62017CC0029
CONCLUZIILE AVOCATULUI GENERAL
HENRIK SAUGMANDSGAARD ØE
prezentate la 25 iulie 2018 (
1
)
Cauza C‑29/17
Novartis Farma SpA
împotriva
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
Roche Italia SpA,
Consiglio Superiore di Sanità
cu participarea:
Ministero della Salute,
Regione Veneto,
Società Oftalmologica Italiana (SOI),
Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),
Regione Emilia‑Romagna
[cerere de decizie preliminară formulată deConsiglio di Stato (Consiliul de Stat, Italia)]
„Trimitere preliminară – Medicamente – Directiva 2001/83/CE – Domeniu de aplicare – Excludere – Articolul 3 punctul 1 – Posibilitate de derogare – Articolul 5 alineatul (1) – Autorizație de introducere pe piață – Articolul 6 alineatul (1) – Autorizație de fabricație – Articolul 40 alineatele (1) și (2) – Regulamentul (CE) nr. 726/2004 – Autorizație de introducere pe piață acordată la finalul procedurii centralizate – Articolul 3 alineatul (1) – Rambursarea de către sistemul național de asigurări de sănătate a unui medicament utilizat pentru un tratament neacoperit de autorizația sa de introducere pe piață (în afara AIP)”
I. Introducere
1.
Prin intermediul cererii de decizie preliminară, Consiglio di Stato (Consiliul de Stat, Italia) solicită Curții să se pronunțe cu privire la interpretarea articolului 3 punctul 1, a articolului 5 alineatul (1) și a articolului 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83/CE (
2
), a articolelor 3, 25 și 26 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 (
3
) coroborate cu anexa la acesta, precum și a articolului 1 alineatul (3) din Directiva 89/105/CEE (
4
).
2.
Această cerere a fost formulată în cadrul unui litigiu între societatea Novartis Farma SpA și Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (Agenția Italiană pentru Medicamente) în legătură cu legalitatea deciziilor prin care aceasta din urmă a inclus, în lista medicamentelor suportate de Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (Serviciul Național de Sănătate, Italia), un medicament utilizat pentru indicații terapeutice care nu figurează în autorizația de introducere pe piață a acestuia (denumită în continuare „AIP”).
3.
Acest medicament, Avastin, a fost autorizat pentru tratamentul anumitor tipuri de cancere. Este utilizat de asemenea pentru tratamentul unei boli răspândite a retinei, degenerescența maculară senilă („DMS”), deși AIP a medicamentului amintit nu menționează această indicație terapeutică. Această utilizare, denumită „în afara AIP”, presupune extragerea Avastin din flaconul său inițial și reambalarea sa într‑un dozaj, sub o prezentare și pentru o cale de administrare care nu mai sunt acoperite de AIP a acestuia.
4.
Pe linia cauzelor în care s‑au pronunțat Hotărârile Novartis Pharma (
5
) și F. Hoffmann‑La Roche și alții (
6
), prezenta cauză aduce, pentru a treia oară, în atenția Curții probleme care își au originea în această utilizare în afara AIP a Avastin. Întrebările adresate de instanța de trimitere privesc în esență compatibilitatea rambursării de către SSN a acestui medicament utilizat în afara AIP cu cerințele prevăzute de reglementarea farmaceutică a Uniunii Europene referitoare la introducerea pe piață a medicamentelor. În plus, această instanță solicită Curții să se pronunțe cu privire la repartizarea competențelor între autoritățile naționale și cele ale Uniunii în materie de farmacovigilență pentru medicamentele supuse procedurii centralizate de autorizare prevăzute de Regulamentul nr. 726/2004.
II. Cadrul juridic
A.
Dreptul Uniunii
1. Directiva 2001/83
5.
Potrivit articolului 2 alineatul (1) din Directiva 2001/83, această directivă „se aplică medicamentelor de uz uman care urmează să fie introduse pe piața statelor membre și să fie preparate industrial sau fabricate printr‑o metodă care implică un proces industrial”.
6.
Articolul 3 din această directivă are următorul cuprins:
„Prezenta directivă nu se aplică:
1.
medicamentelor preparate în farmacie după o prescripție medicală pentru un anumit pacient (cunoscute în general ca «formule magistrale»);
[…]”
7.
Articolul 5 alineatul (1) din directiva menționată prevede că „[u]n stat membru poate, în conformitate cu legislația în vigoare și pentru a răspunde unor nevoi speciale, să excludă din dispozițiile prezentei directive acele medicamente care sunt furnizate ca răspuns la o comandă loială și nesolicitată, elaborate în conformitate cu specificațiile unui profesionist autorizat din domeniul sănătății și destinate pacienților aflați sub directa sa responsabilitate”.
8.
Articolul 6 alineatul (1) din aceeași directivă prevede:
„Niciun medicament nu poate fi introdus pe piața unui stat membru dacă nu a fost emisă o [AIP] de către autoritățile competente din respectivul stat membru, în conformitate cu prezenta directivă, sau dacă nu a fost acordată o autorizație în conformitate cu Regulamentul [nr. 726/2004] […]
În cazul în care pentru un medicament s‑a acordat o [AIP] inițială în conformitate cu primul paragraf, orice concentrații, forme farmaceutice, căi de administrare și forme de prezentare suplimentare, precum și orice modificări și extensii trebuie la rândul lor să obțină o autorizație în conformitate cu primul paragraf sau să fie incluse în [AIP] inițială. Toate aceste [AIP] se consideră ca aparținând aceleiași autorizații generale de introducere pe piață […]”
9.
Articolul 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83 precizează informațiile și documentele care trebuie să însoțească cererea de AIP. În special, litera (j) a acestei dispoziții desemnează rezumatul caracteristicilor produsului. Conform articolului 11 din această directivă, acest document indică printre altele concentrația, forma farmaceutică, compoziția calitativă și cantitativă a tuturor constituenților, indicațiile terapeutice, posologia, precum și modul de administrare a medicamentului.
10.
Articolul 40 din directiva menționată are următorul cuprins:
„(1)   Statele membre iau toate măsurile necesare pentru a se asigura că procesul de fabricație a medicamentelor pe teritoriul lor se efectuează numai pe baza unei autorizații […]
(2)   Autorizația menționată la alineatul (1) este necesară atât pentru fabricația totală, cât și pentru cea parțială, precum și pentru diferite procese de dozare, ambalare sau prezentare.
Cu toate acestea, această autorizație nu este necesară pentru preparare, dozare, schimbare a ambalajului sau a formei de prezentare, atunci când aceste procese se efectuează numai în scopul livrării cu amănuntul de către farmaciști în farmacii sau de către persoane autorizate în mod legal în statele membre să desfășoare astfel de activități.”
2. Directiva 89/105
11.
Articolul 1 alineatul (3) din Directiva 89/105 prevede că „[n]icio dispoziție a [acestei] directive nu permite comercializarea unui produs medicamentos brevetat pentru care nu a fost emisă autorizația prevăzută la articolul [6 alineatul (1)] din Directiva [2001/83]”.
3. Regulamentul nr. 726/2004
12.
Regulamentul nr. 726/2004 stabilește o procedură centralizată privind autorizarea medicamentelor la nivelul Uniunii.
13.
În temeiul articolului 3 alineatul (1) din acest regulament, „[n]iciun medicament care este prevăzut de anexă nu poate fi introdus pe piață în [Uniune] în absența unei [AIP] acordate de [Uniune] în conformitate cu dispozițiile […] regulament[ului] menționat”. Punctul 1 din această anexă include medicamentele realizate cu ajutorul unor anumite procedee biotehnologice.
14.
Potrivit articolului 13 alineatul (1) din același regulament, AIP acordată la finalul procedurii centralizate este valabilă în întreaga Uniune și conferă în fiecare stat membru aceleași drepturi și obligații ca și o AIP acordată de acel stat membru în conformitate cu articolul 6 din Directiva 2001/83.
15.
Articolul 16 alineatul (2) din Regulamentul nr. 726/2004 prevede că titularul unei AIP acordate la finalul procedurii centralizate transmite de îndată Agenției Europene pentru Medicamente (EMA), Comisiei Europene și statelor membre orice informație nouă care ar putea să conducă la modificarea caracteristicilor sau a documentelor menționate printre altele la articolul 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83. Informațiile care trebuie furnizate „includ atât rezultatele pozitive, cât și cele negative ale testelor clinice sau ale altor studii pentru toate indicațiile și populațiile, indiferent dacă acestea figurează sau nu în [AIP], precum și datele privind utilizarea medicamentului în cazul în care această utilizare este în afara condițiilor din [AIP]”.
16.
În plus, articolele 21-29 din acest regulament prevăd un sistem de farmacovigilență pentru medicamentele autorizate la nivelul Uniunii.
17.
Acest sistem cuprinde, potrivit articolului 24 alineatul (1) din regulamentul menționat, instituirea și gestionarea de către EMA, în colaborare cu statele membre și cu Comisia, a unei baze de date pentru a reuni informații privind în special „reacțiile adverse suspectate provocate la om, apărute atât în urma utilizării medicamentului conform [AIP], cât și ca urmare a utilizărilor în afara condițiilor din [AIP]”.
18.
În conformitate cu articolul 25 din același regulament, „[EMA], în colaborare cu statele membre, elaborează formulare electronice standard structurate destinate semnalării, de către personalul medico‑sanitar și de către pacienți, a cazurilor de reacții adverse suspectate […]”.
19.
Articolul 26 din Regulamentul nr. 726/2004 prevede crearea și gestionarea de către EMA, în colaborare cu statele membre și cu Comisia, a unui portal web european privind medicamentele, destinat difuzării informațiilor privind medicamentele autorizate în Uniune.
B.
Dreptul italian
20.
Articolul 1 alineatul 4 din decreto‑legge n. 536, 21 ottobre 1996, convertito senza modificazioni dalla legge n. 648, 23 dicembre 1996 (Decretul‑lege nr. 536 din 21 octombrie 1996, transformat fără modificări în Legea nr. 648 din 23 decembrie 1996, denumită în continuare „Legea nr. 648/96”) prevede:
„Atunci când nu există o alternativă terapeutică valabilă, medicamentele inovatoare a căror comercializare este autorizată în alte state, însă nu pe teritoriul național, medicamentele care nu sunt încă autorizate, însă sunt supuse testelor clinice și medicamentele destinate utilizării pentru o altă indicație terapeutică decât indicația autorizată, care figurează pe o listă întocmită și actualizată periodic de Commissione unica del farmaco [Comisia Unică pentru Medicamente] [denumită în continuare «lista 648»], în conformitate cu procedurile și cu criteriile adoptate de aceasta din urmă, pot fi prescrise și suportate integral de [SSN] începând cu 1 ianuarie 1997 […]”
21.
În temeiul articolului 3 alineatul 2 din decreto‑legge n. 36, 20 marzo 2014, convertito con modificazioni dalla legge n. 79, 16 maggio 2014 (Decretul‑lege nr. 36 din 20 martie 2014, transformat cu modificări în Legea nr. 79 din 16 mai 2014, denumită în continuare „Legea nr. 79/2014”), articolul 1 din Legea nr. 648/96 a fost completat printr‑un alineat 4 bis, care prevede:
„Chiar dacă există o alternativă terapeutică în cadrul medicamentelor autorizate după evaluarea de către [AIFA], medicamentele care pot fi utilizate pentru o indicație terapeutică diferită de cea care a fost autorizată sunt incluse pe [lista 648] și rambursate de [SSN], cu condiția ca această indicație să fie cunoscută și conformă cu cercetările efectuate în cadrul comunității medical‑științifice naționale și internaționale, potrivit unor parametri de economie și de adecvare. În acest caz, AIFA activează instrumentele de monitorizare adecvate pentru a asigura siguranța pacienților și pentru a realiza în timp util adaptările necesare.”
III. Litigiul principal, întrebările preliminare și procedura în fața Curții
22.
O societate din grupul Novartis este titulară a unei AIP pentru un medicament biotehnologic, denumit Lucentis, al cărui principiu activ este ranibizumab. Această AIP a fost acordată la finalul procedurii centralizate prevăzute de Regulamentul nr. 726/2004. Aceasta acoperă tratamentul DMS. Lucentis are forma unui flacon care conține 0,23 ml de soluție medicamentoasă. Fiecare flacon este utilizabil pentru o singură injecție intravitreeană de 0,05 ml. Lucentis este suportat de SSN.
23.
O societate din grupul Roche dispune de o AIP pentru un alt medicament biotehnologic, Avastin, al cărui principiu activ este bevacizumab. Acest medicament prezintă anumite diferențe de tip structural și farmacologic în raport cu Lucentis. Avastin a fost autorizat, de asemenea în cadrul procedurii centralizate, pentru indicații terapeutice în oncologie. Acesta se prezintă sub forma unui flacon care conține 4 ml de substanță medicamentoasă pentru soluție perfuzabilă.
24.
În plus, unii medici prescriu Avastin pentru tratamentul DMS, deși AIP a acestuia nu acoperă această indicație terapeutică. Din decizia de trimitere reiese că dreptul italian autorizează utilizarea în afara AIP a unui medicament atunci când medicul, în exercitarea libertății terapeutice specifice profesiei sale, apreciază că este utilă pentru sănătatea pacientului său. În acest caz, Avastin trebuie să fie reambalat prin extragerea substanței medicamentoase din flaconul inițial și prin repartizarea acesteia în mai multe seringi de unică folosință având un conținut de 0,1 ml fiecare, în vederea unei injecții intravitreene.
25.
În temeiul articolului 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96 și în conformitate cu un aviz al Consiglio Superiore di Sanità (Consiliul Superior al Sănătății, Italia) din 15 aprilie 2014, AIFA a adoptat Decizia nr. 622 din 24 iunie 2014 (denumită în continuare „Decizia nr. 622/2014”) privind includerea medicamentului „bevacizumab – Avastin” în lista 648 (care enumeră medicamentele suportate de SSN (
7
)) pentru tratamentul DMS (
8
).
26.
Instanța de trimitere precizează că alegerea legiuitorului italian de a autoriza o astfel de includere a fost cel mai probabil dictată de rațiuni pur economice. Potrivit indicațiilor furnizate de Consiliul Superior al Sănătății în avizul menționat mai sus, un flacon de Lucentis costă SSN 902 euro, comparativ cu 82 de euro pentru doza de Avastin necesară unei injecții intravitreene. În acest aviz, instituția menționată a considerat că prepararea bevacizumab pentru utilizare intravitreeană constituie un „preparat galenic magistral steril”.
27.
Articolul 2 alineatul 1 din Decizia nr. 622/2014 prevede:
„Furnizarea medicamentului bevacizumab‑Avastin se efectuează în următoarele condiții, care urmăresc să protejeze pacientul cu ocazia utilizării acestui medicament pentru o indicație care nu figurează în înregistrare:
a)
în scopul garantării caracterului steril, ambalarea în doze de unică folosință a medicamentului bevacizumab pentru utilizarea intravitreeană trebuie să fie efectuată exclusiv de farmaciile de spital care îndeplinesc cerințele impuse, cu respectarea normelor care garantează o bună preparare;
b)
administrarea bevacizumab pentru utilizarea intravitreeană este rezervată serviciilor oftalmologice foarte specializate din cadrul spitalelor publice desemnate de regiuni;
c)
administrarea medicamentului poate avea loc numai după ce pacientul a semnat o declarație de consimțământ în cunoștință de cauză privind motivele științifice, însoțite de informații adecvate referitoare la existența unor alternative terapeutice aprobate, însă al căror cost pentru SSN este mai ridicat;
d)
instituirea unui registru de monitorizare, la care este anexat formularul de declarație privind reacțiile adverse.”
28.
Conform articolului 3 din această decizie, „[p]rescrierea medicamentului, suportat de SSN, de către serviciile utilizatoare trebuie să aibă loc pentru fiecare pacient completându‑se formularul de prescriere infomatizat […]”.
29.
Articolul 4 din decizia menționată prevede că „AIFA își rezervă dreptul de a adopta orice altă apreciere și de a lua orice decizie mai adecvată pentru a asigura siguranța pacienților […] în urma analizei datelor colectate prin intermediul monitorizării sau a oricărei alte dovezi științifice disponibile”.
30.
Decizia nr. 622/2014 a fost modificată prin Decizia nr. 79 din 30 ianuarie 2015 (denumită în continuare „Decizia nr. 79/2015” și, împreună cu decizia nr. 622/2014, „deciziile AIFA”) în ceea ce privește stabilirea persoanelor care pot administra medicamentul în discuție. Acestea includ în prezent nu numai serviciile oftalmologice foarte specializate din cadrul spitalelor publice desemnate de regiuni, ci și toate centrele spitalicești foarte specializate desemnate astfel (
9
).
31.
Pe de altă parte, instanța de trimitere precizează că farmaciile procedează la prepararea Avastin în vederea utilizării oculare a acestuia pe baza unor prescripții medicale individuale. Totuși, aceste prescripții nu sunt personalizate în funcție de nevoile individuale distincte, astfel încât prepararea în discuție este efectuată în mod identic pentru fiecare pacient, în serie și în mod repetat (
10
).
32.
Novartis Farma a contestat legalitatea deciziilor AIFA la Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (Tribunalul Administrativ Regional din Lazio, Italia). Potrivit Novartis Farma, aceste decizii sunt de natură să îl favorizeze pe concurentul său, Roche Italia, reducând în mod semnificativ cota de piață a Lucentis pentru tratamentul DMS.
33.
Această acțiune a fost respinsă prin hotărârea din 13 ianuarie 2016. Novartis Farma a formulat apel împotriva acestei hotărâri la Consiglio di Stato (Consiliul de Stat).
34.
În cadrul apelului formulat, Novartis Farma invocă nelegalitatea „prin ricoșeu” a deciziilor AIFA pentru motivul că articolul 3 alineatul 2 din Legea nr. 79/2014, prin care a fost introdus articolul 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96, care constituie temeiul legal al acestor decizii, ar încălca dreptul Uniunii în măsura în care autorizează includerea în lista 648 a unor medicamente utilizate pentru indicații terapeutice neacoperite de AIP a lor chiar în prezența unor medicamente autorizate pentru aceste indicații.
35.
Novartis Farma susține că această dispoziție încalcă articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83, în temeiul căruia orice modificare, printre altele, a indicațiilor terapeutice, a concentrației, a căii de administrare sau a formei de prezentare a unui medicament trebuie să facă obiectul unei noi AIP sau al unei modificări a AIP existente. Această dispoziție ar admite derogări numai în temeiul articolului 3 punctul 1 sau al articolului 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83 – care nu s‑ar aplica în speță. Nerespectarea articolului 6 alineatul (1) din această directivă ar implica de asemenea încălcarea articolului 1 alineatul (3) din Directiva 89/105.
36.
Novartis Farma susține, în plus, că articolul 3 alineatul 2 din Legea nr. 79/2014, întrucât atribuie AIFA o competență de monitorizare în ceea ce privește utilizarea unor medicamente în afara AIP, încalcă competențele pe care Regulamentul nr. 726/2004 le conferă EMA în materie de autorizare a comercializării medicamentelor și de farmacovigilență.
37.
În apărarea sa, AIFA susține în special că prepararea Avastin în vederea utilizării oculare a acestuia nu prezintă caracter industrial. Prin urmare, medicamentul rezultat nu ar intra în domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 și ar constitui o „formulă magistrală” în sensul articolului 3 punctul 1 din aceasta. În plus, Republica Italiană ar putea să se prevaleze de posibilitatea de a deroga de la dispozițiile acestei directive în temeiul articolului 5 alineatul (1) din aceasta. În orice caz, AIFA consideră, în primul rând, că litigiul principal nu privește introducerea pe piață a unui medicament, ci numai utilizarea acestuia în afara AIP. În al doilea rând, articolul 40 alineatul (2) al doilea paragraf din directiva menționată ar permite ca operațiunile în discuție să fie efectuate fără autorizație de fabricație. Pe de altă parte, competența de monitorizare recunoscută AIFA nu ar interfera în niciun mod cu competențele EMA.
38.
În aceste condiții, Consiglio di Stato (Consiliul de Stat) a hotărât să suspende judecarea cauzei și să adreseze Curții următoarele întrebări preliminare:
„1)
Dispozițiile Directivei [2001/83], în special articolele 5 și 6 din aceasta, inclusiv în raport cu considerentul (2) al acestei directive, se opun aplicării unei legi naționale […] care, în vederea reducerii cheltuielilor, stimulează, prin includerea în lista medicamentelor rambursabile de către [SSN], utilizarea unui medicament în afara indicațiilor terapeutice autorizate în privința tuturor pacienților, independent de orice apreciere a nevoilor terapeutice ale fiecărui pacient și în pofida existenței și a disponibilității pe piață a unor medicamente autorizate pentru indicația terapeutică specifică?
2)
Articolul 3 punctul 1 din Directiva [2001/83] […] se poate aplica în cazul în care prepararea produsului farmaceutic, deși efectuată în farmacie după o prescripție medicală pentru un anumit pacient, este totuși realizată în serie, în mod identic și repetat, fără a se ține seama de nevoile specifice ale fiecărui pacient, produsul fiind eliberat unității spitalicești, iar nu pacientului (având în vedere că medicamentul este inclus în clasa H‑OSP [medicamente utilizabile exclusiv în mediul spitalicesc]), și utilizat inclusiv în cadrul unei alte structuri decât cea în care a fost efectuată ambalarea?
3)
Dispozițiile Regulamentului [nr. 726/2004], în special articolele 3, 25 și 26, precum și anexa la acesta, care atribuie [EMA] competența exclusivă de a evalua calitatea, siguranța și eficiența medicamentelor având ca indicație terapeutică tratamentul unor afecțiuni oncologice, atât în cadrul procedurii de acordare a [AIP] (procedura centralizată obligatorie), cât și în scopul monitorizării și al coordonării acțiunilor de farmacovigilență ulterioare introducerii medicamentului pe piață, se opun aplicării unei legi naționale care rezervă autorității naționale de reglementare (AIFA) competența de a adopta decizii cu privire la siguranța medicamentelor, legate de utilizarea acestora off‑label, a căror autorizare intră în competența exclusivă a [Comisiei], având în vedere evaluările tehnico‑științifice efectuate de EMA?
4)
Dispozițiile Directivei [89/105], în special articolul 1 alineatul (3), se opun aplicării unei legi naționale care permite statului membru, în cadrul deciziilor acestuia în ceea ce privește caracterul rambursabil al cheltuielilor medicale suportate de persoana asigurată, să prevadă rambursabilitatea unui medicament utilizat în afara indicațiilor terapeutice precizate în [AIP] acordată de [Comisie] sau de o agenție europeană specializată în urma unei proceduri centralizate de evaluare, fără a fi îndeplinite cerințele prevăzute la articolele 3 și 5 din Directiva [2001/83]?”
39.
Au depus observații scrise Novartis Farma, Roche Italia, Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (SOI‑AMOI), Regione Emilia‑Romagna (regiunea Emilia‑Romagna, Italia), Regione Veneto (regiunea Veneto, Italia), Irlanda, guvernele italian, elen, polonez, finlandez și suedez, precum și Comisia.
40.
La ședința de audiere a pledoariilor din 26 aprilie 2018 s‑au prezentat Novartis Farma, Roche Italia, SOI‑AMOI, regiunile Emilia‑Romagna și Veneto, guvernele italian și polonez, precum și Comisia.
IV. Analiză
A.
Cu privire la prima și la a doua întrebare
1. Considerații introductive
41.
Prin intermediul primei întrebări, Consiglio di Stato (Consiliul de Stat) solicită în esență să se stabilească dacă reglementarea farmaceutică a Uniunii se opune unei dispoziții legislative naționale, precum articolul 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96, care permite rambursarea unor medicamente utilizate pentru indicații terapeutice în afara AIP cu singurul scop de a limita cheltuielile sistemului național de asigurări de sănătate, chiar dacă există medicamente a căror AIP acoperă aceste indicații. Potrivit instanței menționate, această posibilitate de rambursare are ca efect încurajarea utilizărilor în afara AIP fără a ține seama de cerințele terapeutice specifice fiecărui pacient.
42.
Primul aspect al acestei întrebări privește conformitatea unei astfel de dispoziții cu articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83. Acesta condiționează introducerea pe piață a medicamentelor în statele membre de obținerea în prealabil a unei AIP. Atunci când un medicament a obținut o primă AIP, orice adăugare sau modificare referitoare printre altele la concentrație, la calea de administrare, la prezentare și la indicațiile terapeutice trebuie să facă obiectul unei noi AIP sau să fie adăugate la AIP inițială (
11
).
43.
În cazul incompatibilității unei dispoziții precum articolul 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96 cu cerințele prevăzute la articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83, instanța de trimitere urmărește să afle, prin cel de al doilea aspect al primei sale întrebări, dacă articolul 5 alineatul (1) din această directivă autorizează un stat membru să deroge de la aceste cerințe într‑o situație precum cea în discuție în litigiul principal.
44.
Această instanță consideră că neconformitatea articolului 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96 cu Directiva 2001/83 ar determina nelegalitatea deciziilor prin care AIFA a inclus Avastin, în temeiul acestei dispoziții, în lista medicamentelor rambursabile pentru tratamentul DMS, precizând în același timp condițiile în care acest medicament poate fi reambalat și administrat pacienților.
45.
În această privință, trebuie subliniat că, potrivit articolului 168 alineatul (7) TFUE, organizarea și administrarea serviciilor de sănătate, precum și repartizarea resurselor care sunt alocate acestora intră în sfera de competență a statelor membre. Această competență națională este reafirmată la articolul 4 alineatul (3) din Directiva 2001/83 și la articolul 1 al doilea paragraf din Regulamentul nr. 726/2004, potrivit cărora dispozițiile acestor instrumente nu afectează competențele naționale de stabilire a prețurilor medicamentelor sau de includere a acestora în domeniul de aplicare al sistemului național de sănătate sau în sistemele de asigurări sociale pe baza condițiilor sanitare, economice și sociale.
46.
Astfel cum reiese din jurisprudență, statele membre sunt de asemenea competente să reglementeze, pe lângă rambursarea medicamentelor în interesul echilibrului financiar al sistemelor lor de asigurări de sănătate (
12
), condițiile în care medicamentele pot fi prescrise de medici (
13
). Prin urmare, numai statele membre sunt competente să reglementeze, dacă este cazul, cadrul exercitării de către medici a libertății lor terapeutice (
14
).
47.
Curtea a statuat însă în mod repetat că statele membre trebuie să își exercite competențele cu respectarea dreptului Uniunii (
15
). Rezultă de aici, în opinia noastră, că dreptul Uniunii nu se opune rambursării de către sistemele de asigurări de sănătate ale statelor membre a unui medicament utilizat în afara AIP, însă cu condiția ca acest medicament să fie în special introdus pe piață și fabricat cu respectarea reglementării farmaceutice a Uniunii. Sub sancțiunea lipsirii acestei reglementări de efect util, un stat membru nu poate susține în mod valid, prin intermediul politicii sale de rambursare a medicamentelor, introducerea pe piață sau fabricarea medicamentelor care nu dispun de autorizațiile necesare potrivit reglementării menționate.
48.
De aceea, articolul 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96, întrucât recunoaște posibilitatea AIFA de a prevedea rambursarea de către SSN a unor medicamente utilizate în afara AIP chiar în prezența unor medicamente înlocuitoare autorizate, nu este ca atare contrar dreptului Uniunii – indiferent dacă o asemenea rambursare este sau nu este percepută ca o încurajare a prescrierii acestor medicamente (
16
). Totuși, rambursarea trebuie să fie limitată la medicamentele care sunt fabricate și comercializate în conformitate cu reglementarea farmaceutică a Uniunii.
49.
Având în vedere aceste considerații, pentru a da un răspuns util instanței de trimitere (
17
), acesteia trebuie să i se furnizeze elemente care să îi permită să stabilească dacă deciziile a căror legalitate face obiectul litigiului principal, prin care AIFA a exercitat posibilitatea instituită la articolul 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96, privesc astfel de medicamente. Amintim, în această privință, că deciziile AIFA vizează medicamentele care rezultă din reambalarea, efectuată de farmacii cu respectarea condițiilor prevăzute de aceste decizii, a unor flacoane de Avastin în mai multe seringi care conțin numai doza necesară unei injecții intravitreene, aceste seringi fiind livrate structurilor spitalicești, unde conținutul lor este administrat ulterior pacienților.
50.
O asemenea stabilire implică, într‑o primă etapă, să se examineze dacă aceste medicamente intră în domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 (punctul 2). Această problematică face de asemenea obiectul celei de a doua întrebări adresate de instanța de trimitere. Presupunând că această directivă se aplică medicamentelor menționate, va trebui, într‑o a doua etapă, să se precizeze conținutul cerințelor impuse de aceasta în ceea ce privește introducerea pe piață și fabricarea medicamentelor într‑o situație precum cea în discuție în litigiul principal (punctul 3). În eventualitatea în care aceste cerințe ar fi încălcate în speță, ar fi necesar, într‑o a treia etapă, să se examineze dacă statul membru în cauză este totuși autorizat să deroge de la acestea în temeiul articolului 5 alineatul (1) din directiva menționată (punctul 4).
51.
Hotărârea Novartis Pharma (
18
) a punctat deja în mare măsură raționamentul care permite să se răspundă la aceste întrebări. Contextul factual al cauzei în care s‑a pronunțat această hotărâre se diferențiază însă de cel al litigiului principal, prin faptul că această cauză privea reambalarea Avastin de către o societate care livra ulterior dozele individuale rezultate astfel farmaciilor care le comandaseră. În special, dat fiind că această reambalare nu era efectuată de către o farmacie, aplicabilitatea articolului 3 punctul 1 din Directiva 2001/83 era exclusă de la bun început, astfel încât Curtea nu a abordat acest aspect. Astfel, dispoziția menționată privește numai medicamentele preparate în farmacie după o prescripție medicală pentru un anumit pacient, cunoscute în general ca „formule magistrale”. Situația în discuție în speță privește, în schimb, reambalarea Avastin de către farmacii în vederea furnizării acestuia către spitale.
2. Cu privire la includerea Avastin, astfel cum este preparat în vederea tratamentului DMS, în domeniul de aplicare al Directivei 2001/83
52.
Potrivit celei de a doua întrebări, instanța de trimitere urmărește să afle dacă un medicament precum cel rezultat din operațiunile de dozare și de reambalare, efectuate în temeiul deciziilor AIFA, a Avastin în vederea utilizării acestuia în oftalmologie este exclus din domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 în temeiul articolului 3 punctul 1 din aceasta.
53.
Această instanță solicită în special să se stabilească dacă noțiunea „formulă magistrală” în sensul acestei dispoziții include un astfel de medicament în cazul în care operațiunile în discuție, deși efectuate în farmacii pe baza unor prescripții medicale individuale, sunt realizate în serie, potrivit unei dozări identice pentru fiecare pacient. Ea solicită de asemenea Curții să se pronunțe cu privire la incidența în acest context a faptului că medicamentul este administrat în cadrul unei structuri diferite de cea în care au avut loc operațiunile respective.
54.
Pe de altă parte, cu toate că a doua întrebare preliminară nu evocă în mod special această problematică, regiunea Veneto, SOI‑AMOI și guvernul elen susțin că dozarea și reambalarea Avastin în vederea tratamentului DMS nu prezintă caracter industrial. În consecință, produsul rezultat din acestea, pe lângă faptul că intră în orice caz sub incidența excluderii din domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 prevăzute la articolul 3 punctul 1, nu ar intra în acest domeniu de aplicare astfel cum este definit pozitiv la articolul 2 alineatul (1) (
19
).
55.
Subliniem de la bun început că, în cazul unui răspuns afirmativ la cea de a doua întrebare adresată de instanța de trimitere, acest produs ar fi exclus nu numai de la cerințele referitoare la introducerea pe piață și la fabricare, ci și de la toate celelalte cerințe prevăzute de directiva menționată – inclusiv cele privind farmacovigilența. Dispozițiile titlului II din Directiva 2001/83, printre care figurează articolele 2 și 3 din aceasta, delimitează astfel domeniul de aplicare al acestei directive în ansamblul său.
56.
În opinia noastră, răspunsul care trebuie dat la această întrebare depinde în primul rând de aspectul dacă produsul obținut după prelevarea Avastin din flaconul său inițial și transvazarea sa în mai multe seringi de unică folosință în vederea utilizării sale în oftalmologie trebuie sau nu trebuie să fie considerat, în scopul aplicării acestei directive, un medicament diferit de medicamentul Avastin, dezvoltat de grupul Roche și acoperit de o AIP pentru indicații terapeutice în oncologie (
20
).
57.
Amintim, în această privință, că prepararea Avastin în vederea tratamentului DMS implică modificări referitoare la dozare, la ambalare și la calea de administrare a acestui medicament. Nici decizia de trimitere, nici dosarul prezentat Curții nu indică, în schimb, că această preparare ar afecta substanța medicamentoasă în sine. Dimpotrivă, deciziile AIFA se limitează la a permite reambalarea Avastin în doze unice, în condiții care urmăresc să garanteze caracterul steril al acestora (
21
).
58.
În aceste condiții, reiese deja din orientările deduse din Hotărârea Novartis Pharma (
22
) că medicamentul astfel reambalat nu poate fi considerat un produs diferit de medicamentul Avastin în scopul aplicării Directivei 2001/83 (
23
).
59.
Curtea a examinat, în această hotărâre, dacă activitățile unei societăți care constau în fracționarea și reambalarea flacoanelor de Avastin în seringi care conțineau numai doza prescrisă în rețeta unui medic în vederea unei injecții intravitreene și în livrarea acestor seringi farmaciilor care le comandaseră necesitau obținerea de către această societate a unei AIP. Potrivit Curții, în măsura în care aceste operațiuni nu modifică produsul medicamentos și sunt efectuate numai pe baza unor rețete individuale, aceste activități nu ar fi asimilabile unei noi introduceri pe piață a unui medicament menționat la punctul 1 din anexa la Regulamentul nr. 726/2004, astfel încât o AIP nu ar fi necesară. Curtea a încredințat instanței naționale sarcina de a verifica îndeplinirea acestor condiții (
24
), fiind de la sine înțeles că această instanță s‑a întemeiat, în decizia sa de trimitere, pe postulatul potrivit căruia fracționarea și reambalarea Avastin nu modificau compoziția acestuia (
25
).
60.
Această abordare avea la bază, ni se pare, ideea potrivit căreia, cu condiția ca substanța medicamentoasă în sine să nu fie modificată, modificările aduse dozării, ambalării și căii de administrare a Avastin în vederea utilizării sale în afara AIP nu conduc la crearea unui medicament diferit în scopul aplicării reglementării farmaceutice a Uniunii (
26
).
61.
În opinia noastră, atunci când reambalarea unui medicament care intră în domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 în mai multe doze individuale nu conduce la modificarea substanței medicamentoase, medicamentul astfel reambalat rămâne sub incidența acestei directive. În consecință, acest medicament este printre altele supus în continuare sistemului de farmacovigilență instituit de directiva menționată (
27
).
62.
Astfel, după cum indică modul de redactare a articolelor 2 și 3 din Directiva 2001/83, aplicabilitatea acesteia nu este determinată în funcție de fiecare operațiune aplicată unui medicament, ci de fiecare medicament considerat în sine. Astfel cum a arătat în esență Irlanda, din moment ce un medicament intră în domeniul de aplicare al directivei menționate, toate operațiunile efectuate asupra acestuia – printre care fabricarea sa inițială, introducerea sa pe piață, precum și, dacă este cazul, operațiunile de dozare și de reambalare ulterioare – sunt reglementate de această directivă.
63.
În această perspectivă, considerentul (35) al Directivei 2001/83 precizează că aceasta urmărește să asigure controlul asupra întregului lanț de distribuție a medicamentelor, de la fabricare până la eliberarea lor către populație (fiind de la sine înțeles că obligațiile de farmacovigilență se aplică după eliberarea menționată către populație). Acest obiectiv ar fi subminat în cazul în care intervenția unei farmacii având drept scop adaptarea dozajului și a ambalajului unui medicament pentru a permite administrarea acestuia către pacienți – atât în cadrul unei utilizări în afara AIP, cât și al unui tratament acoperit de AIP a acestui medicament (
28
) – ar avea drept efect întreruperea acestui lanț de control.
64.
Situația ar fi aceasta chiar dacă operațiunile de dozare și de reambalare a medicamentului în discuție, considerate în mod izolat, nu ar prezenta caracter industrial și ar fi efectuate de farmacii pe baza unor rețete individuale.
65.
În schimb, această împrejurare este de natură să afecteze conținutul cerințelor de care Directiva 2001/83 condiționează aceste operațiuni și eliberarea medicamentului astfel reambalat către spitale. Prin urmare, aceasta va fi pertinentă pentru a se stabili dacă farmaciile trebuie să dispună, pe de o parte, de o autorizație de fabricație în temeiul articolului 40 alineatul (1) din această directivă pentru a reambala un flacon de Avastin în mai multe seringi de unică folosință și, pe de altă parte, de o AIP în temeiul articolului 6 alineatul (1) din directiva menționată pentru a furniza aceste seringi spitalelor (
29
).
66.
În această privință, precizăm deja că articolul 40 alineatul (2) al doilea paragraf din Directiva 2001/83 prevede că o autorizație de fabricație nu este necesară pentru prepararea, dozarea, schimbarea ambalajului sau a formei de prezentare a unui medicament, atunci când aceste procese se efectuează numai în scopul livrării cu amănuntul de către farmaciști în farmacii sau de către persoane autorizate în mod legal în statele membre. Această derogare specifică ar fi lipsită de efect util în cazul în care faptul că o farmacie dozează și reambalează un medicament pe baza prezentării unor rețete individuale ar avea drept consecință excluderea acestui medicament din domeniul de aplicare al acestei directive – și, prin urmare, excluderea de la bun început a acestor operațiuni de la norma potrivit căreia o autorizație de fabricație este în principiu necesară.
67.
Din rațiuni de exhaustivitate, adăugăm că, în schimb, în ipoteza în care farmaciile ar efectua asupra unui medicament existent, care dispune de o AIP, operațiuni care ar modifica substanța medicamentoasă a acestuia (
30
), produsul astfel obținut ar trebui considerat un nou medicament în scopul aplicării reglementării farmaceutice a Uniunii. Ar fi necesar să se verifice, în acest caz, dacă produsul respectiv intră sau nu intră în domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 și în special dacă este exclus din acesta în temeiul articolului 3 punctul 1.
68.
În Hotărârea Abcur (
31
), Curtea a statuat că aplicarea acestei dispoziții necesită numai întrunirea condițiilor care sunt prevăzute în mod expres de aceasta. Ea a precizat de asemenea că condiția potrivit căreia farmacia trebuie să fi preparat medicamentul în cauză „pe baza unei prescripții medicale pentru un anumit pacient” implică întocmirea acestei prescripții anterior preparării respective. Prin urmare, prepararea menționată trebuie să fie realizată special pentru un pacient identificat în prealabil.
69.
Pe de altă parte, Curtea nu a impus ca rețetele medicale să fie personalizate pentru fiecare pacient în funcție de nevoi terapeutice distincte. Astfel, împrejurarea potrivit căreia pentru toți pacienții ar fi prescris un dozaj identic, în conformitate cu un protocol medical standardizat, nu s‑ar opune aplicării articolului 3 punctul 1 din Directiva 2001/83 (
32
). Nu prezintă relevanță nici faptul că medicamentul în cauză este sau nu este administrat în cadrul unei structuri diferite de farmacia care a preparat acest medicament, o asemenea condiție nefiind prevăzută de această dispoziție.
3. Cu privire la cerințele referitoare la introducerea pe piață și la fabricare
a) Cu privire la necesitatea unei AIP
70.
Din decizia de trimitere reiese că farmaciile care reambalează flacoane de Avastin în seringi individuale și le livrează spitalelor nu dispun de o AIP în acest scop. Prin urmare, tratamentul DMS, precum și dozarea, calea de administrare și prezentarea necesare pentru această indicație terapeutică nu sunt acoperite nici de AIP a Avastin, deținută de o societate a grupului Roche, nici de noi AIP pe care le‑ar fi obținut aceste farmacii.
71.
Astfel cum am arătat anterior, Curtea a statuat deja, în Hotărârea Novartis Pharma (
33
), că o societate poate să fracționeze și să reambaleze flacoane de Avastin și să furnizeze farmaciilor seringile de unică folosință rezultate astfel fără a obține în prealabil o AIP, cu condiția ca fracționarea și reambalarea, în primul rând, să nu conducă la o modificare a produsului medicamentos și, în al doilea rând, să fie efectuate pe baza unor rețete individuale.
72.
Prima dintre condițiile enunțate în această hotărâre, deja examinată anterior, pare a fi îndeplinită în speță (
34
). Cea de a doua este, la rândul ei, îndeplinită cu condiția ca medicamentul în discuție să fie preparat numai pe baza unor prescripții medicale individuale, fără a fi necesar, în plus, ca fiecare dintre aceste prescripții să prevadă o dozare personalizată. Astfel, Curtea nu a considerat că împrejurarea potrivit căreia societatea din cauza în care s‑a pronunțat hotărârea menționată producea în serie doze standardizate de Avastin în vederea unei utilizări oculare împiedica îndeplinirea acestei condiții.
73.
Abordarea urmată de Curte s‑a întemeiat mai degrabă pe considerația potrivit căreia dozarea și reambalarea medicamentului pe baza unor rețete medicale intervin după introducerea pe piață a acestuia și corespund actelor care, fără intervenția societății în cauză, „ar putea fi sau ar fi putut fi oricum efectuate, sub responsabilitatea lor, de către medicii care le‑au prescris sau chiar de către farmaciștii înșiși în farmaciile lor ori în unitățile spitalicești” (
35
). Altfel spus, logica acestor operațiuni nu ține de introducerea pe piață care are ca destinatari un ansamblu de persoane nedeterminate, ci de eliberarea către pacienți individuali identificați în prealabil de medicul curant. În speță, fracționarea și reambalarea Avastin trebuie efectuate, în temeiul deciziilor AIFA, tocmai de farmaciile spitalelor (
36
).
74.
În consecință, activitatea farmaciilor abilitate în acest scop prin deciziile AIFA, constând în dozarea și reambalarea flacoanelor de Avastin pe baza unor prescripții medicale individuale, fără ca substanța medicamentoasă să fie modificată, și în eliberarea ulterioară a dozelor individuale care rezultă din aceste operațiuni către spitale, care le vor administra pacienților, nu necesită obținerea unei AIP.
75.
În aceste condiții, astfel cum a subliniat Curtea în Hotărârea Novartis Pharma (
37
), Avastin, astfel cum este preparat în vederea tratamentului DMS, rămâne sub incidența dispozițiilor Directivei 2001/83, în special în ceea ce privește fabricarea sa. În această perspectivă, trebuie să se examineze dacă dozarea și reambalarea Avastin necesită o autorizație de fabricație în temeiul articolului 40 alineatul (1) din această directivă. Deși instanța de trimitere nu a menționat această dispoziție în enunțul întrebărilor sale, o astfel de examinare apare ca necesară în scopul de a‑i oferi acesteia un răspuns util. Roche Italia, regiunile Emilia‑Romagna și Veneto, SOI‑AMOI, guvernul polonez, precum și Comisia au transmis, de altfel, Curții observații scrise cu privire la acest aspect.
b) Cu privire la necesitatea unei autorizații de fabricație
76.
Articolul 40 alineatul (1) din Directiva 2001/83 obligă statele membre să condiționeze fabricarea medicamentelor care intră în domeniul de aplicare al acestei directive de eliberarea unei autorizații în temeiul legislațiilor lor naționale. Conform articolului 40 alineatul (2) primul paragraf din directiva menționată, o astfel de autorizație este necesară atât pentru fabricația totală, cât și pentru cea parțială, precum și pentru diferite procese de dozare, ambalare sau prezentare a unui medicament (care pot interveni, precum în speță, ulterior introducerii pe piață a acestui medicament).
77.
Articolele 41-53 din Directiva 2001/83 precizează condițiile pe care trebuie să le îndeplinească aceste sisteme naționale de autorizare. În special, fabricantul în cauză trebuie să depună o cerere în susținerea căreia furnizează diverse informații (
38
). Autoritatea competentă a statului membru în cauză eliberează autorizația de fabricație numai după ce se asigură cu privire la exactitatea acestor informații (
39
). Autorizația de fabricație presupune, așadar, mai mult decât simpla respectare a cerințelor impuse de reglementarea națională în materia fabricării medicamentelor, întrucât eliberarea unui act individual specific abilitează titularul acestuia să fabrice medicamente.
78.
În speță, deciziile AIFA prevăd că numai „farmaciile de spital care îndeplinesc cerințele impuse, cu respectarea normelor care garantează o bună preparare” pot efectua dozarea și reambalarea Avastin în vederea unei utilizări oculare (
40
). Nici aceste decizii, nici alte elemente depuse la dosarul prezentat Curții nu indică, în schimb, că aceste farmacii ar trebui să dispună de o autorizație de fabricație. În ședință, guvernul italian a declarat că, potrivit informațiilor de care dispune, aceste operațiuni nu sunt acoperite de autorizații de fabricație în sensul articolului 40 alineatul (1) din Directiva 2001/83.
79.
Presupunând că instanța de trimitere confirmă faptul că farmaciile abilitate să efectueze dozarea și reambalarea Avastin în temeiul deciziilor AIFA nu dețin astfel de autorizații, aceste operațiuni ar putea totuși să intre sub incidența derogării prevăzute la articolul 40 alineatul (2) al doilea paragraf din această directivă (
41
).
80.
Beneficiul acestei derogări presupune, în primul rând, că operațiunile în discuție sunt efectuate „de către farmaciști în farmacii sau de către persoane autorizate în mod legal în statele membre”. Această condiție ar trebui considerată ca fiind îndeplinită în măsura în care aceste operațiuni sunt efectuate cu respectarea cadrului stabilit de deciziile AIFA.
81.
Ar trebui de asemenea să se verifice, în al doilea rând, dacă dozarea și reambalarea Avastin sunt efectuate „numai în scopul livrării cu amănuntul”.
82.
Noțiunea „livrare cu amănuntul” nu este definită în Directiva 2001/83. Aceasta desemnează, potrivit sensului său obișnuit, furnizarea către populație de produse la bucată sau în cantități reduse. În Hotărârea Caronna (
42
), Curtea a interpretat această noțiune prin opoziție cu noțiunea „distribuție angro”. Această din urmă noțiune este definită la articolul 1 punctul 17 din Directiva 2001/83, care o diferențiază, mai precis, de eliberarea de medicamente către populație (
43
).
83.
Astfel cum reiese din Hotărârea Novartis Pharma (
44
), respectarea acestei condiții nu impune ca medicamentele asupra cărora s‑au efectuat operațiuni de dozare și de reambalare să fie livrate direct pacienților cărora le sunt destinate (
45
). Astfel, în cauza în care s‑a pronunțat această hotărâre, seringile individuale obținute dintr‑un flacon de Avastin erau furnizate farmaciilor care le comandaseră. Curtea nu a considerat că această împrejurare se opune îndeplinirii condiției menționate, aceasta implicând numai ca operațiunile în cauză să intre în mod efectiv sub incidența unei logici de eliberare de medicamente cu amănuntul de către farmacii. În această privință, ea a acordat o importanță deosebită aspectului dacă aceste operațiuni erau efectuate numai pe baza unor prescripții medicale individuale (
46
).
84.
În speță, din decizia de trimitere reiese că Avastin este dozat și reambalat pe baza unor astfel de prescripții. Dozele individuale astfel preparate sunt furnizate spitalelor, unde sunt administrate ulterior pacienților în cauză. Avastin aparține, de altfel, clasei de medicamente care pot fi administrate numai în cadrul spitalelor, astfel încât acesta nu va putea fi eliberat în mod direct pacienților. În aceste condiții, dozarea și reambalarea Avastin nu necesită, în opinia noastră, o autorizație de fabricație.
85.
Roche Italia a atras însă atenția Curții că farmaciile oficinale ar reambala Avastin pe scară largă, fără a primi în prealabil rețete nominale, precum impun dreptul italian și dreptul Uniunii. În plus, aceste farmacii ar furniza medicamentul astfel reambalat oftalmologilor, în vederea administrării acestuia în cabinetele lor private, deși reglementarea națională prevede ca aceasta să aibă loc numai în mediul spitalicesc.
86.
În opinia noastră, chiar presupunând că este dovedit, faptul că anumite farmacii ar prepara și ar elibera acest medicament cu nerespectarea cerințelor prevăzute de dreptul italian și de dreptul Uniunii nu este pertinent pentru a se răspunde la întrebările adresate de instanța de trimitere. Astfel, asemenea practici ar ieși din cadrul stabilit prin deciziile AIFA și la articolul 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96, care constituie temeiul lor juridic. Prin urmare, ele nu pot afecta validitatea acestora. Astfel cum au subliniat SOI‑AMOI, guvernul italian și Comisia în ședință, revine autorităților italiene sarcina de a sancționa aceste eventuale practici nelegale (
47
).
87.
Ținând seama de considerațiile care precedă, operațiunile de dozare și de reambalare a Avastin, în măsura în care sunt efectuate pe baza unor rețete individuale de către farmacii abilitate în acest scop în temeiul deciziilor AIFA, nu necesită o autorizație de fabricație în temeiul articolului 40 alineatul (1) din Directiva 2001/83. La rândul său, livrarea către centrele spitalicești a produselor astfel obținute în vederea administrării lor către pacienți nu trebuie să facă obiectul unei AIP în temeiul articolului 6 alineatul (1) din această directivă coroborat cu articolul 3 alineatul (1) din Regulamentul nr. 726/2004.
88.
În măsura în care activitățile precum cele vizate de deciziile AIFA respectă cerințele prevăzute de dispozițiile Directivei 2001/83 referitoare la introducerea pe piață și la fabricarea medicamentelor, legalitatea acestor decizii nu depinde de chestiunea – care face obiectul celui de al doilea aspect al întrebării preliminare – dacă Republica Italiană este abilitată să deroge de la dispozițiile acestei directive în temeiul articolului 5 alineatul (1).
89.
Abordăm totuși această problemă din rațiuni de exhaustivitate, în măsura în care răspunsul la aceasta s‑ar dovedi necesar pentru soluționarea litigiului principal, în cazul în care Curtea ar considera că asemenea activități nu respectă aceste cerințe.
4. Cu privire la aplicabilitatea articolului 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83
90.
Al doilea aspect al primei întrebări preliminare privește aplicabilitatea, într‑o situație cum este cea în discuție în litigiul principal, a posibilității, conferită statelor membre la articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83, de a exclude, în temeiul legislațiilor lor naționale, anumite medicamente de la aplicarea dispozițiilor acestei directive (
48
).
91.
Exercitarea acestei posibilități presupune respectarea a două condiții. În primul rând, statul membru respectiv trebuie să urmărească satisfacerea unor „nevoi speciale”; în al doilea rând, medicamentele trebuie să fie furnizate „ca răspuns la o comandă loială și nesolicitată, elaborate în conformitate cu specificațiile unui profesionist autorizat din domeniul sănătății și destinate pacienților aflați sub directa sa responsabilitate”.
92.
În Hotărârea Comisia/Polonia (
49
), Curtea a examinat în ce măsură articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83 permite ca un medicament să fie comercializat într‑un stat membru fără a fi acoperit de o AIP în temeiul articolului 6 alineatul (1) din această directivă.
93.
După ce a precizat că articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83 este de strictă interpretare, având în vedere caracterul său derogatoriu, aceasta a considerat, în primul rând, că noțiunea „nevoi speciale” prevăzută de această dispoziție se referă exclusiv la situații individuale justificate de considerente medicale și presupune că medicamentul este necesar pentru a răspunde nevoilor pacienților. În al doilea rând, condiția ca medicamentul în cauză să fie furnizat ca răspuns la o „comandă loială și nesolicitată” înseamnă că acest medicament trebuie să fi fost prescris de medic în urma unei examinări efective a pacienților săi și numai în temeiul unor considerente terapeutice (
50
).
94.
Curtea a concluzionat de aici că posibilitatea prevăzută de această dispoziție nu poate privi decât situații în care medicul apreciază că starea de sănătate a pacienților săi individuali impune administrarea unui medicament pentru care nu există un echivalent autorizat – și anume un medicament care prezintă aceleași substanțe active, aceeași concentrație și aceeași formă – pe piața națională sau care nu este disponibil pe această piață (
51
).
95.
În plus, Curtea a precizat că considerentele financiare nu pot conduce în sine la recunoașterea existenței unor astfel de nevoi speciale. Ea a respins în mod expres posibilitatea unui stat membru de a invoca articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83, a cărui aplicare trebuie să rămână excepțională, cu singurul scop de a promova echilibrul financiar al sistemului său de asigurări sociale sau de a permite unor pacienți care dispun de mijloace financiare limitate să aibă acces la asistența medicală necesară (
52
).
96.
În Hotărârea Novartis Pharma (
53
), Curtea a pus în aplicare aceste principii pentru a preciza condițiile în care articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83 ar permite exceptarea operațiunilor de fracționare și de reambalare a Avastin în vederea utilizării sale în oftalmologie de la cerința de a obține o autorizație de fabricație în temeiul articolului 40 alineatul (1) din această directivă.
97.
Aceasta a dedus că, întrucât principiile active ale Avastin și ale Lucentis sunt diferite, „un medic, confruntat cu o anumită patologie și întemeindu‑se numai pe considerente terapeutice proprii pacienților săi, inclusiv din perspectiva modalităților de administrare a medicamentului, poate să aprecieze că un tratament care nu este acoperit de AIP, în forma galenică și cu posologia pe care le consideră adecvate și care utilizează Avastin, care dispune de o AIP comunitară, este preferabil unui tratament cu Lucentis” (
54
).
98.
În lumina acestei jurisprudențe, un stat membru ar putea invoca derogarea prevăzută la articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83 pentru a exclude Avastin, astfel cum este preparat în vederea tratamentului DMS, de la respectarea cerințelor acestei directive – indiferent dacă ele privesc introducerea pe piață sau fabricarea medicamentelor – numai în ipoteza în care un pacient nu ar putea fi tratat cu ajutorul unui medicament autorizat pentru această indicație terapeutică (
55
). Această situație s‑ar regăsi în cazul în care medicamentele a căror AIP acoperă tratamentul DMS, precum Lucentis, ar fi fie ineficiente sau contraindicate pentru un anumit pacient, fie indisponibile pe piața unui stat membru.
99.
În schimb, spre deosebire de ceea ce au susținut în esență regiunea Emilia‑Romagna și guvernul italian, această ipoteză nu include situația în care medicul alege medicamentul utilizat în afara AIP din motive care privesc numai limitarea costurilor suportate de sistemul de asigurări de sănătate. Chiar dacă acest medicament ar fi la fel de eficient și de sigur precum medicamentele a căror AIP acoperă tratamentul DMS, o asemenea situație nu justifică recurgerea la derogarea prevăzută la articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83.
100.
Prin urmare, faptul că, în conformitate cu articolul 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96, AIFA a inclus Avastin pe lista 648 pentru tratamentul DMS, asigurându‑se în prealabil de eficiența terapeutică și de siguranța acestui medicament, nu ar fi suficient pentru a întruni condițiile prevăzute la articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83.
101.
Ar reveni instanței naționale, eventual, sarcina de a examina dacă, în temeiul dreptului intern, Avastin poate fi utilizat în afara AIP numai în situațiile în care, din rațiuni pur terapeutice, medicul apreciază că un anumit pacient nu poate fi tratat prin intermediul unui medicament autorizat pentru tratamentul DMS disponibil pe piața națională (
56
).
B.
Cu privire la a treia întrebare
102.
Prin intermediul celei de a treia întrebări, instanța de trimitere urmărește să afle dacă competența pe care articolul 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96 o conferă AIFA pentru a „activ[a] instrumentele de monitorizare adecvate pentru a asigura siguranța pacienților și pentru a realiza în timp util adaptările necesare” atunci când un medicament utilizat în afara AIP este inclus pe lista 648 încalcă competența exclusivă a EMA de a evalua calitatea, siguranța și eficiența medicamentelor în vederea acordării unei AIP pentru medicamentele supuse procedurii de autorizare centralizate în temeiul articolului 3 din Regulamentul nr. 726/2004. Ea solicită de asemenea să se stabilească dacă această competență a AIFA este incompatibilă cu competențele EMA în materie de farmacovigilență, astfel cum au fost enunțate în special la articolele 25 și 26 din acest regulament.
103.
Nu există nicio îndoială, în opinia noastră, că aceste întrebări impun un răspuns negativ.
104.
Astfel, competența exclusivă pe care Regulamentul nr. 726/2004 o recunoaște EMA privește numai evaluările efectuate în scopul acordării de către Comisie a AIP a unui medicament (
57
). Or, competența de monitorizare cu care este învestită AIFA nu are nicio legătură cu aceste evaluări.
105.
Această competență a AIFA nu împiedică nici exercitarea de către EMA, după acordarea AIP, a competențelor sale în materie de farmacovigilență. Astfel cum reiese în special din articolele 25 și 26 din acest regulament, sistemul de farmacovigilență este operat de EMA în colaborare cu autoritățile naționale. Articolul 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96 nu interferează nicidecum cu atribuțiile EMA prin faptul că conferă AIFA o competență de monitorizare, complementară celei exercitate de EMA, în ceea ce privește utilizarea în afara AIP a medicamentelor.
C.
Cu privire la a patra întrebare
106.
Prin intermediul celei de a patra întrebări, instanța de trimitere solicită în esență Curții să se pronunțe cu privire la compatibilitatea deciziilor AIFA cu articolul 1 alineatul (3) din Directiva 89/105, în temeiul căruia nicio dispoziție a acestei directive nu permite introducerea pe piață a unui medicament care nu a obținut AIP prevăzută la articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83.
107.
Nu este necesar să se răspundă la această întrebare, în măsura în care considerațiile care precedă permit să se concluzioneze că farmaciile abilitate în acest scop prin deciziile AIFA pot livra spitalelor Avastin, astfel cum este dozat și reambalat pe baza unor rețete individuale, fără a dispune de o AIP.
108.
În orice caz, articolul 1 alineatul (3) din Directiva 89/105 urmărește să precizeze, în opinia noastră, numai că această directivă se aplică fără a aduce atingere reglementării Uniunii referitoare la introducerea pe piață a medicamentelor. Această dispoziție nu poate fi interpretată în sensul că se opune, ca atare, unei reglementări naționale care prevede rambursarea unui medicament de sistemul de asigurări de sănătate, chiar dacă cerințele prevăzute de această reglementare nu ar fi fost respectate.
V. Concluzie
109.
Având în vedere ansamblul considerațiilor care precedă, propunem Curții să răspundă la întrebările adresate de Consiglio di Stato (Consiliul de Stat, Italia) după cum urmează:
„1)
Articolul 3 punctul 1 din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, astfel cum a fost modificată de Directiva 2012/26/UE a Parlamentului European și a Consiliului din 25 octombrie 2012, nu se aplică unui medicament care face obiectul unei autorizații de introducere pe piață (AIP) și asupra căruia s‑au efectuat, după introducerea sa pe piață, operațiuni de dozare și de reambalare de către farmacii fără ca substanța medicamentoasă din compoziția sa să fie modificată.
2)
Articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83 coroborat cu articolul 3 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente, astfel cum a fost modificat de Regulamentul (UE) nr. 1027/2012 al Parlamentului European și al Consiliului din 25 octombrie 2012, nu se opune aplicării unei legislații naționale care, cu singurul scop de a reduce bugetul sistemului de asigurări de sănătate, permite rambursarea de către acest sistem a unui medicament utilizat pentru o indicație terapeutică neacoperită de AIP a sa, în pofida disponibilității pe piață a unor medicamente a căror AIP include această indicație terapeutică, cu condiția ca acest medicament să fi fost introdus pe piață și fabricat în conformitate cu dispozițiile acestui regulament și ale acestei directive.
În această privință, activitățile prin care farmacii autorizate în mod legal în acest scop dozează și reambalează un medicament în mai multe doze individuale pe baza unor prescripții medicale individuale și fără ca substanța medicamentoasă să fie modificată și livrează aceste doze individuale spitalelor, unde vor fi administrate pacienților în cauză, nu necesită obținerea unei AIP în temeiul articolului 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83 coroborat cu articolul 3 alineatul (1) din Regulamentul nr. 724/2006.
În conformitate cu articolul 40 alineatul (2) al doilea paragraf din Directiva 2001/83, astfel de activități nu necesită nici obținerea unei autorizații de fabricație în temeiul articolului 40 alineatul (1) din această directivă.
3)
Articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83 permite unui stat membru să excludă un medicament de la aplicarea dispozițiilor acestei directive numai în situațiile în care medicul apreciază, în urma unei examinări efective a pacienților săi individuali și în temeiul unor considerente pur terapeutice, că tratamentul prin intermediul acestui medicament este necesar pentru a răspunde nevoilor terapeutice specifice acestor pacienți, care nu pot fi satisfăcute de niciun medicament care dispune de autorizațiile impuse în temeiul directivei menționate și care este disponibil pe piața națională. Articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83 se opune, prin urmare, ca un stat membru să se prevaleze de posibilitatea prevăzută de această dispoziție din rațiuni de natură exclusiv financiară.
4)
Niciuna dintre dispozițiile Regulamentului nr. 726/2004 nu se opune unei legislații naționale care conferă unei autorități naționale competența de a adopta decizii privind siguranța medicamentelor în raport cu utilizarea lor pentru indicații neacoperite de AIP a lor.”
(
1
)	Limba originală: franceza.
(
2
)	Directiva Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (JO 2001, L 311, p. 67, Ediție specială, 13/vol. 33, p. 3), astfel cum a fost modificată prin Directiva 2012/26/UE a Parlamentului European și a Consiliului din 25 octombrie 2012 (JO 2012, L 299, p. 1).
(
3
)	Regulamentul Parlamentului European și al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente (JO 2004, L 136, p. 1, Ediție specială, 13/vol. 44, p. 83), astfel cum a fost modificat prin Regulamentul (UE) nr. 1027/2012 al Parlamentului European și al Consiliului din 25 octombrie 2012 (JO 2012, L 316, p. 38).
(
4
)	Directiva Consiliului din 21 decembrie 1988 privind transparența măsurilor care reglementează stabilirea prețurilor medicamentelor de uz uman și includerea acestora în domeniul de aplicare al sistemelor naționale de asigurări de sănătate (JO 1989, L 40, p. 8, Ediție specială, 05/vol. 2, p. 84).
(
5
)	Hotărârea din 11 aprilie 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226).
(
6
)	Hotărârea din 23 ianuarie 2018 (C‑179/16, EU:C:2018:25).
(
7
)	A se vedea punctul 21 din prezentele concluzii.
(
8
)	Deși în speță instanța de trimitere nu a reiterat aceste precizări factuale, considerăm util să amintim că, astfel cum a arătat Curtea în Hotărârea din 23 ianuarie 2018, F. Hoffmann‑La Roche și alții (C‑179/16, EU:C:2018:25, punctele 27-29), utilizarea Avastin în afara AIP a început anterior introducerii pe piață a unor medicamente autorizate pentru tratamentul DMS. În 2007, AIFA a inclus Avastin în lista 648 pentru tratamentul DMS în temeiul articolului 1 alineatul 4 din Legea nr. 648/96, întrucât la acea dată nu exista nicio terapie alternativă autorizată pentru această indicație terapeutică. În urma includerii în această listă, în 2008, a Lucentis și a altor medicamente autorizate în acest scop, AIFA a exclus rambursarea Avastin pentru tratamentul DMS. Introducerea alineatului 4 bis la articolul 1 din Legea nr. 648/96 a permis AIFA să includă din nou Avastin în lista 648 pentru tratamentul DMS, în pofida prezenței pe piață a unor medicamente a căror AIP acoperă această indicație terapeutică.
(
9
)	Astfel cum reiese din dosarul prezentat Curții, Decizia nr. 79/2015 a fost modificată la rândul său prin Decizia nr. 799 din 28 aprilie 2017 (denumită în continuare „Decizia nr. 799/2017”) în ceea ce privește desemnarea persoanelor care pot reambala Avastin în doze de unică folosință. Această operațiune poate fi efectuată în prezent nu numai de farmaciile de spital, ci de toate farmaciile – inclusiv farmacii oficinale – care îndeplinesc cerințele impuse. AIFA a adoptat această decizie în urma unei hotărâri din 9 ianuarie 2017, depusă la dosarul prezentei cauze, prin care Consiglio di Stato (Consiliul de Stat) a anulat articolul 2 alineatul 1 litera a) din Decizia nr. 622/2014, în măsura în care acesta rezerva posibilitatea menționată exclusiv farmaciilor de spital. Roche Italia SpA ar fi formulat terță opoziție împotriva acestei hotărâri.
(
10
)	Aceste împrejurări reies din textul celei de a doua întrebări preliminare.
(
11
)	Deși articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83 nu menționează aceasta în mod expres, orice modificare referitoare la indicațiile terapeutice trebuie să fie considerată o „modificare” în sensul acestei dispoziții, astfel cum indică punctul 2 litera (a) din anexa II la Regulamentul (CE) nr. 1234/2008 al Comisiei din 24 noiembrie 2008 privind examinarea modificării condițiilor [AIP] acordate pentru medicamentele de uz uman și veterinar (JO 2008, L 334, p. 7).
(
12
)	A se vedea în acest sens Hotărârea din 2 aprilie 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite și alții (C‑352/07-C‑356/07, C‑365/07-C‑367/07 și C‑400/07, EU:C:2009:217, punctul 19), Hotărârea din 22 aprilie 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry (C‑62/09, EU:C:2010:219, punctul 36), și Hotărârea din 29 martie 2012, Comisia/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181, punctul 47).
(
13
)	A se vedea în această privință Hotărârea din 23 ianuarie 2018, F. Hoffmann‑La Roche și alții (C‑179/16, EU:C:2018:25, punctul 59). A se vedea de asemenea Hotărârea din 11 iunie 2015, Laboratoires CTRS/Comisia (T‑452/14, nepublicată, EU:T:2015:373, punctul 79).
(
14
)	La punctul 56 din Hotărârea din 23 ianuarie 2018, F. Hoffmann‑La Roche și alții (C‑179/16, EU:C:2018:25), Curtea a statuat că un medic poate prescrie un medicament în afara AIP în situațiile vizate de posibilitatea de a deroga de la domeniul de aplicare al Directivei 2001/83, prevăzută la articolul 5 alineatul (1). Acest punct nu poate fi înțeles ca limitând libertatea terapeutică a medicului de a prescrie un astfel de medicament numai la aceste ipoteze excepționale. Acesta înseamnă doar că, în opinia noastră, chiar atunci când un medicament este introdus pe piață sau fabricat fără respectarea cerințelor prevăzute de Directiva 2001/83, un stat membru poate, în anumite împrejurări specifice, să excludă acest medicament de la aplicarea directivei menționate, pentru a permite medicului să își exercite libertatea terapeutică în interesul pacienților săi (a se vedea punctul 90 și următoarele din prezentele concluzii).
(
15
)	A se vedea printre altele Hotărârea din 2 aprilie 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite și alții (C‑352/07-C‑356/07, C‑365/07-C‑367/07 și C‑400/07, EU:C:2009:217, punctul 20), și Hotărârea din 29 martie 2012, Comisia/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181, punctul 47).
(
16
)	Regiunea Emilia‑Romagna, regiunea Veneto, SOI‑AMOI, precum și guvernele italian și polonez contestă postulatul care reiese din formularea primei întrebări preliminare, potrivit căreia articolul 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96 ar stimula medicii să prescrie medicamente în afara AIP. Potrivit acestora, dispoziția menționată se limitează la a asigura libertatea terapeutică efectivă a medicilor. În această privință, observăm că, în orice caz, Curtea a considerat, în Hotărârea din 22 aprilie 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry (C‑62/09, EU:C:2010:219, punctele 32-37), că autorităților naționale responsabile în domeniul sănătății publice le este permis să reglementeze, cu respectarea reglementării farmaceutice a Uniunii, consumul de medicamente în interesul echilibrului financiar al sistemelor lor de asigurări de sănătate, dacă este cazul prin intermediul unui sistem de stimulente financiare pentru prescriere, cu condiția ca acest sistem să respecte criterii obiective și să nu facă nicio discriminare între medicamentele naționale și cele care provin din alte state membre.
(
17
)	În cadrul procedurii prevăzute la articolul 267 TFUE, este de competența Curții să ofere instanței naționale un răspuns util, care să îi permită să soluționeze litigiul cu care este sesizată, reformulând dacă este nevoie întrebările care îi sunt adresate [a se vedea în special Hotărârea din 22 februarie 2018, SAKSA (C‑185/17, EU:C:2018:108, punctul 28 și jurisprudența citată)].
(
18
)	Hotărârea din 11 aprilie 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226).
(
19
)	Curtea a precizat, în Hotărârea din 16 iulie 2015, Abcur (C‑544/13 și C‑545/13, EU:C:2015:481, punctul 39), și a reiterat în Hotărârea din 26 octombrie 2016, Hecht‑Pharma (C‑276/15, EU:C:2016:801, punctul 29), că, pentru a intra în domeniul de aplicare al acestei directive, un medicament trebuie, pe de o parte, să îndeplinească condițiile stabilite la articolul 2 alineatul (1) și, pe de altă parte, să nu intre sub incidența uneia dintre derogările prevăzute la articolul 3.
(
20
)	Este cert că medicamentul Avastin constituie un medicament biotehnologic prevăzut la punctul 1 din anexa la Regulamentul nr. 726/2004. Acest medicament a fost introdus pe piață după obținerea unei AIP în conformitate cu articolul 3 alineatul (1) din acest regulament. Nu este contestat nici faptul că Avastin intră în domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 în calitate de medicament preparat industrial, destinat introducerii pe piața statelor membre și care nu intră sub incidența uneia dintre excluderile prevăzute la articolul 3 din această directivă.
(
21
)	A se vedea punctul 27 din prezentele concluzii.
(
22
)	Hotărârea din 11 aprilie 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punctele 40-42).
(
23
)	Deciziile AIFA par să reflecte de asemenea acest punct de vedere prin faptul că au inclus medicamentul „bevacizumab‑Avastin” în lista 648.
(
24
)	Această instanță, și anume Landgericht Hamburg (Tribunalul Regional din Hamburg, Germania), a statuat că operațiunile în cauză modificau produsul, întrucât nu erau conforme cu termenii AIP a Avastin [hotărârea din 14 ianuarie 2014 (416 HKO 78/11), punctul 117]. Această hotărâre a fost infirmată cu privire la acest aspect în apel de Oberlandesgericht Hamburg (Tribunalul Regional Superior din Hamburg, Germania) [hotărârea din 18 decembrie 2015 (3 U 43/14), punctul 210]. Instanța de apel a considerat că condiția referitoare la lipsa modificării produsului medicamentos, enunțată în Hotărârea din 11 aprilie 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punctele 40-42), impune numai ca compoziția medicamentului să rămână neschimbată.
(
25
)	Hotărârea din 11 aprilie 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punctele 28 și 41).
(
26
)	Pe aceeași linie, în Hotărârea din 23 ianuarie 2018, F. Hoffmann‑La Roche și alții (C‑179/16, EU:C:2018:25, punctele 55 și 58), Curtea a interpretat situația în cauză ca privind reambalarea Avastin pentru a permite injectarea intravitreană a acestuia. Ea nu a calificat produsul rezultat din această reambalare ca fiind un nou medicament, diferit de cel care dispunea deja de o AIP.
(
27
)	În temeiul articolului 16 alineatul (2) și al articolului 24 alineatul (1) din Regulamentul nr. 726/2004, precum și al articolului 23 alineatul (2) al doilea paragraf și al articolului 101 alineatul (1) din Directiva 2001/83, obligațiile de farmacovigilență care revin titularilor AIP, EMA și autorităților naționale din domeniul sănătății vizează de asemenea utilizările în afara AIP a medicamentelor care intră în domeniul de aplicare al acestor instrumente.
(
28
)	În această privință, regiunea Emilia‑Romagna a menționat, în ședință, că o mare parte dintre medicamentele a căror administrare este rezervată spitalelor, inclusiv Avastin atunci când este utilizat în oncologie, trebuie să fie preparate în farmacie pentru a le adapta dozajul la fiecare pacient.
(
29
)	A se vedea punctul 70 și următoarele din prezentele concluzii.
(
30
)	Această ipoteză include cazul în care o farmacie ar dezambala un medicament care intră în domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 pentru a extrage principiile active din acesta și pentru a crea pornind de la acestea un medicament diferit din punctul de vedere al compoziției sale.
(
31
)	Hotărârea din 16 iulie 2015 (C‑544/13 și C‑545/13, EU:C:2015:481, punctele 55 și 71).
(
32
)	Astfel cum reiese din cuprinsul punctului 42 din Hotărârea din 16 iulie 2015, Abcur (C‑544/13 și C‑545/13, EU:C:2015:481), în fața instanței naționale s‑a susținut că unul dintre medicamentele în cauză era produs în mod standardizat. Curtea nu a considerat că această împrejurare s‑ar opune, ca atare, aplicării articolului 3 punctul 1 din Directiva 2001/83.
(
33
)	Hotărârea din 11 aprilie 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punctele 41-43).
(
34
)	A se vedea punctele 57-60 din prezentele concluzii.
(
35
)	Hotărârea din 11 aprilie 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punctul 43).
(
36
)	În prezent, aceste operațiuni pot avea loc de asemenea, în temeiul deciziei nr. 799/2017, în farmacii oficinale care îndeplinesc cerințele impuse (a se vedea nota de subsol 9 din prezentele concluzii).
(
37
)	Hotărârea din 11 aprilie 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punctul 44).
(
38
)	A se vedea articolul 41 al doilea paragraf din Directiva 2001/83.
(
39
)	A se vedea articolul 42 alineatul (1) din Directiva 2001/83.
(
40
)	A se vedea punctele 27 și 30 din prezentele concluzii. De la intrarea în vigoare a deciziei nr. 799/2017, farmaciile oficinale pot efectua de asemenea aceste operațiuni.
(
41
)	A se vedea Hotărârea din 11 aprilie 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punctul 52), și Hotărârea din 23 ianuarie 2018, F. Hoffmann‑La Roche și alții (C‑179/16, EU:C:2018:25, punctul 58).
(
42
)	Hotărârea din 28 iunie 2012 (C‑7/11, EU:C:2012:396, punctele 35 și 36).
(
43
)	Articolul 1 punctul 17 din Directiva 2001/83 definește „distribuția angro a medicamentelor” ca reprezentând „toate activitățile de procurare, deținere, furnizare sau export de medicamente, cu excepția activității de eliberare a acestora către populație. Aceste activități se efectuează de către producători sau depozitarii acestora, importatori, alți distribuitori angro sau de către farmaciști și persoanele autorizate sau care au dreptul să elibereze medicamente către populația din statele membre în cauză” (sublinierea noastră).
(
44
)	Hotărârea din 11 aprilie 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punctul 53).
(
45
)	Pe de altă parte, atunci când legiuitorul a intenționat să subordoneze aplicarea unei dispoziții din Directiva 2001/83 condiției ca medicamentul în cauză să fie furnizat direct pacienților, astfel cum a procedat în ceea ce privește excluderea formulelor oficinale prevăzută la articolul 3 punctul 2 din această directivă, el a enunțat în mod expres această condiție [a se vedea în această privință Hotărârea din 16 iulie 2015, Abcur (C‑544/13 și C‑545/13, EU:C:2015:481, punctele 69 și 70)].
(
46
)	De aici nu rezultă totuși că beneficiul derogării prevăzute la articolul 40 alineatul (2) al doilea paragraf din Directiva 2001/83 ar fi rezervat întotdeauna operațiunilor efectuate pe baza unor prescripții medicale. Astfel, această dispoziție se poate aplica de asemenea unor operațiuni care privesc medicamente eliberate fără prescripție medicală.
(
47
)	În ședință, Roche Italia a menționat, de altfel, o hotărâre din 7 martie 2018 prin care Tribunale amministrativo regionale per la Lombardia (Tribunalul Administrativ Regional din Lombardia, Italia) a confirmat legalitatea sancțiunilor administrative impuse unei farmacii oficinale pentru prepararea nelegală a Avastin pentru utilizare oculară.
(
48
)	Astfel cum a subliniat avocatul general Jääskinen în Concluziile prezentate în cauza Comisia/Polonia (C‑185/10, EU:C:2011:622, punctul 27), articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83 acordă statelor membre o anumită flexibilitate, care le permite „să gestioneze în mod eficient împrejurările individuale sau anumite situații urgente, în care factorul timp este esențial”.
(
49
)	Hotărârea din 29 martie 2012 (C‑185/10, EU:C:2012:181).
(
50
)	Hotărârea din 29 martie 2012, Comisia/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181, punctele 31, 34 și 35).
(
51
)	Hotărârea din 29 martie 2012, Comisia/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181, punctele 36 și 37). A se vedea de asemenea Hotărârea din 16 iulie 2015, Abcur (C‑544/13 și C‑545/13, EU:C:2015:481, punctele 56 și 57), și Hotărârea din 23 ianuarie 2018, F. Hoffmann‑La Roche și alții (C‑179/16, EU:C:2018:25, punctul 57).
(
52
)	Hotărârea din 29 martie 2012, Comisia/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181, punctul 38, precum și punctele 46-48).
(
53
)	Hotărârea din 11 aprilie 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punctul 46).
(
54
)	Hotărârea din 11 aprilie 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punctul 48).
(
55
)	Conseil d’État (Consilul de Stat, Franța) a adoptat această abordare în hotărârea sa nr. 392459 din 24 februarie 2017 (FR:CECHR:2017:392459.20170224, punctele 12-17), la care Roche Italia a făcut referire în observațiile sale.
(
56
)	Astfel cum reiese din decizia de trimitere, deciziile AIFA nu par să limiteze rambursarea Avastin la aceste situații [a se vedea în special articolul 2 alineatul (1) litera (c) din Decizia nr. 622/2014], iar adoptarea articolului 1 alineatul 4 bis din Legea nr. 648/96 a răspuns probabil unor imperative financiare (a se vedea punctele 26 și 27 din prezentele concluzii). În aceste condiții, Novartis Farma, Roche Italia, SOI‑AMOI și guvernul italian au observat că, potrivit legislației italiene, medicii nu pot prescrie un medicament în afara AIP decât atunci când pacientul nu poate fi tratat prin intermediul unui medicament utilizat în conformitate cu AIP a sa. Aceștia din urmă invocă în special articolul 3 din decreto‑legge n. 23, 17 febbraio 1998, convertito con modificazioni dalla legge n. 94, 8 aprile 1998 (Decretul‑lege nr. 23 din 17 februarie 1998, transformat cu modificări în Legea nr. 94 din 8 aprilie 1998, cunoscută sub denumirea „Legea Di Bella”). Instanța de trimitere a arătat, la rândul său, că medicii pot prescrie un medicament în afara AIP atunci când consideră acest lucru util pentru sănătatea pacienților lor, fără a preciza dacă această situație presupune lipsa unei terapii alternative autorizate și adaptate tratamentului pacientului respectiv (a se vedea punctul 24 din prezentele concluzii). În ipoteza în care această instanță ar confirma că legislația referitoare la prescrierea în afara AIP impune o astfel de condiție, i‑ar reveni sarcina de a aprecia dacă rezultă din coroborarea acestei legislații și a deciziilor AIFA că, în temeiul dreptului italian, Avastin nu poate fi utilizat și nici, a fortiori, rambursat decât pentru a răspunde nevoilor terapeutice ale anumitor pacienți.
(
57
)	A se vedea în special articolele 5-9 din Regulamentul nr. 726/2004.