62022TJ0483
SENTENCIA DEL TRIBUNAL GENERAL (Sala Quinta ampliada)
de 24 de septiembre de 2025 (
*1
)
«Salud pública — Medicamentos para uso humano — Autorización de comercialización del medicamento Nexviadyme (avalglucosidasa alfa) — No reconocimiento de la avalglucosidasa alfa como nuevo principio activo — Directiva 2001/83/CE — Reglamento (CE) n.o 726/2004 — Documento de la Comisión “Nota explicativa para los solicitantes, volumen 2A, procedimientos para la autorización de comercialización, capítulo 1, autorización de comercialización” — Grado de prueba — Obligación de motivación — Principio de buena administración — Derecho a ser oído — Decisión de cancelar la inscripción del medicamento en el Registro de Medicamentos Huérfanos de la Unión — Reglamento (CE) n.o 141/2000 — Reglamento (CE) n.o 847/2000 — Beneficio considerable — Grado de prueba — Obligación de motivación»
En el asunto T‑483/22,
Sanofi BV, anteriormente Genzyme Europe BV, con domicilio social en Ámsterdam (Países Bajos), representada por los Sres. P. Bogaert y B. Van Vooren y por la Sra. V. Sturla, abogados,
parte demandante,
apoyada por
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), con domicilio social en Bruselas (Bélgica), representada por la Sra. C. Schoonderbeek, abogada,
parte coadyuvante,
contra
Comisión Europea, representada por las Sras. E. Mathieu y M. Owsiany‑Hornung y por el Sr. A. Spina, en calidad de agentes,
parte demandada,
apoyada por
Agencia Europea de Medicamentos (EMA), representada por el Sr. S. Drosos y las Sras. H. Kerr, S.‑M. Kamo y G. Gavriilidou, en calidad de agentes,
parte coadyuvante,
EL TRIBUNAL GENERAL (Sala Quinta ampliada),
integrado, durante las deliberaciones, por el Sr. J. Svenningsen, Presidente, y los Sres. C. Mac Eochaidh (Ponente), J. Laitenberger y J. Martín y Pérez de Nanclares y la Sra. M. Stancu, Jueces;
Secretario: Sr. P. Cullen, administrador;
habiendo considerado los escritos obrantes en autos;
celebrada la vista el 10 de septiembre de 2024;
dicta la siguiente
Sentencia
1
Mediante su recurso basado en el artículo 263 TFUE, la demandante, Sanofi BV (anteriormente Genzyme Europe BV), solicita la anulación parcial de la Decisión de Ejecución C(2022) 4531 final de la Comisión, de 24 de junio de 2022, por la que se concede la autorización de comercialización al medicamento biológico para uso humano «Nexviadyme — avalglucosidasa alfa» (en lo sucesivo, «Decisión impugnada»), por una parte, en la medida en que dicha Decisión considera implícitamente que la avalglucosidasa alfa no constituye un nuevo principio activo (en lo sucesivo, «NPA») y, por otra parte, en la medida en que el artículo 5 de esa misma Decisión dispone que dicho medicamento no se clasificará como medicamento huérfano.
Marco jurídico
Sobre los conceptos de medicamento biológico y de principio activo
2
La parte I, punto 3.2.1.1, letra b), párrafo tercero, del anexo I de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO 2001, L 311, p. 67), en su versión modificada por la Directiva (UE) 2022/642 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de abril de 2022 (DO 2022, L 118, p. 4) (en lo sucesivo, «Directiva 2001/83»), precisa que un «medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es biológico».
3
El artículo 1, apartado 3 bis, de la Directiva 2001/83 define un «principio activo (sustancia activa)» como «toda sustancia o mezcla de sustancias destinadas a la fabricación de un medicamento y que, al ser utilizadas en su producción, se convierten en un componente activo de dicho medicamento destinado a ejercer una acción farmacológica, inmunológica o metabólica con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas, o de establecer un diagnóstico médico».
4
Con arreglo a la parte I, punto 3.2.1.1, letra b), párrafo tercero, del anexo I de la Directiva 2001/83, una sustancia biológica es aquella que se produce o se extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos físico-químico y biológico junto con el proceso de producción y su control.
5
Según el anexo I de la Directiva 2001/83, los materiales de partida de un medicamento biológico pueden incluir microorganismos, órganos y tejidos de origen vegetal o animal, las células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los diseños celulares biotecnológicos.
Sobre el procedimiento de examen de las solicitudes de autorización de comercialización
6
El procedimiento de autorización de comercialización de un medicamento en la Unión Europea se rige por el Reglamento (CE) n.o 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos de la Unión para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (DO 2004, L 136, p. 1), en su versión modificada por el Reglamento (UE) 2019/5 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 11 de diciembre de 2018 (DO 2019, L 4, p. 24) (en lo sucesivo, «Reglamento n.o 726/2004»), y por la Directiva 2001/83.
7
Según el artículo 3, apartado 1, del Reglamento n.o 726/2004 y el artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83, no podrá comercializarse en la Unión o en un Estado miembro ningún medicamento a no ser que la Unión o la autoridad competente del Estado miembro haya concedido una autorización de comercialización.
8
El Reglamento n.o 726/2004 establece un procedimiento centralizado de autorizaciones de comercialización para determinados medicamentos, entre ellos los declarados «medicamentos huérfanos», de conformidad con el Reglamento (CE) n.o 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de diciembre de 1999, sobre medicamentos huérfanos (DO 2000, L 18, p. 1), en su versión modificada por el Reglamento (UE) 2019/1243 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 20 de junio de 2019 (DO 2019, L 198, p. 241) (en lo sucesivo, «Reglamento n.o 141/2000»).
9
En virtud de los artículos 5, apartado 2, 6, apartado 3, y 56, apartado 1, letra a), del Reglamento n.o 726/2004, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (en lo sucesivo, «CHMP») está encargado de emitir el dictamen de la EMA sobre la concesión de una autorización de comercialización de un medicamento de uso humano y sobre cualquier cuestión relativa a la evaluación de los medicamentos de uso humano.
10
Según el artículo 9, apartado 3, del Reglamento n.o 726/2004, la EMA transmitirá el dictamen del CHMP a la Comisión, a los Estados miembros y al solicitante. Con arreglo al artículo 9, apartado 2, de dicho Reglamento, el solicitante de la autorización de comercialización puede presentar una solicitud de reexamen del dictamen del CHMP.
11
El artículo 10, apartado 1, párrafo primero, del Reglamento n.o 726/2004 establece que, tras la recepción del dictamen del CHMP, la Comisión preparará un proyecto de decisión sobre la solicitud de autorización de comercialización. El artículo 10, apartado 1, párrafo cuarto, del mismo Reglamento dispone que, en los casos en que el proyecto de decisión difiera del dictamen de la EMA, la Comisión adjuntará una explicación detallada de las razones de la diferencia. El proyecto de decisión se enviará a los Estados miembros y al solicitante. Según el artículo 10, apartado 2, de dicho Reglamento, en relación con su artículo 87, la Comisión adoptará a continuación una decisión definitiva tras la obtención del dictamen del Comité Permanente de Medicamentos de Uso Humano.
Sobre los conceptos de «período de protección reglamentaria de los datos» y de «período de protección reglamentaria de la comercialización»
12
De conformidad con el artículo 10, apartado 2, letra b), de la Directiva 2001/83, un medicamento genérico es, en esencia, todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada.
13
El artículo 10, apartado 1, párrafos primero y segundo, de la Directiva 2001/83 permite la autorización de los medicamentos genéricos en los siguientes términos:
«No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, y sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia que está o ha sido autorizado con arreglo al artículo 6 desde hace ocho años como mínimo en un Estado miembro o en la [Unión].
Los medicamentos genéricos autorizados con arreglo a la presente disposición no se comercializarán hasta transcurridos diez años desde la fecha de la autorización inicial del medicamento de referencia.»
14
Según el considerando 11 del Reglamento n.o 726/2004, en el caso de los medicamentos de uso humano, el período de protección de los datos correspondientes a las pruebas preclínicas y los ensayos clínicos debe ser igual al establecido en la Directiva 2001/83. El artículo 14, apartado 11, del Reglamento n.o 726/2004 dispone lo siguiente:
«Sin perjuicio de la legislación relativa a la protección de la propiedad industrial y comercial, los medicamentos de uso humano autorizados con arreglo a lo dispuesto en el presente Reglamento se beneficiarán de un período de protección de los datos de ocho años y de un período de protección de la comercialización de diez años. […]»
Sobre los conceptos de «autorización global» y de «extensión de una autorización de comercialización»
15
El artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 introduce el concepto de «autorización global» del siguiente modo:
«Cuando un medicamento haya obtenido una autorización de comercialización inicial […], toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduzcan deberán también obtener una autorización con arreglo al párrafo primero o incluirse en la autorización de comercialización inicial. Todas estas autorizaciones de comercialización se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular a los efectos de la aplicación del apartado 1 del artículo 10.»
16
El artículo 2, punto 4, del Reglamento (CE) n.o 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios (DO 2008, L 334, p. 7), en su versión modificada por el Reglamento Delegado (UE) 2021/756, de 24 de marzo de 2021 (DO 2021, L 162, p. 1) (en lo sucesivo, «Reglamento n.o 1234/2008»), dispone que, a efectos de dicho Reglamento, se entenderá por «extensión de una autorización de comercialización» o «extensión» una modificación indicada en el anexo I y que cumple las condiciones que este establece.
17
El anexo I del Reglamento n.o 1234/2008, titulado «Extensiones de una autorización de comercialización», dispone lo siguiente:
«1. Cambios introducidos en los principios activos:
a)
sustitución de un principio activo químico por una sal, un éster, un complejo o un derivado diferentes (con la misma fracción terapéutica), si las características de eficacia y seguridad no difieren significativamente;
b)
sustitución por un isómero diferente, una mezcla diferente de isómeros, de una mezcla por un isómero aislado (por ejemplo, un racémico por un enantiómero aislado), si las características de eficacia y seguridad no difieren significativamente;
c)
sustitución de un principio activo biológico por otro de estructura molecular ligeramente diferente, si las características de eficacia y seguridad no difieren significativamente, con excepción de:
[…]».
Sobre el documento de la Comisión titulado «Nota explicativa para los solicitantes, volumen 2A, procedimientos para la autorización de comercialización, capítulo 1, autorización de comercialización»
18
El documento de la Comisión titulado «Nota explicativa para los solicitantes, volumen 2A, procedimientos para la autorización de comercialización, capítulo 1, autorización de comercialización — julio de 2019 (revisión 11)» (en lo sucesivo, «Nota explicativa para los solicitantes») fue elaborado por la Comisión sobre la base del artículo 6, apartado 4, del Reglamento n.o 726/2004 y del anexo I de la Directiva 2001/83, en consulta con la EMA, los Estados miembros y los medios interesados, y refleja los puntos de vista armonizados de los Estados miembros, de la EMA y de la Comisión.
19
El punto 2.3 de la Nota explicativa para los solicitantes, titulado «Concepto de “autorización global”», contiene las siguientes precisiones relativas al concepto de NPA:
«Si el medicamento que se va a evaluar contiene una modificación de un principio activo existente, durante el procedimiento de autorización de comercialización debe precisarse si el medicamento contiene o no un nuevo principio activo. De esta precisión depende la existencia o no de una autorización global en el supuesto de que los medicamentos pertenezcan al mismo titular de autorización de comercialización. Deberá presentarse una solicitud de condición de nuevo principio activo en el marco de la solicitud inicial de autorización de comercialización para el medicamento que contiene la sustancia modificada y no se examinará retroactivamente. Esta evaluación debe llevarse a cabo de conformidad con la definición de un nuevo principio activo que figura en el anexo I [de la Nota explicativa para los solicitantes] y la conclusión debe reflejarse, al menos, en el informe de evaluación. Si el informe de evaluación no indica que el medicamento contiene un nuevo principio activo, se considerará que el medicamento en cuestión contiene el mismo principio activo y pertenece a la autorización global del medicamento previamente autorizado […]».
20
A tenor del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, titulado «Definición de un nuevo principio activo», un NPA químico, biológico o radiofarmacéutico incluye, en particular:
–
una sustancia química, biológica o radiofarmacéutica aún no autorizada en un medicamento para uso humano en la Unión (en lo sucesivo, «primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes»);
–
un isómero, una mezcla de isómeros, un complejo o un derivado o sal de una sustancia química previamente autorizada en un medicamento para uso humano en la Unión, pero cuyas propiedades difieran considerablemente en cuanto a la seguridad o la eficacia de las propiedades de la sustancia anteriormente autorizada (en lo sucesivo, «segundo guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes»);
–
una sustancia biológica previamente autorizada en un medicamento de uso humano en la Unión, pero cuyas propiedades difieren considerablemente en cuanto a la seguridad o eficacia, debido a diferencias en uno o varios de los siguientes elementos: estructura molecular, naturaleza del material de origen o proceso de fabricación (en lo sucesivo, «tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes»).
Sobre la declaración de «medicamentos huérfanos» y el procedimiento de examen de las solicitudes de autorización de comercialización de dichos medicamentos
21
De los considerandos 1 y 2 del Reglamento n.o 141/2000 se desprende que la Unión pretende establecer incentivos para que la industria farmacéutica lleve a cabo la investigación, el desarrollo y la comercialización de tratamientos adecuados para afecciones tan poco frecuentes que el coste del desarrollo y de la comercialización de un medicamento destinado a establecer un diagnóstico, prevenir o tratar dicha afecciones no podría amortizarse con las ventas previstas del producto (en lo sucesivo, «medicamentos huérfanos»).
22
A tal efecto, el legislador de la Unión dispuso, en particular, en el artículo 8, apartado 1, del Reglamento n.o 141/2000, que, cuando se conceda una autorización de comercialización para un medicamento huérfano, la Unión y los Estados miembros se abstendrán, durante diez años, de aceptar cualquier otra solicitud de comercialización, conceder una autorización de comercialización o atender una nueva solicitud de extensión de una autorización de comercialización existente con respecto a un medicamento similar para la misma indicación terapéutica.
23
En virtud del artículo 3, apartado 1, del Reglamento n.o 141/2000, un medicamento será declarado medicamento huérfano si su promotor puede demostrar que dicho producto:
«a)
se destina al diagnóstico, prevención o tratamiento de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve una incapacidad crónica y que no afecte a más de cinco personas por cada diez mil en la [Unión] en el momento de presentar la solicitud; o
se destina al diagnóstico, prevención o tratamiento, en la [Unión], de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve grave incapacidad, o de una afección grave y crónica, y que resulte improbable que, sin incentivos, la comercialización de dicho medicamento en la [Unión] genere suficientes beneficios para justificar la inversión necesaria;
y
b)
que no existe ningún método satisfactorio autorizado en la [Unión], de diagnóstico, prevención o tratamiento de dicha afección, o que, de existir, el medicamento aportará un beneficio considerable a quienes padecen dicha afección.»
24
El artículo 3, apartado 2, del Reglamento (CE) n.o 847/2000 de la Comisión, de 27 de abril de 2000, por el que se establecen las disposiciones de aplicación de los criterios de declaración de los medicamentos huérfanos y la definición de los conceptos de «medicamento similar» y «superioridad clínica» (DO 2000, L 103, p. 5), establece que, a efectos de la aplicación del artículo 3 del Reglamento n.o 141/2000, por «beneficio considerable» se entenderá una ventaja significativa clínicamente o contribución importante a la atención del paciente.
25
En virtud del artículo 56, apartado 1, letra c), del Reglamento n.o 726/2004, así como de los artículos 4, apartado 2, letra a), y 5, apartados 5 y 12, letra b), del Reglamento n.o 141/2000, el Comité de Medicamentos Huérfanos de la EMA (en lo sucesivo, «COMP») se encarga de examinar las solicitudes de declaración de medicamentos como medicamentos huérfanos que se le presenten por los promotores de medicamentos huérfanos candidatos y de proceder a una reevaluación posterior del cumplimiento de los criterios de declaración en la fase de la solicitud de una autorización de comercialización para el medicamento en cuestión.
26
El artículo 5, apartado 1, del Reglamento n.o 141/2000 dispone que, para obtener la declaración de medicamento huérfano de un medicamento candidato, el promotor presentará una solicitud a la EMA en cualquier fase del desarrollo del medicamento, antes de la presentación de la solicitud de autorización de comercialización.
27
De conformidad con el artículo 5, apartados 4 a 9, del Reglamento n.o 141/2000, la solicitud será examinada a continuación por el COMP, que remitirá un dictamen a la Comisión, que a su vez adoptará una decisión, acordando, en su caso, inscribir el medicamento declarado huérfano en el Registro de Medicamentos Huérfanos de la Unión.
28
El artículo 5, apartado 12, letra b), del Reglamento n.o 141/2000 dispone que la inscripción de un medicamento declarado huérfano en el Registro de Medicamentos Huérfanos de la Unión quedará cancelada cuando se compruebe con carácter previo a la concesión de la autorización de comercialización que dicho medicamento ha dejado de cumplir los criterios establecidos en el artículo 3 de dicho Reglamento.
29
Si del dictamen del COMP se deduce que la solicitud de declaración de medicamento huérfano no cumple los criterios establecidos en el artículo 3, apartado 1, del Reglamento n.o 141/2000, el artículo 5, apartado 7, de dicho Reglamento establece que el promotor podrá presentar alegaciones detalladas al COMP, que se pronunciará sobre la necesidad de revisar su dictamen.
30
De conformidad con el artículo 5, apartado 8, del Reglamento n.o 141/2000, el dictamen definitivo del COMP se transmitirá a la Comisión, que adoptará una decisión.
Antecedentes del litigio
Desarrollo del medicamento Nexviadyme — avalglucosidasa alfa
31
Desde marzo de 2006, la demandante es titular de una autorización de comercialización para el medicamento Myozyme, que es un medicamento biológico cuyo principio activo es la alglucosidasa alfa. El Myozyme es un tratamiento enzimático sustitutivo para pacientes con la enfermedad de Pompe, una enfermedad hereditaria rara. El Myozyme proporciona a los pacientes la versión recombinante de la enzima alfa‑glucosidasa ácida de la que carecen.
32
Para mejorar el tratamiento de los pacientes afectados por la enfermedad de Pompe, la demandante remodeló la estructura molecular del principio activo del Myozyme, a saber, la alglucosidasa alfa, combinándolo, es decir, ligándolo químicamente, con numerosas copias de un glucano sintético denominado «E13 (bis‑manosa‑6 — fosfato‑tetra-manosa‑glucano)».
33
El 26 de marzo de 2014, la Comisión adoptó una decisión mediante la cual el tratamiento enzimático sustitutivo remodelado, entonces denominado «alfa‑glucosidasa recombinante humana combinada con múltiples copias de bis‑manosa‑6 — fosfato‑tetra‑manosa‑glucano sintético», cuyo promotor es la demandante, fue declarado medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Pompe e inscrito en el Registro de Medicamentos Huérfanos de la Unión con arreglo al artículo 5, apartado 9, del Reglamento n.o 141/2000.
34
En noviembre de 2015, a raíz de su solicitud de asesoramiento científico con arreglo al artículo 57, apartado 1, letra n), del Reglamento n.o 726/2004 en su versión aplicable en aquel momento, la demandante obtuvo de la EMA asistencia para la elaboración de protocolos relativos al desarrollo del tratamiento enzimático sustitutivo remodelado, entonces designado con las referencias de medicamento candidato «neoGAA» o «GZ402666» (en lo sucesivo, «asistencia en la elaboración de protocolos»).
Solicitud de autorización de comercialización
35
El 11 de septiembre de 2020, la demandante presentó a la EMA una solicitud de autorización de comercialización para el medicamento denominado «Nexviadyme — avalglucosidasa alfa» con arreglo al procedimiento centralizado a escala de la Unión. Dicha solicitud iba acompañada de un anexo en el que se exponían las razones por las que, según la demandante, el principio activo del Nexviadyme, a saber, la avalglucosidasa alfa, debía considerarse un NPA. La demandante también presentó dos informes a la EMA en apoyo del mantenimiento de la declaración de medicamento huérfano en el momento de la concesión de la autorización de comercialización.
36
El procedimiento de evaluación por la EMA del expediente de solicitud de autorización de comercialización se inició el 1 de octubre de 2020.
37
El 20 de julio de 2021 tuvo lugar una reunión convocada para que la demandante pudiera exponer sus alegaciones orales.
38
El 23 de julio de 2021, con arreglo al artículo 7 del Reglamento n.o 726/2004, el CHMP emitió un dictamen en el que recomendaba, por consenso, que la Comisión concediera una autorización de comercialización al Nexviadyme y en el que consideraba que la avalglucosidasa alfa no constituía un NPA (en lo sucesivo, «dictamen del CHMP de 23 de julio de 2021»).
39
La propuesta de denegación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa se basaba en un informe de evaluación del CHMP fechado también el 23 de julio de 2021, según el cual dicha sustancia no podía calificarse de NPA ni en virtud de la definición de este concepto prevista en el primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes ni en virtud de la definición de este concepto prevista en el tercer guion de dicho anexo.
40
El dictamen del CHMP de 23 de julio de 2021 indicaba, además, que, de conformidad con el artículo 5, apartado 12, del Reglamento n.o 141/2000, el COMP emitiría un dictamen acerca de si debía mantenerse o no la declaración del Nexviadyme como medicamento huérfano.
Reexamen de la solicitud de la condición de NPA
41
El 27 de julio de 2021, la demandante presentó a la EMA, de conformidad con el artículo 9, apartado 2, del Reglamento n.o 726/2004, una petición de reexamen parcial del dictamen del CHMP de 23 de julio de 2021, que se refería únicamente a la denegación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa. El 9 de septiembre de 2021, transmitió detalladamente los motivos de su petición de reexamen.
42
El 8 de noviembre de 2021, la demandante realizó una exposición oral ante el CHMP.
43
El 11 de noviembre de 2021, el CHMP adoptó, por consenso, un dictamen definitivo mediante el cual consideró que la avalglucosidasa alfa no constituía un NPA (en lo sucesivo, «dictamen definitivo del CHMP»).
44
El dictamen definitivo del CHMP se basa en un informe de evaluación final fechado también el 11 de noviembre de 2021 (en lo sucesivo, «informe de evaluación final del CHMP»), adjunto a dicho dictamen definitivo.
45
Según el informe de evaluación final del CHMP, la avalglucosidasa alfa no podía, en sí misma, calificarse de NPA con arreglo a la definición de este concepto prevista en el primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, por estar vinculada, desde el punto de vista estructural, a la alglucosidasa alfa, principio activo ya autorizado del Myozyme, y porque su administración expone a los pacientes a la misma fracción terapéutica que la de la alglucosidasa alfa, siendo la secuencia de aminoácidos de ambas sustancias la misma. La avalglucosidasa alfa tampoco podía calificarse de NPA con arreglo a la definición de este concepto prevista en el tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes debido a la insuficiencia de las pruebas aportadas para demostrar que las propiedades de la avalglucosidasa alfa diferían considerablemente de las de la alglucosidasa alfa por lo que respecta a la seguridad o la eficacia.
46
El dictamen definitivo del CHMP se transmitió a la Comisión.
Declaración como medicamento huérfano
47
Por lo que respecta a la cuestión del mantenimiento o no de la declaración del Nexviadyme como medicamento huérfano, el 9 de noviembre de 2021 el COMP elaboró un informe preliminar en el que exponía su posición sobre el reexamen del cumplimiento de los criterios de declaración como medicamento huérfano, en el que dicho comité pidió a la demandante que justificase en mayor medida el beneficio considerable de la avalglucosidasa alfa en comparación con la alglucosidasa alfa. El 22 de noviembre de 2021, la demandante evacuó dicha petición.
48
El 20 de diciembre de 2021, el COMP emitió un dictamen en el que recomendaba, por consenso, la retirada del Nexviadyme del registro de medicamentos huérfanos de la Unión (en lo sucesivo, «dictamen del COMP de 20 de diciembre de 2021»).
49
Según el COMP, no se había demostrado debidamente el beneficio considerable, en el sentido del artículo 3, apartado 1, letra b), del Reglamento n.o 141/2000, del Nexviadyme en comparación con el Myozyme, que constituye un método satisfactorio de tratamiento de la enfermedad de Pompe. Dicho dictamen iba acompañado de una posición del COMP, también fechada el 20 de diciembre de 2021, sobre el reexamen del cumplimiento de los criterios para la declaración de medicamento huérfano.
Reexamen del dictamen del COMP de 20 de diciembre de 2021
50
El 21 de marzo de 2022, la demandante presentó a la EMA alegaciones detalladas en apoyo de un recurso contra el dictamen del COMP de 20 de diciembre de 2021, con arreglo al artículo 5, apartado 7, del Reglamento n.o 141/2000.
51
El 12 de abril de 2022, la demandante realizó una exposición oral ante el COMP.
52
El 26 de abril de 2022, el COMP adoptó, por consenso, un dictamen definitivo y una posición definitiva (en lo sucesivo, respectivamente, «dictamen definitivo del COMP» y «posición definitiva del COMP»), que confirmaban la recomendación inicial de cancelar la inscripción del Nexviadyme del Registro de Medicamentos Huérfanos de la Unión, por no haberse demostrado el criterio de declaración establecido en el artículo 3, apartado 1, letra b), del Reglamento n.o 141/2000, a saber, el beneficio considerable del Nexviadyme en comparación con el Myozyme.
53
El dictamen definitivo del COMP se transmitió a la Comisión.
54
El 3 de mayo de 2022, se celebró una reunión entre la demandante y los servicios de la Comisión.
55
El 23 de mayo de 2022, la Comisión elaboró un proyecto de decisión para la concesión de una autorización de comercialización del Nexviadyme, que remitió al Comité Permanente de Medicamentos de Uso Humano, de conformidad con el artículo 10 del Reglamento n.o 726/2004.
56
El 8 de junio de 2022, se celebró una nueva reunión entre la demandante y los servicios de la Comisión.
Decisión impugnada
57
El 24 de junio de 2022, la Comisión adoptó la Decisión impugnada, «vistos los dictámenes de la [EMA], formulados el 11 de noviembre de 2021 por el [CHMP] y el 26 de abril de 2022 por el [COMP]» (párrafo quinto del preámbulo de dicha Decisión).
58
El artículo 1 de la Decisión impugnada establece que se concede la autorización de comercialización establecida en el artículo 3 del Reglamento n.o 726/2004 al medicamento Nexviadyme — avalglucosidasa alfa.
59
En cambio, el artículo 5 de la Decisión impugnada dispone que «el medicamento “Nexviadyme — avalglucosidasa alfa” no se clasificará como medicamento huérfano» y que «el Registro […] de Medicamentos Huérfanos [de la Unión] debe actualizarse en consecuencia».
60
Por otra parte, la Decisión impugnada no contiene ninguna indicación expresa en lo que respecta a la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa.
Acontecimientos posteriores a la adopción de la Decisión impugnada
61
El 1 de julio de 2022, la demandante solicitó a la EMA que le facilitara copias de documentos y comunicaciones internos de esta última relativos al expediente «Nexviadyme», así como comunicaciones entre la EMA y la Comisión relativas a ese mismo expediente fechadas entre abril y junio de 2022 (en lo sucesivo, «solicitud de acceso al expediente»). Posteriormente, el alcance de dicha solicitud de acceso al expediente se limitó a los documentos relativos a la evaluación de la condición de NPA y del supuesto beneficio considerable de la avalglucosidasa alfa. Los días 2 y 8 de septiembre de 2022, la EMA facilitó a la demandante cuarenta y dos documentos en dos lotes.
62
El 18 de noviembre de 2022, la EMA publicó, para consulta pública, un proyecto de documento de reflexión sobre los criterios que deben tenerse en cuenta para evaluar la condición de NPA de las sustancias biológicas.
Pretensiones de las partes
63
La demandante solicita al Tribunal General que:
–
Anule parcialmente la Decisión impugnada, por una parte, en la medida en que dispone, de manera implícita, que la avalglucosidasa alfa no constituye un NPA y, por otra parte, en la medida en que su artículo 5 establece que el medicamento Nexviadyme — avalglucosidasa alfa no será clasificado como medicamento huérfano.
–
Condene en costas a la Comisión.
64
La Comisión solicita al Tribunal General que:
–
Desestime el recurso.
–
Condene en costas a la demandante.
65
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) solicita al Tribunal General que estime el recurso de anulación.
66
La EMA solicita al Tribunal General que:
–
Desestime el recurso.
–
Condene en costas a la demandante.
Fundamentos de Derecho
67
En la Decisión impugnada y sobre la base de dos evaluaciones científicas diferentes efectuadas, respectivamente, por los dos comités científicos distintos competentes de la EMA, la Comisión concedió una autorización de comercialización para el medicamento biológico de uso humano Nexviadyme — avalglucosidasa alfa, sin concederle determinadas ventajas reglamentarias.
68
Por una parte, de la Decisión impugnada se desprende implícitamente que no se concedió la condición de NPA al principio activo del Nexviadyme, a saber, la avalglucosidasa alfa, excluyendo así la posibilidad de que el medicamento pudiera beneficiarse de un período de protección reglamentaria de los datos de ocho años y de un período de protección reglamentaria de la comercialización de diez años, de conformidad con el artículo 14, apartado 11, del Reglamento n.o 726/2004.
69
A este respecto, el CHMP estimó que la avalglucosidasa alfa no podía considerarse en sí misma un NPA y que las pruebas presentadas por la demandante en apoyo de su reivindicación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa, principio activo del Nexviadyme, en comparación con la alglucosidasa alfa, principio activo de un medicamento ya autorizado, a saber, el Myozyme, cuya autorización de comercialización también es propiedad de la demandante, eran insuficientes, conclusión que fue refrendada por la Comisión.
70
Por otra parte, no se concedió al Nexviadyme la condición de medicamento huérfano, excluyendo así la posibilidad de que el medicamento se beneficiara de un período de exclusividad comercial de diez años en virtud del artículo 8, apartado 1, del Reglamento n.o 141/2000. A este respecto, el COMP estimó que las pruebas presentadas para conservar, en el momento de la concesión de la autorización de comercialización, la declaración del medicamento Nexviadyme como medicamento huérfano eran insuficientes, conclusión que también fue refrendada por la Comisión.
71
En apoyo de su recurso, la demandante invoca tres motivos. Los dos primeros motivos se refieren a la denegación implícita de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa. El primer motivo se basa en la infracción del artículo 10, apartado 1, de la Directiva 2001/83 y del artículo 14, apartado 11, del Reglamento n.o 726/2004, en un error manifiesto de apreciación y en una motivación inadecuada. El segundo motivo se basa en la vulneración del principio de buena administración, consagrado en el artículo 41 de la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unión Europea (en lo sucesivo, «Carta»). El tercer motivo se refiere a la revocación de la declaración del Nexviadyme como medicamento huérfano. Este motivo se basa en la infracción del artículo 5, apartado 12, letra b), del Reglamento n.o 141/2000, en un error manifiesto de apreciación y en una motivación inadecuada.
72
Con carácter preliminar, el Tribunal considera oportuno exponer algunas consideraciones sobre la naturaleza y el alcance del control jurisdiccional, que son pertinentes tanto en relación con la denegación implícita de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa como con respecto a la revocación de la declaración del Nexviadyme como medicamento huérfano.
Consideraciones preliminares sobre la naturaleza y el alcance del control jurisdiccional
73
Las decisiones por las que la Comisión decide si un medicamento se beneficia o no de una autorización de comercialización —incluida la determinación de si contiene o no un NPA— o si constituye o no un medicamento huérfano se adoptan tras la elaboración de dictámenes científicos emitidos por dos comités de la EMA, a saber, el CHMP y el COMP.
74
En este contexto, debe distinguirse, en principio, el control que el juez de la Unión puede tener que efectuar sobre la legalidad externa de los dictámenes científicos de los comités de la EMA y sobre el ejercicio por la Comisión de su facultad de apreciación (véase, en este sentido, la sentencia de 19 de diciembre de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisión, T‑211/18, EU:T:2019:892, apartado 50 y jurisprudencia citada).
75
Por lo que respecta al control jurisdiccional de los dictámenes de los comités de la EMA, y por extensión de los informes de evaluación de estos, el Tribunal General no puede sustituir la apreciación de los comités por la suya propia. En efecto, el control jurisdiccional únicamente se ejerce sobre la regularidad del funcionamiento del comité, así como sobre la coherencia interna y la motivación de su dictamen. En cuanto a este último aspecto, consiste en comprobar si estos actos contienen una motivación que permita apreciar las consideraciones en las que se basan y si establecen un vínculo comprensible entre las comprobaciones médicas o científicas y las conclusiones que incluyen (véanse, en este sentido, las sentencias de 5 de diciembre de 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Comisión y EMA, T‑329/16, no publicada, EU:T:2018:878, apartado 99, y de 19 de diciembre de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisión, T‑211/18, EU:T:2019:892, apartado 53 y jurisprudencia citada).
76
Por lo que respecta al ejercicio, por la Comisión, de su facultad de apreciación, según reiterada jurisprudencia, desde el momento en que las autoridades de la Unión disponen de una amplia facultad de apreciación para determinar la naturaleza y alcance de las medidas que adopten, en particular en cuanto a la valoración de hechos de carácter científico y técnico de gran complejidad, el control del juez de la Unión debe limitarse a examinar si, al ejercer tal facultad de apreciación, dichas autoridades incurrieron en error manifiesto o en desviación de poder o, también, si rebasaron manifiestamente los límites de su facultad de apreciación. En tal contexto, el juez de la Unión no puede sustituir por la suya propia la apreciación de los hechos de carácter científico y técnico efectuada por las autoridades de la Unión, las únicas a quienes el Tratado FUE encomendó dicha tarea (véase, en este sentido, la sentencia de 19 de diciembre de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisión, T‑211/18, EU:T:2019:892, apartado 51 y jurisprudencia citada).
77
La facultad de apreciación de las autoridades de la Unión, que implica un control judicial limitado del modo en que se ejerce, no se refiere exclusivamente a la naturaleza y alcance de las disposiciones que han de adoptarse, sino también, en cierta medida, a la comprobación de los datos de base. No obstante, dicho control judicial, a pesar de su alcance limitado, requiere que las autoridades de la Unión de las que emane el acto controvertido puedan demostrar ante el juez de la Unión que el acto fue adoptado mediante un ejercicio efectivo de su facultad de apreciación, el cual supone la toma en consideración de todos los datos y circunstancias pertinentes de la situación que se haya pretendido regular mediante el acto en cuestión (véase, en este sentido, la sentencia de 19 de diciembre de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisión, T‑211/18, EU:T:2019:892, apartado 52 y jurisprudencia citada).
78
Además, de la jurisprudencia se desprende que, dado que una decisión se limita a confirmar el dictamen de la EMA, procede considerar que el contenido de este dictamen, como, por otro lado, el del informe de evaluación en el que se basa, forma parte de la motivación de dicha decisión, en particular en lo que respecta a la evaluación científica del medicamento de que se trate (véanse, en este sentido, las sentencias de 5 de diciembre de 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Comisión y EMA, T‑329/16, no publicada, EU:T:2018:878, apartado 54, y de 19 de diciembre de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisión, T‑211/18, EU:T:2019:892, apartado 32 y jurisprudencia citada).
79
En el caso de autos, la Decisión impugnada se limita a confirmar, por una parte, el dictamen definitivo del CHMP en el que se recomienda que se conceda una autorización de comercialización al Nexviadyme y que no se reconozca la condición de NPA al principio activo de este último y, por otra parte, el dictamen definitivo del COMP en el que se recomienda la cancelación de la inscripción del Nexviadyme en el registro de medicamentos huérfanos de la Unión.
80
Además, de conformidad con la jurisprudencia citada en el apartado 78 de la presente sentencia, forman parte de la motivación de la Decisión impugnada el informe de evaluación final del CHMP y la posición definitiva del COMP, en los que se basan el dictamen definitivo del CHMP y el dictamen definitivo del COMP.
81
Por lo tanto, el control jurisdiccional del Tribunal General, en particular el examen de la inexistencia de error manifiesto de apreciación, debe ejercerse sobre la totalidad de las consideraciones contenidas en los dictámenes definitivos del CHMP y del COMP, el informe de evaluación final del CHMP y la posición definitiva del COMP (véanse, en este sentido, las sentencias de 5 de diciembre de 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Comisión y EMA, T‑329/16, no publicada, EU:T:2018:878, apartado 98, y de 19 de diciembre de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisión, T‑211/18, EU:T:2019:892, apartado 54).
Primer motivo, basado en la infracción del artículo 10, apartado 1, de la Directiva 2001/83 y del artículo 14, apartado 11, del Reglamento n.o 726/2004, en un error manifiesto de apreciación y en una motivación inadecuada
82
Mediante el primer motivo, la demandante reprocha a la Comisión y a la EMA no haber considerado que las modificaciones que introdujo en la estructura molecular de la alglucosidasa alfa, a saber, la adición de glucanos sintéticos, justificaban el reconocimiento de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa. Este motivo se articula en tres partes. Las dos primeras partes se refieren a la denegación implícita de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo a la definición de NPA prevista en el primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. La tercera parte se refiere a la denegación implícita de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo a la definición de NPA prevista en el tercer guion del mismo anexo.
Sobre la segunda parte y sobre la segunda imputación de la tercera parte del primer motivo, basadas en la insuficiencia de motivación en cuanto al incumplimiento de las condiciones establecidas en los guiones primero y tercero del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes
83
Mediante la segunda parte y la segunda imputación de la tercera parte del primer motivo, que procede examinar conjuntamente y de entrada, la demandante alega que la motivación que figura en el informe de evaluación final del CHMP en relación con el examen de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo a los guiones primero y tercero del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes es insuficiente para fundamentar la denegación implícita de dicha condición en la Decisión impugnada.
84
Por lo que respecta a la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, la demandante sostiene que la motivación del CHMP es contradictoria en la medida en que, si bien dicho comité pretendió aplicar «literalmente» la definición de un NPA prevista en dicho guion, en realidad aplicó los conceptos de «fracción terapéutica», de «entidad molecular principal», de «elemento estructural básico» y de «secuencia de aminoácidos», que no figuran en ese guion.
85
Además, la demandante reprocha al CHMP y a la Comisión no haber respondido a todas las alegaciones formuladas en sus motivos detallados de reexamen. Alega insuficiencia de motivación respecto de la extrapolación de los criterios aplicables a los principios activos químicos a un principio activo biológico, en particular la «fracción terapéutica»; respecto de evaluaciones anteriores de reivindicaciones de la condición de NPA en relación con otros medicamentos; respecto de la naturaleza jurídica y normativa de los criterios de determinación de la condición de NPA, y respecto del asesoramiento prestado por el CHMP en 2015 en el marco de la asistencia en la elaboración de protocolos. Asimismo, alega insuficiencia de motivación en cuanto a la pertinencia del Reglamento n.o 1234/2008 en materia de modificaciones de los términos de una autorización de comercialización, de los principios aplicables a las sustancias «biosimilares» y de los reglamentos en materia de medicamentos huérfanos, a saber, el Reglamento n.o 141/2000 y el Reglamento n.o 847/2000, en su versión modificada por el Reglamento (UE) 2018/781 de la Comisión, de 29 de mayo de 2018 (DO 2018, L 132, p. 1) (en lo sucesivo, «Reglamento n.o 847/2000»).
86
Por lo que respecta a la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, la demandante reprocha, en particular, al CHMP no haber explicado detalladamente el enfoque estricto adoptado por dicho comité con respecto, en particular, a los datos relativos a los resultados de los criterios de evaluación secundarios y terciarios de un estudio denominado «COMET», que compara la avalglucosidasa alfa y la alglucosidasa alfa (en lo sucesivo, «estudio COMET»).
87
La Comisión, apoyada por la EMA, rebate esta alegación.
88
A este respecto, la obligación de motivación constituye una formalidad sustancial que debe distinguirse de la cuestión del fundamento de la motivación, pues este pertenece al ámbito de la legalidad del acto controvertido en cuanto al fondo (sentencias de 22 de marzo de 2001, Francia/Comisión, C‑17/99, EU:C:2001:178, apartado 35, y de 20 de septiembre de 2019, ICL-IP Terneuzen e ICL Europe Coöperatief/Comisión, T‑610/17, EU:T:2019:637, apartado 47).
89
Según jurisprudencia consolidada, la motivación que exige el artículo 296 TFUE, párrafo segundo, debe adaptarse a la naturaleza del acto de que se trate y mostrar de manera clara e inequívoca el razonamiento de la institución de la que emane el acto, de manera que los interesados puedan conocer las razones de la medida adoptada y el órgano jurisdiccional competente pueda ejercer su control. La exigencia de motivación debe apreciarse en función de las circunstancias de cada caso, en particular del contenido del acto, la naturaleza de los motivos invocados y el interés que los destinatarios u otras personas afectadas directa e individualmente por dicho acto puedan tener en recibir explicaciones. No se exige que la motivación especifique todos los elementos de hecho y de Derecho pertinentes, en la medida en que la cuestión de si la motivación de un acto cumple las exigencias del artículo 296 TFUE debe apreciarse en relación no solo con su tenor literal, sino también con su contexto, así como con el conjunto de normas jurídicas que regulan la materia de que se trate (véase, en este sentido, la sentencia de 19 de diciembre de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisión, T‑211/18, EU:T:2019:892, apartado 60 y jurisprudencia citada).
90
Además, la participación de los interesados en el procedimiento de elaboración de un acto puede reducir las exigencias de motivación, puesto que la participación contribuye a la información de aquellos (sentencias de 21 de julio de 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, apartado 116, y de 1 de febrero de 2013, Polyelectrolyte Producers Group y otros/Comisión, T‑368/11, no publicada, EU:T:2013:53, apartado 101).
91
En el caso de autos, la denegación implícita, en la Decisión impugnada, de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa, puesta de manifiesto por la falta de reconocimiento de tal condición en dicha Decisión, se basa en el informe de evaluación final del CHMP y en el dictamen definitivo del CHMP, que forman parte integrante de dicha Decisión.
92
Pues bien, de dicho informe y de dicho dictamen se desprende que sus autores expusieron las consideraciones y las razones científicas por las que se consideró que la avalglucosidasa alfa no constituía un NPA con arreglo a la definición de NPA contenida en los guiones primero y tercero del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
93
En efecto, en el punto 5.3 de su informe de evaluación final, bajo el título «Posición del CHMP sobre el motivo n.o 1», el CHMP expuso sus conclusiones globales sobre los motivos detallados de reexamen de la reivindicación de la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
94
En primer lugar, el CHMP esbozó los contornos de la evaluación que había efectuado, señaló que la avalglucosidasa alfa constituía un desarrollo de la alglucosidasa alfa, un principio activo ya autorizado, y mencionó determinados textos que la demandante había destacado en el marco de la reivindicación de la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa. También explicó el enfoque «literal» que adopta en relación con el primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. Así pues, el CHMP considera que un principio activo aún no autorizado en un medicamento de uso humano en la Unión constituye un NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes cuando, desde el punto de vista estructural, no está vinculado a ninguna otra sustancia ya autorizada. Dicho principio se consideraría nuevo en sí mismo si la administración de este último no expone al paciente a la misma fracción terapéutica que la de una sustancia ya autorizada. Si, en cambio, el principio activo sometido a evaluación está vinculado a un principio activo ya autorizado y el paciente está expuesto a la misma fracción terapéutica, el CHMP considera que la reivindicación de la condición de NPA debe evaluarse con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
95
A continuación, el CHMP explicó el enfoque que adopta en el caso de principios activos biológicos a base de proteínas y de adición de estructuras a lo que dicho comité considera el elemento estructural básico de una proteína, a saber, su secuencia de aminoácidos. Mencionó la circunstancia de que consideraba dicho enfoque coherente con el adoptado en el caso de principios activos químicos y en el caso de reivindicaciones anteriores de la condición de NPA de principios activos biológicos, entre ellos, en particular, las relativas a los medicamentos Rekovelle y Zinbryta. En el presente asunto, el CHMP consideró que la avalglucosidasa alfa exponía al paciente a la misma fracción terapéutica que la alglucosidasa alfa, dado que su elemento estructural básico —es decir, su secuencia de aminoácidos— era el mismo y que los glucanos sintéticos conjugados con el esqueleto de los aminoácidos de la avalglucosidasa alfa no se consideraban parte del elemento estructural básico. Por lo tanto, el impacto clínico de los glucanos sintéticos añadidos en términos de seguridad o eficacia debía evaluarse con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. Más concretamente, la incidencia del aumento de la afinidad de la avalglucosidasa alfa observado in vitro con respecto al acoplamiento con los receptores y a la absorción celular en comparación con la alglucosidasa alfa, cuyo impacto desde el punto de vista clínico no se conocía, se examinaría en el marco del tercer guion de dicho anexo.
96
Por último, el CHMP explicó las razones por las que descartó la pertinencia de los textos destacados por la demandante distintos del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, a saber, los Reglamentos n.o 1234/2008 y n.o 847/2000 y las directrices relativas a los medicamentos biológicos similares, ya que estos textos tienen un alcance diferente y no proporcionan indicaciones sobre cómo debe fundamentarse la condición de NPA.
97
En el punto 5.3 de su informe de evaluación final, bajo el título «Posición del CHMP sobre el motivo n.o 2», el CHMP expuso sus conclusiones globales sobre los motivos detallados de reexamen de la reivindicación de la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
98
A este respecto, para empezar, el CHMP consideró que los datos no clínicos y preclínicos no permitían fundamentar la reivindicación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa, ni desde el punto de vista de la eficacia ni de la seguridad. En este contexto, expuso, en particular, que era difícil evaluar la actividad de la avalglucosidasa alfa sin datos sobre la eficacia en función de la dosis y que no estaban claras las razones por las que la mayor actividad de la avalglucosidasa alfa no se traducía en una mayor eficacia sistemática.
99
A continuación, por lo que respecta al estudio COMET, del informe de evaluación final del CHMP (en particular, de los puntos 2.6.5 y 2.6.6) se desprende que el objetivo primario de dicho estudio era determinar el efecto de la avalglucosidasa alfa, en comparación con la alglucosidasa alfa, sobre la fuerza respiratoria muscular, medida en porcentaje de capacidad vital forzada (en lo sucesivo, «CVF») prevista en la semana 49. Por otra parte, el estudio COMET constituía la principal prueba de la seguridad y la eficacia de la avalglucosidasa alfa y se consideraba que proporcionaba una base adecuada para extraer conclusiones sólidas sobre la eficacia comparativa de la avalglucosidasa alfa con respecto a la alglucosidasa alfa. Dado que se esperaba que la avalglucosidasa alfa fuera al menos tan eficaz como la alglucosidasa alfa —la hipótesis de primer grado—, dicho estudio debía probar, en primer lugar, como objetivo estadístico primario, la no inferioridad de la avalglucosidasa alfa en comparación con la alglucosidasa alfa, a la luz de ese mismo criterio de evaluación primario, en un porcentaje de significación estadística del 5 %.
100
En segundo lugar, una vez demostrada la no inferioridad, el estudio COMET debía probar, como hipótesis de segundo grado, la superioridad de la avalglucosidasa alfa a la luz del mismo criterio de evaluación primario y del mismo porcentaje de significación estadística.
101
En tercer lugar, si se demostrara la superioridad de la avalglucosidasa alfa a la luz del criterio de evaluación primario, debían probarse hipótesis de superioridad en relación con diversos criterios de evaluación secundarios (seis minutos caminando, función respiratoria, función motriz y calidad de vida).
102
Pues bien, en el caso de autos, del informe de evaluación final del CHMP se desprende que, si bien el estudio COMET demostró efectivamente la no inferioridad de la avalglucosidasa alfa en comparación con la alglucosidasa alfa a la luz del criterio de evaluación primaria, a saber, la fuerza respiratoria muscular, medida en porcentaje de CVF prevista en la semana 49 y el porcentaje de significación estadística exigido, dicho estudio no proporcionó ningún resultado estadísticamente significativo respecto de la hipótesis de segundo grado, es decir, la superioridad de la avalglucosidasa alfa en comparación con la alglucosidasa alfa en relación con ese mismo criterio de evaluación primaria.
103
En este contexto, en sus conclusiones globales sobre el tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, y, en particular, en sus consideraciones sobre la eficacia clínica de la avalglucosidasa alfa, el CHMP subrayó que los ensayos clínicos relativos a las enfermedades raras estaban sujetos a las normas metodológicas habituales de jerarquización de hipótesis y que las desviaciones respecto de dichas normas debían planificarse con antelación, estar debidamente justificadas e incluirse en el protocolo del estudio. Pues bien, en el caso de autos, la demandante no había especificado ni justificado previamente «la utilización de métodos menos convencionales». El CHMP explicó que, por consiguiente, las reivindicaciones de la superioridad de la avalglucosidasa alfa basadas en criterios de evaluación secundarios del estudio COMET o en análisis de sensibilidad o post hoc no se habían acordado desde el punto de vista metodológico.
104
Por otra parte, además del hecho de que los análisis post hoc efectuados por la demandante para respaldar los datos sobre la eficacia clínica no habían sido planificados con antelación, el CHMP identificó otras limitaciones que afectaban a dichos análisis, algunos de los cuales podían estar sesgados, no proporcionaban información adicional o eran de carácter exploratorio o descriptivo. En cuanto a la eficacia a largo plazo de la avalglucosidasa alfa, el CHMP señaló que los datos no parecían mostrar una mejora continua, sino más bien una estabilización, y que era difícil concluir que había una diferencia entre esta sustancia y la alglucosidasa alfa. Tras señalar que la mayoría de los expertos del grupo de expertos ad hoc, que había sido consultado por el CHMP a petición de la demandante, opinaba que se habían logrado mejoras clínicamente significativas en relación con los criterios de evaluación clínica relativos, en particular, a la respiración, la movilidad, la función motriz y la calidad de vida, el CHMP mantuvo la opinión de que «todos los tests estadísticos posteriores para los criterios de evaluación secundarios en la jerarquía predefinida no podían efectuarse formalmente en el marco de un control adecuado de la existencia de errores experimentales de tipo 1».
105
De este modo, el CHMP expuso la razón por la que los resultados de los criterios de evaluación secundarios y terciarios del estudio COMET tenían un valor probatorio limitado para determinar la existencia de diferencias significativas entre la avalglucosidasa alfa y la alglucosidasa alfa.
106
Por último, por lo que respecta a la seguridad clínica, el CHMP consideró que, debido a las limitaciones relativas a la solidez de los datos, no podía demostrarse el impacto de las modificaciones introducidas en la estructura molecular de la avalglucosidasa alfa en comparación con la de la alglucosidasa alfa. También señaló que el grupo de expertos ad hoc no había llegado a conclusiones definitivas sobre la mejora del perfil de seguridad del Nexviadyme en comparación con el Myozyme. El CHMP concluyó que no se había podido demostrar ninguna diferencia clínicamente significativa en cuanto a la eficacia y la seguridad entre ambas sustancias. En consecuencia, el CHMP seguía opinando que la avalglucosidasa alfa, considerada en relación con la alglucosidasa alfa autorizada anteriormente como medicamento en la Unión, no podía calificarse de NPA.
107
El punto 7 del informe de evaluación final del CHMP recomienda, tras el reexamen, en particular, que la avalglucosidasa alfa no se califique de NPA, ya sea «in itself» (en sí misma) o en relación con la alglucosidasa alfa, sustancia ya autorizada, debido a la insuficiencia de las pruebas aportadas para demostrar que las propiedades de la avalglucosidasa alfa difieren considerablemente, en cuanto a la seguridad o la eficacia, de las de la alglucosidasa alfa.
108
Además, el punto 1 del dictamen definitivo del CHMP indica que dicho comité, tras haber examinado la solicitud de autorización de comercialización y los motivos detallados de reexamen expuestos en el informe de evaluación final del CHMP, considera que la avalglucosidasa alfa no constituye un NPA.
109
Habida cuenta de lo expuesto en los apartados 93 a 108 de la presente sentencia, el informe de evaluación final del CHMP y el dictamen definitivo del CHMP en los que se basa la denegación implícita, en la Decisión impugnada, de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa no adolecen de insuficiencia de motivación. En efecto, estos contienen una motivación que responde a las exigencias de la jurisprudencia citada en el apartado 89 de la presente sentencia.
110
Por otra parte, la motivación que figura en las conclusiones globales del CHMP tras su reexamen de la reivindicación de la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa se añade a las consideraciones que figuran, en particular, en la asistencia en la elaboración de protocolos y en el procedimiento que dio lugar al dictamen y al informe de evaluación del CHMP de 23 de julio de 2021, y es consecuencia de los intercambios entre la demandante y el CHMP durante las explicaciones orales de los días 20 de julio y 8 de noviembre de 2021. Por lo tanto, se ve reforzada por el contexto —bien conocido por la demandante— en el que se inscribe, en el sentido de la jurisprudencia citada en el apartado 90 de la presente sentencia.
111
Por último, la motivación de la Decisión impugnada respecto de la denegación implícita de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa es conforme con el artículo 296 TFUE en la medida en que se refiere al dictamen definitivo del CHMP, que, a su vez, así como el informe de evaluación en el que se basa, forma parte integrante de dicha Decisión.
112
Las conclusiones a las que ha llegado el Tribunal General en los apartados 109 y 111 de la presente sentencia no quedan desvirtuadas por el hecho de que el CHMP o la Comisión no se hayan pronunciado expresamente sobre cada una de las alegaciones formuladas por la demandante en sus motivos detallados de reexamen. En efecto, como se ha recordado en el apartado 89 de la presente sentencia, la jurisprudencia no exige que la motivación especifique todos los elementos de hecho y de Derecho pertinentes, por lo que no puede exigirse que el CHMP y la Comisión se pronuncien sobre cada una de las alegaciones que figuran en los motivos detallados de reexamen.
113
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, procede desestimar por infundadas la segunda parte y la segunda imputación de la tercera parte del primer motivo.
114
De conformidad con la jurisprudencia citada en el apartado 89 de la presente sentencia, las conclusiones a las que ha llegado el Tribunal General en los apartados 109, 111 y 113 de la presente sentencia se entienden sin perjuicio de eventuales errores de Derecho o errores manifiestos de apreciación en los que pudieran haber incurrido el CHMP o la Comisión. El fundamento del enfoque y de las conclusiones científicas alcanzadas se examinará en los apartados 115 a 228 de la presente sentencia.
Sobre la primera parte del primer motivo, basada en errores en la constatación del incumplimiento de las condiciones establecidas en el primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes
115
La demandante, apoyada por Eucope, alega, en esencia, que la denegación implícita de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes en la Decisión impugnada se basa en la aplicación de criterios erróneos. En su opinión, la denegación de dicha condición sobre una base errónea vulnera los principios del período de protección reglamentaria de los datos y del período de protección reglamentaria de la comercialización enunciados en el artículo 10, apartado 1, de la Directiva 2001/83 y en el artículo 14, apartado 11, del Reglamento n.o 726/2004, en relación, en caso necesario, con el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83. Esta parte se divide, en esencia, en dos imputaciones.
116
La Comisión, apoyada por la EMA, rebate esta alegación.
– Sobre la primera imputación de la primera parte del primer motivo, basada en un error en el punto de referencia jurídico pertinente para la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa
117
Mediante una primera imputación, la demandante, apoyada por Eucope, alega que el CHMP y la Comisión incurrieron en error de Derecho en la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes al descartar los criterios establecidos en el punto 1, letra c), del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008 a efectos de dicha evaluación.
118
A este respecto, basándose en los apartados 66 y 69 de la sentencia de 28 de junio de 2017, Novartis Europharm/Comisión (C‑629/15 P y C‑630/15 P, EU:C:2017:498), y en los apartados 85 a 88 de la sentencia de 16 de marzo de 2023, Comisión y otros/Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213), la demandante, apoyada por Eucope, alega que, dado que la evaluación de la condición de NPA tiene por objeto determinar si un nuevo medicamento puede estar comprendido en la autorización global de un medicamento anterior, los criterios de declaración de un NPA con arreglo al anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes deben interpretarse en relación con los criterios establecidos en el punto 1 del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008. Así, cuando la estructura molecular de un principio activo biológico difiera más que «ligeramente» de la de la sustancia ya autorizada, no puede considerarse una modificación de esta última en el sentido del punto 1, letra c), del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008 y debe calificarse de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. De ello se deduce que las diferencias entre principios activos biológicos no se determinan sobre la base de su fracción terapéutica, reducida a su secuencia de aminoácidos, ya que la fracción terapéutica no se menciona en el punto 1, letra c), del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008, sino sobre la base de diferencias en su estructura molecular.
119
La Comisión, apoyada por la EMA, rebate esta alegación.
120
A este respecto, el Tribunal General señala que el error de Derecho invocado por la demandante guarda relación, en esencia, con el desconocimiento del punto de referencia jurídico pertinente para el análisis de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa.
121
Por lo que se refiere a las cuestiones de Derecho, el control jurisdiccional ejercido por el Tribunal General solo puede ser completo (véase, en este sentido, la sentencia de 23 de septiembre de 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Comisión, T‑549/19, EU:T:2020:444, apartado 47). Así sucede con el concepto de «NPA».
122
En el caso de autos, la solicitud de reconocimiento de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa se presentó en el marco de una solicitud de autorización de comercialización completa e independiente, en el sentido del artículo 8, apartado 3, de la Directiva 2001/83, para el Nexviadyme, con arreglo al artículo 3, apartado 1, del Reglamento n.o 726/2004 y al punto 4 del anexo I del mismo Reglamento y sobre la base del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. No se presentó en el marco de una solicitud de extensión de una autorización de comercialización existente, entre las que figura la del Myozyme, con arreglo al punto 1, letra c), del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008.
123
En estas circunstancias, la demandante no puede sostener, mediante una argumentación a contrario, que el punto 1, letra c), del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008 constituye el punto de referencia jurídico pertinente para el análisis de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa y que, por consiguiente, el CHMP y la Comisión incurrieron en error de Derecho al descartar los criterios que en él se establecen.
124
Tanto es así que, tanto en respuesta a una pregunta escrita del Tribunal General como en la vista, la demandante, por una parte, precisó que su posición no consistía en considerar que cualquier modificación de un principio activo que no constituyera una extensión en el sentido del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008 llevaría al reconocimiento de un NPA y, por otra parte, reconoció que existían situaciones en las que un medicamento podría encontrarse «entre dos aguas».
125
El Tribunal General señala, además de que el Reglamento n.o 1234/2008 no define el concepto de «NPA» y no contiene indicaciones que respalden la argumentación de la demandante y de Eucope, que, como alegan acertadamente la Comisión y la EMA, no pueden confundirse los procedimientos reglamentarios de una solicitud de extensión de una autorización de comercialización sobre la base del Reglamento n.o 1234/2008 y los de una solicitud de autorización de comercialización sobre la base del Reglamento n.o 726/2004, acompañada de una solicitud de reconocimiento de la condición de NPA con arreglo al anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, ya que se fundamentan en bases jurídicas y expedientes diferentes.
126
En el marco de una solicitud de extensión de una autorización de comercialización con arreglo al punto 1, letra c), del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008, el solicitante pretende demostrar que, a pesar de la sustitución del principio activo biológico por un principio activo biológico de estructura molecular ligeramente diferente, las características de eficacia o de seguridad de estos dos principios activos no presentan diferencias significativas. Así pues, sobre la base de un expediente y de elementos de prueba específicos presentados por el solicitante a estos efectos, el CHMP debe, por una parte, evaluar la amplitud de las diferencias de estructura molecular que presentan los dos principios activos biológicos para cerciorarse de que la estructura molecular del principio activo que sustituye al primero solo es, efectivamente, «ligeramente diferente» de la del principio sustituido y, por otra parte, comprobar la supuesta inexistencia de diferencias significativas en lo que respecta a las características de eficacia o de seguridad de estos dos principios.
127
En cambio, en el caso de autos, la demandante pretendía distinguir la avalglucosidasa alfa de la alglucosidasa alfa.
128
Por lo tanto, la finalidad de la solicitud de autorización de comercialización con arreglo al Reglamento n.o 726/2004, acompañada de la solicitud de reconocimiento de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, era diferente de la que habría implicado una solicitud de extensión de una autorización de comercialización existente.
129
A este respecto, carece de pertinencia el hecho de que la ponente del reexamen efectuado por el CHMP adoptase inicialmente, en el marco de la evaluación con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, un enfoque basado en el Reglamento n.o 1234/2008 o de que el ponente adjunto en la fase de reexamen observase que la «glucoptimización» no era compatible con el enfoque biosimilar y que la avalglucosidasa alfa y la alglucosidasa alfa no podían considerarse «biosimilares».
130
En efecto, por una parte, ni el Reglamento n.o 1234/2008, ni el artículo 10, apartado 4, de la Directiva 2001/83, ni las directrices relativas a los medicamentos biológicos similares resultan pertinentes para el análisis de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa.
131
Por otra parte, de conformidad con el considerando 23 y con los artículos 5, apartado 2, 56, apartado 1, letra a), y 61, apartado 7, del Reglamento n.o 726/2004, la «responsabilidad exclusiva» de la preparación de los dictámenes de la EMA sobre todas las cuestiones relativas a los medicamentos de uso humano se confía al CHMP, que se expresa mediante dictámenes o recomendaciones científicas adoptados por consenso o por mayoría absoluta de sus miembros. En consecuencia, los documentos intermedios que puedan haber sido elaborados por los ponentes adjuntos deben distinguirse del informe de evaluación final del CHMP, en el que se basa la Decisión impugnada, ya que solo dicho informe de evaluación final refleja el dictamen definitivo del CHMP (véase, en este sentido, la sentencia de 19 de diciembre de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisión, T‑211/18, EU:T:2019:892, apartados 37, 38, 47 y 48).
132
Por lo que respecta al concepto de «NPA», la parte II, punto 3, párrafo primero, del anexo I de la Directiva 2001/83 contiene una definición negativa de un NPA, en la medida en que dicho párrafo dispone que, cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar contenga la misma fracción terapéutica que el medicamento autorizado original, asociada a un complejo/derivado de sales/ésteres diferentes, habrá de probarse que no se produce alteración alguna de la farmacocinética de la fracción, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerará que tal asociación constituye un NPA.
133
Así pues, las diferentes asociaciones de una misma fracción terapéutica que resultarían de un mismo perfil de seguridad/eficacia en relación con un producto autorizado original excluyen la posibilidad de considerar que dichas asociaciones constituyen un NPA.
134
Además de estas indicaciones, en el anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, figura una definición del concepto de «NPA». Por lo que respecta a los principios activos biológicos, según el primer guion de dicho anexo, un NPA biológico incluye una sustancia biológica aún no autorizada en un medicamento de uso humano en la Unión. Según el tercer guion de este mismo anexo, un NPA biológico incluye una sustancia biológica previamente autorizada, pero cuyas propiedades difieren considerablemente en cuanto a seguridad o eficacia, debido a diferencias en uno o varios de los elementos que en él se enumeran, entre los que se encuentran la estructura molecular, la naturaleza del material de origen o el proceso de fabricación.
135
A este respecto, si bien la Nota explicativa para los solicitantes no es jurídicamente vinculante, debe otorgársele cierto peso en la interpretación de la legislación farmacéutica de la Unión, máxime cuando la legislación de la Unión resulte imprecisa y se diluciden cuestiones técnicas complejas (véanse, en este sentido, las conclusiones del Abogado General Jacobs presentadas en el asunto SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, punto 92).
136
Habida cuenta del fundamento jurídico de la solicitud de autorización de comercialización y de la solicitud de reconocimiento de la condición de NPA en el caso de autos, y a falta de una definición más precisa del concepto de «NPA» por parte del legislador de la Unión para las sustancias activas biológicas, el CHMP y la Comisión podían, sin incurrir en error de Derecho, analizar la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa a la luz de la definición de este concepto que figura en el anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
137
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, el CHMP y la Comisión no incurrieron en error de Derecho al excluir, a efectos de la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, los criterios establecidos en el punto 1, letra c), del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008.
138
De ello se desprende que debe desestimarse por infundada la primera imputación de la primera parte del primer motivo.
– Sobre la segunda imputación de la primera parte del primer motivo, basada en errores en la aplicación del primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes
139
Mediante una segunda imputación, la demandante, apoyada por Eucope, alega que la aplicación, por el CHMP —y refrendada por la Comisión—, del primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes adolece de errores manifiestos.
140
En este contexto, la demandante sostiene que una aplicación literal del primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes debería haber llevado a la conclusión de que la avalglucosidasa alfa, principio activo del Nexviadyme, es un NPA con arreglo a dicho guion, ya que el principio activo del Myozyme es la alglucosidasa alfa. Añade que el vínculo entre la evaluación de la condición de NPA y los períodos de protección reglamentaria de los datos y de la comercialización excluye la presunción de que una sustancia no es nueva, salvo prueba en contrario. Por otra parte, el primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes no exige que la nueva sustancia aporte una mejora con respecto al principio activo ya autorizado. Por último, según la demandante, los derechos del período de protección reglamentaria de los datos y del período de protección reglamentaria de la comercialización son una consecuencia jurídica directa de la concesión de una autorización de comercialización en virtud del artículo 14, apartado 11, del Reglamento n.o 726/2004.
141
Además, la demandante, apoyada por Eucope, alega que el CHMP y la Comisión adoptaron erróneamente, a efectos de la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, una metodología basada en los conceptos de «fracción terapéutica», de «entidad molecular principal», de «elemento estructural básico» y de «secuencia de aminoácidos». Dichos conceptos carecen de base jurídica, ya que no figuran ni en la legislación farmacéutica de la Unión ni en el anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. El enfoque adoptado consistente en examinar si la avalglucosidasa alfa expone a los pacientes a la misma fracción terapéutica que la de una sustancia ya autorizada se basa, a su juicio, en una extrapolación incorrecta de los criterios aplicables a los principios activos químicos a los principios activos biológicos. Añade, además, que el concepto de «fracción terapéutica» no es adecuado para evaluar la condición de NPA de los principios activos biológicos y es más difícil de aplicar a estos últimos debido a su naturaleza y a su complejidad estructural.
142
En cualquier caso, en el supuesto de que el concepto de «fracción terapéutica» fuera aplicable a los principios activos biológicos, debería interpretarse en el sentido de que se extiende a todos los componentes del principio activo que contribuyen al funcionamiento terapéutico del medicamento o que no son inertes, conforme a los apartados 30, 43 y 44 de la sentencia de 20 de enero de 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39); al punto 14 de las conclusiones del Abogado General Jacobs presentadas en el asunto SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541), y al punto 58 de las conclusiones de la Abogada General Medina presentadas en los asuntos acumulados Comisión y otros/Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2022:758), lo que sucede, en el caso de autos, con las estructuras de glucanos sintéticos añadidos.
143
En este contexto, la demandante, apoyada por Eucope, alega que la naturaleza específica del medicamento en tanto medicamento biológico y tratamiento enzimático sustitutivo, así como el objetivo de la determinación de la condición de NPA y el objetivo relativo a la promoción de la innovación perseguido por la legislación farmacéutica de la Unión, y en particular por el período de protección reglamentaria de los datos y el período de protección reglamentaria de la comercialización, exigen que las modificaciones del principio activo que inciden en la funcionalidad terapéutica del medicamento se califiquen de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. En efecto, al tratarse de un tratamiento enzimático sustitutivo en el que la enzima administrada debe funcionar de la misma manera que la enzima endógena, la innovación debe proceder de elementos distintos de la enzima. En el caso de autos, los glucanos sintéticos añadidos contribuyen al funcionamiento terapéutico del Nexviadyme desde el punto de vista de la absorción del principio activo necesaria para canalizar la enzima administrada y desde el punto de vista de la actividad del medicamento, como así ha sido reconocido por el grupo de expertos ad hoc, en el informe de evaluación final del CHMP y en el resumen de las características del producto del medicamento.
144
Por último, la demandante sostiene que otras consideraciones confirman su tesis de que las modificaciones del principio activo que tienen una incidencia en la funcionalidad terapéutica del medicamento deben calificarse de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, a saber, las evaluaciones de la condición de NPA efectuadas para los medicamentos Rekovelle y Zinbryta, el asesoramiento que le había proporcionado el CHMP en el marco de la asistencia en la elaboración de protocolos y las directrices de la EMA relativas a los medicamentos biológicos similares.
145
La Comisión, apoyada por la EMA, rebate esta alegación.
146
A este respecto, el Tribunal General señala que los errores invocados por la demandante se refieren, en esencia, a la metodología aplicada por el CHMP y la Comisión a efectos de la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, así como a la pertinencia y el alcance de los conceptos científicos utilizados en este contexto.
147
Con carácter preliminar, es preciso señalar que la Nota explicativa para los solicitantes no proporciona indicaciones detalladas sobre la manera en que el CHMP y la Comisión deben interpretar o aplicar la definición de un NPA con arreglo a los guiones primero o tercero del anexo I de dicha Nota explicativa para los principios activos biológicos. Lo mismo sucede con las sentencias y las conclusiones a las que se refiere la demandante (véanse los apartados 118 y 142 de la presente sentencia). En cualquier caso, los asuntos que dieron lugar a dichas sentencias y conclusiones no se referían a procedimientos de reconocimiento de la condición de NPA, sino a otros procedimientos reglamentarios.
148
De ello se deduce que el CHMP y la Comisión disponen de un amplio margen de apreciación a la hora de interpretar y aplicar la definición de NPA prevista en el anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, ya que las evaluaciones necesarias implican la apreciación de hechos de carácter científico y técnico de gran complejidad.
149
No obstante, por lo que respecta al marco global de la evaluación, de la estructura de la definición de un NPA, prevista en el anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, se desprende que el solicitante de una autorización de comercialización que reivindique la existencia de un NPA biológico debe demostrar que el principio activo sometido a evaluación aún no ha sido autorizado en un medicamento para uso humano en la Unión (primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes) o, en su caso —o, incluso, en su defecto—, que las propiedades de dicha sustancia difieren considerablemente en cuanto a seguridad o eficacia de las de una sustancia ya autorizada, y ello debido a diferencias en uno o varios elementos, entre los que se encuentran la estructura molecular, la naturaleza del material de origen o el proceso de fabricación (tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes).
150
Para determinar si procede considerar que un principio activo aún no ha sido autorizado, el CHMP debe examinar si el solicitante de la concesión de la condición de NPA ha aportado la prueba de que, en relación con una sustancia ya autorizada, la sustancia objeto de su solicitud debe distinguirse de ella, debido a las modificaciones introducidas. Si no se aporta tal prueba, el CHMP examinará la incidencia que tienen en las propiedades relativas a la seguridad o la eficacia las diferencias, en particular en la estructura molecular, sobre la base del expediente y de las pruebas específicas presentadas a tal efecto por el solicitante de la autorización de comercialización.
151
En el caso de autos, como se ha expuesto en los apartados 94 a 96 de la presente sentencia, el CHMP indicó que un principio activo aún no autorizado en un medicamento para uso humano en la Unión constituye un NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes cuando, desde el punto de vista estructural, no está vinculado a ninguna otra sustancia ya autorizada, ya que tal principio activo se considera nuevo en sí mismo si su administración no expone al paciente a la misma fracción terapéutica que la de una sustancia ya autorizada. En cambio, si el principio activo reivindicado como nuevo está vinculado a un principio activo ya autorizado y el paciente está expuesto a la misma fracción terapéutica, el CHMP considera que la solicitud de la condición de NPA debe evaluarse con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. El CHMP concluyó que la avalglucosidasa alfa no constituía un NPA con respecto a la alglucosidasa alfa con arreglo al primer guion de dicho anexo, puesto que dichas sustancias estaban vinculadas, desde el punto de vista estructural, y compartían la misma fracción terapéutica. Dicho comité mencionó la circunstancia de que tal enfoque se encuentra en un documento del CHMP, de 17 de diciembre de 2015, titulado «Documento de reflexión sobre los criterios relativos a la estructura y a las propiedades químicas que deben tomarse en consideración para la evaluación de la condición de nuevo principio activo (NPA) de las sustancias químicas» (en lo sucesivo, «Documento de reflexión de 2015 sobre la condición de NPA de las sustancias químicas»), así como en las evaluaciones anteriores de NPA relativas a medicamentos biológicos, entre ellos el Rekovelle y el Zinbryta. También indicó que, a efectos de su calificación como NPA, era preciso demostrar que la entidad molecular principal «[era] más que ligeramente diferente del elemento o elementos estructurales básicos contenidos en un medicamento autorizado en la Unión o en un Estado miembro». Se considera que la entidad molecular principal está constituida por el elemento o elementos estructurales básicos sin añadir estructuras funcionales.
152
Por lo que respecta a las proteínas, la secuencia de aminoácidos se considera el elemento estructural básico y las proteínas que presentan diferencias en la secuencia de aminoácidos tienen normalmente la consideración de NPA. El CHMP subrayó que las modificaciones insignificantes introducidas en el elemento estructural básico no permitirían aceptar la condición de NPA. Precisó que, cuando se produce una estructura molecular que tiene el mismo elemento estructural básico pero que presenta modificaciones postraduccionales adicionales, normalmente se considerará que tal estructura es un principio activo conocido, a menos que pueda demostrarse que dichas modificaciones tienen una incidencia clínica desde el punto de vista de la seguridad o de la eficacia, incidencia que se evalúa con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
153
Asimismo, el CHMP consideró que, cuando las estructuras moleculares adicionales están químicamente vinculadas al elemento estructural básico y dichas estructuras adicionales no están presentes en el producto autorizado, normalmente se considerará que la totalidad de la molécula es un principio activo conocido, a menos que pueda demostrarse que dichas modificaciones tienen una incidencia clínica desde el punto de vista de la seguridad o de la eficacia, incidencia que se evalúa con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
154
A la vista de las consideraciones que figuran en los apartados 147 y 148 de la presente sentencia, procede comprobar si las alegaciones de la demandante y de Eucope demuestran un error manifiesto por parte del CHMP y de la Comisión respecto de la metodología aplicada y de los conceptos científicos utilizados para evaluar la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, o incluso que dichas autoridades no tomaron en consideración todos los elementos y circunstancias pertinentes de la solicitud de reconocimiento de dicha condición.
155
Antes de nada, el Tribunal General observa que la demandante confirmó, en el anexo a su solicitud de autorización de comercialización que exponía las razones por las que la avalglucosidasa alfa debía considerarse un NPA, que esta sustancia constituía una modificación de la alglucosidasa alfa, que es una sustancia ya autorizada, y que ambas sustancias se distinguen por los glucanos añadidos químicamente a la molécula de la alglucosidasa alfa.
156
Pues bien, a la luz de esta información, el CHMP examinó si la avalglucosidasa alfa constituía un principio activo nuevo en sí mismo con arreglo a una aplicación literal del primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. La demandante sostiene a este respecto que tal aplicación literal debería haber llevado a la concesión de la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa. No obstante, esta alegación debe desestimarse en la medida en que se basa en una interpretación errónea del informe de evaluación final del CHMP. En efecto, en dicho informe, se precisó que la aplicación literal implicaba tener en cuenta los vínculos estructurales entre las sustancias examinadas y sus fracciones terapéuticas.
157
Por otra parte, la elección metodológica realizada por el CHMP y refrendada por la Comisión en relación con el primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, según la cual, en esencia, el hecho de que una sustancia activa aún no haya sido autorizada no basta, como tal, para reconocerle la condición de NPA con arreglo a dicho guion, aun cuando este guion no exija que el principio activo candidato aporte una mejora en relación con un principio activo anteriormente autorizado, no puede considerarse una elección que haya sobrepasado manifiestamente los límites de la facultad de apreciación de dichas autoridades en relación con la estructura de dicho anexo. En efecto, el primer guion de dicho anexo no puede interpretarse haciendo abstracción del tercer guion, so pena de privar a este último de su efecto útil. Además, esta elección metodológica se ve corroborada por la estructura de la legislación farmacéutica de la Unión y por la jurisprudencia.
158
A este respecto, la legislación farmacéutica de la Unión contempla expresamente, al menos en el contexto de la autorización de medicamentos genéricos y, por tanto, en un contexto que implica períodos de protección reglamentaria de los datos y de la comercialización, una norma según la cual un principio activo que presenta ciertas variaciones es el mismo que el principio activo sin tales variaciones. En efecto, el artículo 10, apartado 2, letra b), de la Directiva 2001/83 establece, en el marco de la definición de medicamento genérico, que «las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de una sustancia activa se considerarán una misma sustancia activa, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia», y que «en [este] caso, el solicitante deberá facilitar datos suplementarios para demostrar la seguridad y/o eficacia de la diversidad de sales, ésteres o derivados presentes en una sustancia activa autorizada». Así pues, las diferencias existentes entre un principio activo y otro no se oponen a que se considere que estos constituyen un mismo principio activo.
159
Por otra parte, el Tribunal General señala que existe una norma similar en el documento del CHMP de 18 de octubre de 2012 titulado «Documento de reflexión sobre las consideraciones relativas a la designación como nuevo principio activo de una forma estereoisómera única (enantiómero), un complejo, un derivado o una sal o éster diferente como principio activo nuevo con respecto al principio activo de referencia pertinente». En efecto, dicho documento indica que, únicamente a efectos de la concesión de la condición de NPA, la posición por defecto es que un enantiómero, un complejo, un derivado o una sal o éster diferente no difieren del principio activo de referencia, salvo prueba en contrario.
160
De ello se deduce que no puede prosperar la alegación de la demandante según la cual la relación entre la evaluación de la condición de NPA y los períodos de protección reglamentaria de los datos y de la comercialización excluye una norma en virtud de la cual un principio activo biológico no es nuevo, salvo prueba en contrario.
161
Del mismo modo, la jurisprudencia no respalda la alegación de la demandante respecto a la interpretación del primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, según la cual los derechos del período de protección reglamentaria de los datos y del período de protección reglamentaria de la comercialización son una consecuencia jurídica directa de la concesión de una autorización de comercialización con arreglo al artículo 14, apartado 11, del Reglamento n.o 726/2004.
162
En efecto, de la lectura conjunta del considerando 11 y del artículo 13, apartado 1, del Reglamento n.o 726/2004 se desprende que una autorización de comercialización expedida con arreglo a ese mismo Reglamento confiere los mismos derechos y las mismas obligaciones que una autorización de comercialización expedida con arreglo al artículo 6 de la Directiva 2001/83.
163
Según la jurisprudencia, la existencia de una autorización global en el sentido del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 implica, en esencia, que una sola duración de período de protección reglamentaria de los datos, prevista en el artículo 10, apartado 1, de dicha Directiva, se aplica a las innovaciones de un medicamento ya autorizado previstas en dicho artículo 6, y ello a partir de la fecha de autorización de este medicamento. Por tanto, al obstar a la prórroga del período de protección reglamentaria de los datos de un producto existente sobre la base de meras variantes que no merecen beneficiarse de él, el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 tiene por objeto garantizar un justo equilibrio entre la protección de las empresas innovadoras y los intereses generales de la comercialización de los medicamentos genéricos (sentencia de 16 de marzo de 2023, Comisión y otros/Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213, apartado 92).
164
De ello se deduce que existen situaciones en las que, a pesar de las inversiones de la empresa farmacéutica de que se trate en la investigación y el desarrollo de potenciales medicamentos mejorados, la concesión de una autorización de comercialización no conduce al reconocimiento de un período adicional de protección reglamentaria de los datos.
165
Pues bien, suponiendo que el CHMP y la Comisión hubieran concluido que la relación beneficio‑riesgo de un medicamento biológico candidato que debería constituir una mejora de un medicamento biológico existente autorizado es positiva, de modo que procedería conceder una autorización de comercialización a ese medicamento candidato, conceder de oficio, con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, la condición de NPA y las ventajas que de esta se derivan al principio activo de dicho medicamento, pese a que constituye una modificación del principio activo del medicamento existente ya autorizado, a saber, con independencia de una evaluación, a efectos del reconocimiento de dicha condición, de la incidencia de la modificación en las propiedades de seguridad o de la eficacia del principio activo en relación con las de la sustancia ya autorizada, iría en contra de los objetivos mencionados en el apartado 92 de la sentencia de 16 de marzo de 2023, Comisión y otros/Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213), y de la estructura del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
166
En efecto, en el caso de autos, el Nexviadyme obtuvo una autorización de comercialización, dado que su relación beneficio-riesgo era positiva. No obstante, la concesión de oficio de la condición de NPA a la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes únicamente sobre la base de la presencia de las estructuras de glucanos añadidos habría implicado un período de protección reglamentaria de los datos y de la comercialización en beneficio del Nexviadyme sin haberse evaluado, a efectos del reconocimiento de dicha condición, la incidencia de dichas estructuras de glucanos añadidos en las propiedades de seguridad o de eficacia de la avalglucosidasa alfa en comparación con la alglucosidasa alfa, pese a que el Myozyme ya ha disfrutado de dichas ventajas reglamentarias.
167
A continuación, la demandante y Eucope alegan que el CHMP y la Comisión recurrieron erróneamente a una metodología basada en los conceptos de «fracción terapéutica», «entidad molecular principal», «elemento estructural básico» y «secuencia de aminoácidos» a efectos de la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
168
A este respecto, habida cuenta del carácter altamente científico y complejo de la evaluación de la cuestión consistente en si un principio activo biológico debe distinguirse de otro, la cual implica una evaluación de las diferencias entre dichos principios, el CHMP y la Comisión disponen de un amplio margen de apreciación en cuanto a la identificación de los conceptos científicos precisos que deben tomarse en consideración. Por lo tanto, la circunstancia de que los conceptos de «fracción terapéutica», de «entidad molecular principal», de «elemento estructural básico» y de «secuencia de aminoácidos» no hayan sido definidos en la legislación farmacéutica de la Unión no excluye su consideración en el marco de una evaluación científica compleja. Asimismo, el CHMP y la Comisión podían válidamente tomar en consideración la fracción terapéutica reducida a la secuencia de aminoácidos para comparar dos principios activos biológicos con el fin de determinar si el que era objeto de la solicitud de condición de NPA era diferente de otro.
169
Por lo que respecta al concepto de «fracción terapéutica» en particular, al que recurrieron el CHMP y la Comisión y que, según la demandante y Eucope, procede de una extrapolación incorrecta a los principios activos biológicos de un concepto aplicable a los principios activos químicos, es cierto que el Documento de reflexión de 2015 sobre la condición de NPA de las sustancias químicas establece que los principios activos biológicos no están comprendidos en su ámbito de aplicación.
170
No obstante, el Tribunal General considera que el enfoque científico adoptado para los principios activos químicos en el marco del primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes consistente en comprobar los vínculos estructurales entre un principio activo ya autorizado y un principio activo contenido en un medicamento candidato, así como sus fracciones terapéuticas respectivas, no puede excluirse para principios activos biológicos por el mero hecho de que estos últimos no estén comprendidos en el ámbito de aplicación del Documento de reflexión de 2015 sobre la condición de NPA de las sustancias químicas. Esta circunstancia no basta para privar de plausibilidad a la apreciación del CHMP según la cual dicho enfoque era pertinente. En efecto, pese a que les incumbe la carga de la prueba, la demandante y Eucope no han aportado ningún dato o prueba científica que sustente el carácter manifiestamente erróneo o inadecuado de la extrapolación de un enfoque inicialmente establecido para los principios activos químicos a los principios activos biológicos. La demandante tampoco ha explicado por qué la falta de directrices relativas a la condición de NPA de principios activos biológicos excluye tal extrapolación.
171
En cualquier caso, el concepto de «fracción terapéutica» ha sido expresamente utilizado por el legislador de la Unión en el contexto de medicamentos esencialmente similares contemplados en la parte II, punto 3, párrafo primero, del anexo I de la Directiva 2001/83 y en relación con una definición negativa del concepto de «NPA» (véanse los apartados 132 y 133 de la presente sentencia). Pues bien, la parte II, punto 4, del anexo I de la Directiva 2001/83 sobre los medicamentos biológicos similares no menciona el concepto de «NPA». Por lo tanto, no puede extraerse ninguna conclusión de la falta de mención del concepto de «fracción terapéutica» en dicha disposición.
172
Asimismo, carece de pertinencia la circunstancia de que el concepto de «fracción terapéutica» se haya empleado expresamente en el contexto de determinadas modificaciones introducidas en principios activos químicos comprendidas en el concepto de «extensión de una autorización de comercialización» contemplado en el punto 1, letra a), del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008, pero no en la disposición correspondiente que se refiere expresamente a los medicamentos o a los principios activos biológicos. En efecto, el punto 1, letra c), del anexo I de dicho Reglamento, que define las modificaciones introducidas en principios activos biológicos comprendidas en el concepto de extensión de una autorización de comercialización, no detalla los conceptos científicos precisos que deberían tomarse en consideración en el marco de las evaluaciones que esta disposición implica en relación con la estructura molecular de un principio activo biológico. Por consiguiente, dicha disposición no cuestiona en modo alguno la pertinencia del concepto de «fracción terapéutica» en relación con medicamentos o principios activos biológicos. Lo mismo sucede con la pertinencia de los conceptos de «entidad molecular principal», «elemento estructural básico» o «secuencia de aminoácidos» mencionados en el informe de evaluación final del CHMP, que se refieren manifiestamente a la caracterización de la estructura molecular del principio activo.
173
A continuación, por lo que respecta, por una parte, a la aplicación concreta del concepto de «fracción terapéutica» en el caso de autos, habida cuenta de la amplia facultad de apreciación de que disponen el CHMP y la Comisión, la circunstancia de que, según la demandante y Eucope, este concepto se utilice más fácilmente en el marco de medicamentos químicos, o incluso de que debería haberse interpretado de manera más amplia, no sustenta la existencia de error manifiesto alguno en lo que respecta a la evaluación de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. En cualquier caso, en su respuesta a una pregunta escrita del Tribunal General, la demandante reconoció que el concepto de «fracción terapéutica» podía utilizarse para los principios activos biológicos, aunque impugna la utilización de dicho concepto a efectos de la evaluación de la condición de NPA de un principio activo biológico.
174
Por otra parte, por lo que respecta a la aplicación de los conceptos de «entidad molecular principal», de «elemento estructural básico» y de «secuencia de aminoácidos», como se ha recordado en el apartado 155 de la presente sentencia, la demandante confirmó que la avalglucosidasa alfa era una modificación de la alglucosidasa alfa, que es una sustancia ya autorizada, y que ambas sustancias se distinguen por los glucanos añadidos químicamente a la molécula de la alglucosidasa alfa, siendo esta última la estructura básica de estas dos sustancias. Además, la propia demandante reconoce que la secuencia de aminoácidos es la estructura primaria o el pilar de una proteína. Por lo tanto, no parece manifiestamente erróneo considerar que la secuencia de aminoácidos constituye el elemento estructural básico de la avalglucosidasa alfa. Por otra parte, consta que las secuencias de aminoácidos de la avalglucosidasa alfa y de la alglucosidasa alfa son idénticas. De ello se deduce que comparten el mismo elemento estructural básico.
175
Por último, el Tribunal General observa que sí se tuvo en cuenta la naturaleza específica del Nexviadyme como medicamento biológico y tratamiento enzimático sustitutivo. En efecto, el informe de evaluación final del CHMP señala que el Nexviadyme es un producto biológico y que la avalglucosidasa alfa, al igual que la alglucosidasa alfa, es un tratamiento enzimático sustitutivo.
176
A este respecto, suponiendo que, en el caso de un tratamiento enzimático sustitutivo, la enzima administrada deba funcionar de la misma manera que la enzima endógena, de modo que las innovaciones destinadas a mejorar la seguridad o la eficacia del medicamento deben introducirse en elementos distintos de la enzima, a la vista del tenor del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, de la economía de la legislación farmacéutica de la Unión y de la jurisprudencia, según se han expuesto en los apartados 149, 157, 158 y 163 de la presente sentencia, la demandante no demuestra que el CHMP y la Comisión sobrepasaran manifiestamente los límites de su facultad de apreciación al adoptar una metodología según la cual tales innovaciones debían examinarse con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. Este enfoque permite que se valore su aportación real en términos de diferencias notables desde el punto de vista de la seguridad o de la eficacia.
177
En efecto, como se ha señalado en el apartado 166 de la presente sentencia, la concesión de la condición de NPA a la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes implicaría un período de protección reglamentaria de los datos y de la comercialización en favor del Nexviadyme sin exigirse, a efectos del reconocimiento de dicha condición, que se evalúe la incidencia de las modificaciones que la avalglucosidasa alfa presenta en comparación con la alglucosidasa alfa, principio activo del Myozyme, a pesar de que el Myozyme ya se ha beneficiado de dichas ventajas reglamentarias. Pues bien, como se desprende de las posiciones defendidas por la demandante ante el CHMP y como dicha parte reconoció en respuesta a las preguntas formuladas por el Tribunal General, tanto el Nexviadyme como el Myozyme son tratamientos enzimáticos sustitutivos indicados para la misma enfermedad rara, que aportan a los pacientes la versión recombinante de la enzima que les falta, y los principios activos de ambos contienen glucanos necesarios para la absorción de la enzima administrada. Por otra parte, sin que la recurrente rebata este extremo, el informe de evaluación final del CHMP indica que el Nexviadyme no ejerce un nuevo mecanismo de acción en comparación con el Myozyme.
178
Habida cuenta de las anteriores consideraciones, el CHMP y la Comisión no rebasaron manifiestamente los límites de su facultad de apreciación ni omitieron tomar en consideración todos los elementos y circunstancias pertinentes de la solicitud de reconocimiento de la condición de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes al descartar el enfoque preconizado por la demandante y Eucope, según el cual las modificaciones introducidas en un principio activo con incidencia en la funcionalidad terapéutica del medicamento implican el reconocimiento de oficio de la condición de NPA con arreglo a dicho guion para la sustancia así modificada.
179
Esta conclusión no queda desvirtuada por las demás alegaciones de la demandante.
180
Un error manifiesto en cuanto a la metodología aplicada y en cuanto a los conceptos científicos utilizados no puede demostrarse por el hecho de que el tenor de la definición del concepto de «NPA» que figura en el segundo guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, en relación con los principios activos químicos, sea en parte diferente del que figura en el tercer guion de dicho anexo, en relación con los principios activos biológicos (véase el apartado 20 de la presente sentencia). En efecto, la demandante no explicita la conclusión que debería extraerse respecto del tenor, en parte diferente, de los guiones segundo y tercero del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
181
En la medida en que la demandante invoca evaluaciones anteriores de la condición de NPA, alegando que las efectuadas en el marco de los medicamentos biológicos Rekovelle y Zinbryta confirman el hecho de que la secuencia de aminoácidos no es el único criterio pertinente que debe tenerse en cuenta para evaluar si un principio activo biológico puede calificarse de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes y que las modificaciones del principio activo que inciden en la funcionalidad terapéutica del medicamento deberían calificarse de NPA con arreglo a dicho primer guion, el Tribunal General señala que, en el informe de evaluación final del CHMP, se indica que el enfoque adoptado en relación con la avalglucosidasa alfa biológica era coherente con el adoptado en el caso de dichas evaluaciones anteriores y que las secuencias de aminoácidos de los principios activos biológicos candidatos en cuestión eran idénticas a las de los principios activos de los medicamentos ya autorizados en la Unión.
182
Pues bien, de las observaciones puntuales generales y, en el caso del Rekovelle, formuladas en condicional, extraídas de los informes públicos de evaluación europeos de los medicamentos y puestas de relieve por la demandante, no se desprende claramente que el CHMP adoptara un enfoque diferente en el caso del Rekovelle y del Zinbryta. En efecto, la alegación de la demandante relativa a la apreciación de la condición de NPA de los principios activos de dichos medicamentos se refiere a la toma en consideración, por parte del CHMP, de la «actividad» asociada a las modificaciones de un principio activo ya autorizado. Pues bien, de los extractos de los informes citados por la demandante no se deduce si el CHMP tuvo en cuenta este aspecto con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, como alega la demandante, o con arreglo al tercer guion de dicho anexo, lo que se correspondería entonces con la práctica aludida y seguida por el CHMP en el caso de autos.
183
De ello resulta que la demandante no ha demostrado que el CHMP adoptase un enfoque manifiestamente diferente en la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa en comparación con las evaluaciones de los principios activos del Rekovelle y del Zinbryta.
184
Por otra parte, por las mismas razones que las expuestas en el apartado 131 de la presente sentencia, carece de pertinencia la circunstancia de que el ponente adjunto, en la fase del procedimiento de examen inicial, preconizara que se facilitaran datos que respaldasen la incidencia notable del aumento del nivel de bis‑M6P en el acoplamiento celular para respaldar la reivindicación de la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. Además, los dictámenes de los ponentes adjuntos, aunque difieran del dictamen y del informe de evaluación adoptados posteriormente por el CHMP, no demuestran la inexistencia de una práctica constante por lo que respecta a la evaluación de principios activos biológicos.
185
La demandante sostiene asimismo que el asesoramiento que le había proporcionado el CHMP en respuesta a la pregunta n.o 11 que había formulado en el marco de la asistencia en la elaboración de protocolos confirma la tesis de que las modificaciones del principio activo que afectan a la funcionalidad terapéutica del medicamento deben calificarse de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
186
A este respecto, el Tribunal General observa que la parte introductoria de la asistencia en la elaboración de protocolos, facilitada a la demandante en 2015, enuncia que «la respuesta dada por el CHMP se basa en las preguntas y en la documentación de apoyo aportadas por la empresa solicitante, consideradas a la luz del estado actual de los conocimientos en los ámbitos científicos pertinentes».
187
Pues bien, la pregunta n.o 11 planteada por la demandante en el marco de su solicitud de asistencia en la elaboración de protocolos no se refería a la eventual condición de NPA del neoGAA, que constituía una primera innovación de la avalglucosidasa alfa, en comparación con la alglucosidasa alfa. Se refería a la posible similitud o a la ausencia de similitud entre el neoGAA y el BMN‑701, otro tratamiento enzimático sustitutivo de la enfermedad de Pompe que entonces estaba siendo desarrollado por una tercera empresa. En efecto, la demandante había preguntado si podía considerarse que el neoGAA y el BMN-701 «no eran similares en el sentido del artículo 3 del Reglamento n.o 847/2000, por lo que respecta al mecanismo de acción y a las grandes características de estructura molecular de ambos productos».
188
Además, el Tribunal General señala que las observaciones del CHMP formuladas en respuesta a la pregunta n.o 11 están redactadas en condicional, lo que demuestra su carácter provisional en ese momento por lo que respecta a la pregunta concreta planteada.
189
De ello se deduce que el CHMP no confirmó en modo alguno que las estructuras de glucanos de la avalglucosidasa alfa fueran pertinentes a efectos de la evaluación de la condición de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. En cualquier caso, la asistencia en la elaboración de protocolos prestada en el caso de autos no puede tener un efecto vinculante en lo referente a la evaluación, por parte del CHMP, de una reivindicación posterior distinta, presentada en el marco de una solicitud de autorización de comercialización, basada en otros datos científicos, cuyo objeto es la concesión de la condición de NPA a la avalglucosidasa alfa.
190
Por último, la demandante sostiene que las directrices de la EMA relativas a los medicamentos biológicos similares confirman su tesis de que las modificaciones del principio activo que afectan a la funcionalidad terapéutica del medicamento deben calificarse de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. Un principio activo que no se considere «similar» al de un medicamento biológico de referencia, a los efectos del artículo 10, apartado 4, de la Directiva 2001/83, no puede considerarse la «misma» sustancia que una sustancia ya autorizada, a efectos de la aplicación del concepto de «autorización global» y de la aplicación del período de protección reglamentaria de los datos y del período de protección reglamentaria de la comercialización, ya que estos últimos son directamente pertinentes a la luz del artículo antes mencionado de la Directiva 2001/83.
191
A este respecto, el Tribunal General señala que la demandante no presentó su solicitud de autorización de comercialización para el Nexviadyme sobre la base del procedimiento de autorización de comercialización para los medicamentos biosimilares, previsto en el artículo 10, apartado 4, de la Directiva 2001/83, sino sobre la base de un procedimiento de reglamentación distinto, de modo que las directrices sobre medicamentos biológicos similares, publicadas por la EMA con arreglo a la parte II, punto 4, último párrafo, del anexo I de la Directiva 2001/83, no son pertinentes.
192
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, procede desestimar por infundada la segunda imputación de la primera parte del primer motivo.
193
Por consiguiente, procede desestimar por infundada la primera parte del primer motivo.
Sobre la tercera parte del primer motivo, basada en errores en la constatación del incumplimiento de las condiciones establecidas en el tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes
194
La demandante alega que el CHMP aplicó un grado de prueba excesivamente estricto a efectos de la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. Por otra parte, afirma que el informe de evaluación final del CHMP adolece de errores manifiestos de apreciación en la medida en que la aplicación de un grado de prueba incorrecto llevó al CHMP a considerar que las pruebas que la demandante había presentado para demostrar que las propiedades de la avalglucosidasa alfa diferían considerablemente, por lo que respecta a la seguridad o a la eficacia, de las de la alglucosidasa alfa eran insuficientes, por no haberse puesto de manifiesto ninguna diferencia de importancia clínica. En particular, el CHMP no tuvo en cuenta los datos clínicos relativos a los criterios de evaluación secundarios del estudio COMET. Añade que el CHMP tampoco tuvo en cuenta todos los datos disponibles relativos a la calidad de la avalglucosidasa alfa.
195
En la fase de réplica, la demandante alega que la Decisión impugnada también viola el principio de igualdad de trato.
196
La Comisión, apoyada por la EMA, rebate estas alegaciones.
197
A este respecto, por lo que respecta al grado de prueba, la función esencial de la prueba es acreditar los hechos pertinentes de modo suficiente en Derecho. En consecuencia, los requisitos particulares relativos a la calidad de los elementos probatorios no tienen, en principio, repercusiones en el grado de prueba exigido (véase, en este sentido, la sentencia de 13 de julio de 2023, Comisión/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, apartado 77 y jurisprudencia citada).
198
A tenor del tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, un NPA biológico incluye una sustancia biológica previamente autorizada en un medicamento de uso humano en la Unión, pero cuyas propiedades difieren considerablemente en cuanto a la seguridad o eficacia, debido a diferencias en, inter alia, la estructura molecular.
199
Cabe señalar que ni la legislación farmacéutica de la Unión ni el anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes especifican el grado de prueba exigido para la concesión de la condición de NPA a un principio activo biológico.
200
La demandante no niega que, a efectos de la aplicación del tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, le incumbía aportar las pruebas necesarias para acreditar la existencia de un NPA. En cambio, sostiene que el grado de prueba exigido por el CHMP era demasiado elevado. A su juicio, a efectos de la concesión de la condición de NPA con arreglo a dicho guion, no se exige que los resultados de un ensayo clínico demuestren claramente que el principio activo es considerablemente mejor, en términos de eficacia o de seguridad, que el principio activo ya autorizado. El grado de prueba que debería haberse aplicado es el que consiste en determinar, sobre la base del conjunto de datos disponibles y según la ponderación de las probabilidades, si existen indicios suficientes de la existencia de una diferencia significativa, con respecto al principio activo biológico ya autorizado, desde el punto de vista de la seguridad o de la eficacia. Dicho grado de prueba es compatible con el punto 1, letra c), del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008, en relación con el cual debe interpretarse el tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. Por otra parte, estima que el principio de proporcionalidad exige tal enfoque debido a la posible indisponibilidad de determinados datos en el momento de la concesión de la autorización de comercialización y a las dificultades inherentes a la recogida de datos en el caso de medicamentos destinados al tratamiento de afecciones muy raras.
201
Sin embargo, mediante su alegación, la demandante pretende, en realidad, hacer abstracción del criterio, que, sin embargo, se fija expresamente en el tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, según el cual las propiedades del principio activo evaluado por lo que se refiere a la seguridad o a la eficacia deben diferir «considerablemente» de las de la sustancia ya autorizada.
202
Pues bien, el análisis de diferencias considerables entre las propiedades de dos principios activos por lo que respecta a la seguridad o la eficacia se basa en una evaluación exhaustiva, objetiva y contradictoria de los hechos de carácter científico y técnico de gran complejidad expuestos por el solicitante, que, por su propia naturaleza, no siempre están exentos de incertidumbre científica, pero que requieren que el CHMP, vinculado por su deber de proporcionar el mejor dictamen científico posible, se pronuncie en función de su apreciación de dichos hechos y de la plausibilidad de las conclusiones que de ellos se extraen.
203
Además, la incidencia prevista en las propiedades del principio activo objeto de evaluación en lo que respecta a la seguridad o la eficacia de las diferencias, en particular en la estructura molecular de la sustancia, debe superar un determinado umbral cuantitativo o cualitativo antes de que pueda considerarse que dichas propiedades difieren «considerablemente» de las de la sustancia ya autorizada.
204
De ello se deduce que la demostración de la existencia de diferencias considerables en cuanto a la seguridad o la eficacia en comparación con la sustancia biológica pertinente previamente autorizada debe basarse, al igual que todas las pretensiones relativas a los medicamentos, en pruebas adecuadas y fiables. Además, dichas pruebas deben permitir al CHMP y, posteriormente, a la Comisión constatar que existen diferencias en cuanto a la seguridad o la eficacia entre las dos sustancias y que dichas diferencias son considerables, a saber, que implican una incidencia clínica positiva que va más allá de la mera no inferioridad, sin lo cual debe denegarse el reconocimiento de la condición de NPA con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
205
Por consiguiente, contrariamente a lo que alega la demandante, no bastan «indicios suficientes». Además, cuando existan dudas sobre la fiabilidad de los datos aportados en apoyo de la existencia de diferencias considerables y de las conclusiones extraídas de ellos por el solicitante, las autoridades competentes deben poder inclinarse a favor de denegar la concesión de la condición de NPA.
206
En este contexto, no puede prosperar la alegación de la demandante según la cual el grado de prueba menos estricto que propone está respaldado por el punto 1, letra c), del anexo I del Reglamento n.o 1234/2008 y por la similitud del tenor de dicha disposición con el del tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, interpretados a la luz de la jurisprudencia mencionada en el apartado 118 de la presente sentencia.
207
En efecto, además de que el Reglamento n.o 1234/2008 no contiene indicaciones a este respecto, las reivindicaciones de la condición de NPA para un principio activo con arreglo al anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes y las solicitudes de extensión de una autorización de comercialización se presentan en el marco de dos procedimientos reglamentarios distintos que no pueden confundirse.
208
Del mismo modo, no puede prosperar la alegación de la demandante basada en el principio de proporcionalidad y en las dificultades inherentes a la recogida de datos en el caso de medicamentos destinados al tratamiento de afecciones muy raras. En efecto, aun cuando tales dificultades no pueden aligerar las exigencias relativas a la demostración de la calidad, la seguridad y la eficacia de un medicamento para la concesión de una autorización de comercialización, la demandante sigue sin explicar las razones por las que esas mismas dificultades implican que bastarían «indicios» de diferencias considerables en cuanto a la seguridad o la eficacia para acreditar la existencia efectiva de tales diferencias y, por tanto, permitir el reconocimiento de la condición de NPA con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
209
Además, la complejidad intrínseca de la evaluación de los efectos clínicos de un principio activo constituye ciertamente un elemento que procede tener en cuenta para apreciar la plausibilidad de las conclusiones extraídas en cuanto a los efectos reivindicados de un principio activo. Sin embargo, dicha complejidad no tiene, como tal, influencia sobre el nivel probatorio exigido (véase, por analogía, la sentencia de 13 de julio de 2023, Comisión/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, apartado 78 y jurisprudencia citada).
210
Por otra parte, el criterio según el cual las propiedades del principio activo objeto de evaluación en lo que respecta a la seguridad o la eficacia deben diferir «considerablemente» de las de la sustancia ya autorizada se justifica por la necesidad de no prolongar o, como en el caso de autos, de no iniciar indebidamente nuevos períodos de protección reglamentaria de los datos y de la comercialización (véase, en este sentido, la sentencia de 16 de marzo de 2023, Comisión y otros/Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P a C‑440/21 P, EU:C:2023:213, apartado 92).
211
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, el Tribunal General considera que la demandante no ha demostrado que el CHMP no tuviera en cuenta el grado de prueba aplicable a la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
212
A continuación, por lo que respecta a los errores manifiestos de apreciación de los que supuestamente adolece el informe de evaluación final del CHMP, el Tribunal General estima que el CHMP, al considerar que los tests relativos a los criterios de evaluación secundarios predefinidos en el plan de análisis estadístico del estudio COMET «no podían efectuarse formalmente en el marco de un control adecuado de la existencia de errores experimentales de tipo 1», se centró en comprobar y garantizar la fiabilidad, desde el punto de vista científico y metodológico, de las conclusiones que pudieran extraerse de los resultados de dicho estudio. Por otra parte, de los autos se desprende que en el procedimiento inicial y en el procedimiento de reexamen se habían hecho constar advertencias y reservas análogas.
213
En efecto, tanto el informe de evaluación final del CHMP como el informe de evaluación del CHMP de 23 de julio de 2021 aluden a las implicaciones de la jerarquía de los tests del estudio COMET en relación con el carácter «interpretable» de los datos relativos a los criterios de evaluación secundarios y terciarios de dicho estudio. También mencionan el hecho de que, desde el punto de vista metodológico, no es posible indicar, sobre la base de dicho estudio, que la avalglucosidasa alfa confiere una ventaja en comparación con la alglucosidasa alfa.
214
Pues bien, la demandante no ha explicado de qué modo una conclusión de no inferioridad demuestra la existencia de diferencias considerables en cuanto a la eficacia o la seguridad. Tampoco explica por qué el CHMP incurrió en un error al seguir la jerarquía de tests acordada.
215
Además, como se ha mencionado en el apartado 76 de la presente sentencia, las autoridades de la Unión disponen de una amplia facultad de apreciación para determinar la naturaleza y alcance de las medidas que adoptan, en particular cuando estas implican apreciaciones de carácter científico y técnico de gran complejidad, como ocurre en el caso de autos. Por lo tanto, el Tribunal General no puede sustituir la apreciación de dichas autoridades por la suya propia. Pues bien, no cabe duda de que forman parte de tales apreciaciones tanto los elementos científicos pertinentes para la evaluación de la condición de NPA de los principios activos biológicos como el rigor metodológico que debe aplicarse en la interpretación de datos científicos.
216
Por otra parte, no puede prosperar la alegación de la demandante según la cual el CHMP no tuvo en cuenta todos los datos disponibles. En efecto, la demandante no ha identificado ningún elemento probatorio que no haya sido examinado por el CHMP. Además, de las consideraciones expuestas en los apartados 98, 103 y 106 de la presente sentencia se desprende que el CHMP explicó las diversas razones por las que, considerados aisladamente o en su conjunto, los elementos aportados no bastaban para demostrar la existencia de diferencias considerables en cuanto a la eficacia o la seguridad de la avalglucosidasa alfa en comparación con la alglucosidasa alfa.
217
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, el CHMP y la Comisión no incurrieron en ningún error manifiesto de apreciación al considerar que las pruebas aportadas no eran suficientes para la concesión de la condición de NPA a la avalglucosidasa alfa con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
218
Por último, habida cuenta de que la demandante sostiene que la Decisión impugnada viola el principio de igualdad de trato en la medida en que la EMA aplicó un grado de prueba más flexible en expedientes distintos del Nexviadyme y establecía un grado de prueba diferente y más flexible para los medicamentos de terapia avanzada, procede recordar que del artículo 76, letra d), en relación con el artículo 84, apartado 1, del Reglamento de Procedimiento del Tribunal General se desprende, en particular, que, en el curso del proceso, no pueden invocarse motivos y alegaciones nuevos, a menos que se funden en razones de hecho y de Derecho que hayan aparecido durante el procedimiento (véase, en este sentido, la sentencia de 15 de julio de 2015, Dennekamp/Parlamento, T‑115/13, EU:T:2015:497, apartado 80) o que constituyan una ampliación de un motivo invocado anteriormente, directa o implícitamente, en la demanda y que presenten un estrecho vínculo con este (véase, en este sentido, la sentencia de 11 de julio de 2013, Ziegler/Comisión, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, apartado 46).
219
En el presente asunto, no fue hasta la fase de réplica, sobre la base de uno de los documentos que recibió en septiembre de 2022 en respuesta a su solicitud de acceso al expediente, así como sobre la base del proyecto de documento de reflexión publicado el 18 de noviembre de 2022, cuando la demandante alegó que el CHMP había aplicado un grado de prueba más flexible en el pasado y que establecía un grado de prueba más flexible para los medicamentos de terapia avanzada, por lo que había violado el principio de igualdad de trato en el caso de autos.
220
Por lo tanto, si bien esta alegación no puede considerarse una ampliación de la tercera parte del primer motivo tal como se formuló en la demanda, las razones de hecho y de Derecho que contiene han aparecido después de la interposición del recurso, de modo que debe considerarse admisible.
221
A este respecto, el principio de igualdad de trato exige que no se traten de manera diferente situaciones que son comparables y que situaciones diferentes no sean tratadas de manera idéntica, salvo que la diferenciación esté objetivamente justificada (véase la sentencia de 19 de diciembre de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisión, T‑211/18, EU:T:2019:892, apartado 159 y jurisprudencia citada).
222
En el caso de autos, la demandante no ha identificado, en sus escritos, ninguna otra evaluación de un principio activo biológico con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes en la que se haya aplicado un grado de prueba más flexible.
223
Esta afirmación no queda desvirtuada por la alegación puramente especulativa que la demandante basa en una observación que figura en un documento titulado «MLT dashboard» (Cuadro de indicadores de la MLT), del equipo de dirección de medicamentos [Medicines Leadership Team (MLT)] de la EMA. En efecto, nada indica que dicha observación se refiriera a evaluaciones de la condición de NPA de principios activos biológicos con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, y menos aún a evaluaciones en el marco de las cuales el estudio pívot (pivotal study) no hubiera resultado formalmente satisfactorio.
224
En cualquier caso, dado que los datos científicos relativos a las supuestas diferencias de las propiedades de un principio activo en comparación con otro por lo que respecta a la eficacia o la seguridad dependen del expediente concreto presentado a la EMA y deben evaluarse individualmente, no cabe hablar de situaciones comparables (véase, en este sentido y por analogía, la sentencia de 19 de diciembre de 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisión, T‑211/18, EU:T:2019:892, apartado 160).
225
Por último, el punto 4.3.2 del proyecto de documento de reflexión de 18 de noviembre de 2022 tampoco aboga en favor de una violación del principio de igualdad de trato.
226
Es cierto que el punto 4.3.2 del proyecto de documento de reflexión de 18 de noviembre de 2022 menciona la posibilidad de justificar una reivindicación de la condición de NPA con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes en lo que se refiere a medicamentos de terapia avanzada sobre la base de «motivos científicos plausibles» y justificando por qué las diferencias de estructura molecular, de naturaleza del material fuente o de proceso de fabricación «pueden tener una incidencia considerable» en el perfil de seguridad o de eficacia del principio activo.
227
Ahora bien, la demandante reconoce que el Nexviadyme no es un medicamento de terapia avanzada y no explica por qué es comparable a un medicamento de ese tipo. A este respecto, del punto 3.2 del documento de reflexión de 18 de noviembre de 2022 se desprende que, para las sustancias biológicas, se preconiza, en el caso de una reivindicación de la condición de NPA en relación con diferencias estructurales que no serían suficientes para reivindicar dicha condición con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, aportar la «prueba» de que las propiedades del principio activo candidato difieren considerablemente en lo que respecta a la eficacia o la seguridad. Así pues, aun cuando la demandante hubiera demostrado que la EMA preveía un grado de prueba diferente y más flexible para los medicamentos de terapia avanzada, no ha demostrado una diferencia de trato en perjuicio del Nexviadyme.
228
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, procede desestimar por infundada la imputación basada en la violación del principio de igualdad de trato y, por tanto, la tercera parte del primer motivo en su totalidad.
229
Dado que todas las partes del primer motivo han sido desestimadas por infundadas, procede desestimar dicho motivo en su totalidad.
Segundo motivo, basado en la violación del principio de buena administración, según se reconoce en el artículo 41 de la Carta
230
Mediante el segundo motivo, la demandante alega que los procedimientos de examen inicial y de reexamen de su solicitud de condición de NPA de la avalglucosidasa alfa violan el principio de buena administración, según se reconoce en el artículo 41 de la Carta. Este motivo se divide en cuatro partes.
Sobre la primera parte del segundo motivo, basada en el incumplimiento de la exigencia de imparcialidad objetiva
231
La demandante alega que, durante los procedimientos de examen inicial y de reexamen de su solicitud de condición de NPA de la avalglucosidasa alfa, la EMA impuso al CHMP su punto de vista, según el cual debía denegarse dicha condición, y que las discusiones relativas a la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes tuvieron lugar «entre bastidores». En la vista, la demandante precisó que invocaba a este respecto un incumplimiento de la exigencia de imparcialidad objetiva.
232
La Comisión, apoyada por la EMA, rebate esta alegación.
233
A este respecto, la exigencia de imparcialidad objetiva impone a la institución la obligación de ofrecer garantías suficientes para descartar cualquier duda legítima acerca de un posible prejuicio (véase, en este sentido, la sentencia de 27 de marzo de 2019, August Wolff y Remedia/Comisión, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, apartado 27 y jurisprudencia citada).
234
Para demostrar que la organización del procedimiento administrativo no ofrece garantías suficientes para excluir toda duda legítima en cuanto a un posible prejuicio, no se requiere acreditar la existencia de falta de imparcialidad. Basta que exista una duda legítima a este respecto y que no pueda disiparse (véase, en este sentido, la sentencia de 27 de marzo de 2019, August Wolff y Remedia/Comisión, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, apartado 37).
235
En el caso de autos, en apoyo del supuesto incumplimiento de la exigencia de imparcialidad objetiva respecto de la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa, la demandante destaca las actas de las reuniones del CHMP y algunos de los documentos que recibió en respuesta a su solicitud de acceso al expediente.
236
En primer lugar, por lo que respecta al examen inicial de la reivindicación de la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa, la demandante alega que de la página 11 del documento titulado «Resumen preliminar de la solicitud de autorización de comercialización», de 13 de octubre de 2020, se desprende que, desde el inicio del procedimiento, la EMA adoptó una posición consistente en que la estructura de glucano no es pertinente para la evaluación de la condición de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
237
Dicho documento contiene el siguiente pasaje:
«Por lo que se refiere, en particular, a la reivindicación de la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa, cualquier cambio en la mejora del acoplamiento o de la absorción debería traducirse en diferencias significativas en términos de seguridad o eficacia. Como ejemplos de diferencias significativas cabe citar los cambios en la frecuencia de dosificación, una mayor eficacia, cambios en las contraindicaciones, etc. Como ejemplos de diferencias insignificantes cabe citar los cambios únicamente farmacocinéticos, la ampliación de la población de pacientes a subgrupos que no han sido objeto de estudios anteriores, etc.»
238
A este respecto, el Tribunal General señala que, con arreglo al artículo 56, apartado 1, letra f), del Reglamento n.o 726/2004, la Secretaría de la EMA prestará apoyo técnico, científico y administrativo a los comités y velará por una coordinación adecuada entre ellos. De conformidad con el artículo 22 del Reglamento interno del CHMP, el apoyo incluirá apoyo técnico y científico a los ponentes y apoyo jurídico y normativo al CHMP.
239
Pues bien, el «Resumen preliminar de la solicitud de autorización de comercialización» fue elaborado por la Secretaría de la EMA, durante el procedimiento de examen inicial, en el marco del apoyo que esta presta al CHMP. Este documento no era vinculante para este último.
240
Por otra parte, el pasaje citado por la demandante no indica que la estructura de glucano no fuera pertinente para el examen de la condición de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. Además, este pasaje debe leerse en su contexto. Pues bien, este documento, en su parte introductoria relativa a los aspectos procedimentales y reglamentarios, expone que la demandante había reivindicado la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa y había aportado datos comparativos con respecto a la alglucosidasa alfa para fundamentar la reivindicación de dicha condición con arreglo al citado primer guion. Esta parte introductoria indica que tales datos solo se exigen en el caso de que la sustancia haya sido previamente autorizada en un medicamento de uso humano en la Unión, a saber, en el marco del tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. En efecto, dicha parte precisa que «solo en caso de que se considere que la avalglucosidasa alfa es la misma sustancia biológica que la alglucosidasa alfa desde el punto de vista de la calidad deberán evaluarse los datos clínicos y no clínicos en apoyo de la seguridad o la eficacia significativas en apoyo de la solicitud de NPA». De ello se deduce que el «Resumen preliminar de la solicitud de autorización de comercialización» indica, como alega la EMA, que tanto la vía del primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes como la vía del tercer guion de dicho anexo estaban, en el caso de autos, abiertas a efectos de la evaluación de la solicitud de la condición de NPA.
241
En cualquier caso, dado que la responsabilidad exclusiva de la preparación de los dictámenes de la EMA sobre cualquier cuestión relativa a los medicamentos de uso humano incumbe al CHMP, que se expresa mediante dictámenes o recomendaciones científicas adoptados por consenso o por mayoría absoluta de sus miembros, debe desestimarse por infundada la alegación basada en un pasaje aislado, citado fuera de contexto, del «Resumen preliminar de la solicitud de autorización de comercialización» elaborado por la Secretaría de la EMA.
242
A continuación, la demandante sostiene que de la página 4 del documento titulado «Examen por homólogos del equipo responsable de un producto de la EMA de los informes de evaluación en el día 80 de la avalglucosidasa alfa», de 8 de enero de 2021, se desprende que la determinación final de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion fue objeto de «delegación» al Grupo de Trabajo sobre Biología.
243
Dicho documento contiene el siguiente pasaje:
«El [Grupo de Trabajo sobre Biología] debería examinar si la empresa podía seguir reivindicando la condición de NPA con arreglo al primer guion (lo que requiere justificaciones adicionales) o si dicha reivindicación no es aceptable. En caso de que el [Grupo de Trabajo sobre Biología] rechace la reivindicación con arreglo al primer guion, el solicitante podrá, para obtener la condición de NPA, presentar una solicitud con arreglo al tercer guion de la Nota explicativa para los solicitantes, que requiere diferencias significativas en cuanto a la seguridad o la eficacia. Se hace constar que el solicitante ya ha presentado diversa información clínica y no clínica que los ponentes han examinado y considerado insuficiente en estos momentos. La evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al tercer guion (seguridad y eficacia) no es competencia del [Grupo de Trabajo sobre Biología], sino que es una cuestión multidisciplinar que, por tanto, debe ser examinada por el CHMP.»
244
A este respecto, el Tribunal General señala que este documento también fue elaborado por la Secretaría de la EMA, durante el procedimiento de examen inicial, en el marco del apoyo que esta presta al CHMP, y que no era vinculante para el CHMP.
245
Además, de conformidad con el artículo 56, apartado 2, del Reglamento n.o 726/2004 y el artículo 15, apartado 1, del Reglamento interno del CHMP, este está facultado para crear grupos de trabajo permanentes y temporales. El artículo 6, apartado 8, del Reglamento interno del CHMP faculta a este para consultar a un grupo de trabajo en el marco de su evaluación de un producto. Por otra parte, el artículo 15, apartados 4 y 5, de dicho Reglamento interno dispone que el CHMP revisará el mandato y los objetivos de cada uno de los grupos de trabajo al menos cada tres años y que, cuando lo considere oportuno, consultará a sus grupos de trabajo sobre cualquier cuestión relativa a sus ámbitos de especialización. Por lo que respecta a la delegación de tareas, el artículo 15, apartado 5, del Reglamento interno del CHMP establece que dicho comité también podrá delegar determinadas tareas relacionadas con las evaluaciones científicas de las solicitudes o con la elaboración de directrices en los grupos de trabajo pertinentes. Las tareas identificadas por el CHMP deberán incluirse en el plan de trabajo del grupo de trabajo que debe adoptar el CHMP.
246
En el caso de autos, del punto 2, titulado «Mandato y objetivos», del Reglamento interno del Grupo de Trabajo sobre Biología se desprende que dicho grupo de trabajo se creó para formular recomendaciones al CHMP sobre cualquier cuestión relativa, directa o indirectamente, a los aspectos cualitativos de los medicamentos biológicos. Se encarga de prestar apoyo al CHMP en la evaluación de expedientes, en particular facilitándole informes sobre todas las solicitudes de autorización de comercialización antes del dictamen de este último y con el fin de garantizar la coherencia de las evaluaciones. A petición del CHMP, también deberá proporcionar dictámenes científicos sobre temas tanto generales como específicos de un producto, en relación con la calidad de los medicamentos biológicos.
247
De ello se deduce que el Grupo de Trabajo sobre Biología disponía de un mandato para formular recomendaciones al CHMP en cuanto a la reivindicación de la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa presentada en el marco de la solicitud de autorización de comercialización para el Nexviadyme, mandato que figura en el Reglamento interno de dicho grupo de trabajo.
248
Además, el pasaje citado por la demandante no permite concluir que la determinación final de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes fuera «delegada» en el Grupo de Trabajo sobre Biología o que la EMA impusiera su punto de vista al CHMP. Se limita a indicar una cuestión que el grupo de trabajo debía abordar, exponiendo al mismo tiempo que, en caso de desestimación de la reivindicación de la condición de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, quedaría abierta la vía del tercer guion de dicho anexo. En efecto, el pasaje citado por la demandante debe entenderse en su contexto. Pues bien, de los pasajes inmediatamente anteriores al citado por la demandante se desprende que, debido a la presentación de determinados datos sobre la eficacia y la seguridad, no estaba claro si la demandante pretendía o no reivindicar la condición de NPA con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes; que había sido informada, antes de la presentación de su solicitud de autorización de comercialización, de los problemas que suscitaba una reivindicación de la condición de NPA con arreglo al primer guion de dicho anexo, y que, en esencia, algunos aspectos de los informes de evaluación de los ponentes adjuntos en la fase del «día 80» del procedimiento presentaban incoherencias o adolecían de falta de claridad.
249
De ello se deduce que debe desestimarse por infundada la alegación basada en un pasaje aislado, citado fuera de su contexto, del documento titulado «Examen por homólogos del equipo responsable de un producto de la EMA de los informes de evaluación en el día 80 de la avalglucosidasa alfa» elaborado por la Secretaría de la EMA.
250
A continuación, por lo que respecta al acta de la reunión del CHMP del mes de julio de 2021, reunión que se celebró a lo largo de varios días, debe precisarse que esta tuvo lugar en el marco del procedimiento de evaluación inicial de la solicitud de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa y, por tanto, antes de la adopción del dictamen inicial del CHMP el 23 de julio de 2021. El hecho de que el acta de esta reunión califique la avalglucosidasa alfa de sustancia «conocida», incluso en un pasaje que alude a las explicaciones orales de la demandante de 20 de julio de 2021, no puede constituir la prueba de un examen inicial sesgado por parte del CHMP. En efecto, generalmente un acta solo se aprueba al final de una reunión o con posterioridad a ella, y fue precisamente con posterioridad a las explicaciones orales antes mencionadas cuando se adoptó el dictamen inicial del CHMP, que incluía el rechazo inicial de las reivindicaciones de la demandante en cuanto a la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa. En cualquier caso, de los autos se desprende que el acta de la reunión del CHMP de julio de 2021 no se publicó hasta octubre de 2021, es decir, después de la adopción del dictamen inicial. De ello se deduce que dicha acta, cuyos requisitos de elaboración no se conocen, no permite extraer conclusiones sobre la eventual falta de imparcialidad objetiva del CHMP en el momento de dicha reunión.
251
Asimismo, el mero hecho de que los órdenes del día y las actas de las reuniones del CHMP durante el procedimiento de reexamen de la solicitud de condición de NPA calificaran la avalglucosidasa alfa de principio activo «conocido» no permite concluir que dicho procedimiento no ofreciera garantías suficientes para excluir cualquier duda legítima en cuanto a un posible prejuicio por parte de la EMA o de su secretaría, o incluso del CHMP.
252
En efecto, con tales documentos únicamente se pretende proporcionar información básica sobre los temas que van a discutirse y las acciones que deben emprenderse y, por lo que se refiere a las actas, recapitular las acciones adoptadas en el pasado, la fase en la que se encuentran los debates y, en su caso, las diversas medidas adoptadas. Pues bien, dado que el CHMP ya había emitido un dictamen inicial en el que recomendaba que la avalglucosidasa alfa no fuera calificada de NPA, la calificación de dicha sustancia como sustancia «conocida», en los órdenes del día y en las actas de las reuniones a lo largo del procedimiento de reexamen, solo constituía un recordatorio inmediato del tema del reexamen objeto de la reunión.
253
Por último, no puede prosperar la alegación que la demandante basa en la página 3 del documento titulado «Rolling Reader’s Guidance — Re‑examination» (Orientación evolutiva lector — Reexamen), de noviembre 2021, a saber, la alegación de que la EMA ya había concluido que la avalglucosidasa alfa no era un NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
254
Dicho documento contiene el siguiente pasaje:
«Se considerará que una sustancia es nueva en sí misma (es decir, en el sentido del primer guion) si la administración del principio activo objeto de la solicitud no expone a los pacientes a la misma fracción terapéutica que la del principio o principios activos ya autorizados en la Unión. Los casos en que los principios activos estén estructuralmente vinculados y en los que la administración del principio activo objeto de la solicitud exponga a los pacientes a la misma fracción terapéutica se incluirán en el tercer guion.
Teniendo en cuenta este principio al evaluar la estructura molecular y habida cuenta de los distintos puntos planteados por el solicitante, se concluye que la avalglucosidasa alfa no se considera un nuevo principio activo en el sentido del primer guion de la definición de NPA. Los posibles efectos sobre la eficacia o la seguridad clínicas se evaluarán en el marco de la reivindicación con arreglo al tercer guion.»
255
La EMA afirma, sin que la demandante la contradiga en este punto, que dicho documento no fue preparado por su secretaría, sino por la ponente en la fase de reexamen, y que solo tiene por objeto resumir el estado actual de los debates en el seno del CHMP, presentando el punto de vista de la ponente, el del ponente adjunto y las reacciones al respecto de los demás miembros del CHMP.
256
De ello se deduce que el pasaje del documento «Rolling Reader’s Guidance — Re‑examination» citado por la demandante no permite concluir que la EMA impusiera su punto de vista al CHMP. Además, dicho pasaje debe entenderse en su contexto, a saber, en el sentido de que refleja el estado de los debates entonces en curso en el seno del CHMP. En efecto, el pasaje en cuestión expone que la ponente y el ponente adjunto, en la fase de reexamen, estaban de acuerdo sobre la evaluación de la calidad de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. Resume la posición de la ponente según la cual dicha sustancia podría constituir un NPA con arreglo al tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes. El referido pasaje indica que la posición unánime de los miembros del CHMP era que no podía reconocerse a la avalglucosidasa alfa la condición de NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes.
257
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, procede desestimar por infundada la primera parte del segundo motivo.
Sobre la segunda parte del segundo motivo, basada en la utilización por el CHMP de un documento al que a la demandante se denegó el acceso
258
La demandante reprocha al CHMP haber tenido en cuenta, como elemento de referencia en los procedimientos de examen inicial y de reexamen de su solicitud de condición de NPA de la avalglucosidasa alfa, un proyecto de documento de reflexión sobre los criterios que deben tomarse en consideración para la evaluación de la condición de NPA de las sustancias biológicas, posteriormente publicado para ser sometido a consulta el 18 de noviembre de 2022, al que se le denegó el acceso.
259
La Comisión, apoyada por la EMA, rebate esta alegación.
260
A este respecto, según la jurisprudencia, la vulneración del derecho de acceso al expediente durante el procedimiento previo a la adopción de una decisión lesiva únicamente puede conllevar la anulación de la resolución litigiosa si la divulgación de los documentos en cuestión tuviera alguna posibilidad, siquiera remota, de modificar el resultado del procedimiento administrativo en el supuesto de que el interesado hubiera podido alegarlo en el citado procedimiento (véase, en este sentido, la sentencia de 16 de febrero de 2012, Consejo y Comisión/Interpipe Niko Tube e Interpipe NTRP, C‑191/09 P y C‑200/09 P, EU:C:2012:78, apartado 174).
261
En el caso de autos, en apoyo de su alegación, la demandante pone de relieve la circunstancia de que un proyecto de documento de reflexión sobre los criterios que deben tomarse en consideración para la evaluación de la condición de NPA de las sustancias biológicas fue mencionado en el informe de los ponentes (adjuntos) del CHMP de 7 de julio de 2021, en sus explicaciones orales durante el examen inicial, en una presentación realizada al Grupo de Trabajo sobre Biología durante la reunión de dicho grupo en octubre de 2021 en el marco del procedimiento de reexamen y en el informe de dicho grupo de trabajo de 28 de octubre de 2021.
262
En este contexto, procede recordar que los informes y los documentos de evaluación intermedios deben distinguirse de los informes de evaluación adoptados por el CHMP que reflejan la opinión de dicho comité.
263
Pues bien, la referencia al borrador del proyecto de documento de reflexión no se recogió ni en el informe de evaluación del CHMP de 23 de julio de 2021 ni en el informe de evaluación final del CHMP tras el reexamen.
264
Por otra parte, el Tribunal General subraya que no constituye una irregularidad el hecho de que existan similitudes de redacción en los diversos informes elaborados durante el procedimiento de examen inicial y el procedimiento de reexamen (véanse, en este sentido y por analogía, las sentencias de 9 de septiembre de 2010, Now Pharm/Comisión, T‑74/08, EU:T:2010:376, apartado 95, y de 11 de diciembre de 2014, Faita/CESE, T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, apartado 32).
265
Del mismo modo, no puede constituir una irregularidad la circunstancia de que se apliquen consideraciones científicas en una evaluación de una solicitud de condición de NPA, aun cuando dichas consideraciones también pueden figurar en un borrador de proyecto de documento de reflexión aún no disponible para el público por no haber sido adoptado por el CHMP.
266
En efecto, del artículo 61, apartado 1, párrafo tercero, del Reglamento n.o 726/2004 y del artículo 6, apartado 1, del Reglamento interno del CHMP se desprende que los miembros del CHMP, así como los diferentes ponentes y ponentes adjuntos del CHMP y los miembros de sus equipos de asesores, son nombrados en función de su experiencia y en relación con el objetivo de proporcionar el mejor asesoramiento científico posible. Por lo tanto, no cabe esperar de esas personas que excluyan enfoques, conocimientos y prácticas científicas que les parezcan pertinentes y que, además, les hayan sido recomendados por un grupo de trabajo encargado de prestarles apoyo, por el mero hecho de que dichos enfoques, conocimientos y prácticas figuren en un borrador de proyecto de documento de reflexión.
267
En cualquier caso, la demandante no ha demostrado que la comunicación del borrador del proyecto de documento de reflexión habría tenido consecuencias en el contenido de la Decisión impugnada, ya que no aportó ningún elemento probatorio a este respecto. Solo fue en la vista cuando declaró que, en su caso, podría haber formulado alegaciones adicionales para desvirtuar el énfasis que el CHMP había puesto en la secuencia de aminoácidos. Pues bien, el enfoque científico finalmente adoptado por dicho comité se expuso de manera clara a lo largo de todo el procedimiento y no fue modificado. Por lo tanto, aun considerando que la falta de comunicación de dicho borrador constituye una irregularidad procedimental, esta circunstancia no influye en la legalidad de la Decisión impugnada.
268
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, procede desestimar por infundada la segunda parte del segundo motivo.
Sobre la tercera parte del segundo motivo, basada en la falta de comunicación a la demandante de las recomendaciones formuladas por la EMA a la ponente y al ponente adjunto del CHMP
269
La demandante reprocha a la EMA que no le comunicara las recomendaciones que esta agencia había dado a la ponente y al ponente adjunto del CHMP durante el procedimiento de reexamen de su solicitud de condición de NPA de la avalglucosidasa alfa. Pues bien, según la demandante, de dos pasajes que figuran en el informe del ponente adjunto en la fase de reexamen de 1 de octubre de 2021 sobre los motivos de reexamen se desprende que tales recomendaciones sirvieron de orientación para la evaluación posterior del CHMP.
270
Así, por lo que respecta al motivo de reexamen que invoca la naturaleza jurídica y normativa de los criterios de evaluación de la condición de NPA, la demandante se refiere al punto 4.3 del informe de evaluación de los motivos de reexamen del ponente adjunto de 1 de octubre de 2021. El ponente adjunto señaló que, en las observaciones que la EMA dirigió a su atención, esta agencia había declarado que «no [era] necesario abordar estas cuestiones» y que «la evaluación [debía] centrarse únicamente en los motivos científicos».
271
Por lo que respecta al motivo de reexamen según el cual el principio de similitud, en el sentido del Reglamento n.o 847/2000 aplicable a los medicamentos huérfanos, confirma la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, la demandante se remite al apartado 4.11 del informe mencionado en el apartado 270 de la presente sentencia. El ponente adjunto observó que «la EMA [había] afirmado que las definiciones utilizadas [eran] las del Reglamento sobre medicamentos huérfanos» y que, no obstante, «estas no [formaban] parte de los elementos que deben tenerse en cuenta a efectos de la evaluación de la condición de NPA y que, por lo tanto, [debían] ignorarse». La EMA también había indicado que, «en el informe de evaluación, [podía] precisarse que las disposiciones relativas a las [características de la estructura molecular principal], tal como [figuraban] en la legislación aplicable a los medicamentos huérfanos, no [eran] necesariamente aplicables a efectos de la evaluación de la condición de NPA, que no se [refería] a la exclusividad comercial».
272
La demandante expone que la segunda de las observaciones del ponente adjunto, citada en el apartado 271 de la presente sentencia, se encuentra en el punto 5.3 del informe de evaluación final del CHMP, en la medida en que dicho documento indica que «las disposiciones relativas a las características de la estructura molecular principal (CEMP), tal como figuran en la legislación aplicable a los medicamentos huérfanos, no son aplicables a efectos de la evaluación de la condición de NPA, ya que esta última no se refiere a la exclusividad comercial».
273
La Comisión, apoyada por la EMA, rebate esta alegación.
274
A este respecto, como se ha indicado en el apartado 238 de la presente sentencia y como reconoce la demandante, la Secretaría de la EMA tiene la función de prestar apoyo técnico, científico y administrativo a los comités de esta agencia, lo que incluye apoyo técnico y científico a los ponentes y apoyo jurídico y normativo al CHMP.
275
El Tribunal General señala que la Secretaría de la EMA aportó a los ponentes del CHMP durante el procedimiento de reexamen un apoyo jurídico no previsto en el Reglamento interno del CHMP en forma de, según los escritos de la Comisión, «aclaraciones internas de carácter jurídico». No obstante, a falta de alegaciones de la demandante a este respecto, esta circunstancia no puede constituir una causa de anulación de la Decisión impugnada. Por otra parte, la demandante declaró que no se oponía a tales orientaciones.
276
Además, de los autos no se desprende que la demandante solicitara el acceso a las aclaraciones jurídicas en cuestión durante el procedimiento de reexamen y dicha parte no ha explicado de qué modo le habría perjudicado en concreto la falta de comunicación de oficio de dichas aclaraciones.
277
Por otra parte, los aspectos de la alegación de la demandante a los que se referían dichas aclaraciones, a saber, la naturaleza jurídica y normativa de los criterios de evaluación de la condición de NPA y la pertinencia de las definiciones que figuran en el Reglamento n.o 847/2000, ya habían sido mencionados y descartados durante el examen inicial y en el informe de evaluación del CHMP de 23 de julio de 2021 que acompañaba al dictamen del CHMP de 23 de julio de 2021. Así pues, nada permite considerar que la comunicación de dichas aclaraciones hubiera tenido consecuencias en el contenido de la Decisión impugnada, ya que la demandante no ha aportado ningún elemento probatorio a este respecto. Por lo tanto, aun considerando que la falta de comunicación de dichas aclaraciones constituye una irregularidad procedimental, esta circunstancia no puede implicar la anulación de la Decisión impugnada.
278
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, procede desestimar por infundada la tercera parte del segundo motivo.
Sobre la cuarta parte del segundo motivo, basada en la falta de información de la demandante sobre la función y los trabajos del Grupo de Trabajo sobre Biología
279
La demandante alega que no fue correctamente informada de la función y del dictamen del Grupo de Trabajo sobre Biología del CHMP en el marco de los procedimientos de examen inicial y de reexamen de su solicitud de condición de NPA de la avalglucosidasa alfa. Tampoco fue oída por dicho grupo de trabajo. Además, la EMA debería haberle dado traslado antes del informe del Grupo de Trabajo sobre Biología de 28 de octubre de 2021, en lugar de transmitírselo en junio de 2022 y tras una solicitud en este sentido. En efecto, afirma que la función que desempeñó el Grupo de Trabajo sobre Biología fue determinante en el reexamen de su solicitud de condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes y que su intervención modificó el enfoque inicialmente propuesto por la ponente en la fase de reexamen. Por otra parte, a falta de renovación de su plan de trabajo por parte del CHMP, el Grupo de Trabajo sobre Biología no disponía de un mandato para desempeñar tal función.
280
La Comisión, apoyada por la EMA, rebate esta alegación.
281
A este respecto, no puede acogerse la alegación de la demandante de que no fue correctamente informada de la función del Grupo de Trabajo sobre Biología y de que dicho grupo de trabajo no disponía de un mandato para formular recomendaciones al CHMP en relación con la reivindicación de la condición de NPA para la avalglucosidasa alfa presentada en el marco de la solicitud de autorización de comercialización para el Nexviadyme.
282
En efecto, los Reglamentos internos del CHMP y del Grupo de Trabajo sobre Biología son documentos públicos, accesibles en el sitio de Internet de la EMA, de modo que la demandante podía informarse sobre la función y el mandato de dicho grupo de trabajo. Por otra parte, la propia demandante presentó al Tribunal General el Reglamento interno del Grupo de Trabajo sobre Biología.
283
Como se ha señalado en los apartados 246 y 247 de la presente sentencia, el Grupo de Trabajo sobre Biología se creó para formular recomendaciones al CHMP sobre «cualquier cuestión» relativa, directa o indirectamente, a los aspectos cualitativos de los medicamentos biológicos y se encarga de prestar apoyo al CHMP en la evaluación de expedientes, facilitándole informes sobre «todas las solicitudes de autorización de comercialización antes del dictamen de este último». El mandato para formular recomendaciones al CHMP sobre las reivindicaciones de la condición de NPA figura en el Reglamento interno del Grupo de Trabajo sobre Biología, no en su plan de trabajo anual.
284
Por otra parte, nada en los autos indica que el mandato del Grupo de Trabajo sobre Biología fuera modificado entre el 13 de diciembre de 2018 y el 11 de noviembre de 2021, es decir, entre la fecha de adopción del Reglamento interno de dicho grupo de trabajo y la fecha de adopción del dictamen definitivo del CHMP y del informe de evaluación final del CHMP. Más concretamente, nada indica que el CHMP modificara el mandato del Grupo de Trabajo sobre Biología en el marco del reexamen trienal de dicho mandato en virtud del artículo 15, apartado 4, del Reglamento interno del CHMP (véase el apartado 245 de la presente sentencia).
285
De ello se deduce que no puede acogerse ninguna alegación de falta de transparencia ni de ausencia o extralimitación de mandato del Grupo de Trabajo sobre Biología en relación con la consulta, por parte del CHMP, a dicho grupo de trabajo.
286
A continuación, por lo que respecta a la posibilidad de que un solicitante de autorización de comercialización exprese su opinión ante el Grupo de Trabajo sobre Biología, según la jurisprudencia el derecho a ser oído exige que se permita a los destinatarios de decisiones que afecten sensiblemente a sus intereses expresar útilmente su punto de vista acerca de los datos tenidos en cuenta para fundamentar el acto controvertido (véase, en este sentido, la sentencia de 19 de diciembre de 2019, Probelte/Comisión, T‑67/18, EU:T:2019:873, apartado 86 y jurisprudencia citada).
287
A este respecto, el artículo 13, apartado 1, del Reglamento interno del CHMP dispone que el solicitante de una autorización de comercialización podrá dar explicaciones orales a grupos de trabajo o grupos científicos consultivos cuando el CHMP haya delegado tareas relacionadas con la evaluación científica en un grupo de trabajo o en un grupo científico consultivo. Pues bien, como se ha señalado en el apartado 248 anterior, la demandante no ha demostrado que la conclusión final relativa a la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes fuera «delegada» en el Grupo de Trabajo sobre Biología.
288
El punto 2 del Reglamento interno del Grupo de Trabajo sobre Biología indica, en el marco del apoyo que dicho grupo de trabajo presta al CHMP en materia de evaluación de expedientes, que, «cuando el [Grupo de Trabajo sobre Biología]/CHMP lo considere necesario, podrán organizarse reuniones para aclaraciones orales» con los solicitantes de autorizaciones de comercialización. El punto 6.3 del Reglamento interno del Grupo de Trabajo sobre Biología dispone que, «cuando el [Grupo de Trabajo sobre Biología] lo considere oportuno, las empresas podrán realizar presentaciones orales en las reuniones del grupo de trabajo sobre cuestiones directamente relacionadas con las actividades de dicho grupo, previo acuerdo del CHMP».
289
Dado que estas disposiciones están redactadas en términos no imperativos y conceden una facultad discrecional al Grupo de Trabajo sobre Biología, la decisión de invitar a la demandante a dar explicaciones orales correspondía a dicho grupo, en su caso con el acuerdo del CHMP.
290
Esta conclusión no queda desvirtuada por la circunstancia de que la EMA, al ejercitar sus competencias, está obligada, en virtud del artículo 51, apartado 1, de la Carta, a respetar los derechos y principios mencionados en esta (véase, en este sentido, la sentencia de 14 de marzo de 2024, D & A Pharma/Comisión y EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, apartados 87 y 112).
291
En efecto, el dictamen del Grupo de Trabajo sobre Biología no constituye una medida individual que afecte desfavorablemente a la demandante, en el sentido del artículo 41, apartado 2, letra a), de la Carta. Tal dictamen solo constituye un acto intermedio y preparatorio con respecto del dictamen del CHMP y de la Decisión impugnada. Además, la demandante no disponía de un derecho general o absoluto a presentar observaciones orales más allá de la posibilidad prevista por la Directiva 2001/83, el Reglamento n.o 726/2004 y los Reglamentos internos del CHMP y del Grupo de Trabajo sobre Biología.
292
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, procede concluir que el derecho de la demandante a ser oída no se vulneró por el hecho de no haber tenido dicha parte la oportunidad de expresarse oralmente ante el Grupo de Trabajo sobre Biología.
293
En cualquier caso, de los autos se desprende que la demandante tuvo la posibilidad de expresar su posición sobre la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa en la fase de examen inicial y de reexamen, tanto por escrito como durante las explicaciones orales ante el CHMP los días 20 de julio y 8 de noviembre de 2021, así como en reuniones con la Comisión. Por otra parte, la demandante no sostiene que la Decisión impugnada se base en consideraciones científicas sobre las que no pudo dar a conocer su punto de vista antes de que se adoptara dicha Decisión.
294
Por lo que respecta a la imputación basada en que la EMA no transmitió el informe del Grupo de Trabajo sobre Biología de 28 de octubre de 2021 a la demandante hasta junio de 2022 y tras una solicitud en este sentido, pese a que dicho informe tuvo una incidencia decisiva en el resultado de la evaluación de su solicitud de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, basta señalar que las consideraciones de dicho grupo de trabajo que fueron consideradas pertinentes por los ponentes adjuntos en la fase de reexamen y, posteriormente, por el CHMP fueron incluidas en el informe de evaluación conjunto de los ponentes sobre los motivos de reexamen de 2 de noviembre de 2021 y en el informe de evaluación final del CHMP. Pues bien, la demandante no niega haber recibido dichos documentos de manera oportuna.
295
Por otra parte, no puede deducirse ninguna irregularidad a partir del hecho de que, en el marco del reexamen de la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes, la ponente, que, en un principio, opinaba que la avalglucosidasa alfa podía ser un NPA con arreglo a dicho guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes debido a que su estructura molecular era más que ligeramente diferente de la de la alglucosidasa alfa, en el sentido del Reglamento n.o 1234/2008, incorporase la posición del Grupo de Trabajo sobre Biología en su informe sobre los motivos de reexamen de 8 de octubre de 2021.
296
Ciertamente, el ejercicio de la función de ponente implica asumir un papel importante en cuanto a la preparación del dictamen que el CHMP debe emitir, y el ponente designado por dicho comité tiene una responsabilidad propia en el contexto de este procedimiento de dictamen (véase, en este sentido, la sentencia de 27 de marzo de 2019, August Wolff y Remedia/Comisión, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, apartados 33 y 34).
297
No obstante, en el caso de autos, la ponente en la fase de reexamen indicó que consideraba pragmática la incorporación de la posición del Grupo de Trabajo sobre Biología en su informe sobre los motivos de reexamen de 8 de octubre de 2021, habida cuenta de los requisitos en materia de plazos. Sin embargo, nada impedía a la ponente actuar de este modo si compartía las conclusiones del Grupo de Trabajo sobre Biología. En cualquier caso, nada obsta a que un experto pueda cambiar de opinión sobre una cuestión relacionada con la evaluación de un medicamento.
298
A este respecto, el acta de la reunión del Grupo de Trabajo sobre Biología de octubre de 2021, en la fase de reexamen de la solicitud de condición de NPA, indica que una votación destinada a aclarar las tendencias de opinión en el seno de dicho grupo de trabajo reveló que la mayoría de sus miembros estimaba que la avalglucosidasa alfa no constituía un NPA con arreglo al primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes y que, posteriormente, esta conclusión fue asumida por todos los miembros de dicho grupo y por la ponente en la fase de reexamen.
299
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, procede desestimar por infundada la cuarta parte del segundo motivo.
300
Dado que todas las partes del segundo motivo han sido desestimadas por infundadas, procede desestimar dicho motivo en su totalidad.
Tercer motivo, basado en la infracción del artículo 5, apartado 12, letra b), del Reglamento n.o 141/2000, en un error manifiesto de apreciación y en una motivación inadecuada
301
Mediante el tercer motivo, la demandante impugna el artículo 5 de la Decisión impugnada, en la medida en que la Comisión decidió que el Nexviadyme no debía clasificarse como medicamento huérfano. Según la demandante, el COMP le impuso un grado de prueba excesivamente estricto al evaluar si seguía cumpliéndose el criterio del beneficio considerable para el mantenimiento, en el momento de la concesión de la autorización de comercialización, de la declaración del Nexviadyme como medicamento huérfano. Si bien el examen de los criterios que permiten concluir que existe un beneficio considerable es estricto, se requiere una «ponderación de las probabilidades». Pues bien, la estructura y la motivación de la posición definitiva del COMP presentan deficiencias, en la medida en que dicho comité no llevó a cabo un examen de la totalidad de los elementos probatorios ponderando las probabilidades de manera global. Por lo tanto, afirma que el COMP no examinó todos los aspectos que deberían haberse tenido en cuenta y cometió un error manifiesto de apreciación. Por último, la demandante alega que los errores que vician la evaluación por el CHMP de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa también vician la evaluación, por parte del COMP, del beneficio considerable del Nexviadyme en comparación con el Myozyme.
302
La Comisión, apoyada por la EMA, rebate esta alegación.
303
A título preliminar, procede observar que el procedimiento relativo a los medicamentos huérfanos consta de dos fases diferentes. La primera se refiere a la declaración de un medicamento como medicamento huérfano y la segunda —aquí controvertida— a la autorización de comercialización del medicamento declarado huérfano y a la exclusividad comercial que esta lleva aparejada. En efecto, con arreglo al artículo 5, apartado 12, letra b), del Reglamento n.o 141/2000, la inscripción de un medicamento declarado huérfano en el registro de medicamentos huérfanos de la Unión quedará cancelada cuando se compruebe con carácter previo a la concesión de la autorización de comercialización que dicho medicamento ha dejado de cumplir los criterios para tal declaración. De ese modo, cuando un promotor presenta una solicitud de autorización de comercialización de un medicamento huérfano declarado, inicia paralelamente un procedimiento dirigido a reevaluar el cumplimiento de los criterios de declaración [véase la sentencia de 23 de septiembre de 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Comisión, T‑549/19, EU:T:2020:444, apartados 43 a 45 (no publicados) y jurisprudencia citada].
304
El artículo 3, apartado 1, letra b), del Reglamento n.o 141/2000 establece criterios alternativos para la declaración de un medicamento como medicamento huérfano. O bien no existe ningún método satisfactorio de diagnóstico, prevención o tratamiento de la afección en cuestión autorizado en la Unión (primer supuesto), o bien, de existir, como ocurre en el caso de autos, el medicamento en cuestión aportará un beneficio considerable a quienes padecen dicha afección (segundo supuesto).
305
Procede recordar que, a efectos de la calificación de un medicamento como medicamento huérfano, la definición del concepto de «beneficio considerable» que figura en el artículo 3, apartado 2, del Reglamento n.o 847/2000 es la de «ventaja significativa clínicamente o contribución importante a la atención del paciente».
306
Según la jurisprudencia, en el marco del segundo supuesto previsto en el artículo 3, apartado 1, letra b), del Reglamento n.o 141/2000, de aplicación al presente asunto, la demostración de un beneficio considerable forma parte de un análisis comparativo con un método o un medicamento existente y autorizado. En efecto, la «ventaja significativa clínicamente» y la «contribución importante a la atención del paciente», que permiten que el posible medicamento huérfano aporte un beneficio considerable, únicamente pueden ser apreciadas en comparación con los tratamientos que ya han sido autorizados (véase la sentencia de 16 de mayo de 2019, GMPO/Comisión, T‑733/17, EU:T:2019:334, apartado 32 y jurisprudencia citada).
307
Por otro lado, de la redacción del artículo 3, apartado 1, letra b), del Reglamento n.o 141/2000 y del espíritu que inspira el sistema establecido por este Reglamento se desprende que los criterios que permiten llegar a la conclusión de que existe un beneficio considerable son estrictos. El desarrollo de un medicamento que aporte un beneficio considerable en comparación con el medicamento ya autorizado con el que se trata la misma afección supone, para la empresa que lo elabora, invertir en la investigación y el desarrollo de este medicamento potencial mejorado. Una empresa no puede, por tanto, contentarse con desarrollar un medicamento similar para obtener la declaración de medicamento huérfano, la autorización para comercializarlo y la exclusividad comercial que acompaña a dicha autorización (véase la sentencia de 22 de enero de 2015, Teva Pharma y Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, apartado 65 y jurisprudencia citada).
308
La responsabilidad de evaluar si una solicitud de declaración de medicamento huérfano cumple los criterios de declaración recae únicamente en el COMP, que es el encargado de emitir un dictamen científico sobre la declaración inicial. Una autorización de comercialización solo dará lugar a la concesión de una exclusividad comercial, en el sentido del artículo 8 del Reglamento n.o 141/2000, cuando el COMP haya confirmado, tras su evaluación científica, que se cumplen los criterios objetivos de declaración del artículo 3, apartado 1, de dicho Reglamento (véase, en este sentido, la sentencia de 5 de diciembre de 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Comisión y EMA, T‑329/16, no publicada, EU:T:2018:878, apartado 82).
309
De la lectura conjunta de los artículos 5, apartado 12, letra b), y 7, apartado 3, del Reglamento n.o 141/2000 se desprende que, en el momento de la autorización de comercialización, el COMP lleva a cabo una nueva evaluación completa de los criterios de declaración en una situación fáctica diferente de la que condujo a la concesión de la declaración inicial. Para determinar la conformidad con dichos criterios en el momento de la autorización de comercialización, esta nueva evaluación debe tener en cuenta elementos posteriores a la concesión de la declaración inicial, en particular, la autorización de nuevos medicamentos producida entretanto o la disponibilidad de nuevos datos científicos y médicos relativos a ensayos clínicos y estudios posteriores a la declaración inicial (véase, en este sentido, la sentencia de 5 de diciembre de 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Comisión y EMA, T‑329/16, no publicada, EU:T:2018:878, apartado 83).
310
De ello se deduce que el criterio del beneficio considerable a que se refiere el artículo 3, apartado 1, del Reglamento n.o 141/2000 debe acreditarse de forma concluyente, de nuevo, en el momento de la autorización de comercialización. En efecto, para confirmar en su dictamen el mantenimiento de la declaración de medicamento huérfano atribuida al medicamento de que se trate, el COMP debe asegurarse, de manera científica y objetiva, de que se cumple el criterio del beneficio considerable. Por consiguiente, a falta de datos concluyentes que demuestren un beneficio considerable en el momento de la autorización de comercialización, el COMP está obligado a concluir que ya no se cumplen los criterios de declaración contemplados en el artículo 3 de dicho Reglamento y, por tanto, a recomendar a la Comisión la cancelación de la inscripción del medicamento en cuestión en el Registro de Medicamentos Huérfanos de la Unión. Así pues, para evitar que se cancele la inscripción, el promotor debe presentar datos suficientes que acrediten ese beneficio considerable, a la luz de las nuevas condiciones existentes en el momento de la autorización de comercialización (sentencia de 5 de diciembre de 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Comisión y EMA, T‑329/16, no publicada, EU:T:2018:878, apartado 84).
311
Además, de la jurisprudencia se desprende que el análisis comparativo entre el nuevo medicamento y los métodos o medicamentos existentes y autorizados en la Unión, a saber, en el caso de autos, el Myozyme, debe demostrar no solo que el primero procura un beneficio a los pacientes y que contribuye a la atención que reciben, sino también que ese beneficio es «considerable» y que esa contribución es «importante». La ventaja esperada de ese nuevo medicamento debe así superar un determinado nivel cuantitativo o cualitativo para que pueda calificarse de «considerable» o «importante» (véase, en este sentido, la sentencia de 16 de mayo de 2019, GMPO/Comisión, T‑733/17, EU:T:2019:334, apartado 39).
312
En consecuencia, el promotor debe demostrar, sobre la base de pruebas y de elementos concretos y fundamentados, que su medicamento procura un beneficio considerable, es decir, que procura una ventaja significativa clínicamente o que garantiza una contribución importante a la atención del paciente respecto del medicamento de referencia, sin poder basarse a este respecto en presunciones o afirmaciones de índole general (véase, en este sentido, la sentencia de 16 de mayo de 2019, GMPO/Comisión, T‑733/17, EU:T:2019:334, apartado 40).
313
En el caso de autos, y en la medida en que la demandante sostiene que la motivación de la posición definitiva del COMP es insuficiente, debe señalarse que, en los apartados 6 y 7 de dicho documento, dicho comité expuso las consideraciones y las razones científicas y metodológicas por las que estimó que los elementos adicionales aportados por la demandante en su alegación detallada dirigida a que se revisara el dictamen del COMP de 20 de diciembre de 2021, considerados aisladamente o en su conjunto, no bastaban para demostrar que el Nexviadyme presentaba un beneficio considerable en comparación con el Myozyme.
314
En efecto, para empezar, el COMP examinó dos análisis adicionales relativos a los datos del estudio COMET. El primero de estos análisis tenía por objeto demostrar, en esencia, que los resultados del estudio COMET no eran fortuitos y que el hecho de que dicho estudio no hubiera proporcionado un resultado estadísticamente significativo para la hipótesis de la superioridad de la avalglucosidasa alfa se debía a un paciente atípico. El segundo tenía por objeto demostrar, en esencia, la existencia de una diferencia significativa a favor del Nexviadyme cuando se consideraban conjuntamente los criterios de evaluación relativos a la fuerza respiratoria muscular (correspondiente al porcentaje de CVF previsto) y al test de seis minutos caminando.
315
No obstante, el COMP indicó que tenía reservas en cuanto a las conclusiones extraídas por la demandante en relación con el primero de los análisis adicionales mencionados en el apartado 314 de la presente sentencia, debido a que dicho análisis se basaba en un enfoque insuficientemente convincente desde el punto de vista metodológico y clínicamente injustificado, habida cuenta de la falta de justificación para la exclusión del paciente en cuestión y de la falta de control para errores de tipo 1. Concluyó que, en general, el estudio COMET no había establecido formalmente la superioridad del Nexviadyme y que los análisis adicionales, aunque estadísticamente significativos, no eran suficientes para demostrar la existencia del beneficio considerable del Nexviadyme debido a las limitaciones identificadas. En este contexto, señaló asimismo que el grupo de trabajo sobre bioestadísticas, al que se había consultado, preconizaba que cualquier dictamen favorable sobre el beneficio considerable debía basarse en la totalidad de los datos y no en una modificación de la metodología estadística. El COMP indicó que, «por las razones expuestas en el [presente informe,] los análisis adicionales (datos completos)» no eran suficientes para acreditar el beneficio considerable.
316
Por lo que respecta al segundo de los análisis adicionales mencionados en el apartado 314 de la presente sentencia, el COMP consideró que un enfoque basado en la metodología de dicho análisis, a saber, «win ratio», no estaba justificado clínicamente en un contexto en el que, como en el caso de autos, no había «competencia» entre los criterios de evaluación relativos a la CVF y el test de seis minutos caminando. Asimismo, señaló que, cuando el CHMP había tomado en consideración análisis «win ratio» para otros productos, lo había hecho en situaciones en las que los análisis primarios habían sido satisfactorios. De conformidad con sus conclusiones sobre el primer análisis adicional, concluyó que las reivindicaciones de la superioridad del Nexviadyme sobre la base de análisis secundarios, de sensibilidad o post hoc, como el análisis «win ratio», no eran suficientemente convincentes desde el punto de vista metodológico y no estaban justificadas clínicamente, de modo que no podían acreditar el beneficio considerable.
317
A continuación, por lo que respecta al estudio de simulación destinado a predecir el porcentaje de pacientes tratados con Nexviadyme y con Myozyme que necesitarían, en el futuro, ventilación o sillas de ruedas y a los «resultados comunicados por los pacientes» (patient-reported outcomes) en relación con actividades de movilidad básica, que, según la demandante, indican que el Nexviadyme podría retrasar las necesidades de los pacientes en términos de ventilación asistida o de sillas de ruedas y conducir a mejoras significativas de los síntomas y de la funcionalidad física de los pacientes, dicho comité consideró que los datos eran especulativos debido a la extrapolación de datos a largo plazo y potencialmente sesgados, respectivamente. El estudio de simulación no podía «en ningún caso considerarse una prueba concluyente» del beneficio considerable del Nexviadyme y los «resultados presentados por los pacientes» no bastaban para acreditar el beneficio considerable.
318
El COMP también explicó que los datos relativos a la reivindicación de un beneficio clínicamente significativo para niños pequeños que empeoraban tomando Myozyme no permitían extraer conclusiones sobre la eficacia del Nexviadyme, en particular debido al pequeño tamaño del estudio y a la incidencia del desarrollo de los niños en función de la edad. Dichos datos son considerados «exploratorios o descriptivos». Por otra parte, el estudio COMET no había demostrado ningún beneficio claro de sustituir el Myozyme por el Nexviadyme en pacientes adultos que solo respondían de manera modesta al Myozyme. Así pues, no se había demostrado de manera sólida que la sustitución por el Nexviadyme mejoraría los resultados en estos dos grupos de pacientes. Además, no podían aceptarse reivindicaciones relativas a una frecuencia de dosificación reducida del Nexviadyme en comparación con el Myozyme, ya que la posología de estos dos medicamentos era similar, a saber, una perfusión intravenosa cada dos semanas. La mejora de la eficacia debía demostrarse sobre la base de pruebas concluyentes y no podía presumirse sobre la base de una frecuencia de dosificación reducida. Por lo que se refiere a la encuesta cualitativa de pacientes que sustituyeron el Myozyme por el Nexviadyme debido a un deterioro producido durante el tratamiento con el primero, el COMP consideró que, si bien los datos preliminares indicaban efectos positivos del Nexviadyme, la encuesta era de pequeño tamaño y no había datos de control ni de medición sistemática y objetiva de la fuerza muscular o de la función respiratoria, por lo que los datos no podían considerarse fiables para respaldar la superioridad del Nexviadyme con respecto al Myozyme.
319
En cuanto al perfil de seguridad supuestamente mejorado del Nexviadyme en comparación con el Myozyme, el COMP consideró que no podían extraerse conclusiones sólidas de los datos facilitados, debido al pequeño tamaño del estudio, a factores de confusión derivados de la exposición de algunos pacientes al Myozyme y a la falta de datos comparativos a largo plazo, ya que todos los pacientes pertenecientes al grupo de placebo Myozyme habían sustituido este por el Nexviadyme.
320
Para finalizar, el COMP concluyó que, «en su conjunto», debido a las importantes limitaciones identificadas en los datos aportados, estos no podían considerarse datos concluyentes para demostrar la existencia de un beneficio considerable, «ya fuera considerados aisladamente o en combinación y en su totalidad», ni para subsanar el hecho de que el estudio COMET no había demostrado formalmente de manera sólida la superioridad del Nexviadyme con respecto a Myozyme.
321
A la vista de las consideraciones expuestas en los apartados 313 a 320 de la presente sentencia, la posición definitiva del COMP y el dictamen definitivo del COMP en los que se basa el artículo 5 de la Decisión impugnada contienen una motivación que responde a las exigencias de la jurisprudencia citada en el apartado 89 de la presente sentencia.
322
Esta conclusión no queda desvirtuada por la falta de mención explícita, en la posición definitiva del COMP, de las conclusiones del grupo de expertos ad hoc. En efecto, las consideraciones positivas sobre el Nexviadyme a las que había aludido este grupo de expertos se recogían, en esencia, en la alegación detallada formulada por la demandante. De ello se deduce que, si bien el COMP no las mencionó en su posición definitiva, ello no implica que dicho comité las desconociera y que no hayan tenido incidencia alguna en el resultado de su evaluación científica (véase, en este sentido y por analogía, la sentencia de 26 de enero de 2022, Mylan IRE Healthcare/Comisión, T‑303/16, no publicada, EU:T:2022:25, apartado 179).
323
Es preciso añadir que, en la medida en que la demandante hace referencia al Cuadro de indicadores de la MLT, del equipo de dirección de medicamentos de la EMA, en el que se señala que el CHMP había aceptado estudios que no habían resultado formalmente satisfactorios sobre la base de tendencias positivas coherentes para todos los criterios de evaluación primarios y secundarios, en el examen del COMP del segundo de los análisis adicionales relativos a los datos del estudio COMET mencionados en el apartado 314 de la presente sentencia, a saber, el análisis «win ratio», el COMP rechazó expresamente la alegación de la demandante que justificaba la pertinencia de dicho análisis debido a que, en el caso de los estudios «win ratio» tomados en consideración por el CHMP relativos a otros medicamentos, los análisis primarios no habían arrojado resultados satisfactorios (véase el apartado 316 de la presente sentencia).
324
A continuación, por lo que respecta a la alegación de la demandante de que el COMP impuso un grado de prueba excesivamente estricto, procede señalar que, dado que el COMP lleva a cabo, en el momento de la autorización de comercialización, una nueva evaluación completa de los criterios de declaración en una situación fáctica diferente de la que condujo a la concesión de la declaración inicial, teniendo en cuenta los elementos posteriores a la concesión de esta última, entre ellos la disponibilidad de nuevos datos científicos y médicos relativos a ensayos clínicos y estudios posteriores a la declaración inicial, del Reglamento n.o 141/2000 no puede deducirse ninguna presunción general en cuanto a la existencia o inexistencia de un beneficio considerable procurado por el medicamento. Así pues, las exigencias en materia de práctica de la prueba, incluido el grado de prueba, no varían en función del tipo de recomendación adoptada por el COMP acerca de si procede mantener o no la declaración de medicamento huérfano.
325
Si bien el Tribunal General declaró que el criterio que permite concluir que existe un beneficio considerable era «estricto» y que debía «acreditarse de forma concluyente», sobre la base de «datos concluyentes que demuestren un beneficio considerable en el momento de la autorización de comercialización» o de «datos suficientes que acrediten ese beneficio considerable», o incluso de «pruebas y de elementos concretos y fundamentados, que [el] medicamento procura un beneficio considerable» y que la ventaja esperada de este «debe así superar un determinado nivel cuantitativo o cualitativo» (véase la jurisprudencia citada en los apartados 307 y 310 a 312), estas formulaciones reflejan la función esencial de la prueba, que es la de acreditar los hechos pertinentes de modo suficiente en Derecho.
326
En este contexto, el análisis se basa en una evaluación comparativa exhaustiva, objetiva y contradictoria de los hechos de carácter científico y técnico de gran complejidad expuestos por el promotor, que, por su propia naturaleza, no siempre están exentos de incertidumbre científica, pero que requieren que el COMP, vinculado por su deber de proporcionar el mejor dictamen científico posible, se pronuncie en función de su apreciación de dichos hechos y de la plausibilidad de las conclusiones que de ellos se extraen en cuanto al beneficio considerable del medicamento objeto de evaluación.
327
Pues bien, en el caso de autos, mediante su alegación expuesta en los apartados 192 a 201 de la demanda, la demandante no cuestionó el fundamento de ninguna de las apreciaciones del COMP relativas a los elementos adicionales que dicha parte había aportado en su alegación detallada dirigida a que se revisara el dictamen del COMP de 20 de diciembre de 2021. Por lo tanto, no puede criticar la posición definitiva del COMP basándose en que dicho comité le aplicó un grado de prueba excesivamente estricto o apreció dichos elementos de manera aislada como pruebas de la existencia del beneficio considerable del Nexviadyme, sin haber procedido a un examen más global. En cualquier caso, no explica en modo alguno por qué un examen más global de dichos elementos habría podido demostrar la existencia de un beneficio considerable, pese a que el COMP, siguiendo la estructura de la alegación detallada de la demandante, constató que no podía considerarse que ninguno de esos elementos, ya fuera considerados aisladamente o en combinación y en su totalidad, incluyera datos concluyentes para acreditar la existencia de un beneficio considerable. De ello se deduce que debe desestimarse por infundada la imputación consistente en criticar la Decisión impugnada por haber aplicado de forma excesivamente estricta los criterios que permiten acreditar la existencia de un beneficio considerable. Por las mismas razones, la demandante no ha demostrado que las apreciaciones del COMP adolezcan de un error manifiesto de apreciación. Asimismo, debe desestimarse la alegación de que el COMP no examinó todos los aspectos que deberían haberse tenido en cuenta y de que incurrió en un error manifiesto de apreciación.
328
Por último, en la medida en que la demandante alega que los supuestos errores del CHMP respecto de la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa vician la evaluación del COMP, basta señalar que del examen de las partes primera y tercera del primer motivo no se desprende ningún error de Derecho ni error manifiesto de apreciación.
329
Asimismo, no puede deducirse ninguna irregularidad de la interacción entre la Secretaría de la EMA y el COMP en cuanto a la coherencia del dictamen de este último con el del CHMP, a saber, el pasaje del Cuadro de indicadores de la MLT citado por la demandante, según el cual, «durante su apreciación, se informó al COMP (tras un dictamen normativo y jurídico) de que no se recomendaría apartarse de la apreciación científica del CHMP» y que indica que «el COMP adoptó un dictamen negativo sobre una base análoga a la de la conclusión del CHMP».
330
En efecto, como se ha mencionado en el apartado 238 de la presente sentencia, de conformidad con el artículo 56, apartado 1, letra f), del Reglamento n.o 726/2004, la Secretaría de la EMA se encarga de prestar apoyo técnico, científico y administrativo a los comités de esta agencia y vela por la coordinación entre ellos.
331
Además, el artículo 15, apartado 1, guiones tercero, octavo y décimo, del Reglamento interno del COMP, en sus versiones aplicables a partir de la fecha de presentación de la solicitud de autorización de comercialización relativa al Nexviadyme hasta la fecha de adopción del dictamen definitivo y de la posición definitiva del COMP sobre el mantenimiento de la declaración de dicho medicamento como medicamento huérfano, presentados por la Comisión en respuesta a una diligencia de ordenación del procedimiento, confirma que el apoyo prestado por la Secretaría de la EMA al COMP incluye apoyo jurídico y normativo y que la Secretaría de la EMA también tiene por misión velar por la coherencia científica y normativa de los dictámenes y recomendaciones de dicho comité y el intercambio de toda la información pertinente entre el COMP y el CHMP.
332
Habida cuenta de todas las consideraciones anteriores, procede desestimar el tercer motivo y, en consecuencia, el recurso en su totalidad.
Costas
333
A tenor del artículo 134, apartado 1, del Reglamento de Procedimiento, la parte que haya visto desestimadas sus pretensiones será condenada en costas, si así lo hubiera solicitado la otra parte. Al haber sido desestimadas las pretensiones de la demandante, procede condenarla en costas, conforme a lo solicitado por la Comisión.
334
Conforme al artículo 138, apartado 1, del Reglamento de Procedimiento, los Estados miembros y las instituciones que intervengan como coadyuvantes en el litigio cargarán con sus propias costas. Según el artículo 1, apartado 2, letra g), del citado Reglamento de Procedimiento, el término «instituciones» designa las instituciones de la Unión mencionadas en el artículo 13 TUE, apartado 1, y los órganos u organismos creados por los Tratados o por un acto adoptado en ejecución de estos y que tengan capacidad para ser parte ante el Tribunal General. En consecuencia, la EMA cargará con sus propias costas.
335
Eucope cargará con sus propias costas, de conformidad con el artículo 138, apartado 3, del Reglamento de Procedimiento.
En virtud de todo lo expuesto,
EL TRIBUNAL GENERAL (Sala Quinta ampliada)
decide:
1)
Desestimar el recurso.
2)
Sanofi BV cargará con sus propias costas y con las de la Comisión Europea.
3)
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) cargarán con sus propias costas.
Svenningsen
Mac Eochaidh
Laitenberger
Martín y Pérez de Nanclares
Stancu
Pronunciada en audiencia pública en Luxemburgo, a 24 de septiembre de 2025.
Firmas
Índice
Marco jurídico
Sobre los conceptos de medicamento biológico y de principio activo
Sobre el procedimiento de examen de las solicitudes de autorización de comercialización
Sobre los conceptos de «período de protección reglamentaria de los datos» y de «período de protección reglamentaria de la comercialización»
Sobre los conceptos de «autorización global» y de «extensión de una autorización de comercialización»
Sobre el documento de la Comisión titulado «Nota explicativa para los solicitantes, volumen 2A, procedimientos para la autorización de comercialización, capítulo 1, autorización de comercialización»
Sobre la declaración de «medicamentos huérfanos» y el procedimiento de examen de las solicitudes de autorización de comercialización de dichos medicamentos
Antecedentes del litigio
Desarrollo del medicamento Nexviadyme — avalglucosidasa alfa
Solicitud de autorización de comercialización
Reexamen de la solicitud de la condición de NPA
Declaración como medicamento huérfano
Reexamen del dictamen del COMP de 20 de diciembre de 2021
Decisión impugnada
Acontecimientos posteriores a la adopción de la Decisión impugnada
Pretensiones de las partes
Fundamentos de Derecho
Consideraciones preliminares sobre la naturaleza y el alcance del control jurisdiccional
Sobre el primer motivo, basado en la infracción del artículo 10, apartado 1, de la Directiva 2001/83 y del artículo 14, apartado 11, del Reglamento n.o 726/2004, en un error manifiesto de apreciación y en una motivación inadecuada
Sobre la segunda parte y sobre la segunda imputación de la tercera parte del primer motivo, basadas en la insuficiencia de motivación en cuanto al incumplimiento de las condiciones establecidas en los guiones primero y tercero del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes
Sobre la primera parte del primer motivo, basada en errores en la constatación del incumplimiento de las condiciones establecidas en el primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes
– Sobre la primera imputación de la primera parte del primer motivo, basada en un error en el punto de referencia jurídico pertinente para la evaluación de la condición de NPA de la avalglucosidasa alfa
– Sobre la segunda imputación de la primera parte del primer motivo, basada en errores en la aplicación del primer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes
Sobre la tercera parte del primer motivo, basada en errores en la constatación del incumplimiento de las condiciones establecidas en el tercer guion del anexo I de la Nota explicativa para los solicitantes
Sobre el segundo motivo, basado en la violación del principio de buena administración, según se reconoce en el artículo 41 de la Carta
Sobre la primera parte del segundo motivo, basada en el incumplimiento de la exigencia de imparcialidad objetiva
Sobre la segunda parte del segundo motivo, basada en la utilización por el CHMP de un documento al que a la demandante se denegó el acceso
Sobre la tercera parte del segundo motivo, basada en la falta de comunicación a la demandante de las recomendaciones formuladas por la EMA a la ponente y al ponente adjunto del CHMP
Sobre la cuarta parte del segundo motivo, basada en la falta de información de la demandante sobre la función y los trabajos del Grupo de Trabajo sobre Biología
Sobre el tercer motivo, basado en la infracción del artículo 5, apartado 12, letra b), del Reglamento n.o 141/2000, en un error manifiesto de apreciación y en una motivación inadecuada
Costas
(
*1
)	Lengua de procedimiento: inglés.