62022TJ0483
ARRÊT DU TRIBUNAL (cinquième chambre élargie)
24 septembre 2025 (
*1
)
« Santé publique – Médicaments à usage humain – Autorisation de mise sur le marché du médicament Nexviadyme (avalglucosidase alfa) – Non-reconnaissance de l’avalglucosidase alfa comme nouvelle substance active – Directive 2001/83/CE – Règlement (CE) no 726/2004 – Document de la Commission “Avis aux demandeurs, volume 2A, procédures d’autorisation de mise sur le marché, chapitre 1, autorisation de mise sur le marché” – Niveau de preuve – Obligation de motivation – Principe de bonne administration – Droit d’être entendu – Décision de supprimer le médicament du registre des médicaments orphelins de l’Union – Règlement (CE) no 141/2000 – Règlement (CE) no 847/2000 – Bénéfice notable – Niveau de preuve – Obligation de motivation »
Dans l’affaire T‑483/22,
Sanofi BV, anciennement Genzyme Europe BV, établie à Amsterdam (Pays-Bas), représentée par Mes P. Bogaert, B. Van Vooren et V. Sturla, avocats,
partie requérante,
soutenue par
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), établie à Bruxelles (Belgique), représentée par Me C. Schoonderbeek, avocate,
partie intervenante,
contre
Commission européenne, représentée par Mmes E. Mathieu, M. Owsiany-Hornung et M. A. Spina, en qualité d’agents,
partie défenderesse,
soutenue par
Agence européenne des médicaments (EMA), représentée par M. S. Drosos, Mmes H. Kerr, S.-M. Kamo et G. Gavriilidou, en qualité d’agents,
partie intervenante,
LE TRIBUNAL (cinquième chambre élargie),
composé, lors des délibérations, de MM. J. Svenningsen, président, C. Mac Eochaidh (rapporteur), J. Laitenberger, J. Martín y Pérez de Nanclares et Mme M. Stancu, juges,
greffier : M. P. Cullen, administrateur,
vu la phase écrite de la procédure,
à la suite de l’audience du 10 septembre 2024,
rend le présent
Arrêt
1
Par son recours fondé sur l’article 263 TFUE, la requérante, Sanofi BV (anciennement Genzyme Europe BV), demande l’annulation partielle de la décision d’exécution C(2022) 4531 final de la Commission, du 24 juin 2022, portant autorisation de mise sur le marché du médicament biologique à usage humain Nexviadyme – avalglucosidase alfa (ci-après la « décision attaquée »), d’une part, en tant que cette décision retient de manière implicite que l’avalglucosidase alfa ne constitue pas une nouvelle substance active (ci-après « NSA ») et, d’autre part, en tant que l’article 5 de cette même décision dispose que ledit médicament ne sera pas classé en tant que médicament orphelin.
Cadre juridique
Sur les notions de médicament biologique et de substance active
2
La partie I, point 3.2.1.1, sous b), troisième alinéa, de l’annexe I de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO 2001, L 311, p. 67), telle que modifiée par la directive (UE) 2022/642 du Parlement européen et du Conseil, du 12 avril 2022 (JO 2022, L 118, p. 4) (ci-après la « directive 2001/83 »), précise qu’un « médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique ».
3
L’article 1er, point 3 bis, de la directive 2001/83 définit une « substance active » comme « toute substance ou tout mélange de substances destiné à être utilisé pour la fabrication d’un médicament et qui, lorsqu’utilisé pour sa production, devient un composant actif dudit médicament exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique en vue de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques, ou d’établir un diagnostic médical ».
4
Selon la partie I, point 3.2.1.1, sous b), troisième alinéa, de l’annexe I de la directive 2001/83, une substance biologique est une substance qui est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physico-chimico-biologiques, la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle.
5
Selon l’annexe I de la directive 2001/83, les matières de départ d’un médicament biologique peuvent comprendre des micro-organismes, des organes et des tissus d’origine végétale ou animale, des cellules ou des liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d’origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques.
Sur la procédure d’examen des demandes d’autorisation de mise sur le marché
6
La procédure d’autorisation de mise sur le marché (ci-après l’« AMM ») d’un médicament dans l’Union européenne est régie par le règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, du 31 mars 2004, établissant des procédures de l’Union pour l’autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et instituant une Agence européenne des médicaments (JO 2004, L 136, p. 1), tel que modifié par le règlement (UE) 2019/5 du Parlement européen et du Conseil, du 11 décembre 2018 (JO 2019, L 4, p. 24) (ci-après le « règlement no 726/2004 ») et par la directive 2001/83.
7
Selon l’article 3, paragraphe 1, du règlement no 726/2004 et l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83, aucun médicament ne peut être mis sur le marché de l’Union ou d’un État membre sans qu’une AMM n’ait été délivrée par l’Union ou l’autorité compétente de l’État membre.
8
Le règlement no 726/2004 prévoit une procédure centralisée d’AMM pour certains médicaments dont ceux désignés comme des « médicaments orphelins », conformément au règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil, du 16 décembre 1999, concernant les médicaments orphelins (JO 2000, L 18, p. 1), tel que modifié par le règlement (UE) 2019/1243 du Parlement européen et du Conseil, du 20 juin 2019 (JO 2019, L 198, p. 241) (ci-après le « règlement no 141/2000 »).
9
En vertu de l’article 5, paragraphe 2, de l’article 6, paragraphe 3, et de l’article 56, paragraphe 1, sous a), du règlement no 726/2004, le comité des médicaments à usage humain de l’EMA (ci‑après le « CHMP ») est chargé de formuler l’avis de l’EMA en ce qui concerne l’octroi d’une AMM d’un médicament à usage humain et sur toute question relative à l’évaluation de médicaments à usage humain.
10
Selon l’article 9, paragraphe 3, du règlement no 726/2004, l’EMA transmet l’avis du CHMP à la Commission, aux États membres et au demandeur. En application de l’article 9, paragraphe 2, de ce règlement, le demandeur de l’AMM peut déposer une demande de réexamen de l’avis du CHMP.
11
L’article 10, paragraphe 1, premier alinéa, du règlement no 726/2004 prévoit que, à la suite de la réception de l’avis du CHMP, la Commission prépare un projet de décision concernant la demande d’AMM. L’article 10, paragraphe 1, quatrième alinéa, du même règlement dispose que, dans les cas où le projet de décision diffère de l’avis de l’EMA, la Commission joint une annexe où sont expliquées en détail les raisons de ces divergences. Ce projet de décision est transmis aux États membres et au demandeur. Selon l’article 10, paragraphe 2, dudit règlement, lu en combinaison avec son article 87, la Commission arrête ensuite une décision définitive à la suite de la réception de l’avis du comité permanent des médicaments à usage humain.
Sur les notions de « période de protection réglementaire des données » et de « période de protection réglementaire de la mise sur le marché »
12
Conformément à l’article 10, paragraphe 2, sous b), de la directive 2001/83, un médicament générique est, en substance, un médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée.
13
L’article 10, paragraphe 1, premier et deuxième alinéas, de la directive 2001/83 permet l’autorisation des médicaments génériques en ces termes :
« Par dérogation à l’article 8, paragraphe 3, [sous] i), et sans préjudice de la législation relative à la protection de la propriété industrielle et commerciale, le demandeur n’est pas tenu de fournir les résultats des essais précliniques et cliniques s’il peut démontrer que le médicament est un générique d’un médicament de référence qui est ou a été autorisé au sens de l’article 6 depuis au moins huit ans dans un État membre ou dans [l’Union].
Un médicament générique autorisé en vertu de la présente disposition ne peut être commercialisé avant le terme de la période de dix ans suivant l’autorisation initiale du médicament de référence. »
14
Selon le considérant 11 du règlement no 726/2004, pour les médicaments à usage humain, la période de protection des données relatives aux essais précliniques et cliniques devrait être la même que celle qui est prévue dans la directive 2001/83. L’article 14, paragraphe 11, du règlement no 726/2004 dispose ce qui suit :
« Les médicaments à usage humain autorisés conformément aux dispositions du présent règlement bénéficient, sans préjudice du droit concernant la protection de la propriété industrielle et commerciale, d’une période de protection des données d’une durée de huit ans et d’une période de protection de la mise sur le marché d’une durée de dix ans […] »
Sur les notions d’« autorisation globale » et d’« extension d’une AMM »
15
L’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83 introduit la notion d’« autorisation globale » comme suit :
« Lorsqu’un médicament a obtenu une première autorisation de mise sur le marché […], tout dosage, forme pharmaceutique, voie d’administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une autorisation conformément au premier alinéa ou être inclus dans l’autorisation de mise sur le marché initiale. Toutes ces autorisations de mise sur le marché sont considérées comme faisant partie d’une même autorisation globale, notamment aux fins de l’application de l’article 10, paragraphe 1. »
16
L’article 2, paragraphe 4, du règlement (CE) no 1234/2008 de la Commission, du 24 novembre 2008, concernant l’examen des modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires (JO 2008, L 334, p. 7), tel que modifié par le règlement délégué (UE) 2021/756 de la Commission, du 24 mars 2021 (JO 2021, L 162, p. 1) (ci-après le « règlement no 1234/2008 »), dispose que, aux fins dudit règlement, il y a lieu d’entendre par « extension d’une autorisation de mise sur le marché » ou « extension », toute modification qui figure à l’annexe I et qui remplit les conditions qui y sont exposées.
17
L’annexe I du règlement no 1234/2008, intitulée « Extensions des autorisations de mise sur le marché », dispose ce qui suit :
« 1. Modifications de la (des) substance(s) active(s) :
a)
remplacement d’une substance chimique active par un complexe/dérivé de sels/d’esters différent, avec la même fraction thérapeutique, si les caractéristiques d’efficacité/de sécurité ne présentent pas de différences significatives ;
b)
remplacement par un isomère ou un mélange d’isomères différents, remplacement d’un mélange par un isomère unique (par exemple remplacement d’un racémique par un énantiomère unique), si les caractéristiques d’efficacité/de sécurité ne présentent pas de différences significatives ;
c)
remplacement d’une substance biologique active par une substance ayant une structure moléculaire légèrement différente, si les caractéristiques d’efficacité ou de sécurité ne présentent pas de différences significatives […]
[…] »
Sur le document de la Commission intitulé « Avis aux demandeurs, volume 2A, procédures d’autorisation de mise sur le marché, chapitre 1, autorisation de mise sur le marché »
18
Le document de la Commission intitulé « Avis aux demandeurs, volume 2A, procédures d’autorisation de mise sur le marché, chapitre 1, autorisation de mise sur le marché – juillet 2019 (révision 11) » (ci-après l’« avis aux demandeurs ») a été établi par la Commission sur le fondement de l’article 6, paragraphe 4, du règlement no 726/2004 et de l’annexe I de la directive 2001/83, en consultation avec l’EMA, les États membres et les milieux intéressés, et reflète les points de vue harmonisés des États membres, de l’EMA et de la Commission.
19
Le point 2.3 de l’avis aux demandeurs, intitulé « Notion d’“autorisation globale” », contient les précisions suivantes relatives à la notion de NSA :
« Si le médicament à évaluer contient une modification d’une substance active existante, il y a lieu de préciser, au cours de la procédure d’autorisation de mise sur le marché, si le médicament contient ou non une nouvelle substance active. De cette précision dépend l’existence ou non d’une autorisation globale dans l’hypothèse où les médicaments appartiennent au même titulaire d’autorisation de mise sur le marché. Une demande de statut de nouvelle substance active doit être introduite dans le cadre de la demande initiale d’autorisation de mise sur le marché pour le médicament contenant la substance modifiée et ne sera pas examinée rétroactivement. Cette évaluation doit être effectuée en conformité avec la définition d’une nouvelle substance active figurant à l’annexe I [de l’avis aux demandeurs] et la conclusion doit être reflétée au moins dans le rapport d’évaluation. Si le rapport d’évaluation n’indique pas que le médicament contient une nouvelle substance active, il sera considéré que le médicament en question contient la même substance active et appartient à l’autorisation globale du médicament précédemment autorisé [...] »
20
Aux termes de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, intitulée « Définition d’une nouvelle substance active », une NSA chimique, biologique ou radiopharmaceutique comprend, notamment :
–
une substance chimique, biologique ou radiopharmaceutique non encore autorisée dans un médicament à usage humain dans l’Union (ci-après le « premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs ») ;
–
un isomère, un mélange d’isomères, un complexe ou dérivé ou sel d’une substance chimique précédemment autorisée dans un médicament à usage humain dans l’Union, mais dont les propriétés diffèrent sensiblement en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité de celles de la substance chimique précédemment autorisée (ci-après le « deuxième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs ») ;
–
une substance biologique précédemment autorisée dans un médicament à usage humain dans l’Union, mais dont les propriétés diffèrent sensiblement en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité, en raison de différences au niveau d’un ou de plusieurs des éléments suivants : structure moléculaire, nature du matériau source ou procédé de fabrication (ci-après le « troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs »).
Sur la désignation de médicaments en tant que « médicaments orphelins » et la procédure d’examen des demandes d’AMM de ces médicaments
21
Il ressort des considérants 1 et 2 du règlement no 141/2000 que l’Union entend inciter l’industrie pharmaceutique à promouvoir la recherche, le développement et la commercialisation de traitements adéquats pour des affections si peu fréquentes que le coût du développement et de la mise sur le marché d’un médicament destiné à les diagnostiquer, les prévenir ou les traiter ne serait pas amorti par les ventes escomptées du produit (ci-après les « médicaments orphelins »).
22
À cet effet, le législateur de l’Union a notamment prévu à l’article 8, paragraphe 1, du règlement no 141/2000 que lorsqu’une AMM est accordée pour un médicament orphelin, l’Union et les États membres s’abstiennent, pendant dix ans, eu égard à la même indication thérapeutique, d’accepter une autre demande d’AMM, d’accorder une AMM ou de faire droit à une demande d’extension d’une AMM existante pour un médicament similaire.
23
En vertu de l’article 3, paragraphe 1, du règlement no 141/2000, un médicament obtient la désignation de médicament orphelin si son promoteur peut établir :
« a)
qu’il est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur dix mille dans [l’Union], au moment où la demande est introduite, ou
qu’il est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement, dans [l’Union], d’une maladie mettant la vie en danger, d’une maladie très invalidante ou d’une affection grave et chronique, et qu’il est peu probable que, en l’absence de mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans [l’Union] génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement nécessaire
et
b)
qu’il n’existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de cette affection ayant été autorisée dans [l’Union], ou, s’il en existe, que le médicament en question procurera un bénéfice notable à ceux atteints de cette affection. »
24
L’article 3, paragraphe 2, du règlement (CE) no 847/2000 de la Commission, du 27 avril 2000, établissant les dispositions d’application des critères de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de « médicament similaire » et de « supériorité clinique » (JO 2000, L 103, p. 5), prévoit que, aux fins de l’application de l’article 3 du règlement no 141/2000, par « bénéfice notable », il y a lieu d’entendre un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient.
25
En vertu de l’article 56, paragraphe 1, sous c), du règlement no 726/2004 ainsi que de l’article 4, paragraphe 2, sous a), et de l’article 5, paragraphe 5 et paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000, le comité des médicaments orphelins de l’EMA (ci‑après le « COMP ») est chargé d’examiner les demandes de désignation de médicaments en tant que médicaments orphelins qui lui sont présentées par les promoteurs de médicaments orphelins candidats et de procéder à la réévaluation ultérieure du respect des critères de désignation au stade de la demande d’AMM pour le médicament en question.
26
L’article 5, paragraphe 1, du règlement no 141/2000 dispose que, afin d’obtenir la désignation d’un médicament candidat comme médicament orphelin, le promoteur doit soumettre une demande à l’EMA à tout stade du développement du médicament avant le dépôt de la demande d’AMM.
27
Conformément à l’article 5, paragraphes 4 à 9, du règlement no 141/2000, la demande est ensuite examinée par le COMP, qui transmet un avis à la Commission, laquelle arrête une décision, le cas échéant, inscrivant le médicament désigné au registre des médicaments orphelins de l’Union.
28
L’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000 dispose qu’un médicament désigné comme médicament orphelin est rayé du registre des médicaments orphelins de l’Union lorsqu’il est établi, préalablement à l’octroi de l’AMM, que les critères énoncés à l’article 3 de ce règlement ne sont plus remplis en ce qui concerne ce médicament.
29
S’il ressort de l’avis du COMP que la demande de désignation ne satisfait pas aux critères définis à l’article 3, paragraphe 1, du règlement no 141/2000, l’article 5, paragraphe 7, de ce règlement prévoit que le promoteur peut présenter une argumentation détaillée au COMP, qui statue sur la nécessité de réviser son avis.
30
Conformément à l’article 5, paragraphe 8, du règlement no 141/2000, l’avis définitif du COMP est transmis à la Commission, qui arrête une décision.
Antécédents du litige
Développement du médicament Nexviadyme – avalglucosidase alfa
31
Depuis mars 2006, la requérante est titulaire d’une AMM pour le médicament Myozyme, un médicament biologique, dont la substance active est l’alglucosidase alfa. Le Myozyme est un traitement enzymatique substitutif indiqué chez les patients atteints de la maladie de Pompe, une maladie héréditaire rare. Le Myozyme apporte aux patients la version recombinante de l’enzyme alpha-glucosidase acide qui leur fait défaut.
32
Afin d’améliorer le traitement des patients atteints de la maladie de Pompe, la requérante a remodelé la structure moléculaire de la substance active du Myozyme, à savoir l’alglucosidase alfa, en la conjuguant, c’est-à-dire en la reliant chimiquement, à de nombreuses copies d’un glycane de synthèse dénommé « E13 (bis-mannose-6 – phosphate-tétra-mannose-glycane) ».
33
Le 26 mars 2014, la Commission a adopté une décision par laquelle le traitement enzymatique substitutif remodelé, alors dénommé « alpha-glucosidase recombinante humaine conjuguée à de multiples copies de bis-mannose-6 – phosphate-tétra-mannose-glycane de synthèse », dont le promoteur est la requérante, a été désigné comme médicament orphelin pour le traitement de la maladie de Pompe et inscrit au registre des médicaments orphelins de l’Union au titre de l’article 5, paragraphe 9, du règlement no 141/2000.
34
En novembre 2015, à la suite de sa demande visant à obtenir un avis scientifique au titre de l’article 57, paragraphe 1, sous n), du règlement no 726/2004 dans sa version applicable à l’époque, la requérante a obtenu de l’EMA une assistance à l’élaboration de protocoles concernant le développement du traitement enzymatique substitutif remodelé, alors désigné sous les références de médicament candidat « neoGAA » ou « GZ402666 » (ci-après l’« assistance à l’élaboration de protocoles »).
Demande d’AMM
35
Le 11 septembre 2020, la requérante a présenté à l’EMA une demande d’AMM pour le médicament dénommé « Nexviadyme – avalglucosidase alfa » selon la procédure centralisée au niveau de l’Union. Cette demande était accompagnée d’une annexe exposant les raisons pour lesquelles, selon la requérante, la substance active du Nexviadyme, à savoir l’avalglucosidase alfa, devait être considérée comme une NSA. La requérante a également présenté deux rapports à l’EMA à l’appui du maintien de la désignation du médicament en tant que médicament orphelin au moment de l’octroi de l’AMM.
36
La procédure d’évaluation par l’EMA du dossier de demande d’AMM a débuté le 1er octobre 2020.
37
Le 20 juillet 2021, une réunion destinée aux explications orales de la requérante a eu lieu.
38
Le 23 juillet 2021, en application de l’article 7 du règlement no 726/2004, le CHMP a émis un avis recommandant, par consensus, que la Commission octroie une AMM au Nexviadyme et considérant que l’avalglucosidase alfa ne constituait pas une NSA (ci-après l’« avis du CHMP du 23 juillet 2021 »).
39
La proposition de rejet du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa se fondait sur un rapport d’évaluation du CHMP daté également du 23 juillet 2021, selon lequel ladite substance ne pouvait être qualifiée de NSA ni au titre de la définition de cette notion prévue au premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs ni au titre de la définition de cette notion prévue au troisième tiret de ladite annexe.
40
L’avis du CHMP du 23 juillet 2021 indiquait en outre que, conformément à l’article 5, paragraphe 12, du règlement no 141/2000, le COMP fournirait un avis sur le maintien ou non de la désignation du Nexviadyme en tant que médicament orphelin.
Réexamen de la demande de statut de NSA
41
Le 27 juillet 2021, la requérante a, en vertu de l’article 9, paragraphe 2, du règlement no 726/2004, présenté à l’EMA une demande de réexamen partiel de l’avis du CHMP du 23 juillet 2021, qui portait uniquement sur le refus du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa. Le 9 septembre 2021, elle a présenté les motifs détaillés de sa demande de réexamen.
42
Le 8 novembre 2021, la requérante a fait une présentation orale devant le CHMP.
43
Le 11 novembre 2021, le CHMP a adopté, par consensus, un avis définitif par lequel il a considéré que l’avalglucosidase alfa ne constituait pas une NSA (ci-après l’« avis définitif du CHMP »).
44
L’avis définitif du CHMP se fonde sur un rapport d’évaluation final daté également du 11 novembre 2021 (ci-après le « rapport d’évaluation final du CHMP »), joint audit avis définitif.
45
Selon le rapport d’évaluation final du CHMP, l’avalglucosidase alfa ne pouvait pas être qualifiée de NSA en soi, au titre de la définition de cette notion prévue au premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, dès lors qu’elle est liée, du point de vue structurel, à l’alglucosidase alfa, substance active déjà autorisée du Myozyme, et que son administration expose les patients à la même fraction thérapeutique que celle de l’alglucosidase alfa, la séquence d’acides aminés desdites deux substances étant la même. L’avalglucosidase alfa ne pouvait pas non plus être qualifiée de NSA au titre de la définition de cette notion prévue au troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs en raison de l’insuffisance des éléments de preuve apportés pour démontrer que les propriétés de l’avalglucosidase alfa différaient sensiblement de celles de l’alglucosidase alfa en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité.
46
L’avis définitif du CHMP a été transmis à la Commission.
Désignation en tant que médicament orphelin
47
S’agissant de la question du maintien ou non de la désignation du Nexviadyme en tant que médicament orphelin, le 9 novembre 2021, le COMP a établi un rapport préliminaire exposant sa position sur le réexamen du respect des critères de désignation en tant que médicament orphelin, dans lequel ce comité a invité la requérante à justifier davantage le bénéfice notable de l’avalglucosidase alfa par rapport à l’alglucosidase alfa. Le 22 novembre 2021, la requérante a répondu à ladite invitation.
48
Le 20 décembre 2021, le COMP a émis un avis recommandant, par consensus, que le Nexviadyme soit retiré du registre des médicaments orphelins de l’Union (ci-après l’« avis du COMP du 20 décembre 2021 »).
49
Selon le COMP, le bénéfice notable, au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000, du Nexviadyme par rapport au Myozyme, ce dernier constituant une méthode satisfaisante de traitement de la maladie de Pompe, n’a pas été dûment démontré. Cet avis était accompagné d’une position du COMP, datée également du 20 décembre 2021, sur le réexamen du respect des critères pour la désignation en tant que médicament orphelin.
Réexamen de l’avis du COMP du 20 décembre 2021
50
Le 21 mars 2022, la requérante a présenté à l’EMA une argumentation détaillée à l’appui d’un recours contre l’avis du COMP du 20 décembre 2021, au titre de l’article 5, paragraphe 7, du règlement no 141/2000.
51
Le 12 avril 2022, la requérante a fait une présentation orale devant le COMP.
52
Le 26 avril 2022, le COMP a adopté, par consensus, un avis définitif ainsi qu’une position définitive (ci-après, respectivement, l’« avis définitif du COMP » et la « position définitive du COMP ») confirmant la recommandation initiale de rayer le Nexviadyme du registre des médicaments orphelins de l’Union, au motif que le critère de désignation prévu à l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000, à savoir le bénéfice notable du Nexviadyme par rapport au Myozyme, n’avait pas été établi.
53
L’avis définitif du COMP a été transmis à la Commission.
54
Le 3 mai 2022, une réunion a eu lieu entre la requérante et les services de la Commission.
55
Le 23 mai 2022, la Commission a élaboré un projet de décision envisageant l’octroi d’une AMM pour le Nexviadyme qu’elle a transmis au comité permanent des médicaments à usage humain, conformément à l’article 10 du règlement no 726/2004.
56
Le 8 juin 2022, une nouvelle réunion a eu lieu entre la requérante et les services de la Commission.
Décision attaquée
57
Le 24 juin 2022, la Commission a adopté la décision attaquée « vu les avis de l’[EMA], formulés le 11 novembre 2021 par le [CHMP] et le 26 avril 2022 par le [COMP] » (point 5 du préambule de cette décision).
58
L’article 1er de la décision attaquée énonce que l’AMM prévue à l’article 3 du règlement no 726/2004 est octroyée pour le médicament Nexviadyme – avalglucosidase alfa.
59
En revanche, l’article 5 de la décision attaquée énonce que le « médicament “Nexviadyme – avalglucosidase alfa” ne doit pas être classé en tant que médicament orphelin » et qu'« [i]l y a lieu de mettre à jour le registre […] des médicaments orphelins [de l’Union] en conséquence ».
60
Par ailleurs, la décision attaquée ne comporte pas d’indication expresse en ce qui concerne le statut de NSA de l’avalglucosidase alfa.
Événements postérieurs à l’adoption de la décision attaquée
61
Le 1er juillet 2022, la requérante a demandé à l’EMA de lui fournir des copies de documents et de communications internes de cette dernière relatifs au dossier « Nexviadyme » ainsi que des communications entre l’EMA et la Commission relatives à ce même dossier datées des mois d’avril à juin 2022 (ci-après la « demande d’accès au dossier »). Par la suite, la portée de ladite demande d’accès au dossier a été limitée aux documents portant sur l’évaluation du statut de NSA ainsi que du bénéfice notable allégué de l’avalglucosidase alfa. Les 2 et 8 septembre 2022, l’EMA a fourni à la requérante 42 documents en deux lots.
62
Le 18 novembre 2022, l’EMA a publié, pour consultation publique, un projet de document de réflexion sur les critères à prendre en considération pour l’évaluation du statut de NSA des substances biologiques.
Conclusions des parties
63
La requérante conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :
–
annuler partiellement la décision attaquée, d’une part, en tant que cette décision dispose, de manière implicite, que l’avalglucosidase alfa ne constitue pas une NSA et, d’autre part, en tant que l’article 5 de cette décision dispose que le médicament Nexviadyme – avalglucosidase alfa ne sera pas classé en tant que médicament orphelin ;
–
condamner la Commission aux dépens.
64
La Commission conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :
–
rejeter le recours ;
–
condamner la requérante aux dépens.
65
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) conclut à ce qu’il plaise au Tribunal de faire droit au recours en annulation.
66
L’EMA conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :
–
rejeter le recours ;
–
condamner la requérante aux dépens.
En droit
67
Dans la décision attaquée et sur le fondement de deux évaluations scientifiques distinctes effectuées respectivement par les deux comités scientifiques distincts compétents de l’EMA, la Commission a accordé une AMM pour le médicament biologique à usage humain Nexviadyme – avalglucosidase alfa, sans lui accorder certains avantages réglementaires.
68
D’une part, il ressort implicitement de la décision attaquée que la substance active du Nexviadyme, à savoir l’avalglucosidase alfa, ne s’est pas vu accorder le statut de NSA, excluant ainsi la possibilité pour le médicament de bénéficier d’une période de protection réglementaire des données d’une durée de huit ans et d’une période de protection réglementaire de la mise sur le marché d’une durée de dix ans au titre de l’article 14, paragraphe 11, du règlement no 726/2004.
69
À cet égard, le CHMP a estimé que l’avalglucosidase alfa ne pouvait être considérée comme une NSA en soi et que les preuves présentées par la requérante à l’appui de sa revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa, substance active du Nexviadyme, par rapport à l’alglucosidase alfa, substance active d’un médicament déjà autorisé, à savoir le Myozyme, dont l’AMM est également détenue par la requérante, étaient insuffisantes, cette conclusion ayant été endossée par la Commission.
70
D’autre part, le Nexviadyme ne s’est pas vu accorder le statut de médicament orphelin, excluant ainsi la possibilité pour le médicament de bénéficier d’une période d’exclusivité commerciale de dix ans au titre de l’article 8, paragraphe 1, du règlement no 141/2000. À cet égard, le COMP a estimé que les preuves présentées pour conserver, au moment de l’octroi de l’AMM, la désignation du médicament Nexviadyme en tant que médicament orphelin étaient insuffisantes, cette conclusion ayant elle aussi été endossée par la Commission.
71
Au soutien de son recours, la requérante invoque trois moyens. Les deux premiers moyens visent le refus implicite du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa. Le premier moyen est tiré de la violation de l’article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83, de l’article 14, paragraphe 11, du règlement no 726/2004, d’une erreur manifeste d’appréciation ainsi que d’une motivation inadéquate. Le deuxième moyen est tiré de la violation du principe de bonne administration, tel que consacré à l’article 41 de la charte des droits fondamentaux de l’Union européenne (ci-après la « Charte »). Le troisième moyen vise le retrait de la désignation du Nexviadyme en tant que médicament orphelin. Ce moyen est tiré de la violation de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000, d’une erreur manifeste d’appréciation ainsi que d’une motivation inadéquate.
72
À titre liminaire, le Tribunal estime opportun d’exposer certaines considérations sur la nature et la portée du contrôle juridictionnel, celles-ci étant pertinentes tant à l’égard du refus implicite du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa qu’à l’égard du retrait de la désignation du Nexviadyme en tant que médicament orphelin.
Considérations liminaires sur la nature et la portée du contrôle juridictionnel
73
Les décisions par lesquelles la Commission décide qu’un médicament bénéficie ou non d’une AMM – en ce compris s’il contient ou non une NSA – ou constitue ou non un médicament orphelin sont adoptées à la suite d’avis scientifiques rendus par deux comités de l’EMA, à savoir le CHMP et le COMP.
74
Dans ce contexte, il convient, en principe, de distinguer le contrôle que le juge de l’Union peut être appelé à effectuer sur la légalité externe des avis scientifiques des comités de l’EMA et sur l’exercice par la Commission de son pouvoir d’appréciation (voir, en ce sens, arrêt du 19 décembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commission, T‑211/18, EU:T:2019:892, point 50 et jurisprudence citée).
75
S’agissant du contrôle juridictionnel des avis des comités de l’EMA – et par extension des rapports d’évaluation desdits comités – le Tribunal ne saurait substituer sa propre appréciation à celle de ces comités. En effet, le contrôle juridictionnel s’exerce seulement sur la régularité du fonctionnement du comité ainsi que sur la cohérence interne et la motivation de son avis. Sous ce dernier aspect, il consiste à vérifier si ces actes contiennent une motivation permettant d’apprécier les considérations sur lesquelles ils sont fondés et s’ils établissent un lien compréhensible entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions qu’ils comportent (voir, en ce sens, arrêts du 5 décembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commission et EMA, T‑329/16, non publié, EU:T:2018:878, point 99, et du 19 décembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commission, T‑211/18, EU:T:2019:892, point 53 et jurisprudence citée).
76
Pour ce qui est de l’exercice, par la Commission, de son pouvoir d’appréciation, il ressort d’une jurisprudence bien établie que, dès lors que les autorités de l’Union disposent d’un large pouvoir d’appréciation, notamment quant à l’appréciation des éléments factuels d’ordre scientifique et technique hautement complexes pour déterminer la nature et l’étendue des mesures qu’elles adoptent, le contrôle du juge de l’Union doit se limiter à examiner si l’exercice d’un tel pouvoir n’est pas entaché d’une erreur manifeste ou d’un détournement de pouvoir ou encore si ces autorités n’ont pas manifestement dépassé les limites de leur pouvoir d’appréciation. Dans un tel contexte, le juge de l’Union ne peut substituer son appréciation des éléments factuels d’ordre scientifique et technique à celle des autorités de l’Union auxquelles, seules, le traité FUE a conféré cette tâche (voir, en ce sens, arrêt du 19 décembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commission, T‑211/18, EU:T:2019:892, point 51 et jurisprudence citée).
77
La marge d’appréciation des autorités de l’Union, impliquant un contrôle juridictionnel limité de son exercice, ne concerne pas exclusivement la nature et la portée des dispositions à prendre, mais s’applique aussi, dans une certaine mesure, à la constatation des données de base. Toutefois, un tel contrôle juridictionnel, même s’il a une portée limitée, requiert que les autorités de l’Union soient en mesure d’établir devant le juge de l’Union que l’acte a été adopté moyennant un exercice effectif de leur pouvoir d’appréciation, lequel suppose la prise en considération de tous les éléments et circonstances pertinents de la situation que cet acte a entendu régir (voir, en ce sens, arrêt du 19 décembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commission, T‑211/18, EU:T:2019:892, point 52 et jurisprudence citée).
78
Par ailleurs, il découle de la jurisprudence que, dans la mesure où une décision confirme purement et simplement l’avis de l’EMA, il y a lieu de considérer que le contenu de cet avis, comme d’ailleurs celui du rapport d’évaluation qui le fonde, fait partie intégrante de la motivation de cette décision, s’agissant notamment de l’évaluation scientifique du médicament en cause (voir arrêts du 5 décembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commission et EMA, T‑329/16, non publié, EU:T:2018:878, point 54 et jurisprudence citée, et du 19 décembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commission, T‑211/18, EU:T:2019:892, point 32 et jurisprudence citée).
79
En l’espèce, la décision attaquée confirme purement et simplement, d’une part, l’avis définitif du CHMP recommandant qu’une AMM soit accordée au Nexviadyme et que le statut de NSA ne soit pas reconnu à la substance active de ce dernier et, d’autre part, l’avis définitif du COMP recommandant que le Nexviadyme soit rayé du registre des médicaments orphelins de l’Union.
80
En outre, conformément à la jurisprudence citée au point 78 ci-dessus, font partie intégrante de la motivation de la décision attaquée le rapport d’évaluation final du CHMP et la position définitive du COMP, sur lesquels se fondent l’avis définitif du CHMP et l’avis définitif du COMP.
81
Partant, le contrôle juridictionnel du Tribunal, en particulier l’examen de l’absence d’erreur manifeste d’appréciation, doit s’exercer sur l’ensemble des considérations contenues dans les avis définitifs du CHMP et du COMP, le rapport d’évaluation final du CHMP et la position définitive du COMP (voir, en ce sens, arrêts du 5 décembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commission et EMA, T‑329/16, non publié, EU:T:2018:878, point 98, et du 19 décembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commission, T‑211/18, EU:T:2019:892, point 54).
Sur le premier moyen, tiré de la violation de l’article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83, de l’article 14, paragraphe 11, du règlement no 726/2004, d’une erreur manifeste d’appréciation ainsi que d’une motivation inadéquate
82
Par le premier moyen, la requérante reproche à la Commission et à l’EMA de ne pas avoir considéré que les modifications qu’elle a apportées à la structure moléculaire de l’alglucosidase alfa, à savoir l’ajout de glycanes de synthèse, justifiaient la reconnaissance du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa. Ce moyen s’articule en trois branches. Les deux premières branches concernent le refus implicite du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre de la définition d’une NSA prévue au premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. La troisième branche concerne le refus implicite du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre de la définition d’une NSA prévue au troisième tiret de la même annexe.
Sur la deuxième branche et sur le deuxième grief de la troisième branche du premier moyen, tirés d’une insuffisance de motivation quant au défaut de satisfaction des conditions fixées aux premier et troisième tirets de l’annexe I de l’avis aux demandeurs
83
Par la deuxième branche et par le deuxième grief de la troisième branche du premier moyen, qu’il convient d’examiner ensemble et d’emblée, la requérante fait valoir que la motivation figurant dans le rapport d’évaluation final du CHMP à l’égard de l’examen du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre des premier et troisième tirets de l’annexe I de l’avis aux demandeurs est insuffisante pour étayer le refus implicite dudit statut dans la décision attaquée.
84
S’agissant de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, la requérante soutient que la motivation du CHMP est contradictoire dans la mesure où, si ledit comité a prétendu appliquer « littéralement » la définition d’une NSA prévue audit tiret, il a en réalité appliqué les notions de « fraction thérapeutique », d’« entité moléculaire principale », d’« élément structurel de base » et de « séquence d’acides aminés », qui ne figureraient pas à ce tiret.
85
En outre, la requérante reproche au CHMP et à la Commission de ne pas avoir répondu à l’ensemble des arguments présentés dans ses motifs détaillés de réexamen. Elle allègue des insuffisances de motivation portant sur l’extrapolation des critères applicables aux substances actives chimiques à une substance active biologique, notamment la « fraction thérapeutique », sur des évaluations antérieures de revendications du statut de NSA à l’égard d’autres médicaments, sur la nature juridique et réglementaire des critères de détermination du statut de NSA, ainsi que sur les conseils prodigués par le CHMP en 2015 dans le cadre de l’assistance à l’élaboration de protocoles. Elle reproche également des insuffisances de motivation à l’égard de la pertinence du règlement no 1234/2008 en matière de modifications des termes d’une AMM, des principes applicables aux substances « biosimilaires », ainsi que des règlements en matière de médicaments orphelins, à savoir le règlement no 141/2000 et le règlement no 847/2000, tel que modifié par le règlement (UE) 2018/781 de la Commission, du 29 mai 2018 (JO 2018, L 132, p. 1) (ci-après le « règlement no 847/2000 »).
86
S’agissant de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, la requérante reproche, notamment, au CHMP de ne pas avoir expliqué en détail l’approche stricte retenue par ledit comité à l’égard, notamment, des données portant sur les résultats des critères d’évaluation secondaires et tertiaires d’une étude dénommée « COMET » comparant l’avalglucosidase alfa et l’alglucosidase alfa (ci-après l’« étude COMET »).
87
La Commission, soutenue par l’EMA, conteste cette argumentation.
88
À cet égard, l’obligation de motivation constitue une formalité substantielle qui doit être distinguée de la question du bien-fondé de la motivation, celui-ci relevant de la légalité au fond de l’acte litigieux (arrêts du 22 mars 2001, France/Commission, C‑17/99, EU:C:2001:178, point 35, et du 20 septembre 2019, ICL-IP Terneuzen et ICL Europe Coöperatief/Commission, T‑610/17, EU:T:2019:637, point 47).
89
Selon une jurisprudence bien établie, la motivation exigée par l’article 296, deuxième alinéa, TFUE doit être adaptée à la nature de l’acte en cause et doit faire apparaître de façon claire et non équivoque le raisonnement de l’institution, auteure de l’acte, de manière à permettre aux intéressés de connaître les justifications de la mesure prise et à la juridiction compétente d’exercer son contrôle. L’exigence de motivation doit être appréciée en fonction des circonstances de l’espèce, notamment du contenu de l’acte, de la nature des motifs invoqués et de l’intérêt que les destinataires ou d’autres personnes concernées directement et individuellement par l’acte peuvent avoir à recevoir des explications. Il n’est pas exigé que la motivation spécifie tous les éléments de fait et de droit pertinents, dans la mesure où la question de savoir si la motivation d’un acte satisfait aux exigences de l’article 296 TFUE doit être appréciée au regard non seulement de son libellé, mais aussi de son contexte ainsi que de l’ensemble des règles juridiques régissant la matière concernée (voir arrêt du 19 décembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commission, T‑211/18, EU:T:2019:892, point 60 et jurisprudence citée).
90
Par ailleurs, la participation des intéressés à la procédure d’élaboration d’un acte peut réduire les exigences de motivation, puisqu’elle contribue à leur information (arrêts du 21 juillet 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, point 116, et du 1er février 2013, Polyelectrolyte Producers Group e.a./Commission, T‑368/11, non publié, EU:T:2013:53, point 101).
91
En l’espèce, le refus implicite dans la décision attaquée du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa, mis en évidence par l’absence de reconnaissance dudit statut dans ladite décision, est fondé sur le rapport d’évaluation final du CHMP et sur l’avis définitif du CHMP, qui font partie intégrante de cette décision.
92
Or, il ressort de ce rapport et de cet avis que les considérations et les raisons scientifiques pour lesquelles il a été considéré que l’avalglucosidase alfa ne constituait pas une NSA au titre de la définition d’une NSA, prévue au premier tiret ou au troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, ont été exposées par leurs auteurs.
93
En effet, au point 5.3 de son rapport d’évaluation final, sous le titre « Position du CHMP sur le motif no 1 », le CHMP expose ses conclusions globales sur les motifs détaillés de réexamen de la revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
94
Tout d’abord, le CHMP a esquissé les contours de l’évaluation qu’il avait effectuée, a relevé que l’avalglucosidase alfa constituait un développement de l’alglucosidase alfa, une substance active déjà autorisée, et a évoqué certains textes que la requérante avait mis en exergue dans le cadre de la revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa. Il a également expliqué l’approche « littérale » qu’il adopte à l’égard du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Ainsi, le CHMP estime qu’une substance active non encore autorisée dans un médicament à usage humain dans l’Union constitue une NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs lorsque, du point de vue structurel, elle n’est liée à aucune autre substance déjà autorisée. Une telle substance serait considérée comme étant nouvelle en soi si l’administration de cette dernière n’expose pas le patient à la même fraction thérapeutique que celle d’une substance déjà autorisée. Si, en revanche, la substance active sous évaluation est liée à une substance active déjà autorisée et que le patient est exposé à la même fraction thérapeutique, le CHMP considère que la revendication du statut de NSA doit être évaluée au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
95
Ensuite, le CHMP a expliqué l’approche qu’il adopte dans le cas de substances actives biologiques à base de protéines et d’ajout de structures à ce que ledit comité considère comme l’élément structurel de base d’une protéine, à savoir sa séquence d’acides aminés. Il a évoqué la circonstance selon laquelle ladite approche serait cohérente avec celle adoptée dans le cas de substances actives chimiques et dans le cas de revendications antérieures du statut de NSA de substances actives biologiques, dont notamment celles à l’égard des médicaments Rekovelle et Zinbryta. En l’espèce, le CHMP a estimé que l’avalglucosidase alfa exposait le patient à la même fraction thérapeutique que l’alglucosidase alfa, étant donné que leur élément structurel de base – c’est-à-dire leur séquence d’acides aminés – était le même et que les glycanes synthétiques conjugués au squelette des acides aminés de l’avalglucosidase alfa n’étaient pas considérés comme faisant partie de l’élément structurel de base. L’incidence clinique des glycanes synthétiques ajoutés sur le plan de la sécurité ou de l’efficacité devait donc être évaluée au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Plus particulièrement, l’incidence de l’augmentation de l’affinité de l’avalglucosidase alfa observée in vitro à l’égard de la liaison aux récepteurs et de l’absorption cellulaire par rapport à l’alglucosidase alfa, dont l’impact sur le plan clinique n’était pas connu, serait examinée dans le cadre du troisième tiret de ladite annexe.
96
Enfin, le CHMP a expliqué les raisons pour lesquelles il a écarté la pertinence des textes mis en exergue par la requérante autres que l’annexe I de l’avis aux demandeurs, à savoir les règlements nos 1234/2008 et 847/2000 et les lignes directrices relatives aux médicaments biologiques similaires, ces textes ayant une portée différente et ne fournissant pas d’indications sur la manière dont le statut de NSA doit être étayé.
97
Au point 5.3 de son rapport d’évaluation final, sous le titre « Position du CHMP sur le motif no 2 », le CHMP expose ses conclusions globales sur les motifs détaillés de réexamen de la revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
98
À cet égard, tout d’abord, le CHMP a considéré que les données non cliniques et précliniques ne permettaient pas d’étayer la revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa, que ce soit sur le plan de l’efficacité ou de la sécurité. Dans ce cadre, il a notamment exposé qu’il était difficile d’évaluer l’activité de l’avalglucosidase alfa en l’absence de données portant sur l’efficacité en fonction de la dose et que les raisons pour lesquelles l’activité accrue de l’avalglucosidase alfa ne se traduisait pas en une efficacité accrue systématique n’étaient pas claires.
99
Ensuite, en ce qui concerne l’étude COMET, il ressort du rapport d’évaluation final du CHMP (notamment des points 2.6.5 et 2.6.6) que l’objectif primaire de ladite étude était de déterminer l’effet de l’avalglucosidase alfa, par rapport à l’alglucosidase alfa, sur la force respiratoire musculaire, telle que mesurée par le pourcentage de capacité vitale forcée (ci-après la « CVF ») prévue à la semaine 49. L’étude COMET constituait d’ailleurs l’élément de preuve principal de la sécurité et de l’efficacité de l’avalglucosidase alfa et était considérée comme fournissant une base adéquate pour tirer des conclusions robustes sur l’efficacité comparative de l’avalglucosidase alfa par rapport à l’alglucosidase alfa. Comme il était attendu que l’avalglucosidase alfa soit au moins aussi efficace que l’alglucosidase alfa – l’hypothèse de premier rang –, ladite étude devait tester, en premier lieu, en tant qu’objectif statistique primaire, la non-infériorité de l’avalglucosidase alfa par rapport à l’alglucosidase alfa, au regard de ce même critère d’évaluation primaire, à un taux de signification statistique de 5 %.
100
En deuxième lieu, une fois la non-infériorité démontrée, l’étude COMET devait tester, en tant qu’hypothèse de second rang, la supériorité de l’avalglucosidase alfa au regard du même critère d’évaluation primaire et au même taux de signification statistique.
101
En troisième lieu, si la supériorité de l’avalglucosidase alfa était démontrée au regard du critère d’évaluation primaire, des hypothèses de supériorité au regard de divers critères d’évaluation secondaires devaient être testées (six minutes de marche, fonction respiratoire, fonction motrice et qualité de vie).
102
Or, en l’espèce, il ressort du rapport d’évaluation final du CHMP que, si l’étude COMET a bien démontré la non-infériorité de l’avalglucosidase alfa par rapport à l’alglucosidase alfa au regard du critère d’évaluation primaire, à savoir la force respiratoire musculaire, telle que mesurée par le pourcentage de CVF prévue à la semaine 49 et au taux de signification statistique requis, ladite étude n’a pas fourni de résultat statistiquement significatif à l’égard de l’hypothèse de second rang, c’est-à-dire la supériorité de l’avalglucosidase alfa par rapport à l’alglucosidase alfa au regard de ce même critère d’évaluation primaire.
103
C’est dans ce contexte que, dans ses conclusions globales sur le troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, et notamment dans ses considérations sur l’efficacité clinique de l’avalglucosidase alfa, le CHMP a souligné que les essais cliniques portant sur les maladies rares étaient soumis aux règles méthodologiques habituelles de hiérarchisation d’hypothèses et que les écarts par rapport auxdites règles devaient être planifiés à l’avance, dûment justifiés et inscrits dans le protocole de l’étude. Or, en l’occurrence, la requérante n’avait ni spécifié ni justifié au préalable « l’emploi de méthodes moins conventionnelles ». Le CHMP a expliqué que, par conséquent, des revendications de la supériorité de l’avalglucosidase alfa fondées sur des critères d’évaluation secondaires de l’étude COMET ou sur des analyses de sensibilité ou post hoc n’avaient pas été convenues du point de vue méthodologique.
104
Par ailleurs, outre le fait que les analyses post hoc effectuées par la requérante afin d’étayer les données sur l’efficacité clinique n’avaient pas été planifiées à l’avance, le CHMP a identifié d’autres limitations affectant lesdites analyses, certaines d’entre elles étant potentiellement biaisées, ne fournissant pas d’informations supplémentaires ou étant de nature exploratoire ou descriptive. S’agissant de l’efficacité à long terme de l’avalglucosidase alfa, le CHMP a relevé que les données ne semblaient pas montrer une amélioration continue, mais plutôt une stabilisation, et qu’il était difficile de conclure à une différence de cette substance par rapport à l’alglucosidase alfa. Tout en notant que la majorité des experts du groupe d’experts ad hoc, qui avait été consulté par le CHMP à la demande de la requérante, était d’avis que des améliorations cliniquement significatives avaient été atteintes à l’égard de critères d’évaluation clinique portant, notamment, sur la respiration, la mobilité, la fonction motrice et la qualité de vie, le CHMP est demeuré d’avis que « tous les tests statistiques ultérieurs pour les critères d’évaluation secondaires dans la hiérarchie prédéfinie ne pouvaient pas formellement être effectués dans le cadre d’un contrôle adéquat de l’existence d’erreurs expérimentales de type 1 ».
105
Ce faisant, le CHMP a exposé la raison pour laquelle les résultats des critères d’évaluation secondaires et tertiaires de l’étude COMET avaient une valeur probante limitée pour établir l’existence de différences sensibles entre l’avalglucosidase alfa et l’alglucosidase alfa.
106
Enfin, en ce qui concerne la sécurité clinique, le CHMP a considéré que, en raison de limitations relatives à la robustesse des données, l’impact des modifications apportées à la structure moléculaire de l’avalglucosidase alfa par rapport à celle de l’alglucosidase alfa ne pouvait être établi. Il a encore noté que le groupe d’experts ad hoc n’était pas parvenu à des conclusions définitives en ce qui concerne l’amélioration du profil de sécurité du Nexviadyme par rapport au Myozyme. Le CHMP a conclu qu’aucune différence cliniquement significative n’avait pu être démontrée en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité entre les deux substances. En conséquence, le CHMP demeurait d’avis que l’avalglucosidase alfa, considérée par rapport à l’alglucosidase alfa précédemment autorisée en tant que médicament au sein de l’Union, ne saurait être qualifiée de NSA.
107
Le point 7 du rapport d’évaluation final du CHMP recommande, à la suite du réexamen, notamment, que l’avalglucosidase alfa ne soit pas qualifiée de NSA, que ce soit « in itself » (en soi) ou par rapport à l’alglucosidase alfa, substance déjà autorisée, en raison de l’insuffisance des éléments de preuve apportés pour démontrer que les propriétés de l’avalglucosidase alfa diffèrent sensiblement en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité par rapport à celles de l’alglucosidase alfa.
108
En outre, le point 1 de l’avis définitif du CHMP indique que ledit comité, ayant examiné la demande d’AMM et les motifs détaillés de réexamen tels qu’exposés dans le rapport d’évaluation final du CHMP, considère que l’avalglucosidase alfa ne constitue pas une NSA.
109
Compte tenu des éléments figurant aux points 93 à 108 ci-dessus, le rapport d’évaluation final du CHMP et l’avis définitif du CHMP sur lesquels se fonde le refus implicite, dans la décision attaquée, du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa ne sont pas entachés d’une insuffisance de motivation. En effet, ils contiennent une motivation répondant aux exigences de la jurisprudence citée au point 89 ci-dessus.
110
Par ailleurs, la motivation figurant dans les conclusions globales du CHMP à la suite de son réexamen de la revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa s’ajoute aux éléments figurant notamment dans l’assistance à l’élaboration de protocoles et dans la procédure ayant mené à l’avis et au rapport d’évaluation du CHMP du 23 juillet 2021, et fait suite aux échanges entre la requérante et le CHMP lors des explications orales des 20 juillet et 8 novembre 2021. Elle est donc renforcée par le contexte, bien connu de la requérante, dans lequel elle s’est inscrite, au sens de la jurisprudence citée au point 90 ci-dessus.
111
Enfin, la motivation de la décision attaquée à l’égard du refus implicite du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa est conforme à l’article 296 TFUE dans la mesure où elle se réfère à l’avis définitif du CHMP qui, lui-même, ainsi que le rapport d’évaluation sur lequel il se fonde, fait partie intégrante de ladite décision.
112
Les conclusions auxquelles le Tribunal est parvenu aux points 109 et 111 ci-dessus ne sont pas infirmées par le fait que le CHMP ou la Commission n’aurait pas pris expressément position sur chacun des arguments présentés par la requérante dans ses motifs détaillés de réexamen. En effet, ainsi qu’il est rappelé au point 89 ci-dessus, la jurisprudence n’exige pas que la motivation spécifie tous les éléments de fait et de droit pertinents, et il ne saurait donc être exigé que le CHMP et la Commission prennent position sur chacun des arguments figurant dans les motifs détaillés de réexamen.
113
Au vu des considérations qui précèdent, la deuxième branche et le deuxième grief de la troisième branche du premier moyen doivent être rejetés comme étant non fondés.
114
Conformément à la jurisprudence citée au point 89 ci-dessus, les conclusions auxquelles le Tribunal est parvenu aux points 109, 111 et 113 ci-dessus sont sans préjudice d’éventuelles erreurs de droit ou erreurs manifestes d’appréciation qu’aurait commises le CHMP ou la Commission. Le bien-fondé de l’approche et des conclusions scientifiques retenues sera examiné aux points 115 à 228 ci-après.
Sur la première branche du premier moyen, tirée d’erreurs dans le constat de l’absence de satisfaction des conditions fixées au premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs
115
La requérante, soutenue par Eucope, fait valoir, en substance, que le refus implicite du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs dans la décision attaquée repose sur l’application de critères erronés. Le refus dudit statut sur un fondement erroné violerait les principes de la période de protection réglementaire des données et de la période de protection réglementaire de la mise sur le marché énoncés à l’article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83 ainsi qu’à l’article 14, paragraphe 11, du règlement no 726/2004, lus conjointement, si nécessaire, avec l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83. Cette branche s’articule, en substance, en deux griefs.
116
La Commission, soutenue par l’EMA, conteste cette argumentation.
– Sur le premier grief de la première branche du premier moyen, tiré d’une erreur dans le point de référence juridique pertinent pour l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa
117
Par un premier grief, la requérante, soutenue par Eucope, fait valoir que le CHMP et la Commission ont commis une erreur de droit dans l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs en écartant les critères énoncés au point 1, sous c), de l’annexe I du règlement no 1234/2008 aux fins de ladite évaluation.
118
À cet égard, en s’appuyant sur les points 66 et 69 de l’arrêt du 28 juin 2017, Novartis Europharm/Commission (C‑629/15 P et C‑630/15 P, EU:C:2017:498), et les points 85 à 88 de l’arrêt du 16 mars 2023, Commission e.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P à C‑440/21 P, EU:C:2023:213), la requérante, soutenue par Eucope, fait valoir que, étant donné que l’évaluation du statut de NSA a pour objet de déterminer si un nouveau médicament peut relever de l’autorisation globale d’un médicament antérieur, les critères de désignation d’une NSA au titre de l’annexe I de l’avis aux demandeurs devraient être lus en combinaison avec les critères énoncés au point 1 de l’annexe I du règlement no 1234/2008. Ainsi, dès que la structure moléculaire d’une substance active biologique diffèrerait plus que « légèrement » de celle de la substance déjà autorisée, elle ne pourrait pas être considérée comme une modification de cette dernière au sens du point 1, sous c), de l’annexe I du règlement no 1234/2008 et devrait être qualifiée de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Il s’ensuivrait que les différences entre des substances actives biologiques ne seraient pas déterminées sur le fondement de leur fraction thérapeutique, réduite à leur séquence d’acides aminés, la fraction thérapeutique n’étant pas mentionnée au point 1, sous c), de l’annexe I du règlement no 1234/2008, mais sur le fondement de différences dans leur structure moléculaire.
119
La Commission, soutenue par l’EMA, conteste cette argumentation.
120
À cet égard, le Tribunal relève que l’erreur de droit telle qu’invoquée par la requérante est relative, en substance, à la méconnaissance du point de référence juridique pertinent pour l’analyse du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa.
121
En ce qui concerne les questions de droit, le contrôle juridictionnel exercé par le Tribunal ne peut être qu’entier (voir, en ce sens, arrêt du 23 septembre 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Commission, T‑549/19, EU:T:2020:444, point 47). Tel est le cas en ce qui concerne la notion de « NSA ».
122
En l’espèce, la demande de reconnaissance du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa a été introduite dans le cadre d’une demande d’AMM complète et indépendante, au sens de l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2001/83, pour le Nexviadyme, au titre de l’article 3, paragraphe 1, du règlement no 726/2004, du point 4 de l’annexe I du même règlement et sur le fondement de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Elle n’a pas été présentée dans le cadre d’une demande visant l’extension d’une AMM existante, dont celle du Myozyme, au titre du point 1, sous c), de l’annexe I du règlement no 1234/2008.
123
Dans ces conditions, la requérante ne saurait prétendre, par une argumentation a contrario, que le point 1, sous c), de l’annexe I du règlement no 1234/2008 constitue le point de référence juridique pertinent pour l’analyse du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa et que, par conséquent, le CHMP et la Commission ont commis une erreur de droit en écartant les critères qui y sont établis.
124
Il en va d’autant plus ainsi que, en réponse à une question écrite du Tribunal ainsi qu’à l’audience, la requérante, d’une part, a précisé que sa position ne consistait pas à considérer que toute modification d’une substance active qui ne constituerait pas une extension au sens de l’annexe I du règlement no 1234/2008 conduirait à la reconnaissance d’une NSA et, d’autre part, a reconnu qu’il existait des situations dans lesquelles un médicament pourrait se retrouver « entre deux chaises ».
125
Le Tribunal relève, outre que le règlement no 1234/2008 ne définit pas la notion de « NSA » et ne contient pas d’indications de nature à étayer l’argumentation de la requérante et d’Eucope, que, comme le font valoir à juste titre la Commission et l’EMA, les procédures réglementaires d’une demande d’extension d’une AMM sur le fondement du règlement no 1234/2008 et d’une demande d’AMM sur le fondement du règlement no 726/2004, assortie d’une demande de reconnaissance du statut de NSA au titre de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, ne sauraient être confondues, celles-ci étant fondées sur des bases juridiques et des dossiers différents.
126
Dans le cadre d’une demande d’extension d’une AMM au titre du point 1, sous c), de l’annexe I du règlement no 1234/2008, le demandeur vise à démontrer que, nonobstant le remplacement de la substance active biologique par une substance active biologique ayant une structure moléculaire légèrement différente, les caractéristiques d’efficacité ou de sécurité de ces deux substances actives ne présentent pas de différences significatives. Ainsi, sur la base d’un dossier et d’éléments de preuve spécifiques produits par le demandeur à ces fins, le CHMP est appelé, d’une part, à évaluer l’ampleur des différences de structure moléculaire que présentent les deux substances actives biologiques afin de s’assurer que la structure moléculaire de la substance active venant remplacer la première n’est effectivement que « légèrement différente » de celle de la substance remplacée et, d’autre part, à vérifier l’absence revendiquée de différences significatives en ce qui concerne les caractéristiques d’efficacité ou de sécurité de ces deux substances.
127
En revanche, dans le cas d’espèce, la requérante visait à distinguer l’avalglucosidase alfa de l’alglucosidase alfa.
128
La finalité de la demande d’AMM au titre du règlement no 726/2004, assortie de la demande de reconnaissance du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, était donc différente de celle qu’aurait impliqué une demande d’extension d’une AMM existante.
129
À cet égard, est sans pertinence la circonstance que la rapporteure dans le cadre du réexamen effectué par le CHMP ait initialement adopté, dans le cadre de l’évaluation au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, une approche fondée sur le règlement no 1234/2008 ou que le corapporteur au stade du réexamen ait observé que la « glucooptimisation » ne serait pas compatible avec l’approche biosimilaire et que l’avalglucosidase alfa et l’alglucosidase alfa ne sauraient être considérées comme étant « biosimilaires ».
130
En effet, d’une part, ni le règlement no 1234/2008, ni l’article 10, paragraphe 4, de la directive 2001/83, ni les lignes directrices relatives aux médicaments biologiques similaires ne s’avèrent pertinents pour l’analyse du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa.
131
D’autre part, conformément au considérant 23 et à l’article 5, paragraphe 2, à l’article 56, paragraphe 1, sous a), et à l’article 61, paragraphe 7, du règlement no 726/2004, la « responsabilité exclusive » de la préparation des avis de l’EMA sur toute question relative aux médicaments à usage humain est confiée au CHMP, qui s’exprime par le biais d’avis ou de recommandations scientifiques adoptés par consensus ou à la majorité absolue de ses membres. Par voie de conséquence, les documents intermédiaires éventuellement élaborés par les corapporteurs doivent être distingués du rapport d’évaluation final du CHMP sur lequel se fonde la décision attaquée, seul ledit rapport d’évaluation final reflétant l’avis définitif du CHMP (voir, en ce sens, arrêt du 19 décembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commission, T‑211/18, EU:T:2019:892, points 37, 38, 47 et 48).
132
S’agissant de la notion de « NSA », la partie II, point 3, premier alinéa, de l’annexe I de la directive 2001/83 contient une définition négative d’une NSA dans la mesure où ledit alinéa dispose que, lorsque la substance active d’un médicament essentiellement similaire contient la même fraction thérapeutique que le produit autorisé d’origine associé à un complexe/dérivé de sels/d’esters, il y a lieu de démontrer la preuve qu’il n’y a pas de changement dans la pharmacocinétique de la fraction, dans la pharmacodynamie et/ou dans la toxicité qui pourrait modifier le profil sécurité/efficacité. Si tel n’était pas le cas, cette association est à considérer comme une NSA.
133
Ainsi, les différentes associations d’une même fraction thérapeutique qui résulteraient en un même profil sécurité/efficacité par rapport à un produit autorisé d’origine excluent la possibilité de considérer lesdites associations comme constituant des NSA.
134
Outre ces indications, une définition de la notion de « NSA » figure à l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Pour ce qui est des substances actives biologiques, selon le premier tiret de ladite annexe, une NSA biologique comprend une substance biologique non encore autorisée dans un médicament à usage humain dans l’Union. Selon le troisième tiret de cette même annexe, une NSA biologique comprend une substance biologique précédemment autorisée, mais dont les propriétés diffèrent sensiblement en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité, en raison de différences au niveau d’un ou plusieurs des éléments qui y sont énumérés, dont la structure moléculaire, la nature du matériau source ou le procédé de fabrication.
135
À cet égard, si l’avis aux demandeurs n’est pas juridiquement contraignant, il y a lieu de lui accorder une certaine importance dans le cadre de l’interprétation de la législation pharmaceutique de l’Union, notamment, dans le cas où la législation de l’Union s’avère imprécise et que des questions techniquement complexes sont en jeu (voir, en ce sens, conclusions de l’avocat général Jacobs dans l’affaire SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, point 92).
136
Eu égard au fondement juridique de la demande d’AMM et de la demande de reconnaissance du statut de NSA en l’espèce, et en l’absence de définition plus précise de la notion de « NSA » prévue par le législateur de l’Union pour des substances actives biologiques, le CHMP et la Commission pouvaient, sans commettre d’erreur de droit, analyser le statut de NSA de l’avalglucosidase alfa à la lumière de la définition de cette notion figurant à l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
137
Au vu des considérations qui précèdent, le CHMP et la Commission n’ont pas commis d’erreur de droit en écartant, aux fins de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, les critères énoncés au point 1, sous c), de l’annexe I du règlement no 1234/2008.
138
Il s’ensuit que le premier grief de la première branche du premier moyen doit être rejeté comme étant non fondé.
– Sur le deuxième grief de la première branche du premier moyen, tiré d’erreurs dans l’application du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs
139
Par un deuxième grief, la requérante, soutenue par Eucope, fait valoir que l’application, par le CHMP, et endossée par la Commission, du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs est entachée d’erreurs manifestes.
140
Dans ce cadre, la requérante soutient qu’une application littérale du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs aurait dû amener à conclure que l’avalglucosidase alfa, substance active du Nexviadyme, était une NSA au titre dudit tiret, la substance active du Myozyme étant l’alglucosidase alfa. Elle ajoute que le lien entre l’évaluation du statut de NSA et les périodes de protection réglementaire des données et de la mise sur le marché exclurait une présomption selon laquelle une substance n’est pas nouvelle, sauf preuve du contraire. Par ailleurs, le premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs n’exigerait pas que la nouvelle substance apporte une amélioration par rapport à la substance active existante déjà autorisée. Enfin, les droits de la période de protection réglementaire des données et de la période de protection réglementaire de la mise sur le marché seraient une conséquence juridique directe de l’octroi d’une AMM en vertu de l’article 14, paragraphe 11, du règlement no 726/2004.
141
En outre, la requérante, soutenue par Eucope, fait valoir que le CHMP et la Commission ont erronément retenu, aux fins de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, une méthodologie fondée sur les notions de « fraction thérapeutique », d’« entité moléculaire principale », d’« élément structurel de base » et de « séquence d’acides aminés ». Lesdites notions seraient dépourvues de base juridique, celles-ci ne figurant ni dans la législation pharmaceutique de l’Union ni dans l’annexe I de l’avis aux demandeurs. L’approche adoptée consistant à examiner si l’avalglucosidase alfa expose les patients à la même fraction thérapeutique que celle d’une substance déjà autorisée reposerait sur une extrapolation irrégulière des critères applicables aux substances actives chimiques aux substances actives biologiques. Par ailleurs, la notion de « fraction thérapeutique » ne serait pas appropriée pour évaluer le statut de NSA des substances actives biologiques et serait plus difficile à appliquer auxdites substances en raison de leur nature et de leur complexité structurelle.
142
En tout état de cause, dans l’hypothèse où la notion de « fraction thérapeutique » serait applicable aux substances actives biologiques, elle devrait être interprétée comme s’étendant à tous les composants de la substance active qui contribuent au fonctionnement thérapeutique du médicament ou qui ne sont pas inertes, conformément aux points 30, 43 et 44 de l’arrêt du 20 janvier 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), et au point 14 des conclusions de l’avocat général Jacobs dans l’affaire SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541), ainsi qu’au point 58 des conclusions de l’avocat général Medina dans les affaires jointes Commission e.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P à C‑440/21 P, EU:C:2022:758), ce qui serait le cas, en l’espèce, des structures de glycanes de synthèse ajoutés.
143
Dans ce cadre, la requérante, soutenue par Eucope, fait valoir que la nature spécifique du médicament en tant que médicament biologique et traitement enzymatique substitutif, ainsi que l’objectif de la détermination du statut de NSA et l’objectif relatif à la promotion de l’innovation poursuivi par la législation pharmaceutique de l’Union, et notamment par la période de protection réglementaire des données et la période de protection réglementaire de la mise sur le marché, exigeraient que les modifications de la substance active ayant une incidence sur la fonctionnalité thérapeutique du médicament soient qualifiées de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. En effet, s’agissant d’un traitement enzymatique substitutif dans le cadre duquel l’enzyme administrée doit fonctionner de la même manière que l’enzyme endogène, l’innovation doit provenir d’éléments autres que l’enzyme. En l’espèce, les glycanes synthétiques ajoutés contribueraient au fonctionnement thérapeutique du Nexviadyme sur le plan de l’absorption de la substance active nécessaire pour acheminer l’enzyme administrée et sur le plan de l’activité du médicament, ce qui aurait été reconnu par le groupe d’experts ad hoc, dans le rapport d’évaluation final du CHMP et dans le résumé des caractéristiques du produit du médicament.
144
Enfin, la requérante soutient que d’autres considérations confirment sa thèse selon laquelle les modifications de la substance active ayant une incidence sur la fonctionnalité thérapeutique du médicament doivent être qualifiées de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, à savoir les évaluations du statut de NSA effectuées dans le cadre des médicaments Rekovelle et Zinbryta, les conseils qui lui avaient été fournis par le CHMP dans le cadre de l’assistance à l’élaboration de protocoles et les lignes directrices de l’EMA relatives aux médicaments biologiques similaires.
145
La Commission, soutenue par l’EMA, conteste cette argumentation.
146
À cet égard, le Tribunal relève que les erreurs invoquées par la requérante visent, en substance, la méthodologie appliquée par le CHMP et la Commission aux fins de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs ainsi que la pertinence et la portée des notions scientifiques retenues dans ce cadre.
147
À titre liminaire, il importe de relever que l’avis aux demandeurs ne fournit pas d’indications détaillées sur la manière dont il incombe au CHMP et à la Commission d’interpréter ou d’appliquer la définition d’une NSA au titre du premier tiret ou du troisième tiret de l’annexe I dudit avis pour des substances actives biologiques. Il en va de même des arrêts et des conclusions visés par la requérante (voir points 118 et 142 ci-dessus). En tout état de cause, les affaires à l’origine de ces arrêts et de ces conclusions ne concernaient pas des procédures de reconnaissance de statut de NSA, mais d’autres procédures réglementaires.
148
Il s’ensuit que le CHMP et la Commission disposent d’une large marge d’appréciation lors de l’interprétation et de l’application de la définition d’une NSA prévue à l’annexe I de l’avis aux demandeurs, les évaluations nécessaires impliquant l’appréciation d’éléments factuels d’ordre scientifique et technique hautement complexes.
149
Néanmoins, s’agissant du cadre global de l’évaluation, il ressort de l’économie de la définition d’une NSA, prévue à l’annexe I de l’avis aux demandeurs, que le demandeur d’une AMM qui revendique l’existence d’une NSA biologique est appelé à démontrer que la substance active sous évaluation n’a pas encore été autorisée dans un médicament à usage humain dans l’Union (premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs) ou, le cas échéant, voire à défaut, que les propriétés de ladite substance diffèrent sensiblement en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité de celles d’une substance déjà autorisée, et ce en raison de différences au niveau d’un ou de plusieurs éléments, dont la structure moléculaire, la nature du matériau source ou le procédé de fabrication (troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs).
150
Afin de déterminer s’il y a lieu de considérer qu’une substance active n’a pas encore été autorisée, il incombe au CHMP d’examiner si le demandeur de l’octroi du statut de NSA a apporté la preuve que, par rapport à une substance déjà autorisée, la substance visée par sa demande doit en être distinguée, en raison des modifications apportées. Si une telle preuve n’est pas apportée, le CHMP examinera l’incidence sur les propriétés en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité des différences, notamment, de structure moléculaire, sur la base du dossier et des éléments de preuve spécifiques produits à cet effet par le demandeur de l’AMM.
151
En l’espèce, ainsi qu’il est exposé aux points 94 à 96 ci-dessus, le CHMP a indiqué qu’une substance active non encore autorisée dans un médicament à usage humain dans l’Union constitue une NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs lorsque, du point de vue structurel, elle n’est liée à aucune autre substance déjà autorisée, une telle substance active étant considérée comme étant nouvelle en soi si son administration n’expose pas le patient à la même fraction thérapeutique que celle d’une substance déjà autorisée. En revanche, si la substance active revendiquée comme étant nouvelle est liée à une substance active déjà autorisée et que le patient est exposé à la même fraction thérapeutique, le CHMP considère que la demande de statut de NSA doit être évaluée au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Le CHMP a conclu que l’avalglucosidase alfa ne constituait pas une NSA par rapport à l’alglucosidase alfa au titre du premier tiret de ladite annexe, dès lors que lesdites substances étaient liées, du point de vue structurel, et partageaient la même fraction thérapeutique. Ce comité a évoqué la circonstance que ladite approche se retrouverait dans un document du CHMP, du 17 décembre 2015, intitulé « Document de réflexion sur les critères relatifs à la structure et aux propriétés chimiques à prendre en considération pour l’évaluation du statut de nouvelle substance active (NSA) des substances chimiques » (ci-après le « document de réflexion de 2015 sur le statut de NSA des substances chimiques »), ainsi que dans les évaluations antérieures de NSA relatives à des médicaments biologiques, dont le Rekovelle et le Zinbryta. Il a également indiqué que, aux fins d’une qualification en tant que NSA, il convenait de démontrer que l’entité moléculaire principale « [étai]t plus que légèrement différente du ou des éléments structurels de base contenus dans un médicament autorisé dans l’Union ou dans un État membre ». Seraient considérés comme constituant l’entité moléculaire principale le ou les éléments structurels de base sans ajout de structures fonctionnelles.
152
Pour les protéines, la séquence d’acides aminés serait considérée comme étant l’élément structurel de base et les protéines présentant des différences au niveau de la séquence d’acides aminés seraient normalement considérées comme étant des NSA. Le CHMP a souligné que des modifications insignifiantes introduites dans l’élément structurel de base ne permettraient pas de retenir le statut de NSA. Il a précisé que, lorsqu’une structure moléculaire présentant le même élément structurel de base est produite, mais présente des modifications post-traductionnelles supplémentaires, une telle structure serait normalement considérée comme étant une substance active connue, à moins qu’il ne puisse être démontré que lesdites modifications ont une incidence clinique sur le plan de la sécurité ou de l’efficacité, cette incidence étant évaluée au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
153
De même, le CHMP a considéré que, lorsque des structures moléculaires supplémentaires sont chimiquement liées à l’élément structurel de base et que lesdites structures supplémentaires ne sont pas présentes dans le produit autorisé, l’ensemble de la molécule serait normalement considérée comme étant une substance active connue, à moins qu’il ne puisse être démontré que lesdites modifications ont une incidence clinique sur le plan de la sécurité ou de l’efficacité, cette incidence étant évaluée au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
154
Au vu des considérations qui figurent aux points 147 et 148 ci-dessus, il convient de vérifier si l’argumentation de la requérante et d’Eucope est susceptible de démontrer une erreur manifeste de la part du CHMP et de la Commission à l’égard de la méthodologie appliquée et des notions scientifiques retenues aux fins de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, voire de démontrer que lesdites autorités n’auraient pas pris en considération tous les éléments et circonstances pertinents de la demande de reconnaissance dudit statut.
155
Tout d’abord, le Tribunal constate que la requérante a confirmé, dans l’annexe à sa demande d’AMM exposant les raisons pour lesquelles l’avalglucosidase alfa devait être considérée comme une NSA, que cette substance constituait une modification de l’alglucosidase alfa, qui est une substance déjà autorisée, et que les deux substances se distinguaient par les glycanes chimiquement ajoutés à la molécule de l’alglucosidase alfa.
156
Or, c’est à l’égard de ces informations que le CHMP a examiné si l’avalglucosidase alfa constituait une substance active nouvelle en soi au titre d’une application littérale du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. La requérante soutient à cet égard qu’une telle application littérale aurait dû conduire à l’octroi du statut de NSA à l’avalglucosidase alfa. Cette allégation doit toutefois être rejetée en ce qu’elle repose sur une lecture erronée du rapport d’évaluation final du CHMP. En effet, dans ce rapport, il a bien été précisé que l’application littérale impliquait la prise en compte des liens structurels entre les substances examinées et leurs fractions thérapeutiques.
157
Par ailleurs, le choix méthodologique retenu par le CHMP et endossé par la Commission à l’égard du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, selon lequel, en substance, la circonstance qu’une substance active n’ait pas encore été autorisée ne suffit pas en tant que telle pour lui reconnaître le statut de NSA au titre dudit tiret, quand bien même ce tiret n’exige pas que la substance active candidate apporte une amélioration par rapport à une substance active précédemment autorisée, ne saurait être considéré comme étant un choix ayant manifestement dépassé les limites du pouvoir d’appréciation desdites autorités à l’égard de l’économie de ladite annexe. En effet, le premier tiret de cette annexe ne saurait être lu en faisant abstraction du troisième tiret, sous peine de priver ce dernier de son effet utile. En outre, ce choix méthodologique est corroboré par l’économie de la législation pharmaceutique de l’Union et par la jurisprudence.
158
À cet égard, la législation pharmaceutique de l’Union envisage expressément, à tout le moins dans le contexte de l’autorisation de médicaments génériques et, partant, dans un contexte impliquant des périodes de protection réglementaire des données et de la mise sur le marché, une règle selon laquelle une substance active présentant certaines variations est la même que la substance active sans ces variations. En effet, l’article 10, paragraphe 2, sous b), de la directive 2001/83 prévoit, dans le cadre de la définition d’un médicament générique, que les « différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’une substance active sont considérés comme une même substance active, à moins qu’ils ne présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l’efficacité » et que « [d]ans ce cas, des informations supplémentaires fournissant la preuve de la sécurité et/ou de l’efficacité des différents sels, esters ou dérivés d’une substance active autorisée doivent être données par le demandeur ». Ainsi, les différences présentes dans une substance active par rapport à une autre ne font pas obstacle à ce que ces substances soient considérées comme constituant une même substance active.
159
Par ailleurs, le Tribunal relève qu’une règle similaire est présente dans le document du CHMP du 18 octobre 2012 intitulé « Document de réflexion sur les considérations relatives à la désignation d’une forme stéréo-isomère unique (énantiomère), d’un complexe, d’un dérivé ou d’un sel ou ester différent comme nouvelle substance active par rapport à la substance active de référence pertinente ». En effet, ce document indique que, aux seules fins de l’octroi du statut de NSA, la position par défaut est qu’un énantiomère, un complexe, un dérivé ou un sel ou ester différent ne diffère pas de la substance active de référence, sauf preuve du contraire.
160
Il s’ensuit que ne saurait prospérer l’argumentation de la requérante selon laquelle le lien entre l’évaluation du statut de NSA et les périodes de protection réglementaire des données et de la mise sur le marché exclurait une règle selon laquelle une substance active biologique n’est pas nouvelle, sauf preuve du contraire.
161
De même, la jurisprudence ne conforte pas l’argumentation de la requérante à l’égard de l’interprétation du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, selon laquelle les droits de la période de protection réglementaire des données et de la période de protection réglementaire de la mise sur le marché seraient une conséquence juridique directe de l’octroi d’une AMM en vertu de l’article 14, paragraphe 11, du règlement no 726/2004.
162
En effet, il ressort de la lecture combinée du considérant 11 et de l’article 13, paragraphe 1, du règlement no 726/2004 qu’une AMM délivrée au titre de ce même règlement confère les mêmes droits et les mêmes obligations qu’une AMM délivrée conformément à l’article 6 de la directive 2001/83.
163
Selon la jurisprudence, l’existence d’une autorisation globale au sens de l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83 implique, en substance, qu’une seule durée de période de protection réglementaire des données, telle que prévue à l’article 10, paragraphe 1, de cette directive, s’applique aux développements d’un médicament déjà autorisé prévus à cet article 6, et ce à partir de la date d’autorisation de ce médicament. Partant, en faisant obstacle à la prolongation de la période de protection réglementaire des données d’un produit existant sur la base de simples variantes ne méritant pas d’en bénéficier, l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83 vise à assurer un juste équilibre entre la protection des entreprises innovatrices et les intérêts généraux de la commercialisation des médicaments génériques (arrêt du 16 mars 2023, Commission e.a./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P à C‑440/21 P, EU:C:2023:213, point 92).
164
Il s’ensuit qu’il existe des situations dans lesquelles, nonobstant les investissements de l’entreprise pharmaceutique concernée dans la recherche et le développement de médicaments potentiels améliorés, l’octroi d’une AMM ne conduit pas à la reconnaissance d’une période supplémentaire de protection réglementaire des données.
165
Or, en supposant que le CHMP et la Commission aient conclu que le rapport bénéfice-risque d’un médicament biologique candidat ayant vocation à constituer une amélioration d’un médicament biologique existant autorisé est positif, de sorte qu’il y a lieu d’octroyer une AMM à ce médicament candidat, accorder d’office, au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, le statut de NSA et les avantages qui en découlent à la substance active dudit médicament, alors qu’elle constitue une modification de la substance active du médicament existant déjà autorisée, à savoir indépendamment d’une évaluation, aux fins de la reconnaissance dudit statut, de l’incidence de la modification sur les propriétés de sécurité et/ou de l’efficacité de la substance active par rapport à celles de la substance déjà autorisée, irait à l’encontre des objectifs évoqués au point 92 de l’arrêt du 16 mars 2023, Commission e.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P à C‑440/21 P, EU:C:2023:213), et de l’économie de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
166
En effet, en l’occurrence, le Nexviadyme a bénéficié d’une AMM, son rapport bénéfice-risque étant positif. Néanmoins, l’octroi d’office du statut de NSA à l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs sur la base de la présence, à elle seule, des structures de glycanes ajoutés aurait impliqué une période de protection réglementaire des données et de la mise sur le marché au bénéfice du Nexviadyme sans qu’ait été évaluée, aux fins de la reconnaissance dudit statut, l’incidence desdites structures de glycanes ajoutés sur les propriétés de sécurité et/ou de l’efficacité de l’avalglucosidase alfa par rapport à l’alglucosidase alfa, alors que le Myozyme a déjà bénéficié desdits avantages réglementaires.
167
Ensuite, la requérante et Eucope font valoir que le CHMP et la Commission ont erronément retenu une méthodologie fondée sur les notions de « fraction thérapeutique », d’« entité moléculaire principale », d’« élément structurel de base » et de « séquence d’acides aminés » aux fins de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
168
À cet égard, compte tenu du caractère hautement scientifique et complexe de l’évaluation de la question de savoir si une substance active biologique doit être distinguée d’une autre, celle-ci impliquant une évaluation des différences entre lesdites substances, le CHMP et la Commission disposent d’une large marge d’appréciation quant à l’identification des notions scientifiques précises à prendre en considération. Partant, la circonstance selon laquelle les notions de « fraction thérapeutique », d’« entité moléculaire principale », d’« élément structurel de base » et de « séquence d’acides aminés » n’ont pas été définies dans la législation pharmaceutique de l’Union ne saurait exclure leur prise en compte dans le cadre d’une évaluation scientifique complexe. De même, le CHMP et la Commission pouvaient valablement retenir la fraction thérapeutique réduite à la séquence d’acides aminés pour comparer deux substances actives biologiques afin de déterminer si celle faisant l’objet de la demande du statut de NSA différait d’une autre.
169
S’agissant de la notion de « fraction thérapeutique » en particulier, à laquelle le CHMP et la Commission ont eu recours et qui relèverait, selon la requérante et Eucope, d’une extrapolation irrégulière aux substances actives biologiques d’une notion applicable aux substances actives chimiques, certes, le document de réflexion de 2015 sur le statut de NSA des substances chimiques énonce que ne relèvent pas de son champ d’application les substances actives biologiques.
170
Toutefois, le Tribunal considère que l’approche scientifique retenue pour des substances actives chimiques dans le cadre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs consistant à vérifier les liens structurels entre une substance active déjà autorisée et une substance active contenue dans un médicament candidat, ainsi que leurs fractions thérapeutiques respectives, ne saurait être exclue pour des substances actives biologiques au seul motif que ces dernières substances ne sont pas couvertes par le document de réflexion de 2015 sur le statut de NSA des substances chimiques. Cette circonstance ne suffit pas à priver de plausibilité l’appréciation du CHMP selon laquelle ladite approche était pertinente. En effet, alors que la charge de la preuve leur incombe, la requérante et Eucope n’ont apporté aucune donnée ou preuve scientifique étayant le caractère manifestement erroné ou inapproprié de l’extrapolation d’une approche initialement mise en place pour les substances actives chimiques aux substances actives biologiques. La requérante n’a pas non plus expliqué pourquoi l’absence de lignes directrices relatives au statut de NSA de substances actives biologiques exclurait une telle extrapolation.
171
En tout état de cause, la notion de « fraction thérapeutique » a été explicitement employée par le législateur de l’Union dans le contexte de médicaments essentiellement similaires visés à la partie II, point 3, premier alinéa, de l’annexe I de la directive 2001/83 et en lien avec une définition négative de la notion de « NSA » (voir points 132 et 133 ci-dessus). Or, la partie II, point 4, de l’annexe I de la directive 2001/83 sur les médicaments biologiques similaires n’évoque pas la notion de « NSA ». Partant, aucune conclusion ne peut être tirée de l’absence de mention de la notion de « fraction thérapeutique » dans ladite disposition.
172
De même, est sans pertinence la circonstance que la notion de « fraction thérapeutique » ait été explicitement employée dans le contexte de certaines modifications apportées à des substances actives chimiques qui relèveraient de la notion d’« extension d’une AMM » visée au point 1, sous a), de l’annexe I du règlement no 1234/2008, mais non dans la disposition correspondante portant explicitement sur les médicaments ou les substances actives biologiques. En effet, le point 1, sous c), de l’annexe I dudit règlement, qui définit les modifications apportées à des substances actives biologiques qui relèveraient de la notion d’extension d’une AMM, ne détaille pas les notions scientifiques précises qu’il conviendrait de prendre en considération dans le cadre des évaluations que cette disposition implique concernant la structure moléculaire d’une substance active biologique. Par conséquent, ladite disposition ne remet nullement en cause la pertinence de la notion de « fraction thérapeutique » s’agissant de médicaments ou de substances actives biologiques. Il en va de même à l’égard de la pertinence des notions d’« entité moléculaire principale », d’« élément structurel de base » ou de « séquence d’acides aminés » évoquées dans le rapport d’évaluation final du CHMP, lesquelles ont manifestement trait à la caractérisation de la structure moléculaire de la substance active.
173
Ensuite, s’agissant, d’une part, de l’application concrète de la notion de « fraction thérapeutique » en l’espèce, eu égard au large pouvoir d’appréciation dont disposent le CHMP et la Commission, la circonstance que cette notion soit, selon la requérante et Eucope, plus aisément employée dans le cadre de médicaments chimiques, voire aurait dû être interprétée de manière plus large, n’étaye pas l’existence d’une quelconque erreur manifeste s’agissant de l’évaluation de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. En tout état de cause, dans sa réponse à une question écrite du Tribunal, la requérante a reconnu que la notion de « fraction thérapeutique » était susceptible d’être utilisée pour les substances actives biologiques, même si elle conteste le recours à ladite notion aux fins de l’évaluation du statut de NSA d’une substance active biologique.
174
D’autre part, s’agissant de l’application des notions d’« entité moléculaire principale », d’« élément structurel de base » et de « séquence d’acides aminés », ainsi qu’il a été rappelé au point 155 ci-dessus, la requérante a confirmé que l’avalglucosidase alfa était une modification de l’alglucosidase alfa, qui est une substance déjà autorisée, et que les deux substances se distinguaient par les glycanes chimiquement ajoutés à la molécule de l’alglucosidase alfa, cette dernière étant donc la structure de base de ces deux substances. En outre, la requérante reconnaît elle-même que la séquence d’acides aminés est la structure primaire ou le pilier d’une protéine. Partant, il n’apparaît pas manifestement erroné de considérer que la séquence d’acides aminés constitue l’élément structurel de base de l’avalglucosidase alfa. Par ailleurs, il est constant que les séquences d’acides aminés de l’avalglucosidase alfa et de l’alglucosidase alfa sont identiques. Il s’ensuit qu’elles partagent le même élément structurel de base.
175
Enfin, le Tribunal constate que la nature spécifique du Nexviadyme en tant que médicament biologique et traitement enzymatique substitutif a bien été prise en compte. En effet, le rapport d’évaluation final du CHMP énonce que le Nexviadyme est un produit biologique et que l’avalglucosidase alfa, tout comme l’alglucosidase alfa, est un traitement enzymatique substitutif.
176
À cet égard, à supposer que, dans le cas d’un traitement enzymatique substitutif, l’enzyme administrée doit fonctionner de la même manière que l’enzyme endogène, de sorte que des développements destinés à améliorer la sécurité ou l’efficacité du médicament doivent être apportés à des éléments autres que l’enzyme, au vu du libellé de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, de l’économie de la législation pharmaceutique de l’Union et de la jurisprudence tels qu’exposés aux points 149, 157, 158 et 163 ci-dessus, la requérante ne démontre pas que le CHMP et la Commission ont manifestement dépassé les limites de leur pouvoir d’appréciation en retenant une méthodologie selon laquelle de tels développements devaient être examinés au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Une telle approche permet que leur apport véritable en termes de différences sensibles sur le plan de la sécurité et/ou de l’efficacité soit apprécié.
177
En effet, ainsi qu’il a été relevé au point 166 ci-dessus, l’octroi du statut de NSA à l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs impliquerait une période de protection réglementaire des données et de la mise sur le marché au bénéfice du Nexviadyme sans qu’il soit exigé, aux fins de la reconnaissance dudit statut, d’évaluer l’incidence des modifications que l’avalglucosidase alfa présente par rapport à l’alglucosidase alfa, substance active du Myozyme, alors que le Myozyme a déjà bénéficié desdits avantages réglementaires. Or, ainsi qu’il ressort des positions défendues par la requérante devant le CHMP et ainsi qu’elle l’a reconnu en réponse à des questions posées par le Tribunal, le Nexviadyme, comme le Myozyme, sont tous deux des traitements enzymatiques substitutifs indiqués pour la même maladie rare, qui apportent aux patients la version recombinante de l’enzyme qui leur fait défaut, et leurs substances actives contiennent toutes les deux des glycanes nécessaires pour l’absorption de l’enzyme administrée. Par ailleurs, sans que cela soit contesté par la requérante, le rapport d’évaluation final du CHMP indique que le Nexviadyme n’exerce pas un nouveau mécanisme d’action par rapport au Myozyme.
178
Au vu des considérations qui précèdent, le CHMP et la Commission n’ont pas manifestement dépassé les limites de leur pouvoir d’appréciation ni omis de prendre en considération tous les éléments et circonstances pertinents de la demande de reconnaissance du statut de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs en écartant l’approche préconisée par la requérante et Eucope selon laquelle des modifications apportées à une substance active ayant une incidence sur la fonctionnalité thérapeutique du médicament conduiraient d’office à la reconnaissance du statut de NSA au titre dudit tiret pour la substance ainsi modifiée.
179
Cette conclusion n’est pas infirmée par les autres arguments de la requérante.
180
Une erreur manifeste quant à la méthodologie appliquée et quant aux notions scientifiques retenues ne saurait être démontrée par le fait que le libellé de la définition de la notion de « NSA » figurant au deuxième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs concernant des substances actives chimiques est en partie différent de celui figurant au troisième tiret de ladite annexe concernant les substances actives biologiques (voir point 20 ci-dessus). En effet, la requérante n’explicite pas la conclusion qu’il conviendrait de tirer à l’égard du libellé en partie différent des deuxième et troisième tirets de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
181
Pour autant que la requérante invoque des évaluations antérieures du statut de NSA, en faisant valoir que celles effectuées dans le cadre des médicaments biologiques Rekovelle et Zinbryta confirmeraient le fait que la séquence d’acides aminés n’est pas le seul critère pertinent devant être pris en compte afin d’évaluer si une substance active biologique peut être qualifiée de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs et que des modifications de la substance active ayant une incidence sur la fonctionnalité thérapeutique du médicament devraient être qualifiées de NSA au titre dudit premier tiret, le Tribunal relève qu’il est indiqué dans le rapport d’évaluation final du CHMP que l’approche adoptée s’agissant de l’avalglucosidase alfa était cohérente avec celle adoptée dans le cas desdites évaluations antérieures et que les séquences d’acides aminés des substances actives biologiques candidates en question étaient identiques à celles de substances actives de médicaments déjà autorisées dans l’Union.
182
Or, il ne ressort pas clairement des observations ponctuelles générales et, dans le cas du Rekovelle, formulées au conditionnel, extraites des rapports publics d’évaluation européens des médicaments et mises en exergue par la requérante, que le CHMP aurait adopté une approche différente dans le cas du Rekovelle et du Zinbryta. En effet, l’argumentation de la requérante relative à l’appréciation du statut de NSA des substances actives desdits médicaments se rapporte à la prise en compte, par le CHMP, de l’« activité » associée aux modifications d’une substance active déjà autorisée. Or, il ne ressort pas des extraits des rapports cités par la requérante si le CHMP a tenu compte de cet aspect au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, comme l’allègue la requérante, ou au titre du troisième tiret de ladite annexe, ce qui correspondrait alors à la pratique évoquée et suivie par le CHMP en l’espèce.
183
Il s’ensuit que la requérante n’a pas établi que le CHMP a adopté une approche manifestement différente dans l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa par rapport aux évaluations des substances actives du Rekovelle et du Zinbryta.
184
Par ailleurs, pour les mêmes raisons que celles exposées au point 131 ci-dessus, est sans pertinence la circonstance que le corapporteur, au stade de la procédure d’examen initial, ait préconisé que des données étayant l’incidence sensible de l’augmentation du niveau de bis-M6P sur la liaison cellulaire soient fournies afin d’appuyer la revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. En outre, les avis des corapporteurs, même s’ils diffèrent de l’avis et du rapport d’évaluation adoptés ultérieurement par le CHMP, ne sauraient démontrer l’absence de pratique constante en ce qui concerne l’évaluation de substances actives biologiques.
185
La requérante soutient également que les conseils qui lui avaient été fournis par le CHMP en réponse à la question no 11 qu’elle avait posée dans le cadre de l’assistance à l’élaboration de protocoles confirment la thèse selon laquelle les modifications de la substance active ayant une incidence sur la fonctionnalité thérapeutique du médicament doivent être qualifiées de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
186
À cet égard, le Tribunal constate que la partie introductive de l’assistance à l’élaboration de protocoles, fournie à la requérante en 2015, énonce que « la réponse donnée par le CHMP est basée sur les questions et la documentation de support apportées par la société demanderesse, considérées à la lumière de l’état actuel des connaissances dans les domaines scientifiques pertinents ».
187
Or, la question no 11 posée par la requérante dans le cadre de sa demande d’assistance à l’élaboration de protocoles ne portait pas sur l’éventuel statut de NSA du neoGAA, constituant un premier développement de l’avalglucosidase alfa, par rapport à l’alglucosidase alfa. Elle concernait l’éventuelle similitude ou absence de similitude entre le neoGAA et le BMN-701, un autre traitement enzymatique substitutif pour la maladie de Pompe alors en cours de développement par une société tierce. En effet, la requérante avait demandé si le neoGAA et le BMN-701 pouvaient être considérés comme n’étant « pas similaires au sens de l’article 3 du règlement no 847/2000, en ce qui concerne le mécanisme d’action et les grandes caractéristiques de structure moléculaire des deux produits ».
188
De surcroît, le Tribunal relève que les observations du CHMP apportées en réponse à la question no 11 sont rédigées au conditionnel, ce qui témoigne de leur caractère alors provisoire en ce qui concerne la question précise posée.
189
Il s’ensuit que le CHMP n’a aucunement confirmé que les structures de glycanes de l’avalglucosidase alfa seraient pertinentes aux fins de l’évaluation du statut de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. En tout état de cause, l’assistance à l’élaboration de protocoles fournie en l’espèce ne saurait avoir un effet contraignant sur l’évaluation, par le CHMP, d’une revendication postérieure distincte, présentée dans le cadre d’une demande d’AMM, basée sur d’autres données scientifiques, visant à ce que le statut de NSA soit accordé à l’avalglucosidase alfa.
190
Enfin, la requérante soutient que les lignes directrices de l’EMA relatives aux médicaments biologiques similaires confirment sa thèse selon laquelle les modifications de la substance active ayant une incidence sur la fonctionnalité thérapeutique du médicament doivent être qualifiées de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Une substance active qui ne serait pas considérée comme « similaire » à celle d’un médicament biologique de référence, aux fins de l’article 10, paragraphe 4, de la directive 2001/83, ne saurait être regardée comme étant « la même » qu’une substance déjà autorisée, aux fins de l’application de la notion d’« autorisation globale » et de l’application de la période de protection réglementaire des données et de la période de protection réglementaire de la mise sur le marché, ces dernières étant directement pertinentes au regard de l’article susmentionné de la directive 2001/83.
191
À cet égard, le Tribunal relève que la requérante n’a pas présenté sa demande d’AMM pour le Nexviadyme sur la base de la procédure d’AMM pour les médicaments biosimilaires, prévue à l’article 10, paragraphe 4, de la directive 2001/83, mais sur la base d’une procédure réglementaire distincte, de sorte que les lignes directrices relatives aux médicaments biologiques similaires, publiées par l’EMA au titre de la partie II, point 4, dernier alinéa, de l’annexe I de la directive 2001/83, ne sauraient être pertinentes.
192
Au vu des considérations qui précèdent, le deuxième grief de la première branche du premier moyen doit être rejeté comme étant non fondé.
193
Par voie de conséquence, la première branche du premier moyen doit être rejetée comme étant non fondée.
Sur la troisième branche du premier moyen, tirée d’erreurs dans le constat de l’absence de satisfaction des conditions fixées au troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs
194
La requérante fait valoir que le CHMP a appliqué un niveau de preuve excessivement strict aux fins de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Par ailleurs, le rapport d’évaluation final du CHMP serait entaché d’erreurs manifestes d’appréciation dans la mesure où l’application d’un niveau de preuve erroné aurait conduit ce dernier à estimer que les éléments de preuve qu’elle avait produits afin de démontrer que les propriétés de l’avalglucosidase alfa différaient sensiblement, en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité, de celles de l’alglucosidase alfa, étaient insuffisants, aucune différence revêtant une importance clinique n’ayant été mise en évidence. En particulier, le CHMP n’aurait pas pris en compte les données cliniques portant sur les critères d’évaluation secondaires de l’étude COMET. En outre, le CHMP n’aurait pas pris en compte, dans leur intégralité, les données disponibles relatives à la qualité de l’avalglucosidase alfa.
195
Au stade de la réplique, la requérante fait valoir que la décision attaquée viole également le principe d’égalité de traitement.
196
La Commission, soutenue par l’EMA, conteste cette argumentation.
197
À cet égard, s’agissant du niveau de preuve, la fonction essentielle de la preuve est d’établir les faits pertinents à suffisance de droit. Les exigences particulières relatives à la qualité des éléments de preuve n’ont donc pas, en principe, d’incidence sur le niveau de preuve requis (voir, en ce sens, arrêt du 13 juillet 2023, Commission/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, point 77 et jurisprudence citée).
198
Aux termes du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, une NSA biologique comprend une substance biologique déjà autorisée dans un médicament à usage humain dans l’Union, mais dont les propriétés diffèrent sensiblement en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité, en raison de différences au niveau, notamment, de la structure moléculaire.
199
Il convient de relever que ni la législation pharmaceutique de l’Union ni l’annexe I de l’avis aux demandeurs ne spécifient le niveau de preuve requis pour l’octroi du statut de NSA à une substance active biologique.
200
La requérante ne conteste pas que, aux fins de l’application du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, il lui incombait d’apporter les preuves nécessaires en vue d’établir l’existence d’une NSA. En revanche, elle soutient que le niveau de preuve exigé par le CHMP était trop élevé. Selon elle, aux fins de l’octroi du statut de NSA au titre dudit tiret, il ne serait pas exigé que les résultats d’un essai clinique démontrent clairement que la substance active est sensiblement meilleure, en termes d’efficacité ou de sécurité, que la substance active déjà autorisée. Le niveau de preuve qui aurait dû être appliqué est celui qui consisterait à déterminer, sur la base de l’ensemble des données disponibles et selon la prépondérance des probabilités, s’il existe des indices suffisants de l’existence d’une différence significative, par rapport à la substance active biologique déjà autorisée, au regard de la sécurité ou de l’efficacité. Ledit niveau de preuve serait compatible avec le point 1, sous c), de l’annexe I du règlement no 1234/2008, au regard duquel le troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs devrait être interprété. Par ailleurs, le principe de proportionnalité exigerait une telle approche en raison de la possible indisponibilité de certaines données au moment de l’octroi de l’AMM et des difficultés inhérentes à la collecte de données dans le cas de médicaments destinés au traitement d’affections très rares.
201
Toutefois, par son argumentation, la requérante cherche, en réalité, à faire abstraction du critère, pourtant expressément fixé par le troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, selon lequel les propriétés de la substance active sous évaluation en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité doivent différer « sensiblement » de celles de la substance déjà autorisée.
202
Or, l’analyse de différences sensibles entre les propriétés de deux substances actives en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité se fonde sur une évaluation approfondie, objective et contradictoire des éléments factuels d’ordre scientifique et technique hautement complexes avancés par le demandeur, qui, par leur nature même, ne sont pas dans tous les cas exempts d’incertitude scientifique, mais qui requièrent que le CHMP, lié par son devoir de fournir le meilleur avis scientifique possible, prenne position selon son appréciation desdits éléments et de la plausibilité des conclusions qui en sont tirées.
203
En outre, l’incidence escomptée sur les propriétés de la substance active sous évaluation en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité des différences, notamment de la structure moléculaire de cette substance, doit dépasser un certain seuil quantitatif ou qualitatif avant qu’il ne puisse être considéré que lesdites propriétés diffèrent « sensiblement » de celles de la substance déjà autorisée.
204
Il s’ensuit que la démonstration de l’existence de différences sensibles en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité par rapport à la substance biologique pertinente précédemment autorisée doit, à l’instar de toutes prétentions relatives à des médicaments, reposer sur des éléments de preuve appropriés et fiables. En outre, lesdits éléments de preuve doivent permettre au CHMP et, par la suite, à la Commission de constater qu’il existe des différences en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité entre les deux substances et que lesdites différences sont sensibles, à savoir qu’elles impliquent une incidence clinique positive allant au-delà de la simple non-infériorité, faute de quoi la reconnaissance du statut de NSA au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs doit être refusée.
205
Par conséquent, contrairement à ce que fait valoir la requérante, des « indices suffisants » ne sauraient suffire. De plus, en présence de doutes sur la fiabilité des données fournies à l’appui de l’existence de différences sensibles et des conclusions qui en sont tirées par le demandeur, les autorités compétentes doivent pouvoir pencher en faveur d’un refus d’octroi du statut de NSA.
206
Dans ce cadre, ne saurait prospérer l’argumentation de la requérante selon laquelle le niveau de preuve moins strict qu’elle propose serait étayé par le point 1, sous c), de l’annexe I du règlement no 1234/2008 et la similarité du libellé de ladite disposition avec celui du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, lus à la lumière de la jurisprudence mentionnée au point 118 ci-dessus.
207
En effet, outre que le règlement no 1234/2008 ne comporte pas d’indications à cet égard, une revendication du statut de NSA pour une substance active au titre de l’annexe I de l’avis aux demandeurs et une demande d’extension d’une AMM sont présentées dans le cadre de deux procédures réglementaires distinctes qui ne sauraient être confondues.
208
De même, ne saurait prospérer l’argumentation de la requérante fondée sur le principe de proportionnalité et les difficultés inhérentes à la collecte de données dans le cas de médicaments destinés au traitement d’affections très rares. En effet, alors même que de telles difficultés ne sauraient alléger les exigences ayant trait à la démonstration de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité d’un médicament pour l’octroi d’une AMM, la requérante reste en défaut d’expliquer les raisons pour lesquelles ces mêmes difficultés impliqueraient que des « indices » de différences sensibles en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité seraient suffisants pour établir l’existence effective de telles différences et, partant, permettre la reconnaissance du statut de NSA au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
209
En outre, la complexité intrinsèque de l’évaluation des effets cliniques d’une substance active constitue certes un élément dont il convient de tenir compte lors de l’appréciation de la plausibilité des conclusions qui sont tirées quant aux effets revendiqués d’une substance active. Toutefois, une telle complexité n’a pas, en tant que telle, d’influence sur le niveau de preuve exigé (voir, par analogie, arrêt du 13 juillet 2023, Commission/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, point 78 et jurisprudence citée).
210
Par ailleurs, le critère selon lequel les propriétés de la substance active sous évaluation en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité doivent différer « sensiblement » de celles de la substance déjà autorisée se justifie par la nécessité de ne pas prolonger ou, comme en l’espèce, de faire débuter indûment de nouvelles périodes de protection réglementaire des données et de la mise sur le marché (voir, en ce sens, arrêt du 16 mars 2023, Commission e.a./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P à C‑440/21 P, EU:C:2023:213, point 92).
211
Au vu des considérations qui précèdent, le Tribunal considère que la requérante n’a pas établi que le CHMP a méconnu le niveau de preuve applicable à l’égard de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
212
Ensuite, s’agissant des prétendues erreurs manifestes d’appréciation qui entacheraient le rapport d’évaluation final du CHMP, le Tribunal estime que le CHMP, en considérant que les tests portant sur les critères d’évaluation secondaires prédéfinis dans le plan d’analyse statistique de l’étude COMET « ne pouvaient pas formellement être effectués dans le cadre d’un contrôle adéquat de l’existence d’erreurs expérimentales de type 1 », s’est attaché à vérifier et à assurer la fiabilité, sur le plan scientifique et méthodologique, des conclusions susceptibles d’être tirées des résultats de ladite étude. Par ailleurs, il ressort du dossier que des avertissements et des réserves analogues avaient été signalés lors de la procédure initiale et de la procédure de réexamen.
213
En effet, le rapport d’évaluation final du CHMP, tout comme le rapport d’évaluation du CHMP du 23 juillet 2021, fait mention des implications de la hiérarchie des tests de l’étude COMET à l’égard du caractère « interprétable » des données relatives aux critères d’évaluation secondaires et tertiaires de ladite l’étude. Ils font également mention du fait que, du point de vue méthodologique, il ne serait pas permis d’indiquer, sur la base de ladite étude, que l’avalglucosidase alfa procure un avantage par rapport à l’alglucosidase alfa.
214
Or, la requérante reste en défaut d’expliquer en quoi une conclusion de non-infériorité démontrerait l’existence de différences sensibles en ce qui concerne l’efficacité et/ou la sécurité. Elle n’explique pas davantage en quoi le CHMP avait tort de suivre la hiérarchie de tests convenue.
215
En outre, ainsi qu’il a été évoqué au point 76 ci-dessus, les autorités de l’Union disposent d’un large pouvoir d’appréciation pour déterminer la nature et l’étendue des mesures qu’elles adoptent, notamment lorsque celles-ci impliquent des appréciations d’ordre scientifique et technique hautement complexes comme c’est le cas en l’espèce. Le Tribunal ne saurait donc substituer sa propre appréciation à celle desdites autorités. Or, relèvent assurément de telles appréciations tant les éléments scientifiques pertinents pour l’évaluation du statut de NSA des substances actives biologiques que la rigueur méthodologique à appliquer dans le cadre de l’interprétation de données scientifiques.
216
Par ailleurs, ne saurait prospérer l’argumentation de la requérante selon laquelle le CHMP n’aurait pas pris en compte l’ensemble des données disponibles. En effet, la requérante reste en défaut d’identifier un élément de preuve qui n’aurait pas été examiné par le CHMP. De plus, il ressort des considérations exposées aux points 98, 103 et 106 ci-dessus que le CHMP a expliqué les diverses raisons pour lesquelles, pris isolément ou ensemble, les éléments produits ne suffisaient pas pour établir l’existence de différences sensibles en ce qui concerne l’efficacité et/ou la sécurité de l’avalglucosidase alfa par rapport à l’alglucosidase alfa.
217
Au vu des considérations qui précèdent, le CHMP et la Commission n’ont pas commis d’erreur manifeste d’appréciation en considérant que les éléments de preuve fournis n’étaient pas suffisants pour l’octroi du statut de NSA à l’avalglucosidase alfa au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
218
Enfin, pour autant que la requérante soutient que la décision attaquée viole le principe d’égalité de traitement dans la mesure où l’EMA aurait appliqué un niveau de preuve plus souple dans des dossiers autres que celui du Nexviadyme et prévoirait un niveau de preuve différent et plus souple pour des médicaments de thérapie innovante, il y a lieu de rappeler qu’il ressort des dispositions combinées de l’article 76, sous d), et de l’article 84, paragraphe 1, du règlement de procédure du Tribunal, notamment, que la production de moyens ou d’arguments nouveaux en cours d’instance est interdite à moins que ces moyens ou ces arguments ne se fondent sur des éléments de droit et de fait qui se sont révélés pendant la procédure (voir, en ce sens, arrêt du 15 juillet 2015, Dennekamp/Parlement, T‑115/13, EU:T:2015:497, point 80), ou qu’ils constituent l’ampliation d’un moyen énoncé antérieurement, directement ou implicitement, dans la requête introductive d’instance, et qu’ils présentent un lien étroit avec celui-ci (voir, en ce sens, arrêt du 11 juillet 2013, Ziegler/Commission, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, point 46).
219
En l’espèce, ce n’est qu’au stade de la réplique, sur le fondement d’un des documents qu’elle a reçus en septembre 2022 en réponse à sa demande d’accès au dossier ainsi que sur le projet de document de réflexion publié le 18 novembre 2022, que la requérante fait valoir que le CHMP aurait appliqué un niveau de preuve plus souple dans le passé et prévoirait un niveau de preuve plus souple pour les médicaments de thérapie innovante et que, par conséquent, il aurait violé en l’espèce le principe d’égalité de traitement.
220
Partant, si cette allégation ne peut être regardée comme l’ampliation de la troisième branche du premier moyen telle qu’énoncée dans la requête, les éléments de droit et de fait qu’elle comporte se sont révélés après l’introduction du recours, de sorte qu’elle doit être considérée comme étant recevable.
221
À cet égard, le principe d’égalité de traitement exige que des situations comparables ne soient pas traitées de manière différente et que des situations différentes ne soient pas traitées de manière égale, à moins qu’une différenciation ne soit objectivement justifiée (voir arrêt du 19 décembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commission, T‑211/18, EU:T:2019:892, point 159 et jurisprudence citée).
222
En l’espèce, la requérante n’a identifié, dans ses écritures, aucune autre évaluation d’une substance active biologique au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs dans laquelle un niveau de preuve plus souple aurait été appliqué.
223
Cette constatation n’est pas infirmée par l’argumentation purement spéculative que la requérante tire d’une observation figurant dans un document intitulé « MLT dashboard » (tableau de bord de la MLT), provenant de l’équipe de direction des médicaments [Medicines Leadership Team (MLT)] de l’EMA. En effet, rien n’indique que ladite observation aurait concerné des évaluations du statut de NSA de substances actives biologiques au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, et encore moins dans le cadre desquelles l’étude « pivot » (pivotal study) aurait formellement échoué.
224
En tout état de cause, dès lors que les données scientifiques relatives aux différences alléguées des propriétés d’une substance active par rapport à une autre en ce qui concerne l’efficacité et/ou la sécurité dépendent du dossier particulier soumis à l’EMA et doivent être évaluées individuellement, il ne saurait être question de situations comparables (voir, en ce sens et par analogie, arrêt du 19 décembre 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commission, T‑211/18, EU:T:2019:892, point 160).
225
Enfin, le point 4.3.2 du projet de document de réflexion du 18 novembre 2022 n’étaye pas non plus une violation du principe d’égalité de traitement.
226
Certes, le point 4.3.2 du projet de document de réflexion du 18 novembre 2022 évoque la possibilité de justifier une revendication du statut de NSA au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs pour les médicaments de thérapie innovante sur la base de « motifs scientifiques plausibles » et en justifiant en quoi les différences de structure moléculaire, de nature du matériel source ou de processus de fabrication « sont susceptibles d’avoir une incidence sensible » sur le profil de sécurité et/ou d’efficacité de la substance active.
227
Or, la requérante reconnaît que le Nexviadyme n’est pas un médicament de thérapie innovante et n’explique pas en quoi il serait comparable à un tel médicament. À cet égard, il ressort du point 3.2 du document de réflexion du 18 novembre 2022 que, pour les substances biologiques, il est préconisé, dans le cas d’une revendication du statut de NSA en lien avec des différences structurelles qui ne seraient pas suffisantes pour une revendication dudit statut au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, d’apporter la « preuve » que les propriétés de la substance active candidate diffèrent sensiblement en ce qui concerne l’efficacité et/ou la sécurité. Ainsi, même si la requérante avait démontré que l’EMA prévoyait un niveau de preuve différent et plus flexible pour des médicaments de thérapie innovante, elle n’aurait pas pour autant établi une différence de traitement en défaveur du Nexviadyme.
228
Au vu des considérations qui précèdent, le grief tiré d’une violation du principe d’égalité de traitement doit être rejeté comme étant non fondé, et, partant, la troisième branche du premier moyen dans son intégralité.
229
Toutes les branches du premier moyen ayant été rejetées comme étant non fondées, le premier moyen doit être rejeté dans son intégralité.
Sur le deuxième moyen, tiré de la violation du principe de bonne administration, tel que consacré à l’article 41 de la Charte
230
Par le deuxième moyen, la requérante fait valoir que les procédures d’examen initial et de réexamen de sa demande de statut de NSA de l’avalglucosidase alfa méconnaissent le principe de bonne administration, tel que consacré à l’article 41 de la Charte. Ce moyen s’articule en quatre branches.
Sur la première branche du deuxième moyen, tirée d’un manquement à l’exigence d’impartialité objective
231
La requérante fait valoir que, lors des procédures d’examen initial et de réexamen de sa demande de statut de NSA de l’avalglucosidase alfa, l’EMA aurait imposé au CHMP son point de vue, selon lequel ledit statut devait être refusé, et que la discussion relative au statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs se serait déroulée « en coulisses ». Lors de l’audience, elle a précisé qu’elle se prévalait à cet égard d’un manquement à l’exigence d’impartialité objective.
232
La Commission, soutenue par l’EMA, conteste cette argumentation.
233
À cet égard, l’exigence d’impartialité objective impose à l’institution d’offrir des garanties suffisantes pour exclure tout doute légitime quant à un éventuel préjugé (voir, en ce sens, arrêt du 27 mars 2019, August Wolff et Remedia/Commission, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, point 27 et jurisprudence citée).
234
Afin de démontrer que l’organisation de la procédure administrative n’offre pas des garanties suffisantes pour exclure tout doute légitime quant à un éventuel préjugé, il n’est pas requis d’établir l’existence d’un manque d’impartialité. Il suffit qu’un doute légitime à cet égard existe et ne puisse pas être dissipé (voir, en ce sens, arrêt du 27 mars 2019, August Wolff et Remedia/Commission, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, point 37).
235
En l’espèce, à l’appui du prétendu manquement à l’exigence d’impartialité objective relatif à l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa, la requérante met en exergue les procès-verbaux de réunions du CHMP et certains des documents qu’elle a reçus en réponse à sa demande d’accès au dossier.
236
Tout d’abord, s’agissant de l’examen initial de la revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa, la requérante fait valoir qu’il ressort de la page 11 du document intitulé « Résumé préliminaire de la demande d’autorisation de mise sur le marché », du 13 octobre 2020, que, dès le début de la procédure, l’EMA a adopté la position selon laquelle la structure de glycane n’est pas pertinente pour l’évaluation du statut de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
237
Ledit document contient le passage suivant :
« [e]n ce qui concerne en particulier la revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa, tout changement dans l’amélioration de la liaison ou de l’absorption devrait se traduire par des différences significatives sur le plan de la sécurité et/ou de l’efficacité. Comme exemples de différences significatives, on peut citer les changements dans la fréquence de dosage, une efficacité accrue, des changements dans les contre-indications, etc. Comme exemples de différences insignifiantes, on peut citer les changements uniquement pharmacocinétiques, l’élargissement de la population de patients à des sous-groupes qui n’ont pas fait l’objet d’études antérieures, etc. »
238
À cet égard, le Tribunal relève que, conformément à l’article 56, paragraphe 1, sous f), du règlement no 726/2004, le secrétariat de l’EMA fournit une assistance technique, scientifique et administrative aux comités de cette agence et assure une coordination de leurs travaux. Conformément à l’article 22 du règlement intérieur du CHMP, l’assistance comprend une assistance technique et scientifique aux rapporteurs et une assistance juridique et réglementaire au CHMP.
239
Or, le « Résumé préliminaire de la demande d’autorisation de mise sur le marché » a été établi par le secrétariat de l’EMA, au cours de la procédure d’examen initial, dans le cadre du soutien que ce dernier apporte au CHMP. Il n’était pas contraignant pour le CHMP.
240
Par ailleurs, le passage cité par la requérante n’indique pas que la structure de glycane ne serait pas pertinente pour l’examen du statut de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. En outre, ce passage doit être lu dans son contexte. Or, ce document, dans sa partie introductive relative aux aspects procéduraux et réglementaires, expose que la requérante avait revendiqué le statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa et avait produit des données comparatives par rapport à l’alglucosidase alfa pour étayer la revendication dudit statut au titre dudit premier tiret. Cette partie introductive indique que de telles données ne seraient exigées que dans le cas où la substance aurait été précédemment autorisée dans un médicament à usage humain dans l’Union, à savoir dans le cadre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. En effet, ladite partie précise que « ce n’est que dans le cas où l’avalglucosidase alfa est considérée comme la même substance biologique que l’alglucosidase alfa du point de vue de la qualité que les données cliniques et non cliniques à l’appui de la sécurité et/ou de l’efficacité significatives doivent être évaluées pour étayer la demande de NSA ». Il s’ensuit que le « Résumé préliminaire de la demande d’autorisation de mise sur le marché » indique, comme le fait valoir l’EMA, que tant la voie du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs que la voie du troisième tiret de ladite annexe étaient, en l’espèce, ouvertes aux fins de l’évaluation de la demande du statut de NSA.
241
En tout état de cause, la responsabilité exclusive de la préparation des avis de l’EMA sur toute question relative aux médicaments à usage humain étant confiée au CHMP, qui s’exprime par le biais d’avis ou de recommandations scientifiques adoptés par consensus ou à la majorité absolue de ses membres, l’argument fondé sur un passage isolé, cité hors de son contexte, du « Résumé préliminaire de la demande d’autorisation de mise sur le marché » émanant du secrétariat de l’EMA doit être rejeté comme étant non fondé.
242
Ensuite, la requérante soutient qu’il ressort de la page 4 du document intitulé « Examen par des pairs de l’équipe responsable d’un produit de l’EMA des rapports d’évaluation au jour 80 de l’avalglucosidase alfa », du 8 janvier 2021, que la détermination finale s’agissant du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret a été « déléguée » au groupe de travail biologie.
243
Ledit document contient le passage suivant :
« [l]e [groupe de travail biologie] devrait examiner si l’entreprise pouvait toujours revendiquer le statut de NSA au titre du premier tiret (ce qui exige des justifications supplémentaires) ou si cette revendication n’est pas acceptable. Si la revendication au titre du premier tiret est rejetée par le [groupe de travail biologie], le demandeur peut envisager, pour obtenir le statut de NSA, d’introduire une demande au titre du troisième tiret de l’avis aux demandeurs, qui requiert des différences significatives sur le plan de la sécurité et/ou de l’efficacité. Nous faisons observer que le demandeur a déjà présenté certaines informations non cliniques et cliniques que les rapporteurs ont examinées et qu’ils considèrent actuellement comme insuffisantes. L’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du troisième tiret (sécurité et efficacité) ne relève pas de la compétence du [groupe de travail biologie,] mais est une question pluridisciplinaire qui, par conséquent, devrait être examinée par le CHMP. »
244
À cet égard, le Tribunal relève que ce document a lui aussi été établi par le secrétariat de l’EMA, au cours de la procédure d’examen initial, dans le cadre du soutien que ce dernier apporte au CHMP, et n’était pas contraignant pour le CHMP.
245
En outre, conformément à l’article 56, paragraphe 2, du règlement no 726/2004 et à l’article 15, paragraphe 1, du règlement intérieur du CHMP, ce dernier a la faculté d’instituer des groupes de travail permanents et temporaires. L’article 6, paragraphe 8, du règlement intérieur du CHMP habilite celui-ci à consulter un groupe de travail dans le cadre de son évaluation d’un produit. Par ailleurs, l’article 15, paragraphes 4 et 5, dudit règlement intérieur dispose que le CHMP réexamine le mandat et les objectifs de chacun des groupes de travail au moins tous les trois ans et que, lorsqu’il le considère opportun, il consulte ses groupes de travail sur toute question relative à leurs domaines d’expertise. S’agissant de la délégation de tâches, l’article 15, paragraphe 5, du règlement intérieur du CHMP prévoit que ce comité peut également déléguer certaines tâches associées aux évaluations scientifiques de demandes ou à l’élaboration de lignes directrices aux groupes de travail pertinents. Les tâches identifiées par le CHMP sont censées être incluses dans le plan de travail du groupe de travail devant être adopté par le CHMP.
246
En l’occurrence, il ressort du point 2, intitulé « Mandat et objectifs », du règlement intérieur du groupe de travail biologie que ledit groupe de travail a été établi afin de fournir des recommandations au CHMP sur toute question relative, directement ou indirectement, aux aspects qualitatifs des médicaments biologiques. Il est chargé d’apporter un soutien au CHMP dans l’évaluation de dossiers, notamment, en lui fournissant des rapports sur toutes les demandes d’AMM avant l’avis de ce dernier et afin d’assurer la cohérence des évaluations. Il peut également être appelé, à la demande du CHMP, à fournir des avis scientifiques sur des sujets tant généraux que spécifiques à un produit, en lien avec la qualité de médicaments biologiques.
247
Il s’ensuit que le groupe de travail biologie disposait d’un mandat pour fournir des recommandations au CHMP s’agissant de la revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa présentée dans le cadre de la demande d’AMM pour le Nexviadyme, ce mandat figurant dans le règlement intérieur dudit groupe de travail.
248
En outre, le passage cité par la requérante ne permet pas de conclure que la détermination finale du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs aurait été « déléguée » au groupe de travail biologie ou que l’EMA aurait imposé son point de vue au CHMP. Il ne fait qu’indiquer une question sur laquelle le groupe de travail devait se pencher tout en exposant que, en cas de rejet de la revendication du statut de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, la voie du troisième tiret de ladite annexe demeurerait ouverte. En effet, le passage cité par la requérante doit être lu dans son contexte. Or, il ressort des passages précédant immédiatement celui qui est cité par la requérante que, en raison de la présentation de certaines données sur l’efficacité et la sécurité, il n’était pas clair si la requérante entendait ou non revendiquer le statut de NSA au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, qu’elle avait été informée, préalablement à l’introduction de sa demande d’AMM, des défis posés par une revendication du statut de NSA au titre du premier tiret de ladite annexe et que, en substance, certains aspects des rapports d’évaluation des corapporteurs au stade du « jour 80 » de la procédure présentaient des incohérences ou manquaient de clarté.
249
Il s’ensuit que l’argument fondé sur un passage isolé, cité hors de son contexte, du document intitulé « Examen par des pairs de l’équipe responsable d’un produit de l’EMA des rapports d’évaluation au jour 80 de l’avalglucosidase alfa » émanant du secrétariat de l’EMA doit être rejeté comme étant non fondé.
250
Ensuite, s’agissant du procès-verbal de la réunion du CHMP du mois de juillet 2021, réunion qui s’est déroulée sur plusieurs jours, il convient de préciser que ladite réunion a été tenue dans le cadre de la procédure d’évaluation initiale de la demande du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa et, donc, avant l’adoption de l’avis initial du CHMP intervenue le 23 juillet 2021. La circonstance que le procès-verbal de cette réunion qualifie l’avalglucosidase alfa de substance « connue », et ce même dans un passage évoquant les explications orales de la requérante du 20 juillet 2021, ne saurait constituer la preuve d’un examen initial biaisé de la part du CHMP. En effet, un procès-verbal n’est généralement approuvé qu’à la fin d’une réunion ou postérieurement à celle-ci et c’est précisément postérieurement aux explications orales susmentionnées que l’avis initial du CHMP, comportant le rejet initial des revendications de la requérante quant au statut de NSA de l’avalglucosidase alfa, a été adopté. En tout état de cause, il ressort du dossier que ledit procès-verbal de la réunion du CHMP du mois de juillet 2021 n’a été publié qu’en octobre 2021, à savoir après l’adoption de l’avis initial. Il s’ensuit que ledit procès-verbal, dont les conditions d’établissement ne sont pas connues, ne saurait permettre de tirer des conclusions sur l’absence éventuelle d’impartialité objective du CHMP au moment de ladite réunion.
251
De même, le seul fait que des ordres du jour et des procès-verbaux de réunions du CHMP au cours de la procédure de réexamen de la demande de statut de NSA qualifiaient l’avalglucosidase alfa de substance active « connue » ne conduit pas à constater que ladite procédure n’offrait pas des garanties suffisantes pour exclure tout doute légitime quant à un éventuel préjugé de la part de l’EMA ou de son secrétariat, ou encore du CHMP.
252
En effet, de tels documents ont uniquement vocation à fournir des informations de base sur les sujets à discuter et les actions à entreprendre et, dans le cas de procès-verbaux, de récapituler les actions prises par le passé, le stade auquel se trouvent les discussions et, le cas échéant, les divers points d’action adoptés. Or, dès lors que le CHMP avait déjà émis un avis initial recommandant que l’avalglucosidase alfa ne soit pas qualifiée de NSA, la qualification de ladite substance en tant que substance « connue », dans les ordres du jour et les procès-verbaux de réunions au cours de la procédure de réexamen, ne constituait qu’un rappel immédiat du sujet du réexamen faisant l’objet de la réunion.
253
Enfin, ne saurait prospérer l’argumentation que la requérante tire de la page 3 du document intitulé « Rolling Reader’s Guidance – Re-examination » (Orientation évolutive lecteur – Réexamen), de novembre 2021, à savoir que l’EMA aurait déjà conclu que l’avalglucosidase alfa n’était pas une NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
254
Ce document contient le passage suivant :
« Une substance est considérée comme nouvelle en elle-même (c’est‑à‑dire au sens du premier tiret) si l’administration de la substance active visée par la demande n’expose pas les patients à la même fraction thérapeutique que celle de la ou des substances actives déjà autorisées dans l’Union. Les cas dans lesquels les substances actives sont structurellement liées et dans lesquels l’administration de la substance active visée par la demande expose les patients à la même fraction thérapeutique relèvent du troisième tiret.
Ayant tenu compte de ce principe lors de l’appréciation de la structure moléculaire et eu égard aux différents points soulevés par le demandeur, il est conclu que l’avalglucosidase alfa n’est pas considérée comme une nouvelle substance active au sens du premier tiret de la définition des NSA. Les éventuelles incidences sur l’efficacité ou la sécurité cliniques sont appréciées dans le cadre de la revendication au titre du troisième tiret. »
255
L’EMA affirme, sans être contredite sur ce point par la requérante, que ce document n’a pas été préparé par son secrétariat, mais par la rapporteure au stade du réexamen, et qu’il ne viserait qu’à résumer l’état alors actuel des discussions au sein du CHMP, en présentant le point de vue de la rapporteure, celui du corapporteur et des retours d’informations reçus des autres membres du CHMP.
256
Il s’ensuit que le passage du « Rolling Reader’s Guidance – Re-examination » cité par la requérante ne permet pas de conclure que l’EMA aurait imposé son point de vue au CHMP. En outre, ledit passage doit être lu dans son contexte, à savoir reflétant l’état du débat alors en cours au sein du CHMP. En effet, il expose que la rapporteure et le corapporteur, au stade du réexamen, étaient d’accord sur l’évaluation de la qualité de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Il résume la position de la rapporteure selon laquelle ladite substance serait susceptible de constituer une NSA au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Il indique que la position unanime des membres du CHMP était que l’avalglucosidase alfa ne pouvait pas se voir reconnaître le statut de NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs.
257
Au vu des considérations qui précèdent, la première branche du deuxième moyen doit être rejetée comme étant non fondée.
Sur la deuxième branche du deuxième moyen, tirée de l’utilisation par le CHMP d’un document auquel l’accès a été refusé à la requérante
258
La requérante reproche au CHMP d’avoir pris en compte, comme élément de référence lors des procédures d’examen initial et de réexamen de sa demande de statut de NSA de l’avalglucosidase alfa, un projet de document de réflexion sur les critères à prendre en considération pour l’évaluation du statut de NSA des substances biologiques, ultérieurement publié pour consultation le 18 novembre 2022, auquel l’accès lui aurait été refusé.
259
La Commission, soutenue par l’EMA, conteste cette argumentation.
260
À cet égard, selon la jurisprudence, la violation du droit d’accès au dossier au cours de la procédure préalable à l’adoption d’une décision faisant grief ne peut entraîner l’annulation de la décision litigieuse que si la divulgation des documents en cause avait une chance, même réduite, de faire aboutir la procédure administrative à un résultat différent dans l’hypothèse où l’intéressé aurait pu s’en prévaloir au cours de ladite procédure (voir, en ce sens, arrêt du 16 février 2012, Conseil et Commission/Interpipe Niko Tube et Interpipe NTRP, C‑191/09 P et C‑200/09 P, EU:C:2012:78, point 174).
261
En l’espèce, à l’appui de son argumentation, la requérante met en exergue la circonstance selon laquelle un projet de document de réflexion sur les critères à prendre en considération pour l’évaluation du statut de NSA des substances biologiques aurait été mentionné dans le rapport des (co)rapporteurs du CHMP du 7 juillet 2021, lors de ses explications orales au cours de l’examen initial, dans une présentation faite au groupe de travail biologie au cours de la réunion dudit groupe en octobre 2021 dans le cadre de la procédure de réexamen ainsi que dans le rapport dudit groupe de travail du 28 octobre 2021.
262
Dans ce cadre, il y a lieu de rappeler que les rapports et les documents d’évaluation intermédiaires doivent être distingués des rapports d’évaluation adoptés par le CHMP reflétant l’avis dudit comité.
263
Or, la référence à l’ébauche du projet de document de réflexion n’a été reprise ni dans le rapport d’évaluation du CHMP du 23 juillet 2021 ni dans le rapport d’évaluation final du CHMP après réexamen.
264
Par ailleurs, le Tribunal souligne que ne saurait constituer une irrégularité la circonstance selon laquelle il existe des similitudes rédactionnelles dans les divers rapports établis au cours de la procédure d’examen initial et de la procédure de réexamen (voir, en ce sens et par analogie, arrêts du 9 septembre 2010, Now Pharm/Commission, T‑74/08, EU:T:2010:376, point 95, et du 11 décembre 2014, Faita/CESE, T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, point 32).
265
De même, ne saurait constituer une irrégularité la circonstance que des considérations scientifiques soient appliquées dans une évaluation d’une demande de statut de NSA, alors qu’elles sont susceptibles de figurer également dans une ébauche de projet de document de réflexion non encore disponible au public faute d’avoir été adoptée par le CHMP.
266
En effet, il ressort de l’article 61, paragraphe 1, troisième alinéa, du règlement no 726/2004 et de l’article 6, paragraphe 1, du règlement intérieur du CHMP que c’est en fonction de leur expérience et en lien avec l’objectif de fournir les meilleurs avis scientifiques possibles que les membres du CHMP sont nommés et que les différents rapporteurs et corapporteurs du CHMP et les membres de leurs équipes d’assesseurs sont désignés. Partant, il ne saurait être attendu de ces personnes qu’elles écartent des approches, des connaissances et des pratiques scientifiques qui pourraient leur sembler pertinentes et qui, de surcroît, leur ont été recommandées par un groupe de travail chargé de leur apporter un soutien, au seul motif que lesdites approches, connaissances et pratiques figureraient dans une ébauche de projet de document de réflexion.
267
En tout état de cause, la requérante n’a pas démontré que la communication de l’ébauche du projet de document de réflexion aurait eu des conséquences sur le contenu de la décision attaquée, celle-ci n’ayant apporté aucun élément probant à cet égard. Ce n’est que lors de l’audience qu’elle a déclaré qu’elle aurait éventuellement pu soulever des arguments supplémentaires afin d’infirmer l’accent qui avait été mis par le CHMP sur la séquence d’acides aminés. Or, l’approche scientifique finalement retenue par ledit comité a été exposée de manière claire tout au long de la procédure et n’a pas été modifiée. Partant, même en considérant que l’absence de communication de ladite ébauche constitue une irrégularité procédurale, cela serait sans influence sur la légalité de la décision attaquée.
268
Au vu des considérations qui précèdent, la deuxième branche du deuxième moyen doit être rejetée comme étant non fondée.
Sur la troisième branche du deuxième moyen, tirée du défaut de communication à la requérante des recommandations fournies par l’EMA à la rapporteure et au corapporteur du CHMP
269
La requérante fait grief à l’EMA de ne lui avoir pas communiqué les recommandations que cette agence aurait fournies à la rapporteure et au corapporteur du CHMP au cours de la procédure de réexamen de sa demande de statut de NSA de l’avalglucosidase alfa. Or, il ressortirait de deux passages figurant dans le rapport du corapporteur au stade du réexamen du 1er octobre 2021 sur les motifs de réexamen que l’évaluation ultérieure du CHMP aurait été orientée par de telles recommandations.
270
Ainsi, s’agissant du motif de réexamen invoquant la nature juridique et réglementaire des critères d’évaluation du statut de NSA, la requérante se réfère au point 4.3 du rapport d’évaluation des motifs de réexamen du corapporteur du 1er octobre 2021. Le corapporteur a relevé que, dans les observations de l’EMA à son attention, cette agence avait déclaré qu’il « n’[étai]t pas nécessaire de traiter ces questions » et que « [l]’évaluation d[eva]it se concentrer uniquement sur les motifs scientifiques ».
271
S’agissant du motif de réexamen selon lequel le principe de similitude, au sens du règlement no 847/2000 applicable aux médicaments orphelins, confirmerait le statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, la requérante se réfère au point 4.11 du rapport mentionné au point 270 ci-dessus. Le corapporteur a observé que « [l]’EMA [a] affirmé que les définitions utilisées [étaie]nt celles du règlement concernant les médicaments orphelins » et que, toutefois, « celles‑ci ne f[aisaie]nt pas partie des éléments devant être pris en compte aux fins de l’évaluation du statut de NSA et d[evai]ent donc être ignorées ». L’EMA avait également indiqué qu’ « [i]l p[ouvai]t être précisé, dans le rapport d’évaluation, que les dispositions relatives aux [grandes caractéristiques de structure moléculaire], telles qu’elles [figuraient] dans la législation applicable aux médicaments orphelins, n[’étaient] pas nécessairement applicables aux fins de l’évaluation du statut de NSA, qui ne [portait] pas sur l’exclusivité commerciale ».
272
La requérante expose que la seconde des observations du corapporteur, citée au point 271 ci-dessus, se retrouverait au point 5.3 du rapport d’évaluation final du CHMP, dans la mesure où ce document indique que « [l]es dispositions relatives aux grandes caractéristiques de la structure moléculaire (GCSM), telles qu’elles figurent dans la législation applicable aux médicaments orphelins, ne sont pas applicables aux fins de l’évaluation du statut de NSA, car cette dernière ne porte pas sur l’exclusivité commerciale ».
273
La Commission, soutenue par l’EMA, conteste cette argumentation.
274
À cet égard, ainsi qu’il a été indiqué au point 238 ci-dessus et ainsi que le reconnaît la requérante, le secrétariat de l’EMA est chargé de fournir une assistance technique, scientifique et administrative aux comités de cette agence, qui inclut une assistance technique et scientifique aux rapporteurs et une assistance juridique et réglementaire au CHMP.
275
Le Tribunal relève que le secrétariat de l’EMA a apporté aux rapporteurs du CHMP au cours de la procédure de réexamen une assistance juridique non prévue par le règlement intérieur du CHMP sous la forme, selon les écritures de la Commission, de « clarifications internes de nature juridique ». Néanmoins, en l’absence de tout argument soulevé par la requérante à cet égard, cette circonstance ne saurait constituer une cause d’annulation de la décision attaquée. Par ailleurs, la requérante a déclaré qu’elle ne s’opposait pas à de telles orientations.
276
En outre, il ne ressort pas du dossier que la requérante ait sollicité l’accès aux clarifications juridiques en question au cours de la procédure de réexamen et elle n’a pas expliqué en quoi l’absence de communication d’office desdites clarifications lui aurait fait concrètement grief.
277
Par ailleurs, les éléments de l’argumentation de la requérante abordés par lesdites clarifications, à savoir la nature juridique et réglementaire des critères d’évaluation du statut de NSA et la pertinence des définitions figurant dans le règlement no 847/2000, avaient déjà été évoqués et écartés au cours de l’examen initial et dans le rapport d’évaluation du CHMP du 23 juillet 2021 accompagnant l’avis du CHMP du 23 juillet 2021. Ainsi, rien ne permet de considérer que la communication desdites clarifications aurait eu des conséquences sur le contenu de la décision attaquée, la requérante n’ayant apporté aucun élément probant à cet égard. Partant, même en considérant que l’absence de communication desdites clarifications constitue une irrégularité procédurale, celle-ci ne saurait emporter l’annulation de la décision attaquée.
278
Au vu des considérations qui précèdent, la troisième branche du deuxième moyen doit être rejetée comme étant non fondée.
Sur la quatrième branche du deuxième moyen, tirée du défaut d’information de la requérante sur le rôle et les travaux du groupe de travail biologie
279
La requérante fait valoir qu’elle n’a pas été correctement informée du rôle et de l’avis du groupe de travail biologie du CHMP dans le cadre des procédures d’examen initial et de réexamen de sa demande de statut de NSA de l’avalglucosidase alfa. Elle n’aurait pas davantage été entendue par ledit groupe de travail. En outre, l’EMA aurait dû lui communiquer plus tôt le rapport du groupe de travail biologie du 28 octobre 2021, au lieu de ne le lui transmettre qu’en juin 2022 et après une demande en ce sens. En effet, le groupe de travail biologie aurait joué un rôle déterminant dans le réexamen de sa demande de statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs et son intervention aurait modifié l’approche initialement proposée par la rapporteure au stade du réexamen. Par ailleurs, le groupe de travail biologie n’aurait pas disposé d’un mandat pour jouer un tel rôle en l’absence de renouvellement, par le CHMP, de son plan de travail.
280
La Commission, soutenue par l’EMA, conteste cette argumentation.
281
À cet égard, ne saurait être retenue l’argumentation de la requérante selon laquelle elle n’aurait pas été correctement informée du rôle du groupe de travail biologie et selon laquelle ledit groupe de travail n’aurait pas disposé d’un mandat pour fournir des recommandations au CHMP s’agissant de la revendication du statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa présentée dans le cadre de la demande d’AMM pour le Nexviadyme.
282
En effet, les règlements intérieurs du CHMP et du groupe de travail biologie sont des documents publics, accessibles sur le site Internet de l’EMA, de sorte que la requérante a été mise en mesure de s’informer sur le rôle et le mandat dudit groupe de travail. Par ailleurs, la requérante a, elle-même, fourni au Tribunal le règlement intérieur du groupe de travail biologie.
283
Ainsi qu’il a été relevé aux points 246 et 247 ci-dessus, le groupe de travail biologie a été établi afin de fournir des recommandations au CHMP sur « toute question » relative, directement ou indirectement, aux aspects qualitatifs des médicaments biologiques et est chargé d’apporter un soutien au CHMP dans l’évaluation de dossiers en lui fournissant des rapports sur « toutes les demandes d’AMM avant l’avis de ce dernier ». Le mandat pour fournir des recommandations au CHMP s’agissant de revendications du statut de NSA figure dans le règlement intérieur du groupe de travail biologie, et non dans son plan de travail annuel.
284
Par ailleurs, rien dans le dossier n’indique que le mandat du groupe de travail biologie ait été modifié entre le 13 décembre 2018 et le 11 novembre 2021, à savoir entre la date d’adoption du règlement intérieur dudit groupe de travail et la date d’adoption de l’avis définitif du CHMP et du rapport d’évaluation final du CHMP. Plus spécifiquement, rien n’indique que le CHMP aurait modifié le mandat du groupe de travail biologie dans le cadre du réexamen triennal dudit mandat en vertu de l’article 15, paragraphe 4, du règlement intérieur du CHMP (voir point 245 ci-dessus).
285
Il s’ensuit qu’aucun manque de transparence ni aucune absence ou aucun dépassement de mandat du groupe de travail biologie ne sauraient être retenus concernant la consultation, par le CHMP, de ce groupe de travail.
286
Ensuite, s’agissant de la possibilité pour un demandeur d’AMM de s’exprimer devant le groupe de travail biologie, selon la jurisprudence, le droit d’être entendu exige que les destinataires de décisions qui affectent de manière sensible leurs intérêts soient mis en mesure de faire connaître utilement leur point de vue au sujet des éléments retenus à leur charge pour fonder l’acte litigieux (voir, en ce sens, arrêt du 19 décembre 2019, Probelte/Commission, T‑67/18, EU:T:2019:873, point 86 et jurisprudence citée).
287
À cet égard, l’article 13, paragraphe 1, du règlement intérieur du CHMP dispose que des explications orales peuvent être fournies par le demandeur d’une AMM à des groupes de travail ou à des groupes scientifiques consultatifs lorsque le CHMP a délégué des tâches liées à l’évaluation scientifique à un groupe de travail ou à un groupe scientifique consultatif. Or, ainsi qu’il a été relevé au point 248 ci-dessus, la requérante n’a pas établi que la détermination finale s’agissant du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs aurait été « déléguée » au groupe de travail biologie.
288
Le point 2 du règlement intérieur du groupe de travail biologie indique, dans le cadre de l’assistance que ce groupe de travail apporte au CHMP en matière d’évaluation des dossiers, que « lorsque le [groupe de travail biologie]/CHMP le juge nécessaire, des réunions de clarification orale peuvent être organisées » avec les demandeurs d’AMM. Le point 6.3 du règlement intérieur du groupe de travail biologie dispose que, « lorsque le [groupe de travail biologie] le juge approprié, des présentations orales peuvent être faites par des entreprises lors des réunions du groupe de travail sur des questions directement liées aux activités dudit groupe, après accord du CHMP ».
289
Ces dispositions étant rédigées en des termes non impératifs et laissant un pouvoir discrétionnaire au groupe de travail biologie, la décision d’inviter la requérante à fournir des explications orales revenait audit groupe, le cas échéant avec l’accord du CHMP.
290
Cette conclusion n’est pas infirmée par la circonstance selon laquelle l’EMA est, dans l’exercice de ses compétences, tenue, en vertu de l’article 51, paragraphe 1, de la Charte, de respecter les droits et principes mentionnés dans celle-ci (voir, en ce sens, arrêt du 14 mars 2024, D & A Pharma/Commission et EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, points 87 et 112).
291
En effet, l’avis du groupe de travail biologie ne constitue pas une mesure individuelle qui affecterait défavorablement la requérante au sens de l’article 41, paragraphe 2, sous a), de la Charte. Un tel avis ne constitue qu’un acte intermédiaire et préparatoire à l’avis du CHMP et à la décision attaquée. En outre, la requérante ne disposait pas d’un droit général ou absolu de présenter des observations orales en plus de la possibilité prévue par la directive 2001/83, le règlement no 726/2004 et les règlements intérieurs du CHMP et du groupe de travail biologie.
292
Au vu des considérations qui précèdent, il y a lieu de conclure que le droit d’être entendue de la requérante n’a pas été violé du fait qu’elle n’a pas eu l’occasion de s’exprimer oralement devant le groupe de travail biologie.
293
En tout état de cause, il ressort du dossier que la requérante a eu la possibilité d’exprimer sa position sur le statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au stade de l’examen initial et du réexamen, tant à l’écrit que lors des explications orales devant le CHMP les 20 juillet et 8 novembre 2021, ainsi que lors de réunions avec la Commission. Par ailleurs, elle ne soutient pas que la décision attaquée est fondée sur des considérations scientifiques sur lesquelles elle n’aurait pas été en mesure de faire valoir son point de vue avant l’adoption de cette décision.
294
S’agissant du grief tiré de ce que l’EMA n’aurait transmis le rapport du groupe de travail biologie du 28 octobre 2021 à la requérante qu’en juin 2022 et après une demande en ce sens, alors que celui-ci aurait eu une incidence décisive sur l’issue de l’évaluation de sa demande de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, il suffit de constater que les considérations dudit groupe de travail jugées pertinentes par les corapporteurs au stade du réexamen et, par la suite, par le CHMP ont été intégrées dans le rapport d’évaluation conjoint des rapporteurs sur les motifs de réexamen du 2 novembre 2021 et dans le rapport d’évaluation final du CHMP. Or, la requérante ne conteste pas avoir reçu lesdits documents en temps utile.
295
Par ailleurs, aucune irrégularité ne saurait être déduite de la circonstance selon laquelle, dans le cadre du réexamen de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, la rapporteure, qui avait initialement estimé que l’avalglucosidase alfa était susceptible d’être une NSA au titre dudit tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs au motif que sa structure moléculaire était plus que légèrement différente de celle de l’alglucosidase alfa, au sens du règlement no 1234/2008, a intégré la position du groupe de travail biologie dans son rapport portant sur les motifs de réexamen du 8 octobre 2021.
296
Certes, l’exercice de la fonction de rapporteur implique d’assumer un rôle important quant à la préparation de l’avis que le CHMP est appelé à rendre et le rapporteur désigné par ledit comité dispose d’une responsabilité propre dans le cadre de cette procédure d’avis (voir, en ce sens, arrêt du 27 mars 2019, August Wolff et Remedia/Commission, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, points 33 et 34).
297
Néanmoins, en l’espèce, la rapporteure au stade du réexamen a indiqué qu’elle considérait comme pragmatique l’intégration de la position du groupe de travail biologie dans son rapport portant sur les motifs de réexamen du 8 octobre 2021, étant donné les exigences en matière de délai. Or, rien n’interdisait à la rapporteure d’agir de la sorte si elle partageait les conclusions du groupe de travail biologie. Quoi qu’il en soit, il n’est pas exclu qu’un expert puisse changer d’avis sur une question liée à l’évaluation d’un médicament.
298
À cet égard, le procès-verbal de la réunion du groupe de travail biologie d’octobre 2021, au stade du réexamen de la demande de statut de NSA, indique qu’un vote destiné à éclairer les tendances de l’opinion au sein dudit groupe de travail a révélé qu’une majorité de ses membres estimaient que l’avalglucosidase alfa ne constituait pas une NSA au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs et que, ultérieurement, cette conclusion a été endossée par tous les membres de ce groupe ainsi que par la rapporteure au stade du réexamen.
299
Au vu des considérations qui précèdent, la quatrième branche du deuxième moyen doit être rejetée comme étant non fondée.
300
Toutes les branches du deuxième moyen ayant été rejetées comme étant non fondées, le deuxième moyen doit être rejeté dans son intégralité.
Sur le troisième moyen, tiré de la violation de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000, d’une erreur manifeste d’appréciation ainsi que d’une motivation inadéquate
301
Par le troisième moyen, la requérante conteste l’article 5 de la décision attaquée, en ce que la Commission a décidé que le Nexviadyme ne devait pas être classé en tant que médicament orphelin. Selon la requérante, le COMP lui a imposé un niveau de preuve excessivement strict lorsqu’il a évalué si le critère du bénéfice notable, pour le maintien, au moment de l’octroi de l’AMM, de la désignation du Nexviadyme en tant que médicament orphelin, était toujours rempli. Si l’examen des critères permettant de conclure à l’existence d’un bénéfice notable est strict, une « prépondérance des probabilités » s’imposerait. Or, la structure et la motivation de la position définitive du COMP présenteraient des failles en ce que ce comité n’aurait pas procédé à un examen de l’intégralité des éléments de preuve en pondérant les probabilités de manière globale. Le COMP n’aurait donc pas examiné tous les aspects qui auraient dû être pris en compte et aurait commis une erreur manifeste d’appréciation. Enfin, la requérante fait valoir que les erreurs entachant l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa par le CHMP vicient également l’évaluation, par le COMP, du bénéfice notable du Nexviadyme par rapport au Myozyme.
302
La Commission, soutenue par l’EMA, conteste cette argumentation.
303
À titre liminaire, il convient de rappeler que la procédure relative aux médicaments orphelins se déroule en deux phases distinctes. La première phase est relative à la désignation du médicament en tant que médicament orphelin et la seconde, en cause en l’espèce, à l’AMM du médicament désigné comme orphelin et à l’exclusivité commerciale qui s’y rattache. En effet, aux termes de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000, un médicament désigné comme médicament orphelin est rayé du registre des médicaments orphelins de l’Union lorsqu’il est établi, préalablement à l’octroi de l’AMM, que les critères de désignation ne sont plus satisfaits en ce qui concerne ce médicament. Ainsi, lorsqu’un promoteur présente une demande d’AMM d’un médicament orphelin désigné, il déclenche parallèlement une procédure visant à réévaluer le respect des critères de désignation [voir arrêt du 23 septembre 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Commission, T‑549/19, EU:T:2020:444, points 43 à 45 (non publiés) et jurisprudence citée].
304
L’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 prévoit des critères alternatifs pour la désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin. Soit il n’existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de l’affection en question ayant été autorisée dans l’Union (première hypothèse), soit, s’il en existe, comme c’est le cas en l’espèce, le médicament en question procurera un bénéfice notable à ceux atteints de cette affection (seconde hypothèse).
305
Il convient de rappeler que, aux fins de la qualification d’un médicament en tant que médicament orphelin, la notion de « bénéfice notable » est définie à l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 847/2000 comme « un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient ».
306
Selon la jurisprudence, dans le cadre de la seconde hypothèse prévue à l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000, applicable en l’espèce, la démonstration d’un bénéfice notable s’inscrit ainsi dans une analyse comparative avec une méthode ou un médicament existant et autorisé. En effet, l’« avantage important sur le plan clinique » et la « contribution majeure aux soins prodigués au patient », qui confèrent au médicament orphelin potentiel sa qualité de bénéfice notable, ne peuvent être déterminés qu’en comparaison avec des traitements qui ont déjà été autorisés (voir arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 32 et jurisprudence citée).
307
Par ailleurs, il ressort du libellé de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 ainsi que de l’esprit sous-tendant le système établi par ce règlement que les critères permettant de conclure à l’existence d’un bénéfice notable sont stricts. La mise au point d’un médicament procurant un bénéfice notable par rapport au médicament déjà autorisé traitant la même affection implique, pour l’entreprise qui l’élabore, des investissements dans la recherche et le développement de ce médicament potentiel amélioré. Une entreprise ne saurait ainsi se contenter de développer un médicament similaire pour obtenir la désignation de celui-ci comme médicament orphelin, l’autorisation de sa mise sur le marché et l’exclusivité commerciale qui accompagne ladite autorisation (voir arrêt du 22 janvier 2015, Teva Pharma et Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, point 65 et jurisprudence citée).
308
La responsabilité d’évaluer si une demande de désignation en tant que médicament orphelin satisfait aux critères de désignation repose uniquement sur le COMP, lequel est chargé d’émettre un avis scientifique sur la désignation initiale. Une AMM ne donnera lieu à l’octroi d’une exclusivité commerciale, au sens de l’article 8 du règlement no 141/2000, que lorsque le COMP aura confirmé, à la suite de son évaluation scientifique, que les critères objectifs de désignation de l’article 3, paragraphe 1, de ce règlement sont satisfaits (voir, en ce sens, arrêt du 5 décembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commission et EMA, T‑329/16, non publié, EU:T:2018:878, point 82).
309
Il ressort d’une lecture conjointe de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000 et de l’article 7, paragraphe 3, de ce règlement que, au moment de l’AMM, le COMP procède à une nouvelle évaluation complète des critères de désignation dans une situation factuelle différente de celle ayant conduit à l’octroi de la désignation initiale. En vue de déterminer la conformité avec lesdits critères au moment de l’AMM, cette nouvelle évaluation doit tenir compte des éléments survenus depuis l’octroi de la désignation initiale, notamment de nouveaux médicaments autorisés entre-temps ou de nouvelles données scientifiques et médicales portant sur des essais cliniques et des études postérieurs à la désignation initiale (voir, en ce sens, arrêt du 5 décembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commission et EMA, T‑329/16, non publié, EU:T:2018:878, point 83).
310
Il s’ensuit que le critère du bénéfice notable visé à l’article 3, paragraphe 1, du règlement no 141/2000 doit être positivement établi une nouvelle fois au moment de l’AMM. En effet, afin de confirmer dans son avis le maintien de la désignation de médicament orphelin attribuée au médicament concerné, le COMP doit s’assurer, de manière scientifique et objective, que le critère du bénéfice notable est satisfait. Dès lors, en l’absence de données concluantes prouvant un bénéfice notable au moment de l’AMM, le COMP est tenu de conclure que les critères de désignation visés à l’article 3 dudit règlement ne sont plus satisfaits et, partant, de recommander à la Commission la radiation du médicament concerné du registre des médicaments orphelins de l’Union. Ainsi, afin d’éviter cette radiation, il importe au promoteur de produire des données suffisantes pour établir ce bénéfice notable, eu égard aux nouvelles conditions existantes lors de l’AMM (arrêt du 5 décembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commission et EMA, T‑329/16, non publié, EU:T:2018:878, point 84).
311
En outre, il ressort de la jurisprudence que l’analyse comparative entre le nouveau médicament et les méthodes ou les médicaments existants et autorisés dans l’Union, à savoir, en l’espèce, le Myozyme, doit démontrer non seulement que le premier procure un bénéfice aux patients et qu’il contribue aux soins qui leur sont prodigués, mais également que ce bénéfice est « notable » et que cette contribution est « majeure ». L’avantage escompté de ce nouveau médicament doit ainsi dépasser un certain seuil quantitatif ou qualitatif afin qu’il puisse être considéré comme étant « notable » ou « majeur » (voir, en ce sens, arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 39).
312
Le promoteur doit donc démontrer, sur la base de preuves et d’éléments concrets et étayés, que son médicament procure un bénéfice notable, c’est-à-dire qu’il procure un avantage important sur le plan clinique ou assure une contribution majeure aux soins prodigués aux patients par rapport au médicament de référence, sans pouvoir se fonder à cet égard sur des présomptions ou des affirmations d’ordre général (voir, en ce sens, arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 40).
313
En l’espèce, et pour autant que la requérante soutient que la motivation de la position définitive du COMP est insuffisante, force est de constater que, aux points 6 et 7 de ce document, ce comité a exposé les considérations et les raisons scientifiques et méthodologiques pour lesquelles il a estimé que les éléments supplémentaires fournis par la requérante dans son argumentation détaillée visant à faire réviser l’avis du COMP du 20 décembre 2021, pris isolément ou ensemble, ne suffisaient pas à établir que le Nexviadyme présentait un bénéfice notable par rapport au Myozyme.
314
En effet, tout d’abord, le COMP a examiné deux analyses supplémentaires portant sur les données de l’étude COMET. La première de ces analyses visait à démontrer, en substance, que les résultats de l’étude COMET n’étaient pas fortuits et que la circonstance selon laquelle ladite étude n’a pas fourni de résultat statistiquement significatif pour l’hypothèse de la supériorité de l’avalglucosidase alfa serait due à un patient atypique. La seconde visait à démontrer, en substance, l’existence d’une différence significative en faveur du Nexviadyme lorsque les critères d’évaluation relatifs à la force respiratoire musculaire (correspondant au pourcentage de CVF prévue) et au test de six minutes de marche étaient considérés ensemble.
315
Néanmoins, le COMP a indiqué avoir des réserves quant aux conclusions tirées par la requérante s’agissant de la première des analyses supplémentaires mentionnées au point 314 ci-dessus au motif qu’elle serait fondée sur une approche insuffisamment convaincante du point de vue méthodologique et cliniquement non justifiée, compte tenu de l’absence de justification pour l’exclusion du patient en question et de l’absence de contrôle pour des erreurs de type 1. Il a conclu que, dans l’ensemble, l’étude COMET n’avait pas établi de manière formelle la supériorité du Nexviadyme et que les analyses supplémentaires, bien que statistiquement significatives, n’étaient pas suffisantes pour établir l’existence du bénéfice notable du Nexviadyme compte tenu des limitations identifiées. Dans ce cadre, il a également relevé que le groupe de travail biostatistiques, lequel avait été consulté, préconisait que tout avis favorable en ce qui concerne le bénéfice notable devrait être fondé sur l’intégralité des données plutôt que sur une modification de la méthodologie statistique. Le COMP a indiqué que, « [p]our les raisons exposées dans le [présent rapport,] les analyses supplémentaires (l’intégralité des données) » n’étaient pas suffisantes pour établir le bénéfice notable.
316
S’agissant de la seconde des analyses supplémentaires mentionnées au point 314 ci-dessus, le COMP a considéré qu’une approche suivant la méthodologie de ladite analyse, à savoir « win ratio », n’était pas cliniquement justifiée dans un contexte où, comme en l’espèce, il n’y avait pas de « concurrence » entre les critères d’évaluation relatifs à la CVF et le test de six minutes de marche. Il a encore noté que, lorsque le CHMP avait pris en considération des analyses « win ratio » pour d’autres produits, il s’agissait de situations dans lesquelles les analyses primaires avaient réussi. Dans la lignée de ses conclusions s’agissant de la première analyse supplémentaire, il a conclu que des revendications de la supériorité du Nexviadyme sur le fondement d’analyses secondaires, de sensibilité ou post hoc, telles que l’analyse « win ratio », n’étaient pas suffisamment convaincantes du point de vue méthodologique et n’étaient pas justifiées cliniquement, de sorte qu’elles ne pouvaient établir le bénéfice notable.
317
Ensuite, s’agissant de l’étude de simulation ayant vocation à prédire le pourcentage de patients sous Nexviadyme et sous Myozyme qui auraient besoin, à l’avenir, de ventilation ou de chaises roulantes et des « résultats rapportés par les patients » (patient-reported outcomes) à l’égard d’activités de mobilité de base, qui, selon la requérante, indiqueraient que le Nexviadyme serait susceptible de retarder les besoins des patients en termes de ventilation assistée ou de chaises roulantes et de conduire à des améliorations significatives des symptômes et de la fonctionnalité physique des patients, ce comité a considéré que les données étaient spéculatives en raison d’extrapolation de données sur le long terme et potentiellement biaisées, respectivement. L’étude de simulation ne pouvait « en aucun cas être considérée comme étant un élément de preuve concluant » du bénéfice notable du Nexviadyme et les « résultats rapportés par les patients » n’étaient pas suffisants pour établir le bénéfice notable.
318
Le COMP a également expliqué que les données portant sur la revendication d’un bénéfice cliniquement significatif pour des jeunes enfants dépérissant sous Myozyme ne permettaient pas de tirer des conclusions sur l’efficacité du Nexviadyme, notamment, en raison de la petite taille de l’étude et de l’incidence du développement de l’enfant en fonction de l’âge. Lesdites données seraient « exploratoires ou descriptives ». Par ailleurs, l’étude COMET n’avait pas démontré de bénéfice clair d’un passage au Nexviadyme pour les patients adultes n’ayant qu’une réponse modeste au Myozyme. Ainsi, il n’avait pas été démontré de manière robuste qu’un passage au Nexviadyme améliorerait les résultats dans ces deux groupes de patients. En outre, des revendications portant sur une fréquence de dosage amoindrie du Nexviadyme par rapport au Myozyme ne pouvaient être acceptées, la posologie de ces deux médicaments étant similaire, à savoir une perfusion intraveineuse toutes les deux semaines. Une efficacité accrue devait être démontrée sur la base d’éléments de preuve concluants et ne saurait être présumée sur le fondement d’une fréquence de dosage amoindrie. S’agissant de l’enquête qualitative de patients qui sont passés au Nexviadyme à la suite de dépérissement sous Myozyme, le COMP a estimé que, si les données préliminaires indiquaient des effets positifs du Nexviadyme, l’enquête était de petite taille et qu’il n’y avait pas de données de contrôle ni de mesure systématique et objective de la force musculaire ou de la fonction respiratoire, de sorte que les données ne pouvaient être considérées comme fiables afin d’étayer la supériorité du Nexviadyme par rapport au Myozyme.
319
S’agissant du profil de sécurité prétendument amélioré du Nexviadyme par rapport au Myozyme, le COMP a estimé que des conclusions robustes ne pouvaient être tirées des données fournies, en raison de la petite taille de l’étude, de facteurs de confusion résultant de l’exposition de certains patients au Myozyme et de l’absence de données comparatives sur le long terme dans la mesure où tous les patients faisant partie du groupe sous placebo Myozyme étaient passés au Nexviadyme.
320
Enfin, le COMP a conclu que, « dans l’ensemble », en raison des limitations importantes identifiées dans les données fournies, ces dernières ne pouvaient être considérées comme étant des données concluantes pour établir l’existence d’un bénéfice notable, « qu’elles soient prises isolément ou en combinaison et dans leur totalité », ni pour remédier au fait que l’étude COMET n’avait pas formellement démontré de manière solide la supériorité de Nexviadyme par rapport à Myozyme.
321
Au vu des considérations exposées aux points 313 à 320 ci-dessus, la position définitive du COMP et l’avis définitif du COMP sur lesquels se fonde l’article 5 de la décision attaquée contiennent une motivation répondant aux exigences de la jurisprudence citée au point 89 ci-dessus.
322
Cette conclusion n’est pas infirmée par l’absence de mention explicite, dans la position définitive du COMP, des conclusions du groupe d’experts ad hoc. En effet, les considérations positives sur le Nexviadyme évoquées par ce groupe d’experts étaient en substance reprises dans l’argumentation détaillée soumise par la requérante. Il s’ensuit que, si le COMP ne les a pas mentionnées dans sa position définitive, cela n’implique pas qu’elles étaient inconnues de ce comité et qu’elles n’ont eu aucune incidence sur le résultat de son évaluation scientifique (voir, en ce sens et par analogie, arrêt du 26 janvier 2022, Mylan IRE Healthcare/Commission, T‑303/16, non publié, EU:T:2022:25, point 179).
323
Il convient d’ajouter que, pour autant que la requérante fait référence au tableau de bord de la MLT, provenant de l’équipe de direction des médicaments de l’EMA, dans lequel il est noté que le CHMP aurait accepté des études ayant formellement échoué sur la base de tendances positives cohérentes pour tous les critères d’évaluation primaires et secondaires, dans l’examen du COMP de la seconde des analyses supplémentaires portant sur les données de l’étude COMET mentionnées au point 314 ci-dessus, à savoir l’analyse « win ratio », le COMP a explicitement écarté l’argumentation de la requérante justifiant la pertinence de ladite analyse au motif que, dans le cas des études « win ratio » prises en considération par le CHMP relatives à d’autres médicaments, les analyses primaires avaient réussi (voir point 316 ci-dessus).
324
Ensuite, s’agissant de l’argumentation de la requérante selon laquelle le COMP aurait imposé un niveau de preuve excessivement strict, il convient de relever que, dès lors que le COMP procède, au moment de l’AMM, à une nouvelle évaluation complète des critères de désignation dans une situation factuelle différente de celle ayant conduit à l’octroi de la désignation initiale, en tenant compte des éléments survenus depuis l’octroi de cette dernière, dont les nouvelles données scientifiques et médicales portant sur des essais cliniques et des études postérieurs à la désignation initiale, aucune présomption générale quant à l’existence ou à l’absence d’un bénéfice notable procuré par le médicament ne saurait être déduite du règlement no 141/2000. Ainsi, les exigences en matière d’administration de la preuve, y compris le niveau de preuve, ne varient pas selon le type de recommandation adoptée par le COMP en matière de maintien ou non de la désignation en tant que médicament orphelin.
325
Si le Tribunal a jugé que le critère permettant de conclure à l’existence d’un bénéfice notable était « strict » et qu’il devait être « positivement établi », et ce sur la base de « données concluantes prouvant un bénéfice notable au moment de l’autorisation de mise sur le marché » ou de « données suffisantes pour établir ce bénéfice notable », ou encore de « preuves et d’éléments concrets et étayés que [le] médicament procure un bénéfice notable » et que l’avantage escompté de celui-ci « doit ainsi dépasser un certain seuil quantitatif ou qualitatif » (voir jurisprudence citée aux points 307 et 310 à 312 ci-dessus), ces formulations reflètent la fonction essentielle de la preuve, qui est d’établir les faits pertinents à suffisance de droit.
326
Dans ce cadre, l’analyse se fonde sur une évaluation comparative approfondie, objective et contradictoire des éléments factuels d’ordre scientifique et technique hautement complexes avancés par le promoteur, qui, par leur nature même, ne sont pas dans tous les cas exempts d’incertitude scientifique, mais qui requièrent que le COMP, lié par son devoir de fournir le meilleur avis scientifique possible, prenne position selon son appréciation desdits éléments et la plausibilité des conclusions quant au bénéfice notable du médicament sous évaluation qui en sont tirées.
327
Or, en l’espèce, par son argumentation développée aux points 192 à 201 de la requête, la requérante n’a contesté le bien-fondé d’aucune des appréciations du COMP portant sur les éléments supplémentaires qu’elle avait fournis dans son argumentation détaillée visant à faire réviser l’avis du COMP du 20 décembre 2021. Elle ne saurait dès lors critiquer la position définitive du COMP au motif que ce comité lui aurait appliqué un niveau de preuve excessivement strict ou aurait apprécié, de manière isolée, lesdits éléments en tant que preuves de l’existence du bénéfice notable du Nexviadyme sans avoir procédé à un examen plus global. En tout état de cause, elle n’explique aucunement en quoi un examen plus global desdits éléments aurait pu démontrer l’existence d’un bénéfice notable, alors que le COMP, en suivant la structure de l’argumentation détaillée de la requérante, a constaté qu’aucun d’entre eux, pris isolément ou en combinaison et dans leur totalité, ne pouvait être considéré comme présentant des données concluantes pour établir l’existence d’un bénéfice notable. Il s’ensuit que le grief consistant à contester la décision attaquée pour avoir fait une application excessivement stricte des critères permettant d’établir l’existence d’un bénéfice notable doit être écarté comme non fondé. Pour les mêmes motifs, la requérante n’a pas démontré que les appréciations du COMP seraient entachées d’une erreur manifeste d’appréciation. De même, le grief tiré de ce que le COMP n’aurait pas examiné tous les aspects qui auraient dû être pris en compte et qu’il aurait commis une erreur manifeste d’appréciation doit être rejeté.
328
Enfin, pour autant que la requérante fait valoir que les prétendues erreurs du CHMP à l’égard de l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa entachent l’évaluation du COMP, il suffit de constater qu’aucune erreur de droit ou erreur manifeste d’appréciation ne ressort de l’examen de la première et de la troisième branches du premier moyen.
329
De même, aucune irrégularité ne peut être déduite de l’interaction entre le secrétariat de l’EMA et le COMP quant à la cohérence de l’avis de ce dernier avec celui du CHMP, à savoir le passage du tableau de bord de la MLT cité par la requérante, selon lequel « [l]ors de son appréciation, le COMP a été informé (après un avis réglementaire et juridique) qu’il ne serait pas recommandé de s’écarter de l’appréciation scientifique du CHMP » et selon lequel « [l]e COMP a adopté un avis négatif sur un fondement analogue à celui de la conclusion du CHMP ».
330
En effet, ainsi qu’il a été évoqué au point 238 ci-dessus, conformément à l’article 56, paragraphe 1, sous f), du règlement no 726/2004, le secrétariat de l’EMA est chargé de fournir une assistance technique, scientifique et administrative aux comités de cette agence et d’assurer une coordination de leurs travaux.
331
En outre, l’article 15, paragraphe 1, troisième, huitième et dixième tirets, du règlement intérieur du COMP, dans ses versions applicables à compter de la date de dépôt de la demande d’AMM relative au Nexviadyme jusqu’à la date d’adoption de l’avis définitif et de la position définitive du COMP sur le maintien de la désignation dudit médicament en tant que médicament orphelin, produits par la Commission en réponse à une mesure d’organisation de la procédure, confirme que l’assistance fournie par le secrétariat de l’EMA au COMP comprend une assistance juridique et réglementaire et que le secrétariat de l’EMA a également pour mission d’assurer la cohérence scientifique et réglementaire des avis et des recommandations dudit comité et le partage de toutes informations pertinentes entre le COMP et le CHMP.
332
Au vu de l’ensemble des considérations qui précèdent, il convient d’écarter le troisième moyen et, partant, de rejeter le recours dans son ensemble.
Sur les dépens
333
Aux termes de l’article 134, paragraphe 1, du règlement de procédure, toute partie qui succombe est condamnée aux dépens, s’il est conclu en ce sens. La requérante ayant succombé, il y a lieu de la condamner aux dépens, conformément aux conclusions de la Commission.
334
Aux termes de l’article 138, paragraphe 1, du règlement de procédure, les États membres et les institutions qui sont intervenus au litige supporteront leurs propres dépens. Selon l’article 1er, paragraphe 2, sous g), du règlement de procédure, le terme « institutions » désigne les institutions de l’Union visées à l’article 13, paragraphe 1, TUE ainsi que les organes ou organismes créés par les traités ou par un acte pris pour leur exécution et qui peuvent être parties devant le Tribunal. Il s’ensuit que l’EMA supportera ses propres dépens.
335
Eucope supportera ses propres dépens en application de l’article 138, paragraphe 3, du règlement de procédure.
Par ces motifs,
LE TRIBUNAL (cinquième chambre élargie)
déclare et arrête :
1)
Le recours est rejeté.
2)
Sanofi BV supportera, outre ses propres dépens, les dépens exposés par la Commission européenne.
3)
L’Agence européenne des médicaments (EMA) et European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) supporteront leurs propres dépens.
Svenningsen
Mac Eochaidh
Laitenberger
Martín y Pérez de Nanclares
Stancu
Ainsi prononcé en audience publique à Luxembourg, le 24 septembre 2025.
Signatures
Table des matières
Cadre juridique
Sur les notions de médicament biologique et de substance active
Sur la procédure d’examen des demandes d’autorisation de mise sur le marché
Sur les notions de « période de protection réglementaire des données » et de « période de protection réglementaire de la mise sur le marché »
Sur les notions d’« autorisation globale » et d’« extension d’une AMM »
Sur le document de la Commission intitulé « Avis aux demandeurs, volume 2A, procédures d’autorisation de mise sur le marché, chapitre 1, autorisation de mise sur le marché »
Sur la désignation de médicaments en tant que « médicaments orphelins » et la procédure d’examen des demandes d’AMM de ces médicaments
Antécédents du litige
Développement du médicament Nexviadyme – avalglucosidase alfa
Demande d’AMM
Réexamen de la demande de statut de NSA
Désignation en tant que médicament orphelin
Réexamen de l’avis du COMP du 20 décembre 2021
Décision attaquée
Événements postérieurs à l’adoption de la décision attaquée
Conclusions des parties
En droit
Considérations liminaires sur la nature et la portée du contrôle juridictionnel
Sur le premier moyen, tiré de la violation de l’article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83, de l’article 14, paragraphe 11, du règlement no 726/2004, d’une erreur manifeste d’appréciation ainsi que d’une motivation inadéquate
Sur la deuxième branche et sur le deuxième grief de la troisième branche du premier moyen, tirés d’une insuffisance de motivation quant au défaut de satisfaction des conditions fixées aux premier et troisième tirets de l’annexe I de l’avis aux demandeurs
Sur la première branche du premier moyen, tirée d’erreurs dans le constat de l’absence de satisfaction des conditions fixées au premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs
– Sur le premier grief de la première branche du premier moyen, tiré d’une erreur dans le point de référence juridique pertinent pour l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa
– Sur le deuxième grief de la première branche du premier moyen, tiré d’erreurs dans l’application du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs
Sur la troisième branche du premier moyen, tirée d’erreurs dans le constat de l’absence de satisfaction des conditions fixées au troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs
Sur le deuxième moyen, tiré de la violation du principe de bonne administration, tel que consacré à l’article 41 de la Charte
Sur la première branche du deuxième moyen, tirée d’un manquement à l’exigence d’impartialité objective
Sur la deuxième branche du deuxième moyen, tirée de l’utilisation par le CHMP d’un document auquel l’accès a été refusé à la requérante
Sur la troisième branche du deuxième moyen, tirée du défaut de communication à la requérante des recommandations fournies par l’EMA à la rapporteure et au corapporteur du CHMP
Sur la quatrième branche du deuxième moyen, tirée du défaut d’information de la requérante sur le rôle et les travaux du groupe de travail biologie
Sur le troisième moyen, tiré de la violation de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000, d’une erreur manifeste d’appréciation ainsi que d’une motivation inadéquate
Sur les dépens
(
*1
)	Langue de procédure : l’anglais.