62022TJ0416_RES
Rechtssache T‑416/22
Fresenius Kabi Austria GmbH u. a.
gegen
Europäische Kommission
Urteil des Gerichts (Fünfte erweiterte Kammer) vom 15. Mai 2024
„Humanarzneimittel – Aussetzung der nationalen Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Hydroxyethylstärke(HES)-haltige Infusionslösungen – Nichtigkeitsklage – Unmittelbare Betroffenheit – Teilweise Unzulässigkeit – Begründungspflicht – Rechtsfehler – Offensichtlicher Beurteilungsfehler – Vorsorgeprinzip – Verhältnismäßigkeit – Art. 116 der Richtlinie 2001/83/EG“
Nichtigkeitsklage – Natürliche oder juristische Personen – Handlungen, die sie unmittelbar und individuell betreffen – Unmittelbare Betroffenheit – Maßstab – Beschluss der Kommission, mit dem die Mitgliedstaaten verpflichtet werden, die Genehmigungen für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels auszusetzen – Beschluss, der sich auf die Rechtsstellung der Inhaber solcher Zulassungen unmittelbar auswirkt – Kein Ermessensspielraum für die Mitgliedstaaten in Bezug auf die Umsetzung des Beschlusses gegenüber diesen Zulassungsinhabern
(Art. 263 Abs. 4 AEUV; Richtlinie 2001/83 des Europäischen Parlaments und des Rates in der Fassung der Richtlinie 2010/84)
(vgl. Rn. 22-26, 28-32)
Nichtigkeitsklage – Natürliche oder juristische Personen – Klagebefugnis – Klage gegen einen Beschluss der Kommission, mit dem die Mitgliedstaaten verpflichtet werden, die Genehmigungen für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels auszusetzen – Klage einiger Zulassungsinhaber, die zum Teil die Rechte anderer Inhaber betrifft – Teilweise Unzulässigkeit
(Art. 263 Abs. 4 AEUV; Richtlinie 2001/83 des Europäischen Parlaments und des Rates in der Fassung der Richtlinie 2010/84)
(vgl. Rn. 34, 36)
Rechtsangleichung – Humanarzneimittel – Genehmigung für das Inverkehrbringen – Änderung, Aussetzung oder Rücknahme einer Zulassung – Alternativer Charakter – Auslegung dieser Voraussetzungen nach dem allgemeinen Grundsatz der vorrangigen Bedeutung des Schutzes der öffentlichen Gesundheit
(Richtlinie 2001/83 des Europäischen Parlaments und des Rates in der Fassung der Richtlinie 2010/84, Art. 116)
(vgl. Rn. 76)
Recht der Europäischen Union – Auslegung – Methoden – Grammatische, systematische und teleologische Auslegung – Heranziehung der Entstehungsgeschichte einer Vorschrift – Zulässigkeit
(vgl. Rn. 78)
Rechtsangleichung – Humanarzneimittel – Genehmigung für das Inverkehrbringen – Änderung, Aussetzung oder Rücknahme der Zulassung – Voraussetzungen – Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des betreffenden Arzneimittels – Begriff „Nutzen-Risiko-Verhältnis“ – Berücksichtigung des Off-Label-Gebrauchs des Arzneimittels – Einbeziehung
(Richtlinie 2001/83 des Europäischen Parlaments und des Rates in der Fassung der Richtlinie 2010/84, zweiter Erwägungsgrund, Art. 1 Nrn. 28 und 28a, Art. 22 Abs. 2, Art. 23 Abs. 2, Art. 101 Abs. 1 und 2, Art. 116)
(vgl. Rn. 79-100)
Rechtsangleichung – Humanarzneimittel – Genehmigung für das Inverkehrbringen – Änderung, Aussetzung oder Rücknahme der Zulassung – Voraussetzungen – Beweisanforderungen – Erforderlichkeit wissenschaftlicher Daten oder neuer Informationen – Umfang – Beachtung des Vorsorgeprinzips
(Richtlinie 2001/83 des Europäischen Parlaments und des Rates in der Fassung der Richtlinie 2010/84, Art. 116)
(vgl. Rn. 110-115, 159)
Rechtsangleichung – Humanarzneimittel – Genehmigung für das Inverkehrbringen – Änderung, Aussetzung oder Rücknahme der Zulassung – Beschluss der Kommission, mit dem die Mitgliedstaaten verpflichtet werden, die Genehmigungen für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels auszusetzen – Gerichtliche Nachprüfung – Grenzen
(Richtlinie 2001/83 des Europäischen Parlaments und des Rates in der Fassung der Richtlinie 2010/84, Art. 116)
(vgl. Rn. 117-119, 206)
Rechtsangleichung – Humanarzneimittel – Genehmigung für das Inverkehrbringen – Änderung, Aussetzung oder Rücknahme der Zulassung – Beschluss der Kommission, mit dem die Mitgliedstaaten verpflichtet werden, die Genehmigungen für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels auszusetzen – Verstoß gegen den Grundsatz der Verhältnismäßigkeit – Fehlen
(Richtlinie 2001/83 des Europäischen Parlaments und des Rates in der Fassung der Richtlinie 2010/84, Art. 116)
(vgl. Rn. 205, 207, 208, 213-215)
Zusammenfassung
Das Gericht, das in erweiterter Besetzung mit fünf Richtern entscheidet, weist die Klage der Fresenius Kabi Austria GmbH und weiterer juristischer Personen (im Folgenden: Klägerinnen) auf Nichtigerklärung des Beschlusses der Europäischen Kommission ab, mit dem die betroffenen Mitgliedstaaten verpflichtet werden, die Genehmigungen für das Inverkehrbringen (im Folgenden: Zulassungen) von Hydroxyethylstärke(HES)-haltigen Arzneimitteln auszusetzen (
1
).
Die Klägerinnen gehören zum weltweit tätigen Konzern Fresenius. Dieser stellt u. a. Arzneimittel her, die HES als Wirkstoff in Infusionslösungen enthalten, und vertreibt diese. Sie werden in Form von Infusionslösungen hauptsächlich für die Behandlung einer durch akuten (plötzlichen) Blutverlust verursachten Hypovolämie (Blutvolumenmangel) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit alternativen Infusionslösungen als unzureichend angesehen wird. Die Klägerinnen sind Inhaberinnen der Zulassungen für einen Teil dieser Arzneimittel.
Nach mehreren Bewertungen, die seit 2013 durchgeführt wurden, und aufeinanderfolgenden Versuchen zur Etablierung von Maßnahmen zur Risikominimierung (im Folgenden: Maßnahmen zur Risikominimierung), stellte die Kommission in dem angefochtenen Beschluss fest, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Arzneimittel insbesondere im Zusammenhang mit den Risiken aufgrund ihres Off-Label-Gebrauchs nicht als günstig angesehen werden könne. Sie ordnete daher die Aussetzung der Zulassung der betreffenden Arzneimittel an.
Die Klägerinnen haben beantragt, den angefochtenen Beschluss für nichtig zu erklären, weil die Kommission den Begriff „Nutzen-Risiko-Verhältnis“ im Sinne der Richtlinie 2001/83 (
2
) falsch ausgelegt habe, da sie bei der Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der betreffenden Arzneimittel die Risiken berücksichtigt habe, die mit ihrem Off-Label-Gebrauch verbunden seien. Sie haben außerdem geltend gemacht, dass die eingeführten Maßnahmen zur Risikominimierung in den meisten Mitgliedstaaten eingehalten würden. Die Nichtbeachtung dieser Maßnahmen zur Risikominimierung dürfe nicht dazu führen, davon auszugehen, dass die betreffenden Maßnahmen nicht wirksam seien, um die fraglichen Risiken zu vermeiden.
Würdigung durch das Gericht
Zunächst stellt das Gericht fest, dass die in der Richtlinie 2001/83 enthaltenen Voraussetzungen für die Änderung, Aussetzung oder Rücknahme einer Zulassung, nämlich die Feststellung, dass das Arzneimittel schädlich ist, dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene quantitative und qualitative Zusammensetzung aufweist (
3
), alternativ und nicht kumulativ sind. Sie müssen außerdem gemäß dem allgemeinen Grundsatz ausgelegt werden, wonach dem Schutz der öffentlichen Gesundheit gegenüber wirtschaftlichen Erwägungen zweifelsohne vorrangige Bedeutung beizumessen ist.
In diesem Rahmen äußert sich das Gericht zu der Voraussetzung betreffend das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels und konkret zu dem Begriff „Nutzen-Risiko-Verhältnis“.
Es weist erstens darauf hin, dass mit Blick auf die wörtliche Auslegung die Bestimmungen der Richtlinie 2001/83, in denen die Definitionen dieses Begriffs sowie des Begriffs „[m]it der Verwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko“ (
4
) enthalten sind, weder verlangen noch ausdrücklich ausschließen, dass die Risiken, die sich aus dem Off‑Label-Gebrauch eines Arzneimittels ergeben, bei der Bewertung seines Nutzen-Risiko-Verhältnisses berücksichtigt werden. Vielmehr beziehen sich diese Bestimmungen auf „jedes Risiko“ im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten und die öffentliche Gesundheit und beschränken den Begriff „Sicherheit des Arzneimittels“ nicht auf bestimmte Verwendungen. Somit schließen diese Bestimmungen die Risiken, die sich aus einem Off-Label-Gebrauch eines Arzneimittels ergeben, nicht aus dem Begriff der Risiken im Zusammenhang mit der Sicherheit dieses Arzneimittels aus.
Was zweitens die systematische Auslegung dieses Begriffs angeht, untersucht das Gericht die Bestimmungen der Richtlinie 2001/83, die bestimmte Informationspflichten festlegen, die jedem Inhaber einer Zulassung für ein Arzneimittel obliegen (
5
). Es stellt fest, dass diese Bestimmungen dem Inhaber einer Zulassung ausdrücklich die Verpflichtung auferlegen, der zuständigen nationalen Behörde „Angaben über eine Anwendung des Arzneimittels, die über die Bestimmungen der [Zulassung] hinausgeht“, mitzuteilen, wobei diese Angaben „[neue] Informationen …, die die Beurteilung des Nutzens und der Risiken des betreffenden Arzneimittels beeinflussen könnten“, sein können.
Des Weiteren führt das Gericht unter Bezugnahme auf die Bestimmungen der Richtlinie 2001/83, die das Ziel des Pharmakovigilanz-Systems und den Umfang der Informationen beschreiben, die dieses System zusammentragen soll (
6
), aus, dass sich aus diesen Bestimmungen zum einen ergibt, dass der Begriff „Risiken … für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit“ auch die Risiken umfasst, die sich aus einer „Anwendung, die über die Bestimmungen der [Zulassung] hinausgeht“, ergeben. Zum anderen können die Mitgliedstaaten alle im Rahmen des Pharmakovigilanz-Systems zusammengetragenen Informationen, einschließlich der Informationen über die Risiken im Zusammenhang mit dem Off‑Label-Gebrauch eines Arzneimittels, berücksichtigen, um Möglichkeiten der Risikominimierung und ‑vermeidung zu prüfen und gegebenenfalls Regelungen hinsichtlich der in Rede stehenden Zulassung zu treffen. Diese Bestimmungen enthalten keinen Hinweis darauf, dass die Aussetzung oder die Rücknahme einer Zulassung grundsätzlich von den Maßnahmen ausgenommen wäre, die die Mitgliedstaaten ergreifen können, um den Risiken im Zusammenhang mit dem Off‑Label-Gebrauch eines Arzneimittels zu begegnen.
Schließlich stellt das Gericht fest, dass der Gesetzgeber in den Bestimmungen der Richtlinie 2001/83, die die Entscheidung betreffen, eine Zulassung unter bestimmten Bedingungen zu erteilen (
7
), ausdrücklich die Bedingungen vorgesehen hat, unter denen nicht alle Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels im Hinblick auf seinen „bestimmungsgemäßen“ Gebrauch vorgelegt werden müssen. Der Umstand, dass die Bestimmung dieser Richtlinie, die die Aussetzung einer Zulassung vorsieht, keine Bezugnahme auf den „bestimmungsgemäßen“ Gebrauch enthält, bestätigt die Auslegung, wonach der Begriff „mit der Verwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko“ auch die mit seinem Off-Label-Gebrauch verbundenen Risiken umfasst.
Daher leitet das Gericht hieraus ab, dass die systematische Auslegung des Begriffs „Nutzen-Risiko-Verhältnis“ die Schlussfolgerung trägt, dass dieser Begriff die mit dem Off-Label-Gebrauch eines Arzneimittels verbundenen Risiken umfasst.
Drittens und letztens betont das Gericht hinsichtlich der teleologischen Auslegung dieses Begriffs, dass die Richtlinie 2001/83 – soweit sie die zuständigen Behörden verpflichtet, die Zulassung auszusetzen, zurückzunehmen oder zu ändern, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis eines Arzneimittels als ungünstig angesehen wird – ihr wesentliches Ziel verfolgt, einen wirksamen Schutz der öffentlichen Gesundheit zu gewährleisten.
Um eine wirksame Verfolgung dieses Ziels zu gewährleisten, müssen die zuständigen Behörden daher die Informationen über alle Risiken berücksichtigen können, die ein Arzneimittel für die öffentliche Gesundheit darstellt, einschließlich derjenigen, die mit seinem Off‑Label-Gebrauch verbunden sind. Der Off‑Label-Gebrauch eines Arzneimittels kann nämlich ähnliche Risiken für die öffentliche Gesundheit mit sich bringen wie die, die mit der zulassungskonformen Verwendung dieses Arzneimittels verbunden sind. Die teleologische Auslegung des Begriffs „Nutzen-Risiko-Verhältnis“ bestätigt also die Schlussfolgerung, dass dieser Begriff auch die Risiken umfasst, die mit einem Off-Label-Gebrauch eines Arzneimittels verbunden sind.
Folglich gelangt das Gericht zu dem Schluss, dass die Kommission, indem sie die Risiken, die mit dem Off-Label-Gebrauch der betreffenden Arzneimittel verbunden sind, bei der Bewertung ihres Nutzen-Risiko-Verhältnisses berücksichtigt hat, diesen Begriff nicht falsch ausgelegt hat.
Was die Einhaltung der Maßnahmen zur Risikominimierung angeht, entscheidet das Gericht, dass der Kommission mit der Schlussfolgerung, dass der Off-Label-Gebrauch der betreffenden Arzneimittel trotz der eingeführten Maßnahmen zur Risikominimierung fortdauere, kein offensichtlicher Beurteilungsfehler unterlaufen ist.
(
1
)	Durchführungsbeschluss C(2022) 3591 final der Kommission vom 24. Mai 2022 über die Zulassungen von Humanarzneimitteln mit dem Wirkstoff „Hydroxyethylstärke(HES)-haltige Infusionslösungen“ im Rahmen von Artikel 107p der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates nach Bewertung einer Unbedenklichkeitsstudie (im Folgenden: angefochtener Beschluss).
(
2
)	Begriff in Art. 116 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. 2001, L 311, S. 67) in der durch die Richtlinie 2010/84/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 hinsichtlich der Pharmakovigilanz (ABl. 2010, L 348, S. 74) geänderten Fassung.
(
3
)	Voraussetzungen, die in Art. 116 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83 vorgesehen sind.
(
4
)	Art. 1 Nr. 28a bzw. Art. 1 Nr. 28 erster Gedankenstrich der Richtlinie 2001/83.
(
5
)	Art. 23 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83.
(
6
)	Art. 101 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83.
(
7
)	Art. 22 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83.