62022TJ0483
ROZSUDEK TRIBUNÁLU (pátého rozšířeného senátu)
24. září 2025 (
*1
)
„Veřejné zdraví – Humánní léčivé přípravky – Registrace léčivého přípravku Nexviadyme (avalglukosidáza alfa) – Neuznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku – Směrnice 2001/83/ES – Nařízení (ES) č. 726/2004 – Dokument Komise ‚Pokyny pro žadatele, svazek 2A, postupy registrace, kapitola 1, rozhodnutí o registraci‘ – Úroveň dokazování – Povinnost uvést odůvodnění – Zásada řádné správy – Právo být vyslechnut – Rozhodnutí o vyřazení léčivého přípravku z registru Unie pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění – Nařízení (ES) č. 141/2000 – Nařízení (ES) č. 847/2000 – Významný užitek – Úroveň dokazování – Povinnost uvést odůvodnění“
Ve věci T‑483/22,
Sanofi BV, dříve Genzyme Europe BV, se sídlem v Amsterodamu (Nizozemsko), zástupci: P. Bogaert, B. Van Vooren a V. Sturla, advokáti,
žalobkyně,
podporovaná:
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), se sídlem v Bruselu (Belgie), zástupci: C. Schoonderbeek, advokátka,
vedlejší účastnicí,
proti
Evropské komisi, zástupci: E. Mathieu, M. Owsiany-Hornung a A. Spina, jako zmocněnci,
žalované,
podporované:
Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA), zástupci: S. Drosos, H. Kerr, S.-M. Kamo a G. Gavriilidou, jako zmocněnci,
vedlejší účastnicí,
TRIBUNÁL (pátý rozšířený senát),
během porad ve složení: J. Svenningsen, předseda, C. Mac Eochaidh (zpravodaj), J. Laitenberger, J. Martín y Pérez de Nanclares a M. Stancu, soudci,
za soudní kancelář: P. Cullen, rada,
s přihlédnutím k písemné části řízení,
po jednání konaném dne 10. září 2024,
vydává tento
Rozsudek
1
Žalobou podanou na základě článku 263 SFEU se žalobkyně, Sanofi BV (dříve Genzyme Europe BV), domáhá částečného zrušení prováděcího rozhodnutí Komise C(2022) 4531 final ze dne 24. června 2022, kterým se uděluje registrace pro humánní biologický léčivý přípravek Nexviadyme – avalglucosidasum alfa (dále jen „napadené rozhodnutí“) v rozsahu, v němž toto rozhodnutí implicitně stanoví, že avalglukosidáza alfa nepředstavuje novou účinnou látku, a dále v rozsahu, v němž článek 5 téhož rozhodnutí stanoví, že uvedený léčivý přípravek se nepovažuje za léčivý přípravek pro vzácná onemocnění.
Právní rámec
K pojmům „biologický léčivý přípravek“ a „účinná látka“
2
Část I bod 3.2.1.1 písm. b) třetí pododstavec přílohy I směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (Úř. věst. 2001, L 311, s. 67; Zvl. vyd. 13/27, s. 69) ve znění směrnice Evropského parlamentu a Rady (EU) 2022/642 ze dne 12. dubna 2022 (Úř. věst. 2022, L 118, s. 4) (dále jen „směrnice 2001/83“) upřesňuje, že „[b]iologický léčivý přípravek je přípravek, jehož účinná látka je biologická látka“.
3
Článek 1 bod 3a směrnice 2001/83 definuje „účinnou látku“ jako „jak[ou]koliv látk[u] nebo směs látek, která je určena k použití při výrobě léčivého přípravku a která se poté, co je při této výrobě použita, stane účinnou složkou tohoto přípravku určenou k vyvinutí farmakologického, imunologického či metabolického účinku za účelem obnovy, úpravy či ovlivnění fyziologických funkcí anebo ke stanovení lékařské diagnózy“.
4
Podle části I bodu 3.2.1.1 písm. b) třetího pododstavce přílohy I směrnice 2001/83 je biologická látka látkou, která je vyrobena nebo extrahována z biologického zdroje a k jejíž charakterizaci a stanovení jakosti je nutná kombinace fyzikálních, chemických a biologických zkoušek a údajů o výrobním procesu a jeho kontrole.
5
Podle přílohy I směrnice 2001/83 mohou výchozí materiály biologického léčivého přípravku zahrnovat mikroorganismy, orgány a tkáně rostlinného nebo živočišného původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve nebo plazmy) lidského nebo živočišného původu a biotechnologické buněčné konstrukty.
K postupu posuzování žádostí o registraci
6
Postup registrace léčivého přípravku v Evropské unii je upraven nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanovují postupy Unie pro registraci humánních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (Úř. věst. 2004, L 136, s. 1; Zvl. vyd. 13/34, s. 229) ve znění nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) 2019/5 ze dne 11. prosince 2018 (Úř. věst. 2019, L 4, s. 24) (dále jen „nařízení č. 726/2004“) a směrnice 2001/83.
7
Podle čl. 3 odst. 1 nařízení č. 726/2004 a čl. 6 odst. 1 směrnice 2001/83 nesmí být žádný léčivý přípravek uveden na trh v Unii nebo v členském státě, aniž by Unie nebo příslušný orgán členského státu vydaly rozhodnutí o registraci.
8
Nařízení č. 726/2004 stanoví centralizovaný postup registrace pro některé léčivé přípravky, včetně léčivých přípravků, které jsou určeny jako „léčivé přípravky pro vzácná onemocnění“ na základě nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 141/2000 ze dne 16. prosince 1999 o léčivých přípravcích pro vzácná onemocnění (Úř. věst. 2000, L 18, s. 1; Zvl. vyd. 15/05, s. 21) ve znění nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) 2019/1243 ze dne 20. června 2019 (Úř. věst. 2019, L 198, s. 241) (dále jen „nařízení č. 141/2000“).
9
Podle čl. 5 odst. 2, čl. 6 odst. 3 a čl. 56 odst. 1 písm. a) nařízení č. 726/2004 je Výbor pro humánní léčivé přípravky agentury EMA (dále jen „výbor CHMP“) příslušný pro vypracování stanoviska agentury EMA k udělení registrace za účelem uvedení humánního léčivého přípravku na trh a k jakékoli otázce týkající se hodnocení humánních léčivých přípravků.
10
Podle čl. 9 odst. 3 nařízení č. 726/2004 zašle agentura EMA stanovisko výboru CHMP Komisi, členským státům a žadateli. Podle čl. 9 odst. 2 tohoto nařízení může žadatel o registraci podat žádost o přezkum stanoviska výboru.
11
Článek 10 odst. 1 první pododstavec nařízení č. 726/2004 stanoví, že po obdržení stanoviska výboru CHMP připraví Komise návrh rozhodnutí o žádosti o registraci. Článek 10 odst. 1 čtvrtý pododstavec téhož nařízení stanoví, že pokud návrh rozhodnutí není v souladu se stanoviskem agentury EMA, připojí Komise přílohu, v níž podrobně vysvětlí důvody těchto rozdílů. Tento návrh rozhodnutí se zašle členským státům a žadateli. Podle čl. 10 odst. 2 uvedeného nařízení ve spojení s jeho článkem 87 Komise následně přijme konečné rozhodnutí po obdržení stanoviska Stálého výboru pro humánní léčivé přípravky.
K pojmům „doba regulační ochrany údajů“ a „doba regulační ochrany uvádění na trh“
12
Podle čl. 10 odst. 2 písm. b) směrnice 2001/83 je generikem v podstatě léčivý přípravek, který má shodné kvalitativní a kvantitativní složení, pokud jde o účinné látky, a shodnou lékovou formu s referenčním léčivým přípravkem a jehož bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem byla prokázána.
13
Článek 10 odst. 1 první a druhý pododstavec směrnice 2001/83 umožňuje registraci generických léčivých přípravků takto:
„Odchylně od čl. 8 odst. 3 písm. i) a aniž je dotčena právní ochrana průmyslového a obchodního vlastnictví, není žadatel povinen předložit výsledky předklinických zkoušek a klinických hodnocení, pokud může prokázat, že léčivý přípravek je generikem referenčního léčivého přípravku, který je nebo byl registrován podle článku 6 v členském státě nebo v [Unii] po dobu nejméně osmi let.
Generikum registrované podle tohoto ustanovení nesmí být uvedeno na trh, dokud neuplyne deset let od první registrace referenčního přípravku.“
14
Podle bodu 11 odůvodnění nařízení č. 726/2004 by u humánních léčivých přípravků měla být doba ochrany údajů týkajících se předklinických zkoušek a klinického hodnocení stejná jako doba stanovená ve směrnici 2001/83. Článek 14 odst. 11 nařízení č. 726/2004 stanoví:
„Aniž je dotčeno právo týkající se ochrany průmyslového a obchodního vlastnictví, vztahuje se na humánní léčivé přípravky zaregistrované v souladu s tímto nařízením osmiletá doba ochrany údajů a desetiletá doba ochrany uvádění na trh […]“
K pojmům „souhrnná registrace“ a „rozšíření registrace“
15
Článek 6 odst. 1 druhý pododstavec směrnice 2001/83 zavádí pojem „souhrnná registrace“ následovně:
„Byla-li léčivému přípravku udělena první registrace […], musí být pro jakékoliv další síly, lékové formy, cesty podání a další varianty a pro jakékoliv změny a rozšíření udělena registrace v souladu s prvním pododstavcem nebo musí být zahrnuta do první registrace. Všechny tyto registrace se, zejména pro účely použití čl. 10 odst. 1, považují za součásti téže souhrnné registrace.“
16
Článek 2 odst. 4 nařízení Komise (ES) č. 1234/2008 ze dne 24. listopadu 2008 o posuzování změn registrací humánních a veterinárních léčivých přípravků (Úř. věst. 2008, L 334, s. 7) ve znění nařízení Komise v přenesené pravomoci (EU) 2021/756 ze dne 24. března 2021 (Úř. věst. 2021, L 162, s. 1) (dále jen „nařízení č. 1234/2008“) stanoví, že pro účely uvedeného nařízení se „rozšířením registrace“ nebo „rozšířením“ rozumí změna uvedená v příloze I, která splňuje podmínky uvedené tamtéž.
17
Příloha I nařízení č. 1234/2008, nadepsaná „Rozšíření registrací“, stanoví:
„1. Změny týkající se účinné látky (účinných látek):
a)
nahrazení chemické účinné látky odlišnou solí/komplexem esterů/derivátem se stejnou léčivou složkou, přičemž charakteristiky účinnosti/bezpečnosti nejsou významně odlišné;
b)
nahrazení odlišným isomerem, odlišnou směsí isomerů, nahrazení směsi izolovaným isomerem (např. racemát jedním enantiomerem), přičemž charakteristiky účinnosti/bezpečnosti nejsou významně odlišné;
c)
nahrazení biologické účinné látky jinou látkou s mírně odlišnou molekulovou strukturou, přičemž charakteristiky účinnosti nebo bezpečnosti nejsou významně odlišné […]
[…]“
K dokumentu Komise „Pokyny pro žadatele, svazek 2A, postupy registrace, kapitola 1, rozhodnutí o registraci“
18
Dokument Komise nazvaný „Pokyny pro žadatele, svazek 2A, postupy registrace, kapitola 1, rozhodnutí o registraci – červenec 2019 (revize 11)“ (dále jen „pokyny pro žadatele“) byl vypracován Komisí na základě čl. 6 odst. 4 nařízení č. 726/2004 a přílohy I směrnice 2001/83 po konzultaci s agenturou EMA, členskými státy a zúčastněnými osobami a odráží harmonizovaný pohled členských států, agentury EMA a Komise.
19
Bod 2.3 pokynů pro žadatele, nadepsaný „Pojem ‚souhrnná registrace‘ “, obsahuje následující upřesnění týkající se pojmu nová účinná látka:
„Pokud léčivý přípravek, který má být posouzen, obsahuje změnu existující účinné látky, je třeba během postupu registrace upřesnit, zda léčivý přípravek obsahuje novou účinnou látku. Na tomto upřesnění závisí existence souhrnné registrace v případě, že léčivé přípravky patří témuž držiteli rozhodnutí o registraci. Žádost o status nové účinné látky musí být předložena v rámci původní žádosti o registraci léčivého přípravku obsahujícího pozměněnou látku a nebude posuzována se zpětnou účinností. Toto posouzení musí být provedeno v souladu s definicí nové účinné látky uvedenou v příloze I [pokynů pro žadatele] a závěr musí být zohledněn alespoň v hodnotící zprávě. Pokud hodnotící zpráva neuvádí, že léčivý přípravek obsahuje novou účinnou látku, má se za to, že dotčený léčivý přípravek obsahuje stejnou účinnou látku a že se na něj vztahuje souhrnná registrace dříve registrovaného léčivého přípravku […]“
20
Podle přílohy I pokynů pro žadatele, nadepsané „Definice nové účinné látky“, zahrnuje nová chemická, biologická nebo radiofarmaceutická účinná látka zejména:
–
chemickou, biologickou nebo radiofarmaceutickou látku dosud neregistrovanou v humánním léčivém přípravku v Unii (dále jen „první odrážka přílohy I pokynů pro žadatele“);
–
izomer, směs izomerů, komplex nebo derivát či sůl chemické látky dříve registrované v humánním léčivém přípravku v Unii, která se však významně liší ve vlastnostech, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, od dříve registrované chemické látky (dále jen „druhá odrážka přílohy I pokynů pro žadatele“);
–
biologická látka, která byla dříve registrována v humánním léčivém přípravku v Unii, která se však významně liší ve vlastnostech, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, což je způsobeno rozdíly v jednom z těchto faktorů nebo jejich kombinací: v molekulární struktuře, povaze výchozího materiálu nebo výrobním procesu (dále jen „třetí odrážka přílohy I pokynů pro žadatele“).
Ke stanovování léčivých přípravků jako „léčivých přípravků pro vzácná onemocnění“ a postupu posuzování žádostí o registraci těchto léčivých přípravků
21
Z bodů 1 a 2 odůvodnění nařízení č. 141/2000 vyplývá, že Unie hodlá podporovat farmaceutický průmysl ve výzkumu, vývoji a uvádění na trh příslušných léků proti onemocněním, která se vyskytují tak vzácně, že by náklady na vývoj a uvedení na trh léčivého přípravku pro diagnostiku, prevenci nebo léčbu onemocnění nebyly pokryty očekávaným prodejem léčivého přípravku (dále jen „léčivé přípravky pro vzácná onemocnění“).
22
Za tímto účelem unijní normotvůrce zejména v čl. 8 odst. 1 nařízení č. 141/2000 stanovil, že pokud je udělena registrace s ohledem na léčivý přípravek pro vzácná onemocnění, Unie a členské státy nepřijmou po dobu deseti let jinou žádost o registraci ani neudělí registraci ani nepřijmou žádost o rozšíření stávající registrace pro stejnou léčebnou indikaci s ohledem na podobný léčivý přípravek.
23
Podle čl. 3 odst. 1 nařízení č. 141/2000 se léčivý přípravek stanoví jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění, jestliže jeho sponzor může prokázat, že
„a)
je určen pro diagnostiku, prevenci nebo léčbu život ohrožujícího nebo chronicky invalidizujícího onemocnění postihujícího v okamžiku podání žádosti ne více než pět z 10000 osob v [Unii], nebo
je určen pro diagnostiku, prevenci nebo léčbu život ohrožujícího, závažně invalidizujícího nebo závažného a chronického onemocnění v [Unii], a že bez pobídek je nepravděpodobné, že by uvedení léčivého přípravku na trh v [Unii] vytvořilo dostatečný zisk pro odůvodnění nezbytných investic;
a
b)
neexistuje uspokojivý způsob diagnostiky, prevence nebo léčby daného onemocnění registrovaný v [Unii] nebo, pokud takový způsob existuje, že léčivý přípravek přinese významný užitek těm, kteří jsou postiženi daným onemocněním.“
24
Článek 3 odst. 2 nařízení Komise (ES) č. 847/2000 ze dne 27. dubna 2000, kterým se stanoví prováděcí pravidla ke kritériím pro stanovování léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění a definice pojmů podobný léčivý přípravek a klinická nadřazenost (Úř. věst. 2000, L 103, s. 5; Zvl. vyd. 15/05, s. 71), stanoví, že pro účely provedení článku 3 nařízení č. 141/2000 se „významným užitkem“ rozumí klinicky důležitý prospěch nebo závažnější příspěvek při péči o pacienta.
25
Podle čl. 56 odst. 1 písm. c) nařízení č. 726/2004, jakož i čl. 4 odst. 2 písm. a) a čl. 5 odst. 5 a čl. 5 odst. 12 písm. b) nařízení č. 141/2000 je úkolem Výboru pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění agentury EMA (dále jen „výbor COMP“) posoudit každou žádost o stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, která je mu předložena sponzory vyvíjených léčivých přípravků pro vzácná onemocnění, a provést následné opětovné posouzení splnění kritérií pro stanovování ve fázi žádosti o registraci dotčeného léčivého přípravku.
26
Podle čl. 5 odst. 1 nařízení č. 141/2000, aby byl vyvíjený léčivý přípravek stanoven jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění, musí sponzor předložit agentuře EMA žádost v jakémkoli stadiu vývoje léčivého přípravku před podáním žádosti o registraci.
27
V souladu s čl. 5 odst. 4 až 9 nařízení č. 141/2000 je žádost následně posouzena výborem COMP, jenž předá stanovisko Komisi, která případně přijme rozhodnutí o zápisu stanoveného léčivého přípravku do registru Unie pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění.
28
Podle čl. 5 odst. 12 písm. b) nařízení č. 141/2000 se stanovený léčivý přípravek pro vzácná onemocnění odstraní z registru Unie pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění, je-li před udělením registrace zjištěno, že kritéria stanovená v článku 3 tohoto nařízení již nejsou s ohledem na daný léčivý přípravek splněna.
29
Zaujme-li výbor COMP stanovisko, že žádost o stanovení nesplňuje kritéria stanovená v čl. 3 odst. 1 nařízení č. 141/2000, čl. 5 odst. 7 tohoto nařízení stanoví, že sponzor může předložit podrobně zdůvodněné odvolání výboru COMP, který zváží, jestli má být jeho stanovisko přehodnoceno.
30
V souladu s čl. 5 odst. 8 nařízení č. 141/2000 je konečné stanovisko výboru COMP předáno Komisi, která přijme rozhodnutí.
Skutečnosti předcházející sporu
Vývoj léčivého přípravku Nexviadyme – avalglucosidasum alfa
31
Od března 2006 je žalobkyně držitelem rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek Myozyme, biologický léčivý přípravek, jehož účinnou látkou je alglukosidáza alfa. Myozyme je indikován pro enzymatickou substituční léčbu u pacientů s Pompeho nemocí, která je vzácným dědičným onemocněním. Myozyme dodává pacientům rekombinantní verzi enzymu kyselé alfa-glukosidázy.
32
Ke zlepšení léčby pacientů s Pompeho nemocí žalobkyně změnila molekulární strukturu účinné látky Myozyme, a sice alglukosidázu alfa, a to její konjugací, tedy chemickým spojením s mnohonásobnými kopiemi syntetického glykanu nazvaného „E13 (bis-manóza-6- fosfát-tetra-manóza glykanu)“.
33
Dne 26. března 2014 přijala Komise rozhodnutí, kterým byl pozměněný enzymatický substituční lék nazvaný „rekombinantní lidská alfa-glukosidáza konjugovaná s mnohonásobnými kopiemi syntetického bis-manóza-6-fosfát-tetra-manóza glykanu“, jejímž sponzorem je žalobkyně, stanoven jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění k léčbě Pompeho nemoci a zapsán do registru Unie pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění podle čl. 5 odst. 9 nařízení č. 141/2000.
34
V listopadu 2015 obdržela žalobkyně v návaznosti na žádost o vědecké poradenství podle čl. 57 odst. 1 písm. n) nařízení č. 726/2004 ve znění použitelném v rozhodné době od agentury EMA pomoc při přípravě protokolů týkajících se vývoje pozměněného enzymatického substitučního léku, který byl v té době označen referenčními čísly pro vyvíjený léčivý přípravek „neoGAA“ či „GZ402666“ (dále jen „pomoc při přípravě protokolů“).
Žádost o registraci
35
Dne 11. září 2020 podala žalobkyně agentuře EMA žádost o registraci léčivého přípravku nazvaného „Nexviadyme – avalglucosidasum alfa“ podle centralizovaného postupu na unijní úrovni. K této žádosti byla přiložena příloha uvádějící důvody, proč musí být účinná látka léčivého přípravku Nexviadyme, a sice avalglukosidáza alfa, podle žalobkyně považována za novou účinnou látku. Žalobkyně rovněž předložila agentuře EMA dvě zprávy na podporu zachování stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění v okamžiku udělení registrace.
36
Posuzování dokumentace k žádosti o registraci bylo agenturou EMA zahájeno dne 1. října 2020.
37
Dne 20. července 2021 se konala schůzka za účelem poskytnutí ústního vysvětlení žalobkyní.
38
Dne 23. července 2021 vydal výbor CHMP na základě článku 7 nařízení č. 726/2004 stanovisko, v němž na základě konsensu doporučil, aby Komise udělila registraci léčivému přípravku Nexviadyme, a v němž měl za to, že avalglukosidáza alfa nepředstavuje novou účinnou látku (dále jen „stanovisko výboru CHMP ze dne 23. července 2021“).
39
Návrh na zamítnutí uznat avalglukosidázu alfa za novou účinnou látku byl založen na hodnotící zprávě výboru CHMP rovněž ze dne 23. července 2021, podle které uvedená látka nemůže být kvalifikována jako nová účinná látka ať již na základě definice tohoto pojmu stanovené v první odrážce přílohy I pokynů pro žadatele, či na základě definice tohoto pojmu stanovené ve třetí odrážce uvedené přílohy.
40
Stanovisko výboru CHMP ze dne 23. července 2021 kromě toho uvádělo, že v souladu s čl. 5 odst. 12 nařízení č. 141/2000 poskytne výbor COMP stanovisko, zda má být zachováno stanovení léčivého přípravku Nexviadyme jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění.
Přezkum žádosti o uznání za novou účinnou látku
41
Dne 27. července 2021 podala žalobkyně v souladu s čl. 9 odst. 2 nařízení č. 726/2004 agentuře EMA žádost o částečný přezkum stanoviska výboru CHMP ze dne 23. července 2021, která se týkala pouze toho, že bylo avalglukosidáze alfa odepřeno uznání za novou účinnou látku. Dne 9. září 2021 předložila žalobkyně podrobné odůvodnění své žádosti o přezkum.
42
Dne 8. listopadu 2021 přednesla žalobkyně výboru CHMP ústní prezentaci.
43
Dne 11. listopadu 2021 přijal výbor CHMP na základě konsenzu konečné stanovisko, v němž měl za to, že avalglukosidáza alfa nepředstavuje novou účinnou látku (dále jen „konečné stanovisko výboru CHMP“).
44
Konečné stanovisko výboru CHMP vychází z konečné hodnotící zprávy rovněž ze dne 11. listopadu 2021 (dále jen „konečná hodnotící zpráva výboru CHMP“), přiložené k uvedenému konečnému stanovisku.
45
Podle konečné hodnotící zprávy výboru CHMP nemohla být avalglukosidáza alfa sama o sobě kvalifikována jako nová účinná látka na základě definice tohoto pojmu stanovené v první odrážce přílohy I pokynů pro žadatele, jelikož je z hlediska struktury spojena s alglukosidázou alfa, což je již registrovaná účinná látka léčivého přípravku Myozyme, a její podání vystavuje pacienty stejné terapeuticky účinné složce jako alglukosidáza alfa, přičemž sekvence aminokyselin uvedených dvou látek je stejná. Avalglukosidáza alfa nemohla být kvalifikována jako nová účinná látka ani na základě definice tohoto pojmu stanovené ve třetí odrážce přílohy I pokynů pro žadatele z důvodu nedostatečných důkazů k prokázání toho, že vlastnosti avalglukosidázy alfa se významně liší od vlastností alglukosidázy alfa, pokud jde o bezpečnost či účinnost.
46
Konečné stanovisko výboru CHMP bylo předáno Komisi.
Stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění
47
Pokud jde o otázku, zda zachovat stanovení Nexviadymu jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, dne 9. listopadu 2021 vypracoval výbor COMP předběžnou zprávu, která uvádí jeho postoj k přezkumu dodržení kritérií pro stanovování léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, a v níž tento výbor vyzval žalobkyni, aby podrobněji odůvodnila významný užitek avalglukosidázy alfa ve srovnání s alglukosidázou alfa. Dne 22. listopadu 2021 žalobkyně na uvedenou výzvu odpověděla.
48
Dne 20. prosince 2021 vydal výbor COMP stanovisko, v němž na základě konsenzu doporučil, aby byl Nexviadyme vyřazen z registru Unie pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (dále jen „stanovisko COMP ze dne 20. prosince 2021“).
49
Podle výboru COMP nebyl náležitě prokázán významný užitek léčivého přípravku Nexviadyme ve smyslu čl. 3 odst. 1 písm. b) nařízení č. 141/2000 ve srovnání s léčivým přípravkem Myozyme, který představuje uspokojivý způsob léčby Pompeho nemoci. K tomuto stanovisku byl připojen postoj výboru COMP rovněž ze dne 20. prosince 2021 týkající se přezkumu splnění kritérií pro stanovování léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění.
Přezkum stanoviska výboru COMP ze dne 20. prosince 2021
50
Dne 21. března 2022 předložila žalobkyně agentuře EMA podrobnou argumentaci na podporu odvolání proti stanovisku výboru COMP ze dne 20. prosince 2021 podle čl. 5 odst. 7 nařízení č. 141/2000.
51
Dne 12. dubna 2022 přednesla žalobkyně výboru COMP ústní prezentaci.
52
Dne 26. dubna 2022 přijal výbor COMP na základě konsenzu konečné stanovisko, jakož i konečný postoj (dále jen „konečné stanovisko výboru COMP“ a „konečný postoj výboru COMP“), které potvrdily původní doporučení odstranit léčivý přípravek Nexviadyme z registru Unie pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění z důvodu, že kritérium pro stanovování uvedené v čl. 3 odst. 1 písm. b) nařízení č. 141/2000, a sice významný užitek léčivého přípravku Nexviadyme ve srovnání s léčivým přípravkem Myozyme, nebylo prokázáno.
53
Konečné stanovisko výboru COMP bylo předáno Komisi.
54
Dne 3. května 2022 se uskutečnila schůze mezi žalobkyní a útvary Komise.
55
Dne 23. května 2022 vypracovala Komise návrh rozhodnutí o registraci léčivého přípravku Nexviadyme, který předložila Stálému výboru pro humánní léčivé přípravky v souladu s článkem 10 nařízení č. 726/2004.
56
Dne 8. června 2022 se uskutečnila nová schůze mezi žalobkyní a útvary Komise.
Napadené rozhodnutí
57
Dne 24. června 2022 přijala Komise napadené rozhodnutí „s ohledem na stanoviska [agentury EMA] vydaná dne 11. listopadu 2021 [v]ýborem [CHMP] a dne 26. dubna 2022 [v]ýborem [COMP]“ (bod 5 preambule tohoto rozhodnutí).
58
Článek 1 napadeného rozhodnutí uvádí, že pro léčivý přípravek Nexviadyme – avalglucosidasum alfa se uděluje registrace podle článku 3 nařízení č. 726/2004.
59
Naproti tomu článek 5 napadeného rozhodnutí uvádí, že „léčivý přípravek ‚Nexviadyme – avalglucosidasum alfa‘ se nepovažuje za léčivý přípravek pro vzácná onemocnění“, a že „[r]egistr [Unie] pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění by měl být odpovídajícím způsobem aktualizován“.
60
Kromě toho v napadeném rozhodnutí není výslovně uvedeno, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku.
Události následující po přijetí napadeného rozhodnutí
61
Dne 1. července 2022 požádala žalobkyně agenturu EMA, aby jí poskytla kopie dokumentů a interních sdělení této agentury týkajících se spisu léčivého přípravku „Nexviadyme“, jakož i korespondenci mezi agenturou EMA a Komisí ohledně tohoto spisu z období od dubna do června 2022 (dále jen „žádost o přístup ke spisu“). Následně byl rozsah uvedené žádosti o přístup ke spisu omezen na dokumenty týkající se posouzení statusu nové účinné látky, jakož i tvrzeného významného užitku avalglukosidázy alfa. Ve dnech 2. a 8. září 2022 poskytla agentura EMA žalobkyni 42 dokumentů ve dvou částech.
62
Dne 18. listopadu 2022 zveřejnila agentura EMA k veřejné konzultaci návrh diskuzního dokumentu o kritériích, která je třeba zohlednit při posuzování, zda biologické látky představují nové účinné látky.
Návrhová žádání účastnic řízení
63
Žalobkyně navrhuje, aby Tribunál:
–
částečně zrušil napadené rozhodnutí jednak v rozsahu, v němž toto rozhodnutí implicitně stanoví, že avalglukosidáza alfa nepředstavuje novou účinnou látku, a dále v rozsahu, v němž článek 5 tohoto rozhodnutí stanoví, že léčivý přípravek Nexviadyme – avalglucosidasum alfa nebude klasifikován jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění;
–
uložil Komisi náhradu nákladů tohoto řízení.
64
Komise navrhuje, aby Tribunál:
–
žalobu zamítl;
–
uložil žalobkyni náhradu nákladů řízení.
65
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) navrhuje, aby Tribunál žalobě na neplatnost vyhověl.
66
Agentura EMA navrhuje, aby Tribunál:
–
žalobu zamítl;
–
uložil žalobkyni náhradu nákladů řízení.
Právní otázky
67
V napadeném rozhodnutí a na základě dvou odlišných vědeckých hodnocení provedených dvěma různými příslušnými vědeckými výbory agentury EMA udělila Komise biologickému humánnímu léčivému přípravku Nexviadyme – avalglucosidasum alfa registraci, aniž mu přiznala určité regulační výhody.
68
Z napadeného rozhodnutí implicitně vyplývá, že účinná látka léčivého přípravku Nexviadyme, tedy avalglukosidáze alfa, nebyla uznána za novou účinnou látku, čímž byla vyloučena možnost, aby se na léčivý přípravek vztahovala osmiletá doba regulační ochrany údajů a desetiletá doba regulační ochrany uvádění na trh na základě čl. 14 odst. 11 nařízení č. 726/2004.
69
V tomto ohledu měl výbor CHMP za to, že avalglukosidáza alfa nemůže být sama o sobě považována za novou účinnou látku a že důkazy předložené žalobkyní na podporu jejího požadavku, aby byla avalglukosidáza alfa, účinná látka léčivého přípravku Nexviadyme, uznána za novou účinnou látku ve srovnání s alglukosidázou alfa, účinnou látkou již registrovaného léčivého přípravku Myozyme, u něhož je držitelem rozhodnutí o registraci rovněž žalobkyně, jsou nedostatečné, přičemž tento závěr převzala Komise.
70
Dále nebyl léčivému přípravku Nexviadyme přiznán status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, čímž byla vyloučena možnost, aby se na léčivý přípravek vztahovala desetiletá doba výhradního práva na trhu na základě čl. 8 odst. 1 nařízení č. 141/2000. V tomto ohledu měl výbor COMP za to, že důkazy předložené k zachování stanovení léčivého přípravku Nexviadyme jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění v okamžiku udělení registrace byly nedostatečné, přičemž tento závěr rovněž převzala Komise.
71
Žalobkyně na podporu žaloby vznáší tři žalobní důvody. První dva žalobní důvody se týkají implicitního odmítnutí uznat avalglukosidázu alfa za novou účinnou látku. První žalobní důvod vychází z porušení čl. 10 odst. 1 směrnice 2001/83, čl. 14 odst. 11 nařízení č. 726/2004, ze zjevně nesprávného posouzení, jakož i z nedostatečného odůvodnění. Druhý žalobní důvod vychází z porušení zásady řádné správy, jak je zakotvena v článku 41 Listiny základních práv Evropské unie (dále jen „Listina“). Třetí žalobní důvod se týká zrušení stanovení léčivého přípravku Nexviadyme jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění. Tento žalobní důvod vychází z porušení čl. 5 odst. 12 písm. b) nařízení č. 141/2000, ze zjevně nesprávného posouzení, jakož i z nedostatečného odůvodnění.
72
Úvodem Tribunál považuje za vhodné uvést některé úvahy o povaze a rozsahu soudního přezkumu, které jsou relevantní s ohledem jak na implicitní odmítnutí uznat avalglukosidázu alfa za novou účinnou látku, tak na zrušení stanovení léčivého přípravku Nexviadyme jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění.
Úvodní poznámky k povaze a rozsahu soudního přezkumu
73
Rozhodnutí, kterými Komise rozhoduje o tom, zda má být léčivému přípravku uděleno rozhodnutí o registraci – včetně toho, zda obsahuje novou účinnou látku – či představuje léčivý přípravek pro vzácná onemocnění, jsou přijímána na základě vědeckých stanovisek vydaných dvěma výbory agentury EMA, a to výborem CHMP a výborem COMP.
74
V tomto kontextu je třeba v zásadě rozlišovat přezkum, který má unijní soud provést ohledně formální legality vědeckých stanovisek výborů agentury EMA a ohledně výkonu posuzovací pravomoci Komisí (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 50 a citovaná judikatura).
75
Pokud jde o soudní přezkum stanovisek výborů agentury EMA – a potažmo hodnotících zpráv uvedených výborů – Tribunál nemůže nahradit posouzení těchto výborů vlastním posouzením. Soudní přezkum se totiž provede pouze ohledně řádnosti fungování výboru, jakož i vnitřní soudržnosti a odůvodnění jeho stanoviska. Z posledně uvedeného pohledu je třeba ověřit, zda tyto akty obsahují odůvodnění, které umožňuje posoudit úvahy, na kterých se zakládají a zda vytvářejí srozumitelnou vazbu mezi lékařskými nebo vědeckými zjištěními a závěry, které obsahují (v tomto smyslu viz rozsudky ze dne 5. prosince 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. Komise a EMA, T‑329/16, nezveřejněný, EU:T:2018:878, bod 99, a ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 53 a citovaná judikatura).
76
Pokud jde o výkon posuzovací pravomoci Komisí, z ustálené judikatury vyplývá, že pokud unijní orgány disponují širokou posuzovací pravomocí, zejména ohledně posouzení velmi složitých vědeckých a technických skutečností pro určení povahy a rozsahu přijímaných opatření, musí být přezkum prováděný unijním soudem omezen na přezkum toho, zda výkon takové pravomoci není stižen zjevným pochybením nebo zneužitím pravomoci nebo zda tyto orgány zjevně nepřekročily meze své posuzovací pravomoci. V takovém kontextu nemůže totiž unijní soud svým posouzením vědeckých a technických skutečností nahradit posouzení unijních orgánů, kterým jako jediným svěřila Smlouva o FEU tuto úlohu (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 51 a citovaná judikatura).
77
Prostor pro uvážení unijních orgánů, s nímž se pojí omezený soudní přezkum jeho výkonu, se uplatní nejen na povahu a dosah ustanovení, která je třeba přijmout, ale také v určité míře na zjištění základních údajů. Takový soudní přezkum, i když má omezený rozsah, nicméně vyžaduje, aby unijní orgány byly schopny před unijním soudem prokázat, že akt byl přijat v rámci skutečného výkonu jejich posuzovací pravomoci, která předpokládá zohlednění všech relevantních skutečností a okolností situace, kterou měl tento akt upravovat (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 52 a citovaná judikatura).
78
Kromě toho z judikatury vyplývá, že v rozsahu, v němž rozhodnutí pouze potvrzuje stanovisko agentury EMA, je třeba mít za to, že obsah tohoto stanoviska, ostatně jako obsah hodnotící zprávy, z níž vychází, jsou nedílnou součástí odůvodnění tohoto rozhodnutí, pokud jde zejména o vědecké posouzení dotčeného léčivého přípravku (viz rozsudky ze dne 5. prosince 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. Komise a EMA, T‑329/16, nezveřejněný, EU:T:2018:878, bod 54 a citovaná judikatura, a ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 32 a citovaná judikatura).
79
V projednávané věci napadené rozhodnutí pouze potvrzuje konečné stanovisko výboru CHMP, které doporučuje, aby byl zaregistrován léčivý přípravek Nexviadyme a aby jeho účinná látka nebyla uznána za novou účinnou látku, a konečné stanovisko výboru COMP, které doporučuje, aby byl léčivý přípravek Nexviadyme odstraněn z registru Unie pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění.
80
Kromě toho v souladu s judikaturou citovanou v bodě 78 výše jsou nedílnou součástí odůvodnění napadeného rozhodnutí konečná hodnotící zpráva výboru CHMP a konečný postoj výboru COMP, na nichž je založeno konečné stanovisko výboru CHMP a konečné stanovisko výboru COMP.
81
Soudní přezkum Tribunálu, zejména přezkum zjevně nesprávného posouzení, je třeba provést ohledně všech úvah obsažených v konečných stanoviscích výborů CHMP a COMP, konečné hodnotící zprávě výboru CHMP a konečném postoji výboru COMP (v tomto smyslu viz rozsudky ze dne 5. prosince 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. Komise a EMA, T‑329/16, nezveřejněný, EU:T:2018:878, bod 98, a ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 54).
K prvnímu žalobnímu důvodu, vycházejícímu z porušení čl. 10 odst. 1 směrnice 2001/83, čl. 14 odst. 11 nařízení č. 726/2004, zjevně nesprávného posouzení, jakož i nedostatečného odůvodnění
82
V rámci prvního žalobního důvodu žalobkyně Komisi a agentuře EMA vytýká, že neměly za to, že změny, které provedla v molekulární struktuře alglukosidázy alfa, a sice přidání syntetických glykanů, odůvodňují uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku. Tento žalobní důvod se skládá ze tří částí. První dvě části se týkají implicitního odmítnutí uznat avalglukosidázu alfa za novou účinnou látku na základě definice nové účinné látky stanovené v první odrážce přílohy I pokynů pro žadatele. Třetí část se týká implicitního odmítnutí uznat avalglukosidázu alfa za novou účinnou látku na základě definice nové účinné látky stanovené ve třetí odrážce téže přílohy.
Ke druhé části a ke druhé výtce třetí části prvního žalobního důvodu, vycházejícím z nedostatečného odůvodnění nesplnění podmínek stanovených v první a třetí odrážce přílohy I pokynů pro žadatele
83
V rámci druhé části a druhé výtky třetí části prvního žalobního důvodu, které je třeba zkoumat společně a nejdříve, žalobkyně tvrdí, že odůvodnění obsažené v konečné hodnotící zprávě výboru CHMP ohledně přezkumu uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku na základě první a třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele je nedostatečné pro odůvodnění implicitního odmítnutí uznat ji za novou účinnou látku v napadeném rozhodnutí.
84
Pokud jde o posouzení toho, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, žalobkyně tvrdí, že odůvodnění výboru CHMP je rozporuplné v rozsahu, v němž uvedený výbor sice tvrdil, že použil „doslovně“ definici nové účinné látky stanovenou v uvedené odrážce, avšak ve skutečnosti použil pojmy „terapeuticky účinná složka“, „hlavní molekulární jednotka“, „základní strukturální prvek“ a „sekvence aminokyselin“, které nejsou v této odrážce uvedeny.
85
Kromě toho žalobkyně vytýká výboru CHMP a Komisi, že neodpověděly na všechny argumenty předložené v jejích podrobných důvodech pro přezkum. Tvrdí, že je odůvodnění, co se týče extrapolace kritérií použitelných pro chemické účinné látky na biologickou účinnou látku, zejména na „terapeuticky účinnou složku“, dále co se týče dřívějších posouzení žádostí o uznání za nové účinné látky ve vztahu k jiným léčivým přípravkům, právní a regulační povahy kritérií pro uznání nové účinné látky, jakož i poradenství poskytnutého výborem CHMP v roce 2015 v rámci pomoci při přípravě protokolů, nedostatečné. Žalobkyně rovněž vytýká nedostatky v odůvodnění, pokud jde o relevanci nařízení č. 1234/2008 v oblasti změn podmínek registrace, zásady použitelné na „biologicky podobné“ látky, jakož i nařízení v oblasti léčivých přípravků pro vzácná onemocnění, tedy nařízení č. 141/2000 a nařízení č. 847/2000 ve znění nařízení Komise (EU) 2018/781 ze dne 29. května 2018 (Úř. věst. 2018, L 132, s. 1) (dále jen „nařízení č. 847/2000“).
86
Pokud jde o posouzení toho, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, žalobkyně zejména vytýká výboru CHMP, že podrobně nevysvětlil striktní přístup zvolený uvedeným výborem zejména k údajům týkajícím se výsledků sekundárních a terciárních hodnoticích kritérií studie nazvané „COMET“ srovnávající avalglukosidázu alfa s alglukosidázou alfa (dále jen „studie COMET“).
87
Komise, podporovaná agenturou EMA, tuto argumentaci zpochybňuje.
88
V tomto ohledu povinnost uvést odůvodnění představuje podstatnou formální náležitost, která musí být odlišena od otázky opodstatněnosti odůvodnění, jež spadá pod otázku materiální legality sporného aktu (rozsudky ze dne 22. března 2001, Francie v. Komise, C‑17/99, EU:C:2001:178, bod 35, a ze dne 20. září 2019, ICL-IP Terneuzen a ICL Europe Coöperatief v. Komise, T‑610/17, EU:T:2019:637, bod 47).
89
Podle ustálené judikatury musí být odůvodnění vyžadované druhým pododstavcem článku 296 SFEU přizpůsobeno povaze dotčeného aktu a musejí z něho jasně a jednoznačně vyplývat úvahy orgánu, jenž akt vydal, tak aby se zúčastněné osoby mohly seznámit s důvody, které vedly k přijetí opatření, a příslušný soud mohl vykonávat svůj přezkum. Požadavek odůvodnění musí být posuzován v závislosti na okolnostech případu, zejména v závislosti na obsahu aktu, povaze dovolávaných důvodů a zájmu, který mohou mít osoby, kterým je akt určen, nebo jiné osoby, kterých se akt bezprostředně a osobně dotýká, na získání vysvětlení. Není požadováno, aby odůvodnění upřesňovalo všechny relevantní skutkové a právní okolnosti, jelikož otázka, zda odůvodnění aktu splňuje požadavky článku 296 SFEU, musí být posuzována s ohledem nejen na jeho znění, ale také s ohledem na jeho celkový kontext, jakož i s ohledem na všechna právní pravidla upravující dotčenou oblast (viz rozsudek ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 60 a citovaná judikatura).
90
Kromě toho účast zúčastněných stran na procesu vypracování aktu může snížit požadavky na odůvodnění, neboť přispívá k jejich informovanosti (rozsudky ze dne 21. července 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, bod 116, a ze dne 1. února 2013, Polyelectrolyte Producers Group a další v. Komise, T‑368/11, nezveřejněný, EU:T:2013:53, bod 101).
91
V projednávané věci je implicitní odmítnutí uznat avalglukosidázu alfa za novou účinnou látku v napadeném rozhodnutí, které vyplývá z absence tohoto uznání v uvedeném rozhodnutí, založeno na konečné hodnotící zprávě výboru CHMP a na konečném stanovisku výboru CHMP, které jsou nedílnou součástí tohoto rozhodnutí.
92
Z této zprávy a z tohoto stanoviska přitom vyplývá, že jejich autoři uvedli úvahy a vědecké důvody, na jejichž základě měli za to, že avalglukosidáza alfa nepředstavuje novou účinnou látku na základě definice nové účinné látky stanovené v první nebo třetí odrážce přílohy I pokynů pro žadatele.
93
Výbor CHMP totiž v bodě 5.3 své konečné hodnotící zprávy s nadpisem „Stanovisko výboru CHMP k důvodu č. 1“ uvádí své celkové závěry o podrobných důvodech pro přezkum žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
94
Výbor CHMP nejprve načrtl obrysy posouzení, které provedl, uvedl, že avalglukosidáza alfa je vývojem alglukosidázy alfa, již registrované účinné látky, a zmínil některé předpisy, které žalobkyně zdůraznila v rámci žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku. Vysvětlil rovněž „doslovný“ přístup, který zaujímá k první odrážce přílohy I pokynů pro žadatele. Výbor CHMP má tak za to, že účinná látka, která dosud nebyla registrována v humánním léčivém přípravku v Unii, představuje novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, pokud z hlediska struktury nesouvisí s žádnou jinou látkou, která již byla registrována. Taková látka by byla sama o sobě považována za novou, pokud by její podání nevystavovalo pacienta stejné terapeuticky účinné složce jako již registrovaná látka. Naproti tomu, jestliže posuzovaná účinná látka souvisí s již registrovanou účinnou látkou a pacient je vystaven stejné terapeuticky účinné složce, má výbor CHMP za to, že žádost o uznání za novou účinnou látku musí být posouzena na základě třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
95
Dále výbor CHMP vysvětlil přístup, který zaujímá v případě biologických účinných látek na bázi proteinu a strukturálního doplňku k tomu, co uvedený výbor považuje za základní strukturální prvek proteinu, a sice jeho sekvenci aminokyselin. Poukázal na okolnost, že uvedený přístup je v souladu s přístupem přijatým v případě chemických účinných látek a v případě předchozích žádostí o uznání biologických účinných látek za nové účinné látky, mezi něž patří zejména žádosti týkající se léčivých přípravků Rekovelle a Zinbryta. V projednávané věci měl výbor CHMP za to, že avalglukosidáza alfa vystavuje pacienta stejné terapeuticky účinné složce jako alglukosidáza alfa, jelikož jejich základní strukturální prvek – tj. jejich sekvence aminokyselin – je stejný a syntetické glykany konjugované na struktuře aminokyselin avalglukosidázy alfa nejsou považovány za součást základního strukturálního prvku. Klinický dopad přidaných syntetických glykanů, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, tak musel být posouzen podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Konkrétněji byl v rámci třetí odrážky uvedené přílohy zkoumán dopad zvýšené afinity avalglukosidázy alfa pozorované in vitro, pokud jde o vazbu na receptory a buněčný příjem v porovnání s alglukosidázou alfa, jejíž klinický dopad nebyl znám.
96
Nakonec výbor CHMP vysvětlil důvody, proč odmítl relevanci jiných předpisů zdůrazněných žalobkyní, než je příloha I pokynů pro žadatele, a to nařízení č. 1234/2008 a č. 847/2000 a pokynů k podobným biologickým léčivým přípravkům, když upřesnil, že tyto předpisy mají odlišný rozsah a neposkytují údaje o tom, jak má být status nové účinné látky podložen.
97
Výbor CHMP v bodě 5.3 své konečné hodnotící zprávy, nadepsaném „Stanovisko výboru CHMP k důvodu č. 2“, uvádí své celkové závěry o podrobných důvodech pro přezkum požadavku, aby byla avalglukosidáza alfa uznána za novou účinnou látku na základě třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
98
V tomto ohledu měl výbor CHMP nejprve za to, že neklinické a předklinické údaje neumožňují podložit žádost o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku, ať už z hlediska účinnosti či bezpečnosti. V této souvislosti zejména uvedl, že je obtížné posoudit aktivitu avalglukosidázy alfa vzhledem k chybějícím údajům o účinnosti v závislosti na dávkování a že důvody, proč zvýšená aktivita avalglukosidázy alfa nevede k systematické vyšší účinnosti, nejsou jasné.
99
Dále, pokud jde o studii COMET, z konečné hodnotící zprávy výboru CHMP (zejména z bodů 2.6.5 a 2.6.6) vyplývá, že primárním cílem uvedené studie bylo určit účinek avalglukosidázy alfa v porovnání s alglukosidázou alfa na sílu dýchacích svalů měřenou procentním podílem usilovné vitální kapacity (dále jen „FVC“) stanovené pro 49. týden. Studie COMET byla ostatně hlavním důkazem bezpečnosti a účinnosti avalglukosidázy alfa a byla považována za vhodný základ pro vyvození solidních závěrů ohledně komparativní účinnosti avalglukosidázy alfa v porovnání s alglukosidázou alfa. Vzhledem k tomu, že se očekávalo, že avalglukosidáza alfa bude přinejmenším stejně účinná jako alglukosidáza alfa – hypotéza prvního stupně – měla uvedená studie v první řadě jakožto primární statistický cíl testovat non-inferioritu avalglukosidázy alfa ve srovnání s alglukosidázou alfa s ohledem na totéž primární hodnoticí kritérium při úrovni statistické významnosti ve výši 5 %.
100
Ve druhé řadě, jakmile byla prokázána non-inferiorita, měla studie COMET jakožto hypotézu druhého stupně testovat superioritu avalglukosidázy alfa s ohledem na téže primární hodnoticí kritérium a při stejné úrovni statistické významnosti.
101
Ve třetí řadě, pokud by byla superiorita avalglukosidázy alfa prokázána s ohledem na primární hodnoticí kritérium, musely by být testovány hypotézy superiority s ohledem na různá sekundární hodnoticí kritéria (šest minut chůze, respirační funkce, motorická funkce a kvalita života).
102
V projednávané věci přitom z konečné hodnotící zprávy výboru CHMP vyplývá, že i když studie COMET skutečně prokázala non-inferioritu avalglukosidázy alfa v porovnání s alglukosidázou alfa s ohledem na primární hodnoticí kritérium, a sice sílu dýchacích svalů, která je měřena procentním podílem FVC stanoveným pro 49. týden a požadovanou úrovní statistické významnosti, uvedená studie neposkytla statisticky významné výsledky ohledně hypotézy druhého stupně, tj. superiority avalglukosidázy alfa v porovnání s alglukosidázou alfa s ohledem na totéž primární hodnoticí kritérium.
103
Právě v tomto kontextu výbor CHMP ve svých celkových závěrech k třetí odrážce přílohy I pokynů pro žadatele, a zejména v úvahách o klinické účinnosti avalglukosidázy alfa zdůraznil, že klinická hodnocení týkající se vzácných onemocnění podléhají běžným metodickým pravidlům pro stanovení priorit hypotéz a že odchylky od uvedených pravidel musí být předem naplánovány, řádně odůvodněny a uvedeny v protokolu ke studii. V projednávaném případě přitom žalobkyně předem neupřesnila ani neodůvodnila „použití méně konvenčních metod“. Výbor CHMP vysvětlil, že v důsledku toho nebyly z metodického hlediska odsouhlaseny požadavky na superioritu avalglukosidázy alfa založené na sekundárních hodnoticích kritériích studie COMET nebo na analýzách citlivosti či post-hoc analýzách.
104
Mimoto kromě skutečnosti, že post-hoc analýzy provedené žalobkyní na podporu údajů o klinické účinnosti nebyly předem naplánovány, výbor CHMP identifikoval další omezení ovlivňující uvedené analýzy, z nichž některé byly potenciálně podjaté, neposkytovaly dodatečné informace nebo měly průzkumnou nebo popisnou povahu. Pokud jde o dlouhodobou účinnost avalglukosidázy alfa, výbor CHMP uvedl, že se nejeví, že by údaje vykazovaly neustálé zlepšování, ale spíše stabilizaci, a že je obtížné dospět k závěru, že se tato látka liší od alglukosidázy alfa. Výbor CHMP sice poznamenal, že většina odborníků ad hoc expertní skupiny, kterou výbor CHMP konzultoval na žádost žalobkyně, byla toho názoru, že bylo dosaženo klinicky významných zlepšení, pokud jde o kritéria klinického hodnocení týkající se zejména dýchání, mobility, motorické funkce a kvality života, nadále však zastával stanovisko, že „všechny následné statistické testy sekundárních hodnoticích kritérií v předem stanovené hierarchii nemohly být formálně provedeny v rámci náležité kontroly existence experimentálních chyb typu 1“.
105
Výbor CHMP tedy uvedl důvod, proč mají výsledky sekundárních a terciárních hodnoticích kritérií studie COMET omezenou důkazní hodnotu k prokázání existence významných rozdílů mezi avalglukosidázou alfa a alglukosidázou alfa.
106
Nakonec, pokud jde o klinickou bezpečnost, výbor CHMP měl za to, že z důvodu omezení týkajících se spolehlivosti údajů nelze prokázat dopad změn molekulární struktury avalglukosidázy alfa oproti molekulární struktuře alglukosidázy alfa. Dále poznamenal, že ad hoc expertní skupina nedospěla ke konečným závěrům, pokud jde o zlepšení bezpečnostního profilu přípravku Nexviadyme oproti přípravku Myozyme. Výbor CHMP dospěl k závěru, že nebylo možné prokázat žádný klinicky významný rozdíl, pokud jde o účinnost a bezpečnost obou látek. Výbor CHMP proto nadále zastával stanovisko, že avalglukosidáza alfa nemůže být vůči alglukosidáze alfa, která byla již dříve registrována jako léčivý přípravek v Unii, považována za novou účinnou látku.
107
Bod 7 konečné hodnotící zprávy výboru CHMP doporučuje v návaznosti na přezkum zejména to, aby avalglukosidáza alfa nebyla kvalifikována jako nová účinná látka, ať už „in itself“ (sama o sobě), nebo ve vztahu k již registrované alglukosidáze alfa, a to z důvodu nedostatečných důkazů předložených k prokázání, že se vlastnosti avalglukosidázy alfa významně liší, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, oproti vlastnostem alglukosidázy alfa.
108
Kromě toho bod 1 konečného stanoviska výboru CHMP uvádí, že uvedený výbor, který posuzoval žádost o registraci a podrobné důvody pro přezkum, které jsou uvedeny v konečné hodnotící zprávě výboru CHMP, má za to, že avalglukosidáza alfa nepředstavuje novou účinnou látku.
109
S ohledem na skutečnosti uvedené v bodech 93 až 108 výše nejsou konečná hodnotící zpráva výboru CHMP a konečné stanovisko výboru CHMP, na nichž je založeno implicitní odmítnutí uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku v napadeném rozhodnutí, stiženy nedostatečným odůvodněním. Obsahují totiž odůvodnění odpovídající požadavkům judikatury citované v bodě 89 výše.
110
Kromě toho odůvodnění obsažené v celkových závěrech CHMP v návaznosti na jeho přezkum požadavku uznat avalglukosidázu alfa za novou účinnou látku doplňuje skutečnosti uvedené zejména v rámci pomoci při přípravě protokolů a postupu, který vedl ke stanovisku a hodnotící zprávě výboru CHMP ze dne 23. července 2021, a navazuje na komunikaci mezi žalobkyní a výborem CHMP při ústních vysvětleních dne 20. července a 8. listopadu 2021. Je tedy posíleno kontextem, který byl žalobkyni dobře znám a jehož je součástí, ve smyslu judikatury citované v bodě 90 výše.
111
Nakonec odůvodnění napadeného rozhodnutí týkající se implicitního odmítnutí uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku je v souladu s článkem 296 SFEU v rozsahu, v němž odkazuje na konečné stanovisko výboru CHMP, které je samo o sobě, jakož i hodnotící zpráva, o kterou se opírá, nedílnou součástí uvedeného rozhodnutí.
112
Závěry, ke kterým Tribunál dospěl v bodech 109 a 111 výše, nejsou vyvráceny skutečností, že výbor CHMP nebo Komise nezaujaly výslovně stanovisko ke každému z argumentů předložených žalobkyní v jejích podrobných důvodech pro přezkum. Jak je totiž připomenuto v bodě 89 výše, judikatura nevyžaduje, aby odůvodnění upřesňovalo všechny relevantní skutkové a právní okolnosti, a nelze tedy požadovat, aby výbor CHMP a Komise zaujaly stanovisko ke každému z argumentů uvedených v podrobných důvodech pro přezkum.
113
S ohledem na výše uvedené úvahy musí být druhá část a druhá výtka třetí části prvního žalobního důvodu zamítnuty jako neopodstatněné.
114
V souladu s judikaturou citovanou v bodě 89 výše nejsou závěry, k nimž Tribunál dospěl v bodech 109, 111 a 113 výše, dotčeny případnými nesprávnými právními posouzeními nebo zjevně nesprávnými posouzeními, kterých se měl dopustit výbor CHMP nebo Komise. Opodstatněnost zvoleného přístupu a vědeckých závěrů bude zkoumána v bodech 115 až 228 níže.
K první části prvního žalobního důvodu, vycházející z pochybení při konstatování nesplnění podmínek stanovených v první odrážce přílohy I pokynů pro žadatele
115
Žalobkyně, podporovaná Eucope, v podstatě tvrdí, že implicitní odmítnutí uznat avalglukosidázu alfa za novou účinnou látku na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele v napadeném rozhodnutí spočívá na použití nesprávných kritérií. Uvedené odmítnutí na nesprávném základě porušuje zásady doby regulační ochrany údajů a doby regulační ochrany uvádění na trh uvedené v čl. 10 odst. 1 směrnice 2001/83, jakož i v čl. 14 odst. 11 nařízení č. 726/2004 v případě potřeby ve spojení s čl. 6 odst. 1 druhým pododstavcem směrnice 2001/83. Tato část se v podstatě skládá z dvou výtek.
116
Komise, podporovaná agenturou EMA, tuto argumentaci zpochybňuje.
– K první výtce první části prvního žalobního důvodu, vycházející z pochybení v právním referenčním bodě relevantním pro posouzení statusu avalglukosidázy alfa jako nové účinné látky
117
V rámci první výtky žalobkyně, podporovaná Eucope, tvrdí, že se výbor CHMP a Komise dopustily nesprávného právního posouzení při posouzení, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, když pro účely uvedeného posouzení vyloučily kritéria uvedená v bodě 1 písm. c) přílohy I nařízení č. 1234/2008.
118
V tomto ohledu s odkazem na body 66 a 69 rozsudku ze dne 28. června 2017, Novartis Europharm v. Komise (C‑629/15 P a C‑630/15 P, EU:C:2017:498), a body 85 až 88 rozsudku ze dne 16. března 2023, Komise a další v. Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P až C‑440/21 P, EU:C:2023:213), žalobkyně, podporovaná Eucope, tvrdí, že jelikož cílem posouzení, zda se jedná o novou účinnou látku, je určit, zda se na nový léčivý přípravek může vztahovat souhrnná registrace předchozího léčivého přípravku, musí být kritéria pro stanovení nové účinné látky podle přílohy I pokynů pro žadatele vykládána ve spojení s kritérii uvedenými v bodě 1 přílohy I nařízení č. 1234/2008. Jakmile se molekulární struktura biologické účinné látky liší více než „mírně“ od struktury již registrované látky, nemůže být považována za změnu této látky ve smyslu bodu 1 písm. c) přílohy I nařízení č. 1234/2008 a musí být kvalifikována jako nová účinná látka podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Z toho vyplývá, že rozdíly mezi biologickými účinnými látkami nejsou určovány na základě jejich terapeuticky účinné složky redukované na jejich sekvenci aminokyselin vzhledem k tomu, že terapeuticky účinná složka není uvedena v bodě 1 písm. c) přílohy I nařízení č. 1234/2008, ale na základě rozdílů v jejich molekulární struktuře.
119
Komise, podporovaná agenturou EMA, tuto argumentaci zpochybňuje.
120
V tomto ohledu Tribunál uvedl, že nesprávné právní posouzení, kterého se dovolává žalobkyně, se v podstatě týká nezohlednění právního referenčního bodu relevantního pro analýzu toho, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku.
121
V případě právních otázek provádí Tribunál úplný soudní přezkum (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 23. září 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate v. Komise, T‑549/19, EU:T:2020:444, bod 47). Tak je tomu v případě pojmu „nová účinná látka“.
122
V projednávané věci byla žádost o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku podána v rámci žádosti o úplnou a samostatnou registraci přípravku Nexviadyme ve smyslu čl. 8 odst. 3 směrnice 2001/83 na základě čl. 3 odst. 1 nařízení č. 726/2004, bodu 4 přílohy I téhož nařízení a na základě přílohy I pokynů pro žadatele. Nebyla předložena v rámci žádosti o rozšíření stávající registrace, která zahrnuje léčivý přípravek Myozyme, na základě bodu 1 písm. c) přílohy I nařízení č. 1234/2008.
123
Za těchto podmínek nemůže žalobkyně argumentací a contrario tvrdit, že bod 1 písm. c) přílohy I nařízení č. 1234/2008 představuje relevantní právní referenční bod pro analýzu toho, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku, a že se proto výbor CHMP a Komise dopustily nesprávného právního posouzení, když odmítly kritéria, která jsou v něm stanovena.
124
To platí tím spíše, že v odpovědi na písemnou otázku Tribunálu, jakož i na jednání žalobkyně upřesnila, že její stanovisko nespočívá v tom, že by jakákoliv změna účinné látky, která nepředstavuje rozšíření ve smyslu přílohy I nařízení č. 1234/2008, vedla k uznání nové účinné látky, a dále uznala, že existují situace, ve kterých nemusí být léčivý přípravek jednoznačně zařazen.
125
Tribunál kromě toho, že nařízení č. 1234/2008 nedefinuje pojem „nová účinná látka“ a neobsahuje údaje, které by mohly podpořit argumentaci žalobkyně a Eucope, uvádí, jak správně tvrdí Komise a agentura EMA, že regulační postupy týkající se žádosti o rozšíření registrace na základě nařízení č. 1234/2008 a žádosti o registraci na základě nařízení č. 726/2004 doplněné žádostí o uznání nové účinné látky na základě přílohy I pokynů pro žadatele nelze zaměňovat, jelikož jsou založeny na odlišných právních základech a dokumentaci.
126
V rámci žádosti o rozšíření registrace na základě bodu 1 písm. c) přílohy I nařízení č. 1234/2008 se žadatel snaží prokázat, že bez ohledu na nahrazení biologické účinné látky jinou biologickou účinnou látkou s mírně odlišnou molekulární strukturou nejsou charakteristiky účinnosti nebo bezpečnosti těchto dvou účinných látek významně odlišné. Na základě dokumentace a konkrétních důkazů předložených žadatelem za tímto účelem má výbor CHMP zaprvé posoudit rozsah rozdílů v molekulární struktuře dvou biologických účinných látek, aby se ujistil, že molekulární struktura účinné látky, která nahrazuje první účinnou látku, je skutečně pouze „mírně odlišná“ od struktury nahrazované látky, a zadruhé ověřit požadovanou neexistenci významné odlišnosti, pokud jde o charakteristiky účinnosti nebo bezpečnosti těchto dvou látek.
127
Naproti tomu v projednávané věci žalobkyně usilovala o odlišení avalglukosidázy alfa od alglukosidázy alfa.
128
Účel žádosti o registraci na základě nařízení č. 726/2004 spolu se žádostí o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku na základě přílohy I pokynů pro žadatele se tedy lišil od účelu, který s sebou nese rozšíření stávající registrace.
129
V tomto ohledu je irelevantní okolnost, že zpravodajka v rámci přezkumu provedeného výborem CHMP původně v rámci posouzení podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele přijala přístup založený na nařízení č. 1234/2008 nebo že spoluzpravodaj ve fázi přezkumu poznamenal, že „glukooptimalizace“ není v souladu s biologicky podobným přístupem a že avalglukosidázu alfa a alglukosidázu alfa nelze považovat za „biologicky podobné“.
130
Nařízení č. 1234/2008, čl. 10 odst. 4 směrnice 2001/83, ani pokyny k podobným biologickým léčivým přípravkům se totiž nejeví jako relevantní pro analýzu toho, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku.
131
Dále v souladu s bodem 23 odůvodnění a čl. 5 odst. 2, čl. 56 odst. 1 písm. a) a čl. 61 odst. 7 nařízení č. 726/2004 je „výlučná odpovědnost“ za přípravu stanovisek agentury EMA ke všem otázkám týkajícím se humánních léčivých přípravků svěřena výboru CHMP, který se vyjadřuje prostřednictvím stanovisek nebo vědeckých doporučení přijatých na základě konsenzu nebo absolutní většinou jeho členů. V důsledku toho musí být mezitímní dokumenty případně vypracované spoluzpravodaji odlišeny od konečné hodnotící zprávy výboru CHMP, z níž vychází napadené rozhodnutí, neboť pouze uvedená konečná hodnotící zpráva odráží konečné stanovisko CHMP (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, body 37, 38, 47 a 48).
132
Pokud jde o pojem „nová účinná látka“, část II bod 3 první pododstavec přílohy I směrnice 2001/83 obsahuje negativní definici nové účinné látky, jelikož uvedený pododstavec stanoví, že pokud účinná látka v zásadě podobného léčivého přípravku obsahuje stejnou terapeuticky účinnou složku jako původní registrovaný přípravek ve spojení s odlišnou solí/komplexem esterů/derivátem, musí být doloženo, že u složky nedochází k žádné změně farmakokinetiky, farmakodynamiky a/nebo toxicity, která by mohla změnit profil bezpečnost/účinnost. Pokud nejde o takový případ, považuje se toto spojení za novou účinnou látku.
133
Jednotlivé kombinace téže terapeuticky účinné složky, které vyplývají ze stejného profilu bezpečnost/účinnosti v porovnání s původním registrovaným přípravkem, vylučují možnost považovat uvedené kombinace za novou účinnou látku.
134
Kromě těchto informací je definice pojmu „nová účinná látka“ uvedena v příloze I pokynů pro žadatele. Pokud jde o biologické účinné látky, podle první odrážky uvedené přílohy obsahuje biologická nová účinná látka biologickou látku dosud neregistrovanou v humánním léčivém přípravku v Unii. Podle třetí odrážky téže přílohy obsahuje biologická nová účinná látka již dříve registrovanou biologickou látku, jejíž vlastnosti se však významně liší, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, což je způsobeno rozdíly v jednom z faktorů nebo jejich kombinací, které jsou v ní vyjmenované a mezi něž patří molekulární struktura, povaha výchozího materiálu nebo výrobní proces.
135
V tomto ohledu, ačkoli pokyny pro žadatele nejsou právně závazné, je jim třeba při výkladu farmaceutických unijních právních předpisů přiznat určitý význam, zejména v případě, kdy se ukáže, že unijní právní předpisy jsou nepřesné a jedná se o složité technické otázky (v tomto smyslu viz stanovisko generálního advokáta F. Jacobse ve věci SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, bod 92).
136
S ohledem na právní základ žádosti o registraci a žádosti o uznání nové účinné látky v projednávané věci a vzhledem k neexistenci přesnější definice pojmu „nová účinná látka“ stanovené unijním normotvůrcem pro biologické účinné látky mohly výbor CHMP a Komise, aniž se dopustily nesprávného právního posouzení, analyzovat, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku ve světle definice tohoto pojmu uvedené v příloze I pokynů pro žadatele.
137
S ohledem na výše uvedené úvahy se výbor CHMP a Komise nedopustily nesprávného právního posouzení, když pro účely posouzení, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, odmítly kritéria uvedená v bodě 1 písm. c) přílohy I nařízení č. 1234/2008.
138
Z toho plyne, že první výtka první části prvního žalobního důvodu musí být zamítnuta jako neopodstatněná.
– Ke druhé výtce první části prvního žalobního důvodu, vycházející z pochybení při použití první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele
139
V rámci druhé výtky žalobkyně, podporovaná Eucope, tvrdí, že použití první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele výborem CHMP, které převzala Komise, je stiženo zjevnými pochybeními.
140
V tomto rámci žalobkyně tvrdí, že doslovné použití první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele mělo vést k závěru, že avalglukosidáza alfa, účinná látka léčivého přípravku Nexviadyme, je novou účinnou látkou na základě uvedené odrážky, neboť účinnou látkou léčivého přípravku Myozyme je alglukosidáza alfa. Dodává, že souvislost mezi posouzením, zda se jedná o novou účinnou látku, a dobami regulační ochrany údajů a uvádění na trh vylučuje domněnku, že látka není nová, není-li prokázán opak. Kromě toho první odrážka přílohy I pokynů pro žadatele nevyžaduje, aby nová látka přinesla zlepšení oproti stávající již registrované účinné látce. Konečně nároky na dobu regulační ochrany údajů a doby regulační ochrany uvádění na trh jsou podle čl. 14 odst. 11 nařízení č. 726/2004 přímým právním důsledkem udělení registrace.
141
Kromě toho žalobkyně, podporovaná Eucope, tvrdí, že výbor CHMP a Komise pro účely posouzení toho, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, nesprávně použily metodiku založenou na pojmech „terapeuticky účinná složka“, „hlavní molekulární jednotka“, „základní strukturální prvek“ a „sekvence aminokyselin“. Uvedené pojmy postrádají právní základ, neboť nejsou uvedeny ani ve farmaceutických unijních právních předpisech, ani v příloze I pokynů pro žadatele. Přijatý přístup spočívající v posouzení, zda avalglukosidáza alfa vystavuje pacienty stejné terapeuticky účinné složce jako již registrovaná látka, je založen na nesprávné extrapolaci kritérií použitelných pro chemické účinné látky na biologické účinné látky. Kromě toho pojem „terapeuticky účinná složka“ není vhodný pro posouzení toho, zda biologické účinné látky představují nové účinné látky, a je na uvedené látky obtížněji použitelný z důvodu jejich povahy a strukturální složitosti.
142
Každopádně v případě, že by se pojem „terapeuticky účinná složka“ použil na biologické účinné látky, musel by být vykládán tak, že se vztahuje na všechny složky účinné látky, které přispívají k terapeutické funkci léčivého přípravku nebo které nejsou inertní, v souladu s body 30, 43 a 44 rozsudku ze dne 20. ledna 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), a s bodem 14 stanoviska generálního advokáta F. G. Jacobse ve věci SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541), jakož i s bodem 58 stanoviska generálního advokáta Mediny ve spojených věcech Komise a další v. Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P až C‑440/21 P, EU:C:2022:758), k čemuž v projednávané věci došlo v případě přidaných syntetických glykanů.
143
V tomto rámci žalobkyně, podporovaná Eucope, tvrdí, že specifická povaha léčivého přípravku jakožto biologického léčivého přípravku a enzymatického substitučního léku, jakož i cíl stanovení statusu nové účinné látky a cíl týkající se podpory inovace, který sledují farmaceutické unijní právní předpisy, a zejména doba regulační ochrany údajů a doba regulační ochrany uvádění na trh, vyžadují, aby změny účinné látky, které mají dopad na terapeutickou funkčnost léčivého přípravku, byly kvalifikovány jako nové účinné látky podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Pokud jde totiž o enzymatickou substituční léčbu, v jejímž rámci musí podaný enzym fungovat stejným způsobem jako endogenní enzym, inovace musí pocházet z jiných prvků než z enzymu. V projednávané věci přispívají přidané syntetické glykany k terapeutickému fungování léčivého přípravku Nexviadyme, pokud jde o absorpci účinné látky nezbytné k přepravě podaného enzymu a pokud jde o aktivitu léčivého přípravku, což bylo uznáno ad hoc expertní skupinou v konečné hodnotící zprávě výboru CHMP a v souhrnném popisu vlastností léčivého přípravku.
144
A konečně žalobkyně tvrdí, že její tezi, podle které změny účinné látky, které mají dopad na terapeutickou funkčnost léčivého přípravku, musí být kvalifikovány jako nové účinné látky podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, potvrzují další okolnosti, a to posouzení, zda se jedná o novou účinnou látku, provedená v rámci léčivých přípravků Rekovelle a Zinbryta, poradenství, které jí poskytl výbor CHMP v rámci pomoci při přípravě protokolů, a pokyny agentury EMA k podobným biologickým léčivým přípravkům.
145
Komise, podporovaná agenturou EMA, tuto argumentaci zpochybňuje.
146
V tomto ohledu Tribunál uvádí, že pochybení, jichž se dovolává žalobkyně, se v podstatě týkají metodiky, kterou výbor CHMP a Komise použily pro účely posouzení, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, jakož i relevance a rozsahu vědeckých pojmů použitých v tomto ohledu.
147
Úvodem je třeba uvést, že pokyny pro žadatele neposkytují podrobné údaje o způsobu, jakým mají výbor CHMP a Komise vykládat nebo uplatňovat definici nové účinné látky podle první odrážky nebo třetí odrážky přílohy I uvedených pokynů v případě biologických účinných látek. Totéž platí pro rozsudky a stanoviska, jichž se žalobkyně dovolává (viz body 118 a 142 výše). V každém případě se věci, které vedly k vydání těchto rozsudků a stanovisek, netýkaly postupů uznávání, zda se jedná o novou účinnou látku, ale jiných regulačních postupů.
148
Z toho vyplývá, že výbor CHMP a Komise mají široký prostor pro uvážení při výkladu a použití definice nové účinné látky stanovené v příloze I pokynů pro žadatele, přičemž nezbytná posouzení zahrnují posouzení velmi složitých vědeckých a technických skutečností.
149
Pokud však jde o celkový rámec posouzení, ze systematiky definice nové účinné látky stanovené v příloze I pokynů pro žadatele vyplývá, že žadatel o registraci, který se domáhá existence biologické nové účinné látky, musí prokázat, že posuzovaná účinná látka ještě nebyla v Unii registrována v humánním léčivém přípravku (první odrážka přílohy I pokynů pro žadatele), nebo případně pokud tomu tak není, že se vlastnosti uvedené látky významně liší, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost látky, která již byla registrována, což je způsobeno rozdíly v jednom z faktorů nebo jejich kombinací, mezi něž patří molekulární struktura, povaha výchozího materiálu nebo výrobní proces (třetí odrážka přílohy I pokynů pro žadatele).
150
Za účelem určení, zda je třeba mít za to, že účinná látka dosud nebyla registrována, přísluší výboru CHMP, aby posoudil, zda žadatel o uznání nové účinné látky předložil důkaz, že v porovnání s již registrovanou látkou se musí látka, které se týká jeho žádost, na základě provedených změn lišit. Není-li takový důkaz předložen, výbor CHMP posoudí dopad na vlastnosti, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost rozdílů zejména v molekulární struktuře, a to na základě dokumentace a konkrétních důkazů předložených za tímto účelem žadatelem o registraci.
151
V projednávané věci, jak je uvedeno v bodech 94 až 96 výše, výbor CHMP uvedl, že účinná látka, která dosud nebyla registrovaná v humánním léčivém přípravku v Unii, představuje novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, pokud z hlediska struktury není propojena s jakoukoli jinou již registrovanou látkou, přičemž taková účinná látka je sama o sobě považována za novou, pokud její podání nevystavuje pacienta stejné terapeuticky účinné složce, jakou má již registrovaná látka. Naproti tomu, pokud účinná látka, o níž se tvrdí, že je nová, souvisí s již registrovanou účinnou látkou a pacient je vystaven stejné terapeuticky účinné složce, má výbor CHMP za to, že žádost o uznání za novou účinnou látku musí být posouzena na základě třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Výbor CHMP dospěl k závěru, že avalglukosidáza alfa v porovnání s alglukosidázou alfa nepředstavuje novou účinnou látku podle první odrážky uvedené přílohy, jelikož uvedené látky jsou z hlediska struktury propojeny a sdílejí stejnou terapeuticky účinnou složku. Tento výbor poukázal na okolnost, že uvedený přístup se nachází v dokumentu výboru CHMP ze dne 17. prosince 2015, nadepsaném „Diskuzní dokument o kritériích týkajících se struktury a chemických vlastností, které je třeba zohlednit při posuzování statusu nové účinné látky v oblasti chemických látek“ (dále jen „diskuzní dokument z roku 2015 o uznání chemických látek za nové účinné látky“), jakož i v předchozích posouzeních nových účinných látek v biologických léčivých přípravcích, včetně léčivých přípravků Rekovelle a Zinbryta. Rovněž uvedl, že pro účely kvalifikace jako nové účinné látky je třeba prokázat, že je hlavní molekulární jednotka „více než mírně odlišná od základního strukturálního prvku nebo prvků obsažených v léčivém přípravku registrovaném v Unii nebo v některém členském státě“. Za hlavní molekulární jednotku jsou považovány základní strukturální prvky bez přidání funkčních struktur.
152
Pokud jde o proteiny, sekvence aminokyselin je považována za základní strukturální prvek a proteiny vykazující rozdíly v sekvenci aminokyselin jsou obvykle považovány za novou účinnou látku. Výbor CHMP poukázal na to, že nevýznamné změny základního strukturálního prvku neumožňují uznání za novou účinnou látku. Upřesnil, že pokud je vytvořena molekulární struktura se stejným základním strukturálním prvkem, která však vykazuje dodatečné post-translační změny, bude taková struktura obvykle považována za známou účinnou látku, ledaže lze prokázat, že uvedené změny mají klinický dopad na bezpečnost nebo účinnost, přičemž tento dopad se posoudí podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
153
Stejně tak měl výbor CHMP za to, že pokud jsou dodatečné molekulární struktury chemicky spojeny se základním strukturálním prvkem a uvedené dodatečné struktury nejsou v registrovaném přípravku přítomny, je za známou účinnou látku obvykle považována celá molekula, ledaže lze prokázat, že uvedené změny mají klinický dopad na bezpečnost nebo účinnost, přičemž tento dopad se posoudí podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
154
S ohledem na úvahy, které jsou uvedeny v bodech 147 a 148 výše, je třeba ověřit, zda argumentace žalobkyně a Eucope může prokázat zjevné pochybení výboru CHMP a Komise, pokud jde o použitou metodiku a vědecké pojmy použité pro účely posouzení, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, či dokonce může prokázat, že uvedené orgány nezohlednily všechny relevantní skutečnosti a okolnosti žádosti o uznání za novou účinnou látku.
155
Tribunál nejprve konstatuje, že žalobkyně v příloze své žádosti o registraci, v níž jsou uvedeny důvody, proč musí být avalglukosidáza alfa považována za novou účinnou látku, potvrdila, že tato látka představuje změnu alglukosidázy alfa, která je již registrovanou látkou, a že se obě látky odlišují glykany chemicky přidanými do molekuly alglukosidázy alfa.
156
S ohledem na tyto informace výbor CHMP přitom zkoumal, zda je avalglukosidáza alfa jako taková novou účinnou látkou na základě doslovného použití první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Žalobkyně v tomto ohledu tvrdí, že takové doslovné použití mělo vést k uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku. Toto tvrzení však musí být odmítnuto v rozsahu, v němž spočívá na nesprávném výkladu konečné hodnotící zprávy výboru CHMP. V této zprávě bylo totiž upřesněno, že doslovné použití znamená zohlednění strukturálních vazeb mezi posuzovanými látkami a jejich terapeuticky účinnými složkami.
157
Kromě toho metodická volba použitá výborem CHMP a převzatá Komisí s ohledem na první odrážku přílohy I pokynů pro žadatele, podle které v podstatě okolnost, že účinná látka dosud nebyla registrována, nepostačuje jako taková k tomu, aby byla uznána za novou účinnou látku podle uvedené odrážky, ačkoli tato odrážka nevyžaduje, aby vyvíjená účinná látka přinesla zlepšení oproti dříve registrované účinné látce, nemůže být považována za volbu, která zjevně překročila meze posuzovací pravomoci uvedených orgánů vzhledem k systematice uvedené přílohy. První odrážku této přílohy totiž nelze vykládat bez ohledu na třetí odrážku, neboť jinak by byla zbavena užitečného účinku. Kromě toho je tato volba metodiky podpořena systematikou farmaceutických unijních právních předpisů a judikaturou.
158
V tomto ohledu farmaceutické unijní právní předpisy výslovně předpokládají, přinejmenším v kontextu registrace generik, a tudíž v kontextu zahrnujícím doby regulační ochrany údajů a uvádění na trh, pravidlo, podle něhož je účinná látka vykazující určité změny stejná jako účinná látka bez těchto změn. Článek 10 odst. 2 písm. b) směrnice 2001/83 totiž v rámci definice generika stanoví, že „[r]ůzné soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty účinné látky se považují za tutéž účinnou látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti nebo účinnosti“, a že „[v] takových případech musí žadatel předložit doplňující informace poskytující důkaz o bezpečnosti nebo účinnosti různých solí, esterů nebo derivátů registrované účinné látky“. Rozdíly mezi jednou účinnou látkou a jinou účinnou látkou tak nebrání tomu, aby tyto látky byly považovány za tutéž účinnou látku.
159
Tribunál kromě toho uvedl, že podobné pravidlo je obsaženo v dokumentu výboru CHMP ze dne 18. října 2012, nadepsaném „Diskuzní dokument o úvahách týkajících se stanovení jediné formy stereoizomeru (enantiomeru), komplexu, derivátu nebo různé soli nebo esteru jako nové účinné látky v porovnání s příslušnou referenční účinnou látkou“. Tento dokument totiž uvádí, že pouze pro účely uznání za novou účinnou látku je výchozí pozicí to, že enantiomer, komplex, derivát nebo jiná sůl či ester se neliší od referenční účinné látky, není-li prokázán opak.
160
Z toho vyplývá, že nemůže obstát argumentace žalobkyně, podle které souvislost mezi posouzením, zda se jedná o novou účinnou látku, a dobami regulační ochrany údajů a uvádění na trh vylučuje pravidlo, podle něhož biologická účinná látka není nová, není-li prokázán opak.
161
Stejně tak judikatura nepodporuje argumentaci žalobkyně, co se týče výkladu první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, podle které jsou práva týkající se doby regulační ochrany údajů a doby regulační ochrany uvádění na trh přímým právním důsledkem udělení registrace podle čl. 14 odst. 11 nařízení č. 726/2004.
162
Ze znění bodu 11 odůvodnění ve spojení s čl. 13 odst. 1 nařízení č. 726/2004 totiž vyplývá, že registrace udělená na základě téhož nařízení zakládá táž práva a povinnosti jako registrace udělená v souladu s článkem 6 směrnice 2001/83.
163
Podle judikatury souhrnná registrace ve smyslu čl. 6 odst. 1 druhého pododstavce směrnice 2001/83 v podstatě znamená, že se na vývoj již registrovaného léčivého přípravku ve smyslu tohoto článku 6 použije pouze jedna doba regulační ochrany údajů, která je stanovena v čl. 10 odst. 1 této směrnice, a to ode dne registrace tohoto léčivého přípravku. Článek 6 odst. 1 druhý pododstavec směrnice 2001/83 tedy tím, že brání prodloužení doby regulační ochrany údajů existujícího přípravku na základě pouhých variant, které si to nezasluhují, směřuje k zajištění spravedlivé rovnováhy mezi ochranou inovačních podniků a obecnými zájmy uvádění generických léčivých přípravků na trh (rozsudek ze dne 16. března 2023, Komise a další v. Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P až C‑440/21 P, EU:C:2023:213, bod 92).
164
Z toho vyplývá, že existují situace, ve kterých bez ohledu na investice dotyčné farmaceutické společnosti do výzkumu a vývoje potenciálních vylepšených léčebných přípravků udělení registrace nevede k uznání dodatečné doby regulační ochrany údajů.
165
Avšak za předpokladu, že by výbor CHMP a Komise dospěly k závěru, že poměr přínosů a rizik vyvíjeného biologického léčivého přípravku, který má představovat zlepšení stávajícího registrovaného biologického léčivého přípravku, je příznivý, takže je třeba udělit tomuto vyvíjenému léčivému přípravku registraci, uznat ho z vlastního podnětu na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele za novou účinnou látku a přiznat mu výhody, které z toho vyplývají pro účinnou látku uvedeného léčivého přípravku, ačkoli se jedná o změnu účinné látky již registrovaného léčivého přípravku, tedy nezávisle na posouzení dopadu změny na vlastnosti bezpečnosti nebo účinnosti účinné látky ve srovnání s vlastnostmi již registrované látky pro účely uznání za novou účinnou látku, bylo by to v rozporu s cíli uvedenými v bodě 92 rozsudku ze dne 16. března 2023, Komise a další v. Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P až C‑440/21 P, EU:C:2023:213), a se systematikou přílohy I pokynů pro žadatele.
166
V projednávaném případě byl totiž léčivý přípravek Nexviadyme registrován, neboť jeho poměr přínosů a rizik byl příznivý. Nicméně uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku z vlastního podnětu podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele na základě samotné přítomnosti přidaných struktur glykanů by vyžadovalo dobu regulační ochrany údajů a uvádění na trh pro léčivý přípravek Nexviadyme, aniž by byl za účelem uznání za novou účinnou látku posouzen dopad uvedených přidaných struktur glykanů na vlastnosti bezpečnosti nebo účinnosti avalglukosidázy alfa v porovnání s alglukosidázou alfa, přestože léčivý přípravek Myozyme již uvedené regulační výhody využil.
167
Dále žalobkyně a Eucope tvrdí, že za účelem posouzení, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, výbor CHMP a Komise nesprávně použily metodiku založenou na pojmech „terapeuticky účinná složka“, „hlavní molekulární jednotka“, „základní strukturální prvek“ a „sekvence aminokyselin“.
168
V tomto ohledu vzhledem k vysoce vědecké a složité povaze posouzení otázky, zda se musí biologická účinná látka odlišovat od jiné, což zahrnuje posouzení rozdílů mezi uvedenými látkami, mají výbor CHMP a Komise široký prostor pro uvážení, pokud jde o určení přesných vědeckých pojmů, které je třeba vzít v úvahu. Okolnost, že pojmy „terapeuticky účinná složka“, „hlavní molekulární jednotka“, „základní strukturální prvek“ a „sekvence aminokyselin“ nebyly ve farmaceutických unijních právních předpisech definovány, tudíž nemůže vyloučit jejich zohlednění v rámci komplexního vědeckého posouzení. Stejně tak výbor CHMP a Komise mohly platně použít terapeuticky účinnou složku zredukovanou na sekvenci aminokyselin za účelem srovnání dvou biologických účinných látek s cílem určit, zda se ta z nich, která je předmětem žádosti o uznání za novou účinnou látku, liší od té druhé.
169
Pokud jde konkrétně o pojem „terapeuticky účinná složka“, který použily výbor CHMP a Komise a jenž je podle žalobkyně a Eucope nesprávnou extrapolací pojmu použitelného pro chemické účinné látky na biologické účinné látky, je pravda, že diskuzní dokument z roku 2015 o uznání chemických látek za nové účinné látky uvádí, že do jeho působnosti nespadají biologické účinné látky.
170
Tribunál má však za to, že vědecký přístup použitý pro chemické účinné látky v rámci první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, který spočívá v ověření strukturálních vazeb mezi již registrovanou účinnou látkou a účinnou látkou obsaženou ve vyvíjeném léčivém přípravku, jakož i jejich příslušných terapeuticky účinných složek, nemůže být pro biologické účinné látky vyloučen pouze z důvodu, že se na tyto látky nevztahuje diskuzní dokument z roku 2015 o uznání chemických látek za nové účinné látky. Tato okolnost nestačí k tomu, aby zbavila věrohodnosti posouzení výboru CHMP, podle kterého byl uvedený přístup relevantní. Přestože žalobkyně a Eucope nesou důkazní břemeno, nepředložily žádný vědecký údaj nebo důkaz, který by dokládal zjevně nesprávnou nebo nevhodnou povahu extrapolace přístupu původně zavedeného pro chemické účinné látky na biologické účinné látky. Žalobkyně rovněž nevysvětlila, proč neexistence pokynů týkajících se uznání biologických účinných látek za nové účinné látky vylučuje takovou extrapolaci.
171
V každém případě byl pojem „terapeuticky účinná složka“ výslovně použit unijním normotvůrcem v kontextu v zásadě podobných léčivých přípravků uvedených v části II bodě 3 prvním pododstavci přílohy I směrnice 2001/83 a v souvislosti s negativní definicí pojmu „nová účinná látka“ (viz body 132 a 133 výše). Část II bod 4 přílohy I směrnice 2001/83 o podobných biologických léčivých přípravcích však pojem „nová účinná látka“ nezmiňuje. Z toho, že uvedené ustanovení neobsahuje pojem „terapeuticky účinná složka“ tudíž nelze vyvodit žádný závěr.
172
Stejně tak je irelevantní okolnost, že pojem „terapeuticky účinná složka“ byl výslovně použit v kontextu určitých změn chemických účinných látek, které spadají pod pojem „rozšíření registrací“, uvedený v bodě 1 písm. a) přílohy I nařízení č. 1234/2008, ale nikoli v odpovídajícím ustanovení, které se výslovně týká léčivých přípravků nebo biologických účinných látek. Bod 1 písm. c) přílohy I uvedeného nařízení, který definuje změny biologických účinných látek, jež by spadaly pod pojem rozšíření registrací, totiž neupřesňuje přesné vědecké pojmy, které je třeba zohlednit v rámci posouzení, jež toto ustanovení předpokládá, pokud jde o molekulární strukturu biologické účinné látky. V důsledku toho uvedené ustanovení nijak nezpochybňuje relevanci pojmu „terapeuticky účinná složka“, pokud jde o léčivé přípravky nebo biologické účinné látky. Totéž platí pro relevanci pojmů „hlavní molekulární jednotka“, „základní strukturální prvek“ nebo „sekvence aminokyselin“ uvedených v konečné hodnotící zprávě výboru CHMP, které se zjevně týkají charakteristiky molekulární struktury účinné látky.
173
Pokud jde dále o konkrétní použití pojmu „terapeuticky účinná složka“ v projednávané věci, s ohledem na širokou posuzovací pravomoc, kterou mají výbor CHMP a Komise, okolnost, že tento pojem je podle žalobkyně a Eucope snadněji používán v rámci chemických léčivých přípravků, či by měl být dokonce vykládán šířeji, nedokládá existenci jakéhokoli zjevného pochybení, pokud jde o posouzení avalglukosidázy alfa podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Každopádně žalobkyně ve své odpovědi na písemnou otázku Tribunálu uznala, že pojem„terapeuticky účinná složka“ může být použit pro biologické účinné látky, ačkoliv zpochybňuje použití uvedeného pojmu pro posouzení, zda biologická účinná látka představuje novou účinnou látku.
174
Pokud jde dále o použití pojmů „hlavní molekulární jednotka“, „základní strukturální prvek“ a „sekvence aminokyselin“, jak bylo připomenuto v bodě 155 výše, žalobkyně potvrdila, že avalglukosidáza alfa je změnou alglukosidázy alfa, která je již registrovanou látkou, a že se obě látky odlišují glykany chemicky přidanými do molekuly alglukosidázy alfa, jež je tak základní strukturou těchto dvou látek. Mimoto žalobkyně sama uznává, že sekvence aminokyselin je primární strukturou či pilířem proteinu. Nic tedy nenasvědčuje tomu, že je zjevně nesprávné mít za to, že sekvence aminokyselin představuje základní strukturální prvek avalglukosidázy alfa. Kromě toho je nesporné, že sekvence aminokyselin avalglukosidázy alfa a alglukosidázy alfa jsou totožné. Z toho vyplývá, že sdílejí stejný základní strukturální prvek.
175
Konečně Tribunál konstatuje, že zvláštní povaha léčivého přípravku Nexviadyme jakožto biologického léčivého přípravku a enzymatického substitučního léku byla skutečně zohledněna. V konečné hodnotící zprávě výboru CHMP se totiž uvádí, že léčivý přípravek Nexviadyme je biologický výrobek a že avalglukosidáza alfa, stejně jako alglukosidáza alfa, je enzymatickým substitučním lékem.
176
V tomto ohledu i za předpokladu, že by v případě enzymatické substituční léčby musel podaný enzym fungovat stejným způsobem jako endogenní enzym, takže by se vývoj, jehož cílem je zlepšit bezpečnost či účinnost léčivého přípravku, musel týkat jiných prvků než enzymu s ohledem na znění přílohy I pokynů pro žadatele, systematiku farmaceutických unijních právních předpisů a na judikaturu, které jsou uvedeny v bodech 149, 157, 158 a 163 výše, žalobkyně neprokazuje, že výbor CHMP a Komise zjevně překročily meze své posuzovací pravomoci tím, že použily metodiku, podle níž měl být takový vývoj posouzen podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Takový přístup umožňuje posoudit jejich skutečný přínos, co se týče výrazných rozdílů v bezpečnosti nebo účinnosti.
177
Jak totiž bylo uvedeno v bodě 166 výše, uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele by vyžadovalo doby regulační ochrany údajů a uvádění na trh pro léčivý přípravek Nexviadyme, aniž by bylo za účelem uznání uvedeného statusu vyžadováno posouzení dopadu změn, kterými se vyznačuje avalglukosidáza alfa oproti alglukosidáze alfa, účinné látce léčivého přípravku Myozyme, přestože léčivý přípravek Myozyme již uvedené regulační výhody využil. Jak přitom vyplývá z postojů zastávaných žalobkyní před výborem CHMP a jak žalobkyně uznala v odpovědi na otázky položené Tribunálem, léčivý přípravek Nexviadyme, stejně jako léčivý přípravek Myozyme, jsou oba enzymatické substituční léky indikované pro tutéž vzácnou nemoc, které pacientům poskytují rekombinantní verzi enzymu, jež jim chybí, a obě jejich účinné látky obsahují glykany nezbytné pro absorpci podaného enzymu. Kromě toho, aniž to žalobkyně zpochybnila, konečná hodnotící zpráva výboru CHMP uvádí, že Nexviadyme nevyužívá nový mechanismus účinku ve srovnání s léčivým přípravkem Myozyme.
178
S ohledem na výše uvedené úvahy výbor CHMP a Komise zjevně nepřekročily meze své posuzovací pravomoci ani neopomněly zohlednit veškeré relevantní skutečnosti a okolnosti žádosti o uznání statusu nové účinné látky na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, když odmítly přístup zastávaný žalobkyní a Eucope, podle něhož změny účinné látky, které mají dopad na terapeutickou funkčnost léčivého přípravku, automaticky vedly k uznání takto změněné látky za novou účinnou látku na základě uvedené odrážky.
179
Tento závěr není ostatními argumenty žalobkyně vyvrácen.
180
Zjevné pochybení, pokud jde o použitou metodiku a vědecké pojmy, nelze prokázat skutečností, že znění definice pojmu „nová účinná látka“ uvedené ve druhé odrážce přílohy I pokynů pro žadatele, který se týká chemických účinných látek, se částečně liší od znění uvedeného ve třetí odrážce uvedené přílohy, jež se týká biologických účinných látek (viz bod 20 výše). Žalobkyně totiž nevysvětluje závěr, který je třeba vyvodit z částečně odlišného znění druhé a třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
181
V rozsahu, v němž se žalobkyně dovolává předchozích posouzení statusu nové účinné látky, přičemž tvrdí, že posouzení provedená v rámci biologických léčivých přípravků Rekovelle a Zinbryta potvrzují skutečnost, že sekvence aminokyselin není jediným relevantním kritériem, které musí být zohledněno pro účely posouzení, zda lze biologickou účinnou látku kvalifikovat jako novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, a že změny účinné látky, které mají dopad na terapeutickou funkčnost léčivého přípravku, musí být kvalifikovány jako nová účinná látka podle uvedené první odrážky, Tribunál uvádí, že v konečné hodnotící zprávě výboru CHMP je uvedeno, že přístup přijatý v případě avalglukosidázy alfa byl v souladu s přístupem přijatým v případě uvedených dřívějších posouzení a že sekvence aminokyselin dotčených vyvíjených biologických účinných látek byly totožné se sekvencemi účinných látek léčivých přípravků, které byly v Unii již registrovány.
182
Z obecných dílčích poznámek, které jsou v případě léčivého přípravku Rekovelle formulovány podmiňovacím způsobem a převzaty z evropských veřejných hodnotících zpráv léčivých přípravků, a na které poukázala žalobkyně, přitom jasně nevyplývá, že výbor CHMP zaujal v případě přípravku Rekovelle a přípravku Zinbryta odlišný přístup. Argumentace žalobkyně týkající se posouzení, zda účinné látky uvedených léčivých přípravků představují nové účinné látky, se totiž týká zohlednění „aktivity“ spojené se změnami již registrované účinné látky ze strany výboru CHMP. Z výňatků ze zpráv citovaných žalobkyní přitom nevyplývá, zda výbor CHMP zohlednil tento aspekt na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, jak tvrdí žalobkyně, nebo na základě třetí odrážky uvedené přílohy, což by tedy odpovídalo praxi uvedené a dodržované výborem CHMP v projednávané věci.
183
Z toho vyplývá, že žalobkyně neprokázala, že výbor CHMP zaujal zjevně odlišný přístup při posouzení, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku, ve srovnání s posouzeními účinných látek přípravků Rekovelle a Zinbryta.
184
Kromě toho ze stejných důvodů, jako jsou důvody uvedené v bodě 131 výše, je irelevantní okolnost, že spoluzpravodaj ve fázi původního posouzení doporučil, aby byly poskytnuty údaje podporující významný dopad zvýšení úrovně bis-M6P na buněčnou vazbu na podporu požadavku uznat avalglukosidázu alfa za novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Kromě toho stanoviska spoluzpravodajů, i když se liší od stanoviska a hodnotící zprávy následně přijatých výborem CHMP, nemohou prokázat absenci ustálené praxe, pokud jde o posouzení biologických účinných látek.
185
Žalobkyně rovněž tvrdí, že poradenství, které jí poskytl výbor CHMP v odpovědi na otázku č. 11, kterou položila v rámci pomoci při přípravě protokolů, potvrzuje tezi, podle které změny účinné látky, které mají dopad na terapeutickou funkčnost léčivého přípravku, musí být kvalifikovány jako nové účinné látky podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
186
V tomto ohledu Tribunál konstatuje, že úvodní část pomoci při přípravě protokolů poskytnutá žalobkyni v roce 2015 uvádí, že „odpověď poskytnutá výborem CHMP vychází z otázek a podpůrné dokumentace předložených žádající společností, posuzovaných s ohledem na současný stav poznatků v relevantních vědeckých oblastech“.
187
Otázka č. 11 položená žalobkyní v rámci její žádosti o pomoc při přípravě protokolů se přitom netýkala případného uznání přípravku neoGAA, který představuje první vývoj avalglukosidázy alfa v porovnání s alglukosidázou alfa, za novou účinnou látku. Týkala se případné existence podobnosti mezi neoGAA a BMN-701, jiným enzymatickým substitučním lékem k léčbě Pompeho nemoci, který byl tehdy vyvíjen třetí společností. Žalobkyně se totiž tázala, zda neoGAA a BMN-701 mohou být považovány za výrobky, které nejsou „podobné ve smyslu článku 3 nařízení č. 847/2000, co se týče mechanismu účinku a hlavních charakteristik molekulové struktury obou výrobků“.
188
Tribunál navíc uvádí, že připomínky výboru CHMP předložené v odpovědi na otázku č. 11 jsou upraveny v podmiňovacím způsobu, což svědčí o jejich prozatímní povaze, pokud jde o konkrétní položenou otázku.
189
Z toho vyplývá, že výbor CHMP nijak nepotvrdil, že struktury glykanů v avalglukosidáze alfa jsou relevantní pro účely posouzení statusu nové účinné látky podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Každopádně pomoc při přípravě protokolů poskytnutá v projednávané věci nemůže mít závazný účinek pro posouzení ze strany výboru CHMP pozdější odlišné žádosti, předložené v rámci žádosti o registraci, založené na jiných vědeckých údajích, směřující k tomu, aby byla avalglukosidáza alfa uznána za novou účinnou látku.
190
Konečně žalobkyně tvrdí, že pokyny agentury EMA k podobným biologickým léčivým přípravkům potvrzují její tezi, podle níž musí být změny účinné látky, které mají dopad na terapeutickou funkčnost léčivého přípravku, kvalifikovány jako nové účinné látky podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Účinná látka, která není považována za „podobnou“ účinné látce referenčního biologického léčivého přípravku pro účely čl. 10 odst. 4 směrnice 2001/83, nemůže být považována za „stejnou“ jako již registrovaná látka pro účely použití pojmu „souhrnná registrace“ a použití doby regulační ochrany údajů a doby regulační ochrany uvádění na trh, jelikož posledně uvedené jsou přímo relevantní z hlediska výše uvedeného článku směrnice 2001/83.
191
V tomto ohledu Tribunál uvádí, že žalobkyně nepodala žádost o registraci léčivého přípravku Nexviadyme na základě postupu registrace pro biologicky podobné léčivé přípravky, stanoveného v čl. 10 odst. 4 směrnice 2001/83, ale na základě odlišného regulačního postupu, takže pokyny k podobným biologickým léčivým přípravkům, které agentura EMA zveřejnila na základě části II bodu 4 posledního pododstavce přílohy I směrnice 2001/83, nemohou být relevantní.
192
S ohledem na výše uvedené úvahy musí být druhá výtka první části prvního žalobního důvodu zamítnuta jako neopodstatněná.
193
Proto je třeba první část prvního žalobního důvodu zamítnout jako neopodstatněnou.
Ke třetí části prvního žalobního důvodu, vycházející z pochybení při konstatování nesplnění podmínek stanovených ve třetí odrážce přílohy I pokynů pro žadatele
194
Žalobkyně tvrdí, že výbor CHMP použil příliš přísnou úroveň dokazování k posouzení toho, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Kromě toho je konečná hodnotící zpráva výboru CHMP stižena zjevně nesprávným posouzením v rozsahu, v němž použití nesprávné úrovně dokazování vedlo tento výbor k závěru, že důkazy, které žalobkyně předložila k prokázání, že vlastnosti avalglukosidázy alfa se významně liší, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, od vlastností alglukosidázy alfa, jsou nedostatečné, jelikož nebyl zjištěn žádný rozdíl klinického významu. Výbor CHMP konkrétně nezohlednil klinické údaje týkající se sekundárních kritérií pro hodnocení studie COMET. Kromě toho výbor CHMP nezohlednil v plném rozsahu dostupné údaje týkající se kvality avalglukosidázy alfa.
195
Ve fázi repliky žalobkyně tvrdí, že napadené rozhodnutí porušuje rovněž zásadu rovného zacházení.
196
Komise, podporovaná agenturou EMA, tuto argumentaci zpochybňuje.
197
Pokud jde v tomto ohledu o úroveň dokazování, základní funkcí důkazu je právně dostačujícím způsobem prokázat relevantní skutečnosti. Zvláštní požadavky na kvalitu důkazů tedy v zásadě nemají vliv na požadovanou úroveň dokazování (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 13. července 2023, Komise v. CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, bod 77 a citovaná judikatura).
198
Podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele obsahuje biologická nová účinná látka biologickou látku, která je již registrována v humánním léčivém přípravku v Unii, ale jejíž vlastnosti se významně liší, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, což je způsobeno mimo jiné rozdíly v molekulární struktuře.
199
Je třeba uvést, že ani farmaceutické unijní právní předpisy, ani příloha I pokynů pro žadatele nespecifikují úroveň dokazování požadovanou za účelem uznání biologické účinné látky za novou účinnou látku.
200
Žalobkyně nezpochybňuje, že pro účely použití třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele jí příslušelo předložit důkazy nezbytné k prokázání existence nové účinné látky. Naproti tomu tvrdí, že úroveň dokazování vyžadovaná výborem CHMP byla příliš vysoká. Podle ní se pro účely uznání za novou účinnou látku podle uvedené odrážky nevyžaduje, aby výsledky klinického hodnocení jasně prokázaly, že účinná látka je z hlediska účinnosti nebo bezpečnosti podstatně lepší než již registrovaná účinná látka. Úroveň dokazování, která měla být uplatněna, spočívá v určení, zda na základě veškerých dostupných údajů a podle posouzení pravděpodobnosti existují dostatečné indicie o významném rozdílu oproti již registrované biologické účinné látce, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost. Uvedená úroveň dokazování je slučitelná s bodem 1 písm. c) přílohy I nařízení č. 1234/2008, s ohledem na nějž musí být třetí odrážka přílohy I pokynů pro žadatele vykládána. Kromě toho zásada proporcionality vyžaduje takový přístup z důvodu možné nedostupnosti některých údajů v okamžiku udělení registrace a obtíží spojených se shromažďováním údajů v případě léčivých přípravků určených k léčbě velmi vzácných onemocnění.
201
Svou argumentací se však žalobkyně ve skutečnosti snaží odhlédnout od kritéria, které je přesto výslovně stanoveno ve třetí odrážce přílohy I pokynů pro žadatele a podle kterého se vlastnosti účinné látky podléhající posouzení, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, musí „významně“ lišit od vlastností již registrované látky.
202
Analýza významných rozdílů mezi vlastnostmi dvou účinných látek, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, přitom vychází z důkladného, objektivního a kontradiktorního posouzení velmi složitých vědeckých a technických skutečností předložených žadatelem, které nejsou ze své povahy v žádném případě oproštěny od vědecké nejistoty, ale které vyžadují, aby výbor CHMP, jenž je vázán svou povinností poskytnout nejlepší možné vědecké stanovisko, zaujal postoj na základě svého posouzení uvedených skutečností a věrohodnosti závěrů, které z nich byly vyvozeny.
203
Kromě toho očekávaný dopad na vlastnosti posuzované účinné látky, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost rozdílů, zejména molekulární struktury této látky, musí překročit určitou kvantitativní nebo kvalitativní prahovou hodnotu předtím, než lze mít za to, že se uvedené vlastnosti „významně“ liší od vlastností již registrované látky.
204
Z toho vyplývá, že prokázání existence významných rozdílů, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost oproti dříve registrované biologické látce, musí podobně jako všechna tvrzení týkající se léčivých přípravků spočívat na vhodných a spolehlivých důkazech. Kromě toho uvedené důkazy musí výboru CHMP a následně Komisi umožnit učinit závěr, že existují rozdíly, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost obou látek, a že uvedené rozdíly jsou významné, a sice že znamenají pozitivní klinický dopad, který jde nad rámec pouhé non-inferiority, v opačném případě musí být uznání statusu nové účinné látky podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele odmítnuto.
205
Na rozdíl od toho, co tvrdí žalobkyně, tedy „dostatečné indicie“ nemohou stačit. Kromě toho v případě pochybností o spolehlivosti údajů poskytnutých na podporu existence významných rozdílů a závěrů, které z nich žadatel vyvozuje, musí mít příslušné orgány možnost přiklonit se k odmítnutí uznat status nové účinné látky.
206
V tomto rámci nemůže obstát argumentace žalobkyně, podle které je méně přísná úroveň dokazování, kterou navrhuje, podložena bodem 1 písm. c) přílohy I nařízení č. 1234/2008 a podobností znění uvedeného ustanovení se zněním třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, vykládanými ve světle judikatury uvedené v bodě 118 výše.
207
Kromě toho, že nařízení č. 1234/2008 neobsahuje v tomto ohledu žádné informace, jsou totiž žádost o uznání účinné látky za novou účinnou látku podle přílohy I pokynů pro žadatele a žádost o rozšíření registrace předkládány v rámci dvou odlišných právních postupů, které nelze zaměňovat.
208
Stejně tak nemůže obstát argumentace žalobkyně založená na zásadě proporcionality a obtížích spojených se shromažďováním údajů v případě léčivých přípravků určených k léčbě velmi vzácných onemocnění. I když takové obtíže nemohou zmírnit požadavky související s prokázáním kvality, bezpečnosti a účinnosti léčivého přípravku pro udělení registrace, žalobkyně nevysvětlila důvody, proč by tytéž obtíže znamenaly, že by „indicie“ významných rozdílů, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, postačovaly k prokázání skutečné existence takových rozdílů, a tudíž k umožnění uznání statusu nové účinné látky na základě třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
209
Je zajisté pravda, že komplexnost, která je vlastní posouzení klinických účinků účinné látky, představuje skutečnost, kterou je třeba zohlednit při posouzení věrohodnosti závěrů, které jsou vyvozeny ohledně udávaných účinků účinné látky. Taková komplexnost však jako taková nemá vliv na požadovanou úroveň dokazování (obdobně viz rozsudek ze dne 13. července 2023, Komise v. CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, bod 78 a citovaná judikatura).
210
Kritérium, podle kterého se vlastnosti účinné látky podléhající hodnocení, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost, musí „významně“ lišit od vlastností již registrované látky, je odůvodněno nutností zabránit prodloužení nebo, jako v projednávané věci, neoprávněnému zahájení nových dob regulační ochrany údajů a uvádění na trh (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 16. března 2023, Komise a další v. Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P až C‑440/21 P, EU:C:2023:213, bod 92).
211
S ohledem na výše uvedené úvahy má Tribunál za to, že žalobkyně neprokázala, že výbor CHMP nedodržel úroveň dokazování použitelnou na posouzení, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
212
Dále, pokud jde o údajná zjevně nesprávná posouzení, kterými je stižena konečná hodnotící zpráva výboru CHMP, má Tribunál za to, že výbor CHMP tím, že měl za to, že testy týkající se sekundárních hodnoticích kritérií předem definovaných v plánu statistické analýzy studie COMET „nemohly být formálně provedeny v rámci náležité kontroly existence experimentálních chyb typu 1“, se snažil ověřit a zajistit z vědeckého a metodického hlediska spolehlivost závěrů, které lze vyvodit z výsledků uvedené studie. Dále ze spisu vyplývá, že podobná upozornění a výhrady byly nahlášeny během původního řízení a řízení o přezkumu.
213
Konečná hodnotící zpráva výboru CHMP, stejně jako hodnotící zpráva výboru CHMP ze dne 23. července 2021, totiž zmiňují důsledky hierarchie testů studie COMET s ohledem na „interpretovatelnou“ povahu údajů týkajících se sekundárních a terciárních hodnoticích kritérií uvedené studie. Uvádějí rovněž skutečnost, že z metodického hlediska není možné na základě uvedené studie uvést, že avalglukosidáza alfa poskytuje výhodu oproti alglukosidáze alfa.
214
Žalobkyně přitom nevysvětlila, v čem závěr o non-inferioritě prokazuje existenci významných rozdílů, pokud jde o účinnost nebo bezpečnost. Nevysvětluje ani to, v čem výbor CHMP pochybil, když se řídil dohodnutou hierarchií testů.
215
Jak bylo uvedeno v bodě 76 výše, unijní orgány disponují širokou posuzovací pravomocí při určování povahy a rozsahu opatření, která přijímají, zejména pokud tato opatření předpokládají velmi komplexní vědecká a technická posouzení, jako je tomu v projednávané věci. Tribunál tedy nemůže nahradit posouzení uvedených orgánů vlastním posouzením. Mezi taková posouzení přitom zajisté patří jak vědecké poznatky relevantní pro posouzení, zda biologické účinné látky představují nové účinné látky, tak metodická přísnost, která má být použita v rámci výkladu vědeckých údajů.
216
Ani nemůže obstát argumentace žalobkyně, podle které výbor CHMP nezohlednil všechny dostupné údaje. Žalobkyně totiž neoznačila důkaz, kterým se výbor CHMP nezabýval. Navíc z úvah uvedených v bodech 98, 103 a 106 výše vyplývá, že výbor CHMP vysvětlil různé důvody, proč předložené důkazy samy o sobě nebo společně nepostačují k prokázání existence významných rozdílů, pokud jde o účinnost nebo bezpečnost avalglukosidázy alfa v porovnání s alglukosidázou alfa.
217
S ohledem na výše uvedené úvahy se výbor CHMP a Komise nedopustily zjevně nesprávného posouzení, když měly za to, že předložené důkazy nejsou dostatečné k tomu, aby byla avalglukosidáza alfa uznána za novou účinnou látku podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
218
Konečně v rozsahu, v němž žalobkyně tvrdí, že napadené rozhodnutí porušuje zásadu rovného zacházení, jelikož agentura EMA uplatnila flexibilnější úroveň dokazování v jiných spisech, než ve spise léčivého přípravku Nexviadyme, a stanovila odlišnou a flexibilnější úroveň dokazování pro léčivé přípravky pro moderní terapii, je třeba připomenout, že z ustanovení čl. 76 písm. d) ve spojení s čl. 84 odst. 1 jednacího řádu Tribunálu zejména vyplývá, že nové žalobní důvody nebo argumenty nelze předkládat v průběhu řízení, ledaže by se zakládaly na právních a skutkových okolnostech, které vyšly najevo v průběhu řízení (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 15. července 2015, Dennekamp v. Parlament, T‑115/13, EU:T:2015:497, bod 80), nebo by byly rozšířením důvodu dříve přímo nebo implicitně uvedeného v návrhu na zahájení řízení a byly s ním úzce spjaty (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 11. července 2013, Ziegler v. Komise, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, bod 46).
219
V projednávané věci žalobkyně až ve fázi repliky na základě jednoho z dokumentů, které obdržela v září 2022 v odpovědi na svou žádost o přístup ke spisu, jakož i na základě návrhu diskuzního dokumentu zveřejněného dne 18. listopadu 2022, tvrdí, že výbor CHMP v minulosti použil flexibilnější úroveň dokazování a stanovil flexibilnější úroveň dokazování pro léčivé přípravky pro moderní terapii, a že v důsledku toho v projednávané věci porušil zásadu rovného zacházení.
220
I když tedy toto tvrzení nelze považovat za rozšíření třetí části prvního žalobního důvodu, jak je uvedena v žalobě, právní a skutkové okolnosti, které obsahuje, vyšly najevo po podání žaloby, takže toto tvrzení musí být považováno za přípustné.
221
V tomto ohledu zásada rovného zacházení vyžaduje, aby se srovnatelnými situacemi nebylo zacházeno odlišně a s odlišnými situacemi stejně, není-li takové zacházení objektivně odůvodněné (viz rozsudek ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 159 a citovaná judikatura).
222
V projednávané věci žalobkyně ve svých písemnostech neidentifikovala žádné jiné posouzení biologické účinné látky podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, u kterého by byla uplatněna flexibilnější úroveň dokazování.
223
Tento závěr není vyvrácen čistě spekulativní argumentací, kterou žalobkyně vyvozuje z připomínky obsažené v dokumentu nazvaném „MLT dashboard“ (srovnávací přehled MLT) od vedoucího týmu pro léčivé přípravky [Medicines Leadership Team (MLT)] agentury EMA. Nic totiž nenasvědčuje tomu, že by se uvedená připomínka týkala posouzení, zda biologické účinné látky představují nové účinné látky podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, natož v rámci kterých byla „pivotní“ studie (pivotal study) formálně neúspěšná.
224
Každopádně vzhledem k tomu, že vědecké údaje týkající se údajných rozdílů mezi vlastnostmi jedné účinné látky v porovnání s jinou, pokud jde o účinnost nebo bezpečnost, závisí na konkrétní dokumentaci předložené agentuře EMA a musí být posuzovány individuálně, nelze hovořit o srovnatelných situacích (v tomto smyslu a obdobně viz rozsudek ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 160).
225
Konečně ani bod 4.3.2 návrhu diskuzního dokumentu ze dne 18. listopadu 2022 nedokládá porušení zásady rovného zacházení.
226
Je pravda, že bod 4.3.2 návrhu diskuzního dokumentu ze dne 18. listopadu 2022 zmiňuje možnost odůvodnit žádost o uznání léčivých přípravků pro moderní terapii za nové účinné látky podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele na základě „věrohodných vědeckých důvodů“ a s uvedením důvodů, proč rozdíly v molekulární struktuře, povaze výchozího materiálu nebo výrobního procesu „mohou mít významný dopad“ na profil bezpečnosti nebo účinnosti účinné látky.
227
Žalobkyně přitom uznává, že Nexviadyme není léčivým přípravkem pro moderní terapii, a nevysvětluje, v čem je s takovým léčivým přípravkem srovnatelný. V tomto ohledu z bodu 3.2 diskuzního dokumentu ze dne 18. listopadu 2022 vyplývá, že pokud jde o biologické látky, je v případě žádosti o status nové účinné látky v souvislosti se strukturálními rozdíly, které nejsou dostatečné pro žádost o uvedený status na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, doporučeno předložit „důkaz“, že vlastnosti vyvíjené účinné látky se významně liší, pokud jde o účinnost nebo bezpečnost. I kdyby tedy žalobkyně prokázala, že agentura EMA stanovila odlišnou a flexibilnější úroveň dokazování pro léčivé přípravky pro moderní terapii, neprokázala by rozdílné zacházení s léčivým přípravkem Nexviadyme.
228
S ohledem na výše uvedené úvahy musí být výtka vycházející z porušení zásady rovného zacházení zamítnuta jako neopodstatněná, a tudíž i třetí část prvního žalobního důvodu v plném rozsahu.
229
Vzhledem k tomu, že všechny části prvního žalobního důvodu byly zamítnuty jako neopodstatněné, musí být první žalobní důvod zamítnut v plném rozsahu.
Ke druhému žalobnímu důvodu, vycházejícímu z porušení zásady řádné správy, jak je zakotvena v článku 41 Listiny
230
V rámci druhého žalobního důvodu žalobkyně tvrdí, že původní posouzení a přezkum její žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku porušují zásadu řádné správy, jak je zakotvena v článku 41 Listiny. Tento žalobní důvod se dělí na čtyři části.
K první části druhého žalobního důvodu, vycházející z nesplnění požadavku objektivní nestrannosti
231
Žalobkyně tvrdí, že během původního posouzení a přezkumu její žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku, agentura EMA vnutila výboru CHMP svůj postoj, podle kterého měla být žádost zamítnuta, a že diskuze ohledně toho, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele proběhla „v zákulisí“. Na jednání upřesnila, že se v tomto ohledu dovolává nesplnění požadavku objektivní nestrannosti.
232
Komise, podporovaná agenturou EMA, tuto argumentaci zpochybňuje.
233
V tomto ohledu požadavek objektivní nestrannosti ukládá orgánu, aby poskytl dostatečné záruky k vyloučení veškerých legitimních pochybností o případné zaujatosti (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 27. března 2019, August Wolff a Remedia v. Komise, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, bod 27 a citovaná judikatura).
234
Není nutné prokázat existenci nedostatku nestrannosti, aby bylo doloženo, že organizace správního řízení neskýtá dostatečné záruky k vyloučení jakýchkoliv legitimních pochybností o případné zaujatosti. Postačuje, že v tomto ohledu existuje legitimní pochybnost, která nemůže být rozptýlena (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 27. března 2019, August Wolff a Remedia v. Komise, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, bod 37).
235
V projednávané věci žalobkyně na podporu údajného porušení požadavku objektivní nestrannosti týkajícího se posouzení, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku, poukázala na zápisy ze zasedání výboru CHMP a některé dokumenty, které obdržela v odpovědi na svou žádost o přístup ke spisu.
236
Pokud jde nejprve o původní posouzení žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku, žalobkyně tvrdí, že ze strany 11 dokumentu nazvaného „Předběžné shrnutí žádosti o registraci“ ze dne 13. října 2020 vyplývá, že od začátku řízení agentura EMA zaujala postoj, podle kterého struktura glykanů není relevantní pro uznání za novou účinnou látku na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
237
Uvedený dokument obsahuje následující pasáž:
„Co se týče zejména žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku, jakákoli změna ve zlepšení spojení nebo absorpce by měla vést k významným rozdílům, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost. Jako příklady významných rozdílů lze uvést změny ve frekvenci dávkování, vyšší účinnost, změny kontraindikací atd. Jako příklady nepodstatných rozdílů lze uvést pouze farmakokinetické změny, rozšíření populace pacientů na dílčí skupiny, které nebyly předmětem předchozích studií atd.“
238
V tomto ohledu Tribunál uvedl, že v souladu s čl. 56 odst. 1 písm. f) nařízení č. 726/2004 poskytuje sekretariát agentury EMA technickou, vědeckou a správní podporu výborům této agentury a zajišťuje mezi nimi koordinaci. V souladu s článkem 22 jednacího řádu výboru CHMP zahrnuje podpora technickou a vědeckou podporu zpravodajům a právní a regulační podporu výboru CHMP.
239
„Předběžné shrnutí žádosti o registraci“ přitom vypracoval sekretariát agentury EMA během původního posouzení v rámci podpory, kterou poskytuje výboru CHMP. Pro výbor CHMP nebylo závazné.
240
Pasáž citovaná žalobkyní ani neuvádí, že struktura glykanů není relevantní pro posouzení statusu nové účinné látky na základě první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Mimoto je třeba tuto pasáž vykládat v jejím kontextu. Tento dokument přitom ve své úvodní části týkající se procesních a správních aspektů uvádí, že žalobkyně požadovala uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku a předložila srovnávací údaje ve vztahu k alglukosidáze alfa na podporu žádosti o uvedený status na základě uvedené první odrážky. Tato úvodní část uvádí, že takové údaje jsou vyžadovány pouze v případě, že látka byla předtím registrována v humánním léčivém přípravku v Unii, tedy v rámci třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Uvedená část totiž upřesňuje, že „pouze v případě, kdy je avalglukosidáza alfa považována za stejnou biologickou látku jako alglukosidáza alfa z hlediska kvality, je třeba na podporu žádosti o uznání nové účinné látky posoudit klinické a neklinické údaje podporující významnou bezpečnost nebo účinnost“. Z toho vyplývá, že „Předběžné shrnutí žádosti o registraci“ uvádí, jak tvrdí agentura EMA, že jak postup podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, tak postup podle třetí odrážky uvedené přílohy byly v projednávané věci dostupné pro účely posouzení žádosti o uznání nové účinné látky.
241
Každopádně vzhledem k tomu, že výlučná odpovědnost za přípravu stanovisek agentury EMA k jakékoli otázce týkající se humánních léčivých přípravků je svěřena výboru CHMP, který se vyjadřuje prostřednictvím vědeckých stanovisek nebo doporučení přijatých konsenzem nebo absolutní většinou jeho členů, musí být argument založený na izolované pasáži „Předběžného shrnutí žádosti o registraci“ vypracovaného sekretariátem agentury EMA, která je citována mimo svůj kontext, odmítnut jako neopodstatněný.
242
Žalobkyně dále tvrdí, že ze strany 4 dokumentu nazvaného „Vzájemný přezkum hodnotících zpráv k 80. dni avalglukosidázy alfa týmem agentury EMA odpovědným za přípravek“ ze dne 8. ledna 2021 vyplývá, že konečné rozhodnutí, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku podle první odrážky bylo „přeneseno“ na pracovní skupinu pro biologii.
243
Uvedený dokument obsahuje následující pasáž:
„[Pracovní skupina pro biologii] musí posoudit, zda podnik může nadále požadovat uznání za novou účinnou látku podle první odrážky (což vyžaduje dodatečné odůvodnění), nebo zda je tento požadavek nepřijatelný. Pokud [pracovní skupina pro biologii] žádost na základě první odrážky zamítne, může žadatel za účelem uznání za novou účinnou látku zvážit podání žádosti podle třetí odrážky pokynů pro žadatele, která vyžaduje významné rozdíly, pokud jde o bezpečnost nebo účinnost. Upozorňujeme, že žadatel již předložil některé neklinické a klinické informace, které zpravodajové posoudili a které v současné době považují za nedostatečné. Posouzení, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku podle třetí odrážky (bezpečnost a účinnost) nespadá do pravomoci [pracovní skupiny pro biologii], ale je multidisciplinární otázkou, kterou musí posoudit výbor CHMP.“
244
V tomto ohledu Tribunál uvádí, že tento dokument byl rovněž vypracován sekretariátem agentury EMA v průběhu původního posouzení v rámci podpory, kterou tento sekretariát poskytuje výboru CHMP, a nebyl pro výbor CHMP závazný.
245
V souladu s čl. 56 odst. 2 nařízení č. 726/2004 a čl. 15 odst. 1 jednacího řádu výboru CHMP může výbor CHMP zřídit stálé a dočasné pracovní skupiny. Článek 6 odst. 8 jednacího řádu výboru CHMP jej v rámci posuzování výrobku opravňuje konzultovat pracovní skupinu. Kromě toho čl. 15 odst. 4 a 5 uvedeného jednacího řádu stanoví, že alespoň každé tři roky výbor CHMP přezkoumá mandát a cíle každé pracovní skupiny, a považuje-li to za vhodné, konzultuje své pracovní skupiny ve všech otázkách týkajících se jejich oblastí odborných znalostí. Pokud jde o přenesení úkolů, čl. 15 odst. 5 jednacího řádu výboru CHMP stanoví, že výbor může rovněž přenést některé úkoly spojené s vědeckými posouzeními žádostí nebo s vypracováním pokynů na příslušné pracovní skupiny. Úkoly určené výborem CHMP mají být zahrnuty do pracovního plánu pracovní skupiny, který má být přijat výborem CHMP.
246
V projednávaném případě z bodu 2 jednacího řádu pracovní skupiny pro biologii, nadepsaného „Mandát a cíle“, vyplývá, že uvedená pracovní skupina byla zřízena za účelem poskytování doporučení výboru CHMP ke všem otázkám, které se přímo či nepřímo týkají kvalitativních aspektů biologických léčivých přípravků. Je pověřena podporou výboru CHMP při posuzování dokumentace zejména tím, že mu poskytuje zprávy o všech žádostech o registraci před vydáním jeho stanoviska a za účelem zajištění soudržnosti posouzení. Může být rovněž vyzvána, aby na žádost výboru CHMP poskytla vědecká stanoviska k tématům, která jsou jak obecná, tak specifická pro určitý přípravek, v souvislosti s kvalitou biologických léčivých přípravků.
247
Z toho vyplývá, že pracovní skupina pro biologii měla mandát k poskytování doporučení výboru CHMP, co se týče žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku předloženou v rámci žádosti o registraci léčivého přípravku Nexviadyme a tento mandát je uveden v jednacím řádu uvedené pracovní skupiny.
248
Pasáž citovaná žalobkyní ani neumožňuje dospět k závěru, že konečné rozhodnutí o tom, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, bylo „přeneseno“ na pracovní skupinu pro biologii nebo že agentura EMA vnutila výboru CHMP svůj postoj. Pouze uvádí otázku, jíž se měla pracovní skupina zabývat, přičemž uvádí, že v případě zamítnutí žádosti o uznání nové účinné látky podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele by zůstal k dispozici postup podle třetí odrážky uvedené přílohy. Pasáž citovaná žalobkyní musí být totiž vykládána v jejím kontextu. Z pasáží, které bezprostředně předcházejí pasáži citované žalobkyní, přitom vyplývá, že z důvodu předložení určitých údajů o účinnosti a bezpečnosti nebylo jasné, zda žalobkyně hodlala požadovat uznání za novou účinnou látku na základě třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, že byla před podáním své žádosti o registraci informována o výzvách v souvislosti s žádostí o uznání za novou účinnou látku na základě první odrážky uvedené přílohy, a že některé aspekty hodnotících zpráv spoluzpravodajů ve fázi „80. dne“ řízení byly v podstatě nesoudržné nebo nejasné.
249
Z toho vyplývá, že argument založený na izolované pasáži, citované mimo její kontext, z dokumentu, nazvaného „Vzájemný přezkum hodnotících zpráv k 80. dni avalglukosidázy alfa týmem agentury EMA odpovědným za přípravek“, který vypracoval sekretariát agentury EMA, musí být odmítnut jako neopodstatněný.
250
Dále, pokud jde o zápis ze zasedání výboru CHMP z července 2021, které probíhalo po několik dnů, je třeba upřesnit, že uvedené zasedání se konalo v rámci původního posouzení žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku, a tedy před přijetím původního stanoviska výboru CHMP dne 23. července 2021. Okolnost, že zápis z tohoto zasedání kvalifikuje avalglukosidázu alfa jako „známou“ látku, a to i v pasáži uvádějící ústní vysvětlení žalobkyně ze dne 20. července 2021, nemůže představovat důkaz o původním podjatém posouzení výboru CHMP. Zápis je totiž obecně schvalován až na konci zasedání nebo po něm a právě po výše uvedených ústních vysvětleních bylo přijato původní stanovisko výboru CHMP, které obsahuje původní zamítnutí požadavků žalobkyně ohledně uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku. V každém případě ze spisu vyplývá, že uvedený zápis ze zasedání výboru CHMP z července 2021 byl zveřejněn až v říjnu 2021, tedy po přijetí původního stanoviska. Z toho vyplývá, že uvedený zápis, jehož podmínky vypracování nejsou známy, neumožňuje vyvodit závěry o případné neexistenci objektivní nestrannosti výboru CHMP v okamžiku uvedeného zasedání.
251
Stejně tak pouhá skutečnost, že pořady jednání a zápisy ze zasedání výboru CHMP v průběhu přezkumu žádosti o uznání za novou účinnou látku kvalifikovaly avalglukosidázu alfa jako „známou“ účinnou látku, nevede k závěru, že uvedený postup neposkytuje dostatečné záruky pro vyloučení veškerých legitimních pochybností, pokud jde o případnou podjatost agentury EMA nebo jejího sekretariátu, či dokonce výboru CHMP.
252
Účelem takových dokumentů je totiž pouze poskytnout základní informace o tématech, která mají být projednána, a o krocích, které je třeba podniknout, a v případě zápisu shrnout kroky přijaté v minulosti, fázi, ve které se diskuze nacházejí, a případně různé přijaté akční body. Vzhledem k tomu, že výbor CHMP již vydal původní stanovisko, v němž doporučil, aby avalglukosidáza alfa nebyla kvalifikována jako nová účinná látka, kvalifikace uvedené látky jako „známé“ látky v pořadech jednání a zápisech ze zasedání během přezkumu představovala pouze okamžité připomenutí předmětu přezkumu, který byl předmětem zasedání.
253
Konečně nemůže obstát argumentace, kterou žalobkyně vyvozuje ze strany 3 dokumentu nazvaného „Rolling Reader’s Guidance – Re-examination“ (Průběžné pokyny pro čtenáře – Přezkum) z listopadu 2021, a sice že agentura EMA již dospěla k závěru, že avalglukosidáza alfa nepředstavuje novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
254
Tento dokument obsahuje následující pasáž:
„Látka je jako taková považována za novou (tj. ve smyslu první odrážky), pokud podání účinné látky, které se žádost týká, nevystavuje pacienty stejné terapeuticky účinné složce jako účinná látka či látky, které jsou již v Unii registrované. Případy, kdy jsou účinné látky strukturálně propojeny a podání účinné látky, která je předmětem žádosti, vystaví pacienty stejné terapeuticky účinné složce, spadají pod třetí odrážku.
S ohledem na tuto zásadu při posuzování molekulární struktury a s ohledem na různé otázky vznesené žadatelem byl učiněn závěr, že avalglukosidáza alfa není považována za novou účinnou látku ve smyslu první odrážky definice nové účinné látky. Případné dopady na klinickou účinnost nebo bezpečnost se posuzují v rámci požadavku podle třetí odrážky.“
255
Agentura EMA tvrdí, aniž jí žalobkyně v tomto ohledu oponuje, že tento dokument nebyl vypracován jejím sekretariátem, ale zpravodajkou ve fázi přezkumu, a že jeho cílem bylo pouze shrnout tehdy aktuální stav diskuzí v rámci výboru CHMP tím, že představil stanovisko zpravodajky, stanovisko spoluzpravodaje a zpětnou vazbu od ostatních členů výboru CHMP.
256
Z toho vyplývá, že pasáž z „Rolling Reader’s Guidance – Re-examination“ citovaná žalobkyní neumožňuje dospět k závěru, že agentura EMA vnutila výboru CHMP svůj postoj. Kromě toho musí být uvedená pasáž vykládána v jejím kontextu, tedy jako odraz stavu diskuze, která tehdy probíhala v rámci výboru CHMP. Uvádí totiž, že zpravodajka a spoluzpravodaj ve fázi přezkumu souhlasili s posouzením kvality avalglukosidázy alfa podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Shrnuje postoj zpravodajky, podle kterého by uvedená látka mohla představovat novou účinnou látku podle třetí odrážky přílohy I pokynů pro žadatele. Uvádí, že jednomyslným postojem členů výboru CHMP bylo, že avalglukosidáza alfa nemůže být uznána za novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele.
257
S ohledem na výše uvedené úvahy musí být první část druhého žalobního důvodu zamítnuta jako neopodstatněná.
Ke druhé části druhého žalobního důvodu, vycházející z toho, že výbor CHMP použil dokument, k němuž byl žalobkyni odepřen přístup
258
Žalobkyně vytýká výboru CHMP, že jako referenční prvek v rámci původního posouzení a přezkumu její žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku zohlednil návrh diskuzního dokumentu o kritériích, která je třeba zohlednit při posuzování, zda biologické látky představují nové účinné látky, který byl následně zveřejněn ke konzultaci dne 18. listopadu 2022 a k němuž jí byl odepřen přístup.
259
Komise, podporovaná agenturou EMA, tuto argumentaci zpochybňuje.
260
V tomto ohledu podle judikatury platí, že porušení práva na přístup ke spisu v průběhu řízení předcházejícího přijetí rozhodnutí nepříznivě zasahujícího do právního postavení může vést ke zrušení sporného rozhodnutí pouze v případě, že by zpřístupnění dotčených dokumentů mohlo, byť v omezené míře, vést k jinému výsledku správního řízení, pakliže by se o ně dotyčná osoba mohla v průběhu uvedeného řízení opřít (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 16. února 2012, Rada a Komise v. Interpipe Niko Tube a Interpipe NTRP, C‑191/09 P a C‑200/09 P, EU:C:2012:78, bod 174).
261
V projednávané věci žalobkyně na podporu své argumentace zdůrazňuje okolnost, že návrh diskuzního dokumentu o kritériích, která je třeba zohlednit při posouzení, zda biologické látky představují novou účinnou látku, byl zmíněn ve zprávě (spolu)zpravodajů výboru CHMP ze dne 7. července 2021, při jejích ústních vysvětleních v průběhu počátečního posouzení, v prezentaci přednesené pracovní skupině pro biologii na zasedání uvedené skupiny v říjnu 2021 v rámci přezkumu, jakož i ve zprávě uvedené pracovní skupiny ze dne 28. října 2021.
262
V tomto rámci je třeba připomenout, že zprávy a mezitímní hodnotící dokumenty je třeba odlišit od hodnotících zpráv přijatých výborem CHMP, které odrážejí stanovisko uvedeného výboru.
263
Odkaz na návrh diskuzního dokumentu přitom nebyl převzat ani v hodnotící zprávě výboru CHMP ze dne 23. července 2021, ani v konečné hodnotící zprávě výboru CHMP po přezkumu.
264
Tribunál zdůraznil, že okolnost, že v různých zprávách vypracovaných v průběhu původního posuzování a přezkumného řízení existují redakční podobnosti, nemůže představovat nesrovnalost (v tomto smyslu a obdobně viz rozsudky ze dne 9. září 2010, Now Pharm v. Komise, T‑74/08, EU:T:2010:376, bod 95, a ze dne 11. prosince 2014, Faita v. EHSV, T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, bod 32).
265
Stejně tak nemůže představovat nesrovnalost okolnost, že vědecké úvahy jsou použity při posuzování žádosti o uznání nové účinné látky, ačkoli mohou být rovněž uvedeny v konceptu návrhu diskuzního dokumentu, který není veřejnosti dostupný, jelikož dosud nebyl CHMP přijat.
266
Z článku 61 odst. 1 třetího pododstavce nařízení č. 726/2004 a čl. 6 odst. 1 jednacího řádu výboru CHMP totiž vyplývá, že členové výboru CHMP jsou jmenováni na základě svých zkušeností a v souvislosti s cílem poskytovat nejlepší možná vědecká stanoviska, a že jednotliví zpravodajové a spoluzpravodajové výboru CHMP a členové jejich týmů hodnotitelů jsou určeni na témže základě. Od těchto osob tudíž nelze očekávat, že vyloučí přístupy, vědecké poznatky a praktiky, které by se jim mohly jevit jako relevantní a které jim navíc byly doporučeny pracovní skupinou pověřenou poskytováním podpory pouze z toho důvodu, že uvedené přístupy, znalosti a praktiky jsou obsaženy v konceptu návrhu diskuzního dokumentu.
267
V každém případě žalobkyně neprokázala, že by oznámení konceptu návrhu diskuzního dokumentu mělo dopad na obsah napadeného rozhodnutí, jelikož v tomto ohledu nepředložila žádný důkaz. Až na jednání prohlásila, že mohla případně uplatnit dodatečné argumenty k vyvrácení důrazu, který výbor CHMP klade na sekvenci aminokyselin. Vědecký přístup nakonec přijatý uvedeným výborem byl přitom jasně vyjádřen v průběhu celého postupu a nebyl změněn. I kdyby se tedy mělo za to, že neoznámení uvedeného konceptu představuje procesní vadu, nemá to vliv na legalitu napadeného rozhodnutí.
268
S ohledem na výše uvedené úvahy musí být druhá část druhého žalobního důvodu zamítnuta jako neopodstatněná.
Ke třetí části druhého žalobního důvodu, vycházející z toho, že žalobkyni nebyla sdělena doporučení, která agentura EMA poskytla zpravodajce a spoluzpravodaji výboru CHMP
269
Žalobkyně agentuře EMA vytýká, že jí nesdělila doporučení, která tato agentura poskytla zpravodajce a spoluzpravodaji výboru CHMP v průběhu přezkumu její žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku. Ze dvou pasáží obsažených ve zprávě spoluzpravodaje ve fázi přezkumu ze dne 1. října 2021 o důvodech pro přezkum přitom vyplývá, že následné posouzení výboru CHMP bylo směrováno takovými doporučeními.
270
Pokud jde o důvod pro přezkum, který se dovolává právní a regulační povahy kritérií pro posouzení statusu nové účinné látky, žalobkyně odkazuje na bod 4.3 hodnotící zprávy o důvodech pro přezkum spoluzpravodaje ze dne 1. října 2021. Spoluzpravodaj uvedl, že agentura EMA ve svých připomínkách uvedla, že „není nutné se těmito otázkami zabývat“ a že „posouzení se musí zaměřit pouze na vědecké důvody“.
271
Pokud jde o důvod přezkumu, podle kterého zásada podobnosti ve smyslu nařízení č. 847/2000 použitelná na léčivé přípravky pro vzácná onemocnění potvrzuje status avalglukosidázy alfa jako nové účinné látky podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, žalobkyně odkazuje na bod 4.11 zprávy uvedené v bodě 270 výše. Spoluzpravodaj poznamenal, že „[a]gentura EMA tvrdí, že použité definice jsou definicemi nařízení o léčivých přípravcích pro vzácná onemocnění“, a že „tyto definice však nejsou součástí prvků, které je třeba vzít v úvahu pro účely posouzení, zda se jedná o novou účinnou látku, a musí být proto ignorovány“. Agentura EMA rovněž uvedla, že „[l]ze v hodnotící zprávě upřesnit, že ustanovení týkající se [hlavních charakteristik molekulární struktury], jak jsou uvedena v právních předpisech použitelných na léčivé přípravky pro vzácná onemocnění, nejsou nutně použitelná pro účely posouzení, zda se jedná o novou účinnou látku, které se netýká výhradního práva na trhu“.
272
Žalobkyně uvádí, že druhá z připomínek spoluzpravodaje, citovaná v bodě 271 výše, se nachází v bodě 5.3 konečné hodnotící zprávy výboru CHMP vzhledem k tomu, že tento dokument uvádí, že „[u]stanovení týkající se hlavních charakteristik molekulární struktury (GCSM), tak jak jsou uvedena v právních předpisech použitelných na léčivé přípravky pro vzácná onemocnění, nejsou použitelná k posouzení, zda se jedná o novou účinnou látku, neboť to se netýká výhradního práva na trhu“.
273
Komise, podporovaná agenturou EMA, tuto argumentaci zpochybňuje.
274
V tomto ohledu, jak bylo uvedeno v bodě 238 výše a jak uznává žalobkyně, je sekretariát agentury EMA pověřen poskytováním technické, vědecké a správní podpory výborům této agentury, která zahrnuje technickou a vědeckou podporu zpravodajům a právní a regulační podporu výboru CHMP.
275
Tribunál uvádí, že sekretariát agentury EMA poskytl zpravodajům výboru CHMP v průběhu přezkumu právní podporu, která není stanovena v jednacím řádu výboru CHMP, podle písemností Komise ve formě „interních vysvětlení právní povahy“. Nicméně vzhledem k tomu, že žalobkyně v tomto ohledu neuplatnila žádný argument, nemůže tato okolnost představovat důvod pro zrušení napadeného rozhodnutí. Žalobkyně nadto prohlásila, že proti těmto pokynům nic nenamítá.
276
Mimoto ze spisu nevyplývá, že by žalobkyně požádala o přístup k dotčeným právním vysvětlením v průběhu přezkumu, a nevysvětlila, v čem by jí nesdělení uvedených vysvětlení z úřední povinnosti konkrétně nepříznivě zasáhlo.
277
Kromě toho skutečnosti uvedené v argumentaci žalobkyně, kterými se zabývala uvedená vysvětlení, a to právní a regulační povaha hodnoticích kritérií statusu nové účinné látky a relevance definic obsažených v nařízení č. 847/2000, již byly uvedeny a odmítnuty během původního posouzení a v hodnotící zprávě výboru CHMP ze dne 23. července 2021, která byla přiložena ke stanovisku výboru CHMP ze dne 23. července 2021. Nic tedy neumožňuje mít za to, že by sdělení uvedených vysvětlení mělo dopad na obsah napadeného rozhodnutí, jelikož žalobkyně v tomto ohledu nepředložila žádný důkaz. I kdyby tedy bylo považováno nesdělení uvedených vysvětlení za procesní vadu, nemůže tato vada vést ke zrušení napadeného rozhodnutí.
278
S ohledem na výše uvedené úvahy musí být třetí část druhého žalobního důvodu zamítnuta jako neopodstatněná.
Ke čtvrté části druhého žalobního důvodu, vycházející z neinformování žalobkyně o úloze a činnostech pracovní skupiny pro biologii
279
Žalobkyně tvrdí, že nebyla správně informována o úloze a stanovisku pracovní skupiny pro biologii výboru CHMP v rámci původního posouzení a přezkumu její žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku. Nebyla vyslechnuta ani uvedenou pracovní skupinou. Kromě toho jí agentura EMA měla zaslat zprávu pracovní skupiny pro biologii ze dne 28. října 2021 dříve, namísto toho, aby jí ji zaslala až v červnu 2022 a v reakci na žádost v tomto smyslu. Pracovní skupina pro biologii totiž měla rozhodující úlohu při přezkumu její žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele a její účast změnila přístup původně navržený zpravodajkou ve fázi přezkumu. Pracovní skupina pro biologii ani neměla mandát k tomu, aby měla takovou úlohu, jelikož výbor CHMP neprodloužil její pracovní plán.
280
Komise, podporovaná agenturou EMA, tuto argumentaci zpochybňuje.
281
V tomto ohledu nelze přijmout argumentaci žalobkyně, podle které nebyla správně informována o úloze pracovní skupiny pro biologii a podle které uvedená pracovní skupina neměla mandát k tomu, aby výboru CHMP poskytla doporučení ohledně žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku předložené v rámci žádosti o registraci léčivého přípravku Nexviadyme.
282
Jednací řády výboru CHMP a pracovní skupiny pro biologii jsou totiž veřejnými dokumenty, dostupnými na internetových stránkách agentury EMA, takže žalobkyni bylo umožněno seznámit se s úlohou a mandátem uvedené pracovní skupiny. Sama žalobkyně předložila Tribunálu jednací řád pracovní skupiny pro biologii.
283
Jak bylo uvedeno v bodech 246 a 247 výše, pracovní skupina pro biologii byla zřízena za účelem poskytování doporučení výboru CHMP k „jakékoli otázce“, která se přímo či nepřímo týká kvalitativních aspektů biologických léčivých přípravků, a je pověřena podporou výboru CHMP při posuzování dokumentace tím, že mu poskytuje zprávy o „všech žádostech o registraci před vydáním jeho stanoviska“. Mandát k poskytování doporučení výboru CHMP, co se týče žádosti o uznání za novou účinnou látku, je uveden v jednacím řádu pracovní skupiny pro biologii, a nikoli v jejím ročním pracovním plánu.
284
Kromě toho nic ve spise nenasvědčuje tomu, že mandát pracovní skupiny pro biologii byl změněn mezi 13. prosincem 2018 a 11. listopadem 2021, a sice mezi dnem přijetí jednacího řádu uvedené pracovní skupiny a dnem přijetí konečného stanoviska výboru CHMP a konečné hodnotící zprávy výboru CHMP. Konkrétně nic nenasvědčuje tomu, že výbor CHMP změnil mandát pracovní skupiny pro biologii v rámci přezkumu uvedeného mandátu každé tři roky podle čl. 15 odst. 4 jednacího řádu výboru CHMP (viz bod 245 výše).
285
Z toho vyplývá, že nelze konstatovat žádný nedostatek transparentnosti ani neexistenci či překročení mandátu pracovní skupiny pro biologii, pokud jde o konzultaci výboru CHMP s touto pracovní skupinou.
286
Dále, pokud jde o možnost žadatele o registraci vyjádřit se před pracovní skupinou pro biologii, podle judikatury právo být vyslechnut vyžaduje, aby osoby, kterým jsou určena rozhodnutí, která významně ovlivňují jejich zájmy, mohly užitečně vyjádřit své stanovisko ke skutečnostem použitým v jejich neprospěch k odůvodnění sporného aktu (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 19. prosince 2019, Probelte v. Komise, T‑67/18, EU:T:2019:873, bod 86 a citovaná judikatura).
287
V tomto ohledu čl. 13 odst. 1 jednacího řádu výboru CHMP stanoví, že žadatel o registraci může poskytnout ústní vysvětlení pracovním skupinám nebo vědeckým poradním skupinám, pokud výbor CHMP přenesl úkoly související s vědeckým posouzením na pracovní skupinu nebo vědeckou poradní skupinu. Jak přitom bylo uvedeno v bodě 248 výše, žalobkyně neprokázala, že konečné rozhodnutí o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele bylo „přeneseno“ na pracovní skupinu pro biologii.
288
Bod 2 jednacího řádu pracovní skupiny pro biologii v rámci podpory, kterou tato pracovní skupina poskytuje výboru CHMP v oblasti posuzování dokumentace, uvádí, že „pokud to [pracovní skupina pro biologii]/výbor CHMP považuje za nezbytné, lze uspořádat schůzky k ústnímu vyjasnění“ s žadateli o registraci. Bod 6.3 jednacího řádu pracovní skupiny pro biologii stanoví, že „pokud to [pracovní skupina pro biologii] považuje za vhodné, mohou podniky na zasedáních pracovní skupiny k otázkám přímo souvisejícím s činností uvedené skupiny po dohodě s výborem CHMP přednést ústní prezentace“.
289
Vzhledem k tomu, že tato ustanovení jsou formulována neimperativně a ponechávají diskreční pravomoc pracovní skupině pro biologii, rozhodnutí vyzvat žalobkyni k poskytnutí ústních vysvětlení náleží uvedené skupině, případně se souhlasem výboru CHMP.
290
Tento závěr není vyvrácen okolností, že agentura EMA je podle čl. 51 odst. 1 Listiny při výkonu svých pravomocí povinna dodržovat v ní uvedená práva a zásady (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 14. března 2024, D & A Pharma v. Komise a EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, body 87 a 112).
291
Stanovisko pracovní skupiny pro biologii totiž nepředstavuje individuální opatření, které by se žalobkyně nepříznivě dotýkalo ve smyslu čl. 41 odst. 2 písm. a) Listiny. Takové stanovisko představuje pouze mezitímní a přípravný akt pro stanovisko výboru CHMP a pro napadené rozhodnutí. Žalobkyně neměla obecné nebo absolutní právo předložit ústní vyjádření nad rámec možnosti stanovené směrnicí 2001/83, nařízením č. 726/2004 a jednacím řádem výboru CHMP a pracovní skupiny pro biologii.
292
S ohledem na předcházející úvahy je třeba dospět k závěru, že právo žalobkyně být vyslechnuta nebylo porušeno z důvodu, že neměla možnost se ústně vyjádřit před pracovní skupinou pro biologii.
293
V každém případě ze spisu vyplývá, že žalobkyně měla možnost vyjádřit svůj postoj k uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku ve fázi původního posouzení a přezkumu, a to jak písemně, tak při ústních vysvětleních před výborem CHMP ve dnech 20. července a 8. listopadu 2021, jakož i na schůzích s Komisí. Žalobkyně ani netvrdí, že napadené rozhodnutí je založeno na vědeckých úvahách, ke kterým nemohla před přijetím tohoto rozhodnutí uplatnit své stanovisko.
294
Pokud jde o výtku vycházející z toho, že agentura EMA předala žalobkyni zprávu pracovní skupiny pro biologii ze dne 28. října 2021 až v červnu 2022 a po podání žádosti v tomto smyslu, ačkoli tato zpráva měla rozhodující vliv na výsledek posouzení její žádosti o uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele, stačí konstatovat, že úvahy uvedené pracovní skupiny, které považovali za relevantní spoluzpravodajové ve fázi přezkumu a následně výbor CHMP, byly začleněny do společné hodnotící zprávy zpravodajů o důvodech pro přezkum ze dne 2. listopadu 2021 a v konečné hodnotící zprávě výboru CHMP. Žalobkyně přitom nepopírá, že uvedené dokumenty obdržela včas.
295
Z okolnosti, že v rámci přezkumu posouzení uznání avalglukosidázy alfa za novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele zpravodajka, která původně měla za to, že avalglukosidáza alfa může představovat novou účinnou látku podle uvedené odrážky přílohy I pokynů pro žadatele z důvodu, že její molekulární struktura byla více než mírně odlišná od molekulární struktury alglukosidázy alfa ve smyslu nařízení č. 1234/2008, začlenila postoj pracovní skupiny pro biologii do své zprávy o důvodech pro přezkum ze dne 8. října 2021, nelze vyvodit žádné pochybení.
296
Je pravda, že výkon funkce zpravodaje znamená převzetí významné úlohy, pokud jde o přípravu stanoviska, které má výbor CHMP vydat, a zpravodaj jmenovaný uvedeným výborem má v rámci tohoto řízení o stanovisku vlastní odpovědnost (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 27. března 2019, August Wolff a Remedia v. Komise, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, body 33 a 34).
297
V projednávané věci však zpravodajka ve fázi přezkumu uvedla, že s ohledem na požadavky ohledně lhůt považuje začlenění postoje pracovní skupiny pro biologii do své zprávy o důvodech pro přezkum ze dne 8. října 2021 za pragmatické. Zpravodajce přitom nic nebránilo v tom, aby takto jednala, pokud by souhlasila se závěry pracovní skupiny pro biologii. Ať je tomu jakkoli, není vyloučeno, že odborník může změnit stanovisko ohledně otázky související s posouzením léčivého přípravku.
298
V tomto ohledu zápis ze zasedání pracovní skupiny pro biologii z října 2021 ve fázi přezkumu žádosti o uznání za novou účinnou látku uvádí, že hlasování určené k objasnění názorových tendencí v uvedené pracovní skupině odhalilo, že většina jejích členů se domnívala, že avalglukosidáza alfa nepředstavuje novou účinnou látku podle první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele a že byl tento závěr později převzat všemi členy této skupiny, jakož i zpravodajkou ve fázi přezkumu.
299
S ohledem na výše uvedené úvahy musí být čtvrtá část druhého žalobního důvodu zamítnuta jako neopodstatněná.
300
Vzhledem k tomu, že všechny části druhého žalobního důvodu byly zamítnuty jako neopodstatněné, musí být druhý žalobní důvod zamítnut v plném rozsahu.
Ke třetímu žalobnímu důvodu, vycházejícímu z porušení čl. 5 odst. 12 písm. b) nařízení č. 141/2000, ze zjevně nesprávného posouzení, jakož i z neodpovídajícího odůvodnění
301
Třetím žalobním důvodem žalobkyně zpochybňuje článek 5 napadeného rozhodnutí v rozsahu, v němž Komise rozhodla, že Nexviadyme nemůže být klasifikován jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění. Podle žalobkyně výbor COMP uložil příliš přísné důkazní požadavky, když posuzoval, zda je kritérium významného užitku pro zachování stanovení léčivého přípravku Nexviadyme jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění v okamžiku udělení registrace stále splněno. Ačkoliv je posouzení kritérií, která umožňují učinit závěr ohledně existence významného užitku, striktní, je vyžadováno „posouzení pravděpodobnosti“. Struktura a odůvodnění konečného postoje výboru COMP přitom vykazují nedostatky v tom, že tento výbor neprovedl posouzení všech důkazů tím, že by provedl celkové posouzení pravděpodobnosti. Výbor COMP tedy nepřezkoumal veškeré aspekty, které měly být zohledněny, a dopustil se zjevně nesprávného posouzení. A konečně žalobkyně tvrdí, že pochybení, kterými je stiženo posouzení výboru CHMP ohledně toho, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku, postihují rovněž jeho posouzení významného užitku léčivého přípravku Nexviadyme v porovnání s léčivým přípravkem Myozyme.
302
Komise, podporovaná agenturou EMA, tuto argumentaci zpochybňuje.
303
Úvodem je třeba připomenout, že řízení týkající se léčivých přípravků pro vzácná onemocnění probíhá ve dvou odlišných fázích. První fáze se týká stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění a druhá fáze dotčená v projednávané věci se týká registrace léčivého přípravku stanoveného jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění a výhradního práva na trhu, které s tím souvisí. Podle čl. 5 odst. 12 písm. b) nařízení č. 141/2000 se stanovený léčivý přípravek pro vzácná onemocnění odstraní z registru Unie pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění, je-li před udělením registrace zjištěno, že kritéria pro stanovení již nejsou s ohledem na daný léčivý přípravek splněna. Pokud sponzor předloží žádost o registraci stanoveného léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, zahájí tím paralelně postup směřující k opětovnému posouzení plnění kritérií pro stanovení [viz rozsudek ze dne 23. září 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate v. Komise, T‑549/19, EU:T:2020:444, body 43 až 45 (nezveřejněné) a citovaná judikatura].
304
Článek 3 odst. 1 písm. b) nařízení č. 141/2000 stanoví alternativní kritéria pro stanovení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění. Buď neexistuje uspokojivý způsob diagnostiky, prevence nebo léčby daného onemocnění registrovaný v Unii (první případ), nebo pokud takový způsob existuje, jako je tomu v projednávaném případě, přinese léčivý přípravek významný užitek těm, kteří jsou postiženi daným onemocněním (druhý případ).
305
Je třeba připomenout, že pro účely kvalifikace léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění je pojem „významný užitek“ definován v čl. 3 odst. 2 nařízení č. 847/2000 jako „klinicky důležitý prospěch nebo závažnější příspěvek při péči o pacienta“.
306
Podle judikatury je tak v rámci druhého případu stanoveného v čl. 3 odst. 1 písm. b) nařízení č. 141/2000, použitelného v projednávané věci, prokázání významného užitku zahrnuto do srovnávací analýzy s existujícím a registrovaným způsobem léčby nebo léčivým přípravkem. „Klinicky důležitý prospěch“ a „závažnější příspěvek při péči o pacienta“, které potenciálnímu léčivému přípravku pro vzácná onemocnění přiznávají vlastnost významného užitku, lze totiž určit pouze v porovnání s již registrovanými léčebnými postupy (viz rozsudek ze dne 16. května 2019, GMPO v. Komise, T‑733/17, EU:T:2019:334, bod 32 a citovaná judikatura).
307
Dále ze znění čl. 3 odst. 1 písm. b) nařízení č. 141/2000, jakož i z povahy systému zavedeného tímto nařízením vyplývá, že kritéria, podle nichž lze dospět k závěru o existenci významného užitku, jsou přísná. Vývoj léčivého přípravku, který přinese významný užitek oproti již registrovanému léčivému přípravku určenému k léčbě stejné nemoci, znamená pro podnik, který na něm pracuje, vynaložení investic do výzkumu a vývoje tohoto potenciálního vylepšeného léčivého přípravku. Podnik tak nemůže pouze vyvinout podobný léčivý přípravek, aby dosáhl jeho stanovení jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, získal jeho registraci a výhradní právo na trhu, které je s uvedenou registrací spojené (viz rozsudek ze dne 22. ledna 2015, Teva Pharma a Teva Pharmaceuticals Europe v. EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, bod 65 a citovaná judikatura).
308
Odpovědnost za posouzení, zda žádost o stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění splňuje kritéria pro stanovení, spočívá pouze na výboru COMP, který je pověřen vydáním vědeckého stanoviska k původnímu stanovení. Registrace má za následek udělení výhradního práva na trhu ve smyslu článku 8 nařízení č. 141/2000 pouze tehdy, potvrdí-li výbor COMP v návaznosti na své vědecké posouzení, že jsou splněna objektivní kritéria pro stanovování uvedená v čl. 3 odst. 1 tohoto nařízení (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 5. prosince 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. Komise a EMA, T‑329/16, nezveřejněný, EU:T:2018:878, bod 82).
309
Ze znění čl. 5 odst. 12 písm. b) nařízení č. 141/2000 ve spojení s čl. 7 odst. 3 tohoto nařízení vyplývá, že v okamžiku registrace provede výbor COMP nové úplné posouzení kritérií pro stanovování ve skutkové situaci odlišné od situace, která vedla k původnímu stanovení. Za účelem určení souladu s uvedenými kritérii v okamžiku registrace musí toto nové posouzení zohlednit skutečnosti, které nastaly po udělení původního stanovení, zejména nové léčivé přípravky, které byly mezitím registrovány, nebo nové vědecké a lékařské údaje týkající se klinických hodnocení a studií, které následovaly po původním stanovení (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 5. prosince 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. Komise a EMA, T‑329/16, nezveřejněný, EU:T:2018:878, bod 83).
310
Z toho vyplývá, že kritérium významného užitku uvedené v čl. 3 odst. 1 nařízení č. 141/2000 musí být pozitivně prokázáno znovu v okamžiku registrace. Aby výbor COMP ve svém stanovisku potvrdil zachování stanovení dotyčného léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, musí se totiž z vědeckého a objektivního hlediska ujistit, že je kritérium významného užitku splněno. Při neexistenci přesvědčivých údajů prokazujících významný užitek v okamžiku registrace je tedy výbor COMP povinen dospět k závěru, že kritéria pro stanovování uvedená v článku 3 uvedeného nařízení již nejsou splněna, a tudíž doporučit Komisi odstranění dotyčného léčivého přípravku z registru Unie pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění. Aby se zabránilo tomuto výmazu, je tak na sponzorovi, aby předložil údaje dostatečné k prokázání tohoto významného užitku s ohledem na nové podmínky existující v době registrace (rozsudek ze dne 5. prosince 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. Komise a EMA, T‑329/16, nezveřejněný, EU:T:2018:878, bod 84).
311
Z judikatury dále vyplývá, že srovnávací analýza mezi novým léčivým přípravkem a stávajícími léčebnými metodami a léčivými přípravky registrovanými v Unii, a tedy v projednávané věci léčivým přípravkem Myozyme, musí prokázat nejen to, že nový léčivý přípravek přináší pacientům užitek a přispívá k péči, která je jim poskytována, ale rovněž to, že tento užitek je „významný“ a že tento příspěvek je „závažnější“. Očekávaný prospěch tohoto nového léčivého přípravku tedy musí překročit určitou kvantitativní nebo kvalitativní prahovou hodnotu, aby mohl být považován za „významný“ nebo „závažnější“ (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 16. května 2019, GMPO v. Komise, T‑733/17, EU:T:2019:334, bod 39).
312
Sponzor musí tudíž na základě důkazů a konkrétních a podložených skutečností prokázat, že jeho léčivý přípravek přináší významný užitek, tzn. že přináší klinicky důležitý prospěch a ve vztahu k referenčnímu léčivému přípravku zajišťuje závažnější příspěvek při péči o pacienty, aniž by se v tomto ohledu mohl opírat o domněnky nebo obecná tvrzení (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 16. května 2019, GMPO v. Komise, T‑733/17, EU:T:2019:334, bod 40).
313
V projednávané věci a v rozsahu, v němž žalobkyně tvrdí, že odůvodnění konečného postoje výboru COMP je nedostatečné, je nutno konstatovat, že tento výbor v bodech 6 a 7 tohoto dokumentu uvedl vědecké a metodické úvahy a důvody, proč měl za to, že doplňující informace poskytnuté žalobkyní v její podrobné argumentaci směřující k přehodnocení stanoviska výboru COMP ze dne 20. prosince 2021 samostatně nebo společně nepostačují k prokázání toho, že léčivý přípravek Nexviadyme přináší významný užitek ve srovnání s léčivým přípravkem Myozyme.
314
Výbor COMP totiž nejprve přezkoumal dvě dodatečné analýzy týkající se údajů ze studie COMET. První z těchto analýz měla v podstatě prokázat, že výsledky studie COMET nebyly náhodné a že okolnost, že uvedená studie neposkytla statisticky významný výsledek pro hypotézu superiority avalglukosidázy alfa, byla způsobena atypickým pacientem. Druhá analýza měla v podstatě prokázat existenci významného rozdílu ve prospěch léčivého přípravku Nexviadyme, pokud byla hodnoticí kritéria týkající se síly dýchacích svalů (odpovídající stanovenému procentnímu podílu FVC) a testu šesti minut chůze posuzována společně.
315
Výbor COMP nicméně uvedl, že má výhrady k závěrům vyvozeným žalobkyní, pokud jde o první z dodatečných analýz uvedených v bodě 314 výše, z důvodu, že je založena na přístupu, který je z hlediska metodiky nedostatečně přesvědčivý a klinicky neodůvodněný vzhledem k chybějícímu odůvodnění vyloučení dotčeného pacienta a neprovedení kontroly chyb typu 1. Dospěl k závěru, že studie COMET celkově formálně neprokázala superioritu léčivého přípravku Nexviadyme a že dodatečné analýzy, ačkoli statisticky významné, nepostačují k prokázání existence významného užitku léčivého přípravku Nexviadyme s ohledem na zjištěná omezení. V této souvislosti rovněž uvedl, že pracovní skupina pro biostatistiku, která byla konzultována, doporučila, aby každé kladné stanovisko, pokud jde o významný užitek, bylo založeno na všech údajích, a nikoli na změně statistické metodiky. Výbor COMP uvedl, že „[z] důvodů uvedených v [této zprávě] nejsou dodatečné analýzy (úplnost údajů)“ dostatečné k prokázání významného užitku.
316
Pokud jde o druhou z dodatečných analýz uvedených v bodě 314 výše, měl výbor COMP za to, že přístup podle metodiky uvedené analýzy, a to „win ratio“, není klinicky odůvodněný v kontextu, kdy stejně jako v projednávané věci neexistuje „konkurence“ mezi hodnoticími kritérii týkajícími se FVC a testem šesti minut chůze. Dále poznamenal, že když výbor CHMP zohlednil analýzy „win ratio“ pro jiné přípravky, jednalo se o situace, ve kterých byly primární analýzy úspěšné. V souladu se svými závěry, pokud jde o první dodatečnou analýzu, dospěl k závěru, že tvrzení o nadřazenosti léčivého přípravku Nexviadyme na základě sekundárních analýz, analýz citlivosti či post hoc analýz, jako je analýza „win ratio“, nejsou z metodického hlediska dostatečně přesvědčivá a nejsou klinicky odůvodněná, takže nemohou prokázat významný užitek.
317
Dále, pokud jde o simulační studii, která má předpovědět procentní podíl pacientů užívajících přípravek Nexviadyme a přípravek Myozyme, kteří budou v budoucnu potřebovat respirační přístroj nebo invalidní vozík, a „výsledky sdělované pacienty“ (patient-reported outcomes) v souvislosti s činnostmi základní mobility, které podle žalobkyně uvádějí, že přípravek Nexviadyme může oddálit potřebu pacientů, pokud jde o pomocnou ventilaci nebo invalidní vozíky, a vést k významným zlepšením příznaků a fyzické funkčnosti pacientů, měl tento výbor za to, že údaje jsou spekulativní z důvodu extrapolace dlouhodobých a potenciálně zkreslených údajů. Simulační studie nemohla „být v žádném případě považována za přesvědčivý důkaz“ významného užitku přípravku Nexviadyme a „výsledky sdělované pacienty“ nebyly dostatečné k prokázání významného užitku.
318
Výbor COMP rovněž vysvětlil, že údaje týkající se tvrzení o klinicky významném užitku pro malé děti, jejichž zdravotní stav se zhoršuje při užívání přípravku Myozyme, neumožňují vyvodit závěry o účinnosti přípravku Nexviadyme, zejména z důvodu malého rozsahu studie a vlivu vývoje dítěte v závislosti na věku. Uvedené údaje jsou „průzkumné nebo popisné“. Kromě toho studie COMET neprokázala jasný přínos přechodu k přípravku Nexviadyme pro dospělé pacienty, kteří měli pouze mírnou reakci na přípravek Myozyme. Nebylo tak pevně prokázáno, že by přechod k léčivému přípravku Nexviadyme zlepšil výsledky v těchto dvou skupinách pacientů. Kromě toho tvrzení týkající se snížené frekvence dávkování přípravku Nexviadyme v porovnání s přípravkem Myozyme nemohou být přijata, jelikož dávkování těchto dvou léčivých přípravků je podobné, a to intravenózní infuze každé dva týdny. Zvýšená účinnost musí být prokázána přesvědčivými důkazy a nelze ji předpokládat na základě snížené frekvence dávkování. Pokud jde o kvalitativní průzkum pacientů, kteří přešli na přípravek Nexviadyme poté, co se jejich zdravotní stav horšil při užívání přípravku Myozyme, měl výbor COMP za to, že ačkoli předběžné údaje ukazovaly pozitivní účinky přípravku Nexviadyme, průzkum byl malého rozsahu, a že neexistují žádné kontrolní údaje ani systematické a objektivní měření svalové síly nebo respiračních funkcí, takže údaje nelze považovat za spolehlivé k doložení superiority přípravku Nexviadyme nad přípravkem Myozyme.
319
Pokud jde o údajně vylepšený bezpečnostní profil přípravku Nexviadyme ve srovnání s přípravkem Myozyme, měl výbor COMP za to, že z poskytnutých údajů nelze vyvodit spolehlivé závěry z důvodu malého rozsahu studie, zavádějících faktorů vyplývajících z vystavení některých pacientů přípravku Myozyme a neexistence dlouhodobých srovnávacích údajů, jelikož všichni pacienti patřící do skupiny užívající placebo Myozyme přešli na přípravek Nexviadyme.
320
Konečně výbor COMP dospěl k závěru, že „celkově“ z důvodu významných omezení identifikovaných v poskytnutých údajích nelze tyto údaje považovat za přesvědčivé údaje k prokázání existence významného užitku „bez ohledu na to, zda jsou posuzovány samostatně nebo v kombinaci a jako celek“, ani k nápravě skutečnosti, že studie COMET formálně a jasně neprokázala superioritu přípravku Nexviadyme nad přípravkem Myozyme.
321
S ohledem na úvahy uvedené v bodech 313 až 320 výše konečný postoj výboru COMP a konečné stanovisko výboru COMP, o které se opírá článek 5 napadeného rozhodnutí, obsahují odůvodnění splňující požadavky judikatury citované v bodě 89 výše.
322
Tento závěr není vyvrácen tím, že v konečném postoji výboru COMP nebyly výslovně uvedeny závěry ad hoc expertní skupiny. Kladné úvahy ohledně léčivého přípravku Nexviadyme uvedené touto expertní skupinou byly totiž v podstatě převzaty v podrobné argumentaci předložené žalobkyní. Z toho vyplývá, že i když je výbor COMP neuvedl ve svém konečném postoji, neznamená to, že nebyly tomuto výboru známy a že neměly žádný dopad na výsledek jeho vědeckého posouzení (v tomto smyslu a obdobně viz rozsudek ze dne 26. ledna 2022, Mylan IRE Healthcare v. Komise, T‑303/16, nezveřejněný, EU:T:2022:25, bod 179).
323
Je třeba dodat, že v rozsahu, v němž žalobkyně odkazuje na srovnávací přehled MLT od vedoucího týmu pro léčivé přípravky agentury EMA, ve kterém je uvedeno, že výbor CHMP přijal studie, které formálně selhaly na základě pozitivních trendů soudržných pro všechna primární a sekundární hodnoticí kritéria, při přezkumu ze strany výboru COMP druhé z dodatečných analýz týkajících se údajů ze studie COMET uvedených v bodě 314 výše, a to analýzy „win ratio“, výbor COMP výslovně odmítl argumentaci žalobkyně odůvodňující relevanci uvedené analýzy z důvodu, že v případě studií „win ratio“ zohledněných výborem CHMP, které se týkaly jiných léčivých přípravků, byly primární analýzy úspěšné (viz bod 316 výše).
324
Dále, pokud jde o argumentaci žalobkyně, podle které výbor COMP stanovil příliš striktní úroveň dokazování, je třeba uvést, že vzhledem k tomu, že výbor COMP provádí v okamžiku registrace nové úplné posouzení kritérií pro stanovování v odlišné skutkové situaci, než která vedla k udělení původního stanovení, s přihlédnutím ke skutečnostem, které nastaly po jeho udělení, včetně nových vědeckých a lékařských údajů týkajících se klinických hodnocení a studií, které následovaly po původním stanovení, nelze z nařízení č. 141/2000 vyvodit žádnou obecnou domněnku o existenci či neexistenci významného užitku léčivého přípravku. Požadavky v oblasti provádění důkazů, včetně úrovně dokazování, se tak neliší v závislosti na druhu doporučení přijatého výborem COMP, pokud jde o to, zda má být zachováno stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění.
325
Ačkoli Tribunál rozhodl, že kritérium umožňující dospět k závěru ohledně existence významného užitku je „striktní“ a musí být „pozitivně prokázáno“, a to na základě „přesvědčivých údajů prokazujících významný užitek v okamžiku registrace“ nebo „dostatečných údajů k prokázání tohoto významného užitku“ nebo „důkazů a konkrétních a podložených skutečností o tom, že léčivý přípravek přináší významný užitek“, a že jeho očekávaný přínos „tak musí překročit určitou kvantitativní nebo kvalitativní prahovou hodnotu“ (viz judikatura citovaná v bodech 307 a 310 až 312 výše), tyto formulace odrážejí základní funkci důkazu, kterou je právně dostačujícím způsobem prokázat relevantní skutečnosti.
326
V tomto rámci je analýza založena na důkladném, objektivním a kontradiktorním srovnávacím posouzení velmi složitých vědeckých a technických skutečností předložených sponzorem, které nejsou ze své povahy v žádném případě oproštěny od vědecké nejistoty, ale které vyžadují, aby výbor COMP, jenž je vázán svou povinností poskytnout nejlepší možné vědecké stanovisko, zaujal postoj na základě svého posouzení uvedených skutečností a věrohodnosti závěrů o významném užitku posuzovaného léčivého přípravku, které z nich byly vyvozeny.
327
V projednávané věci přitom žalobkyně argumentací rozvinutou v bodech 192 až 201 žaloby nezpochybnila opodstatněnost žádného z posouzení výboru COMP týkajících se doplňujících informací, které poskytla ve své podrobné argumentaci směřující k přehodnocení stanoviska výboru COMP ze dne 20. prosince 2021. Nemůže tedy kritizovat konečný postoj výboru COMP z důvodu, že tento výbor vůči ní uplatnil příliš přísnou úroveň dokazování nebo uvedené skutečnosti posoudil samostatně jako důkazy o existenci významného užitku přípravku Nexviadyme, aniž provedl širší přezkum. Každopádně nijak nevysvětluje, čím by širší přezkum uvedených skutečností mohl prokázat existenci významného užitku, zatímco výbor COMP na základě struktury podrobné argumentace žalobkyně konstatoval, že žádná z nich, posuzovaná samostatně nebo v kombinaci a jako celek, nemůže být považována za představující přesvědčivé údaje k prokázání existence významného užitku. Z toho vyplývá, že výtka spočívající ve zpochybnění napadeného rozhodnutí z důvodu příliš striktního použití kritérií umožňujících prokázat existenci významného užitku musí být zamítnuta jako neopodstatněná. Ze stejných důvodů žalobkyně neprokázala, že posouzení výboru COMP jsou stižena zjevně nesprávným posouzením. Stejně tak musí být zamítnuta výtka vycházející z toho, že výbor COMP neposoudil všechny aspekty, které měly být zohledněny, a že se dopustil zjevně nesprávného posouzení.
328
Konečně v rozsahu, v němž žalobkyně tvrdí, že posouzení výboru COMP je stiženo údajnými pochybeními výboru CHMP, pokud jde o posouzení, zda avalglukosidáza alfa představuje novou účinnou látku, stačí konstatovat, že z přezkumu první a třetí části prvního žalobního důvodu nevyplývá žádné nesprávné právní posouzení nebo zjevně nesprávné posouzení skutkového stavu.
329
Stejně tak z interakce mezi sekretariátem agentury EMA a výborem COMP, pokud jde o soudržnost stanoviska výboru COMP se stanoviskem výboru CHMP, a sice z části srovnávacího přehledu MLT citované žalobkyní, podle které „[b]yl výbor COMP při svém posouzení informován (po vydání regulačního a právního stanoviska), že není doporučeno odchýlit se od vědeckého posouzení výboru CHMP“, a podle níž „[v]ýbor COMP přijal negativní stanovisko na obdobném základě jako závěr výboru CHMP“, nelze vyvodit žádné pochybení.
330
Jak bylo totiž uvedeno v bodě 238 výše, v souladu s čl. 56 odst. 1 písm. f) nařízení č. 726/2004 je sekretariát EMA pověřen poskytováním technické, vědecké a správní podpory výborům této agentury a zajišťováním koordinace mezi nimi.
331
Kromě toho čl. 15 odst. 1 třetí, osmá a desátá odrážka jednacího řádu výboru COMP ve zněních použitelných ode dne podání žádosti o registraci léčivého přípravku Nexviadyme do dne přijetí konečného stanoviska a konečného postoje výboru COMP k zachování stanovení uvedeného léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění předložených Komisí v odpověď na organizační procesní opatření, potvrzuje, že podpora poskytnutá sekretariátem agentury EMA výboru COMP zahrnuje právní a regulační podporu a že úkolem sekretariátu agentury EMA je rovněž zajistit vědeckou a regulační soudržnost stanovisek a doporučení uvedeného výboru a sdílení veškerých relevantních informací mezi výbory COMP a CHMP.
332
S ohledem na všechny výše uvedené úvahy je třeba třetí žalobní důvod zamítnout, a tudíž zamítnout žalobu v plném rozsahu.
K nákladům řízení
333
Podle čl. 134 odst. 1 jednacího řádu se účastníku řízení, který neměl úspěch ve věci, uloží náhrada nákladů řízení, pokud to účastník řízení, který měl ve věci úspěch, požadoval. Vzhledem k tomu, že Komise požadovala náhradu nákladů řízení a žalobkyně neměla ve věci úspěch, je důvodné uložit posledně uvedené náhradu nákladů řízení.
334
Podle čl. 138 odst. 1 jednacího řádu členské státy a orgány, které vstoupily do řízení jako vedlejší účastníci, ponesou vlastní náklady řízení. Podle čl. 1 odst. 2 písm. f) jednacího řádu se „orgány“ rozumějí orgány Unie uvedené v čl. 13 odst. 1 SEU, jakož i instituce nebo jiné subjekty, které jsou zřízeny Smlouvami nebo aktem přijatým k jejich provedení a které mohou být účastníky řízení před Tribunálem. Z toho vyplývá, že agentura EMA ponese vlastní náklady řízení.
335
Eucope ponese vlastní náklady řízení podle čl. 138 odst. 3 jednacího řádu.
Z těchto důvodů
TRIBUNÁL (pátý rozšířený senát)
rozhodl takto:
1)
Žaloba se zamítá.
2)
Společnost Sanofi BV ponese vlastní náklady řízení a nahradí náklady řízení vynaložené Evropskou komisí.
3)
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) a European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) ponesou vlastní náklady řízení.
Svenningsen
Mac Eochaidh
Laitenberger
Martín y Pérez de Nanclares
Stancu
Takto vyhlášeno na veřejném zasedání v Lucemburku dne 24. září 2025.
Podpisy
Obsah
Právní rámec
K pojmům „biologický léčivý přípravek“ a „účinná látka“
K postupu posuzování žádostí o registraci
K pojmům „doba regulační ochrany údajů“ a „doba regulační ochrany uvádění na trh“
K pojmům „souhrnná registrace“ a „rozšíření registrace“
K dokumentu Komise „Pokyny pro žadatele, svazek 2A, postupy registrace, kapitola 1, rozhodnutí o registraci“
Ke stanovování léčivých přípravků jako „léčivých přípravků pro vzácná onemocnění“ a postupu posuzování žádostí o registraci těchto léčivých přípravků
Skutečnosti předcházející sporu
Vývoj léčivého přípravku Nexviadyme – avalglucosidasum alfa
Žádost o registraci
Přezkum žádosti o uznání za novou účinnou látku
Stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění
Přezkum stanoviska výboru COMP ze dne 20. prosince 2021
Napadené rozhodnutí
Události následující po přijetí napadeného rozhodnutí
Návrhová žádání účastnic řízení
Právní otázky
Úvodní poznámky k povaze a rozsahu soudního přezkumu
K prvnímu žalobnímu důvodu, vycházejícímu z porušení čl. 10 odst. 1 směrnice 2001/83, čl. 14 odst. 11 nařízení č. 726/2004, zjevně nesprávného posouzení, jakož i nedostatečného odůvodnění
Ke druhé části a ke druhé výtce třetí části prvního žalobního důvodu, vycházejícím z nedostatečného odůvodnění nesplnění podmínek stanovených v první a třetí odrážce přílohy I pokynů pro žadatele
K první části prvního žalobního důvodu, vycházející z pochybení při konstatování nesplnění podmínek stanovených v první odrážce přílohy I pokynů pro žadatele
– K první výtce první části prvního žalobního důvodu, vycházející z pochybení v právním referenčním bodě relevantním pro posouzení statusu avalglukosidázy alfa jako nové účinné látky
– Ke druhé výtce první části prvního žalobního důvodu, vycházející z pochybení při použití první odrážky přílohy I pokynů pro žadatele
Ke třetí části prvního žalobního důvodu, vycházející z pochybení při konstatování nesplnění podmínek stanovených ve třetí odrážce přílohy I pokynů pro žadatele
Ke druhému žalobnímu důvodu, vycházejícímu z porušení zásady řádné správy, jak je zakotvena v článku 41 Listiny
K první části druhého žalobního důvodu, vycházející z nesplnění požadavku objektivní nestrannosti
Ke druhé části druhého žalobního důvodu, vycházející z toho, že výbor CHMP použil dokument, k němuž byl žalobkyni odepřen přístup
Ke třetí části druhého žalobního důvodu, vycházející z toho, že žalobkyni nebyla sdělena doporučení, která agentura EMA poskytla zpravodajce a spoluzpravodaji výboru CHMP
Ke čtvrté části druhého žalobního důvodu, vycházející z neinformování žalobkyně o úloze a činnostech pracovní skupiny pro biologii
Ke třetímu žalobnímu důvodu, vycházejícímu z porušení čl. 5 odst. 12 písm. b) nařízení č. 141/2000, ze zjevně nesprávného posouzení, jakož i z neodpovídajícího odůvodnění
K nákladům řízení
(
*1
) – Jednací jazyk: angličtina.