62022TJ0483
TRIBUNALENS DOM (femte avdelningen i utökad sammansättning)
den 24 september 2025 (
*1
)
”Folkhälsa – Humanläkemedel – Godkännande för försäljning av läkemedlet Nexviadyme (avalglukosidas alfa) – Beslut att inte erkänna avalglukosidas alfa som ny aktiv substans – Direktiv 2001/83/EG – Förordning (EG) nr 726/2004 – Kommissionens dokument ’Anvisningar för sökande, volym 2A, förfaranden för godkännande för försäljning, kapitel 1, godkännande för försäljning’ – Beviskrav – Motiveringsskyldighet – Principen om god förvaltning – Rätten att bli hörd – Beslut att avföra ett läkemedel från unionens register över särläkemedel – Förordning (EG) nr 141/2000 – Förordning (EG) nr 847/2000 – Stor nytta – Beviskrav – Motiveringsskyldighet”
I mål T‑483/22,
Sanofi BV, tidigare Genzyme Europe BV, Amsterdam (Nederländerna), företrätt av advokaterna P. Bogaert, B. Van Vooren och V. Sturla,
sökande,
med stöd av
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), Bryssel (Belgien), företrädd av advokaten C. Schoonderbeek
intervenient,
mot
Europeiska kommissionen, företrädd av E. Mathieu, M. Owsiany-Hornung och A. Spina, samtliga i egenskap av ombud,
svarande,
med stöd av
Europeiska läkemedelsmyndigheten
(EMA), företrädd av S. Drosos, H. Kerr, S.M. Kamo och G. Gavriilidou, samtliga i egenskap av ombud,
intervenient,
meddelar
TRIBUNALEN (femte avdelningen i utökad sammansättning)
vid överläggningen sammansatt av ordföranden J. Svenningsen samt domarna C. Mac Eochaidh (referent), J. Laitenberger, J. Martín y Pérez de Nanclares och M. Stancu,
justitiesekreterare: handläggaren P. Cullen,
efter den skriftliga delen av förfarandet,
efter förhandlingen den 10 september 2024,
följande
Dom
1
Sökanden, Sanofi BV (tidigare Genzyme Europe BV), har med stöd av artikel 263 FEUF yrkat delvis ogiltigförklaring av kommissionens genomförandebeslut C(2022) 4531 final av den 24 juni 2022 om godkännande för försäljning av det biologiska humanläkemedlet Nexviadyme – avalglukosidas alfa (nedan kallat det angripna beslutet), dels i den del det i detta beslut underförstått framgår att avalglukosidas alfa inte utgör en ny aktiv substans, dels i den del det i artikel 5 i samma beslut föreskrivs att detta läkemedel inte ska klassificeras som särläkemedel.
Rättslig bakgrund
Begreppen biologiskt läkemedel och aktiv substans
2
I del I punkt 3.2.1.1 b tredje stycket i bilaga I till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EGT L 311, 2001, s. 67), i dess lydelse enligt Europaparlamentets och rådets direktiv (EU) 2022/642 av den 12 april 2022 (EUT L 118, 2022, s. 4) (nedan kallat direktiv 2001/83), anges att ett ”biologiskt läkemedel är en produkt vars aktiva substans utgörs av en biologisk substans”.
3
I artikel 1.3a i direktiv 2001/83 definieras ”aktiv substans” som ”substans eller blandning av substanser som är avsedd att användas i tillverkningen av ett läkemedel och som, när den används vid tillverkningen av ett läkemedel, blir en aktiv substans i det läkemedlet som är avsett att utöva farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner, eller att ställa en diagnos”.
4
Enligt del I punkt 3.2.1.1 b tredje stycket i bilaga I till direktiv 2001/83 är en biologisk substans en substans som framställs eller extraheras från en biologisk källa, och för vilken en kombination av fysikalisk-kemisk-biologisk testning och produktionsprocessen och kontrollen av denna krävs för dess karakteristik och kvalitetsbestämning.
5
Enligt bilaga I till direktiv 2001/83 kan utgångsmaterial för ett biologiskt läkemedel omfatta mikroorganismer, organ och vävnader av växt- eller djurursprung, celler eller vätskor (inklusive blod och plasma) från människor eller djur och konstruktioner för bioteknisk modifiering av celler.
Förfarandet för handläggning av ansökningar om godkännande för försäljning
6
Förfarandet för godkännande för försäljning av ett läkemedel i Europeiska unionen regleras i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (EUT L 136, 2004, s. 1), i dess lydelse enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/5 av den 11 december 2018 (EUT L 4, 2019, s. 24) (nedan kallad förordning nr 726/2004) och i direktiv 2001/83.
7
Enligt artikel 3.1 i förordning nr 726/2004 och artikel 6.1 i direktiv 2001/83 får ett läkemedel saluföras i unionen eller i en medlemsstat endast om unionen eller den behöriga myndigheten i medlemsstaten har meddelat godkännande för försäljning.
8
I förordning nr 726/2004 föreskrivs ett centraliserat förfarande för godkännande för försäljning av vissa läkemedel, däribland sådana som betecknas som ”särläkemedel”, i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 141/2000 av den 16 december 1999 om särläkemedel (EGT L 18, 2000, s. 1), i dess lydelse enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/1243 av den 20 juni 2019 (EUT L 198, 2019, s. 241) (nedan kallad förordning nr 141/2000).
9
Enligt artiklarna 5.2, 6.3 och 56.1 a i förordning nr 726/2004 har EMA:s kommitté för humanläkemedel (nedan kallad kommittén) till uppgift att avge yttranden för EMA:s räkning om beviljande av ett godkännande för försäljning av ett humanläkemedel och om alla frågor som rör utvärderingen av humanläkemedel.
10
Enligt artikel 9.3 i förordning nr 726/2004 ska EMA överlämna kommitténs yttrande till kommissionen, medlemsstaterna och sökanden. Enligt artikel 9.2 i förordningen får den som ansöker om godkännande för försäljning lämna in en begäran om förnyad prövning av kommitténs yttrande.
11
I artikel 10.1 första stycket i förordning nr 726/2004 föreskrivs att kommissionen, efter att ha mottagit kommitténs yttrande, ska utarbeta ett utkast till beslut om ansökan om godkännande för försäljning. I artikel 10.1 fjärde stycket i samma förordning föreskrivs att om utkastet till beslut skiljer sig från EMA:s yttrande, ska kommissionen bifoga en utförlig förklaring av skälen till denna skiljaktighet. Förslaget till beslut ska meddelas medlemsstaterna och sökanden. Enligt artikel 10.2 i nämnda förordning, jämförd med artikel 87 i samma förordning, ska kommissionen därefter fatta ett slutligt beslut efter att ha mottagit yttrandet från ständiga kommittén för humanläkemedel.
Begreppen ”lagstadgad uppgiftsskyddsperiod” och ”period av lagstadgat skydd för utsläppande på marknaden”
12
Enligt artikel 10.2 b i direktiv 2001/83 är ett generiskt läkemedel i huvudsak ett läkemedel som har samma kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser och samma läkemedelsform som ett referensläkemedel och vars bioekvivalens med detta referensläkemedel har påvisats.
13
Enligt artikel 10.1 första och andra styckena i direktiv 2001/83 får generiska läkemedel godkännas på följande sätt:
”Med avvikelse från artikel 8.3 i, och utan att det påverkar tillämpningen av lagstiftningen om skydd av industriell och kommersiell äganderätt, skall sökanden inte åläggas att tillhandahålla resultat av prekliniska studier och kliniska prövningar, om han/hon kan påvisa att läkemedlet är ett generikum till ett referensläkemedel som är eller har varit godkänt enligt artikel 6 i minst åtta år i en medlemsstat eller i [unionen].
Ett generiskt läkemedel som godkänts enligt denna bestämmelse skall inte släppas ut på marknaden förrän tio år förflutit från det att det ursprungliga godkännandet beviljades för referensläkemedlet.”
14
Enligt skäl 11 i förordning nr 726/2004 bör, i fråga om humanläkemedel, den period under vilken uppgifter som hänför sig till prekliniska studier och kliniska prövningar åtnjuter skydd vara densamma som enligt direktiv 2001/83. Artikel 14.11 i förordning nr 726/2004 har följande lydelse:
”Humanläkemedel som godkänts enligt bestämmelserna i denna förordning skall, utan att det påverkar lagstiftningen om skydd av den industriella och kommersiella äganderätten, omfattas av en åttaårig skyddsperiod för uppgifter och ett tioårigt godkännande för försäljning …”
Om begreppen ”övergripande godkännande” och ”utvidgning av ett godkännande för försäljning”
15
Genom artikel 6.1 andra stycket i direktiv 2001/83 införs begreppet ”övergripande godkännande” enligt följande:
”När ett läkemedel har beviljats ett ursprungligt godkännande för försäljning … skall eventuella ytterligare styrkor, läkemedelsformer, administreringsvägar och förpackningsformer, liksom varje ändring och utvidgning, också godkännas i enlighet med första stycket eller inkluderas i det ursprungliga godkännandet för försäljning. Alla dessa godkännanden för försäljning skall anses tillhöra samma övergripande godkännande för försäljning, särskilt när det gäller tillämpningen av artikel 10.1.”
16
I artikel 2.4 i kommissionens förordning (EG) nr 1234/2008 av den 24 november 2008 om granskning av ändringar av villkoren för godkännande för försäljning av humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel (EUT L 334, 2008, s. 7), i dess lydelse enligt kommissionens delegerade förordning (EU) 2021/756 av den 24 mars 2021 (EUT L 162, 2021, s. 1) (nedan kallad förordning nr 1234/2008), föreskrivs att med ”utvidgat godkännande för försäljning” eller ”utvidgat godkännande” avses i denna förordning ändring som anges i bilaga I och uppfyller de krav som fastställs där.
17
I bilaga I till förordning nr 1234/2008, med rubriken ”Utvidgat godkännande för försäljning”, föreskrivs följande:
”1. Ändringar av aktiv substans/aktiva substanser
a)
Ersättning av en kemisk aktiv substans med ett annat salt/esterkomplex/derivat, som har samma terapeutiska del och vars verkan och säkerhet inte väsentligen skiljer sig från den ersatta substansen.
b)
Ersättning med en annan isomer eller blandning av isomerer, eller att en blandning ersätts med en isolerad isomer (t.ex. att en racemat ersätts med en enda enantiomer), vars verkan och säkerhet inte väsentligen skiljer sig från den ersatta delen.
c)
Ersättning av en biologisk aktiv substans med en substans med en något annorlunda molekylstruktur vars effekt eller säkerhet inte väsentligen skiljer sig från den ersatta substansen …
…”
Kommissionens dokument med titeln ”Anvisningar för sökande, volym 2A, förfaranden för godkännande för försäljning, kapitel 1, godkännande för försäljning”
18
Kommissionens dokument med rubriken ”Anvisningar för sökande, volym 2A, förfaranden för godkännande för försäljning, kapitel 1, godkännande för försäljning” (nedan kallat anvisningarna för sökande) upprättades av kommissionen med stöd av artikel 6.4 i förordning nr 726/2004 och bilaga I till direktiv 2001/83, i samråd med EMA, medlemsstaterna och berörda parter, och återspeglar medlemsstaternas, EMA:s och kommissionens harmoniserade ståndpunkter.
19
Punkt 2.3 i anvisningarna för sökande, med rubriken ”Begreppet ’övergripande godkännande’”, innehåller följande preciseringar avseende begreppet ny aktiv substans:
”Om det läkemedel som ska utvärderas innehåller en ändring av en befintlig aktiv substans ska det under förfarandet för godkännande för försäljning anges huruvida läkemedlet innehåller en ny aktiv substans eller inte. Denna precisering beror på huruvida det föreligger ett övergripande godkännande för försäljning för det fall läkemedlen tillhör samma innehavare av godkännande för försäljning. En ansökan om ställning som ny aktiv substans ska lämnas in som en del av den ursprungliga ansökan om godkännande för försäljning av det läkemedel som innehåller den ändrade substansen och kommer inte att handläggas retroaktivt. Denna utvärdering ska göras i enlighet med definitionen av en ny aktiv substans i bilaga I [i anvisningarna för sökande] och slutsatsen ska åtminstone återspeglas i utvärderingsrapporten. Om det inte framgår av utredningsrapporten att läkemedlet innehåller en ny aktiv substans, ska läkemedlet anses innehålla samma aktiva substans och omfattas av det övergripande godkännandet för det tidigare godkända läkemedlet …”
20
Enligt bilaga I till anvisningarna för sökande, med rubriken ”Definition av en ny aktiv substans”, omfattar en kemisk, biologisk eller radioaktiv ny aktiv substans bland annat följande:
–
en kemisk, biologisk eller radioaktiv substans som ännu inte är godkänd i ett humanläkemedel i unionen (nedan kallad första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för ansökan),
–
en isomer, en blandning av isomerer, ett komplex eller ett derivat eller ett salt av en kemisk substans som tidigare godkänts i ett humanläkemedel i unionen, men vars egenskaper i fråga om säkerhet och/eller effekt skiljer sig avsevärt från de egenskaper som den tidigare godkända kemiska substansen har (nedan kallad andra strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande).
–
en biologisk substans som tidigare godkänts i ett humanläkemedel i unionen men vars egenskaper i fråga om säkerhet och/eller effekt skiljer sig avsevärt på grund av skillnader i en eller flera av följande faktorer: molekylstruktur, råmaterialets beskaffenhet eller tillverkningsprocessen (nedan kallad tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande).
Klassificeringen av läkemedel som ”särläkemedel” och förfarandet för prövning av ansökningar om godkännande för försäljning av dessa läkemedel
21
Det framgår av skälen 1 och 2 i förordning nr 141/2000 att unionen har för avsikt att främja läkemedelsindustrins forskning, utveckling och försäljning när det gäller lämpliga läkemedel för sjukdomar som är så sällsynta att kostnaderna för utveckling och utsläppande på marknaden av ett läkemedel som är avsett att diagnostisera, förebygga eller behandla tillståndet inte skulle täckas av produktens förväntade försäljning (nedan kallade särläkemedel).
22
Unionslagstiftaren har i detta syfte bland annat föreskrivit i artikel 8.1 i förordning nr 141/2000 att när ett godkännande för försäljning har beviljats för ett särläkemedel får unionen och medlemsstaterna under en period på tio år inte godta någon annan ansökan om godkännande för försäljning, bevilja något godkännande för försäljning eller tillmötesgå en ansökan om att utvidga ett befintligt godkännande för försäljning för ett liknande läkemedel för samma behandlingsindikation.
23
Enligt artikel 3.1 i förordning nr 141/2000 ska ett läkemedel klassificeras som särläkemedel om dess sponsor kan påvisa
”a)
att läkemedlet är avsett för att diagnostisera, förebygga eller behandla livshotande tillstånd eller tillstånd med kronisk funktionsnedsättning och som högst fem av 10000 personer i [unionen] lider av vid ansökningstillfället, eller
att det är avsett för att diagnostisera, förebygga eller behandla livshotande, svårt funktionsnedsättande eller allvarliga och kroniska tillstånd inom [unionen] och att det utan stimulansåtgärder inte är troligt att en försäljning av läkemedlet inom [unionen] skulle generera tillräcklig avkastning för att motivera den nödvändiga investeringen,
och
b)
att det inte finns någon tillfredsställande metod som godkänts inom [unionen] för att diagnostisera, förebygga eller behandla det aktuella tillståndet eller, om det finns en sådan metod, att läkemedlet kommer att vara till stor nytta för dem som lider av detta tillstånd.”
24
I artikel 3.2 i kommissionens förordning (EG) nr 847/2000 av den 27 april 2000 om tillämpningsföreskrifter för klassificeringen av läkemedel som särläkemedel och om definitionen av uttrycken ”liknande läkemedel” och ”klinisk överlägsenhet” (EGT L 103, 2000, s. 5) föreskrivs att vid tillämpningen av artikel 3 i förordning nr 141/2000 avses med ”stor nytta” en kliniskt relevant fördel eller ett betydande bidrag till hälso- och sjukvården.
25
Enligt artikel 56.1 c i förordning nr 726/2004 samt artikel 4.2 a, artikel 5.5 och 5.12 b i förordning nr 141/2000 har EMA:s kommitté för särläkemedel (nedan kallad särläkemedelskommittén) till uppgift att granska ansökningar om att få ett läkemedel klassificerat som särläkemedel som lämnats in till kommittén av sponsorer av särläkemedel som är kandidater och att därefter göra en ny bedömning av huruvida klassificeringskriterierna har iakttagits i samband med ansökan om godkännande för försäljning av det aktuella läkemedlet.
26
I artikel 5.1 i förordning nr 141/2000 föreskrivs att för att få ett kandidatläkemedel klassificerat som särläkemedel ska sponsorn inkomma med en ansökan till EMA när som helst under utvecklingen av läkemedlet, innan en ansökan om godkännande för försäljning lämnas in.
27
Enligt artikel 5.4–5.9 i förordning nr 141/2000 ska ansökan därefter granskas av särläkemedelskommittén, som ska avge ett yttrande till kommissionen. Kommissionen ska i förekommande fall fatta ett beslut om att föra in det klassificerade läkemedlet i unionens register över särläkemedel.
28
I artikel 5.12 b i förordning nr 141/2000 föreskrivs att ett läkemedel som klassificerats som särläkemedel ska strykas från unionens register över särläkemedel om det före beviljande av godkännandet för försäljning fastställs att de kriterier som föreskrivs i artikel 3 i denna förordning inte längre är uppfyllda i fråga om det berörda läkemedlet.
29
Om det framgår av särläkemedelskommitténs yttrande att klassificeringsansökan inte uppfyller kriterierna i artikel 3.1 i förordning nr 141/2000, föreskrivs det i artikel 5.7 i denna förordning att sponsorn får lämna detaljerade argument till särläkemedelskommittén, som då ska besluta huruvida det är nödvändigt att pröva kommitténs yttrande på nytt.
30
Enligt artikel 5.8 i förordning nr 141/2000 ska särläkemedelskommitténs slutliga yttrande överlämnas till kommissionen, som ska fatta ett beslut.
Bakgrunden till målet
Utvecklingen av läkemedlet Nexviadyme – avalglukosidas alfa
31
Sedan mars 2006 innehar Sanofi BV ett godkännande för försäljning av läkemedlet Myozyme, som är ett biologiskt läkemedel vars aktiva substans är alglukosidas alfa. Myozyme är en enzymbehandling som är avsedd för patienter med Pompes sjukdom, en sällsynt ärftlig sjukdom. Myozyme förser patienterna med den rekombinanta versionen av det alfa-glukosidasenzym som de saknar.
32
För att förbättra behandlingen av patienter med Pompes sjukdom har Sanofi BV omstrukturerat den molekylära strukturen hos den aktiva substansen i Myozyme, nämligen alglukosidas alfa, genom att konjugera den, det vill säga kemiskt binda den, till ett stort antal kopior av en syntetisk glykan vid namn ”E13 (bis-mannos-6-fosfat-tetra-mannosglykan)”.
33
Den 26 mars 2014 antog kommissionen ett beslut genom vilket det omstrukturerade enzymatiska substitutionsläkemedlet, som då kallades ”rekombinant humant alfa-glukosidas konjugerat med flera kopior av syntetisk bis-mannos-6-fosfat-tetra-mannos-glykan”, för vilken Sanofi BV är sponsor, klassificerades som särläkemedel för behandling av Pompes sjukdom och fördes in i unionens register över särläkemedel i enlighet med artikel 5.9 i förordning nr 141/2000.
34
I november 2015 erhöll Sanofi BV, till följd av sin begäran om ett vetenskapligt utlåtande enligt artikel 57.1 n i förordning nr 726/2004, i den lydelse som var tillämplig vid den aktuella tidpunkten, protokollhjälp från EMA avseende utvecklingen av det omstrukturerade enzymatiska ersättningsläkemedlet, som då benämndes med kandidatläkemedelsreferenserna ”neoGAA” eller ”GZ402666” (nedan kallad protokollhjälpen).
Ansökan om godkännande för försäljning
35
Den 11 september 2020 ingav Sanofi BV en ansökan till EMA om godkännande för försäljning av läkemedlet ”Nexviadyme – avalglucosidase alfa” enligt det centraliserade förfarandet på unionsnivå. Ansökan åtföljdes av en bilaga i vilken det angavs varför Sanofi BV ansåg att den aktiva substansen i Nexviadyme, det vill säga avalglukosidas alfa, skulle betraktas som en ny aktiv substans. Sanofi BV ingav även två rapporter till EMA till stöd för att läkemedlet skulle fortsätta att klassificeras som särläkemedel när godkännandet för försäljning beviljades.
36
EMA:s utvärderingsförfarande avseende ansökan om godkännande för försäljning inleddes den 1 oktober 2020.
37
Den 20 juli 2021 hölls ett möte för att erhålla muntliga förklaringar från Sanofi BV.
38
Den 23 juli 2021 avgav kommittén, med tillämpning av artikel 7 i förordning nr 726/2004, ett yttrande i vilket kommittén med konsensus rekommenderade att kommissionen skulle bevilja Nexviadyme ett godkännande för försäljning och ansåg att avalglukosidas alfa inte utgjorde en ny aktiv substans (nedan kallat kommitténs yttrande av den 23 juli 2021).
39
Förslaget att inte erkänna avalglukosidas alfa som ny aktiv substans grundade sig på ett utredningsprotokoll från kommittén som också var daterat den 23 juli 2021, enligt vilket nämnda substans inte kunde kvalificeras som ny aktiv substans vare sig enligt definitionen av detta begrepp i första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande eller enligt definitionen av detta begrepp i tredje strecksatsen i nämnda bilaga.
40
I kommitténs yttrande av den 23 juli 2021 angavs dessutom att särläkemedelskommittén, enligt artikel 5.12 i förordning nr 141/2000, skulle avge ett yttrande om huruvida Nexviadyme skulle fortsätta att klassificeras som särläkemedel.
Förnyad prövning av ansökan om ställning som ny aktiv substans
41
Den 27 juli 2021 ingav Sanofi BV, med stöd av artikel 9.2 i förordning nr 726/2004, en begäran till EMA om delvis förnyad prövning av kommitténs yttrande av den 23 juli 2021, endast avseende vägran att bevilja avalglukosidas alfa ställning som ny aktiv substans. Den 9 september 2021 lämnade Sanofi BV detaljerade skäl till sin begäran om förnyad prövning.
42
Den 8 november 2021 lämnade sökanden muntliga förklaringar till kommittén.
43
Den 11 november 2021 antog kommittén enhälligt ett slutligt yttrande i vilket den fann att avalglukosidas alfa inte utgjorde en ny aktiv substans (nedan kallat kommitténs slutliga yttrande).
44
Kommitténs slutliga yttrande grundar sig på ett slutligt utredningsprotokoll som också är daterat den 11 november 2021 (nedan kallat kommitténs slutliga utredningsprotokoll), som bifogats det slutliga yttrandet.
45
Enligt kommitténs slutliga utredningsprotokoll kunde avalglukosidas alfa inte i sig klassificeras som ny aktiv substans enligt definitionen av detta begrepp i första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, eftersom det strukturellt är bundet till alglukosidas alfa, en redan godkänd aktiv substans i Myozyme, och eftersom patienterna när de ges detta läkemedel får samma terapeutiska del som finns i alglukosidas alfa, eftersom de två substanserna har samma aminosyrasekvens. Avalglukosidas alfa kunde inte heller betecknas som ny aktiv substans enligt definitionen av detta begrepp i tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande på grund av att den bevisning som lagts fram för att visa att egenskaperna hos avalglukosidas alfa avsevärt skilde sig från egenskaperna hos alglukosidas alfa vad gäller säkerhet och/eller effektivitet var otillräcklig.
46
Kommitténs slutliga yttrande översändes till kommissionen.
Klassificering som särläkemedel
47
När det gäller frågan huruvida Nexviadyme skulle fortsätta att klassificeras som särläkemedel upprättade särläkemedelskommittén den 9 november 2021 en preliminär rapport i vilken den redogjorde för sin ståndpunkt i fråga om översynen av huruvida kriterierna för klassificering som särläkemedel hade iakttagits, i vilken kommittén uppmanade Sanofi BV att ytterligare motivera den stora nyttan av avalglukosidas alfa jämfört med alglukosidas alfa. Den 22 november 2021 besvarade Sanofi BV denna anmodan.
48
Den 20 december 2021 avgav särläkemedelskommittén ett yttrande i vilket den rekommenderade att Nexviadyme skulle strykas från unionens register över särläkemedel (nedan kallat särläkemedelskommitténs yttrande av den 20 december 2021).
49
Enligt särläkemedelskommittén har Nexviadyme inte vederbörligen visats ha stor nytta, i den mening som avses i artikel 3.1 b i förordning nr 141/2000, jämfört med Myozyme, som utgör en tillfredsställande metod för behandling av Pompes sjukdom. Detta yttrande åtföljdes av ett ställningstagande från särläkemedelskommittén, även det daterat den 20 december 2021, om förnyad prövning av huruvida kriterierna för klassificering som särläkemedel hade iakttagits.
Förnyad prövning av särläkemedelskommitténs yttrande av den 20 december 2021
50
Den 21 mars 2022 ingav Sanofi BV en detaljerad argumentation till EMA till stöd för en begäran om förnyad prövning av särläkemedelskommitténs yttrande av den 20 december 2021 med stöd av artikel 5.7 i förordning nr 141/2000.
51
Den 12 april 2022 lämnade Sanofi BV muntliga förklaringar till särläkemedelskommittén.
52
Den 26 april 2022 antog särläkemedelskommittén, med konsensus, ett slutligt yttrande och en slutlig ståndpunkt (nedan kallade särläkemedelskommitténs slutliga yttrande respektive särläkemedelskommitténs slutliga ståndpunkt) som bekräftade den ursprungliga rekommendationen att stryka Nexviadyme från unionens register över särläkemedel, med motiveringen att klassificeringskriteriet i artikel 3.1 b i förordning nr 141/2000, det vill säga att Nexviadyme ska ha stor nytta i förhållande till Myozyme, inte hade styrkts.
53
Särläkemedelskommitténs slutliga yttrande översändes till kommissionen.
54
Den 3 maj 2022 hölls ett möte mellan Sanofi BV och kommissionen.
55
Den 23 maj 2022 utarbetade kommissionen ett utkast till beslut om att bevilja godkännande för försäljning av Nexviadyme, vilket den överlämnade till Ständiga kommittén för humanläkemedel i enlighet med artikel 10 i förordning nr 726/2004.
56
Den 8 juni 2022 hölls ett möte mellan Sanofi BV och kommissionen.
Det angripna beslutet
57
Den 24 juni 2022 antog kommissionen det angripna beslutet ”med beaktande av [EMA:s] yttranden av den 11 november 2021 från [kommittén] och den 26 april 2022 från [särläkemedelskommittén]” (punkt 5 i ingressen till detta beslut).
58
I artikel 1 i det angripna beslutet anges att det godkännande för försäljning som avses i artikel 3 i förordning nr 726/2004 ska beviljas för läkemedlet Nexviadyme – avalglukosidas alfa.
59
I artikel 5 i det angripna beslutet anges däremot att ”läkemedlet ’Nexviadyme – avalglucosidase alfa’ inte ska klassificeras som särläkemedel” och att ”[unionens] register … över särläkemedel ska uppdateras i enlighet härmed”.
60
Dessutom innehåller det angripna beslutet inte någon uttrycklig uppgift om att avalglukosidas alfa har ställning som ny aktiv substans.
Händelser som inträffat efter antagandet av det angripna beslutet
61
Den 1 juli 2022 begärde Sanofi BV att EMA skulle inkomma med kopior av handlingar och interna meddelanden från EMA avseende ärendet ”Nexviadyme” samt korrespondens mellan EMA och kommissionen avseende detta ärende från april till juni 2022 (nedan kallad begäran om tillgång till handlingarna i ärendet). Därefter begränsades ansökan om tillgång till handlingarna i ärendet till att avse handlingar som avsåg bedömningen av klassificering som ny aktiv substans och av den påstådda stora nyttan av avalglukosidas alfa. Den 2 och den 8 september 2022 tillhandahöll EMA Sanofi BV 42 handlingar indelade i två grupper.
62
Den 18 november 2022 offentliggjorde EMA, för offentligt samråd, ett utkast till diskussionsunderlag om vilka kriterier som ska beaktas vid bedömningen av biologiska ämnens klassificering som ny aktiv substans.
Parternas yrkanden
63
Sanofi BV har yrkat att tribunalen ska
–
delvis ogiltigförklara det angripna beslutet, dels i den del det i detta beslut underförstått anges att alfa-avalglukosidas inte utgör en ny aktiv substans, dels i den del det i artikel 5 i detta beslut föreskrivs att läkemedlet Nexviadyme – avalglucosidase alfa inte ska klassificeras som särläkemedel, och
–
förplikta kommission att ersätta rättegångskostnaderna.
64
Kommissionen har yrkat att tribunalen ska
–
ogilla talan, och
–
förplikta Sanofi BV att ersätta rättegångskostnaderna.
65
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) har yrkat att tribunalen ska bifalla talan om ogiltigförklaring.
66
EMA har yrkat att tribunalen ska
–
ogilla talan, och
–
förplikta Sanofi BV att ersätta rättegångskostnaderna.
Rättslig bedömning
67
I det angripna beslutet beviljade kommissionen, på grundval av två separata vetenskapliga bedömningar som gjorts av EMA:s två olika behöriga vetenskapliga kommittéer, ett godkännande för försäljning för det biologiska humanläkemedlet Nexviadyme – avalglucosidase alfa, utan att ge det vissa rättsliga fördelar.
68
För det första framgår det underförstått av det angripna beslutet att den aktiva substansen i Nexviadyme, det vill säga avalglukosidas alfa, inte har beviljats klassificering som ny aktiv substans, vilket utesluter möjligheten för läkemedlet att omfattas av en period med lagstadgat uppgiftsskydd på åtta år och en tioårig lagstadgad skyddsperiod för utsläppande på marknaden enligt artikel 14.11 i förordning nr 726/2004.
69
Kommittén fann i detta avseende att avalglukosidas alfa inte i sig kunde betraktas som en ny aktiv substans. Kommittén fann även att den bevisning som Sanofi BV hade lagt fram till stöd för sitt påstående att avalglukosidas alfa, som är en aktiv substans i Nexviadyme, är en ny aktiv substans, i förhållande till alglukosidas alfa, som är en aktiv substans i ett redan godkänt läkemedel, nämligen Myozyme, vars godkännande för försäljning också innehas av Sanofi BV, var otillräcklig. Kommissionen delade denna bedömning.
70
För det andra beviljades Nexviadyme inte ställning som särläkemedel, vilket utesluter möjligheten för läkemedlet att åtnjuta en period med ensamrätt på marknaden på tio år enligt artikel 8.1 i förordning nr 141/2000. Särläkemedelskommittén ansåg att den bevisning som hade lagts fram för att behålla klassificeringen av Nexviadyme som särläkemedel vid tidpunkten för beviljandet av godkännandet för försäljning var otillräcklig. Kommissionen delade även denna bedömning.
71
Sanofi BV har till stöd för sin talan åberopat tre grunder. De två första grunderna avser den underförstådda vägran att bevilja avalglukosidas alfa klassificering som ny aktiv substans. Den första grunden avser åsidosättande av artikel 10.1 i direktiv 2001/83, artikel 14.11 i förordning nr 726/2004, uppenbart oriktig bedömning och otillräcklig motivering. Den andra grunden avser åsidosättande av principen om god förvaltningssed, såsom den stadfästs i artikel 41 i Europeiska unionens stadga om de grundläggande rättigheterna (nedan kallad stadgan). Den tredje grunden avser den omständigheten att Nexviadyme inte längre ska klassificeras som särläkemedel. Denna grund avser åsidosättande av artikel 5.12 b i förordning nr 141/2000, uppenbart oriktig bedömning och otillräcklig motivering.
72
Tribunalen anser att det är lämpligt att inledningsvis redogöra för vissa överväganden om domstolsprövningens art och omfattning, vilka är relevanta såväl med avseende på det underförstådda beslutet att inte bevilja avalglukosidas alfa ställning som ny aktiv substans som med avseende på återkallandet av klassificeringen av Nexviadyme som särläkemedel.
Inledande anmärkningar om domstolsprövningens art och omfattning
73
De beslut genom vilka kommissionen beslutar huruvida ett läkemedel omfattas av ett godkännande för försäljning – inbegripet om det innehåller en ny aktiv substans eller inte – eller om det utgör ett särläkemedel eller inte, antas till följd av vetenskapliga yttranden från två av EMA:s kommittéer, nämligen kommittén och särläkemedelskommittén.
74
Enligt rättspraxis ska i princip unionsdomstolens prövning av huruvida EMA:s kommittéers vetenskapliga yttranden är rättsenliga i formellt hänseende, skiljas från prövningen av hur kommissionen har utövat sin befogenhet att företa skönsmässig bedömning (se, för ett liknande resonemang, dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 50 och där angiven rättspraxis).
75
När det gäller domstolsprövningen av yttrandena från EMA:s kommittéer – och i förlängningen av kommittéernas bedömningsrapporter – kan tribunalen inte ersätta dessa kommittéers bedömning med sin egen. Domstolsprövningen avser nämligen endast frågorna huruvida kommittén har utfört sina uppgifter på ett rättsenligt sätt och huruvida dess yttrande är koherent och motiverat. I sistnämnda avseende består domstolsprövningen av att kontrollera om rättsakterna innehåller en motivering som gör det möjligt att bedöma de överväganden på vilka yttrandet grundas och om det har visats att det finns ett begripligt samband mellan de medicinska eller vetenskapliga konstaterandena och de slutsatser som yttrandet innehåller (se, för ett liknande resonemang, dom av den 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/kommissionen och EMA, T‑329/16, ej publicerad, EU:T:2018:878, punkt 99, och dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 53 och där angiven rättspraxis).
76
Vad gäller hur kommissionen har utövat sin befogenhet att företa skönsmässig bedömning, framgår det av fast rättspraxis att unionens institutioner tillerkänns ett stort utrymme för skönsmässig bedömning, särskilt vid utvärdering av ytterst komplicerade vetenskapliga och tekniska sakomständigheter för att avgöra beskaffenheten och omfattningen av de åtgärder de vidtar. Unionsdomstolens prövning ska därför begränsas till en kontroll av att unionens institutioner vid denna skönsmässiga bedömning inte har gjort sig skyldiga till uppenbara fel eller maktmissbruk, eller uppenbart har överskridit gränserna för sitt utrymme för skönsmässig bedömning. I detta sammanhang ankommer bedömningen av de vetenskapliga och tekniska sakomständigheterna enligt EUF-fördraget endast på unionens myndigheter, och unionsdomstolen får inte ersätta dessa myndigheters bedömning med sin egen (se, för ett liknande resonemang, dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 51 och där angiven rättspraxis).
77
Unionsmyndigheternas utrymme för skönsmässig bedömning, som innebär att utövandet av detta är föremål för en begränsad domstolsprövning, omfattar inte endast beskaffenheten och räckvidden av de bestämmelser som ska antas utan omfattar även i viss utsträckning fastställandet av grundläggande data. Även om en sådan domstolsprövning är begränsad måste unionens myndigheter inför unionsdomstolen kunna visa att rättsakten har antagits genom ett faktiskt utövande av deras utrymme för skönsmässig bedömning, vilket förutsätter beaktandet av alla relevanta uppgifter och omständigheter avseende den situation som rättsakten avser att reglera (se, för ett liknande resonemang, dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 52 och där angiven rättspraxis).
78
Det följer vidare av rättspraxis att eftersom detta beslut enbart bekräftar EMA:s yttrande, ska det anses att innehållet i yttrandet, liksom för övrigt innehållet i det utredningsprotokoll som det grundar sig på, utgör en integrerad del av motiveringen av detta beslut, bland annat vad gäller den vetenskapliga utvärderingen av det aktuella läkemedlet (se dom av den 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/kommissionen och EMA, T‑329/16, ej publicerad, EU:T:2018:878, punkt 54 och där angiven rättspraxis, och dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 32 och där angiven rättspraxis).
79
I förevarande fall bekräftar det angripna beslutet helt enkelt dels kommitténs slutliga yttrande i vilket det rekommenderas att Nexviadyme ska beviljas ett godkännande för försäljning och att dess aktiva substans inte ska erkännas som en ny aktiv substans, dels särläkemedelskommitténs slutliga yttrande i vilket det rekommenderas att Nexviadyme stryks från unionens register över särläkemedel.
80
I enlighet med den rättspraxis som anges i punkt 78 ovan utgör dessutom kommitténs slutliga utredningsprotokoll och särläkemedelskommitténs slutliga ståndpunkt, på vilka kommitténs slutliga yttrande och särläkemedelskommitténs slutliga yttrande grundar sig, en integrerad del av motiveringen till det angripna beslutet.
81
Tribunalens prövning, i synnerhet prövningen av att det inte föreligger någon uppenbart oriktig bedömning, ska således avse samtliga överväganden i kommitténs och särläkemedelskommitténs slutliga yttranden, kommitténs slutliga utredningsprotokoll och särläkemedelskommitténs slutliga ställningstagande (se, för ett liknande resonemang, dom av den 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/kommissionen och EMA, T‑329/16, ej publicerad, EU:T:2018:878, punkt 98, och dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 54).
Den första grunden: Åsidosättande av artikel 10.1 i direktiv 2001/83, artikel 14.11 i förordning nr 726/2004, uppenbart oriktig bedömning och otillräcklig motivering
82
Genom den första grunden har Sanofi BV kritiserat kommissionen och EMA för att inte ha ansett att de ändringar som Sanofi BV gjort av alglukosidas alfas molekylstruktur, det vill säga tillsatsen av syntetiska glykaner, motiverade att avalglukosidas alfa erkändes som ny aktiv substans. Denna grund består av tre delar. De två första delgrunderna avser den underförstådda vägran att bevilja avalglukosidas alfa klassificering som ny aktiv substans enligt definitionen av ny aktiv substans i första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Den tredje delgrunden avser den underförstådda vägran att bevilja avalglukosidas alfa ställning som ny aktiv substans enligt definitionen av ny aktiv substans i tredje strecksatsen i samma bilaga.
Den andra delgrunden och den andra invändningen i den första grundens tredje del: Otillräcklig motivering vad gäller att villkoren i första och tredje strecksatserna i bilaga I till anvisningarna för sökande inte var uppfyllda
83
Genom den andra delgrunden och den andra invändningen i den första grundens tredje del, vilka ska prövas tillsammans och först, har Sanofi BV gjort gällande att motiveringen i kommitténs slutliga utredningsprotokoll avseende prövningen av huruvida avalglukosidas alfa ska klassificeras som ny aktiv substans enligt första och tredje strecksatserna i bilaga I till anvisningarna för sökande är otillräcklig för att stödja det underförstådda beslutet att neka sådan klassificering i det angripna beslutet.
84
När det gäller bedömningen av ställningen som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, har Sanofi BV gjort gällande att kommitténs motivering är motsägelsefull, eftersom kommittén, även om den påstod att den ”ordagrant” tillämpade definitionen av en ny aktiv substans i nämnda strecksats, i själva verket tillämpade begreppen ”terapeutisk del”, ”huvudsaklig molekylär enhet”, ”grundläggande strukturellt element” och ”aminosyrasekvens”, vilka inte förekommer i denna strecksats.
85
Sanofi BV har dessutom kritiserat kommittén och kommissionen för att inte ha besvarat samtliga argument som anförts i de detaljerade skälen för den förnyade prövningen. Sanofi BV har gjort gällande att motiveringen är bristfällig vad gäller extrapoleringen av de kriterier som är tillämpliga på kemiska verksamma substanser på en biologisk aktiv substans, bland annat den ”terapeutiska delen”, vad gäller tidigare bedömningar av anspråk på klassificering som ny aktiv substans i förhållande till andra läkemedel, avseende den rättsliga karaktären hos kriterierna för att fastställa klassificering som ny aktiv substans samt de råd som kommittén gav år 2015 i samband med utarbetandet av protokoll. Sanofi BV har även gjort gällande att motiveringen är otillräcklig vad gäller relevansen av förordning nr 1234/2008 såvitt avser ändringar av villkoren för ett godkännande för försäljning, de principer som är tillämpliga på ”biosimilarer” och förordningarna om särläkemedel, det vill säga förordning nr 141/2000 och förordning nr 847/2000, i dess lydelse enligt kommissionens förordning (EU) 2018/781 av den 29 maj 2018 (EUT L 132, 2018, s. 1) (nedan kallad förordning nr 847/2000).
86
När det gäller bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, har Sanofi BV bland annat kritiserat kommittén för att inte i detalj ha förklarat det strikta synsätt som kommittén valt bland annat vad gäller resultaten av de sekundära och tertiära utvärderingskriterierna i en studie kallad ”COMET” där avalglukosidas alfa jämförs med alglukosidas alfa (nedan kallad COMET‑studien).
87
Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.
88
Motiveringsskyldigheten utgör en väsentlig formföreskrift som ska särskiljas från frågan huruvida motiveringen är hållbar, vilken ska hänföras till frågan huruvida den omtvistade rättsakten är lagenlig i materiellt hänseende (dom av den 22 mars 2001, Frankrike/kommissionen, C‑17/99, EU:C:2001:178, punkt 35, och dom av den 20 september 2019, ICL-IP Terneuzen och ICL Europe Coöperatief/kommissionen, T‑610/17, EU:T:2019:637, punkt 47).
89
Enligt fast rättspraxis ska den motivering som krävs enligt artikel 296 andra stycket FEUF vara anpassad till rättsaktens beskaffenhet. Av motiveringen ska klart och tydligt framgå hur den institution som har antagit rättsakten har resonerat, så att de som berörs därav kan få kännedom om skälen för den vidtagna åtgärden och så att den behöriga domstolen ges möjlighet att utföra sin prövning. Kravet på motivering ska bedömas med hänsyn till omständigheterna i det enskilda fallet, särskilt rättsaktens innehåll, de anförda skälens karaktär och det intresse som de vilka rättsakten är riktad till, eller andra personer som direkt och personligen berörs av den, kan ha av att få förklaringar. Det krävs inte att motiveringen till en rättsakt innehåller alla de relevanta faktiska och rättsliga omständigheterna, eftersom frågan huruvida motiveringen av en rättsakt uppfyller kraven i artikel 296 FEUF inte enbart ska bedömas mot bakgrund av motiveringens lydelse, utan även mot bakgrund av det sammanhang i vilket motiveringen ingår samt alla rättsregler som reglerar den berörda frågan (se dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 60 och där angiven rättspraxis).
90
De berörda parternas delaktighet i en rättsakts tillkomstförfarande kan även sänka kraven på motivering, eftersom delaktigheten bidrar till att informera de berörda parterna (dom av den 21 juli 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, punkt 116, och dom av den 1 februari 2013, Polyelectrolyte Producers Group m.fl./kommissionen, T‑368/11, ej publicerad, EU:T:2013:53, punkt 101).
91
I förevarande fall grundar sig det underförstådda beslutet, i det angripna beslutet, att neka avalglukosidas alfa klassificering som ny aktiv substans, vilket framgår av att nämnda ställning inte erkänts i nämnda beslut, på kommitténs slutliga utredningsprotokoll och kommitténs slutliga yttrande, vilka utgör en integrerad del av detta beslut.
92
Det framgår emellertid av denna rapport och av detta yttrande att författarna redogjort för de överväganden och vetenskapliga skäl på grund av vilka det ansågs att avalglukosidas alfa inte utgjorde en ny aktiv substans enligt definitionen av en ny aktiv substans enligt första strecksatsen eller tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
93
I punkt 5.3 i sitt slutliga utredningsprotokoll, under rubriken ”kommitténs ståndpunkt om skäl 1”, redogjorde kommittén nämligen för sina övergripande slutsatser om de detaljerade skälen för den förnyade prövningen av anspråket på klassificering av avalglukosidas alfa som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
94
För det första beskrev kommittén översiktligt sin bedömning, påpekade att avalglukosidas alfa utgjorde en utveckling av alglukosidas alfa, en redan godkänd aktiv substans, och hänvisade till vissa texter som Sanofi BV hade framhållit i samband med sitt anspråk på att avalglukosidas alfa skulle klassificeras som en ny aktiv substans. Kommittén förklarade även det ”bokstavliga” synsätt som det antagit med avseende på första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Kommittén anser således att en aktiv substans som ännu inte är godkänd i ett humanläkemedel i unionen utgör en ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, om den strukturellt sett inte är kopplad till någon annan redan godkänd substans. En sådan substans skulle i sig anses vara ny om patienten när substansen ges inte tillförs samma terapeutiska del som en redan godkänd substans. Om den aktiva substans som är föremål för utvärdering däremot är knuten till en redan godkänd aktiv substans och patienten tillförs samma terapeutiska del, anser kommittén att ansökan om ställning som ny aktiv substans ska bedömas enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
95
Därefter förklarade kommittén vilken strategi den tillämpar när det gäller biologiska aktiva substanser baserade på proteiner och tillägg av strukturer till det som kommittén anser vara den grundläggande strukturella beståndsdelen i ett protein, det vill säga dess aminosyrasekvens. Kommittén hänvisade till den omständigheten att detta synsätt var förenligt med det synsätt som tillämpades i fråga om verksamma kemiska ämnen och i fråga om tidigare anspråk på klassificering som ny aktiv substans för biologiska aktiva substanser, bland annat i fråga om läkemedlen Rekovelle och Zinbryta. I detta fall fann kommittén att avalglukosidas alfa tillför patienten samma terapeutiska del som alglukosidas alfa, eftersom deras grundläggande strukturella beståndsdel, det vill säga deras aminosyrasekvens, är densamma och syntetiska glykaner som är konjugerade med skeletten av aminosyrorna hos avalglukosidas alfa inte betraktas som en del av den strukturella grundkomponenten. Den kliniska effekten ur säkerhets- eller effektivitetssynpunkt av syntetiska glykaner som tillförts ska därför bedömas enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Närmare bestämt undersöks inverkan av den ökade affiniteten hos alfa alglukosidas alfa in vitro med avseende på kopplingen till receptorerna och cellabsorptionen i förhållande till alglukosidas alfa, vars kliniska inverkan inte var känd, inom ramen för tredje strecksatsen i nämnda bilaga.
96
Slutligen förklarade kommittén varför den ansåg att andra texter än bilaga I till anvisningarna för sökande, det vill säga förordning nr 1234/2008 och förordning nr 847/2000 och riktlinjerna för liknande biologiska läkemedel, inte var relevanta, eftersom dessa texter har en annan räckvidd och inte ger någon vägledning om hur ställningen som ny aktiv substans ska styrkas.
97
I punkt 5.3 i sitt slutliga utredningsprotokoll, under rubriken ”kommitténs ståndpunkt om skäl 2”, redogjorde kommittén för sina övergripande slutsatser om de detaljerade skälen för den förnyade prövningen av anspråket på klassificering av avalglukosidas alfa som ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
98
I detta avseende ansåg kommittén för det första att de icke-kliniska och prekliniska uppgifterna inte kunde styrka anspråket på ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa, vare sig i fråga om effekt eller säkerhet. I detta sammanhang anförde kommittén bland annat att det var svårt att bedöma aktiviteten hos avalglukosidas alfa på grund av att det saknades uppgifter om effektiviteten i förhållande till dosen och att skälen till att den ökade aktiviteten hos avalglukosidas alfa inte ledde till ökad systematisk effektivitet inte var tydliga.
99
Vad vidare gäller COMET‑studien framgår det av kommitténs slutliga utredningsprotokoll (bland annat punkterna 2.6.5 och 2.6.6) att det främsta syftet med studien var att fastställa effekten av avalglukosidas alfa, jämfört med alglukosidas alfa, på styrkan i andningsmuskulaturen, mätt som procentandel av vitalkapaciteten vid vecka 49. COMET‑studien var för övrigt det viktigaste beviset för säkerheten och effektiviteten hos avalglukosidas alfa och ansågs utgöra en lämplig grund för att dra robusta slutsatser om den komparativa effekten av avalglukosidas alfa jämfört med alglukosidas alfa. Eftersom avalglukosidas alfa förväntades vara minst lika effektivt som alglukosidas alfa – detta var förstahandshypotesen – skulle denna studie för det första, som ett primärt statistiskt syfte, testa att avalglukosidas alfa inte var underlägset i förhållande till alglukosidas alfa, med avseende på samma primära utvärderingskriterium, med en statistisk signifikansnivå på 5 procent.
100
För det andra skulle COMET‑studien, när det väl hade visats att avalglukosidas alfa inte var underlägsen alglukosidas alfa, som en andra hypotes, testa avalglukosidas alfas överlägsenhet i förhållande till samma primära utvärderingskriterium och med samma statistiska signifikansnivå.
101
För det tredje, om överlägsenhet visades hos avalglukosidas alfa med hänsyn till det primära bedömningskriteriet, skulle hypoteser om överlägsenhet i förhållande till olika sekundära utvärderingskriterier testas (sex minuters gång, andningsfunktion, motorisk funktion och livskvalitet).
102
I förevarande fall framgår det av kommitténs slutliga utredningsprotokoll att även om COMET‑studien mycket riktigt visade att avalglukosidas alfa inte var underlägset i förhållande till alglukosidas alfa när det gäller det primära utvärderingskriteriet, det vill säga styrka i andningsmuskulaturen, mätt genom procentandel av vitalkapacitet i vecka 49 och med erforderlig statistisk signifikansnivå, gav nämnda studie inte något statistiskt signifikant resultat med avseende på andrahandshypotesen, det vill säga att avalglukosidas alfa var överlägset alglukosidas alfa med avseende på samma primära bedömningskriterium.
103
Det var mot denna bakgrund som kommittén, i sina övergripande slutsatser om den tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, och särskilt i sina överväganden om den kliniska effekten av avalglukosidas alfa, underströk att kliniska prövningar avseende sällsynta sjukdomar omfattades av de vanliga metodreglerna för rangordning av hypoteser och att avvikelser från dessa regler måste planeras i förväg, vederbörligen motiveras och dokumenteras i studiens protokoll. I förevarande fall hade Sanofi BV dock inte i förväg vare sig specificerat eller motiverat ”användningen av mindre konventionella metoder”. Kommittén förklarade att anspråken på överlägsenhet hos avalglukosidas alfa grundat på sekundära utvärderingskriterier i COMET‑studien eller på känslighetsanalyser eller ad hoc-analyser inte hade överenskommits efterhand.
104
Utöver den omständigheten att de ad hoc-analyser som Sanofi BV utfört för att styrka uppgifterna om klinisk effekt inte hade planerats i förväg, identifierade kommittén andra begränsningar som påverkade nämnda analyser. Vissa av analyserna var potentiellt partiska, gav ingen ytterligare information eller var av undersökande eller beskrivande karaktär. När det gäller den långsiktiga effekten av avalglukosidas alfa konstaterade kommittén att uppgifterna inte verkade visa på någon kontinuerlig förbättring, utan snarare på stabilisering, och att det var svårt att dra slutsatsen att denna substans skiljer sig från alglukosidas alfa. Samtidigt som kommittén noterade att majoriteten av experterna i ad hoc-expertgruppen, som hade rådfrågats av kommittén på begäran av Sanofi BV, var av den uppfattningen att kliniskt signifikanta förbättringar hade uppnåtts med avseende på kliniska utvärderingskriterier som bland annat avsåg andning, rörlighet, motorisk funktion och livskvalitet, ansåg kommittén fortfarande att ”alla efterföljande statistiska tester för de sekundära utvärderingskriterierna i den fördefinierade hierarkin inte formellt kunde utföras inom ramen för en lämplig kontroll av förekomsten av experimentella fel av typ 1”.
105
Härigenom redogjorde kommittén för varför resultaten av de sekundära och tertiära utvärderingskriterierna i COMET‑studien hade ett begränsat bevisvärde för att fastställa förekomsten av betydande skillnader mellan avalglukosidas alfa och alglukosidas alfa.
106
Vad slutligen gäller den kliniska säkerheten ansåg kommittén att det på grund av begränsningar i fråga om uppgifternas robusthet inte gick att fastställa effekterna av de ändringar som gjorts i molekylstrukturen hos avalglukosidas alfa jämfört med alglukosidas alfa. Kommittén noterade vidare att ad hoc-expertgruppen inte hade kommit fram till några slutgiltiga slutsatser om förbättringen av Nexviadymes säkerhetsprofil jämfört med Myozyme. Kommittén drog slutsatsen att inga kliniskt signifikanta skillnader kunde påvisas i fråga om effekt och säkerhet mellan de två substanserna. Kommittén ansåg därför fortfarande att avalglukosidas alfa, jämfört med alglukosidas alfa som tidigare godkänts som läkemedel i unionen, inte kan klassificeras som ny aktiv substans.
107
I punkt 7 i kommitténs slutliga utredningsprotokoll rekommenderas bland annat, efter den förnyade prövningen, att avalglukosidas alfa inte ska klassificeras som ny aktiv substans, vare sig ”in itself” (i sig) eller i förhållande till alglukosidas alfa, en redan godkänd substans, på grund av otillräckliga bevis för att egenskaperna hos avalglukosidas alfa skiljer sig avsevärt i fråga om säkerhet och/eller effekt jämfört med alglukosidas alfa.
108
I punkt 1 i kommitténs slutliga yttrande anges dessutom att kommittén, efter att ha prövat ansökan om godkännande för försäljning och de detaljerade skälen för en förnyad prövning enligt kommitténs slutliga utredningsprotokoll, anser att avalglukosidas alfa inte utgör en ny aktiv substans.
109
Mot bakgrund av de omständigheter som anges i punkterna 93–108 ovan är kommitténs slutliga utredningsprotokoll och kommitténs slutliga yttrande, som ligger till grund för det underförstådda avslaget i det angripna beslutet att neka avalglukosidas alfa ställning som ny aktiv substans, inte bristfälligt motiverat. De innehåller nämligen en motivering som uppfyller kraven i den rättspraxis som anges i punkt 89 ovan.
110
Motiveringen i kommitténs övergripande slutsatser till följd av dess förnyade prövning av anspråket på ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa tillkommer dessutom utöver de omständigheter som bland annat framgår av stödet för att utarbeta protokoll och i det förfarande som ledde fram till kommitténs yttrande och utredningsprotokoll av den 23 juli 2021, och följer på skriftväxlingen mellan Sanofi BV och kommittén vid lämnandet av muntliga förklaringar den 20 juli och den 8 november 2021. Den stöds således av det sammanhang i vilket den ingick, vilket är välkänt för Sanofi BV, i den mening som avses i den rättspraxis som anges i punkt 90 ovan.
111
Slutligen är motiveringen i det angripna beslutet med avseende på det underförstådda beslutet att neka avalglukosidas alfa ställning som ny aktiv substans förenlig med artikel 296 FEUF, eftersom den hänvisar till kommitténs slutliga yttrande, vilket i sin tur, liksom det utredningsprotokoll som ligger till grund för yttrandet, utgör en integrerad del av nämnda beslut.
112
Tribunalens slutsatser i punkterna 109 och 111 ovan påverkas inte av den omständigheten att kommittén eller kommissionen inte uttryckligen tog ställning till vart och ett av de argument som Sanofi BV anfört i sina detaljerade skäl för den förnyade prövningen. Såsom det har erinrats om i punkt 89 ovan kräver rättspraxis nämligen inte att alla relevanta faktiska och rättsliga omständigheter anges i motiveringen, och det kan således inte krävas att kommittén och kommissionen tar ställning till vart och ett av de argument som anges i de detaljerade skälen för förnyad prövning.
113
Mot bakgrund av det ovan anförda kan talan inte vinna bifall såvitt avser den andra delen och den andra invändningen i den första grundens tredje del.
114
I enlighet med den rättspraxis som anges i punkt 89 ovan påverkar inte tribunalens slutsatser i punkterna 109, 111 och 113 ovan en eventuell felaktig rättstillämpning eller uppenbart oriktiga bedömningar från kommitténs eller kommissionens sida. Huruvida tillvägagångssättet och de vetenskapliga slutsatserna är välgrundade kommer att prövas nedan i punkterna 115–228.
Den första grundens första del: Felaktigheter i konstaterandet att villkoren i första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande inte var uppfyllda
115
Sanofi BV har, med stöd av Eucope, i huvudsak gjort gällande att den underförstådda vägran att bevilja avalglukosidas alfa ställning som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande i det angripna beslutet grundar sig på en tillämpning av felaktiga kriterier. Det strider enligt Sanofi BV mot principerna om den lagstadgade uppgiftsskyddsperioden och den lagstadgade skyddsperioden för utsläppande på marknaden som anges i artikel 10.1 i direktiv 2001/83 och artikel 14.11 i förordning nr 726/2004, vid behov jämförda med artikel 6.1 andra stycket i direktiv 2001/83, att neka sådan ställning på en felaktig grund. Förevarande delgrund består i huvudsak av två invändningar.
116
Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.
– Den första invändningen i den första grundens första del: Felaktig rättslig relevant referenspunkt för bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans
117
Genom en första invändning har Sanofi BV, med stöd av Eucope, gjort gällande att kommittén och kommissionen gjorde sig skyldiga till felaktig rättstillämpning vid bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande genom att bortse från de kriterier som anges i punkt 1 c i bilaga I till förordning nr 1234/2008 vid denna bedömning.
118
Med stöd av punkterna 66 och 69 i domen av den 28 juni 2017, Novartis Europharm/kommissionen (C‑629/15 P och C‑630/15 P, EU:C:2017:498), och punkterna 85–88 i domen av den 16 mars 2023, kommissionen m.fl./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2023:213), har Sanofi BV, med stöd av Eucope, gjort gällande att eftersom bedömningen av ställningen som ny aktiv substans syftar till att fastställa huruvida ett nytt läkemedel kan omfattas av det övergripande godkännandet för ett tidigare läkemedel, så ska kriterierna för klassificering av en ny aktiv substans enligt bilaga I till anvisningarna för sökande läsas tillsammans med de kriterier som anges i punkt 1 i bilaga I till förordning nr 1234/2008. Så snart molekylstrukturen hos ett biologiskt verksamt substans skiljer sig mer än ”något” från molekylstrukturen hos det redan godkända ämnet, kan den således inte anses utgöra en ändring av den sistnämnda substansen i den mening som avses i punkt 1 c i bilaga I till förordning nr 1234/2008 och ska kvalificeras som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Härav följer att skillnaderna mellan biologiskt aktiva substanser inte fastställs på grundval av deras terapeutiska del, som reduceras till deras aminosyrasekvens, eftersom den terapeutiska delen inte nämns i punkt 1 c i bilaga I till förordning nr 1234/2008, utan på grundval av skillnader i deras molekylstruktur.
119
Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.
120
Tribunalen påpekar i detta avseende att den felaktiga rättstillämpning som Sanofi BV har åberopat i huvudsak avser ett åsidosättande av den relevanta rättsliga referenspunkten för analysen av avalglukosidas alfa klassificering som ny aktiv substans.
121
När det gäller rättsfrågor är tribunalens prövning alltid fullständig (se, för ett liknande resonemang, dom av den 23 september 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/kommissionen, T‑549/19, EU:T:2020:444, punkt 47). Så är fallet med begreppet ny aktiv substans.
122
I förevarande fall ingavs ansökan om erkännande av ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa inom ramen för en fullständig och oberoende ansökan om godkännande för försäljning, i den mening som avses i artikel 8.3 i direktiv 2001/83, för Nexviadyme, med stöd av artikel 3.1 i förordning nr 726/2004, punkt 4 i bilaga I till samma förordning och med stöd av bilaga I till anvisningarna för sökande. Ansökan gjordes inte i samband med en ansökan om utvidgning av ett befintligt godkännande för försäljning, det för Myozyme, med stöd av punkt 1 c i bilaga I till förordning nr 1234/2008.
123
Under dessa omständigheter kan Sanofi BV inte genom en e contrario-argumentation göra gällande att punkt 1 c i bilaga I till förordning nr 1234/2008 utgör den relevanta rättsliga referenspunkten för bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans och att kommittén och kommissionen följaktligen har gjort sig skyldiga till felaktig rättstillämpning genom att bortse från de kriterier som fastställs där.
124
Detta gäller i än högre grad eftersom Sanofi BV, som svar på en skriftlig fråga från tribunalen och vid förhandlingen, dels preciserade att dess ståndpunkt inte består i att varje ändring av en aktiv substans som inte utgör en utvidgning i den mening som avses i bilaga I till förordning nr 1234/2008 leder till att en ny aktiv substans erkänns, dels har medgett att det finns situationer där ett läkemedel kan hamna ”mellan två stolar”.
125
Tribunalen påpekar, förutom att förordning nr 1234/2008 inte innehåller någon definition av begreppet ny aktiv substans och inte heller innehåller några uppgifter till stöd för Sanofi BV:s och Eucopes argument, att, såsom kommissionen och EMA med rätta har gjort gällande, godkännandeförfarandena för en ansökan om utvidgning av ett godkännande för försäljning på grundval av förordning nr 1234/2008 och en ansökan om godkännande för försäljning på grundval av förordning nr 726/2004, tillsammans med en ansökan om erkännande av ställning som ny aktiv substans enligt bilaga I till anvisningarna för sökande, inte kan blandas ihop, eftersom dessa förfaranden grundar sig på olika rättsliga grunder och annan dokumentation.
126
Inom ramen för en ansökan om utvidgning av ett godkännande för försäljning enligt punkt 1 c i bilaga I till förordning nr 1234/2008 ska sökanden visa att det, trots att den biologiska aktiva substansen har ersatts med en biologisk aktiv substans med en något annorlunda molekylstruktur, inte föreligger några betydande skillnader mellan dessa två verksamma ämnens effekt eller säkerhet. På grundval av den dokumentation och den specifika bevisning som Sanofi BV har lagt fram för detta ändamål, ska kommittén dels bedöma omfattningen av skillnaderna i molekylstrukturen hos de två biologiska aktiva substanserna för att försäkra sig om att molekylstrukturen hos den aktiva substans som ersätter den första faktiskt endast är ”något annorlunda” från molekylstrukturen hos det ersatta ämnet, dels kontrollera påståendet att det inte föreligger några betydande skillnader vad gäller dessa två ämnens egenskaper vad gäller effekt eller säkerhet.
127
I förevarande fall avsåg Sanofi BV däremot att skilja avalglukosidas alfa från alglukosidas alfa.
128
Syftet med ansökan om godkännande för försäljning enligt förordning nr 726/2004, tillsammans med ansökan om erkännande av ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt bilaga I till anvisningarna för sökande, skilde sig således från syftet med en ansökan om utvidgning av ett befintligt godkännande för försäljning.
129
I detta avseende är det irrelevant att rapportören i kommitténs granskning ursprungligen, i samband med bedömningen enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, antog en metod som grundade sig på förordning 1234/2008 eller att medrapportören i granskningsskedet konstaterade att ”glukooptimering” inte skulle vara förenligt med biosimilarmetoden och att avalglukosidas alfa och alglukosidas alfa inte kan betraktas som ”biosimilarer”.
130
Varken förordning nr 1234/2008, artikel 10.4 i direktiv 2001/83 eller riktlinjerna för jämförbara biologiska läkemedel är nämligen relevanta för bedömningen av ställningen som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa.
131
Vidare följer det av skäl 23 och artiklarna 5.2, 56.1 a och 61.7 i förordning nr 726/2004 att kommittén har ”hela ansvaret” för att utarbeta EMA:s yttranden i alla frågor som rör humanläkemedel, och att kommittén ska yttra sig i form av vetenskapliga yttranden eller rekommendationer som antagits genom konsensus eller genom en absolut majoritet av dess medlemmar. Följaktligen ska de mellanliggande handlingar som eventuellt utarbetats av medrapportörerna särskiljas från kommitténs slutliga utredningsprotokoll, som ligger till grund för det angripna beslutet, eftersom endast det slutliga utredningsprotokollet återspeglar kommitténs slutliga yttrande (se, för ett liknande resonemang, dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkterna 37, 38, 47 och 48).
132
Vad gäller begreppet ny aktiv substans innehåller del II punkt 3 första stycket i bilaga I till direktiv 2001/83 en negativ definition av en ny aktiv substans, eftersom det i denna punkt föreskrivs att om den aktiva substansen i ett väsentligen jämförbart läkemedel innehåller samma terapeutiska del som den godkända originalprodukten men i förening med ett annat salt eller en annan ester eller ett annat komplex eller derivat, ska det beläggas att delen inte leder till några förändringar när det gäller farmakokinetik, farmakodynamik och/eller toxicitet som skulle kunna ändra säkerhets-/effektprofilen. Om detta inte är fallet, ska föreningen betraktas som en ny aktiv substans.
133
De olika kombinationer av samma terapeutiska del som skulle följa av samma säkerhets- och effektprofil i förhållande till en godkänd ursprungsprodukt utesluter således möjligheten att anse att dessa kombinationer utgör nya aktiva substanser.
134
Utöver dessa uppgifter finns en definition av begreppet ”ny aktiv substans” i bilaga I till anvisningarna för sökande. När det gäller biologiska aktiva substanser innehåller en biologisk ny aktiv substans enligt första strecksatsen i nämnda bilaga en biologisk substans som ännu inte är godkänd i ett humanläkemedel i unionen. Enligt tredje strecksatsen i samma bilaga omfattar en biologisk ny aktiv substans ett biologiskt ämne som tidigare godkänts, men vars egenskaper i fråga om säkerhet och/eller effekt skiljer sig avsevärt på grund av skillnader i en eller flera där uppräknade faktorer, vilka anges däri, däribland molekylstruktur, råmaterialets beskaffenhet eller tillverkningsprocessen.
135
Även om anvisningarna för sökande inte är rättsligt bindande, ska de tillmätas viss betydelse vid tolkningen av unionens läkemedelslagstiftning, bland annat när unionslagstiftningen visar sig vara oprecis och tekniskt komplicerade frågor aktualiseras (se, för ett liknande resonemang, förslag till avgörande av generaladvokaten Jacobs i målet SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, punkt 92).
136
Med hänsyn till den rättsliga grunden för ansökan om godkännande för försäljning och ansökan om erkännande av ställning som ny aktiv substans i förevarande fall, och i avsaknad av en exaktare definition av begreppet ”ny aktiv substans” som unionslagstiftaren har föreskrivit för biologiska aktiva substanser, kunde kommittén och kommissionen, utan att göra sig skyldiga till felaktig rättstillämpning, bedöma ställningen som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa mot bakgrund av definitionen av detta begrepp i bilaga I till anvisningarna för sökande.
137
Mot bakgrund av det ovan anförda har kommittén och kommissionen inte gjort sig skyldiga till felaktig rättstillämpning genom att inte tillämpa de kriterier som anges i punkt 1 c i bilaga I till förordning nr 1234/2008 vid bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till förordningen.
138
Härav följer att talan inte kan vinna bifall avseende den första grundens första del såvitt avser den första invändningen.
– Den andra invändningen i den första grundens första del: Felaktig tillämpning av den första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande
139
Genom en andra invändning har Sanofi BV, med stöd av Eucope, gjort gällande att kommitténs tillämpning, vilken godtagits av kommissionen, av första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande är behäftad med uppenbara fel.
140
Sanofi BV har i detta sammanhang gjort gällande att en bokstavlig tillämpning av den första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande borde ha lett till slutsatsen att avalglukosidas alfa, som är den aktiva substansen i Nexviadyme, var en ny aktiv substans enligt nämnda strecksats, eftersom den aktiva substansen i Myozyme är alglukosidas alfa. Sanofi BV har tillagt att sambandet mellan utvärderingen av ställningen som ny aktiv substans och perioderna för lagstadgat uppgiftsskydd och för utsläppande på marknaden utesluter en presumtion om att en substans inte är ny, såvida inte motsatsen bevisas. Enligt den första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande krävdes det inte heller att det nya ämnet innebär en förbättring i förhållande till den redan godkända befintliga aktiva substansen. Slutligen är rättigheterna avseende den lagstadgade perioden för skydd av uppgifter och den lagstadgade skyddsperioden för utsläppande på marknaden en direkt rättslig följd av beviljandet av ett godkännande för försäljning enligt artikel 14.11 i förordning nr 726/2004.
141
Sanofi BV har dessutom, med stöd av Eucope, gjort gällande att kommittén och kommissionen felaktigt använde en metod som grundar sig på begreppen ”terapeutisk del”, ”huvudsaklig molekylär enhet”, ”grundläggande strukturellt element” och ”aminosyrasekvens” vid bedömningen av huruvida avalglukosidas alfa är en ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Dessa begrepp saknar rättslig grund, eftersom de varken förekommer i unionens läkemedelslagstiftning eller i bilaga I till anvisningarna för sökande. Det tillvägagångssätt som valts för att undersöka huruvida avalglukosidas alfa utsätter patienterna för samma terapeutiska del som en redan godkänd substans, grundar sig på en otillåten extrapolering av de kriterier som är tillämpliga på kemiska aktiva substanser på de biologiska aktiva substanserna. Begreppet terapeutisk del är inte heller lämpligt för att bedöma de biologiska aktiva substansernas ställning som ny aktiv substans och är svårare att tillämpa på nämnda substanser på grund av deras art och strukturella komplexitet.
142
För det fall begreppet terapeutisk del är tillämpligt på biologiska aktiva substanser, ska det under alla omständigheter tolkas så, att det omfattar samtliga beståndsdelar i den aktiva substansen som bidrar till läkemedlets terapeutiska funktion eller som inte är inerta, i enlighet med punkterna 30, 43 och 44 i domen av den 20 januari 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), och punkt 14 i förslaget till avgörande av generaladvokaten Jacobs i målet SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541) liksom i punkt 58 i förslaget till avgörande av generaladvokaten Medina i de förenade målen kommissionen m.fl./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2022:758), vilket är fallet i förevarande mål med de tillsatta syntetiska glykanerna.
143
I detta sammanhang har Sanofi BV, med stöd av Eucope, gjort gällande att det med hänsyn till läkemedlets specifika karaktär som biologiskt läkemedel och enzymatiska substitutionsbehandling, liksom syftet att fastställa ställning som ny aktiv substans och det mål avseende främjande av innovation som eftersträvas med unionens läkemedelslagstiftning, och särskilt genom den lagstadgade uppgiftsskyddsperioden och den lagstadgade skyddsperioden för utsläppande på marknaden, krävs att ändringar av den aktiva substansen som påverkar läkemedlets terapeutiska funktion ska kvalificeras som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Eftersom det rör sig om en enzymatisk substitutionsbehandling, som innebär att det tillförda enzymet ska fungera på samma sätt som det endogena enzymet, måste innovationen komma från andra beståndsdelar än enzymet. I förevarande fall bidrar de syntetiska glykaner som tillsatts till Nexviadymes terapeutiska funktion i fråga om absorption av den aktiva substans som krävs för att transportera det tillförda enzymet och i fråga om läkemedlets verkan, vilket har erkänts av ad hoc-expertgruppen, i kommitténs slutliga utredningsrapport och i produktresumén för läkemedlet.
144
Slutligen har Sanofi BV gjort gällande att andra bedömningar bekräftar dess uppfattning att de ändringar av den aktiva substansen som påverkar läkemedlets terapeutiska funktion ska kvalificeras som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Det är fråga om de bedömningar av ställningen som ny aktiv substans som gjorts inom ramen för läkemedlen Rekovelle och Zinbryta, de råd som kommittén hade gett Sanofi BV i samband med utarbetandet av protokoll och EMA:s riktlinjer för liknande biologiska läkemedel.
145
Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.
146
Tribunalen påpekar i detta avseende att de fel som Sanofi BV har åberopat i huvudsak avser den metod som kommittén och kommissionen tillämpade för att utvärdera ställningen som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande samt relevansen och räckvidden av de vetenskapliga begrepp som använts i detta sammanhang.
147
Det ska inledningsvis påpekas att anvisningarna för sökande inte ger någon detaljerad vägledning om hur det ankommer på kommittén och kommissionen att tolka eller tillämpa definitionen av en ny aktiv substans enligt första strecksatsen eller tredje strecksatsen i bilaga I till nämnda yttrande för biologiska aktiva substanser. Detsamma gäller för de domar och förslag till avgörande som Sanofi BV har hänvisat till (se punkterna 118 och 142 ovan). De mål som gav upphov till dessa domar och förslag till avgörande rörde i vart fall inte förfaranden för erkännande av ställning som ny aktiv substans, utan andra godkännandeförfaranden.
148
Härav följer att kommittén och kommissionen har ett stort utrymme för skönsmässig bedömning vid tolkningen och tillämpningen av definitionen av ny aktiv substans i bilaga I till anvisningarna för sökande, eftersom de bedömningar som är nödvändiga inbegriper en bedömning av ytterst komplicerade vetenskapliga och tekniska sakomständigheter.
149
När det gäller den övergripande bedömningsramen framgår det emellertid av systematiken i definitionen av ny aktiv substans i bilaga I till anvisningarna för sökande att den som ansöker om ett godkännande för försäljning och som gör gällande att det finns en biologisk ny aktiv substans ska visa att den aktiva substans som är föremål för utvärdering ännu inte har godkänts i ett humanläkemedel i unionen (första strecksatsen i bilaga I till anvisningar för sökande). Alternativt kan det i förekommande fall, eller i annat fall, visas att nämnda ämnes egenskaper i fråga om säkerhet och/eller effekt skiljer sig avsevärt från ett redan godkänt ämnes egenskaper härvidlag, på grund av skillnader i en eller flera faktorer, däribland molekylstruktur, råmaterialets art eller tillverkningsprocessen (tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande).
150
För att avgöra om det ska anses att en aktiv substans ännu inte har godkänts, ankommer det på kommittén att pröva huruvida den som ansöker om att en substans ska beviljas ställning som ny aktiv substans har visat att den substans som avses i ansökan ska särskiljas från en redan godkänd substans på grund av de ändringar som gjorts. Om sådan bevisning inte läggs fram ska kommittén undersöka vilken inverkan skillnaderna i bland annat molekylstrukturen har på egenskaperna vad gäller säkerhet och/eller effekt, på grundval av den dokumentation och de särskilda bevis som den som ansöker om godkännande för försäljning har lagt fram för detta ändamål.
151
I förevarande fall har kommittén, såsom anges i punkterna 94–96 ovan, angett att en aktiv substans som ännu inte är godkänd i ett humanläkemedel i unionen utgör en ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande när den strukturellt sett inte är knuten till någon annan redan godkänd substans, varvid en sådan aktiv substans i sig anses vara ny om den inte tillför patienten samma terapeutiska del som en redan godkänd substans. Om den aktiva substans som påstås vara ny däremot är knuten till en redan godkänd aktiv substans och patienten tillförs samma terapeutiska del, anser kommittén att ansökan om ställning som ny aktiv substans ska bedömas enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Kommittén drog slutsatsen att avalglukosidas alfa inte är en ny aktiv substans i förhållande till alglukosidas alfa enligt första strecksatsen i den bilagan, eftersom dessa substanser har ett strukturellt samband och delar samma terapeutiska del. Kommittén hänvisade till den omständigheten att detta synsätt återfanns i ett dokument från kommittén av den 17 december 2015, med titeln ”Diskussionsunderlag avseende de kriterier för kemisk struktur och kemiska egenskaper som ska beaktas vid bedömningen av kemiska ämnens ställning som ny aktiv substans” (nedan kallat 2015 års diskussionsunderlag om kemiska ämnens ställning som ny aktiv substans), samt i tidigare utvärderingar av nya aktiva substanser med avseende på biologiska läkemedel, däribland Rekovelle och Zinbryta. Kommittén angav även att det, för kvalificering som ny aktiv substans, måste visas att den huvudsakliga molekylära enheten ”[skiljde] sig mer än i ringa mån från de grundläggande strukturella element som ingår i ett läkemedel som är godkänt i unionen eller i en medlemsstat”. Det eller de grundläggande strukturella elementen, utan tillägg av funktionella grupper, anses utgöra den huvudsakliga molekylenheten.
152
När det gäller proteiner anses aminosyrasekvensen vara det strukturella elementet, och proteiner med skillnader i aminosyrasekvens anses normalt vara en ny aktiv substans. Kommittén betonade att obetydliga ändringar i det grundläggande strukturella elementet inte skulle göra det möjligt att fastställa ställning som ny aktiv substans. Kommittén preciserade att när en molekylstruktur med samma grundläggande strukturella beståndsdel skapas, men denna innehåller ytterligare posttranslationella modifieringar, ska en sådan struktur normalt anses vara en känd aktiv substans, såvida det inte kan visas att ändringarna har en klinisk inverkan på säkerhet eller effekt, varvid denna inverkan ska bedömas i enlighet med tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
153
På samma sätt ansåg kommittén att när ytterligare molekylstrukturer är kemiskt kopplade till det grundläggande strukturella elementet och dessa ytterligare strukturer inte förekommer i den godkända produkten, kommer hela molekylen normalt sett att betraktas som en känd aktiv substans, såvida det inte kan visas att ändringarna har en klinisk inverkan på säkerhet eller effekt, vilket bedöms enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
154
Mot bakgrund av övervägandena i punkterna 147 och 148 ovan ska det prövas huruvida Sanofi BV:s och Eucopes argument kan visa att kommittén och kommissionen har gjort en uppenbart oriktig bedömning vad gäller den tillämpade metoden och de vetenskapliga begrepp som använts för att bedöma ställningen som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, eller till och med visar att dessa myndigheter inte beaktade alla relevanta uppgifter och omständigheter i ansökan om erkännande av denna ställning.
155
Tribunalen konstaterar inledningsvis att Sanofi BV i bilagan till sin ansökan om godkännande för försäljning har bekräftat varför avalglukosidas alfa ska betraktas som en ny aktiv substans, att denna substans utgör en ändring av alglukosidas alfa, som är en redan godkänd substans, och att de två substanserna skiljer sig åt genom de glykaner som kemiskt tillsatts molekylen alglukosidas alfa.
156
Det var mot bakgrund av denna information som kommittén prövade huruvida avalglukosidas alfa i sig utgjorde en ny aktiv substans enligt en bokstavlig tillämpning av första strecksatsen i bilaga I till anvisningar för sökande. Sanofi BV har i detta avseende gjort gällande att en sådan bokstavlig tillämpning borde ha lett till att avalglukosidas alfa beviljades ställning som ny aktiv substans. Detta påstående kan emellertid inte godtas, eftersom det grundar sig på en felaktig tolkning av kommitténs slutliga utredningsprotokoll. I denna rapport preciserades det nämligen att en bokstavlig tillämpning innebar att hänsyn skulle tas till de strukturella kopplingarna mellan de undersökta ämnena och deras terapeutiska delar.
157
Det metodologiska val som kommittén gjorde och som kommissionen godtog med avseende på den första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande – enligt vilket den omständigheten att ett verksamt ämne ännu inte har godkänts inte i sig räcker för att tillerkänna ställning som ny aktiv substans enligt nämnda strecksats, även om det enligt denna strecksats inte krävs att det verksamma ämnet som är kandidat medför en förbättring i förhållande till ett tidigare godkänt verksamt ämne – kan inte anses utgöra ett val som uppenbart har överskridit gränserna för dessa myndigheters utrymme för skönsmässig bedömning med beaktande av systematiken i nämnda bilaga. Den första strecksatsen i denna bilaga kan nämligen inte läsas utan beaktande av tredje strecksatsen, eftersom denna strecksats annars skulle förlora sin ändamålsenliga verkan. Detta metodval stöds dessutom av systematiken i unionens läkemedelslagstiftning och av rättspraxis.
158
I unionens läkemedelslagstiftning föreskrivs uttryckligen, åtminstone i samband med godkännande av generiska läkemedel och följaktligen, i ett sammanhang som inbegriper lagstadgade perioder för skydd av uppgifter och utsläppande på marknaden, en regel enligt vilken en aktiv substans med vissa variationer är densamma som den aktiva substansen utan dessa variationer. I artikel 10.2 b i direktiv 2001/83 föreskrivs nämligen, inom ramen för definitionen av generiskt läkemedel, att ”[o]lika salter, estrar, etrar, isomerer, blandningar av isomerer, komplex eller derivat av en aktiv substans skall anses vara samma aktiva substans, såvida de inte har avsevärt skilda egenskaper med avseende på säkerhet och/eller effekt” och att ”[i] sådana fall skall sökanden tillhandahålla ytterligare uppgifter för att påvisa säkerheten och/eller effekten hos de olika salterna, estrarna eller derivaten av en godkänd aktiv substans”. De skillnader som finns mellan en aktiv substans och en annan utgör således inte hinder för att dessa substanser anses utgöra samma aktiva substans.
159
Tribunalen påpekar vidare att en liknande regel finns i kommitténs dokument av den 18 oktober 2012 med titeln ”Diskussionsunderlag avseende överväganden rörande klassificeringen av en unik steroisomerform (enantiomer), ett komplex, ett derivat eller ett annat salt eller en annan ester som en ny aktiv substans i förhållande till den relevanta aktiva referenssubstansen”. I denna handling anges nämligen att utgångspunkten, såvitt gäller beviljande av ställning som ny aktiv substans, är att en enantiomer, ett komplex, ett derivat eller ett annat salt eller en annan ester inte skiljer sig från den aktiva substans som är referens, såvida inte motsatsen bevisas.
160
Härav följer att Sanofi BV:s argumentation om att sambandet mellan bedömningen av ställningen som ny aktiv substans och perioderna för lagstadgat uppgiftsskydd och för utsläppande på marknaden utesluter en regel om att en biologisk aktiv substans inte är ny såvida inte motsatsen bevisas, inte kan godtas.
161
Rättspraxis ger inte heller stöd för Sanofi BV:s argument avseende tolkningen av den första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, enligt vilken rättigheterna till den lagstadgade uppgiftsskyddsperioden och den lagstadgade skyddsperioden för utsläppande på marknaden är en direkt rättslig följd av att ett godkännande för försäljning beviljas enligt artikel 14.11 i förordning nr 726/2004.
162
Det framgår nämligen av skäl 11 jämförd med artikel 13.1 i förordning nr 726/2004 att ett godkännande för försäljning som meddelats enligt samma förordning ger samma rättigheter och skyldigheter som ett godkännande för försäljning som meddelats enligt artikel 6 i direktiv 2001/83.
163
Enligt fast rättspraxis innebär förekomsten av ett övergripande godkännande, i den mening som avses i artikel 6.1 andra stycket i direktiv 2001/83, i huvudsak att en enda uppgiftsskyddsperiod, såsom föreskrivs i artikel 10.1 i direktivet, är tillämplig på utvecklingen av ett läkemedel som redan godkänts enligt denna artikel 6, och detta från och med dagen för godkännandet för försäljning av läkemedlet. Artikel 6.1 andra stycket i direktiv 2001/83 utgör hinder för att förlänga uppgiftsskyddsperioden för en befintlig produkt på grundval av enkla varianter som inte förtjänar att omfattas av ett sådant skydd. Syftet med detta är att säkerställa en korrekt balans mellan skyddet för innovativa företag och allmänintresset att generiska läkemedel kan marknadsföras (se dom av den 16 mars 2023, kommissionen m.fl./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P-C‑440/21 P, EU:C:2023:213, punkt 92).
164
Härav följer att det finns situationer där beviljandet av ett godkännande för försäljning, trots det berörda läkemedelsföretagets investeringar i forskning och utveckling av förbättrade potentiella läkemedel, inte leder till att en ytterligare lagstadgad uppgiftsskyddsperiod erkänns.
165
Även om det antas att kommittén och kommissionen har kommit fram till att nyttan överväger i nytta–riskförhållandet för ett biologiskt kandidatläkemedel som är avsett att utgöra en förbättring av ett befintligt godkänt biologiskt läkemedel, vilket innebär att ett godkännande för försäljning ska beviljas för detta kandidatläkemedel, ska detta läkemedel automatiskt, med stöd av första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, beviljas ställning som ny aktiv substans, skulle det strida mot de mål som anges i punkt 92 i domen av den 16 mars 2023, kommissionen m.fl./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P-C‑440/21 P, EU:C:2023:213), och mot systematiken i bilaga I till anvisningarna för sökande att automatiskt ge den aktiva substansen i detta läkemedel de fördelar som följer av detta beviljande, när denna substans innebär en ändring av den aktiva substansen i det befintliga läkemedlet som redan är godkänt, det vill säga oberoende av en utvärdering, för erkännande av denna ställning, av hur denna ändring påverkar säkerhets- och/eller effektaspekterna för den aktiva substansen i förhållande till dessa aspekter hos den redan godkända substansen.
166
I förevarande fall har Nexviadyme beviljats ett godkännande för försäljning, eftersom nyttan övervägde i nytta-riskförhållandet. Ett automatiskt beviljande av ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande enbart på grundval av förekomsten av de tillsatta glykanstrukturerna skulle emellertid ha inneburit en period av lagstadgat uppgiftsskydd och en period av skydd för utsläppande på marknaden till förmån för Nexviadyme, utan att det för erkännandet av denna ställning hade gjorts någon bedömning av inverkan av dessa tillsatta glykanstrukturer på säkerhets- och/eller effektaspekterna hos avalglukosidas alfa i förhållande till alglukosidas alfa, trots att Myozyme redan har åtnjutit nämnda rättsliga fördelar.
167
Sanofi BV och Eucope har vidare gjort gällande att kommittén och kommissionen felaktigt har använt en metod som grundar sig på begreppen ”terapeutisk del”, ”huvudsaklig molekylär enhet”, ”grundläggande strukturellt element” och ”aminosyrasekvens” vid bedömningen av huruvida avalglukosidas alfa är ny aktiv substans enligt den första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
168
Med hänsyn till att bedömningen av huruvida en biologisk aktiv substans ska särskiljas från en annan är en i hög grad vetenskaplig och komplicerad bedömning, eftersom den innebär en utvärdering av skillnaderna mellan nämnda ämnen, har kommittén och kommissionen ett stort utrymme för skönsmässig bedömning när det gäller att identifiera de exakta vetenskapliga begrepp som ska beaktas. Den omständigheten att begreppen ”terapeutisk del”, ”huvudsaklig molekylär enhet”, ”grundläggande strukturellt element” och ”aminosyrasekvens” inte har definierats i unionens läkemedelslagstiftning kan således inte utesluta att de beaktas vid en komplicerad vetenskaplig utvärdering. På samma sätt kunde kommittén och kommissionen med giltig verkan utgå från den terapeutiska del som reducerats till aminosyrasekvensen för att jämföra två biologiska aktiva substanser för att avgöra om den som var föremål för ansökan om ställning som ny aktiv substans skilde sig från en annan substans.
169
Vad särskilt gäller begreppet terapeutisk del, som kommittén och kommissionen har använt sig av och som enligt Sanofi BV och Eucope utgör en otillåten extrapolering av biologiska aktiva substanser till ett begrepp som är tillämpligt på kemiska aktiva substanser, anges det visserligen i 2015 års diskussionsunderlag om kemiska ämnens ställning som ny aktiv substans att biologiska aktiva substanser inte omfattas av dess tillämpningsområde.
170
Tribunalen anser emellertid att det vetenskapliga synsätt som valts för kemiska aktiva substanser inom ramen för första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, vilket består i att kontrollera de strukturella kopplingarna mellan en aktiv substans som redan godkänts och en aktiv substans som ingår i ett kandidatläkemedel, samt deras respektive terapeutiska delar, inte kan uteslutas för biologiska aktiva substanser enbart av det skälet att de sistnämnda ämnena inte omfattas av 2015 års diskussionsdokument om kemiska ämnens ställning som ny aktiv substans. Denna omständighet är inte tillräcklig för att kommitténs bedömning att detta tillvägagångssätt var relevant ska förlora sin trovärdighet. Trots att bevisbördan åvilar dem har Sanofi BV och Eucope nämligen inte lagt fram några uppgifter eller vetenskapliga bevis till stöd för att extrapoleringen av ett tillvägagångssätt som ursprungligen tillämpades för kemiska aktiva substanser till biologiska aktiva substanser var uppenbart felaktig eller olämplig. Sanofi BV har inte heller förklarat varför avsaknaden av riktlinjer om biologiska aktiva substansers ställning som ny aktiv substans skulle utesluta en sådan extrapolering.
171
Begreppet terapeutisk del har under alla omständigheter uttryckligen använts av unionslagstiftaren i samband med väsentligen jämförbara läkemedel som avses i punkt 3 första stycket i del II i bilaga I till direktiv 2001/83 och i samband med en negativ definition av begreppet ny aktiv substans (se punkterna 132 och 133 ovan). I punkt 4 i del II i bilaga I till direktiv 2001/83 om liknande biologiska läkemedel nämns emellertid inte begreppet ny aktiv substans. Det går således inte att dra någon slutsats av att begreppet terapeutisk del inte nämns i nämnda bestämmelse.
172
På samma sätt saknar det betydelse att begreppet terapeutisk del uttryckligen har använts i samband med vissa ändringar av kemiska aktiva substanser som omfattas av begreppet utvidgning av ett godkännande för försäljning i punkt 1 a i bilaga I till förordning nr 1234/2008, men inte i motsvarande bestämmelse som uttryckligen avser biologiska läkemedel eller aktiva substanser. I punkt 1 c i bilaga I till nämnda förordning, i vilken de ändringar av biologiska aktiva substanser som omfattas av begreppet utvidgning av ett godkännande för försäljning definieras, anges nämligen inte exakt vilka vetenskapliga begrepp som ska beaktas vid de bedömningar som denna bestämmelse innebär avseende den molekylära strukturen hos en biologisk aktiv substans. Denna bestämmelse påverkar följaktligen inte på något sätt relevansen av begreppet terapeutisk del när det gäller biologiska läkemedel eller aktiva substanser. Detsamma gäller relevansen av begreppen huvudsaklig molekylär enhet, grundläggande strukturellt element eller aminosyrasekvens som anges i kommitténs slutliga utredningsprotokoll, vilka uppenbarligen avser karakteriseringen av den aktiva substansens molekylstruktur.
173
Vad för det första gäller den konkreta tillämpningen av begreppet terapeutisk del i förevarande fall, med hänsyn till kommitténs och kommissionens stora utrymme för skönsmässig bedömning, ger den omständigheten att detta begrepp, enligt Sanofi BV och Eucope, är lättare att använda i samband med kemiska läkemedel, eller till och med borde ha getts en vidare tolkning, inte stöd för att det föreligger någon som helst uppenbart oriktig bedömning av avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningar för sökande. Sanofi BV har under alla omständigheter, i sitt svar på en skriftlig fråga från tribunalen, medgett att begreppet terapeutisk del kunde användas för biologiska aktiva substanser, även om Sanofi BV har bestritt att nämnda begrepp används för att bedöma ställning som ny aktiv substans för en biologisk aktiv substans.
174
Vad för det andra gäller tillämpningen av begreppen huvudsaklig molekylär enhet, grundläggande strukturellt element och aminosyrasekvens har Sanofi BV, såsom det har erinrats om i punkt 155 ovan, bekräftat att avalglukosidas alfa är en ändring av alglukosidas alfa, vilket är en redan godkänd substans, och att de båda substanserna skiljer sig åt genom de kemiskt tillsatta glykanerna i alglukosidas alfa-molekylen, som således är grundstrukturen för dessa två substanser. Sanofi BV har dessutom själv medgett att aminosyrasekvensen är den primära strukturen eller pelaren i ett protein. Det är således inte uppenbart felaktigt att anse att aminosyrasekvensen utgör den grundläggande strukturella beståndsdelen i avalglukosidas alfa. Det är för övrigt ostridigt att aminosyrasekvenserna hos avalglukosidas alfa och alglukosidas alfa är identiska. Härav följer att de delar samma grundläggande strukturella element.
175
Slutligen konstaterar tribunalen att den specifika karaktären hos Nexviadyme som biologiskt läkemedel och enzymatisk substitutionsbehandling faktiskt har beaktats. I kommitténs slutliga utredningsprotokoll anges nämligen att Nexviadyme är en biologisk produkt och att avalglukosidas alfa, precis som alglukosidas, är en enzymatisk substitutionsbehandling.
176
Även om det i detta avseende, när det gäller en enzymatisk substitutionsbehandling, antas att det enzym som ges ska fungera på samma sätt som det endogena enzymet, vilket innebär att utveckling för att förbättra läkemedlets säkerhet eller effekt måste tillföras andra faktorer än enzymet, mot bakgrund av ordalydelsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, systematiken i unionens läkemedelslagstiftning och den rättspraxis som anges i punkt 149, 157, 158 och 163 ovan, har Sanofi BV inte visat att kommittén och kommissionen uppenbart har överskridit gränserna för sitt utrymme för skönsmässig bedömning genom att använda en metod enligt vilken sådan utveckling ska prövas enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Ett sådant tillvägagångssätt gör det möjligt att uppskatta deras verkliga bidrag i fråga om betydande skillnader i säkerhet och/eller effekt.
177
Såsom har påpekats i punkt 166 ovan skulle beviljandet av ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande innebära en period av lagstadgat uppgiftsskydd och skydd för utsläppande på marknaden av Nexviadyme, utan att det för erkännandet av denna ställning krävs att det görs en bedömning av inverkan av de ändringar som avalglukosidas alfa medför i förhållande till alglukosidas alfa, som är den aktiva substansen i Myozyme, trots att Myozyme redan har åtnjutit nämnda rättsliga fördelar. Såsom framgår av de ståndpunkter som Sanofi BV har intagit vid kommittén och av vad Sanofi BV har uppgett som svar på tribunalens frågor, är både Nexviadyme och Myozyme enzymatiska substitutionsbehandlingar som är indikerade för samma sällsynta sjukdom och ger patienterna den rekombinanta versionen av enzymet som de saknar, och deras aktiva substanser innehåller båda två glykaner som är nödvändiga för att absorbera det administrerade enzymet. I kommitténs slutliga utredningsprotokoll anges dessutom, utan att detta har bestritts av Sanofi BV, att Nexviadyme inte använder sig av någon ny verkningsmekanism i förhållande till Myozyme.
178
Mot bakgrund av det ovan anförda har kommittén och kommissionen varken uppenbart överskridit gränserna för sitt utrymme för skönsmässig bedömning eller underlåtit att beakta alla relevanta uppgifter och omständigheter i ansökan om erkännande av ställning som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till meddelandet för sökande genom att frångå det synsätt som Sanofi BV och Eucope har förordat, nämligen att ändringar av en aktiv substans som påverkar läkemedlets terapeutiska funktion automatiskt leder till erkännanden av ställning som ny aktiv substans enligt nämnda strecksats för den sålunda ändrade substansen.
179
Denna slutsats påverkas inte av de övriga argument som Sanofi BV har framfört.
180
Ett uppenbart fel i fråga om den metod som tillämpats och de vetenskapliga begrepp som valts är inte styrkt enbart på grund av den omständigheten att lydelsen av definitionen av begreppet ”ny aktiv substans” i andra strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande avseende kemiska aktiva substanser delvis skiljer sig från lydelsen i tredje strecksatsen i nämnda bilaga avseende biologiska aktiva substanser (se punkt 20 ovan). Sanofi BV har nämligen inte förklarat vilken slutsats som ska dras med avseende på den delvis annorlunda lydelsen av andra och tredje strecksatserna i bilaga I till anvisningarna för sökande.
181
I den mån Sanofi BV har åberopat tidigare utvärderingar av ställning som ny aktiv substans och har gjort gällande att de bedömningar som gjorts med avseende på de biologiska läkemedlen Rekovelle och Zinbryta bekräftar att aminosyrasekvensen inte är det enda relevanta kriterium som ska beaktas vid bedömningen av huruvida en biologisk aktiv substans kan klassificeras som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande och att ändringar av den aktiva substansen som påverkar läkemedlets terapeutiska funktion ska kvalificeras som ny aktiv substans enligt den första strecksatsen, påpekar tribunalen att det i kommitténs slutliga utredningsprotokoll anges att det tillvägagångssätt som valts i fråga om avalglukosidas alfa var konsekvent med det som antogs när det gäller de tidigare utvärderingarna och att aminosyrasekvenserna för de biologiska aktiva kandidatsubstanserna i fråga var identiska med dem för de aktiva substanserna i läkemedel som redan godkänts i unionen.
182
Det framgår inte klart av de allmänna punktvisa synpunkterna som, vad gäller Rekovelle, är formulerade i konditionalis, och som hämtats från de offentliga europeiska rapporterna om utvärdering av läkemedel och som Sanofi BV har framhållit, att kommittén skulle ha intagit ett annat synsätt såvitt avser Rekovelle och Zinbryta. Sanofi BV:s argumentation avseende bedömningen av de aktiva substansernas ställning som ny aktiv substans hänför sig nämligen till kommitténs beaktande av den ”effekt” som förknippas med ändringar av en redan godkänd aktiv substans. Det framgår emellertid inte av de utdrag ur de rapporter som Sanofi BV har hänvisat till huruvida kommittén beaktade denna aspekt utifrån första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, såsom Sanofi BV har gjort gällande, eller utifrån tredje strecksatsen i nämnda bilaga, vilket då skulle motsvara den praxis som kommittén har hänvisat till och följt i förevarande fall.
183
Härav följer att Sanofi BV inte har visat att kommittén har intagit en uppenbart annorlunda hållning vid bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans jämfört med utvärderingarna av de aktiva substanserna i Rekovelle och Zinbryta.
184
Av samma skäl som anges i punkt 131 ovan saknar det dessutom relevans att medrapportören, under det inledande granskningsförfarandet, förordade att uppgifter som styrker den betydande inverkan som ökningen av nivån på bis-M6P hade på celladhesionen skulle lämnas in till stöd för påståendet om ställningen som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna sökande. Medrapportörernas yttranden kan inte heller, även om de skiljer sig från det yttrande och det utredningsprotokoll som senare antogs av kommittén, visa att det inte finns någon fast praxis vad gäller utvärdering av biologiska aktiva substanser.
185
Sanofi BV har även gjort gällande att de råd som kommittén lämnade som svar på fråga nr 11 som Sanofi BV hade ställt i samband med biståndet vid utarbetandet av protokoll bekräftar uppfattningen att ändringar av den aktiva substansen som påverkar läkemedlets terapeutiska funktion ska kvalificeras som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningar för sökande.
186
Tribunalen konstaterar i detta avseende att det i inledningen till det dokument avseende bistånd vid utarbetandet av protokoll som Sanofi BV gavs år 2015 anges att ”kommitténs svar grundar sig på de frågor och den stödjande dokumentation som sökandeföretaget tillhandahållit, mot bakgrund av aktuella vetenskapliga rön”.
187
Fråga nr 11 som Sanofi BV ställde i samband med sin begäran om bistånd vid utarbetandet av protokoll avsåg emellertid inte en eventuell ställning som ny aktiv substans för neoGAA, som utgör en första utveckling av avalglukosidas alfa i förhållande till alglukosidas alfa. Frågan gällde huruvida neoGAA och BMN-701, en annan enzymatisk substitutionsbehandling av Pompes sjukdom som då höll på att utvecklas av ett utomstående bolag, eventuellt liknade varandra. Sanofi BV hade nämligen frågat huruvida neoGAA och BMN-701 kunde anses ”inte likna varandra i den mening som avses i artikel 3 i förordning nr 847/2000, vad gäller verkningsmekanismen och de båda produkternas väsentliga strukturer”.
188
Tribunalen påpekar dessutom att kommitténs synpunkter som svar på fråga nr 11 är formulerade i konditionalis, vilket vittnar om att de då var preliminära vad gäller den specifika fråga som ställts.
189
Härav följer att kommittén inte på något sätt har bekräftat att glykanstrukturerna för avalglukosidas alfa är relevanta för bedömningen av ställningen som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Under alla omständigheter kan det dokument avseende bistånd vid utarbetandet av protokoll som tillhandahållits i förevarande fall inte vara bindande för kommittén när den bedömer ett senare separat anspråk som framställts i samband med en ansökan om godkännande för försäljning, som grundar sig på andra vetenskapliga uppgifter, i syfte att avalglukosidas alfa ska beviljas ställning som ny aktiv substans.
190
Sanofi BV har slutligen gjort gällande att EMA:s riktlinjer för liknande biologiska läkemedel bekräftar dess uppfattning att ändringar av den aktiva substansen som påverkar läkemedlets terapeutiska funktion ska kvalificeras som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. En aktiv substans som inte anses ”likna” ett biologiskt referensläkemedel i den mening som avses i artikel 10.4 i direktiv 2001/83 kan inte anses vara ”samma” som en redan godkänd substans vid tillämpningen av begreppet ”övergripande godkännande” och tillämpningen av den lagstadgade uppgiftsskyddsperioden och den lagstadgade skyddsperioden för utsläppande på marknaden, eftersom de sistnämnda är direkt relevanta mot bakgrund av ovannämnda artikel i direktiv 2001/83.
191
Tribunalen påpekar i detta avseende att Sanofi BV inte ingav sin ansökan om godkännande för försäljning av Nexviadyme på grundval av förfarandet för godkännande för försäljning av biosimilarer, som föreskrivs i artikel 10.4 i direktiv 2001/83, utan på grundval av ett separat regleringsförfarande, vilket innebär att de riktlinjer för liknande biologiska läkemedel som EMA offentliggjort enligt del II punkt 4 sista stycket i bilaga I till direktiv 2001/83 inte är relevanta.
192
Mot bakgrund av det ovan anförda kan talan inte vinna bifall såvitt avser den andra invändningen i den första grundens första del.
193
Talan ska följaktligen ogillas såvitt avser den första delen av den första grunden.
Den första grundens tredje del: Felaktigheter i konstaterandet att villkoren i tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande inte var uppfyllda
194
Sanofi BV har gjort gällande att kommittén tillämpade alltför stränga beviskrav vid bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Kommitténs slutliga utredningsprotokoll innehåller dessutom uppenbart oriktiga bedömningar, eftersom tillämpningen av ett felaktigt beviskrav ledde till att kommittén ansåg att den bevisning som Sanofi BV hade lagt fram för att visa att egenskaperna hos avalglukosidas alfa avsevärt skilde sig från egenskaperna hos alglukosidas alfa vad gäller säkerhet och/eller effekt var otillräcklig, eftersom ingen skillnad av klinisk betydelse hade påvisats. I synnerhet beaktade kommittén inte de kliniska uppgifterna avseende de sekundära utvärderingskriterierna i COMET‑studien. Dessutom beaktade kommittén inte de tillgängliga uppgifterna om kvaliteten på avalglukosidas alfa i deras helhet.
195
I repliken har Sanofi BV gjort gällande att även likabehandlingsprincipen har åsidosatts genom det angripna beslutet.
196
Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.
197
Vad gäller beviskravet är bevisningens grundläggande funktion att på ett tillfredsställande sätt fastställa de relevanta faktiska omständigheterna. De särskilda kraven i fråga om bevisningens kvalitet påverkar således i princip inte det tillämpliga beviskravet (se, för ett liknande resonemang, dom av den 13 juli 2023, kommissionen/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, punkt 77 och där angiven rättspraxis).
198
Enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande omfattar en biologisk ny aktiv substans en biologisk substans som redan är godkänd i ett humanläkemedel i unionen, men vars egenskaper skiljer sig avsevärt från substansen i det läkemedlet i fråga om säkerhet och/eller effekt, på grund av skillnader i bland annat molekylstruktur.
199
Det ska påpekas att det varken i unionens läkemedelslagstiftning eller i bilaga I till anvisningarna för sökande anges vilken bevisnivå som krävs för att en biologisk aktiv substans ska beviljas ställning som ny aktiv substans.
200
Sanofi BV har inte bestritt att det, vid tillämpningen av tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, ankom på Sanofi BV att lägga fram nödvändig bevisning för att styrka förekomsten av en ny aktiv substans. Sanofi BV har däremot gjort gällande att det beviskrav som kommittén ställde var för högt. Enligt Sanofi BV krävs det inte, för att en substans ska beviljas ställning som ny aktiv substans enligt nämnda strecksats, att resultaten av en klinisk prövning tydligt visar att den aktiva substansen i fråga om effekt eller säkerhet är påtagligt bättre än den redan godkända aktiva substansen. Det beviskrav som borde ha tillämpats är att det, på grundval av samtliga tillgängliga uppgifter och på grundval av den övervägande sannolikheten, ska fastställas huruvida det finns tillräckliga indikationer på att det föreligger en betydande skillnad i förhållande till den redan godkända biologiska aktiva substansen med hänsyn till säkerhet eller effekt. Detta beviskrav är förenligt med punkt 1 c i bilaga I till förordning nr 1234/2008, mot bakgrund av vilken tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande ska tolkas. Proportionalitetsprincipen kräver dessutom ett sådant tillvägagångssätt på grund av att vissa uppgifter eventuellt inte var tillgängliga vid tidpunkten för beviljandet av godkännandet för försäljning och på grund av de inneboende svårigheterna att samla in uppgifter när det gäller läkemedel som är avsedda för behandling av mycket sällsynta sjukdomar.
201
Sanofi BV har emellertid genom sin argumentation i själva verket försökt att bortse från det kriterium som uttryckligen anges i tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, enligt vilket egenskaperna hos den aktiva substans som är föremål för utvärdering i fråga om säkerhet och/eller effekt ska skilja sig ”avsevärt” från egenskaperna hos det redan godkända ämnet.
202
Bedömningen av om det finns avsevärda skillnader mellan de två aktiva substansernas egenskaper vad gäller säkerhet och/eller effektivitet grundar sig på en fördjupad, objektiv och motsägelsefull bedömning av ytterst komplicerade vetenskapliga och tekniska sakomständigheter som Sanofi BV har lagt fram, vilka till sin natur inte i samtliga fall är fria från vetenskaplig osäkerhet, men som kräver att kommittén, som är bunden av sin skyldighet att lämna bästa möjliga vetenskapliga yttrande, tar ställning till dessa omständigheter och rimligheten i de slutsatser som dras därav.
203
Den förväntade inverkan på egenskaperna hos den aktiva substans som är föremål för utvärdering, på grund av skillnaderna i säkerhet och/eller effektivitet, bland annat i fråga om ämnets molekylstruktur, ska dessutom överstiga ett visst kvantitativt eller kvalitativt tröskelvärde innan det kan anses att dessa egenskaper ”avsevärt” skiljer sig från den redan godkända substansens egenskaper.
204
Av detta följer att styrkandet av att det föreligger avsevärda skillnader i fråga om säkerhet och/eller effekt i förhållande till den relevanta biologiska substans som tidigare godkänts, i likhet med alla krav avseende läkemedel, ska grundas på lämplig och tillförlitlig bevisning. Denna bevisning ska dessutom göra det möjligt för kommittén och därefter kommissionen att konstatera att det finns skillnader i säkerhet och/eller effekt mellan de två substanserna och att dessa skillnader är märkbara, det vill säga att de innebär en positiv klinisk inverkan som går längre än att de inte är underlägsna. I annat fall ska ställning som ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande inte erkännas.
205
I motsats till vad Sanofi BV har gjort gällande är det följaktligen inte tillräckligt med ”tillräckliga indicier”. Om det råder tvivel om tillförlitligheten hos de uppgifter som lämnats till stöd för att det föreligger avsevärda skillnader och de slutsatser som Sanofi BV dragit av dessa, måste de behöriga myndigheterna dessutom kunna överväga att inte bevilja ställning som ny aktiv substans.
206
I detta sammanhang kan Sanofi BV inte vinna framgång med sitt argument att det lägre beviskrav som Sanofi BV har föreslagit stöds av punkt 1 c i bilaga I till förordning nr 1234/2008 och att ordalydelsen i denna bestämmelse liknar lydelsen i tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, mot bakgrund av den rättspraxis som anges i punkt 118 ovan.
207
Förutom att förordning nr 1234/2008 inte innehåller några uppgifter i detta avseende, ska ett anspråk på ställning som ny aktiv substans för en aktiv substans enligt bilaga I till anvisningarna för sökande och en ansökan om utvidgning av ett godkännande för försäljning ges in i enlighet med två olika regleringsförfaranden som inte kan sammanblandas.
208
Sanofi BV kan inte heller vinna framgång med sina argument som grundar sig på proportionalitetsprincipen och de svårigheter som det innebär att samla in uppgifter när det gäller läkemedel som är avsedda för behandling av mycket sällsynta tillstånd. Även om sådana svårigheter inte kan sänka kraven på att påvisa ett läkemedels kvalitet, säkerhet och effekt för att ett godkännande för försäljning ska beviljas, har Sanofi BV inte förklarat varför dessa svårigheter skulle innebära att ”indicier” på väsentliga skillnader i fråga om säkerhet och/eller effekt skulle vara tillräckliga för att styrka att sådana skillnader faktiskt föreligger och följaktligen göra det möjligt att erkänna ställning som ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
209
Den inneboende komplexiteten i bedömningen av de kliniska effekterna av en aktiv substans utgör visserligen en omständighet som ska beaktas vid bedömningen av rimligheten i de slutsatser som dragits beträffande de effekter som en aktiv substans påstås ha. En sådan komplexitet påverkar emellertid inte i sig det beviskrav som ställs (se, analogt, dom av den 13 juli 2023, kommissionen/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, punkt 78 och där angiven rättspraxis).
210
Kriteriet att egenskaperna hos den aktiva substans som är föremål för utvärdering, i fråga om säkerhet och/eller effekt, måste skilja sig ”avsevärt” från det redan godkända ämnets egenskaper motiveras dessutom av behovet av att inte förlänga eller, som i förevarande fall, inte på ett otillbörligt sätt inleda nya, lagstadgade dataskyddsperioder och skyddsperioder för utsläppande på marknaden (se, för ett liknande resonemang, dom av den 16 mars 2023, kommissionen m.fl./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2023:213, punkt 92).
211
Mot bakgrund av det ovan anförda anser tribunalen att Sanofi BV inte har visat att kommittén har åsidosatt det beviskrav som gäller för bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
212
Vad därefter gäller påståendet om uppenbart oriktiga bedömningar i kommitténs slutliga utredningsprotokoll, anser tribunalen att kommittén, genom att anse att testerna avseende de på förhand fastställda sekundära utvärderingskriterierna i COMET‑studien ”inte formellt kunde utföras inom ramen för en lämplig kontroll av förekomsten av experimentella fel av typ 1”, bemödade sig om att kontrollera och säkerställa att de slutsatser som kunde dras av resultaten av denna studie var vetenskapligt och metodologiskt tillförlitliga. Det framgår dessutom av handlingarna i målet att varningar och liknande reservationer hade meddelats under det ursprungliga förfarandet och förfarandet för förnyad prövning.
213
I kommitténs slutliga utredningsprotokoll, liksom i kommitténs utredningsprotokoll av den 23 juli 2021, nämns nämligen konsekvenserna av testhierarkin i COMET‑studien för att underlätta ”förståelsen” av uppgifterna om de sekundära och tertiära utvärderingskriterierna i studien. De har även hänvisat till den omständigheten att det ur metodologisk synvinkel inte finns fog för att på grundval av nämnda studie hävda att avalglukosidas alfa ger en fördel i förhållande till alglukosidas alfa.
214
Sanofi BV har inte förklarat på vilket sätt en slutsats att den berörda substansen inte är sämre skulle visa att det föreligger betydande skillnader i fråga om effektivitet och/eller säkerhet. Sanofi BV har inte heller förklarat på vilket sätt det var fel av kommittén att följa den överenskomna testhierarkin.
215
Såsom angetts i punkt 76 ovan förfogar unionsmyndigheterna dessutom över ett stort utrymme för skönsmässig bedömning när det gäller att bestämma arten och omfattningen av de åtgärder som de vidtar, bland annat när dessa kräver ytterst komplicerade vetenskapliga och tekniska bedömningar, såsom är fallet i förevarande mål. Tribunalen kan således inte ersätta myndigheternas bedömning med sin egen. Sådana bedömningar omfattar säkerligen såväl de vetenskapliga uppgifter som är relevanta för bedömningen av de biologiska aktiva substansernas ställning som ny aktiv substans som den metodik som ska tillämpas vid tolkningen av vetenskapliga uppgifter.
216
Sanofi BV:s argumentation att kommittén inte beaktade samtliga tillgängliga uppgifter kan inte heller godtas. Sanofi BV har nämligen inte identifierat någon bevisning som inte prövades av kommittén. Det framgår dessutom av övervägandena i punkterna 98, 103 och 106 ovan att kommittén förklarade de olika skälen till att de framlagda bevisen, var för sig eller tillsammans, inte räckte för att fastställa att det förelåg betydande skillnader vad gäller effekten och/eller säkerheten hos avalglukosidas alfa jämfört med alglukosidas alfa.
217
Mot bakgrund av det ovan anförda gjorde kommittén och kommissionen inte någon uppenbart oriktig bedömning när de fann att den bevisning som lagts fram inte var tillräcklig för att avalglukosidas alfa skulle beviljas ställning som ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
218
I den mån Sanofi BV har gjort gällande att det angripna beslutet strider mot principen om likabehandling, eftersom EMA tillämpade ett mer flexibelt beviskrav i andra ärenden än det för Nexviadyme och föreskrev ett annat och flexiblare beviskrav för läkemedel för avancerad terapi, ska det slutligen erinras om att det framgår av artikel 76 d jämförd med artikel 84.1 i tribunalens rättegångsregler att det är förbjudet att åberopa nya grunder eller argument under rättegången, såvida de inte föranleds av rättsliga eller faktiska omständigheter som framkommit först under förfarandet (se, för ett liknande resonemang, dom av den 15 juli 2015, Dennekamp/Parlamentet, T‑115/13, EU:T:2015:497, punkt 80), eller utgör en utvidgning av en grund som anförts tidigare i ansökan och som har ett nära samband med denna (se, för ett liknande resonemang, dom av den 11 juli 2013, Ziegler/kommissionen, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, punkt 46).
219
I förevarande fall är det först i repliken, på grundval av en av de handlingar som Sanofi BV mottog i september 2022 som svar på dess ansökan om tillgång till handlingarna i ärendet och på det utkast till diskussionsunderlag som publicerades den 18 november 2022, som Sanofi BV har gjort gällande att kommittén tidigare tillämpade en flexiblare bevisnivå och föreskrev en flexiblare bevisnivå för läkemedel för avancerad terapi och följaktligen åsidosatte principen om likabehandling i förevarande fall.
220
Även om detta påstående inte kan anses utgöra en utvidgning av den första grundens tredje del såsom den angetts i ansökan, så har de rättsliga och faktiska omständigheter som detta påstående innehåller framkommit först efter det att talan väcktes, varför det ska anses kunna tas upp till sakprövning.
221
Enligt principen om likabehandling får lika situationer inte behandlas olika, och olika situationer får inte behandlas lika, såvida det inte finns saklig grund för sådan behandling (se dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 159 och där angiven rättspraxis).
222
I förevarande fall har Sanofi BV i sina inlagor inte identifierat någon annan bedömning av en biologiskt aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande i vilken ett flexiblare beviskrav har tillämpats.
223
Detta konstaterande påverkas inte av Sanofi BV:s rent spekulativa argumentation som grundar sig på ett påpekande i en handling med titeln ”MLT dashboard” (MLT:s översiktspanel) från EMA:s ledningsgrupp för läkemedel (Medicines Leadership Team (MLT)). Det finns nämligen inget som tyder på att nämnda iakttagelse avsåg bedömningar av ställningen som ny aktiv substans för biologiska aktiva substanser enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, och än mindre inom ramen för vilka ”pivot”-studien (pivotal study) formellt hade misslyckats.
224
Eftersom de vetenskapliga uppgifterna om de påstådda skillnaderna mellan ett verksamt ämnes egenskaper i förhållande till ett annat vad gäller effektivitet och/eller säkerhet beror på den särskilda dokumentation som lämnats in till EMA och ska bedömas individuellt, så kan det under alla omständigheter inte vara fråga om jämförbara situationer (se, för ett liknande resonemang och analogt, dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 160).
225
Slutligen ger punkt 4.3.2 i utkastet till diskussionsunderlag av den 18 november 2022 inte heller stöd för ett åsidosättande av principen om likabehandling.
226
I punkt 4.3.2 i utkastet till diskussionsunderlag av den 18 november 2022 nämns visserligen möjligheten att styrka ett anspråk på ställning som ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande av läkemedel för avancerad terapi på grundval av ”rimliga vetenskapliga skäl” och genom att styrka på vilket sätt skillnaderna i struktur på molekylär nivå, råmaterialets art eller tillverkningsprocessen ”kan ha en betydande inverkan” på den aktiva substansens säkerhetsprofil och/eller effektivitet.
227
Sanofi BV har medgett att Nexviadyme inte är ett läkemedel för avancerad terapi och har inte förklarat på vilket sätt det är jämförbart med ett sådant läkemedel. I detta avseende framgår det av punkt 3.2 i diskussionsdokumentet av den 18 november 2022 att när det gäller biologiska substanser rekommenderas sökande, för det fall det görs anspråk på ställning som ny aktiv substans när det föreligger strukturella skillnader som inte är tillräckliga för att göra anspråk på nämnda ställning enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, att lägga fram ”bevis” för att det verksamma ämnets egenskaper skiljer sig avsevärt åt i fråga om effektivitet och/eller säkerhet. Även om Sanofi BV hade visat att EMA uppställde ett annat och flexiblare beviskrav för läkemedel för avancerad terapi, hade Sanofi BV likväl inte visat att det förelåg en skillnad i behandling till nackdel för Nexviadyme.
228
Mot bakgrund av det ovan anförda kan talan inte vinna bifall såvitt avser invändningen om åsidosättande av principen om likabehandling. Talan kan således inte vinna bifall såvitt avser den första grundens tredje del i dess helhet.
229
Eftersom ingen del av den första grunden har godtagits, kan talan inte vinna bifall såvitt avser den första grunden.
Den andra grunden: Åsidosättande av principen om god förvaltningssed, såsom den stadfästs i artikel 41 i stadgan
230
Genom den andra grunden har Sanofi BV gjort gällande att förfarandena för inledande granskning och förnyad prövning av Sanofi BV:s ansökan om ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa strider mot principen om god förvaltning, såsom den stadfästs i artikel 41 i stadgan. Denna grund består av fyra delar.
Den andra grundens första del: Åsidosättande av kravet på objektiv opartiskhet
231
Sanofi BV har gjort gällande att EMA, under de inledande prövningsförfarandena och förfarandena för förnyad prövning av dess ansökan om ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa, påtvingade kommittén sin egen uppfattning att denna ställning inte skulle beviljas, och att diskussionen om ställningen som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande ägde rum ”bakom kulisserna”. Vid förhandlingen preciserade Sanofi BV att den i detta avseende gjorde gällande att kravet på objektiv opartiskhet hade åsidosatts.
232
Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.
233
Kravet på objektiv opartiskhet innebär att institutionen ska erbjuda tillräckliga garantier för att utesluta varje form av legitima tvivel om en eventuell förutfattad mening (se, för ett liknande resonemang, dom av den 27 mars 2019, August Wolff och Remedia/kommissionen, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punkt 27 och där angiven rättspraxis).
234
En bristande opartiskhet behöver inte påvisas för att visa att organisationen av det administrativa förfarandet inte ger tillräckliga garantier för att utesluta varje rimligt tvivel om en eventuell förutfattad mening. Det är tillräckligt att det råder legitima tvivel som inte kan elimineras (se, för ett liknande resonemang, dom av den 27 mars 2019, August Wolff och Remedia/kommissionen, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punkt 37).
235
I förevarande fall har Sanofi BV, till stöd för det påstådda åsidosättandet av kravet på objektiv opartiskhet vid bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans, hänvisat till protokollen från kommitténs möten och vissa av de handlingar som Sanofi BV erhöll som svar på sin ansökan om tillgång till handlingarna i ärendet.
236
Vad för det första gäller den ursprungliga prövningen av anspråket på ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa, har Sanofi BV gjort gällande att det framgår av sidan 11 i handlingen med titeln ”Preliminär sammanfattning av ansökan om godkännande för försäljning” av den 13 oktober 2020 att EMA redan i början av förfarandet intog ståndpunkten att glykanstrukturen inte är relevant för bedömningen av ställning som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
237
Detta dokument innehåller följande passus:
”Särskilt när det gäller kravet på ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa bör varje förändring i förbättringen av bindningen eller upptagningen leda till betydande skillnader i säkerhet och/eller effektivitet. Exempel på betydande skillnader är förändringar i doseringsfrekvens, ökad effektivitet, förändringar i kontraindikationer osv. Exempel på obetydliga skillnader är rent farmakokinetiska förändringar, utvidgning av patientpopulationen till undergrupper som inte har varit föremål för tidigare studier osv.”
238
Tribunalen påpekar i detta avseende att EMA:s sekretariat, enligt artikel 56.1 f i förordning nr 726/2004, tekniskt, vetenskapligt och administrativt ska stödja denna byrås kommittéer och svara för samordningen av deras arbete. Enligt artikel 22 i kommitténs arbetsordning omfattar biståndet tekniskt och vetenskapligt stöd till rapportörerna och rättsligt och regleringsmässigt bistånd till kommittén.
239
Dokumentet ”Preliminär sammanfattning av ansökan om godkännande för försäljning” upprättades av EMA:s sekretariat under det ursprungliga granskningsförfarandet, i samband med det stöd som sekretariatet gav kommittén. Det var inte bindande för kommittén.
240
I det avsnitt som Sanofi BV har hänvisat till anges inte heller att glykanstrukturen inte är relevant för prövningen av ställningen som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Dessutom ska detta avsnitt läsas i sitt sammanhang. I denna handling anges i inledningen, som rör förfarandet och lagstiftningen, att Sanofi BV hade gjort anspråk på ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa och hade lagt fram jämförande uppgifter i förhållande till alglukosidas alfa för att styrka anspråket på nämnda ställning enligt den första strecksatsen. I inledningen anges att sådana uppgifter endast krävs om substansen tidigare har godkänts i ett humanläkemedel i unionen, det vill säga inom ramen för tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. I denna del anges nämligen att ”det är endast i de fall då avalglukosidas alfa anses vara samma biologiska substans som alglukosidas alfa med avseende på kvalitet som kliniska och icke-kliniska data till stöd för betydande säkerhet och/eller effekt ska utvärderas för att underbygga ansökan om ny aktiv substans”. Härav följer att det i ”Preliminär sammanfattning av ansökan om godkännande för försäljning”, såsom EMA har gjort gällande, anges att såväl den första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande som tredje strecksatsen i nämnda bilaga i förevarande fall kunde användas för att bedöma ansökan om ställning som ny aktiv substans.
241
Eftersom det uteslutande är kommittén som har ansvaret för att förbereda EMA:s yttranden i alla frågor som rör humanläkemedel, vilket ansvar kommer till uttryck genom vetenskapliga yttranden eller rekommendationer som antas med konsensus eller av en absolut majoritet av dess ledamöter, ska ett argument som grundar sig på ett isolerat avsnitt, citerat utanför sitt sammanhang, i ”Preliminär sammanfattning av ansökan om godkännande för försäljning” från EMA:s sekretariat, underkännas som ogrundat.
242
Sanofi BV har vidare gjort gällnade att det framgår av sidan 4 i handlingen med rubriken ”Peer review av det team som ansvarar för en produkt vid EMA av utvärderingsrapporterna för dag 80 för avalglukosidas alfa” av den 8 januari 2021 att det slutliga fastställandet när det gäller ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen ”delegerades” till den biologiska arbetsgruppen.
243
Detta dokument innehåller följande passus:
”[Den biologiska arbetsgruppen] bör undersöka om företaget fortfarande kunde göra anspråk på ställning som ny aktiv substans enligt första strecksatsen (vilket kräver ytterligare motiveringar) eller om detta anspråk inte kan godtas. Om ansökan enligt första strecksatsen avslås av [den biologiska arbetsgruppen] kan Sanofi BV, för att beviljas ställning som ny aktiv substans, överväga att lämna in en ansökan enligt tredje strecksatsen i anvisningarna för sökande, vilket kräver att det finns betydande skillnader i fråga om säkerhet och/eller effektivitet. Vi noterar att Sanofi BV redan har lämnat in vissa icke-kliniska och kliniska uppgifter som rapportörerna har granskat och för närvarande anser vara otillräckliga. Bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen (säkerhet och effekt) omfattas inte av [den biologiska arbetsgruppens] behörighet, utan är en tvärvetenskaplig fråga som därför bör behandlas av kommittén.”
244
Tribunalen påpekar att även denna handling upprättades av EMA:s sekretariat under det ursprungliga granskningsförfarandet, i samband med det stöd som sekretariatet gav kommittén, och att den inte var bindande för kommittén.
245
Enligt artikel 56.2 i förordning nr 726/2004 och artikel 15.1 i kommitténs arbetsordning har kommittén dessutom rätt att inrätta permanenta och tillfälliga arbetsgrupper. Enligt artikel 6.8 i kommitténs arbetsordning får kommittén samråda med en arbetsgrupp inom ramen för sin utvärdering av en produkt. I artikel 15.4 och 15.5 i arbetsordningen föreskrivs dessutom att kommittén ska se över arbetsgruppernas mandat och mål minst vart tredje år och att den, när den anser det lämpligt, ska samråda med sina arbetsgrupper i alla frågor som rör deras expertområden. Vad gäller delegering av uppgifter föreskrivs i artikel 15.5 i kommitténs arbetsordning att kommittén även får delegera vissa uppgifter i samband med vetenskapliga bedömningar av ansökningar eller utarbetande av riktlinjer till de berörda arbetsgrupperna. De uppgifter som kommittén har identifierat förväntas ingå i arbetsplanen för den arbetsgrupp som ska antas av kommittén.
246
I förevarande fall framgår det av punkt 2, med rubriken ”Uppdrag och mål”, i den biologiska arbetsgruppens arbetsordning att arbetsgruppen inrättades för att ge rekommendationer till kommittén i alla frågor som direkt eller indirekt rör de biologiska läkemedlens kvalitativa aspekter. Kommittén har till uppgift att bistå kommittén vid utvärderingen av dokumentationen, bland annat genom att förse kommittén med rapporter om samtliga ansökningar om godkännande för försäljning innan kommittén avger sitt yttrande och för att säkerställa att utvärderingarna är enhetliga. Den kan även, på begäran av kommittén, uppmanas att lämna vetenskapliga yttranden i såväl allmänna som produktspecifika frågor, med avseende på kvaliteten på biologiska läkemedel.
247
Härav följer att den biologiska arbetsgruppen hade mandat att lämna rekommendationer till kommittén vad gäller det anspråk på ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa som hade framställts i samband med ansökan om godkännande för försäljning av Nexviadyme, vilket mandat återfinns i arbetsgruppens arbetsordning.
248
Det avsnitt som Sanofi BV har citerat gör det inte heller möjligt att dra slutsatsen att det slutliga fastställandet av ställningen som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande ”delegerades” till den biologiska arbetsgruppen eller att EMA påtvingade kommittén EMA:s åsikt. Sanofi BV har endast angett en fråga som arbetsgruppen skulle behandla, samtidigt som den har angett att tredje strecksatsen i nämnda bilaga fortfarande är tillämplig för det fall anspråket på ställning som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande skulle avslås. Det avsnitt som Sanofi BV har hänvisat till ska nämligen läsas i sitt sammanhang. Det framgår emellertid av de avsnitt som omedelbart föregick det avsnitt som Sanofi BV har hänvisat till att det, på grund av att vissa uppgifter om effektivitet och säkerhet hade lagts fram, inte var klart huruvida Sanofi BV hade för avsikt att göra anspråk på ställning som ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, att Sanofi BV före ingivandet av sin ansökan om godkännande för försäljning hade informerats om de utmaningar som ett anspråk på ställning som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i nämnda bilaga medförde och att vissa aspekter av medföredragandenas bedömningsrapporter i skedet ”dag 80” i förfarandet var inkonsekventa eller otydliga.
249
Av detta följer att det argument som grundar sig på ett isolerat avsnitt, som citeras utanför sitt sammanhang, av handlingen med rubriken ”Peer review av det team som ansvarar för en produkt vid EMA av utvärderingsrapporterna för dag 80 för avalglukosidas alfa”, som härrör från EMA:s sekretariat, ska underkännas.
250
Vad därefter gäller protokollet från kommitténs möte i juli 2021, som ägde rum under flera dagar, ska det preciseras att detta möte hölls inom ramen för det ursprungliga förfarandet för utvärdering av ansökan om avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans och således innan kommittén antog sitt ursprungliga yttrande den 23 juli 2021. Den omständigheten att avalglukosidas alfa i protokollet från detta möte kvalificerades som en ”känd” substans, och detta även i ett avsnitt där Sanofi BV:s muntliga förklaringar av den 20 juli 2021 nämndes, kan inte utgöra bevis för en snedvriden inledande granskning från kommitténs sida. Ett protokoll godkänns nämligen i allmänhet först i slutet av ett möte eller efter detta, och det var just efter ovannämnda muntliga förklaringar som kommitténs ursprungliga yttrande, som innehöll det ursprungliga avslaget på Sanofi BV:s anspråk på att avalglukosidas alfa skulle betraktas som ny aktiv substans, antogs. Under alla omständigheter framgår det av handlingarna i målet att protokollet från kommitténs möte i juli 2021 offentliggjordes först i oktober 2021, det vill säga efter antagandet av det ursprungliga yttrandet. Av detta följer att protokollet, beträffande vilket det inte är känt under vilka omständigheter det upprättades, inte gör det möjligt att dra slutsatser om huruvida kommittén eventuellt inte var objektivt opartisk vid tidpunkten för nämnda möte.
251
Den omständigheten att avalglukosidas alfa i dagordningarna och protokollen från kommitténs möten under det förnyade prövningsförfarandet avseende ansökan om ställning som ny aktiv substans betecknades som ”känd” innebär inte i sig att det kan konstateras att nämnda förfarande inte gav tillräckliga garantier för att utesluta varje form av legitima tvivel om en eventuell förutfattad mening från EMA:s eller dess sekretariats eller kommitténs sida.
252
Sådana handlingar har nämligen endast till syfte att ge grundläggande information om de ämnen som ska diskuteras och vilka åtgärder som ska vidtas och, när det gäller protokoll, att sammanfatta de åtgärder som vidtagits tidigare, i vilket skede diskussionerna befinner sig och, i förekommande fall, de olika åtgärdspunkter som antagits. Eftersom kommittén redan hade avgett ett ursprungligt yttrande i vilket det rekommenderades att avalglukosidas alfa inte skulle klassificeras som ny aktiv substans, utgjorde kvalificeringen av detta ämne som en ”känd” substans i dagordningarna och protokollen från mötena under förfarandet för förnyad prövning endast en omedelbar påminnelse om substansen för den förnyade prövning som var föremålet för mötet.
253
Slutligen kan Sanofi BV inte vinna framgång med sina argument avseende sidan 3 i handlingen med titeln ”Rolling Reader’s Guidance – Re-examination” (Löpande vägledning till läsaren – Förnyad prövning), från november 2021, det vill säga att EMA redan hade dragit slutsatsen att avalglukosidas alfa inte var en ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
254
Detta dokument innehåller följande avsnitt:
”En substans anses vara ny i sig (det vill säga i den mening som avses i första strecksatsen) om tillförsel av den aktiva substans som ansökan gäller inte utsätter patienterna för samma terapeutiska del som den eller de aktiva substanser som redan är godkända i unionen. De fall där de aktiva substanserna har ett strukturellt samband och där tillförsel av den aktiva substans som ansökan gäller utsätter patienterna för samma terapeutiska del omfattas av tredje strecksatsen.
Med beaktande av denna princip vid bedömningen av molekylstrukturen och med beaktande av de olika frågor som Sanofi BV tagit upp dras slutsatsen att avalglukosidas alfa inte ska betraktas som en ny aktiv substans i den mening som avses i första strecksatsen i definitionen av ny aktiv substans. Eventuell inverkan på klinisk effekt eller säkerhet ska bedömas inom ramen för det anspråk som framställts med stöd av tredje strecksatsen.”
255
EMA har anfört, utan att motsägas av Sanofi BV, att denna handling inte utarbetades av dess sekretariat, utan av rapportören i samband med den förnyade prövningen, och att den endast syftade till att sammanfatta det aktuella läget i diskussionerna inom kommittén, genom att redogöra för rapportörens och medrapportörens ståndpunkt och återkopplingen av information från de övriga ledamöterna i kommittén.
256
Härav följer att avsnittet i ”Rolling Reader’s Guidance – Re-examination” som Sanofi BV har hänvisat till inte gör det möjligt att dra slutsatsen att EMA påtvingade kommittén sin ståndpunkt. Detta avsnitt ska dessutom läsas i sitt sammanhang, det vill säga det återspeglar läget i den då pågående debatten i kommittén. Avsnittet visar nämligen att rapportören och medrapportören i samband med översynen var överens om kvalitetsbedömningen av avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Den sammanfattar rapportörens ståndpunkt att substansen skulle kunna utgöra en ny aktiv substans enligt tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande. Den anger att den enhälliga uppfattningen hos kommitténs ledamöter var att avalglukosidas alfa inte kunde tillerkännas ställning som ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande.
257
Mot bakgrund av det ovan anförda kan talan inte vinna bifall såvitt avser den andra grundens första del.
Den andra grundens andra del: kommitténs användning av en handling som Sanofi BV nekats tillgång till
258
Sanofi BV har kritiserat kommittén för att den, som referenspunkt vid det ursprungliga prövningsförfarandet och förfarandet för förnyad prövning av Sanofi BV:s ansökan om ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa, beaktade ett utkast till diskussionsunderlag avseende de kriterier som ska beaktas vid bedömningen av de biologiska substansernas ställning som ny aktiv substans, vilket senare offentliggjordes för samråd den 18 november 2022 och som Sanofi BV nekades tillgång till.
259
Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.
260
Enligt rättspraxis kan ett åsidosättande av rätten att få tillgång till handlingarna i ärendet under det förfarande som föregår antagandet av ett beslut som går någon emot endast medföra att den omtvistade förordningen ogiltigförklaras om utlämnandet av de ifrågavarande handlingarna skulle ha haft även den minsta möjlighet att påverka det administrativa förfarandet så att utgången kunde ha blivit en annan för det fall det berörda företaget skulle ha kunnat åberopa handlingen under nämnda förfarande (se, för ett liknande resonemang, dom av den 16 februari 2012, rådet och kommissionen/Interpipe Niko Tube och Interpipe NTRP, C‑191/09 P och C‑200/09 P, EU:C:2012:78, punkt 174).
261
I förevarande fall har Sanofi BV, till stöd för sina argument, framhållit den omständigheten att ett utkast till diskussionsunderlag avseende de kriterier som ska beaktas vid bedömningen av de biologiska substansernas ställning som ny aktiv substans nämndes i kommitténs (med)rapportörers rapport av den 7 juli 2021, i samband med Sanofi BV:s muntliga förklaringar under den inledande granskningen, i en presentation som gjordes till den biologiska arbetsgruppen vid gruppens möte i oktober 2021 inom ramen för det förnyade prövningsförfarandet och i nämnda arbetsgrupps rapport av den 28 oktober 2021.
262
Det ska i detta sammanhang erinras om att de preliminära utvärderingsrapporterna och utvärderingsdokumenten ska särskiljas från de utredningsprotokoll som antagits av kommittén och som återspeglar kommitténs yttrande.
263
Hänvisningen till utkastet till diskussionsunderlag återgavs emellertid varken i kommitténs utredningsprotokoll av den 23 juli 2021 eller i kommitténs slutliga utredningsprotokoll efter förnyad prövning.
264
Tribunalen understryker vidare att den omständigheten att det finns redaktionella likheter i de olika rapporter som upprättades under det ursprungliga granskningsförfarandet och det förnyade prövningsförfarandet inte kan utgöra en oegentlighet (se, för ett liknande resonemang och analogt, dom av den 9 september 2010, Now Pharm/kommissionen, T‑74/08, EU:T:2010:376, punkt 95, och dom av den 11 december 2014, Faita/EESK, T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, punkt 32).
265
Den omständigheten att vetenskapliga överväganden tillämpas vid bedömningen av en ansökan om ställning som ny aktiv substans, trots att de även kan förekomma i ett utkast till diskussionsunderlag som ännu inte är tillgängligt för allmänheten, eftersom de inte har antagits av kommittén, kan inte heller utgöra en oegentlighet.
266
Det framgår nämligen av artikel 61.1 tredje stycket i förordning nr 726/2004 och artikel 6.1 i kommitténs arbetsordning att det är på grundval av deras erfarenhet och med beaktande av målet att tillhandahålla bästa möjliga vetenskapliga rådgivning som kommitténs ledamöter och kommitténs olika rapportörer och medrapportörer och medlemmar i deras utvärderingsteam utses. Det kan följaktligen inte förväntas av dessa personer att de ska bortse från vetenskapliga tillvägagångssätt, kunskaper och praxis som de anser vara relevanta och som dessutom har rekommenderats av en arbetsgrupp som har till uppgift att ge dem stöd, enbart av det skälet att dessa tillvägagångssätt, kunskaper och metoder ingår i ett utkast till diskussionsunderlag.
267
Sanofi BV har under alla omständigheter inte visat att utlämnandet av utkastet till diskussionsunderlag skulle ha påverkat innehållet i det angripna beslutet, eftersom det inte har lagt fram någon bevisning i detta avseende. Det var först vid förhandlingen som Sanofi BV förklarade att företaget eventuellt hade kunnat anföra ytterligare argument för att vederlägga kommitténs betoning på aminosyrasekvensen. Det vetenskapliga synsätt som kommittén slutligen valde angavs emellertid tydligt under hela förfarandet och ändrades inte. Även om det skulle anses att underlåtenheten att lämna ut nämnda utkast utgör ett förfarandefel, saknar detta betydelse för det angripna beslutets lagenlighet.
268
Mot bakgrund av det ovan anförda kan talan inte vinna bifall såvitt avser den andra grundens andra del.
Den andra grundens tredje del: Underlåtenhet att underrätta Sanofi BV om de rekommendationer som EMA lämnat till kommitténs rapportör och medrapportör
269
Sanofi BV har kritiserat EMA för att inte ha delgett Sanofi BV de rekommendationer som myndigheten lämnade till kommitténs rapportör och medrapportör under förfarandet för förnyad prövning av Sanofi BV:s ansökan om ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa. Det framgår emellertid av två avsnitt i medrapportörens rapport i samband med den förnyade prövningen av den 1 oktober 2021 om skälen för den förnyade prövningen att kommitténs senare bedömning grundades på dessa rekommendationer.
270
När det gäller det skäl för förnyad prövning som avser den rättsliga och regleringsmässiga karaktären av bedömningskriterierna för ställningen som ny aktiv substans, har Sanofi BV hänvisat till punkt 4.3 i medrapportörens bedömningsrapport av den 1 oktober 2021 avseende skälen för förnyad prövning. Medrapportören påpekade att EMA, i sitt yttrande till medrapportören, hade förklarat att det ”inte [var] nödvändigt att behandla dessa frågor” och att ”utvärderingen [skulle] inriktas enbart på vetenskapliga skäl”.
271
När det gäller skälet för förnyad prövning enligt vilket likhetsprincipen, i den mening som avses i förordning nr 847/2000 som är tillämplig på särläkemedel, bekräftar att avalglukosidas alfa är en ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningar för sökande, har Sanofi BV hänvisat till punkt 4.11 i den rapport som nämns i punkt 270 ovan. Medrapportören påpekade att ”[EMA] har angett att de definitioner som används i förordningen om särläkemedel [var] de som används” men att de ”inte [utgjorde] en del av de omständigheter som ska beaktas vid bedömningen av ställningen som ny aktiv substans och således [skulle] lämnas utan avseende”. EMA hade även angett att ”[d]et [kunde] preciseras i utredningsrapporten att bestämmelserna om [de stora särdragen hos molekylstrukturen], såsom de [återfanns] i den lagstiftning som är tillämplig på särläkemedel, inte nödvändigtvis [var] tillämpliga vid bedömningen av ställningen som ny aktiv substans, som inte [avsåg] ensamrätt på marknaden”.
272
Sanofi BV har anfört att den andra av medrapportörens yttranden, som det hänvisas till i punkt 271 ovan, återfinns i punkt 5.3 i kommitténs slutliga utredningsprotokoll, eftersom det i denna handling anges att ”[b]estämmelserna om de stora särdragen hos molekylstrukturen (GCSM), såsom de återfinns i den lagstiftning som är tillämplig på särläkemedel, inte är tillämpliga vid bedömningen av ställningen som ny aktiv substans, eftersom denna inte avser ensamrätt på marknaden”.
273
Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.
274
Såsom har angetts i punkt 238 ovan och såsom Sanofi BV har medgett, har EMA:s sekretariat till uppgift att ge tekniskt, vetenskapligt och administrativt stöd till myndighetens kommittéer, vilket inbegriper tekniskt och vetenskapligt stöd till rapportörerna och rättsligt och regleringsmässigt bistånd till kommittén.
275
Tribunalen påpekar att EMA:s sekretariat under förfarandet för förnyad prövning gav kommitténs rapportörer rättslig hjälp som inte föreskrivs i kommitténs arbetsordning i form av, enligt kommissionens inlagor, ”interna juridiska klargöranden”. I avsaknad av argument från Sanofi BV i detta avseende kan denna omständighet emellertid inte utgöra grund för ogiltigförklaring av det angripna beslutet. Sanofi BV har dessutom förklarat att den inte motsätter sig sådana riktlinjer.
276
Det framgår inte heller av handlingarna i målet att Sanofi BV skulle ha begärt tillgång till de aktuella rättsliga klargörandena under det förnyade prövningsförfarandet och Sanofi BV har inte heller förklarat på vilket sätt underlåtenheten att på eget initiativ lämna ut dessa klargöranden konkret skulle ha fått negativa verkningar för Sanofi BV.
277
De delar av Sanofi BV:s argumentation som togs upp i dessa klargöranden, det vill säga den rättsliga och regleringsmässiga karaktären av bedömningskriterierna för ställningen som ny aktiv substans och relevansen av definitionerna i förordning nr 847/2000, hade dessutom redan nämnts och underkänts under den inledande granskningen och i kommitténs utredningsprotokoll av den 23 juli 2021 som åtföljde kommitténs yttrande av den 23 juli 2021. Det finns således inget som tyder på att utlämnandet av dessa klargöranden skulle ha påverkat innehållet i det angripna beslutet, och Sanofi BV har inte lagt fram någon bevisning i detta avseende. Även om det skulle anses att underlåtenheten att lämna ut dessa klargöranden utgör ett förfarandefel, kan detta följaktligen inte medföra att det angripna beslutet ogiltigförklaras.
278
Mot bakgrund av det ovan anförda kan talan inte vinna bifall såvitt avser den andra grundens tredje del.
Den andra grundens fjärde del: Sanofi BV:s underlåtenhet att informera om den biologiska arbetsgruppens roll och arbete
279
Sanofi BV har gjort gällande att den inte på ett korrekt sätt informerades om den roll och det yttrande som kommitténs biologiska arbetsgrupp hade i samband med förfarandena för inledande prövning och förnyad prövning av Sanofi BV:s ansökan om ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa. Sanofi BV hördes inte heller av nämnda arbetsgrupp. EMA borde dessutom ha översänt den biologiska arbetsgruppens rapport av den 28 oktober 2021 till Sanofi BV tidigare, i stället för att översända den till Sanofi BV först i juni 2022 och efter en begäran härom. Den biologiska arbetsgruppen spelade nämligen en avgörande roll vid den förnyade prövningen av Sanofi BV:s ansökan om ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande och dess agerande ändrade det tillvägagångssätt som ursprungligen föreslogs av rapportören under den förnyade prövningen. Den biologiska arbetsgruppen hade inte heller något mandat att spela en sådan roll om kommittén inte förnyade sin arbetsplan.
280
Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.
281
Tribunalen anser att det saknas fog för Sanofi BV:s argument att företaget inte informerats på ett korrekt sätt om den biologiska arbetsgruppens roll och att nämnda arbetsgrupp inte hade mandat att lämna rekommendationer till kommittén i fråga om det anspråk på ställning som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa som hade framställts i samband med ansökan om godkännande för försäljning av Nexviadyme.
282
Kommitténs och den biologiska arbetsgruppens arbetsordning är nämligen offentliga handlingar som finns tillgängliga på EMA:s webbplats, vilket innebär att Sanofi BV har getts möjlighet att inhämta upplysningar om nämnda arbetsgrupps roll och uppdrag. Sanofi BV har dessutom själv tillställt tribunalen den biologiska arbetsgruppens arbetsordning.
283
Såsom har påpekats i punkterna 246 och 247 ovan inrättades den biologiska arbetsgruppen för att ge rekommendationer till kommittén i ”alla frågor” som direkt eller indirekt rör de biologiska läkemedlens kvalitativa aspekter och har till uppgift att bistå kommittén vid utvärderingen av dokumentationen genom att tillhandahålla rapporter om ”alla ansökningar om godkännande för försäljning innan kommittén avger sitt yttrande”. Uppdraget att ge rekommendationer till kommittén när det gäller anspråk på ställning som ny aktiv substans anges i den biologiska arbetsgruppens arbetsordning och inte i dess årliga arbetsplan.
284
Det finns inte heller något i handlingarna i målet som tyder på att den biologiska arbetsgruppens mandat ändrades mellan den 13 december 2018 och den 11 november 2021, det vill säga mellan dagen för antagandet av arbetsgruppens arbetsordning och dagen för antagandet av kommitténs slutliga yttrande och kommitténs slutliga utredningsprotokoll. Närmare bestämt finns det inget som tyder på att kommittén skulle ha ändrat den biologiska arbetsgruppens mandat inom ramen för den förnyade treåriga översynen av mandatet enligt artikel 15.4 i kommitténs arbetsordning (se punkt 245 ovan).
285
Härav följer att det inte föreligger någon brist på insyn, avsaknad av eller överskridande av det biologiska arbetsgruppens mandat vad gäller kommitténs samråd med denna arbetsgrupp.
286
Vad vidare gäller möjligheten för den som ansöker om godkännande för försäljning att yttra sig inför den biologiska arbetsgruppen, medför rätten att yttra sig enligt rättspraxis ett krav på att personer, till vilka ett beslut som på ett påtagligt sätt påverkar deras intressen riktas, ska ges tillfälle att på ett ändamålsenligt sätt bemöta de uppgifter som anförs mot dem och som ligger till grund för den omtvistade rättsakten (se, för ett liknande resonemang, dom av den 19 december 2019, Probelte/kommissionen, T‑67/18, EU:T:2019:873, punkt 86 och där angiven rättspraxis).
287
I artikel 13.1 i kommitténs arbetsordning föreskrivs att den som ansöker om godkännande för försäljning får lämna muntliga förklaringar till arbetsgrupper eller rådgivande grupper med vetenskapliga experter om kommittén har delegerat uppgifter i samband med den vetenskapliga utvärderingen till en arbetsgrupp eller en rådgivande grupp med vetenskapliga experter. Såsom har påpekats i punkt 248 ovan har Sanofi BV emellertid inte visat att det slutliga fastställandet av ställningen som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt den första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande skulle ha ”delegerats” till den biologiska arbetsgruppen.
288
I punkt 2 i arbetsordningen för den biologiska arbetsgruppen anges, med avseende på det bistånd som arbetsgruppen ska ge kommittén i samband med utvärderingen av dokumentationen, att ”[o]m [den biologiska arbetsgruppen]/kommittén anser det nödvändigt, kan muntliga klarläggningsmöten anordnas” med dem som ansöker om godkännande för försäljning. I punkt 6.3 i den biologiska arbetsgruppens arbetsordning föreskrivs att ”om [den biologiska arbetsgruppen] anser det lämpligt, får företag hålla muntliga presentationer vid arbetsgruppens möten om frågor med direkt anknytning till gruppens verksamhet, efter godkännande av kommittén”.
289
Eftersom dessa bestämmelser var formulerade i icke tvingande ordalag och gav den biologiska arbetsgruppen ett utrymme för skönsmässig bedömning, ankom beslutet att uppmana Sanofi BV att lämna muntliga förklaringar på nämnda grupp, i förekommande fall med kommitténs samtycke.
290
Denna slutsats påverkas inte av den omständigheten att EMA vid utövandet av sina befogenheter enligt artikel 51.1 i stadgan är skyldig att iaktta de rättigheter och principer som anges däri (se, för ett liknande resonemang, dom av den 14 mars 2024, D& A Pharma/kommissionen och EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, punkterna 87 och 112).
291
Den biologiska arbetsgruppens yttrande utgör nämligen inte en individuell åtgärd som skulle beröra Sanofi BV negativt i den mening som avses i artikel 41.2 a i stadgan. Ett sådant yttrande utgör endast en mellankommande och förberedande rättsakt i förhållande till kommitténs yttrande och det angripna beslutet. Sanofi BV hade inte heller någon allmän eller absolut rätt att yttra sig muntligen utöver den möjlighet som föreskrivs i direktiv 2001/83, förordning nr 726/2004 och kommitténs och den biologiska arbetsgruppens arbetsordningar.
292
Mot bakgrund av det ovan anförda finner tribunalen att Sanofi BV:s rätt att yttra sig inte har åsidosatts på grund av att Sanofi BV inte gavs tillfälle att yttra sig muntligen inför den biologiska arbetsgruppen.
293
Under alla omständigheter framgår det av handlingarna i målet att Sanofi BV hade möjlighet att uttrycka sin ståndpunkt om avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans i samband med den inledande granskningen och den förnyade prövningen, såväl skriftligen som vid de muntliga förklaringarna till kommittén den 20 juli och den 8 november 2021, samt vid möten med kommissionen. Sanofi BV har inte heller gjort gällande att det angripna beslutet grundar sig på vetenskapliga överväganden som Sanofi BV inte hade möjlighet att yttra sig över innan beslutet antogs.
294
När det gäller invändningen att EMA översände den biologiska arbetsgruppens rapport av den 28 oktober 2021 till Sanofi BV först i juni 2022 och först efter en begäran om detta, trots att denna rapport hade en avgörande inverkan på resultatet av utvärderingen av Sanofi BV:s ansökan om att avalglukosidas alfa skulle betraktas som en ny aktiv substans enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, räcker det att konstatera att de överväganden i arbetsgruppen som medrapportörerna ansåg vara relevanta i samband med den förnyade prövningen och därefter av kommittén integrerades i rapportörernas gemensamma utredningsprotokoll av den 2 november 2021 och i kommitténs slutliga utredningsprotokoll. Sanofi BV har emellertid inte bestritt att den erhöll nämnda handlingar i rätt tid.
295
Det kan för övrigt inte anses föreligga en oegentlighet enbart på grund av att rapportören integrerade den biologiska arbetsgruppens uppfattning i sin rapport om skälen för förnyad prövning av den 8 oktober 2021, inom ramen för den förnyade prövningen av utvärderingen av ställningen som ny aktiv substans för avalglukosidas alfa enligt första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande, trots att rapportören ursprungligen hade ansett att avalglukosidas alfa kunde vara en ny aktiv substans enligt nämnda strecksats i bilaga I till anvisningarna för sökande av det skälet att dess molekylstruktur var mer än något annorlunda än den hos alglukosidas alfa, i den mening som avses i förordning nr 1234/2008.
296
Uppdraget som rapportör innebär visserligen att rapportören ska spela en viktig roll när det gäller att förbereda det yttrande som kommittén ska avge och den rapportör som har utsetts av kommittén har ett eget ansvar i förfarandet för att utarbeta yttrandet (se, för ett liknande resonemang, dom av den 27 mars 2019, August Wolff och Remedia/kommissionen, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punkterna 33 och 34).
297
I detta fall uppgav dock rapportören i samband med den förnyade prövningen att hon ansåg att det var pragmatiskt att ta med den biologiska arbetsgruppens ståndpunkt i sin rapport om skälen för översynen av den 8 oktober 2021, med tanke på kraven vad gäller tidsfrister. Det fanns dock inget som hindrade rapportören från att agera på detta sätt om hon instämde i den biologiska arbetsgruppens slutsatser. I vilket fall som helst är det inte uteslutet att en expert kan ändra uppfattning i en fråga som rör utvärderingen av ett läkemedel.
298
I protokollet från den biologiska arbetsgruppens sammanträde i oktober 2021, i samband med den förnyade prövningen av ansökan om ställning som ny aktiv substans, anges att en omröstning som syftade till att tydliggöra åsikterna i nämnda arbetsgrupp visade att en majoritet av dess medlemmar ansåg att avalglukosidas alfa inte utgjorde en ny aktiv substans i den mening som avses i första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande och att denna slutsats senare godtogs av alla medlemmar i denna grupp och av rapportören i samband med den förnyade prövningen.
299
Mot bakgrund av det ovan anförda kan talan inte vinna bifall såvitt avser den andra grundens fjärde del.
300
Eftersom ingen del av den andra grunden har godtagits, kan talan inte vinna bifall såvitt avser den andra grunden.
Den tredje grunden: Åsidosättande av artikel 5.12 b i förordning nr 141/2000, uppenbart oriktig bedömning och otillräcklig motivering
301
Genom den tredje grunden har Sanofi BV ifrågasatt artikel 5 i det angripna beslutet, i den del kommissionen beslutade att Nexviadyme inte skulle klassificeras som särläkemedel. Enligt Sanofi BV fastställde särläkemedelskommittén en alltför sträng bevisnivå för Sanofi BV när den bedömde huruvida kriteriet om stor nytta, för bibehållande, vid tidpunkten för beviljandet av godkännandet för försäljning, av klassificeringen av Nexviadyme som särläkemedel fortfarande var uppfyllt. Även om prövningen av de kriterier som gör det möjligt att dra slutsatsen att det föreligger stor nytta ska vara strikt, måste det göras en ”sannolikhetsavvägning”. Strukturen och motiveringen i särläkemedelskommitténs slutliga ståndpunkt är emellertid behäftad med brister, eftersom kommittén inte gjorde en helhetsbedömning av den samlade bevisningen genom att göra en fullständig sannolikhetsavvägning. Särläkemedelskommittén undersökte således inte alla de aspekter som borde ha beaktats och gjorde en uppenbart oriktig bedömning. Slutligen har Sanofi BV gjort gällande att felen i kommitténs bedömning av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans även medför att särläkemedelskommitténs bedömning av den stora nyttan av Nexviadyme jämfört med Myozyme är felaktig.
302
Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.
303
Tribunalen noterar inledningsvis att förfarandet avseende särläkemedel omfattar två skilda faser. Den första fasen avser klassificeringen av ett läkemedel som särläkemedel. Den andra fasen, som nu är aktuell, avser godkännandet för försäljning av läkemedlet som klassificerats som särläkemedel och den ensamrätt på marknaden som följer därav. Det följer nämligen av lydelsen av artikel 5.12 b i förordning nr 141/2000 att ett läkemedel som klassificerats som särläkemedel ska strykas från registret över särläkemedel om det före godkännandet för försäljning fastställs att dessa kriterier inte längre är uppfyllda i fråga om det berörda läkemedlet. När en sponsor lämnar in en ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel som klassificerats som särläkemedel inleds således ett parallellt förfarande för att på nytt pröva huruvida klassificeringskriterierna är uppfyllda (se dom av den 23 september 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/kommissionen, T‑549/19, EU:T:2020:444, punkterna 43–45 (ej publicerad) och där angiven rättspraxis).
304
I artikel 3.1 b i förordning nr 141/2000 föreskrivs alternativa kriterier för klassificering av ett läkemedel som särläkemedel. Antingen finns det ingen tillfredsställande metod för att diagnostisera, förebygga eller behandla tillståndet i fråga vilken har godkänts i unionen (första fallet) eller, om det finns en sådan metod, såsom i förevarande fall, kommer läkemedlet i fråga att vara till stor nytta för dem som lider av detta tillstånd (det andra fallet).
305
Tribunalen erinrar om att vid klassificeringen av ett läkemedel som särläkemedel definieras begreppet ”stor nytta” i artikel 3.2 i förordning nr 847/2000 som ”en kliniskt relevant fördel eller ett betydande bidrag till hälso- och sjukvården”.
306
Enligt rättspraxis ska det därför, i enlighet med artikel 3.1 b andra alternativet i förordning nr 141/2000, som är tillämplig i förevarande fall, göras en jämförelse med en befintlig och redan godkänd metod eller ett befintligt och redan godkänt läkemedel för att visa att det potentiella särläkemedlet kommer att vara till stor nytta. En ”kliniskt relevant fördel” och ett ”betydande bidrag till hälso- och sjukvården” som innebär att ett potentiellt särläkemedel ska anses medföra ”stor nytta” kan nämligen endast fastställas genom en jämförelse med redan godkända behandlingar (se dom av den 16 maj 2019, GMPO/kommissionen (T‑733/17, EU:T:2019:334, punkt 32 och där angiven rättspraxis).
307
Det framgår vidare av lydelsen av artikel 3.1 b i förordning nr 141/2000 liksom av den anda som det system som upprättas av förordningen bygger på att kriterierna för att ett läkemedel ska anses vara till stor nytta är strikta. Att framställa ett läkemedel som är till stor nytta jämfört med ett redan godkänt läkemedel för behandling av samma tillstånd kräver att det berörda företaget investerar i forskning och utveckling av det potentiella förbättrade läkemedlet. Ett konkurrerande företag kan således inte begränsa sig till att utveckla ett liknande läkemedel för att få det klassificerat som särläkemedel, få det godkänt för försäljning och erhålla därtill medföljande ensamrätt på marknaden (se dom av den 22 januari 2015, Teva Pharma och Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, punkt 65 och där angiven rättspraxis).
308
Ansvaret för att bedöma om en ansökan om klassificering som särläkemedel uppfyller klassificeringskriterierna vilar uteslutande på särläkemedelskommittén, som ansvarar för att avge ett vetenskapligt yttrande om den ursprungliga klassificeringen. Ett godkännande för försäljning medför ensamrätt på marknaden i den mening som avses i artikel 8 i förordning nr 141/2000 först när särläkemedelskommittén, efter sin vetenskapliga bedömning, har bekräftat att de objektiva kriterierna i artikel 3.1 i denna förordning är uppfyllda (se, för ett liknande resonemang, dom av den 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/kommissionen och EMA, T‑329/16, ej publicerad, EU:T:2018:878, punkt 82).
309
Det framgår av artikel 5.12 b i förordning nr 141/2000 jämförd med artikel 7.3 i samma förordning att särläkemedelskommittén, vid tidpunkten för godkännandet för försäljning, ska göra en ny fullständig utvärdering av klassificeringskriterierna i en annan faktisk situation än den som ledde till att det ursprungliga godkännandet beviljades. För att fastställa huruvida dessa kriterier var uppfyllda vid tidpunkten för godkännandet för försäljning, ska denna nya utvärdering beakta de omständigheter som har inträffat efter det att den ursprungliga klassificeringen beviljades, särskilt nya läkemedel som under tiden har godkänts eller nya vetenskapliga och medicinska uppgifter om kliniska prövningar och studier som genomförts efter den ursprungliga klassificeringen (se, för ett liknande resonemang, dom av den 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/kommissionen och EMA, T‑329/16, ej publicerad, EU:T:2018:878, punkt 83).
310
Av detta följer att kriteriet om stor nytta i artikel 3.1 i förordning nr 141/2000 ska prövas på nytt vid tidpunkten för godkännandet för försäljning. För att i sitt yttrande bekräfta att särläkemedlet fortfarande är klassificerat som särläkemedel ska särläkemedelskommittén nämligen på ett vetenskapligt och objektivt sätt försäkra sig om att kriteriet om stor nytta är uppfyllt. I avsaknad av avgörande uppgifter som visar att läkemedlet är till stor nytta vid tidpunkten för godkännandet för försäljning, är särläkemedelskommittén således skyldig att dra slutsatsen att klassificeringskriterierna i artikel 3 i nämnda förordning inte längre är uppfyllda och följaktligen att rekommendera kommissionen att stryka det berörda läkemedlet från unionens register över särläkemedel. För att undvika denna strykning är det således viktigt att sponsorn lägger fram tillräckliga uppgifter för att fastställa denna stora nytta med beaktande av de nya villkor som gällde vid tidpunkten för godkännandet för försäljning (se, för ett liknande resonemang, dom av den 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/kommissionen och EMA, T‑329/16
EU:T:2018:878, punkt 84).
311
Det framgår dessutom av rättspraxis att jämförelsen mellan det nya läkemedlet och de metoder eller läkemedel som finns och är tillåtna inom unionen, nämligen, i förevarande fall, Myozyme, inte endast måste visa att det nya läkemedlet kommer att vara till nytta för patienterna och medföra ett bidrag till hälso- och sjukvården, utan även att det är fråga om ”stor” nytta och att detta bidrag är ”betydande”. Den förväntade fördelen av det nya läkemedlet måste således överstiga en viss kvantitativ eller kvalitativ tröskel för att den ska anses vara ”stor” eller ”betydande” (se, för ett liknande resonemang, dom av den 16 maj 2019, GMPO kommissionen, T‑733/17, EU:T:2019:334, punkt 39).
312
Sponsorn måste därför visa, på grundval av konkreta och trovärdiga uppgifter, att dennes läkemedel kommer att vara till stor nytta, det vill säga att läkemedlet innebär en viktig fördel i kliniskt hänseende eller garanterat kommer att medföra ett betydande bidrag till hälso- och sjukvården i förhållande till referensläkemedlet, utan att därvid kunna stödja sig på presumtioner eller allmänna påståenden i detta avseende (se, för ett liknande resonemang, dom av den 16 maj 2019, GMPO/kommissionen, T‑733/17, EU:T:2019:334, punkt 40).
313
I förevarande fall, och i den mån Sanofi BV har gjort gällande att särläkemedelskommitténs slutliga ställningstagande är otillräckligt motiverat, konstaterar tribunalen att kommittén, i punkterna 6 och 7 i denna handling, redogjorde för de överväganden och vetenskapliga och metodologiska skäl som föranledde den att anse att de ytterligare uppgifter som Sanofi BV hade lämnat i sin detaljerade argumentation i syfte att få en ny bedömning av särläkemedelskommitténs yttrande av den 20 december 2021, tagen för sig eller tillsammans, inte räckte för att fastställa att Nexviadyme var till stor nytta i förhållande till Myozyme.
314
Särläkemedelskommittén undersökte nämligen först två ytterligare analyser avseende uppgifterna i COMET‑studien. Den första av dessa analyser syftade till att visa att resultaten av COMET‑studien inte var slumpmässiga och att den omständigheten att studien inte gav något statistiskt signifikant resultat för antagandet att avalglukosidas alfa var överlägset berodde på en atypisk patient. Den andra syftade i huvudsak till att visa att det förelåg en betydande skillnad till förmån för Nexviadyme när utvärderingskriterierna för styrkan i andningsmuskulaturen (motsvarande en procentandel av förväntad vitalkapacitet) och sex minuters gångtest beaktades tillsammans.
315
Särläkemedelskommittén angav emellertid att den var tveksam till de slutsatser som Sanofi BV dragit beträffande den första av de ytterligare analyser som nämns i punkt 314 ovan, med motiveringen att den grundade sig på ett tillvägagångssätt som inte var tillräckligt övertygande ur metodologisk och kliniskt hänseende, med hänsyn till att det inte fanns någon motivering för att utesluta patienten i fråga och till avsaknaden av kontroll av typ 1-fel. Särläkemedelskommittén drog slutsatsen att COMET‑studien på det hela taget inte formellt visade att Nexviadyme var överlägset och att de ytterligare analyserna, även om de var statistiskt signifikanta, inte var tillräckliga för att fastställa att Nexviadyme var till stor nytta med tanke på de identifierade begränsningarna. I detta sammanhang påpekade kommittén även att den biostatistiska arbetsgruppen, som hade rådfrågats, förordade att varje positivt yttrande om den stora nyttan borde grunda sig på samtliga uppgifter snarare än på en ändring av den statistiska metoden. Särläkemedelskommittén angav att ”[a]v de skäl som anges i [denna rapport] är de ytterligare analyserna (fullständiga uppgifter) inte tillräckliga för att fastställa den stora nyttan.
316
När det gäller den andra av de ytterligare analyser som nämns i punkt 314 ovan, ansåg särläkemedelskommittén att ett tillvägagångssätt enligt analysmetoden, nämligen ”win ratio”, inte var kliniskt motiverat i ett sammanhang där det, såsom i förevarande fall, inte förelåg någon ”konkurrens” mellan utvärderingskriterierna för vitalkapacitet och sex minuters gångtest. Särläkemedelskommittén noterade vidare att det, när kommittén hade beaktat ”win ratio”-analyser för andra produkter, rörde sig om situationer där de primära analyserna hade varit framgångsrika. I linje med sina slutsatser om den första kompletterande analysen drog särläkemedelskommittén slutsatsen att anspråken avseende Nexviadymes överlägsenhet på grundval av sekundära analyser, känslighetsanalyser eller ad hoc-analyser, såsom ”win ratio”-analysen, inte var tillräckligt övertygande ur metodologisk synvinkel och inte var kliniskt motiverade, varför de inte kunde visa stor nytta.
317
Vad vidare gäller simuleringsstudien som syftar till att förutsäga hur stor andel patienter med Nexviadyme och Myozyme som i framtiden skulle behöva ventilation eller rullstolar och ”resultat som patienterna har rapporterat” (patient-reported outcomes) avseende grundläggande rörlighetsaktiviteter, vilka enligt Sanofi BV visar att Nexviadyme kan försena patienternas behov i fråga om assisterad ventilation eller rullstolar och leda till betydande förbättringar av symtomen och patienternas fysiska funktionalitet, ansåg denna kommitté att uppgifterna var spekulativa på grund av extrapoleringar av uppgifter på lång sikt respektive att uppgifterna var potentiellt partiska. Simuleringsstudien kunde ”inte i något fall betraktas som ett avgörande bevis” för den stora nyttan med Nexviadyme, och ”patienternas resultat” var inte tillräckliga för att fastställa stor nytta.
318
Särläkemedelskommittén förklarade också att uppgifterna om påståendet om en kliniskt signifikant nytta för små barn som försämras med Myozyme inte gör det möjligt att dra några slutsatser om Nexviadymes effektivitet, särskilt på grund av studiens ringa storlek och den inverkan som barnets utveckling har beroende på åldern. Dessa uppgifter är ”sonderande eller beskrivande”. COMET‑studien visade inte heller på någon klar fördel med en övergång till Nexviadyme för vuxna patienter som endast hade en blygsam reaktion på Myozyme. Det hade således inte styrkts att en övergång till Nexviadyme skulle förbättra resultaten för båda dessa patientgrupper. Dessutom kunde påståendena avseende en minskad doseringsfrekvens för Nexviadyme i förhållande till Myozyme inte godtas, eftersom doseringen av dessa två läkemedel var likartad, det vill säga en intravenös infusion varannan vecka. En ökad effektivitet måste styrkas på grundval av övertygande bevisning och kan inte presumeras på grundval av minskad doseringsfrekvens. När det gäller den kvalitativa undersökningen av patienter som gått över till Nexviadyme efter försämring med Myozyme ansåg särläkemedelskommittén att även om de preliminära uppgifterna visade på positiva effekter av Nexviadyme, var undersökningen liten, och att det inte fanns några kontrolldata eller systematiska och objektiva mätningar av muskelkraft eller andningsfunktion, vilket innebar att uppgifterna inte kunde anses tillförlitliga för att styrka Nexviadymes överlägsenhet i förhållande till Myozyme.
319
När det gäller den påstått förbättrade säkerhetsprofilen för Nexviadyme jämfört med Myozyme ansåg särläkemedelskommittén att det inte går att dra några robusta slutsatser av de uppgifter som lämnats, på grund av studiens ringa storlek, förväxlingsfaktorer som beror på vissa patienters exponering för Myozyme och avsaknaden av jämförbara uppgifter om effekterna på lång sikt, eftersom alla patienter i placebo Myozyme-gruppen hade gått över till Nexviadyme.
320
Slutligen drog särläkemedelskommittén slutsatsen att uppgifterna ”totalt sett”, på grund av de betydande begränsningar som framgick av de inlämnade uppgifterna, inte kunde anses vara avgörande uppgifter för att styrka förekomsten av stor nytta, ”vare sig var för sig eller i kombination och i sin helhet”, och inte heller kunde kompensera för att COMET‑studien inte på ett tillfredsställande sätt hade visat att Nexviadyme var överlägset Myozyme.
321
Mot bakgrund av övervägandena i punkterna 313–320 ovan innehåller särläkemedelskommitténs slutgiltiga ställningstagande och särläkemedelskommitténs slutliga yttrande, som ligger till grund för artikel 5 i det angripna beslutet, en motivering som uppfyller kraven i den rättspraxis som anges i punkt 89 ovan.
322
Denna slutsats påverkas inte av att särläkemedelskommitténs slutliga ställningstagande inte innehåller någon uttrycklig hänvisning till ad hoc-expertgruppens slutsatser. De positiva överväganden avseende Nexviadyme som denna expertgrupp tog upp återgavs nämligen i Sanofi BV:s detaljerade argumentation. Härav följer att även om särläkemedelskommittén inte nämnde dem i sitt slutliga ställningstagande, innebär detta inte att de var okända för kommittén och att de inte hade någon inverkan på resultatet av kommitténs vetenskapliga bedömning (se, för ett liknande resonemang och analogt, dom av den 26 januari 2022, Mylan IRE Healthcare/kommissionen, T‑303/16, ej publicerad, EU:T:2022:25, punkt 179).
323
Det ska tilläggas att Sanofi BV visserligen har hänvisat till MLT:s översiktspanel, vilken kommer från EMA:s ledningsgrupp för läkemedel, i vilken det noteras att kommittén hade godtagit studier som formellt hade misslyckats, på grundval av konsekventa positiva trender för samtliga primära och sekundära utvärderingskriterier. Vid särläkemedelskommitténs granskning av den andra av de kompletterande analyserna avseende de uppgifter i COMET‑studien som nämns i punkt 314 ovan, underkände särläkemedelskommittén dock uttryckligen Sanofi BV:s argument som motiverade relevansen av denna analys, med motiveringen att primäranalyserna, i fråga om de ”win ratio”-studier som kommittén beaktade avseende andra läkemedel, hade lyckats (se punkt 316 ovan).
324
När det sedan gäller Sanofi BV:s argument att särläkemedelskommittén har uppställt orimligt stränga beviskrav, ska det påpekas att särläkemedelskommittén vid tidpunkten för godkännandet för försäljning gör en ny fullständig bedömning av kriterierna för klassificering i en annan faktisk situation än den som ledde till att det ursprungliga godkännandet beviljades, med beaktande av de omständigheter som inträffat sedan godkännandet beviljades, däribland nya vetenskapliga och medicinska uppgifter om kliniska prövningar och studier som genomförts efter det ursprungliga godkännandet. Det kan därför inte härledas någon allmän presumtion från förordning nr 141/2000 om huruvida läkemedlet har stor nytta eller inte. Kraven på bevisföring, inbegripet beviskrav, varierar således inte beroende på vilken typ av rekommendation som särläkemedelskommittén har antagit om huruvida klassificeringen som särläkemedel ska bibehållas eller ej.
325
Tribunalen har visserligen slagit fast att kriteriet för stor nytta var ”strikt” och att stor nytta måste vara ”positivt styrkt” på grundval av ”avgörande uppgifter som visar att läkemedlet var till stor nytta vid tidpunkten för godkännandet för försäljning” eller ”tillräckliga uppgifter för att styrka en sådan stor nytta” eller ”konkreta och underbyggda bevis för att läkemedlet är till stor nytta” och att den förväntade nyttan av läkemedlet ”således måste överstiga ett visst kvantitativt eller kvalitativt tröskelvärde” (se den rättspraxis som hänvisas till i punkterna 307 och 310–312 ovan) återspeglar dessa formuleringar den essentiella funktionen hos bevisning, nämligen att styrka de relevanta faktiska omständigheterna.
326
Bedömningen ska i detta sammanhang grunda sig på en fördjupad, objektiv och kontradiktorisk jämförande bedömning av ytterst komplicerade vetenskapliga och tekniska sakomständigheter som sponsorn har lagt fram, vilka till sin natur inte i samtliga fall är fria från vetenskaplig osäkerhet, men som kräver att särläkemedelskommittén, som är bunden av sin skyldighet att lämna bästa möjliga vetenskapliga yttrande, tar ställning i enlighet med sin bedömning av dessa omständigheter och rimligheten i de slutsatser om den stora nyttan av det läkemedel som är föremål för utvärdering.
327
I förevarande fall har Sanofi BV, genom de argument som den utvecklat i punkterna 192–201 i ansökan, inte bestritt någon av särläkemedelskommitténs bedömningar av de ytterligare omständigheter som Sanofi BV hade nämnt i sina detaljerade argument för att få särläkemedelskommitténs yttrande av den 20 december 2021 ändrat. Sanofi BV kan således inte kritisera särläkemedelskommitténs slutliga ställningstagande med motiveringen att denna kommitté tillämpade alltför stränga beviskrav på Sanofi BV eller bedömde bevisningen isolerat som bevis för att Nexviadyme var till stor nytta, utan att ha gjort en mer samlad bedömning. Sanofi BV har i vart fall inte förklarat på vilket sätt en mer övergripande prövning av dessa omständigheter skulle ha kunnat visa att det förelåg stor nytta, trots att särläkemedelskommittén, i enlighet med strukturen i Sanofi BV:s detaljerade argumentation, konstaterade att ingen av dem, var för sig eller tillsammans och i sin helhet, kunde anses ge avgörande uppgifter för att fastställa att det förelåg stor nytta. Av detta följer att talan inte kan vinna bifall såvitt avser den invändning som består i att det angripna beslutet ifrågasätts på grund av att det har gjorts en alltför strikt tillämpning av de kriterier som gör det möjligt att fastställa att det föreligger stor nytta. Av samma skäl har Sanofi BV inte visat att särläkemedelskommitténs bedömningar är behäftade med en uppenbart oriktig bedömning. Invändningen att särläkemedelskommittén inte undersökte alla de aspekter som borde ha beaktats och att den gjorde en uppenbart oriktig bedömning kan inte heller godtas.
328
Slutligen, i den mån Sanofi BV har gjort gällande att kommitténs påstådda fel med avseende på utvärderingen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans påverkar särläkemedelskommitténs bedömning, räcker det att konstatera att prövningen av den första och den tredje delen av den första grunden inte visar på någon felaktig rättstillämpning eller uppenbart oriktig bedömning.
329
På samma sätt går det inte att av kontakterna mellan EMA:s sekretariat och särläkemedelskommittén, vad gäller överensstämmelsen mellan särläkemedelskommitténs och kommitténs yttrande, det vill säga det avsnitt i MLT:s översiktspanel som Sanofi BV har hänvisat till, dra slutsatsen att ”[v]id sin bedömning informerades särläkemedelskommittén (genom ett rättsligt och regleringsmässigt yttrande) om att det rekommenderades att den inte avvek från kommitténs vetenskapliga bedömning” och att ”[s]ärläkemedelskommittén antagit ett negativt yttrande utifrån ett liknande underlag som det som låg till grund för kommitténs slutsats”.
330
Såsom har angetts i punkt 238 ovan har EMA:s sekretariat nämligen, enligt artikel 56.1 f i förordning nr 726/2004, till uppgift att ge tekniskt, vetenskapligt och administrativt stöd till myndighetens kommittéer och att samordna deras arbete.
331
I artikel 15.1 tredje, åttonde och tionde strecksatserna i särläkemedelskommitténs arbetsordning – i den lydelse som var tillämplig från och med den dag då ansökan om godkännande för försäljning av Nexviadyme ingavs till och med dagen för antagandet av särläkemedelskommitténs slutliga yttrande och ståndpunkt om huruvida nämnda läkemedel skulle fortsätta att klassificeras som särläkemedel, som kommissionen har gett in med anledning av en åtgärd för processledning – bekräftas dessutom att det stöd som EMA:s sekretariat tillhandahåller särläkemedelskommittén omfattar rättsligt och regleringsmässigt bistånd och att EMA:s sekretariat även har till uppgift att säkerställa vetenskaplig och regleringsmässig konsekvens i den nämnda kommitténs yttranden och rekommendationer och att särläkemedelskommittén och kommittén delar all relevant information.
332
Mot bakgrund av det ovan anförda kan talan inte vinna bifall såvitt avser den tredje grunden. Talan ska således ogillas i sin helhet.
Rättegångskostnader
333
Enligt artikel 134.1 i rättegångsreglerna ska tappande rättegångsdeltagare förpliktas att ersätta rättegångskostnaderna, om detta har yrkats. Kommissionen har yrkat att Sanofi BV ska förpliktas att ersätta rättegångskostnaderna. Eftersom Sanofi BV har tappat målet, ska kommissionens yrkande bifallas.
334
Enligt artikel 138.1 i rättegångsreglerna ska medlemsstater och institutioner som har intervenerat bära sina rättegångskostnader. Enligt artikel 1.2 g i rättegångsreglerna avses med begreppet ”institutioner” de unionsinstitutioner som anges i artikel 13.1 FEU samt de organ eller byråer som inrättats genom fördragen, eller genom en rättsakt som utfärdats för att genomföra dessa, och som kan vara part i mål vid tribunalen. Av detta följer att EMA ska bära sina rättegångskostnader.
335
Enligt artikel 138.3 i rättegångsreglerna ska Eucope bära sina rättegångskostnader.
Mot denna bakgrund beslutar
TRIBUNALEN (femte avdelningen i utökad sammansättning)
följande:
1)
Talan ogillas.
2)
Sanofi BV ska bära sina rättegångskostnader och ersätta de kostnader som uppkommit för Europeiska kommissionen.
3)
Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) ska bära sina rättegångskostnader.
Svenningsen
Mac Eochaidh
Laitenberger
Martín y Pérez de Nanclares
Stancu
Avkunnad vid offentligt sammanträde i Luxemburg den 24 september 2025.
Underskrifter
Innehållsförteckning
Rättslig bakgrund
Begreppen biologiskt läkemedel och aktiv substans
Förfarandet för handläggning av ansökningar om godkännande för försäljning
Begreppen ”lagstadgad uppgiftsskyddsperiod” och ”period av lagstadgat skydd för utsläppande på marknaden”
Om begreppen ”övergripande godkännande” och ”utvidgning av ett godkännande för försäljning”
Kommissionens dokument med titeln ”Anvisningar för sökande, volym 2A, förfaranden för godkännande för försäljning, kapitel 1, godkännande för försäljning”
Klassificeringen av läkemedel som ”särläkemedel” och förfarandet för prövning av ansökningar om godkännande för försäljning av dessa läkemedel
Bakgrunden till målet
Utvecklingen av läkemedlet Nexviadyme – avalglukosidas alfa
Ansökan om godkännande för försäljning
Förnyad prövning av ansökan om ställning som ny aktiv substans
Klassificering som särläkemedel
Förnyad prövning av särläkemedelskommitténs yttrande av den 20 december 2021
Det angripna beslutet
Händelser som inträffat efter antagandet av det angripna beslutet
Parternas yrkanden
Rättslig bedömning
Inledande anmärkningar om domstolsprövningens art och omfattning
Den första grunden: Åsidosättande av artikel 10.1 i direktiv 2001/83, artikel 14.11 i förordning nr 726/2004, uppenbart oriktig bedömning och otillräcklig motivering
Den andra delgrunden och den andra invändningen i den första grundens tredje del: Otillräcklig motivering vad gäller att villkoren i första och tredje strecksatserna i bilaga I till anvisningarna för sökande inte var uppfyllda
Den första grundens första del: Felaktigheter i konstaterandet att villkoren i första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande inte var uppfyllda
– Den första invändningen i den första grundens första del: Felaktig rättslig relevant referenspunkt för bedömningen av avalglukosidas alfas ställning som ny aktiv substans
– Den andra invändningen i den första grundens första del: Felaktig tillämpning av den första strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande
Den första grundens tredje del: Felaktigheter i konstaterandet att villkoren i tredje strecksatsen i bilaga I till anvisningarna för sökande inte var uppfyllda
Den andra grunden: Åsidosättande av principen om god förvaltningssed, såsom den stadfästs i artikel 41 i stadgan
Den andra grundens första del: Åsidosättande av kravet på objektiv opartiskhet
Den andra grundens andra del: kommitténs användning av en handling som Sanofi BV nekats tillgång till
Den andra grundens tredje del: Underlåtenhet att underrätta Sanofi BV om de rekommendationer som EMA lämnat till kommitténs rapportör och medrapportör
Den andra grundens fjärde del: Sanofi BV:s underlåtenhet att informera om den biologiska arbetsgruppens roll och arbete
Den tredje grunden: Åsidosättande av artikel 5.12 b i förordning nr 141/2000, uppenbart oriktig bedömning och otillräcklig motivering
Rättegångskostnader
(
*1
)	Rättegångsspråk: engelska.