione dei medicinali dell’EMA, nel quale si rileva che il CHMP avrebbe accettato studi che erano formalmente falliti sulla base di tendenze positive coerenti per tutti i criteri di valutazione primari e secondari, nell’esame del COMP della seconda delle analisi supplementari vertenti sui dati dello studio COMET menzionati al precedente punto 314, ossia l’analisi «win ratio», il COMP ha esplicitamente respinto l’argomento della ricorrente che giustificava la pertinenza di detta analisi in quanto, nel caso degli studi «win ratio» presi in considerazione dal CHMP relativi ad altri medicinali, le analisi primarie erano riuscite (v. punto 316 supra).
324    Inoltre, per quanto riguarda l’argomento della ricorrente secondo cui il COMP avrebbe imposto un livello di prova eccessivamente rigoroso, occorre rilevare che, dato che il COMP procede, al momento dell’AIC, a una nuova valutazione completa dei criteri di assegnazione della qualifica in una situazione di fatto diversa da quella che ha condotto alla concessione dell’assegnazione iniziale della qualifica, tenendo conto degli elementi intervenuti dopo la concessione di quest’ultima, tra cui i nuovi dati scientifici e medici vertenti su sperimentazioni cliniche e studi successivi all’assegnazione iniziale della qualifica, dal regolamento n. 141/2000 non può dedursi alcuna presunzione generale quanto all’esistenza o all’assenza di un beneficio significativo procurato dal medicinale. Pertanto, i requisiti in materia di amministrazione della prova, compreso il livello di prova, non variano a seconda del tipo di raccomandazione adottata dal COMP in materia mantenimento o meno della qualifica di medicinale orfano.
325    Anche se il Tribunale ha statuito che il criterio che consente di concludere per l’esistenza di un beneficio significativo era «rigoroso» e che doveva essere «accertato come positivo», e ciò sulla base di «dati concludenti che dimostrano un beneficio significativo al momento dell’autorizzazione all’immissione in commercio» o di «dati sufficienti a dimostrare tale beneficio significativo», o ancora di «prove e di elementi concreti e comprovati che [il] medicinale procura un beneficio significativo» e che il vantaggio atteso da quest’ultimo «deve quindi superare una certa soglia quantitativa o qualitativa», (v. giurisprudenza citata ai punti 307 e da 310 a 312 supra), tali formulazioni riflettono la funzione essenziale della prova, che consiste nell’accertare i fatti pertinenti in modo giuridicamente adeguato.
326    In tale contesto, l’analisi si basa su una valutazione comparativa approfondita, obiettiva e stabilita in contraddittorio degli elementi fattuali di ordine scientifico e tecnico altamente complessi addotti dallo sponsor, i quali, per loro stessa natura, non sono in tutti i casi privi di incertezza scientifica, ma richiedono che il COMP, vincolato dal suo dovere di fornire il miglior parere scientifico possibile, prenda posizione secondo la sua valutazione di detti elementi e la plausibilità delle conclusioni relative al beneficio significativo del medicinale oggetto di valutazione che ne sono tratte.
327    Orbene, nel caso di specie, con il suo argomento sviluppato ai punti da 192 a 201 del ricorso, la ricorrente non ha contestato la fondatezza di nessuna delle valutazioni del COMP relative agli elementi supplementari che essa aveva fornito nel suo argomento dettagliato volto a far rivedere il parere del COMP del 20 dicembre 2021. Essa non può pertanto criticare la posizione definitiva del COMP per il motivo che tale comitato le avrebbe applicato un livello di prova eccessivamente rigoroso o avrebbe valutato, isolatamente, detti elementi quali prove dell’esistenza del significativo beneficio del Nexviadyme senza aver proceduto a un esame più globale. In ogni caso, essa non spiega affatto in che modo un esame più globale di detti elementi avrebbe potuto dimostrare l’esistenza di un beneficio significativo, mentre il COMP, seguendo la struttura dell’argomento dettagliato della ricorrente, ha constatato che non si poteva ritenere che nessuno di essi, considerato isolatamente o in combinazione e nella loro totalità, presentasse dati concludenti per accertare l’esistenza di un beneficio significativo. Ne consegue che la censura consistente nel contestare la decisione impugnata per aver applicato in modo eccessivamente rigoroso i criteri che consentono di stabilire l’esistenza di un beneficio significativo deve essere respinta in quanto infondata. Per gli stessi motivi, la ricorrente non ha dimostrato che le valutazioni del COMP siano viziate da un errore manifesto di valutazione. Parimenti, la censura relativa al fatto che il COMP non avrebbe esaminato tutti gli aspetti che avrebbero dovuto essere presi in considerazione e che sarebbe incorso in un errore manifesto di valutazione deve essere respinta.
328    Infine, nei limiti in cui la ricorrente fa valere che gli asseriti errori del CHMP riguardo alla valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa inficiano la valutazione del COMP, è sufficiente constatare che dall’esame delle parti prima e terza del primo motivo non risulta alcun errore di diritto o errore manifesto di valutazione.
329    Parimenti, nessuna irregolarità può essere dedotta dall’interazione tra il segretariato dell’EMA e il COMP quanto alla coerenza del parere di quest’ultimo con quello del CHMP, vale a dire il passaggio del pannello di controllo del MLT citato dalla ricorrente, secondo il quale «[i]n sede di valutazione, il COMP è stato informato (dopo un parere regolamentare e giuridico) che non sarebbe raccomandato discostarsi dalla valutazione scientifica del CHMP» e secondo il quale «[i]l COMP ha adottato un parere negativo su un fondamento analogo a quello della conclusione del CHMP».
330    Infatti, come menzionato al precedente punto 238, conformemente all’articolo
56, paragrafo
1, lettera f), del regolamento n. 726/2004, il segretariato dell’EMA è incaricato di fornire assistenza tecnica, scientifica e amministrativa ai comitati di tale agenzia e di coordinare le loro attività.
331    Inoltre, l’articolo
15, paragrafo
1, trattini terzo, ottavo e decimo, del regolamento interno del COMP, nelle sue versioni applicabili dalla data di deposito della domanda di AIC relativa al Nexviadyme fino alla data di adozione del parere definitivo e della posizione definitiva del COMP sul mantenimento della qualifica di medicinale orfano per detto medicinale, prodotti dalla Commissione in risposta a una misura di organizzazione del procedimento, conferma che l’assistenza fornita dal segretariato dell’EMA al COMP comprende un’assistenza giuridica e regolamentare e che il segretariato dell’EMA ha anche il compito di garantire la coerenza scientifica e regolamentare dei pareri e delle raccomandazioni di detto comitato e la condivisione di tutte le informazioni pertinenti tra il COMP e il CHMP.
332    Tenuto conto di tutte le considerazioni che precedono, occorre respingere il terzo motivo e, pertanto, il ricorso nella sua interezza.
Sulle spese
333    Ai sensi dell’articolo 134, paragrafo 1, del regolamento di procedura, la parte soccombente è condannata alle spese se ne è stata fatta domanda. Poiché la ricorrente è rimasta soccombente, deve essere condannata alle spese, conformemente alla domanda della Commissione.
334    Conformemente all’articolo 138, paragrafo 1, del regolamento di procedura, gli Stati membri e le istituzioni intervenuti nella causa si faranno carico delle proprie spese. Ai sensi dell’articolo 1, paragrafo 2, lettera g), del regolamento di procedura, il termine «istituzioni» designa le istituzioni dell’Unione menzionate nell’articolo 13, paragrafo 1, TUE, nonché gli organi od organismi creati dai Trattati o da un atto emanato per la loro attuazione e che possono essere parti in giudizio dinanzi al Tribunale. Ne consegue che l’EMA si farà carico delle proprie spese.
335    La Eucope si farà carico delle proprie spese in applicazione dell’articolo 138, paragrafo 3, del regolamento di procedura.
Per questi motivi,
IL TRIBUNALE (Quinta Sezione ampliata)
dichiara e statuisce:
1)      Il ricorso è respinto.
2)      La Sanofi BV si farà carico, oltre che delle proprie spese, delle spese sostenute dalla Commissione europea.
3)      L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e la European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) si faranno carico delle proprie spese.
Svenningsen
Mac Eochaidh
Laitenberger
Martín y Pérez de Nanclares
Stancu
Così deciso e pronunciato a Lussemburgo il 24 settembre 2025.
Firme
Indice
Contesto normativo
Sui concetti di medicinale biologico e di sostanza attiva
Sulla procedura per l’esame delle domande di autorizzazione all’immissione in commercio
Sui concetti di «periodo di protezione regolamentare dei dati» e di «periodo di protezione regolamentare della commercializzazione»
Sui concetti di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» e di «estensione di un’AIC»
Sul documento della Commissione intitolato «Guida ad uso dei richiedenti, volume 2A, procedure di autorizzazione all’immissione in commercio, capo 1, autorizzazione all’immissione in commercio»
Sulla qualifica di medicinali come «medicinali orfani» e sulla procedura per l’esame delle domande di AIC per tali medicinali
Fatti
Sviluppo del medicinale Nexviadyme – avalglucosidasi alfa
Domanda di AIC
Riesame della domanda di status di NSA
Qualifica di medicinale orfano
Riesame del parere del COMP del 20 dicembre 2021
Decisione impugnata
Eventi successivi all’adozione della decisione impugnata
Conclusioni delle parti
In diritto
Considerazioni preliminari sulla natura e sulla portata del controllo giurisdizionale
Sul primo motivo, vertente sulla violazione dell’articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, dell’articolo 14, paragrafo 11, del regolamento n. 726/2004, su un errore manifesto di valutazione nonché su una motivazione inadeguata
Sulla seconda parte e sulla seconda censura della terza parte del primo motivo, vertenti su un’insufficienza di motivazione quanto al mancato soddisfacimento delle condizioni fissate al primo e al terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti
Sulla prima parte del primo motivo, vertente su errori nella constatazione del mancato soddisfacimento delle condizioni stabilite al primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti
–
Sulla prima censura della prima parte del primo motivo, vertente su un errore nel punto di riferimento giuridico pertinente per la valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa
–
Sulla seconda censura della prima parte del primo motivo, vertente su errori nell’applicazione del primo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti
Sulla terza parte del primo motivo, vertente su errori nella constatazione del mancato soddisfacimento delle condizioni stabilite al terzo trattino dell’allegato I della Guida ad uso dei richiedenti
Sul secondo motivo, vertente sulla violazione del principio di buona amministrazione, quale sancito all’articolo 41 della Carta
Sulla prima parte del secondo motivo, vertente su una violazione del requisito di imparzialità oggettiva
Sulla seconda parte del secondo motivo, vertente sull’utilizzo da parte del CHMP di un documento al quale alla ricorrente è stato negato l’accesso
Sulla terza parte del secondo motivo, vertente sulla mancata comunicazione alla ricorrente delle raccomandazioni fornite dall’EMA alla relatrice e al correlatore del CHMP
Sulla quarta parte del secondo motivo, vertente sulla mancata informazione della ricorrente circa il ruolo e i lavori del gruppo di lavoro biologia
Sul terzo motivo, vertente sulla violazione dell’articolo 5, paragrafo 12, lettera b), del regolamento n. 141/2000, su un errore manifesto di valutazione nonché su una motivazione inadeguata
Sulle spese
*      Lingua processuale: l’inglese.