62003CC0074_PL
Opinion of the Advocate-General
Opinion of the Advocate-General
1. W rozpatrywanej sprawie Østre Landsret (wschodni sąd okręgowy, Dania) skierował do Trybunału dwa pytania prejudycjalne odnoszące się do wspólnotowych przepisów dotyczących kierowanych do właściwych władz Państw Członkowskich wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych. W okresie właściwym dla okoliczności leżących u podstaw postępowania przepisy te zawarte były w dyrektywie Rady 65/65/EWG z dnia 26 stycznia 1965 r. w sprawie zbliżenia przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych odnoszących się do produktów leczniczych (zwanej dalej dyrektywą)(2), zmienioną w szczególności dyrektywą Rady 87/21/EWG z dnia 22 grudnia 1986 r.(3)
2. Artykuł 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ppkt iii) dyrektywy wprowadził uproszczoną procedurę uzyskiwania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zgodnie z którą składający wniosek ma prawo przedstawić na poparcie swojego wniosku dane dotyczące innego, znajdującego się już w obrocie produktu, o ile jest on w stanie wykazać, że jego produkt jest zasadniczo podobny do produktu odniesienia. Orzecznictwo wspólnotowe, które jest przedmiotem poniższych rozważań(4) wskazuje, że dwa produkty uznaje się za zasadniczo podobne wtedy, gdy między innymi spełnione jest kryterium identyczności pod względem składu ilościowego i jakościowego czynnej cząsteczki.
3. Pierwsze postawione przez Østre Landsret pytanie dotyczyło kwestii, czy dwa produkty zawierające tę samą substancję czynną występującą jednak w formie różnych rodzajów soli, można uznać za spełniające powyższe kryterium. Drugie pytanie dotyczyło tego, czy składający wniosek ubiegający się o dopuszczenie produktu leczniczego w ramach uproszczonej procedury miał prawo dostarczyć właściwym władzom dodatkową dokumentację w postaci wyników testów farmakologicznych, toksykologicznych bądź klinicznych w celu wykazania zasadniczego podobieństwa pomiędzy jego własnym produktem a dopuszczonym już do obrotu produktem leczniczym.
4. Od okresu właściwego dla okoliczności leżących u podstaw postępowania przepisy wspólnotowe były kilkakrotnie zmieniane i obecnie można udzielić zdecydowanie twierdzącej odpowiedzi na oba powyższe pytania.
Ramy prawne
Dyrektywa
5. W okresie właściwym dla okoliczności leżących u podstaw postępowania odpowiednie przepisy zawarte były przede wszystkim w rozdziale II dyrektywy, w brzmieniu nadanym w szczególności przez dyrektywę 87/21/EWG(5) . Artykuł 3 dyrektywy stanowił, że przy braku wspólnotowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produkt leczniczy może być dopuszczony do obrotu w Państwie Członkowskim tylko po uzyskaniu pozwolenia od właściwych władz tego Państwa Członkowskiego.
6. Artykuł 4 dyrektywy określił szczegółowo postępowanie oraz dokumenty i informacje potrzebne do uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (zwanego dalej „PDO”) od właściwych władz danego Państwa Członkowskiego. W przepisie tym przewidziano kilka różnych procedur uzyskania krajowego PDO. Zgodnie z pełną procedurą, opisaną w art. 4 akapit trzeci pkt 8, od składającego wniosek o dopuszczenie do obrotu wymagano zwykle dostarczenia wyników:
„– testów fizykochemicznych, biologicznych lub mikrobiologicznych,
– testów farmakologicznych i toksykologicznych,
– prób klinicznych” [tłumaczenie nieoficjalne, podobnie jak wszystkie cytaty z tej dyrektywy poniżej].
7. Artykuł 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ustanowił kilka alternatywnych procedur uzyskania PDO, w ramach których w określonych okolicznościach składający wniosek zwolniony był z obowiązku przedstawienia wyników testów farmakologicznych i toksykologicznych lub prób klinicznych, standardowo wymaganych przez art. 4 akapit trzeci pkt 8, i mógł przedstawić zamiast nich dane dotyczące innego, znajdującego się już w obrocie produktu leczniczego. Obowiązek dostarczenia szczegółowych informacji o fizykochemicznym charakterze produktu pozostawał niezmieniony. Aby skorzystać z takiej procedury (zwanej dalej „procedurą uproszczoną”), składający wniosek musiał wykazać, że:
„iii) […] że produkt leczniczy jest zasadniczo podobny do wprowadzonego zgodnie z obowiązującymi przepisami wspólnotowymi od co najmniej sześciu lat do obrotu we Wspólnocie produktu leczniczego, będącego przedmiotem obrotu w Państwie Członkowskim, dla którego zgłoszono wniosek; […] Państwo Członkowskie może […] przedłużyć ten okres do dziesięciu lat w drodze pojedynczej decyzji obejmującej wszelkie produkty lecznicze wprowadzone do obrotu na jego terytorium, jeśli uważa to za niezbędne z uwagi na interes zdrowia publicznego […]”.
8. Artykuł 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) in fine wprowadził następujące zastrzeżenie (zwane dalej „zastrzeżeniem”) do procedur ustanowionych w tym przepisie:
„Jednakże w przypadku gdy produkt leczniczy jest przeznaczony do innego zastosowania terapeutycznego niż produkty lecznicze znajdujące się w obrocie bądź też ma być podawany innym sposobem lub w innych dawkach, konieczne jest przedstawienie wyników odpowiednich badań farmakologicznych, toksykologicznych lub prób klinicznych”.
9. Tym samym zastrzeżenie spowodowało ustanowienie kolejnej procedury uzyskiwania PDO, określanej często i zwanej dalej „hybrydową procedurą uproszczoną”. Zgodnie z tą procedurą od składającego wniosek wymagano jedynie dostarczenia wyników badań farmakologicznych, toksykologicznych i prób klinicznych, jakie były konieczne w świetle różnic w zakresie zastosowania terapeutycznego, sposobu stosowania lub dawkowania względem innych produktów leczniczych znajdujących się już w obrocie. W pozostałym zakresie składający wniosek opierał się na danych dotyczących produktu leczniczego odniesienia, których wskazanie było wymagane na podstawie art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ppkt iii) dyrektywy. Tym samym hybrydowa procedura uproszczona stanowiła pod względem obowiązków dowodowych nałożonych na składającego wniosek procedurę pośrednią między procedurą uproszczoną a procedurą zwykłą. Nowe dane, których dostarczenia wymagano od składającego wniosek o PDO w trybie hybrydowej procedury uproszczonej, określano jako „dane uzupełniające”.
10. Preambuły tej dyrektywy i dyrektywy 87/21 wskazują na cele leżące u podłoża art. 4 dyrektywy. Z motywu pierwszego preambuły dyrektywy jasno wynika, że podstawowym celem wszystkich zasad dotyczących PDO dla środków leczniczych jest ochrona zdrowia publicznego. W motywie drugim podkreślono jednak, że cel ten powinien zostać osiągnięty za pomocą środków, które nie przeszkodzą w rozwoju przemysłu farmaceutycznego ani w handlu środkami farmaceutycznymi w ramach Wspólnoty. Jak stwierdzono w motywach trzecim i czwartym dyrektywy, rozbieżności pomiędzy przepisami poszczególnych państw utrudniają handel produktami leczniczymi i dlatego powinny zostać usunięte.
11. W okresie właściwym dla okoliczności leżących u podstaw niniejszej sprawy art. 4 akapit trzeci pkt 8 obowiązywał w brzmieniu wprowadzonym dyrektywą 87/21. Motyw drugi preambuły tej dyrektywy uzasadnia wprowadzony przepis w sposób następujący: „Doświadczenie wskazuje, że pożądane jest bardziej precyzyjne określenie przypadków, w których nie jest konieczne przedstawienie wyników badań farmakologicznych i toksykologicznych ani wyników prób klinicznych w celu uzyskania PDO dla produktu leczniczego, który jest zasadniczo podobny do produktu dopuszczonego już do obrotu, przy jednoczesnym zagwarantowaniu, że przedsiębiorstwa innowacyjne nie znajdą się w mniej korzystnej sytuacji”. W motywie czwartym również zwrócono uwagę na fakt, że ze względu na porządek publiczny celowe jest przyjęcie ogólnej zasady, aby bez nadrzędnej przyczyny nie powtarzać badań przeprowadzanych na ludziach i zwierzętach.
Wskazówki dla składających wnioski
12. Wytyczne dotyczące rodzaju badań i testów wymaganych w ramach poszczególnych procedur ustanowionych w art. 4 dyrektywy przedstawiono w załączniku do dyrektywy Rady 75/318/EWG z dnia 20 maja 1975 w sprawie zbliżania ustawodawstw Państw Członkowskich odnoszących się do norm i protokołów analitycznych, farmakotoksykologicznych i klinicznych w zakresie kontroli produktów leczniczych(6), zmienionym dyrektywą Komisji 91/507/EWG z dnia 19 lipca 1991(7) .
13. Załącznik wymagał, aby wnioski o PDO przygotowywane były zgodnie z wytycznymi opublikowanymi przez Komisję w „Uregulowaniach dotyczących produktów leczniczych we Wspólnocie Europejskiej, tom II: Wskazówki dla składających wnioski o PDO dla produktów leczniczych do stosowania u ludzi w Państwach Członkowskich Wspólnoty Europejskiej” (powszechnie określanych i zwanych dalej „Wskazówkami dla składających wnioski”).
14. Sekcja 5 rozdziału 1 „Wskazówek dla składających wnioski” w wersji z 1998 r. dotyczyła uproszczonych procedur uzyskiwania PDO. Punkt 5.4, zatytułowany „Pozostałe procedury uproszczone”, zawierał tabelę z danymi uzupełniającymi wymaganymi zazwyczaj w ramach poszczególnych procedur uproszczonych. Rubryka a) tabeli dotyczyła wniosków o PDO produktu, który zawiera „inny rodzaj związku bądź pochodnej soli lub estru mających tę samą jednostkę czynną terapeutycznie, przy czym jednostka czynna terapeutycznie oznacza ten składnik produktu leczniczego, który jest w największym stopniu odpowiedzialny za działanie lecznicze produktu wobec pacjenta” [tłumaczenie nieoficjalne, podobnie jak wszystkie cytaty z tych wskazówek poniżej]. Przepis ten za niezbędne przyjął następujące dane uzupełniające:
„Dowód, że nie ulega zmianie farmakokinetyka jednostki czynnej terapeutycznie, jej farmakodynamika ani toksyczność, która mogłaby wpłynąć na poziom bezpieczeństwa i skuteczności (w przeciwnym razie należy uznać za nową substancję czynną)”.
15. W wydanych od maja 2001 r. (a więc po zgłoszeniu wniosku o PDO będącego przedmiotem niniejszego postępowania) wersjach „Wskazówek dla składających wnioski” zawarte jest następujące wyjaśnienie pojęcia „nowej substancji czynnej”:
„Definicję pojęcia nowej substancji czynnej podano w załączniku III do niniejszego rozdziału.
Substancje czynne zawierające różnego rodzaju sole, estry albo pochodne itd., ale mające tę samą jednostkę czynną terapeutycznie, nie powinny być (zazwyczaj) uznawane za nową substancję czynną, chyba że różnią się one w znaczącym stopniu pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności. Jeżeli składający wniosek utrzymuje, że produkt leczniczy, dla którego złożono wniosek o PDO, jest zasadniczo podobny do znajdującego się już w obrocie produktu leczniczego zawierającego tę samą substancję czynną pod postacią innego rodzaju soli, estru bądź pochodnej, wymaga się od niego wykazania, że substancje czynne jego produktu i produktu leczniczego odniesienia nie różnią się pod względem bezpieczeństwa ani skuteczności (zob. załącznik IV do niniejszego rozdziału).
Decyzja, czy inną formę danej substancji czynnej należy uznać za nową substancję czynną, powinna być podejmowana w każdym przypadku indywidualnie przez właściwe władze Państw Członkowskich lub EMEA (Europejską Agencję ds. Oceny Produktów Leczniczych)”.
16. Załącznik IV do rozdziału 1 tomu 2 A powtarza rubrykę a) tabeli opublikowanej wcześniej w pkt 5.4 „Wskazówek dla składających wnioski” z 1998 r., jak to wskazano wyżej(8) .
Wyrok w sprawie Generics (UK) i in.
17. W sprawie Generics (UK) i in . (9) Trybunał zastanawiał się nad znaczeniem pojęcia „zasadniczego podobieństwa” w rozumieniu art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) dyrektywy. Trybunał podkreślił, że warunek zasadniczego podobieństwa należy interpretować w świetle podstawowego celu dyrektywy, czyli ochrony zdrowia publicznego, tak aby nie dopuścić do złagodzenia norm bezpieczeństwa i skuteczności obowiązujących wszystkie produkty lecznicze(10) .
18. Następnie Trybunał stwierdził, że produkt leczniczy jest zasadniczo podobny do innego produktu leczniczego, „jeżeli spełnia kryterium identyczności pod względem składu ilościowego i jakościowego czynnej cząsteczki, identyczności postaci farmaceutycznej i równoważności biologicznej, o ile nie zostanie w sposób naukowy wykazane, że przedstawia on istotne różnice w porównaniu do produktu oryginalnego pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności”. Trybunał stwierdził również, że właściwe władze w Państwie Członkowskim mają obowiązek uwzględniać trzy sformułowane powyżej kryteria podczas rozstrzygania, czy dwa produkty lecznicze są do siebie zasadniczo podobne(11) .
19. Trybunał stwierdził, że stosowanie kryteriów uwzględniających skład ilościowy i jakościowy czynnych cząsteczek, postać farmaceutyczną i równoważność biologiczną pozwoli zagwarantować, że nowy produkt będzie tak samo bezpieczny i skuteczny jak jego produkt odniesienia. Jednakże Trybunał uznał za niezbędne wprowadzenie dodatkowego warunku, zgodnie z którym oba produkty nie powinny także wykazywać żadnych innych znaczących różnic pod względem bezpieczeństwa i skuteczności. Potrzebę wprowadzenia tego ostatniego warunku Trybunał uzasadnił stwierdzając, że „produkt leczniczy, który spełnia trzy wymienione wcześniej kryteria […], może wciąż budzić wątpliwości co do bezpieczeństwa użytych zaróbek”(12) .
Późniejsze zmiany
20. Po okresie właściwym dla okoliczności leżących u podstaw postępowania w niniejszej sprawie dyrektywę zastąpiono dyrektywą 2001/83 (zwaną dalej „nową dyrektywą”)(13) . Początkowo procedura uproszczona, uregulowana aktualnie w art. 10 ust. 1 lit. a) ppkt iii) nowej dyrektywy, pozostała zasadniczo taka sama jak w wersji obowiązującej w owym okresie. W tym czasie załącznik I do nowej dyrektywy został zmieniony dyrektywą Komisji 2003/63/WE z dnia 25 czerwca 2003 r.(14) . Część II załącznika dotyczyła „szczególnej dokumentacji dołączonej do wniosku o PDO i wymagań”. Punkt 2 tej części przewidywał, że w celu wykazania zasadniczego podobieństwa wnioski o PDO w trybie procedury uproszczonej powinny zawierać „jeśli [to] właściwe, dodatkowe dane w celu przedstawienia dowodów na równoważność lub bezpieczeństwo i skuteczność własności różnych soli, estrów lub pochodnych dopuszczonej substancji czynnej”. Podobnie pkt 3 części II wskazuje, że:
„Gdy substancja czynna istotnie [zasadniczo] podobnego produktu medycznego [leczniczego] zawiera tę samą terapeutyczną część cząsteczki [jednostkę czynną terapeutycznie] co pierwotnie dopuszczony produkt, któremu towarzyszą różne sole/estry złożone/pochodne [który występuje pod postacią różnych rodzajów soli/estrów złożonych/pochodnych], przedstawia się dowody na to, że nie ma żadnej zmiany w farmakokinetyce tej jednostki, farmakodynamice i/lub toksyczności, która mogłaby zmienić profil bezpieczeństwo/skuteczność. W każdym innym przypadku, takie związki towarzyszące należy traktować jako nowe substancje czynne”.
21. Procedura uproszczona został a znacząco zmodyfikowana dyrektywą 2004/27/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r.(15) . Zgodnie z nowym brzmieniem art. 10 ust. 1 nowej dyrektywy koncepcja zasadniczego podobieństwa została zastąpiona co do zasady analogiczną koniecznością wykazania, że produkt leczniczy jest lekiem generycznym w stosunku do produktu leczniczego odniesienia, który jest dopuszczony do obrotu od co najmniej ośmiu lat. Artykuł 10 ust. 2 lit. b) definiuje lek generyczny jako:
„[…] produkt leczniczy posiadający ten sam jakościowy i ilościowy skład w substancjach czynnych oraz tę samą postać farmaceutyczną jak referencyjny produkt leczniczy [produkt leczniczy odniesienia], […] którego biorównoważność [równoważność biologiczna] względem referencyjnego produktu leczniczego [produktu leczniczego odniesienia] została udowodniona w drodze przeprowadzenia odpowiednich badań biodostępności [dostępności biologicznej]. Różne sole, estry, etery, izomery, mieszaniny izomerów, kompleksy lub pochodne substancji czynnych uznaje się za taką samą substancję czynną, o ile nie różnią się znacząco właściwościami odnośnie do bezpieczeństwa i skuteczności. W takich przypadkach, wnioskodawca przedstawia dodatkowe informacje stanowiące dowód potwierdzający bezpieczeństwo lub skuteczność różnych soli, estrów lub pochodnych dopuszczonej substancji czynnej”.
Stan faktyczny
22. W niniejszej sprawie przedsiębiorstwo farmaceutyczne SmithKline Beecham plc (zwane dalej „SmithKline Beecham”) zakwestionowało ważność PDO udzielonego przez właściwy organ w Danii, Lægemiddelstyrelsen, dwóm innym przedsiębiorstwom farmaceutycznym: Synthon BV i Genthon BV (zwane dalej „Synthon i Genthon”), należącym do grupy Synthon.
23. SmithKline Beecham posiada obecnie PDO dla produktu leczniczego o nazwie Seroxat. Substancją czynną Seroxatu jest paroksetyna w postaci półwodzianu chlorowodorku w dawkach po 20 i 30 mg. Pierwsze PDO dla Seroxatu wydano w 1993 r.
24. W lipcu 1999 r. Synthon i Genthon złożyły w znacznej mierze identyczne wnioski o PDO dla, odpowiednio, paroksetyny „Synthon” i paroksetyny „Genthon” (zwanych dalej „produktem leczniczym Synthon/Genthon”). Wnioski te złożono w trybie procedury uproszczonej, a jako produkt leczniczy odniesienia wskazano Seroxat. Produkt leczniczy Synthon/Genthon, podobnie jak Seroxat, jest produktem zawierającym paroksetynę, ale w formie innej soli – mezylanu paroksetyny.
25. Poza dokumentacją wymaganą w ramach procedury uproszczonej Synthon i Genthon dostarczyły również wyniki wybranych badań farmakologicznych i toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach, przewidzianych w załączniku do dyrektywy 75/318/EWG, w brzmieniu nadanym dyrektywą 91/507/WE. Następnie Lægemiddelstyrelsen wystąpił o dodatkowe informacje.
26. Synthon i Genthon nie dostarczyły wyników prób klinicznych na pacjentach, ale wniosły o dopuszczenie w tym względzie odstępstwa, argumentując, że działanie ich produktu u człowieka zostało pośrednio udokumentowane poprzez równoważność biologiczną ich produktu ze stanowiącym produkt leczniczy odniesienia Seroxatem, przebadanym na zdrowych ochotnikach.
27. W październiku 2000 r. Lægemiddelstyrelsen udzielił Synthon i Genthon PDO na produkt leczniczy Synthon/Genthon.
Postępowanie przed sądem krajowym i pytania prejudycjalne
28. SmithKline Beecham wniósł do Østre Landsret (wschodni sąd okręgowy) skargę mającą na celu stwierdzenie niezgodności z prawem decyzji Lægemiddelstyrelsen dopuszczającej produkt leczniczy Synthon/Genthon.
29. Skarżące przedsiębiorstwo wskazało, że Seroxat i produkt leczniczy Synthon/Genthon nie są zasadniczo podobne, ponieważ zawierają substancje czynne odmienne, choć pokrewne. Substancją czynną Seroxatu jest paroksetyna w postaci półwodzianu chlorowodorku, a produkt leczniczy Synthon/Genthon zawiera paroksetynę, lecz pod postacią innej soli, mezylanu paroksetyny. Badanie na zasadnicze podobieństwo powinno od razu wykazać, czy dwa produkty są zasadniczo podobne. Sam fakt, że dodatkowe dane były niezbędne w celu wykazania zasadniczego podobieństwa, wystarcza do stwierdzenia odmiennego charakteru substancji czynnych Seroxatu i produktu leczniczego Synthon/Genthon. Dostarczanie dodatkowych danych szczegółowych w postaci wyników testów farmakologicznych i toksykologicznych bądź prób klinicznych w trybie procedury uproszczonej jest dopuszczalne tylko na podstawie zastrzeżenia, czyli kiedy nowy produkt leczniczy jest przeznaczony do innego zastosowania terapeutycznego bądź też ma być podawany w inny sposób lub w innych dawkach.
30. Østre Landsret postanowił zawiesić postępowanie i zwrócić się do Trybunału Sprawiedliwości z następującymi pytaniami:
„1) Czy art. 4 akapit trzeci pkt 8 ppkt iii) dyrektywy 65/65 […] pozwala dopuścić produkt leczniczy w uproszczonej procedurze uzyskania [PDO], gdy rodzaj soli substancji czynnej tego produktu został zmieniony w porównaniu z solą zawartą w produkcie leczniczym odniesienia?
2) Czy procedurę uproszczoną uzyskania PDO można zastosować, gdy składający wniosek, z własnej inicjatywy lub na żądanie władz krajowych właściwych do spraw zdrowia, dostarczył dodatkową dokumentację w postaci wyników określonych badań farmakologicznych i toksykologicznych lub prób klinicznych w celu wykazania, że produkt jest »zasadniczo podobny« do produktu leczniczego odniesienia?”.
31. Uwagi na piśmie zostały złożone przez SmithKline Beecham, Synthon i Genthon, rządy duński, niderlandzki, portugalski i Zjednoczonego Królestwa oraz przez Komisję Wspólnot Europejskich, przy czym wszyscy, z wyjątkiem rządów niderlandzkiego i portugalskiego, złożyli ustne wyjaśnienia w trakcie rozprawy.
Ocena
32. Z wniosku o wydanie orzeczenia w trybie prejudycjalnym i uwag przedstawionych Trybunałowi jasno wynika, że zadane pytania są ze sobą ściśle powiązane. Jeden z argumentów przeciwko uznaniu, że dwa produkty zawierające daną substancję czynną w postaci soli różnego rodzaju mogą być zasadniczo podobne (kwestia poruszona w pytaniu pierwszym), opiera się na tym, że w takim wypadku składający wniosek musiałby zazwyczaj, w celu wykazania, że produkty te nie różnią się pod względem bezpieczeństwa ani skuteczności, dostarczyć dodatkowe dane, co z kolei uważa się za niedozwolone (kwestia poruszona w pytaniu drugim). Dlatego proponuję łączną analizę obu pytań.
33. Synthon i Genthon, rządy duński i niderlandzki oraz Komisja, a także w końcu rząd portugalski, opowiadają się za udzieleniem twierdzącej odpowiedzi na oba pytania. SmithKline Beecham i rząd Zjednoczonego Królestwa wnoszą o udzielenie negatywnej odpowiedzi na oba pytania.
34. Sam tekst dyrektywy najwyraźniej również nie dostarcza odpowiedzi na zadane przez sąd krajowy pytania. Pojęcie „zasadniczego podobieństwa” nie zostało zdefiniowane. Nie jest również do końca jasne, czy możliwość dostarczenia dodatkowych danych w ramach procedury uproszczonej podlega jakimś ograniczeniom.
35. Również orzecznictwo Trybunału dopuszcza w tej kwestii różne wykładnie. W wyroku w sprawie Generics nie sprecyzowano znaczenia stwierdzenia „ten sam skład ilościowy i jakościowy czynnych cząsteczek”. Z uwag przedstawionych Trybunałowi wynika, że pojęcia „czynna cząsteczka” używa się zarówno w odniesieniu do całej cząsteczki stanowiącej czynny składnik, jak i – w przypadku gdy składnik ten ma postać soli – do części tej cząsteczki (często nazywanej „jednostką czynną terapeutycznie”), która powoduje działanie terapeutyczne produktu u pacjenta.
36. Co do danych, których może dostarczyć składający wniosek, dotychczasowe orzecznictwo skupiało się raczej na przypadkach, w których składający wniosek może być zwolniony z obowiązku dostarczenia danych i oprzeć się na danych dostarczonych uprzednio w celu poparcia wniosku o PDO dla innego produktu.
37. W rezultacie uwagi przedstawiane Trybunałowi były przeważnie bardziej ogólne, skupiały się na systematyce dyrektywy, celach jej przyświecających i znaczeniu dla rozpatrywanej sprawy innych przepisów prawa wspólnotowego oraz „Wskazówek dla składających wnioski”.
Systematyka dyrektywy
38. Rząd Zjednoczonego Królestwa i SmithKline Beecham podkreślają znaczenie, jakie w systematyce dyrektywy przywiązuje się do rozróżnienia między procedurą uproszczoną ustanowioną w art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ppkt iii), a hybrydową procedurą uproszczoną ustanowioną w zastrzeżeniu. W ich opinii rozróżnienie to zostałoby pozbawione sensu, gdyby złagodzić definicję zasadniczego podobieństwa przyjętą przez Trybunał w sprawie Generics i dopuścić dostarczanie danych dodatkowych również w innych okolicznościach niż te wyraźnie lub w sposób dorozumiany przewidziane w zastrzeżeniu.
39. SmithKline Beecham i rząd Zjednoczonego Królestwa utrzymują więc, że przyjętą przez Trybunał definicję zasadniczego podobieństwa należy interpretować w ten sposób, że przy spełnieniu wymienionych kryteriów można bez obaw założyć taki sam poziom bezpieczeństwa i skuteczności porównywanych produktów leczniczych. Ostatni warunek, zgodnie z którym porównywane produkty nie mogą w znaczący sposób różnić się pod względem bezpieczeństwa ani skuteczności, winien być stosowany jedynie jako dodatkowe zabezpieczenie lub jako pomocnicze obwarowanie dla uniknięcia ryzyka obniżenia poziomu bezpieczeństwa i skuteczności nowego produktu wskutek zmiany zastosowanych zaróbek.
40. Jednakże jeżeli dwie sole zawierające tę samą jednostkę czynną terapeutycznie uznaje się za jednakową substancję czynną, takie kryterium przestaje być dobrym miernikiem równoważności pod względem bezpieczeństwa i skuteczności. Zastąpienie jednego rodzaju soli innym może wpłynąć na skuteczność terapeutyczną produktu leczniczego, zwiększając lub obniżając jego wchłanianie i biologiczną dostępność, albo wpłynąć na jego potencjał lub stabilność toksyczną i wywoływać szkodliwe skutki.
41. W rezultacie składający wniosek musiałby zazwyczaj dostarczyć dodatkowe dane w celu wykazania, że pomimo zmiany rodzaju soli nie nastąpiła żadna istotna zmiana w poziomie bezpieczeństwa i skuteczności badanych produktów. Ostatni warunek przewidziany przez Trybunał w sprawie Generics musiałby więc zostać zastosowany w większości, jeżeli nie we wszystkich takich sytuacjach. Tym samym przestałby on stanowić kryterium niezależne od kryterium dotyczącego substancji czynnej, ale w praktyce by je zastąpił. Co więcej, składający wniosek miałby prawo dostarczyć dodatkowe dane w większej liczbie sytuacji niż te wyraźnie lub w sposób dorozumiany przewidziane w zastrzeżeniu.
42. Te argumenty nie są przekonywające.
43. Biorąc pod uwagę brzmienie pytania drugiego, którego treść najwyraźniej wynikła z przedstawionej powyżej linii argumentacji, na wstępie stwierdzę, że według mnie nie istnieje żadna ogólna reguła zabraniająca dostarczania danych dodatkowych w ramach procedury uproszczonej. Dlatego uważam, że na to pytanie należy udzielić odpowiedzi twierdzącej.
44. Wynika to z treści odpowiednich przepisów. Składającemu wniosek przysługuje prawo do uzyskania PDO w trybie procedury uproszczonej, jeżeli jest on w stanie wykazać między innymi zasadnicze podobieństwo porównywanych produktów. Z tego jasno wynika, że składający wniosek może dostarczyć wszelkie niezbędne w tym celu dane.
45. Podobnie w zastrzeżeniu brak jest stwierdzenia, że dane dodatkowe mogą być dostarczane tylko na mocy tego przepisu. Co do zasady dane dostarczane w ramach zastrzeżenia i dane, o których mowa w art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ppkt iii), służą odmiennym celom. Te pierwsze mają zrekompensować brak zasadniczego podobieństwa, natomiast te drugie służą wykazaniu tego podobieństwa.
46. Również analiza przeprowadzona przez Trybunał w sprawie Generics wydaje się wskazywać na to, że dostarczenie dodatkowych danych jest czasem konieczne w celu wykazania zasadniczego podobieństwa. Komisja wskazuje dla przykładu, iż składający wniosek ubiegający się o PDO w trybie procedury uproszczonej musi czasem dostarczyć dodatkową dokumentację, aby wykazać równoważność biologiczną swojego produktu z produktem leczniczym odniesienia. Dodatkowe dane mogą być również potrzebne w celu wykazania, że dwa produkty, które spełniają wszystkie pozostałe warunki określone przez Trybunał w sprawie Generics, nie różnią się w zakresie poziomu bezpieczeństwa i skuteczności w wyniku na przykład zastosowania innych zaróbek albo (przykład podany przez Synthon i Genthon) wskutek zmiany sposobu syntezy stosowanej do wytwarzania składnika czynnego.
47. Jako generalny wniosek należy przyjąć, że ograniczanie liczby danych, które w trybie procedury uproszczonej składający wniosek może dostarczyć na żądanie właściwych władz lub z własnej inicjatywy, byłoby wysoce niefortunne i całkowicie sprzeczne z systematyką dyrektywy. Z zastrzeżeniem polityki wyłączności danych w okresie ochrony patentowej właściwym postępowaniem jest maksymalizacja ilości danych dostępnych właściwym władzom w czasie procesu decyzyjnego dotyczącego PDO, co znajduje odzwierciedlenie w wielu przepisach wspólnotowych.
48. Zatem istotną kwestią wydaje mi się nie tyle możliwość dostarczenia dodatkowych danych w ramach procedury uproszczonej, ile raczej to, czy uznanie dwóch soli zawierających tę samą jednostkę czynną terapeutycznie za jednakową substancję czynną nie spowoduje zbyt częstej konieczności dostarczania dodatkowych danych w ramach procedury uproszczonej, co doprowadziłoby do zatarcia różnicy pomiędzy procedurą uproszczoną a hybrydową procedurą uproszczoną.
49. Zgadzam się, że przywiązywanie nadmiernego znaczenia do ostatniego warunku postawionego przez Trybunał w sprawie Generics mogłoby spowodować zbytnie złagodzenie kryteriów zasadniczego podobieństwa, a w rezultacie doprowadzić do zaniku rozróżnienia między tymi procedurami, co byłoby sprzeczne z systematyką dyrektywy.
50. Jednakże nie jestem przekonany, że wykładnia „zasadniczego podobieństwa”, za którą opowiadają się Synthon i Genthon, rządy duński, niderlandzki, portugalski i Komisja, doprowadziłaby do nadmiernego zwiększenia liczby sytuacji, w których dwa produkty można uznać za zasadniczo podobne.
51. Przeciwnie, uważam, że uznanie za zasadniczo podobne tylko takich produktów, które mają dokładnie taką samą strukturę molekularną, byłoby zbyt wąską wykładnią pojęcia „zasadniczego podobieństwa”.
52. W tekście dyrektywy brak jest stwierdzenia, że procedurę uproszczoną stosuje się w przypadku produktów identycznych, mowa jest jedynie o produktach zasadniczo podobnych. Dlatego oczywiste jest, że dopuszcza się pewnego rodzaju różnice pomiędzy dwoma porównywanymi produktami.
53. Również wymóg ścisłej zgodności molekularnej czynnych składników nie wynika z kryterium określonego przez Trybunał w ww. wyroku w sprawie Generics, mówiącego o tym, iż zasadniczo podobne produkty mają ten sam skład ilościowy i jakościowy czynnych cząsteczek. Jak stwierdzono wyżej, wydaje się, iż określenie „czynna cząsteczka” jest niekiedy używane w odniesieniu do czynnej terapeutycznie jednostki substancji czynnej, jak również do substancji jako takiej.
54. Strony w pełni zgadzają się co do tego, że przy rozważaniu, czy dwa produkty mogą być zasadniczo podobne, bardziej celowe jest skoncentrowanie się na działaniu terapeutycznym niż ściśle określonej strukturze molekularnej czynnych składników.
55. Komisja stwierdza w tym względzie, że działanie terapeutyczne produktu leczniczego pod postacią soli zwykle zależy od czynnej terapeutycznie części soli, a nie od dodanych części molekuły.
56. Podobnie rząd niderlandzki wskazuje, że jeśli składnik czynny produktu leczniczego występuje w postaci soli, wyróżnia się część dodatnią określaną jako czynną cząsteczkę, oraz część ujemną zwaną elementem biernym. W procesie rozpuszczania dwie części soli zostają od siebie oddzielone. Części dodatniej produkt leczniczy zawdzięcza swoje działanie.
57. Syntoh i Genthon podnoszą, że co się tyczy produktów będących przedmiotem postępowania przed sądem krajowym (mianowicie Serotaxu i produktu leczniczego Synthon/Genthon), w obydwu przypadkach osiągniecie efektu terapeutycznego u pacjenta zależy od części dodatniej soli, która stanowi czynny składnik tych produktów. Część bierna soli, która jest różna w tych produktach, jest tylko elementem obojętnym, umożliwiającym produkcję leków w formie tabletek. W obu przypadkach część dodatnia wchłaniana jest w systemie krążenia i rozprowadzana po całym ciele, podlegając procesowi metabolizmu. Odmiennie zaś część bierna każdego produktu przechodzi przez układ trawienny i nie jest wchłaniana, przez co nie wywiera żadnego wpływu na organizm.
58. Podczas rozprawy rząd duński również podkreślał to, co dzieje się z substancją czynną, gdy zostanie ona podana pacjentowi. W przypadku soli jej dwie części zwykle oddzielą się od siebie. Część czynna terapeutycznie zostanie wchłonięta, podczas gdy część druga zostanie wydalona z organizmu.
59. Ze stanowisk tych wynika, że w sytuacji gdy czynny składnik występuje pod postacią soli, zwykle można stwierdzić analogię pomiędzy częścią soli, która nie jest czynna terapeutycznie i jakimkolwiek innym obojętnym składnikiem produktu leczniczego. O ile analiza ta jest poprawna, wydawałoby się nierozsądne wykluczenie zasadniczego podobieństwa we wszystkich przypadkach, w których ta część jest zmieniona, ale jednostka czynna terapeutycznie pozostaje taka sama w obu produktach. Trzeba przyznać, że tak jak w przypadku zaróbek, zawsze istnieje ryzyko, iż drobna zmiana w dodatkowej części soli wpłynie na bezpieczeństwo lub skuteczność produktu leczniczego. Jednakże końcowy warunek analizy przeprowadzonej w wyroku w sprawie Generics zabezpiecza przed takim właśnie ryzykiem.
60. Dlatego też uważam, że logika dyrektywy nie zostałaby zniekształcona, gdyby dwa produkty mające składniki czynne, które posiadają tę sama jednostkę terapeutycznie czynną były rozumiane jako produkty mające taki sam skład jakościowy i ilościowy czynnych cząsteczek.
61. Jednakże aby potwierdzić zasadność takiej wykładni, należy rozważyć również, czy jest ona zgodna z celami systemu dopuszczania produktów leczniczych do obrotu oraz innymi przepisami prawa wspólnotowego, o których była mowa podczas rozprawy przed Trybunałem.
Cele systemu dopuszczania produktów leczniczych do obrotu
62. Jak wynika z motywów dyrektywy i jak orzekł Trybunał, cztery cele są istotne w ramach wykładni przepisów wspólnotowych regulujących proces wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu w Państwach Członkowskich: ochrona zdrowia publicznego, unikanie niepotrzebnych badań na ludziach i zwierzętach, ochrona interesów innowacyjnych przedsiębiorstw farmaceutycznych oraz promocja wewnętrznego rynku produktów leczniczych, zwłaszcza poprzez zapewnienie zharmonizowanego podejścia ze strony właściwych władz Państw Członkowskich.
Ochrona zdrowia publicznego
63. W zakresie głównego celu, jakim jest ochrona zdrowia publicznego, który musi stanowić podstawę ustawodawstwa regulującego proces wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych, zarówno rząd Zjednoczonego Królestwa, jak i SmithKline Beecham wskazują na przypadki, w których różne postacie soli o tym samym składniku czynnym mogą różnić się pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności.
64. Nie wydaje mi się jednak, aby mogło wystąpić ryzyko dla zdrowia publicznego, jeśliby uznać, że dwie postacie soli posiadające tę samą jednostkę terapeutycznie czynną mogą być zasadniczo podobne. Konsekwencje zmiany postaci soli wskazane przez rząd Zjednoczonego Królestwa i SmithKline Beecham nie dowodzą niczegokolwiek innego.
65. W zakresie w jakim konsekwencje te odnoszą się do dostępności biologicznej, będą one w każdym przypadku uniemożliwiały znalezienie zasadniczego podobieństwa, zważywszy, że dostępność biologiczna również musi zostać wykazana. Chociaż konsekwencje te dotyczą stabilności i toksyczności, spowodują one powstanie różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy produktami i zostaną tym samym objęte zakresem końcowego warunku określonego przez Trybunał w ww. wyroku w sprawie Generics.
Unikanie niepotrzebnych badań
66. Jak twierdzą Komisja, rząd duński oraz Syntox i Genthon, kryterium niepotrzebnego przeprowadzania badań na ludziach i zwierzętach wyraźnie przemawia za taką wykładnią zasadniczego podobieństwa, która w zasadzie mogłaby obejmować różne postacie soli posiadające tę samą jednostkę terapeutycznie czynną. Zamiast konieczności sporządzania całkiem nowych akt z danymi i przeprowadzania różnych badań, które byłyby niezbędne, składający wniosek może w dużej mierze opierać się na danych dostarczonych w związku z produktem leczniczym odniesienia.
Ochrona interesów innowacyjnych przedsiębiorstw farmaceutycznych
67. Rząd Zjednoczonego Królestwa stwierdza, że badanie zasadniczego podobieństwa powinno być rygorystyczne, w celu zachowania stosownej równowagi między interesami przedsiębiorstw innowacyjnych a interesami producentów leków generycznych, którą to równowagę miały osiągnąć dyrektywa i Trybunał swoim wyrokiem w sprawie Generics.
68. Nie zgadzam się.
69. Ochrona interesów innowacyjnych przedsiębiorstw farmaceutycznych jest moim zdaniem zapewniana przede wszystkim w sześcio- lub dziesięcioletnim okresie wyłączności przewidzianym przez art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ppkt iii). Warunek zasadniczego podobieństwa służy przede wszystkim ochronie zdrowia publicznego.
70. Ponadto Komisja wskazuje na ewentualność, że jeżeli różne postacie soli posiadające tą samą jednostkę terapeutycznie czynną nie zostałyby nigdy uznane za zasadniczo podobne, przedsiębiorstwa farmaceutyczne zdolne byłyby sztucznie wydłużać okres wyłączności danych, poprzez wycofanie produktu z rynku na krótko przed wygaśnięciem okresu wyłączności danych i wprowadzeniem na rynek innej wersji tego produktu, posiadającego te same czynne cząsteczki, ale występującego pod postacią innej soli.
71. Zakładając, że takie ryzyko rzeczywiście istnieje, możnaby je ograniczyć poprzez przyjęcie wykładni zasadniczego podobieństwa popieranej przez Komisję, rządy duński i niderlandzki oraz Synthon i Genthon.
Rynek wewnętrzny produktów farmaceutycznych i procedura wzajemnego uznania
72. Zdaniem SmithKline Beecham pojęcie zasadniczego podobieństwa musi być zdefiniowane w taki sposób, aby definicja ta mogła być bez wahania i w prosty sposób wdrożona przez właściwe władze Państw Członkowskich, tym samym zapewniając zharmonizowane podejście w całej Wspólnocie. Wspólne podejście jest szczególnie ważne w procedurze wzajemnego uznawania, kiedy to składający wniosek, który otrzymuje PDO w jednym z Państw Członkowskich, może na jego podstawie otrzymać pozwolenie w pozostałych Państwach Członkowskich, bez potrzeby każdorazowego składania pełnego wniosku. Z powodu braku odpowiednika pod względem bezpieczeństwa i skuteczności, spokrewnione, lecz różniące się od siebie sole wymagają bardziej złożonej oceny, która musi być przeprowadzona w każdym przypadku odrębnie. Jeśli produkty zawierające takie sole zostałyby mimo wszystko uznane za zasadniczo podobne, pojawiłoby się ryzyko rozbieżności w podejściu między właściwymi władzami, a wraz z nim możliwość stosowania „forum shopping” przez przedsiębiorstwa farmaceutyczne.
73. Zgadzam się, że badanie zasadniczego podobieństwa powinno być możliwie najbardziej przejrzyste i obiektywne. Motyw drugi preambuły dyrektywy 87/21 wskazuje na intencję ustawodawcy co do bardziej precyzyjnego zastrzegania przypadków, w których składający wniosek w ramach ubiegania się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu nie musi dostarczać kompletu danych. Określenie łatwo stosowalnych standardów prowadzi oczywiście do sprawnego działania procedury wzajemnego uznawania, a co za tym idzie sprzyja swobodnemu przepływowi produktów farmaceutycznych.
74. Tak więc, wydaje mi się, że nieunikniony jest pewien margines swobodnego uznania dla właściwych władz Państw Członkowskich podczas rozpatrywania wniosków w trybie procedury uproszczonej, co jasno wynika z końcowego warunku ustanowionego przez Trybunał w ww. wyroku w sprawie Generics. Właściwe władze będą musiały ocenić czy na przykład zmiana w zaróbkach między nowym produktem a produktem leczniczym odniesienia będzie prowadziła do jakichkolwiek znaczących różnic pod względem bezpieczeństwa i skuteczności.
75. Negatywne skutki procedury wzajemnego uznawania nie powinny być wyolbrzymiane. W każdej procedurze ubiegania się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu występuje pewne ryzyko, że właściwe władze Państw Członkowskich nie uznają takiego pozwolenia za zasadne. Właśnie z powodu tego niemożliwego do ograniczenia elementu dyskrecjonalnego w procesie wydawania pozwoleń, przepisy wspólnotowe określają system rozwiązań w przypadku braku uzyskania porozumienia(16) . System ten wydaje mi się w pełni wystarczający, aby sprostać zagadnieniom rozbieżności oraz stosowania „forum shopping”.
76. Mój ostateczny wniosek dotyczący założeń systemu dopuszczania produktów leczniczych do obrotu jest taki, iż cel unikania niepotrzebnego przeprowadzania badań na ludziach i zwierzętach przemawia za tym, aby przyznać, że dwa produkty mogą być zasadniczo podobne, gdy zawierają tę samą jednostkę terapeutycznie czynną, ale występują pod postaciami różnych soli. Żaden z pozostałych celów nie prowadzi do innych wniosków.
Inne przepisy prawa wspólnotowego
77. Według SmithKline Beecham i Zjednoczonego Królestwa różne aspekty prawa wspólnotowego mające zastosowanie w sektorze farmaceutycznym pośrednio wspierają twierdzenie, iż różne rodzaje soli substancji czynnej nigdy nie mogą być zasadniczo podobne.
78. Po pierwsze SmithKline Beecham i rząd Zjednoczonego Królestwa odwołały się do części 1 załącznika do dyrektywy 75/318. Wskazano, że sposób w jaki został tam opisany jakościowy skład produktu leczniczego sugeruje, że składnik czynny produktu leczniczego w odniesieniu do soli powinien być rozumiany zarówno jako jednostka czynna terapeutycznie, jak i część dodatkowa cząsteczki i za taki właśnie należy ów składnik uznać.
79. Prawdą jest, że proponując w sprawie Generics kryteria określania zasadnicznego podobieństwa rzecznik generalny Ruiz-Jarabo Colomer oświadczył, iż to, co uważane było za skład produktu leczniczego, zostało jasno opisane w załączniku(17) . Jednakże powodem, dla którego odniósł się on do załącznika, była chęć wykazania, że ani zaróbki, ani zewnętrzne opakowanie produktu leczniczego nie były istotne z punktu widzenia jego składu.
80. Jeśli chodzi o mój punkt widzenia, nie sądzę żeby załącznik mógł być rozstrzygający dla niniejszej sprawy. W okresie właściwym dla okoliczności leżących u podstaw niniejszej sprawy służył on do ustalenia szczegółów i dokumentów, które muszą być załączone do wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. W tym kontekście logiczne jest, że skład jakościowy substancji czynnej powinien zostać wyczerpująco opisany. Inne zasady stosuje się w odniesieniu do wykładni kryteriów zasadniczego podobieństwa określonych przez Trybunał w ww. wyroku w sprawie sprawie Generics.
81. Rząd Zjednoczonego Królestwa i SmithKline Beecham odwołują się również do rozporządzenia Komisji (WE) nr 541/95 z dnia 10 marca 1995 r. dotyczącego badania zmian w warunkach pozwoleń na dopuszczenie do obrotu udzielonych przez właściwy organ Państwa Członkowskiego(18) . W okresie właściwym dla okoliczności leżących u podstaw niniejszej sprawy regulacja ta ustanowiła procedurę rozpatrywania wniosków o wprowadzenie zmiany w warunkach przyznawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych. Wprowadziło to rozróżnienie między małymi zmianami, które mogą być dokonywane na drodze wprowadzenia poprawki do istniejącego pozwolenia, oraz większymi zmianami, które wymagają złożenia wniosku o ponowne przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Pierwszy typ zmian został określony w załączniku I do rozporządzenia, natomiast drugi w załączniku II. Pośród typów zmian określonych w załączniku II znalazły się „zmiany w czynnych cząsteczkach”, które jak sprecyzowano, polegają na „zastąpieniu czynnej cząsteczki przez różne sole/estry złożone/pochodne, posiadające tę samą jednostkę czynną terapeutycznie”. Wskazują one, iż nielogiczne byłoby jeśli zmiana ta miałaby być wystarczająco istotna, by wymagać ubiegania się o nowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, ale jednocześnie nie miałaby żadnego wpływu na stwierdzenie, iż produkt generyczny ma taki sam skład jakościowy i ilościowy jak produkt leczniczy odniesienia.
82. Jak zauważa rząd Zjednoczonego Królestwa, Trybunał w sprawie Generics orzekł, że załącznik II do rozporządzenia nr 541/95 nie ma żadnego istotnego znaczenia z punktu widzenia zastosowania art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ppkt iii) dyrektywy(19) .
83. W żadnym razie nie stanowi dla mnie trudności zaakceptowanie tego, że różnice między dwoma produktami mogłyby być uważne za wystarczająco ważne, aby wymagały złożenia nowego wniosku o przyznanie PDO w trybie rozporządzenia nr 541/95, podlegając jednocześnie jednej z procedur przewidzianych w okresie właściwym dla okoliczności leżących u podstaw niniejszej sprawy w art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) dyrektywy. Warto zauważyć, iż wiele innych typów zmian określonych w załączniku II podlegałoby hybrydowej procedurze uproszczonej przewidzianej przez zastrzeżenie zawarte w art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) dyrektywy.
84. Wreszcie SmithKline Beecham próbuje szukać poparcia dla swojej wykładni zasadniczego podobieństwa w przepisach wspólnotowych odnoszących się do sierocych produktów leczniczych, które służą do diagnozowania, zapobiegania oraz leczenia rzadkich chorób i których rozwijanie byłoby nieekonomiczne w normalnych warunkach rynkowych. Artykuł 8 rozporządzenia (WE) nr 141/2000 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 grudnia 1999 r. w sprawie sierocych produktów leczniczych(20) obejmuje takie produkty dziesięcioletnim okresem wyłączności, w którym to okresie nie może zostać wydane żadne inne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla podobnego produktu leczniczego o takim samym wskazaniu terapeutycznym.
85. Zgodnie z art. 3 rozporządzenia Komisji (WE) nr 847/2000 z dnia 27 kwietnia 2000 r.(21) „podobny produkt leczniczy” oznacza produkt leczniczy zawierający substancję czynną podobną do substancji zawartych w zatwierdzonym już sierocym produkcie leczniczym, która ma mieć takie samo wskazanie lecznicze. Z kolei „podobna substancja czynna” oznacza identyczną substancję czynną lub substancję czynną, która ma te same podstawowe cechy struktury molekularnej (ale niekoniecznie wszystkie takie same cechy struktury molekularnej) i taki sam mechanizm działania. Zgodnie z tą definicją zawiera ona „izomery, mieszaniny izomerów, kompleksów, estrów, soli i niekowalencyjnych pochodnych pierwotnej substancji czynnej lub substancję czynną, która różni się od pierwotnej substancji czynnej jedynie ze względu na takie drobne zmiany w strukturze molekularnej jak zmiany dotyczące elementu analogicznego [różnice w stosunku do analogu strukturalnego]”.
86. Założenie, iż dwa produkty przyjmujące postać innej soli należy traktować raczej za podobne niż za identyczne, ma prowadzić do wniosku, że owe produkty nie mogą mieć takiego samego składu ilościowego i jakościowego czynnych cząsteczek w ramach testu zasadniczego podobieństwa określonego w ww. wyroku w sprawie Generics.
87. W mojej ocenie definicje zawarte w rozporządzeniu nr 847/2000 są szczególne w zakresie kontekstu, w jakim zostały użyte, i nie mają znaczenia przy wykładni art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ppkt iii) dyrektywy. Wydaje się, iż nie byłoby możliwe twierdzenie, że dwie różne sole zawierające tę samą cząsteczkę leczniczą są identyczne. Pytanie w niniejszej sprawie brzmi, czy można uznać, iż posiadają one ten sam skład ilościowy i jakościowy czynnych cząsteczek.
88. Zakładając nawet, że art. 3 tego rozporządzenia miałby zastosowanie, w żadnym przypadku definicja podobnej substancji czynnej nie odnosi się do identycznej substancji czynnej, dlatego też raczej nie może być użyta jako podstawa do rozróżnienia między substancjami podobnymi a identycznymi.
89. W związku z tym nie uważam, by którakolwiek z różnych regulacji prawnych, na które powołują się rząd Zjednoczonego Królestwa i SmithKline Beecham stała w sprzeczności z moim wnioskiem, że dwa produkty, które zawierają tę samą jednostkę terapeutycznie czynną, ale występują pod postaciami różnych soli, mogą być uznane za zasadniczo podobne w rozumieniu art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ppkt iii) dyrektywy.
Wskazówki dla składających wnioski
90. Zarówno Komisja, jak i rządy duński i niderlandzki oraz Synthon i Genthon, w swojej argumentacji prowadzącej do wykazania, że dwie różne sole, które zawierają tę samą jednostkę terapeutycznie czynną, mogą być zasadniczo podobne w rozumieniu art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ppkt iii) dyrektywy, powołują się na „Wskazówki dla składających wnioski”.
91. W odpowiedzi rząd Zjednoczonego Królestwa i SmithKline Beecham podkreślają w pierwszej kolejności, że dokument ten nie jest prawnie wiążący. SmithKline Beecham ponadto zauważa, że w niniejszej sprawie nie może mieć zastosowania wersja „Wskazówek dla składających wnioski” z 2001 r., gdyż została ona opublikowana już po wszczęciu postępowania. Według stanowiska Zjednoczonego Królestwa nawet wersja „Wskazówek” z 1998 r., obowiązująca w okresie właściwym dla okoliczności leżących u podstaw niniejszej sprawy, nie stanowi istotnego potwierdzenia dla tezy, by dwie sole zawierające tę samą jednostkę terapeutycznie czynną mogły być generalnie uznane za zasadniczo podobne. Z wersji tej wynika, że takie sole nie będą zasadniczo podobne o ile nie zostaną przedstawione dowody wskazujące, że „nie nastąpiły zmiany w farmakokinetyce cząsteczki, farmakodynamice lub toksyczności, które mogłyby zmienić profil bezpieczeństwa lub skuteczności”. Jak podnosi rząd Zjednoczonego Królestwa, zawsze istnieje niepodlegające całkowitej eliminacji prawdopodobieństwo, że zmiana formy soli może wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność. Wersja „Wskazówek” z 1998 r. jest więc zgodna z poglądem, według którego dwa produkty zawierające dwie różne sole nigdy nie będą mogły być uznane za zasadniczo podobne.
92. Z powodów przedstawionych w mojej opinii w sprawie Approved Prescription Services(22) uważam, że jakkolwiek „Wskazówki” nie są prawnie wiążące, wywierają one jednak pewien wpływ na wykładnię dyrektywy. Dotyczy to w szczególności przypadku, w którym tak jak w niniejszej sprawie, mamy do czynienia ze złożonymi zagadnieniami natury technicznej.
93. W mojej ocenie, pomimo przeciwnego stanowiska w tej sprawie prezentowanego przez rząd Zjednoczonego Królestwa, „Wskazówki dla składających wnioski” mogą być potraktowane wyłącznie jako potwierdzenie stanowiska, że dwie różne formy soli mające tę samą jednostkę terapeutycznie czynną mogą być uznane za zasadniczo podobne. W żadnym razie „Wskazówki” nie określają sytuacji, w której taka możliwość byłaby wyłączona.
94. Mając powyższe na uwadze, nie jestem całkowicie przekonany wynikami analizy przeprowadzonej w oparciu o „Wskazówki dla składających wnioski”. Ze „Wskazówek” wynika, że kwestia, czy dwie takie formy stanowią ten sam czynny składnik, zależy od ich bezpieczeństwa i skuteczności. Wydaje się, że opisanie porównywanych produktów jako mających ten sam skład ilościowy i jakościowy czynnych cząsteczek byłoby bardziej spójne z testem zasadniczego podobieństwa przeprowadzonym przez Trybunał w sprawie Generics, przy jednoczesnym stwierdzeniu, że ich zasadnicze podobieństwo zależy mimo wszystko od wykazania, że nie różnią się one pod względem bezpieczeństwa i skuteczności, zgodnie z końcowym warunkiem tego testu.
95. Podobnie „Wskazówki dla składających wnioski” klasyfikują wnioski składane na podstawie zasadniczego podobieństwa dwóch różnych form soli w ramach tzw. innych wniosków uproszczonych obok wniosków składanych na podstawie zastrzeżenia. Moim zdaniem jednak taki wniosek powinien być rozpatrywany zgodnie ze zwykłą procedurą uproszczoną. Wszelkie dane uzupełniające dostarczone zgodnie z tą ostatnią procedurą mają służyć wykazaniu zasadniczego podobieństwa dwóch produktów, a nie zastępować brak takiego podobieństwa.
96. Podczas gdy „Wskazówki dla składających wnioski” są zatem zgodne z powyższym wnioskowaniem, sposób w jaki prezentują one tę konkluzję może być przyczyną pewnej niepewności i sprzeczności, powstałych w związku z niniejszym postępowaniem.
97. Mając na uwadze systematykę i cele dyrektywy, pozostałe przepisy prawa wspólnotowego, które były przedmiotem powyższych rozważań, a także „Wskazówki dla składających wnioski”, jestem zdania, że dwa produkty zawierające różne rodzaje soli tej samej czynnej cząstki mogły być uznane za zasadniczo podobne w ramach uproszczonej procedury, w jej kształcie, który obowiązywał przed wprowadzeniem do niej ostatnich zmian. W ramach tej procedury składający wniosek miał również możliwość dostarczenia danych uzupełniających celem wykazania zasadniczego podobieństwa, zarówno na żądanie właściwych władz Państwa Członkowskiego, jak i z własnej inicjatywy.
98. Zwracam uwagę na fakt, iż wniosek zaprezentowany w niniejszej opinii jest zgodny z wykładnią pojęcia zasadniczego podobieństwa, która została w sposób jasny sformułowana w załączniku do dyrektywy 2001/83/WE(23) po wprowadzeniu do niej zmian na mocy dyrektywy 2003/63/WE(24) . Z uwagi na sformułowania istotnych postanowień zmienionego załącznika wydaje się co najmnej wątpliwe, by nowe przepisy miały raczej na celu odzwierciedlenie poglądów Komisji co do aktualnego stanu prawnego, niż by zmierzały do zmiany status quo.
99. Stwierdzam również, że ustawodawca wspólnotowy od tego czasu wyraźnie zmierza do potwierdzenia takiego stanowiska w nowej wersji uproszczonej procedury wprowadzonej dyrektywą 2004/27/WE(25) . Oczywiste jest, że wcześniejsze wersje dyrektywy interpretowane są niezależnie od takich późniejszych zmian. Niemniej jednak wybory dokonane przez ustawodawcę co najmniej sugerują, że dotychczasowe wnioski opinii mogą być uznane za dopuszczalne i właściwe w świetle celów wspólnotowego porządku prawnego odnoszącego się do procedury dopuszczenia do obrotu.
Wnioski
100. W związku z powyższym uważam, że Trybunał powinien udzielić na pytania przedstawione przez Østre Landsret następującej odpowiedzi:
„1) Dwa produkty zawierające tę samą jednostkę terapeutycznie czynną, przybierające jednak formę różnych soli, mają ten sam skład jakościowy i ilościowy czynnych cząsteczek i mogą zatem być uznane za zasadniczo podobne w rozumieniu art. 4 akapit trzeci pkt 8 lit. a) ppkt iii) dyrektywy Rady 65/65/EWG z dnia 26 stycznia 1965 r. w sprawie zbliżenia przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych odnoszących się do gotowych produktów leczniczych wraz z późniejszymi zmianami, pod warunkiem że nie różnią się one znacząco w zakresie ich bezpieczeństwa lub skuteczności.
2) Na poparcie wniosku złożonego zgodnie z tym przepisem składający wniosek może z własnej inicjatywy lub na żądanie właściwych władz Państwa Członkowskiego dostarczyć dodatkową dokumentację w formie testów farmakologicznych lub toksykologicznych bądź prób klinicznych, w celu wykazania, że jego produkt leczniczy jest zasadniczo podobny do produktu leczniczego odniesienia”.
(1) .
(2)
–	Dz.U. nr 22, str. 369.
(3)
–	Dz.U. 1987, L 15, str. 36.
(4)
–	W punktach 17–19 niniejszej opinii.
(5)  –	Wspólnotowe ramy legislacyjne dla produktów leczniczych zostały skodyfikowane i skonsolidowane w dyrektywie Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/83/WE z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz.U. L 311, str. 67), obowiązującej od dnia 18 grudnia 2001 r. Późniejsze zmiany odpowiednich przepisów tej dyrektywy zostały przedstawione poniżej.
(6)
–	Dz.U. L 147, str. 1.
(7)
–	Dz.U. L 270, str. 32.
(8)  –	W pkt 14.
(9)  –	Wyrok z dnia 3 grudnia 1998 r. w sprawie C‑368/96 Generics (UK) i in., Rec. str. I‑7967.
(10)  –	Ibidem, pkt 22.
(11)  –	Ibidem, pkt 36 i 37 oraz sentencja wyroku.
(12)  –	Ibidem, pkt 32.
(13)  –	Przywołana w przypisie 5.
(14)  –	Dz.U. L 159, str. 46
(15)  –	Dz.U. L 136, str. 34.
(16)  –	Stosowne przepisy są obecnie zawarte w rozdziale 4 dyrektywy 2001/83. W okresie właściwym dla okoliczności leżących u podstaw sprawy można je było znaleźć w dyrektywie i dyrektywie Rady 75/319/EWG z dnia 20 maja 1975 r. w sprawie zbliżenia przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych odnoszących się do leków gotowych (Dz.U. L 147, str. 13), zmienionej między innymi dyrektywą 93/39/WE z dnia 14 czerwca 1993 r. (Dz.U. L 214, str. 22).
(17)  –	Punkt 37 opinii.
(18)
–	Dz.U. L 55, str.7.
(19)  –	Punkt 58 wyroku.
(20)  –	Dz.U. 2000, L 18, str. 1.
(21)
–	Dz.U. L 103, str. 5.
(22)  –	Sprawa C‑36/03, rozstrzygnięta w dniu 8 lipca 2004 r., pkt 70–73.
(23)  –	Przywołana w przypisie 5.
(24)  –	Przywołana w przypisie 14.
(25)  –	Przywołana w przypisie 15.