62001CC0106_IT
Conclusioni dell avvocato generale
Conclusioni dell avvocato generale
1. Nella presente causa, la Court of Appeal (England and Wales) (Civil Division) (Corte d’appello per l’Inghilterra e il Galles, sezione civile) chiede alla Corte di giustizia di pronunciarsi con riferimento a sei questioni riguardanti le condizioni richieste dal diritto comunitario perché l’autorità competente di uno Stato membro possa autorizzare l’immissione in commercio di un medicinale nello stesso Stato membro.
2. In particolare, il procedimento solleva tre problemi relativi all’art. 4 della direttiva del Consiglio 26 gennaio 1965, 65/65/CEE, per il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali (in prosieguo: «la direttiva») (2), come modificata dalla direttiva del Consiglio 22 dicembre 1986, 87/21/CEE (3) . Questo procedimento consente alla Corte di vagliare ulteriormente l’interpretazione di tale articolo, interpretazione che essa aveva già sviluppato nella causa Generics (4) . Il primo problema riguarda le circostanze in cui l’autorità nazionale preposta al rilascio dell’autorizzazione, vagliando una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per una specialità medicinale ai sensi dell’art. 4, terzo comma (5), punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva [in prosieguo: il «punto 8, lett. a), sub iii)»], possa avvalersi di dati ad essa forniti da un diverso richiedente e riguardanti un altro prodotto medicinale autorizzato nell’arco dei sei o dieci anni previsti dalla norma stessa. La seconda questione pone il problema se, al fine di ottenere l’autorizzazione per un nuovo prodotto con riferimento alla clausola contenuta nell’ultimo comma del punto 8, lett. a) (in prosieguo: la «clausola») nel combinato disposto con il punto 8, lett. a), sub i), del terzo comma dell’art. 4 [in prosieguo: il «punto 8, lett. a), sub i)»] o con il punto 8, lett. a), sub iii), sia necessario dimostrare l’essenziale similarità del nuovo prodotto con il prodotto di riferimento individuato ai sensi di tali ultime disposizioni. Il terzo problema fa riferimento alle circostanze in cui un prodotto può essere definito «essenzialmente simile» ad un altro ai fini del n. 8, lett. a), sub i) e sub iii).
Contesto normativo
3. Data l’evidente necessità di disciplinare l’immissione in commercio dei prodotti medicinali nell’interesse della sanità pubblica, ed allo scopo di ridurre quegli ostacoli alla libera circolazione di tali prodotti nella Comunità che potrebbero risultare da differenze tra i sistemi nazionali di controllo, le istituzioni comunitarie hanno adottato una vasta normativa finalizzata ad armonizzare i controlli sull’immissione in commercio dei prodotti medicinali.
4. Il metodo principale per verificare se un medicinale è conforme ai requisiti connessi con la tutela della salute è l’autorizzazione all’immissione in commercio, di cui esistono due categorie: l’autorizzazione valida per l’intera Comunità (6) e l’autorizzazione nazionale.
5. Nel procedimento in esame vengono in considerazione soltanto le norme comunitarie relative alle autorizzazioni nazionali, che nel periodo rilevante (7) erano contenute principalmente nel capitolo II della direttiva come modificata, in particolare, dalla direttiva 87/21. L’art. 3 della direttiva stabilisce che, in assenza di un’autorizzazione valida nell’ambito dell’intera Comunità, una specialità medicinale può essere commercializzata in uno Stato membro soltanto dopo che sia stata ottenuta l’autorizzazione all’immissione in commercio dall’autorità competente di quello Stato membro.
6. L’art. 4 definisce nei dettagli la procedura, i documenti e le informazioni necessarie allo scopo di ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio dall’autorità competente di uno Stato membro. Di fatto, esso crea diverse possibili vie procedurali per l’ottenimento dell’autorizzazione nazionale all’immissione in commercio. Secondo la procedura completa, la domanda per l’autorizzazione all’immissione in commercio deve, ai sensi del terzo comma, punto 8, dell’articolo in oggetto (in prosieguo: il «punto 8»), essere accompagnata dai risultati delle prove:
«– chimico-fisiche, biologiche o microbiologiche;
– farmacologiche e tossicologiche;
– cliniche».
7. L’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), [in prosieguo: il «punto 8, lett. a)»] prevede una procedura alternativa abbreviata, con cui, in determinate circostanze specifiche, il richiedente un’autorizzazione all’immissione in commercio può essere esentato dall’obbligo di fornire i risultati degli esami farmacologici e tossicologici e delle prove cliniche, normalmente richieste dal punto 8, e può invece riportarsi ai dati presentati in relazione ad un altro prodotto «di riferimento» che già è stato autorizzato. Tuttavia, rimane inalterato l’obbligo di fornire tutti i dettagli relativi alla natura chimico-fisica del prodotto. Al fine di potersi avvalere dalla «procedura abbreviata» il richiedente deve dimostrare:
«i) che la specialità medicinale è essenzialmente simile a un prodotto autorizzato nel paese cui si riferisce la domanda, e che il responsabile dell’immissione in commercio della specialità originale ha consentito che venga fatto ricorso, per l’esame della domanda in causa, alla documentazione farmacologica, tossicologica o clinica figurante nella documentazione relativa alla specialità originale,
(...)
iii) ovvero, che la specialità medicinale è essenzialmente analoga ad un prodotto autorizzato secondo le disposizioni comunitarie in vigore da almeno 6 anni nella Comunità e commercializzato nello Stato membro interessato dalla domanda; (...) uno Stato membro può (...) estendere questo periodo a dieci anni con decisione unica concernente tutti i prodotti immessi in commercio nel suo territorio se ritiene che le esigenze della salute pubblica lo richiedano (...)».
8. Il punto 8, lett. a), ultimo comma, contiene la seguente clausola alla procedura abbreviata prevista da questa norma:
«Tuttavia, nei casi in cui la specialità medicinale è destinata ad un impiego terapeutico diverso o deve essere somministrata per vie diverse o a differenti dosaggi rispetto agli altri medicinali commercializzati, devono essere forniti i risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e/o cliniche appropriate».
9. La clausola ha pertanto l’effetto di stabilire un’ulteriore procedura per l’ottenimento di un’autorizzazione all’immissione in commercio, spesso definita ed in prosieguo citata come procedura abbreviata ibrida.
10. Secondo tale procedura, il richiedente è tenuto a fornire soltanto i risultati degli esami farmacologici e tossicologici e delle prove cliniche che appaiano appropriati alla luce della differenza di impiego terapeutico, via di somministrazione o dosaggio rispetto agli altri medicinali in commercio. Altrimenti, il richiedente si riporta ai dati relativi al prodotto di riferimento che è necessario specificare ai sensi del punto 8, lett. a), sub i) o sub iii).
11. La procedura abbreviata ibrida è pertanto intermedia tra la procedura abbreviata e quella normale per quanto riguarda l’onere probatorio che essa impone al richiedente. Si fa riferimento ai nuovi dati che il richiedente è tenuto a presentare ai sensi della procedura abbreviata ibrida come a dati integrativi.
12. Un orientamento per quanto concerne la natura delle prove e degli esami previsti per conformarsi alle diverse procedure previste dall’art. 4 della direttiva è contenuto nell’allegato alla direttiva del Consiglio 20 maggio 1975, 75/318/CEE, relativa al ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme ed i protocolli analitici, tossicofarmacologici e clinici in materia di sperimentazione delle specialità medicinali (8), come modificata dalla direttiva del Consiglio 19 luglio 1991, 91/507/CEE (9) . L’allegato alla direttiva 75/318 esige che le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio tengano conto della guida pubblicata dalla Commissione europea ne «La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea», incluso il volume 2 (noto come «Guida ad uso dei richiedenti») ed il volume 3 («orientamenti comunitari»).
13. La versione del 1993 della guida ad uso dei richiedenti (volume 2A, al paragrafo 3.3) esponeva la procedura abbreviata ibrida nei seguenti termini:
«Se una specialità medicinale è conosciuta e utilizzata da 6 o 10 anni, sarebbe inopportuno per ragioni etiche e scientifiche pretendere che un secondo richiedente ripeta tutte le prove e gli studi già noti alle autorità. Per una specialità medicinale che non risponda al requisito restrittivo della similarità essenziale e che pertanto non usufruisce dell’esonero dalla presentazione dei risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e cliniche, (la clausola) esige che siano forniti i risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e/o cliniche appropriate».
Tale passaggio è stato, comunque, omesso nelle seguenti edizioni della guida ad uso dei richiedenti.
14. Gli scopi sottesi all’art. 4 risultano evidenti dai ‘considerando’ della direttiva e da quelli della direttiva 87/21, che ha introdotto la procedura abbreviata nella sua forma attuale. Il primo ‘considerando’ della direttiva chiarisce che lo scopo primario cui sono ispirate tutte le norme che disciplinano l’autorizzazione all’immissione in commercio delle specialità medicinali è la tutela della sanità pubblica. Come risulta dal secondo e dal quarto ‘considerando’ della direttiva 87/21, l’art. 4, punto 8, lett. a), sub iii), è anche finalizzato a garantire che ditte innovatrici non siano poste in condizioni di svantaggio e ad evitare esperimenti medici non necessari su esseri umani o animali.
15. L’art. 5 della direttiva prevede che la domanda per l’autorizzazione all’immissione in commercio dev’essere rifiutata «quando dopo verifica delle informazioni e dei documenti elencati dall’articolo 4 risulti che la specialità è nociva nelle normali condizioni d’impiego, oppure che l’effetto terapeutico della specialità manca o è stato insufficientemente giustificato dal richiedente, oppure che la specialità non presenta la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata». L’autorizzazione deve parimenti essere rifiutata se «la documentazione e le informazioni presentate a corredo della domanda non siano conformi alle disposizioni dell’articolo 4».
16. Secondo l’allegato II al regolamento (CE) della Commissione 10 marzo 1995, n. 541, concernente lo studio della modifica dei termini di autorizzazione all’immissione sul mercato rilasciata da un’autorità competente di uno Stato membro (10), determinate modifiche relative all’autorizzazione all’immissione in commercio, ivi elencate, sono ritenute tali da alterare sostanzialmente i termini di tale autorizzazione e pertanto impongono una nuova domanda relativa alla modifica dei termini di concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio. I tipi di modifica individuati in tale allegato riguardanti i medicinali per uso umano consistono in modifiche delle sostanze attive del prodotto, modifiche delle indicazioni terapeutiche, nonché modifiche relative alla potenza, alla forma farmaceutica e alla via di somministrazione.
17. Nel Regno Unito, la Licensing Authority istituita con il Medicines Act del 1968 è designata come autorità competente ai fini della direttiva. Essa opera a livello amministrativo attraverso un ufficio esecutivo del Ministero della Sanità, la Medicines Control Agency (in prosieguo: «la MCA»), ed è la MCA che vaglia le domande per l’autorizzazione all’immissione in commercio per conto della Licensing Authority. L’art. 4, punto 8, terzo comma, della direttiva, come modificato, è stato trasposto nel Regno Unito dal Medicines for Human Use (Marketing Authorisation etc.) Regulations 1994 (regolamento del 1994 relativo ai medicinali per uso umano). Con l’art. 4(6) di tale regolamento, il Regno Unito si è avvalso della facoltà, in conformità con l’art. 4, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva, di estendere il periodo determinato in quella disposizione da sei a dieci anni.
18. La Corte di giustizia è stata chiamata a pronunciarsi sull’interpretazione del punto 8, lett. a), sub iii), nella causa Generics (11), che era sorta dalla contestazione mossa da parte di diverse case farmaceutiche contro la prassi decisionale attuata dalla MCA nel valutare ai sensi di tale disposizione le domande di autorizzazione ad immettere in commercio copie generiche di prodotti medicinali esistenti. La MCA concedeva autorizzazioni non soltanto per quelle indicazioni, posologie, dosaggi o forme di dosaggio che erano state autorizzate per il prodotto di riferimento da almeno dieci anni, ma anche per aggiunte o modifiche autorizzate più recentemente. La MCA rifiutava di autorizzare un prodotto generico a causa di tali aggiunte o cambiamenti soltanto se si riteneva che tali aggiunte o cambiamenti costituivano innovazioni terapeutiche di notevole importanza, tali da rendere necessaria una nuova domanda di autorizzazione all’immissione in commercio ai sensi dell’allegato II al regolamento n. 541/95.
19. La High Court ha presentato allora diverse questioni relative alle circostanze in cui due prodotti potevano venir considerati essenzialmente simili ai sensi del punto 8, lett. a), ed a quanto estesa fosse l’autorizzazione che l’autorità competente era legittimata a concedere a seguito di una domanda presentata ai sensi del punto 8, lett. a), sub iii).
20. Per quanto riguarda il significato dell’essenziale similarità, la Corte di giustizia ha giudicato che una specialità medicinale è essenzialmente simile ad un’altra «quando soddisfa i criteri dell’identità della composizione qualitativa e quantitativa in principi attivi, dell’identità della forma farmaceutica e della bioequivalenza, a condizione che non appaia, con riferimento alle conoscenze scientifiche, che essa presenta differenze significative rispetto alla specialità originale per quanto riguarda la sicurezza o l’efficacia».
21. Come la Corte ha dichiarato, due prodotti sono considerati bioequivalenti se sono prodotti farmaceutici equivalenti o alternativi e se la loro biodisponibilità (cioè il grado e la celerità del loro assorbimento nell’organismo ed il trasferimento alla parte in cui si dovrà esplicare la loro efficacia) dopo la somministrazione, nella medesima dose molare, è tal punto simile che i loro effetti, sia dal punto di vista della loro efficacia sia da quello della loro sicurezza, sono essenzialmente gli stessi (12) .
22. Per quanto riguarda l’estensione di qualsiasi autorizzazione concessa ai sensi della procedura abbreviata prevista al punto 8, lett. a), sub iii), la Corte ha dichiarato che un prodotto medicinale che è essenzialmente simile ad un prodotto che sia stato autorizzato da non meno di sei o dieci anni nella Comunità e sia commercializzato nello Stato membro per il quale è stata inoltrata la domanda può essere autorizzato ai sensi di quella disposizione per tutte le indicazioni terapeutiche, i modi di somministrazione, le forme di dosaggio, le dosi e le posologie già autorizzati per il prodotto di riferimento, inclusi quelli autorizzati da meno di sei o dieci anni.
Fatti
23. Nel caso in esame, la Novartis Pharmaceuticals Ltd (in prosieguo: la «Novartis») contesta la validità delle autorizzazioni all’immissione in commercio concesse dalla MCA alla SangStat UK Ltd, un’altra casa farmaceutica, ed alla Imtix-SangStat UK Ltd, che cura per essa la distribuzione nel Regno Unito, per quanto riguarda due specialità medicinali, il SangCya Oral Solution e l’Acceptine Oral Solution (ai nostri fini identiche ed in prosieguo indicate unitariamente come: il «SangCya»).
24. Il SangCya è in concorrenza sul mercato con due prodotti della Novartis, il Sandimmun ed il Neoral. Tutti e tre i prodotti sono immunodepressivi, e contengono lo stesso principio attivo, la ciclosporina, usata per prevenire il rigetto degli organi o dei tessuti in pazienti che hanno subito chirurgia di trapianto, e nel trattamento di varie malattie autoimmuni.
25. Ognuno di questi tre prodotti va somministrato per via orale, sotto forma di soluzione. Esistono, comunque, alcune differenze tra il primo prodotto della Novartis, il Sandimmun, il suo secondo prodotto, il Neoral, ed il prodotto della SangStat, il SangCya. Quando vengono diluiti per essere somministrati al paziente, essi reagiscono in modo diverso. Laddove il Sandimmun forma una macroemulsione in ambiente acquoso, il Neoral forma una microemulsione ed il SangCya subisce un processo di nanodispersione. Di conseguenza, i tre prodotti non sono bioequivalenti: essi si diversificano per quanto riguarda la loro biodisponibilità, cioè per il grado e la celerità del loro assorbimento nel corpo e del trasferimento alla parte cui è destinato il loro effetto. Ciò è significativo, in quanto la ciclosporina ha un ridotto indice terapeutico. Se il paziente ne riceve troppa o troppo poca, essa non risulterà efficace e potrà essere dannosa per la salute. Conseguentemente, occorre monitorare il livello effettivo di ciclosporina nel sangue del paziente ed adeguare il dosaggio secondo le necessità.
26. Il Sandimmun è stato il primo prodotto a base di ciclosporina ad essere autorizzato nell’Unione Europea. Esso ha ottenuto l’autorizzazione nel Regno Unito nel 1983 a seguito della presentazione, da parte dell a Sandoz Pharmaceuticals (UK) Ltd, ora Novartis, del dossier completo di informazioni richieste ai sensi della procedura completa.
27. Il Neoral ha ottenuto per la prima volta l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’ambito dell’Unione Europea in Germania nel 1994. L’autorizzazione alla commercializzazione nel Regno Unito è stata concessa nel 1995, a seguito di quella che è stata apparentemente una procedura abbreviata ibrida, avviata ai sensi del punto 8, lett. a), sub i), nel combinato disposto con la clausola, usando il Sandimmun come prodotto di riferimento. La domanda pertanto era fondata in parte sui dati depositati con riferimento alla domanda relativa al Sandimmun, stante il consenso (dalla Novartis in quanto produttrice del Sandimmun a se stessa come produttrice del Neoral), ed in parte su dati integrativi preparati con specifico riferimento al Neoral. Durante l’esame della domanda, ed a seguito di incontri tra la Novartis e la MCA durante i quali la MCA aveva indicato che l’autorizzazione non sarebbe stata concessa senza la presentazione di dati relativi ad esami clinici di lungo termine, la Novartis ha esteso gli esami clinici allo scopo di poter fornire un maggior numero di dati integrativi sostanziali. Il Neoral è stato approvato per tutte le stesse indicazioni del Sandimmun, e nel 1997 ha ricevuto l’approvazione per un’ulteriore serie di indicazioni terapeutiche. Il Sandimmun è rimasto sul mercato nel Regno Unito, ma rappresenta soltanto una piccola percentuale del mercato della ciclosporina, se paragonato al Neoral.
28. Anche le autorizzazioni relative al SangCya, che costituiscono oggetto di questo procedimento, sono state concesse ai sensi della procedura abbreviata ibrida, conformemente al punto 8, lett. a), sub iii), nel combinato disposto con la clausola. Il prodotto di riferimento individuato dalla SangStat nella richiesta di autorizzazione era il Sandimmun, che era stato autorizzato più di dieci anni prima.
29. La MCA ha concesso le autorizzazioni all’immissione in commercio del SangCya nel gennaio 1999. Essa ha basato la propria decisione sull’essenziale similarità del SangCya con il Sandimmun. Ad ogni modo, essa si è riportata non soltanto ai dati presentati dalla Novartis con riferimento al Sandimmun, ma anche ai dati che la Novartis aveva fornito cinque anni prima in relazione al Neoral. Essa non ha chiesto alla SangStat di presentare ulteriori e più estesi dati integrativi relativi al SangCya, equivalenti a quelli che le era stato chiesto alla Novartis di presentare per il Neoral.
Procedimento nazionale e questioni pregiudiziali
30. La Novartis ha presentato ricorso davanti al giudice del Regno Unito, allo scopo di ottenere l’annullamento delle decisioni della MCA di autorizzare il SangCya, allegando che esse violano il diritto comunitario per uno o più dei seguenti tre motivi. In primo luogo, la Novartis afferma che la MCA non era legittimata, ai sensi del punto 8, lett. a), sub iii), a prendere in considerazione dati presentati per il Neoral prima dello scadere dei dieci anni dalla prima autorizzazione concessa al Neoral all’interno dell’UE («la questione del rinvio»). In secondo luogo, sostiene che giuridicamente non spettava alla MCA dichiarare che il SangCya era essenzialmente similare al Sandimmun, esonerando così la SangStat dall’obbligo di dimostrare la sicurezza del suo prodotto malgrado la mancanza di bioequivalenza con il Sandimmun («la questione dell’essenziale similarità»). In terzo luogo, afferma che, se anche fossero legittime, le decisioni contestate dovrebbero essere annullate in quanto violerebbero il principio generale di diritto comunitario della non discriminazione, in base al quale situazioni simili (in questo caso, la valutazione del Neoral e del SangCya) non possono essere trattate in modo diverso quanto ai dati necessari per l’autorizzazione, a meno che tale differenziazione non sia obiettivamente giustificata («la questione della non discriminazione»).
31. In primo grado, il ricorso della Novartis è stato respinto. In appello, invece, la Court of Appeal ha deciso di sospendere il procedimento e di sottoporre alla Corte di giustizia una serie di questioni. Le prime due questioni, legate al problema del rinvio, sono così formulate:
«1) Se l’autorità nazionale competente, nel valutare una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per una nuova specialità medicinale C in base all’art. 4, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva 65/65, tramite rinvio a una specialità medicinale A autorizzata da oltre 6 o 10 anni, sia legittimata a fare riferimento, in mancanza di consenso del responsabile dell’immissione in commercio, ai dati trasmessi a sostegno di una specialità B, autorizzata negli ultimi 6 o 10 anni.
2) In caso di soluzione affermativa, se a tale rinvio possa procedersi qualora:
a) la specialità B sia stata autorizzata in base alla procedura abbreviata ibrida di cui all’art. 4, punto 8, lett. a), con riferimento alla specialità A, e
b) i dati richiamati consistano in prove cliniche che l’autorità nazionale competente ha dichiarato necessarie per la concessione dell’autorizzazione e che sono state trasmesse al fine di dimostrare la sicurezza della specialità B, malgrado il fatto che questa sia maggiormente biodisponibile rispetto alla specialità A, se somministrata nel medesimo dosaggio.
32. Per quanto riguarda la prima di tali questioni, la Court of Appeal osserva nell’ordinanza di rinvio che, ai sensi dell’art. 5 della direttiva, l’autorità competente, quando si tratta di decidere in merito ad una domanda di autorizzazione, deve considerare sia se la specialità medicinale sia sicura ed efficace, sia se il richiedente abbia presentato tutti i documenti e le specifiche richiesti dall’art. 4 della direttiva. Dal punto di vista della Court of Appeal dovrebbe essere possibile per l’autorità competente, nell’esaminare il primo problema, considerare tutti i dati in suo possesso, a prescindere dalla loro fonte. La Court of Appeal pertanto chiede, se la Corte di giustizia concorda, che la soluzione della prima questione pregiudiziale indichi che qualsiasi limitazione per quanto riguarda i dati cui l’autorità può fare riferimento sia collegata soltanto all’ultima parte dell’art. 5.
33. La terza questione si riferisce alla corretta interpretazione della clausola, ed è la seguente:
«3 (a)	Se l’ultimo comma dell’art. 4, punto 8, lett. a), della direttiva 65/65 (“la clausola”) si applichi soltanto alle domande presentate ex art. 4, punto 8, lett. a), sub iii), o anche alle domande presentate ex art. 4, punto 8, lett. a), sub i);
(b) se l’essenziale similarità costituisca una condizione preliminare necessaria per l’applicazione della clausola».
34. Le questioni 4 e 5 mirano al chiarimento del significato del concetto di essenziale similarità:
«4) Se specialità medicinali che non siano bioequivalenti possano comunque considerarsi essenzialmente simili in base all’art. 4, punto 8, lett. a), sub i) o sub iii), e se così, in quali casi.
5) Quale sia il significato della locuzione “forma farmaceutica” come usata dalla Corte nella sentenza Generics, causa C-368/96. In particolare, se due prodotti abbiano la stessa forma farmaceutica qualora siano somministrati al paziente in forma, rispettivamente, di soluzione diluita in macroemusione, microemulsione e nanodispersione».
35. La sesta ed ultima questione si riferisce al problema del divieto di discriminazione e chiede se, in caso di domande ibride di autorizzazione all’immissione in commercio ex art. 4, punto 8, lett. a), della direttiva 65/65, presentate, facendo rinvio ad una specialità medicinale A, per altri due prodotti, nessuno dei quali bioequivalente alla suddetta specialità medicinale A, sia conforme al principio generale di non discriminazione il fatto che l’autorità nazionale competente:
«i) dichiari che per ottenere l’autorizzazione il prodotto B debba essere corredato di tutti i dati clinici richiesti dalla parte 4, F), dell’allegato alla direttiva 75/318/CEE, ma
ii) dopo aver esaminato i dati trasmessi per il prodotto B, conceda l’autorizzazione all’immissione in commercio per il prodotto C, qualora la relativa domanda sia corredata da prove non conformi ai requisiti di cui alla parte 4, F), dell’allegato alla direttiva 75/318/CEE».
36. Alla Corte sono state presentate osservazioni scritte dalla Novartis, dalla Sangstat, dai governi di Regno Unito, Francia, Danimarca e Portogallo, nonché dalla Commissione. La Novartis, la Sangstat, i governi del Regno Unito, danese ed olandese, nonché la Commissione hanno presentato osservazioni orali all’udienza.
Valutazione
Le questioni nn. 1 e 2 –
la questione del rinvio
37. Le prime due questioni sollevano il problema relativo al momento in cui, se del caso, l’autorità competente, allorché vaglia una domanda presentata ai sensi del punto 8, lett. a), in relazione ad un nuova specialità medicinale (il prodotto C), recante rinvio ad un prodotto (il prodotto A) che sia autorizzato da almeno sei o dieci anni, come specificato al punto 8, lett. a), sub iii), possa, senza consenso, prendere in considerazione i dati forniti per un altro prodotto (il prodotto B), autorizzato da meno di sei o dieci anni.
38. Le parti convengono sul fatto che l’autorità competente possa prendere in considerazione tutti i dati in suo possesso, a prescindere dalla loro fonte, all’atto di valutare la sicurezza e l’efficacia di un prodotto medicinale. Le differenti linee interpretative suggerite dalle osservazioni presentate sono pertanto tutte compatibili con l’obiettivo prioritario della direttiva consistente nella tutela della salute.
39. Dove le parti differiscono, invece, è nella soluzione da dare alla questione se, come la Court of Appeal suggerisce nell’ordinanza di rinvio, l’autorità competente debba anche valutare se il richiedente abbia presentato sufficiente materiale probatorio per dimostrare che il prodotto è sicuro ed efficace rispetto ai requisiti previsti dall’art. 4, e se, in tal caso, l’autorità competente possa a quel punto tener conto dei dati forniti per il prodotto B. Si possono distinguere in merito tre linee interpretative.
40. Secondo la prima linea interpretativa, proposta dal governo del Regno Unito, non è necessario che l’autorità competente consideri l’adeguatezza del materiale probatorio presentato a sostegno di una domanda al momento di decidere se concedere l’autorizzazione all’immissione in commercio. Questo avviene in quanto – cosìargomenta il Regno Unito – non ci si può realisticamente attendere che gli esperti valutatori impiegati dall’autorità competente, dopo aver utilizzato tutti i dati disponibili per verificare che un prodotto è sicuro ed efficace, escludano dalla propria valutazione in un secondo momento quei dati al fine di determinare se il richiedente abbia da sé dimostrato a sufficienza sicurezza ed efficacia.
41. Dal punto di vista del Regno Unito, l’autorità competente può pertanto fondarsi sui dati presentati in relazione al prodotto B per autorizzare il prodotto C. Tale conclusione sarebbe in accordo con l’obiettivo primario della direttiva di garantire la tutela della salute, così come con l’obiettivo di ridurre al minimo gli esperimenti non necessari effettuati su esseri umani ed animali. Il Regno Unito propone, pertanto, che la prima e la seconda questione siano entrambe risolte in senso affermativo.
42. Conformemente alla seconda linea interpretativa, caldeggiata dalla Novartis, l’autorità competente dovrebbe verificare l’adeguatezza delle prove presentate dal richiedente e, così facendo, non potrebbe rinviare a dati presentati con riferimento a un prodotto B, o, in alternativa, potrebbe farlo soltanto qualora i prodotti A e B fossero essenzialmente simili.
43. L’argomento principale esposto dalla Novartis è che tale rinvio non sarebbe mai permesso, in quanto esso sarebbe contrario alla formulazione del punto 8, lett. a), sub iii), ai sensi del quale soltanto i dati relativi ad un prodotto di riferimento autorizzato da almeno sei o dieci anni possono essere utilizzati; inoltre tale riferimento sarebbe incompatibile con l’equilibrio tra gli obiettivi perseguiti dalla direttiva ed, in particolare, con lo scopo di assicurare che le ditte innovative non siano poste in posizione di svantaggio. La Novartis pertanto propone che la prima questione riceva soluzione negativa, con la conseguenza che la seconda questione non verrebbe neppure in considerazione.
44. In subordine, la Novartis suggerisce che il rinvio sia permesso soltanto qualora i prodotti A e B siano del tutto ed essenzialmente simili tra loro. La Novartis trova appoggio per la tesi da essa proposta in subordine nel punto 55 della sentenza nella causa Generics, in cui la Corte ha giudicato che l’autorizzazione per un generico prodotto si può estendere alle aggiunte o alle modifiche relative all’autorizzazione del suo prodotto di riferimento, per quanto riguarda forme di dosaggio, dosi e posologie, concessa negli ultimi sei o dieci anni «supponendo che le nozioni di forma di dosaggio, di dose e di posologia siano utilizzate dal giudice a quo secondo accezioni che non escludono che vi sia similarità essenziale tra le specialità medicinali».
45. L’argomento presentato in subordine dalla Novartis implicherebbe risposta affermativa per la prima questione, ma soluzione negativa per la seconda, dato che la differenza di biodisponibilità tra i prodotti A e B, alla luce della soluzione da dare alla questione 4 come proposta dalla Novartis, si risolverebbe inevitabilmente nella constatazione che manca l’essenziale similarità tra i due prodotti.
46. La terza posizione interpretativa, come la seconda, attribuisce all’autorità competente l’obbligo di valutare l’adeguatezza delle specifiche e dei documenti presentati a sostegno della domanda. Contrariamente alla seconda linea interpretativa, comunque, essa concede all’autorità competente, nel corso di tale valutazione, di tenere conto dei dati relativi al prodotto B anche quando quel prodotto non soddisfa pienamente il requisito dell’essenziale similarità in relazione al prodotto A, a condizione che qualsiasi mancanza di similarità riguardi la forma farmaceutica, le indicazioni terapeutiche o la potenza, cioè, in altri termini, i tipi di differenza permessi dalla clausola quando siano stati forniti i dati integrativi appropriati. In tali circostanze, si deduce, i prodotti A e B dovrebbero poter ancora essere sostanzialmente considerati come se fossero lo stesso prodotto di riferimento ai fini di una domanda di autorizzazione presentata ai sensi delle procedure abbreviate.
47. La terza linea interpretativa è caldeggiata dalla Sangstat, dai governi danese, francese, olandese e dalla Commissione. Le parti citate differiscono tuttavia in qualche misura per quanto riguarda la formulazione del loro punto di vista.
48. Il governo danese propone che la giurisprudenza Generics si estenda non soltanto a tutte le aggiunte o modifiche alle indicazioni terapeutiche, alle forme di dosaggio, alle dosi e alla posologia autorizzate rispetto ad una versione essenzialmente simile del prodotto A, ma anche a tutte quelle aggiunte o modifiche al prodotto A che diano luogo a un diverso prodotto B, carente di essenziale similarità rispetto al prodotto originale.
49. Il governo francese, la Sangstat e la Commissione preferiscono al contrario una formulazione secondo cui il rinvio è permesso se il prodotto B costituisce una «estensione lineare» del prodotto A. Essi richiamano a questo proposito la versione più recente della guida ad uso dei richiedenti (13) (Volume 2A, capitolo 1, paragrafo 4.2.2), che stabilisce che «il requisito dell’autorizzazione da almeno 6/10 anni nella Comunità non si applica alle estensioni lineari usate come prodotti di riferimento oltre il periodo di esclusiva dei dati di 6/10 anni del prodotto medicinale originale».
50. Il concetto di estensione lineare è definito nella guida ad uso dei richiedenti (al Volume 2A, capitolo 1, paragrafo 5.2) come qualsiasi variazione su di un prodotto originale che ricadrebbe nell’ambito di applicazione dell’allegato II dei regolamenti nn. 541/95 (14) e 542/95 (15), salvo che la modifica comporti l’introduzione di un nuovo principio attivo.
51. La differenza tra le due formulazioni della terza linea interpretativa è più apparente che reale. I tipi di modifiche elencati nell’allegato II ai regolamenti nn. 541/95 e 542/95, e che non comporterebbero l’aggiunta di un nuovo principio attivo, sono modifiche alle indicazioni terapeutiche, modifiche relative alla potenza, alla forma farmaceutica ed al modo di somministrazione. La versione interpretativa dell’«estensione lineare» permetterebbe pertanto il rinvio alle stesse condizioni specificate dal governo danese.
52. Analogamente, entrambe le formulazioni, a mio parere, richiedono l’ammissione che i due prodotti A e B non necessariamente devono essere essenzialmente simili perchè si possa effettuare un rinvio ai dati del prodotto B. Ciò si verifica in quanto, ad eccezione delle modifiche relative alle indicazioni terapeutiche, i tipi di modifiche in base alle quali il prodotto B può differenziarsi dal prodotto A, senza precludere il rinvio ai dati relativi al prodotto B, supereranno i limiti dell’essenziale similarità come definiti nella causa Generics, dato che le variazioni del dosaggio si risolvono in modifiche della composizione quantitativa del farmaco, che le alterazioni alla forma di dosaggio possono incidere sulla forma farmaceutica, e che entrambi i tipi di modifiche possono avere implicazioni ai fini della bioequivalenza. Il governo danese ha riconosciuto tutto questo nelle sue osservazioni scritte, mentre la Commissione e la Sangstat hanno accettato il punto negli argomenti svolti oralmente dinanzi alla Corte.
53. Mi sembra che la terza linea interpretativa sia la più corretta.
54. A mio avviso, la Court of Appeal e le parti della presente causa sono nel giusto quando affermano che l’autorità competente può prendere in considerazione tutti i dati disponibili, a prescindere dalla loro fonte, all’atto di verificare se un prodotto è sicuro ed efficace. Si deve certamente permettere all’autorità competente di respingere una domanda di autorizzazione in forza di dati che dimostrano che un prodotto non è sicuro o che è carente in efficacia, anche quando quei dati siano stati presentati con riferimento ad un altro prodotto e continuino a godere di protezione ai sensi del punto 8, lett. a), sub iii).
55. Tuttavia, ritengo sia insostenibile asserire, seguendo la prima linea interpretativa, che, come conseguenza della libertà di riportarsi a tutti i dati disponibili nel verificare sicurezza ed efficacia, l’autorità competente non può anche effettuare una valutazione separata ed indipendente di una richiesta di autorizzazione al fine di verificare l’adeguatezza dei documenti e delle specifiche presentati a sostegno di quella domanda. Tale punto di vista eliminerebbe ogni elemento di protezione dei dati dalla procedura di autorizzazione ed è pertanto in contrasto con il punto 8, lett. a), sub iii).
56. Esso è anche incompatibile con la formulazione dell’art. 5, che richiede che l’autorità competente verifichi l’adeguatezza delle specifiche e dei documenti presentati a sostegno della domanda alla luce dell’art. 4. Non c’è a mio avviso alcuna ragione sostanziale per cui l’autorità competente non dovrebbe poter portare a termine tale compito dopo aver preventivamente verificato la sicurezza e l’efficacia del prodotto medicinale.
57. Trovo la seconda linea interpretativa parimenti non convincente. Con la sua prima tesi la Novartis negherebbe la possibilità di fare rinvio a dati presentati con riguardo al prodotto B anche quando i prodotti A e B siano l’uno all’altro essenzialmente simili. Tale tesi mi sembra chiaramente incoerente con le conclusioni della Corte nella sentenza Generics, che erano basate sul principio secondo cui l’essenziale similarità del prodotto originale di riferimento rispetto alle sue successive varianti faceva di essi un unico prodotto ai fini del punto 8, lett. a), sub iii). Ai sensi della sentenza Generics, pertanto, il rinvio ai dati del prodotto B sarebbe indubbiamente possibile qualora il prodotto B fosse essenzialmente simile al prodotto A. Escludere l’applicazione della decisione Generics, quando una variante successivamente autorizzata di un prodotto di riferimento avesse ricevuto una nuova designazione farebbe prevalere la forma sulla sostanza, e costituirebbe facile via per il richiedente che intendesse ottenere una protezione aggiuntiva dei dati e aggirare così la sentenza Generics.
58. La soluzione prospettata in subordine dalla Novartis, che permetterebbe il rinvio ai dati relativi al prodotto B soltanto qualora i prodotti A e B fossero essenzialmente simili, è coerente con la sentenza Generics, ma mi sembra tuttavia insoddisfacente per le seguenti ragioni.
59. Per prima cosa, il fatto che la modifica di un prodotto di riferimento abbia dato luogo ad una nuova variante che è rimasta nei limiti dell’essenziale similarità non sembrerebbe collegato al costo od alla difficoltà connessi all’elaborazione della modifica e alle prove condotte sulla variante. Concedere l’accesso ai dati soltanto laddove non siano stati sorpassati i limiti dell’essenziale similarità introdurrebbe pertanto una distinzione arbitraria nel regime delle autorizzazioni all’immissione sul mercato.
60. Inoltre, limitare l’applicazione della sentenza Generics ai casi in cui si può dimostrare l’essenziale similarità tra il prodotto originale e la sua variante confinerebbe in pratica tale applicazione in larga misura alle nuove indicazioni terapeutiche, dato l’impatto della modifica di dosaggio sulla composizione quantitativa, della forma di dosaggio sulla forma farmaceutica e di tutti e due queste modifiche sulla bioequivalenza.
61. La terza linea interpretativa mi sembra pertanto la più coerente con lo schema della direttiva come interpretata nella sentenza Generics. Essa riesce meglio delle altre a realizzare l’equo contemperamento degli obiettivi confliggenti che consistono nella protezione dei dati e nell’esigenza di evitare le analisi non necessarie su esseri umani ed animali, riservando la protezione aggiuntiva dei dati alle modifiche più significative apportate al prodotto originale, e cioè a quelle che comportano l’introduzione di un nuovo principio attivo.
La questione n. 3
62. La terza questione sollevata è composta da due parti. La questione 3(a) pone il problema se la clausola si applichi soltanto alle richieste inoltrate ai sensi del punto 8, lett. a), sub iii), o anche a quelle presentate ai sensi del punto 4.8, lett. a), sub i). La questione 3(b) pone il problema se l’essenziale similarità costituisca presupposto all’utilizzo della clausola.
63. Non è chiaro se la questione 3(a) sollevi un problema che abbia qualche incidenza pratica. Il richiedente che abbia ottenuto il consenso ad avvalersi di dati relativi ad un prodotto essenzialmente simile potrebbe presentare domanda fondandosi sull’efficacia probatoria di quei dati come parte di una nuova richiesta ai sensi della procedura normale, anche qualora non vi fosse possibilità di presentare una domanda abbreviata ibrida provvista di consenso ai sensi del punto 8, lett. a), sub i).
64. In ogni caso, concordo con la Francia, il Regno Unito, la Sangstat e la Novartis che ci si può fondare clausola in combinato disposto con il punto 4.8, lett. a), sia sub i) che sub iii). In primo luogo e soprattutto essa è separata con uno spazio dal testo del punto 8, lett. a), sub iii). Né è stato avanzato alcun argomento sistematico concernente i motivi per cui essa non dovrebbe essere applicata in combinato disposto con entrambe le disposizioni.
65. Per quanto riguarda la questione 3(b), la Commissione, i governi danese e del Regno Unito, la Novartis e la Sangstat (dopo aver modificato la sua posizione nelle osservazioni orali) sostengono che il requisito dell’essenziale similarità si attenua nel caso della procedura abbreviata ibrida prevista dalla clausola. Soltanto il governo francese afferma chiaramente che l’essenziale similarità costituisce requisito ai sensi della clausola.
66. A mio avviso, l’essenziale similarità sotto tutti i punti di vista non è essenziale allo scopo di valutare una richiesta ai sensi della clausola.
67. Scopo della clausola è di permettere al richiedente, il cui prodotto sia essenzialmente simile ad un prodotto esistente, salvo che differisce per uno o più degli aspetti previsti dalla clausola di presentare dati addizionali o integrativi soltanto per quanto riguarda tali differenze. L’attenuazione del criterio dell’essenziale similarità con riferimento alle differenze specificate nella clausola è possibile proprio perché la clausola richiede poi che siano presentati dati integrativi addizionali, garantendo così che la sicurezza e l’efficacia del nuovo prodotto possano comunque essere accertate.
68. L’interpretazione della clausola che propongo qui è in accordo con quella adottata dalla versione del 1993 della guida ad uso dei richiedenti (16) . Anche se le successive versioni della guida ad uso dei richiedenti non hanno esplicitamente fatto propria tale interpretazione, esse non sembrano tuttavia neppure essersi espresse in senso contrario.
69. Ogni altra lettura della clausola renderebbe largamente inapplicabili due delle tre categorie di differenze che essa identifica considerata la definizione di essenziale similarità data dalla Corte nella sentenza Generics. Una modifica del dosaggio di una specialità medicinale escluderebbe l’essenziale similarità, poiché costituisce variazione della composizione quantitativa del prodotto. Allo stesso modo, una modifica del modo di somministrazione comporterà in molti casi una modifica della forma farmaceutica.
Le questioni nn. 4 e 5 – la questione dell’essenziale similarità
70. La quarta e la quinta questione riguardano il significato della nozione di essenziale similarità si cui al punto 8. Con la questione 4 ci si chiede se la bioequivalenza sia sempre necessaria per affermare che due prodotti sono essenzialmente simili. Con la questione 5 ci si chiede che cosa si intende per forma farmaceutica, e più in particolare se abbiano la stessa forma farmaceutica prodotti che vengono somministrati al paziente rispettivamente in forma di soluzione diluita rispettivamente in macroemulsione, microemulsione e nanodispersione.
71. Le questioni relative all’essenziale similarità rimangono rilevanti per la soluzione del procedimento in esame malgrado le soluzioni proposte per le questioni 1 e 2, dato che, anche ammettendo la possibilità del rinvio ai dati presentati con riguardo al Neoral, la validità dell’autorizzazione all’immissione in commercio del SangCya dipenderebbe nondimeno dalla dimostrazione o che il SangCya è essenzialmente simile al Neoral o al Sandimmun o che sono stati forniti adeguati dati integrativi conformemente alla clausola.
72. Come risulta evidente dalla giurisprudenza precedente della Corte, il punto di partenza nell’interpretazione del concetto di essenziale similarità, come degli altri requisiti previsti dal punto 8, lett. a), consiste nell’assicurare che i requisiti di sicurezza ed efficacia siano sempre salvaguardati con riguardo a richieste ai sensi del punto 8, lett. a), sub i) e sub iii) (17), attraverso la definizione di standard che siano abbastanza precisi e dettagliati da assicurare un livello di tutela armonizzato.
73. A tal fine, la Corte nella sentenza Generics ha adottato una definizione di essenziale similarità tratta dai verbali della riunione del Consiglio del dicembre 1986 in occasione della quale è stata adottata la direttiva 87/21. Come esposto nel dispositivo della sentenza, tale definizione qualifica la bioequivalenza assieme alla forma farmaceutica ed alla composizione qualitativa e quantitativa come criteri dai quali l’autorità competente di uno Stato membro non può prescindere all’atto di stabilire se due prodotti siano essenzialmente simili. La Novartis, i governi danese e portoghese e la Commissione coerentemente sostengono che la bioequivalenza costituisce requisito necessario per l’essenziale similarità.
74. È vero che, come il Regno Unito e la SangStat pongono in evidenza, la formulazione contenuta nel verbale del Consiglio e riportata al punto 25 della sentenza Generics stabilisce che «i criteri utilizzati per delimitare la nozione di similarità essenziale tra specialità medicinali sono dati dalla medesima composizione qualitativa e quantitativa in termini di principi attivi, dalla medesima forma farmaceutica e, se del caso, dalla bioequivalenza tra i due medicinali accertata con studi appropriati di biodisponibilità » (il corsivo è mio). Riferendosi al passaggio qui posto in corsivo, il Regno Unito e la Sangstat asseriscono che la bioequivalenza non è requisito indefettibile ai fini della constatazione dell’essenziale similarità. Non concordo con la loro interpretazione di questo passo. A mio parere, esso è semplicemente volto ad indicare che gli studi sulla biodisponibilità non sono sempre necessari allo scopo di dimostrare la bioequivalenza nei casi in cui la bioequivalenza è comunque evidente.
75. Il governo del Regno Unito e la Sangstat sostengono inoltre che la bioequivalenza non è sempre criterio rilevante al fine di determinare se due prodotti sono ugualmente sicuri ed efficaci, e che pertanto essa non dovrebbe costituire requisito rigido per l’essenziale similarità. Ciò avviene, essi suggeriscono, per quanto riguarda i prodotti a base di ciclosporina, dato che i medici devono misurare regolarmente i livelli di ciclosporina nel sangue del paziente e calibrare di conseguenza i dosaggi. Io non sono convinto, in ogni caso, che, almeno al momento di fissare per un paziente il dosaggio iniziale di un nuovo prodotto dichiarato essenzialmente simile ad un prodotto esistente, non sia necessario confidare nella bioequivalenza dei due prodotti.
76. Il Regno Unito sostiene ancora che, rispetto ad alcuni generi di prodotti, il criterio della bioequivalenza è inapplicabile, in quanto essi debbono la loro efficacia terapeutica ad applicazioni locali e non alla trasmissione attraverso il sistema circolatorio. Trovo tale argomento parimenti non convincente. Risulta dai Principi informatori della Comunità relativi alle ricerche sulla biodisponibilità e la bioequivalenza che, mentre l’approccio generalmente usato per determinare la biodisponibilità sistemica non può essere applicato in questi casi, la disponibilità topica può ancora essere valutata con l’utilizzo di misurazioni che riflettono a livello quantitativo la presenza del principio attivo nella parte in cui si esplica l’effetto, raggiunta attraverso metodi specialmente scelti per quella particolare combinazione di principio attivo e parte anatomica in questione (18) .
77. È pertanto mia opinione che la bioequivalenza sia requisito necessario dell’essenziale similarità.
78. Per quanto riguarda l’esatto significato di forma farmaceutica, l’avvocato generale Ruiz-Jarabo Colomer nella causa Generics lo ha definito, a mio avviso correttamente, come la sintesi della forma in cui una specialità farmaceutica è presentata dal produttore (la forma di presentazione) e la forma in cui essa viene somministrata (la forma di somministrazione) (19) . Egli aveva tratto questa definizione dalla Farmacopea Europea, inaugurata dal Consiglio d’europa nel 1964 allo scopo di stabilire standard comuni di composizione e preparazione delle sostanze usate nella manifattura dei prodotti medicinali. Si esige dai richiedenti, per una serie di scopi, ai sensi dell’allegato alla direttiva 75/318/CEE, che la preparazione delle specifiche e dei documenti per la presentazione della domanda ai sensi dell’art. 4 della direttiva avvenga nel rispetto degli standard previsti dalla Farmacopea Europea.
79. La definizione contenuta nella Farmacopea Europea non indica, comunque, con quale grado di specificità la forma di presentazione e la forma di somministrazione devono essere decritte. Essa pertanto non risolve da sola il disaccordo tra le parti nella presente causa concernente la questione se i prodotti in causa possano tutti ricevere l’etichetta di soluzione orale o se invece sia necessario qualificarli rispettivamente come soluzioni diluite per somministrazione orale in macroemulsione, microemulsione e nanodispersione.
80. Come la guida ad uso dei richiedenti indica, si può ottenere un ulteriore orientamento concernente il livello adeguato di dettagli richiesto dalla normativa comunitaria dalla lista dei termini standard contenuta nella Farmacopea Europea (20) . Sembra risultare dagli atti che la lista non distingue tra i liquidi per somministrazione orale in base al fatto che essi una volta diluiti subiscano un processo di macroemulsione, microemulsione o nanodispersione. Pertanto, insistere su tale grado di precisione sembrerebbe eccedere le condizioni richieste dal diritto comunitario. Tra le parti che prospettano il problema, soltanto la Novartis manifesta una diversa opinione.
81. Tale conclusione appare coerente con lo scopo di garantire sicurezza ed efficacia, che sta a fondamento della nozione di essenziale similarità. In tal senso, la Commissione sostiene che la farmacocinetica (il periodo di tempo necessario per l’assorbimento, la distribuzione e l’escrezione del medicinale) di forme farmaceutiche di tipo liquido a somministrazione orale è in genere tanto simile che esse meritano di essere considerate come un’unica forma farmaceutica.
82. La Novartis non concorda con la Commissione ed evidenzia che le differenze tra prodotti, risultanti dai loro rispettivi processi di dispersione od emulsione, possono condizionarne la biodisponibilità relativa e possono, pertanto, avere incidenza sulla sicurezza ed efficacia dei prodotti stessi. Non sono, tuttavia, convinto della rilevanza dell’argomento addotto dalla Novartis. Dato che la bioequivalenza costituisce comunque un requisito indipendente dell’essenziale similarità, mi sembra che l’interpretazione del concetto di forma farmaceutica non debba essere influenzato dalla preoccupazione di assicurare la bioequivalenza.
83. A mio parere, pertanto, la forma farmaceutica di un determinato prodotto consiste nella sintesi della forma di presentazione e della forma di somministrazione di tale prodotto. I prodotti somministrati per via orale in forma di soluzione devono essere considerati come aventi la stessa forma farmaceutica a prescindere dalla questione se essi vengano diluiti in macroemulsione, microemulsione o nanodispersione.
La questione n. 6 – Il problema della non discriminazione
84. Con la sesta questione la Court of Appeal vuole accertare se vi sia una violazione del generale principio di non discriminazione quando l’autorità competente, nel considerare due domande ibride che facciano rinvio al prodotto A per due prodotti, B e C, nessuno dei quali è bioequivalente al prodotto A, richiede dati clinici completi relativi alla biodisponibilità per quanto riguarda il prodotto B come condizione di autorizzazione, ma, avendo già preso in considerazione i dati registrati per il prodotto B, non richiede gli stessi dati per il prodotto C.
85. A mio avviso, la sesta questione non solleva alcun problema autonomo rispetto a quelli già discussi in relazione alle precedenti cinque questioni. Se l’autorità competente fosse ad altro titolo legittimata, in forza del diritto comunitario, a fondarsi sui dati presentati a sostegno del prodotto B all’atto di considerare la richiesta rispetto al prodotto C, il richiedente l’autorizzazione per il prodotto C non si troverebbe nella stessa situazione del richiedente che presenta domanda per il prodotto B, ed il generale principio di non discriminazione non troverebbe applicazione. Se, invece, l’autorità competente non fosse legittimata ad altro titolo in base al diritto comunitario a fondarsi sui dati presentati a sostegno del prodotto B, il detentore dell’autorizzazione per il prodotto B potrebbe impugnare su questa base qualsiasi autorizzazione del prodotto C, senza fare ricorso al principio di non discriminazione. Di conseguenza, a mio avviso, la soluzione della sesta questione non è necessaria al fine di permettere al giudice del rinvio di risolvere la controversia.
Conclusione
86. Sono pertanto del parere che le questioni pregiudiziali sollevate dalla Court of Appeal (England and Wales) (Civil Division) debbano essere così risolte:
«1) All’atto di vagliare se concedere un’autorizzazione all’immissione in commercio per un nuovo prodotto ai sensi dell’art. 4 della direttiva 65/65, l’autorità competente può fare riferimento a tutti i dati disponibili nel valutare la sicurezza e l’efficacia di tale prodotto.
Se la domanda concerne un nuovo prodotto C ed è presentata ai sensi dell’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), facendo riferimento ad un prodotto A che è stato autorizzato più di 6/10 anni prima, l’autorità competente può, all’atto di verificare che i documenti e le specifiche presentati a sostegno della domanda siano conformi all’art. 4, fare rinvio, senza aver ottenuto alcun consenso, ai dati presentati a sostegno del prodotto B che è stato autorizzato nei 6/10 anni precedenti, purché i prodotti A e B siano essenzialmente simili o differiscano soltanto per quanto riguarda la loro forma farmaceutica, potenza, od uso terapeutico.
2) La clausola contenuta nell’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), in fine, della direttiva 65/65 si applica a domande presentate ai sensi del punto 8, lett. a), sub i) e sub iii), di tale terzo comma. Affinché possa essere fatta domanda ai sensi della clausola per un nuovo prodotto C che fa rinvio al prodotto A, il prodotto C deve essere essenzialmente simile al prodotto A, salvo che differisca per uno o più degli aspetti specificati dalla clausola stessa.
3) Affinché due prodotti siano essenzialmente simili ai sensi dell’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), della direttiva 65/65, essi devono essere reciprocamente bioequivalenti.
4) La forma farmaceutica è la sintesi della forma in cui un prodotto farmaceutico è presentato dal produttore e della forma in cui esso viene somministrato, inclusa la sua forma fisica. I prodotti somministrati per via orale al paziente sotto forma di soluzione diluita in macroemulsione, microemulsione o nanodispersione devono tutti essere considerati come aventi la stessa forma farmaceutica».
(1) .
(2)
–	GU P 22, pag. 369.
(3)
–	GU L 15, pag. 36.
(4)
–	Sentenza 3 dicembre 1998, causa C-368/96, Generics (UK) e a. (Racc. pag. I-7967).
(5)
–	Il comma in questione era originariamente il secondo comma dell’art. 4, ma è divenuto terzo comma a seguito della modifica introdotta dall’art. 1, n. 2, della direttiva del Consiglio 14 giugno 1993, 93/39/CEE (GU L 214, pag. 22).
(6)
–	Le autorizzazioni valide per l’intera Comunità sono disciplinate dal regolamento (CEE) del Consiglio 22 luglio 1993, n. 2309, che stabilisce le procedure comunitarie per l’autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce un’Agenzia europea di valutazione dei medicinali (GU L 214, pag. 1).
(7)
–	Il contesto legislativo comunitario per i prodotti medicinali è stato codificato e consolidato con effetto dal 18 dicembre 2001 nella direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio 6 novembre 2001, 2001/83/CE, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (GU L 311, pag. 67).
(8)
–	GU L 147, pag. 1.
(9)
–	GU L 270, pag. 32.
(10)
–	GU L 55, pag. 7.
(11)
–	Cit. alla nota 4.
(12)
–	Punto 31 della sentenza.
(13)
–	All’epoca in cui le osservazioni sono state formulate, la versione più recente era quella del maggio 2001. Una versione successiva è stata da allora introdotta nel novembre 2002, ma il testo non è stato modificato per nessun aspetto rilevante in relazione al procedimento in esame.
(14)
–	Cit. alla nota 10.
(15)
–	Regolamento (CE) della Commissione 10 marzo 1995, n. 542, concernente l’esame delle modifiche dei termini di un’autorizzazione all’immissione sul mercato che rientra nell’ambito del regolamento (CEE) del Consiglio n. 2309/93 (GU L 55, pag. 15).
(16)
–	V. il passo riportato al paragrafo 13.
(17)
–	V. sentenza Generics, cit. alla nota 4, punto 22. V. anche sentenza 5 ottobre 1995, causa C-440/93, R contro Licensing Authority of the Department of Health and Norgine Ltd, ex parte Scotia Pharmaceuticals Ltd (Racc. pag. I-2851, punto 17).
(18)
–	V. Principi informatori della Comunità, relativi alle ricerche sulla biodisponibilità e la bioequivalenza, paragrafo 1, vol. 3C dei Principi informatori comunitari.
(19)
–	Paragrafo 37 delle conclusioni.
(20)
–	Volume 2A, capitolo 1, paragrafo 4.2.