62022TJ0483
HOTĂRÂREA TRIBUNALULUI (Camera a cincea extinsă)
24 septembrie 2025 (
*1
)
„Sănătate publică – Medicamente de uz uman – Autorizație de introducere pe piață a medicamentului Nexviadyme (alfa avalglucozidază) – Nerecunoașterea alfa avalglucozidazei drept substanță activă nouă – Directiva 2001/83/CE – Regulamentul (CE) nr. 726/2004 – Documentul Comisiei «Aviz pentru solicitanți, volumul 2A, Proceduri de autorizare a introducerii pe piață, capitolul 1, Autorizația de introducere pe piață» – Nivel probatoriu – Obligația de motivare – Principiul bunei administrări – Dreptul de a fi ascultat – Decizie de radiere a produsul medicamentos din Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii – Regulamentul (CE) nr. 141/2000 – Regulamentul (CE) nr. 847/2000 – Folos semnificativ – Nivel probatoriu – Obligația de motivare”
În cauza T‑483/22,
Sanofi BV, fostă Genzyme Europe BV, cu sediul în Amsterdam (Țările de Jos), reprezentată de P. Bogaert, B. Van Vooren și V. Sturla, avocați,
reclamantă,
susținută de
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), cu sediul în Bruxelles (Belgia), reprezentată de C. Schoonderbeek, avocată,
intervenientă,
împotriva
Comisiei Europene, reprezentată de E. Mathieu, M. Owsiany‑Hornung și A. Spina, în calitate de agenți,
pârâtă,
susținută de
Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA), reprezentată de S. Drosos, H. Kerr, S.‑M. Kamo și G. Gavriilidou, în calitate de agenți,
intervenientă,
TRIBUNALUL (Camera a cincea extinsă),
compus, la deliberări, din domnii J. Svenningsen, președinte, C. Mac Eochaidh (raportor), J. Laitenberger și J. Martín y Pérez de Nanclares și doamna M. Stancu, judecători,
grefier: domnul P. Cullen, administrator,
având în vedere faza scrisă a procedurii,
în urma ședinței din 10 septembrie 2024,
pronunță prezenta
Hotărâre
1
Prin acțiunea întemeiată pe articolul 263 TFUE, reclamanta, Sanofi BV (fostă Genzyme Europe BV), solicită anularea în parte a Deciziei de punere în aplicare C(2022) 4531 final a Comisiei din 24 iunie 2022 de acordare a autorizației de introducere pe piață pentru medicamentul biologic de uz uman Nexviadyme – alfa avalglucozidază (denumită în continuare „decizia atacată”), pe de o parte, în măsura în care prin această decizie se reține în mod implicit că alfa avalglucozidaza nu este o substanță activă nouă (denumită în continuare „SAN”) și, pe de altă parte, în măsura în care articolul 5 din aceeași decizie prevede că medicamentul menționat nu va fi clasificat ca fiind un medicament orfan.
Cadrul juridic
Cu privire la noțiunile de medicament biologic și de substanță activă
2
Partea I punctul 3.2.1.1 litera (b) al treilea paragraf din anexa I la Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (JO 2001, L 311, p. 67, Ediție specială 13/vol. 33), astfel cum a fost modificată prin Directiva (UE) 2022/642 a Parlamentului European și a Consiliului din 12 aprilie 2022 (JO 2022, L 118, p. 4) (denumită în continuare „Directiva 2001/83”), precizează că un „produs medicamentos biologic reprezintă un produs a cărui substanță activă este o substanță biologică”.
3
Articolul 1 punctul 3a din Directiva 2001/83 definește drept „substanță activă”„[o]rice substanță sau amestec de substanțe destinat a fi utilizat la fabricarea unui medicament și care, prin utilizarea în procesul de fabricație, devine un ingredient activ al produsului respectiv, destinat să exercite o acțiune farmacologică, imunologică sau metabolică în vederea restabilirii, corectării sau modificării funcțiilor fiziologice sau destinat punerii unui diagnostic medical”.
4
Potrivit părții I punctul 3.2.1.1 litera (b) al treilea paragraf din anexa I la Directiva 2001/83, o substanță biologică reprezintă o substanță produsă de o sursă biologică sau care este extrasă din aceasta, care, pentru caracterizarea sa și pentru determinarea calității sale, necesită o combinație de analize fizico‑chimice‑biologice împreună cu procesul de producție și controlul acesteia.
5
Potrivit anexei I la Directiva 2001/83, materialele de bază ale unui produs medicamentos biologic pot include microorganisme, organe și țesuturi de origine vegetală sau animală, celule sau fluide biologice (inclusiv sânge sau plasmă) de origine umană sau animală și construcții celulare biotehnologice.
Cu privire la procedura de examinare a cererilor de autorizare a introducerii pe piață
6
Procedura de autorizare a introducerii pe piață (denumită în continuare „AIP”) a unui medicament în Uniunea Europeană este reglementată de Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor la nivelul Uniunii privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente (JO 2004, L 136, p. 1, Ediție specială 13/vol. 44, p. 83), astfel cum a fost modificat prin Regulamentul (UE) 2019/5 al Parlamentului European și al Consiliului din 11 decembrie 2018 (JO 2019, L 4, p. 24) (denumit în continuare „Regulamentul nr. 726/2004”) și de Directiva 2001/83.
7
Potrivit articolului 3 alineatul (1) din Regulamentul nr. 726/2004 și articolului 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83, niciun medicament nu poate fi introdus pe piața Uniunii sau a unui stat membru în absența unei AIP acordate de Uniune sau de autoritatea competentă din statul membru.
8
Regulamentul nr. 726/2004 prevede o procedură centralizată de AIP pentru anumite medicamente, printre care cele desemnate ca „produse medicamentoase orfane”, în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului din 16 decembrie 1999 privind produsele medicamentoase orfane (JO 2000, L 18, p. 1, Ediție specială 15/vol. 5, p. 233), astfel cum a fost modificat prin Regulamentul (UE) 2019/1243 al Parlamentului European și al Consiliului din 20 iunie 2019 (JO 2019, L 198, p. 241) (denumit în continuare „Regulamentul nr. 141/2000”).
9
În temeiul articolului 5 alineatul (2), al articolului 6 alineatul (3) și al articolului 56 alineatul (1) litera (a) din Regulamentul nr. 726/2004, Comitetul pentru medicamente de uz uman al EMA (denumit în continuare „CHMP”) răspunde de întocmirea avizului EMA în ceea ce privește acordarea unei AIP pentru un medicament de uz uman și cu privire la toate aspectele referitoare la evaluarea medicamentelor de uz uman.
10
Potrivit articolului 9 alineatul (3) din Regulamentul nr. 726/2004, EMA transmite avizul CHMP Comisiei, statelor membre și solicitantului. În temeiul articolului 9 alineatul (2) din acest regulament, solicitantul AIP poate depune o cerere de reexaminare a avizului CHMP.
11
Articolul 10 alineatul (1) primul paragraf din Regulamentul nr. 726/2004 prevede că, în urma primirii avizului CHMP, Comisia întocmește un proiect de decizie privind cererea de AIP. Articolul 10 alineatul (1) al patrulea paragraf din același regulament prevede că, în cazul în care proiectul de decizie diferă de avizul EMA, Comisia atașează o explicație detaliată a motivelor care stau la baza acestor diferențe. Acest proiect de decizie se transmite statelor membre și solicitantului. Potrivit articolului 10 alineatul (2) din regulamentul menționat coroborat cu articolul 87 din acesta, Comisia adoptă o decizie definitivă după obținerea avizului Comitetului permanent pentru medicamente de uz uman.
Cu privire la noțiunile de „perioadă de protecție normativă a datelor” și de „perioadă de protecție normativă a introducerii pe piață”
12
Conform articolului 10 alineatul (2) litera (b) din Directiva 2001/83, un medicament generic este în esență un medicament care are aceeași compoziție calitativă și cantitativă în substanțe active și aceeași formă farmaceutică ca și medicamentul de referință și a cărui bioechivalență cu medicamentul de referință a fost demonstrată.
13
Articolul 10 alineatul (1) primul și al doilea paragraf din Directiva 2001/83 permite autorizarea medicamentelor generice în următoarele condiții:
„Prin derogare de la articolul 8 alineatul (3) litera (i) și fără să aducă atingere legii referitoare la protecția proprietății industriale și comerciale, solicitantul nu este obligat să prezinte rezultatele testelor preclinice și ale studiilor clinice în cazul în care poate demonstra că medicamentul este un produs generic al unui medicament de referință care este sau a fost autorizat în sensul articolului 6 timp de cel puțin opt ani într‑un stat membru sau în [Uniune].
Un medicament generic autorizat în temeiul prezentei dispoziții nu se introduce pe piață înainte de expirarea unei perioade de zece ani de la data autorizației inițiale a produsului de referință.”
14
Potrivit considerentului (11) al Regulamentului nr. 726/2004, în cazul medicamentelor de uz uman, perioada de protecție a datelor referitoare la testele preclinice și studiile clinice ar trebui să fie identică cu cea prevăzută de Directiva 2001/83. Articolul 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004 prevede următoarele:
„Fără a se aduce atingere legislației privind protecția proprietății industriale și comerciale, medicamentele de uz uman care au fost autorizate în conformitate cu dispozițiile prezentului regulament beneficiază de o perioadă de protecție a datelor de opt ani și de o perioadă de protecție a comercializării de zece ani […]”
Cu privire la noțiunile de „autorizație generală de introducere pe piață” și de „extindere a unei AIP”
15
Articolul 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83 introduce noțiunea de „autorizație generală de introducere pe piață” după cum urmează:
„În cazul în care pentru un medicament s‑a acordat o autorizație inițială de introducere pe piață […], orice concentrații, forme farmaceutice, căi de administrare și forme de prezentare suplimentare, precum și orice modificări și extensii trebuie la rândul lor să obțină o autorizație în conformitate cu primul paragraf sau să fie incluse în autorizația inițială de introducere pe piață. Toate aceste autorizații de introducere pe piață se consideră ca aparținând aceleiași autorizații generale de introducere pe piață, în special în scopul aplicării articolului 10 alineatul (1).”
16
Articolul 2 punctul 4 din Regulamentul (CE) nr. 1234/2008 al Comisiei din 24 noiembrie 2008 privind examinarea modificării condițiilor autorizațiilor de introducere pe piață acordate pentru medicamentele de uz uman și veterinar (JO 2008, L 334, p. 7), astfel cum a fost modificat prin Regulamentul delegat (UE) 2021/756 al Comisiei din 24 martie 2021 (JO 2021, L 162, p. 1) (denumit în continuare „Regulamentul nr. 1234/2008”), prevede că, în sensul regulamentului menționat, „extindere a unei autorizații de introducere pe piață” sau „extindere” înseamnă o modificare care este menționată în anexa I și care îndeplinește condițiile stabilite în aceasta.
17
Anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008, intitulată „Extinderile autorizațiilor de introducere pe piață”, prevede următoarele:
„1. Modificări ale substanței (substanțelor) active:
(a)
înlocuirea unei substanțe (substanțelor) chimice active printr‑o sare/un complex de ester/un derivat diferit, având aceeași fracțiune terapeutică, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ;
(b)
înlocuirea cu un izomer diferit, cu un amestec de izomeri diferit, a unui amestec cu un izomer izolat (de exemplu, înlocuirea unui amestec racemic cu un singur enantiomer) în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ;
(c)
înlocuirea unei substanțe active biologice cu una care are o structură moleculară ușor diferită, ale cărei caracteristici de eficacitate și/sau siguranță nu diferă în mod semnificativ […]
[…]”
Cu privire la documentul Comisiei intitulat „Aviz pentru solicitanți, volumul 2A, Proceduri de autorizare a introducerii pe piață, capitolul 1, Autorizația de introducere pe piață”
18
Documentul Comisiei intitulat „Aviz pentru solicitanți, volumul 2A, Proceduri de autorizare a introducerii pe piață, capitolul 1, Autorizația de introducere pe piață – iulie 2019 (revizuirea 11)” (denumit în continuare „Aviz pentru solicitanți”) a fost întocmit de Comisie în temeiul articolului 6 alineatul (4) din Regulamentul nr. 726/2004 și al anexei I la Directiva 2001/83, în consultare cu EMA, cu statele membre și cu părțile interesate, și reflectă punctele de vedere armonizate ale statelor membre, ale EMA și ale Comisiei.
19
Punctul 2.3 din Avizul pentru solicitanți, intitulat „Noțiunea de «autorizație generală de introducere pe piață»”, conține următoarele precizări referitoare la noțiunea de SAN:
„În cazul în care medicamentul care urmează să fie evaluat conține o modificare a unei substanțe active existente, este necesar să se precizeze, în cursul procedurii de autorizare a introducerii pe piață, dacă medicamentul conține sau nu o substanță activă nouă. De această precizare depinde existența sau inexistența unei autorizații generale de introducere pe piață în ipoteza în care medicamentele aparțin aceluiași titular al autorizației de introducere pe piață. O cerere de acordare a statutului de substanță activă nouă trebuie depusă în cadrul cererii inițiale de autorizare a introducerii pe piață pentru medicamentul care conține substanța modificată și nu va fi examinată retroactiv. Această evaluare se efectuează în conformitate cu definiția unei substanțe active noi care figurează în anexa I [la Avizul pentru solicitanți], iar concluzia trebuie să se reflecte cel puțin în raportul de evaluare. Dacă raportul de evaluare nu indică faptul că medicamentul conține o substanță activă nouă, se va considera că medicamentul în cauză conține aceeași substanță activă și face parte din autorizația generală de introducere pe piață a medicamentului autorizat anterior […]”
20
Potrivit anexei I la Avizul pentru solicitanți, intitulat „Definiția unei substanțe active noi”, o SAN chimică, biologică sau radiofarmaceutică include printre altele:
–
o substanță chimică, biologică sau radiofarmaceutică care nu a fost autorizată anterior într‑un medicament de uz uman în Uniune (în continuare „prima liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți”);
–
un izomer, un amestec de izomeri, un complex sau un derivat sau sarea unei substanțe chimice autorizate anterior într‑un medicament de uz uman în Uniune, dar ale cărei proprietăți diferă semnificativ în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea de cele ale substanței chimice autorizate anterior (în continuare „a doua liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți”);
–
o substanță biologică autorizată anterior într‑un medicament de uz uman în Uniune, dar ale cărei proprietăți diferă semnificativ în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea datorită diferențelor în ceea ce privește unul sau mai multe dintre următoarele elemente: structura moleculară, natura materialului sursă sau procesul de fabricație (în continuare „a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți”).
Cu privire la desemnarea produselor medicamentoase ca „produse medicamentoase orfane” și la procedura de examinare a cererilor de AIP pentru aceste produse medicamentoase
21
Din considerentele (1) și (2) ale Regulamentului nr. 141/2000 reiese că Uniunea intenționează stimularea cercetării, dezvoltării și introducerii pe piață a unor medicamente corespunzătoare de către industria farmaceutică pentru afecțiuni care apar atât de rar încât costul de realizare și introducere pe piață a unui produs medicamentos pentru diagnosticarea, prevenirea sau tratarea afecțiunii respective nu ar fi recuperat prin vânzările preconizate ale produsului medicamentos (denumite în continuare „produsele medicamentoase orfane”).
22
În acest scop, legiuitorul Uniunii a prevăzut printre altele la articolul 8 alineatul (1) din Regulamentul nr. 141/2000 că, dacă se acordă o AIP pentru un produs medicamentos orfan, Uniunea și statele membre nu acceptă o altă cerere de AIP, nu acordă o AIP și nu acceptă o cerere de extindere a unei AIP existente pentru un produs medicamentos similar, cu aceeași indicație terapeutică, pe o perioadă de 10 ani.
23
În temeiul articolului 3 alineatul (1) din Regulamentul nr. 141/2000, un produs medicamentos este desemnat ca produs medicamentos orfan, dacă sponsorul acestuia poate dovedi că:
„(a)
acesta este prevăzut pentru diagnosticarea, prevenirea și tratamentul unei afecțiuni care pune în pericol viața, care provoacă slăbirea cronică a organismului sau pentru o afecțiune gravă și cronică ce nu afectează mai mult de 5 din 10000 de persoane din [Uniune] la momentul solicitării sau
acesta este prevăzut pentru diagnosticarea, prevenirea și tratamentul unei afecțiuni care pune în pericol viața, care provoacă slăbirea cronică a organismului sau pentru o afecțiune gravă și cronică din [Uniune] și că fără stimulente este puțin probabil ca desfacerea produsului medicamentos în [Uniune] să genereze venituri suficiente pentru justificarea investiției necesare;
și
(b)
nu există nici o metodă satisfăcătoare de diagnosticare, prevenire sau tratament a afecțiunii respective autorizată în [Uniune] sau, dacă această metodă există, produsul medicamentos va fi de un folos semnificativ celor care suferă de această afecțiune.”
24
Articolul 3 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 847/2000 al Comisiei din 27 aprilie 2000 de stabilire a dispozițiilor de aplicare a criteriilor pentru desemnarea unui produs medicamentos ca produs medicamentos orfan și a definițiilor termenilor „produs medicamentos similar” și „superioritate clinică” (JO 2000, L 103, p. 5, Ediție specială, 15/vol. 6, p. 5) prevede că, în sensul punerii în aplicare a articolului 3 din Regulamentul nr. 141/2000, „folos semnificativ” înseamnă un avantaj relevant din punct de vedere clinic sau o contribuție importantă la îngrijirea pacientului.
25
În temeiul articolului 56 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul nr. 726/2004, precum și al articolului 4 alineatul (2) litera (a) și al articolului 5 alineatul (5) și alineatul (12) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000, Comitetul pentru produse medicamentoase orfane al EMA (denumit în continuare „COMP”) are sarcina să examineze cererile de desemnare a unui produs medicamentos ca produs medicamentos orfan care îi sunt înaintate de sponsorii produselor medicamentoase orfane candidate și să efectueze reevaluarea ulterioară a respectării criteriilor de desemnare în stadiul cererii de AIP pentru produsul medicamentos în cauză.
26
Articolul 5 alineatul (1) din Regulamentul nr. 141/2000 prevede că, pentru obținerea desemnării unui produs medicamentos candidat ca produs medicamentos orfan, sponsorul trebuie să înainteze EMA o cerere în orice etapă de realizare a produsului medicamentos înaintea depunerii cererii de AIP.
27
În conformitate cu articolul 5 alineatele (4)-(9) din Regulamentul nr. 141/2000, cererea este examinată ulterior de COMP, care înaintează un aviz Comisiei, care adoptă, dacă este cazul, o decizie de înscriere a produsului medicamentos desemnat în Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii.
28
Articolul 5 alineatul (12) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000 prevede că un produs medicamentos desemnat ca produs medicamentos orfan este radiat din Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii dacă se constată, înaintea acordării AIP, că produsul medicamentos respectiv nu mai respectă criteriile prevăzute la articolul 3.
29
Dacă avizul COMP este că cererea de desemnare nu respectă criteriile prevăzute la articolul 3 alineatul (1) din Regulamentul nr. 141/2000, articolul 5 alineatul (7) din acest regulament prevede că sponsorul poate înainta motive detaliate COMP care analizează dacă avizul său ar trebui revizuit.
30
În conformitate cu articolul 5 alineatul (8) din Regulamentul nr. 141/2000, avizul final al COMP este înaintat Comisiei, care adoptă o decizie.
Istoricul cauzei
Dezvoltarea medicamentului Nexviadyme – alfa avalglucozidază
31
Din martie 2006, reclamanta este titulara unei AIP pentru medicamentul Myozyme, un medicament biologic, a cărui substanță activă este alfa alglucozidaza. Myozyme este un tratament de substituție enzimatică indicat pentru pacienții care suferă de boala Pompe, o boală ereditară rară. Myozyme asigură pacienților versiunea recombinantă a enzimei alfa–glucozidază acidă care le lipsește.
32
Pentru a ameliora tratamentul pacienților afectați de boala Pompe, reclamanta a remodelat structura moleculară a substanței active din Myozyme, și anume alfa alglucozidaza, prin conjugare, cu alte cuvinte prin crearea de legături chimice cu numeroase copii ale unui glican de sinteză denumit „E13 (bi‑manozo-6-fosfat‑tetra‑manozo‑glican)”.
33
La 26 martie 2014, Comisia a adoptat o decizie prin care tratamentul de substituție enzimatică remodelat, denumit atunci „alfa‑glucozidază umană recombinantă conjugată cu multiple copii de bi‑manozo-6-fosfat‑tetra‑manozo‑glican de sinteză”, al cărui sponsor este reclamanta, a fost desemnat ca produs medicamentos orfan pentru tratamentul bolii Pompe și a fost înscris în Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii în temeiul articolului 5 alineatul (9) din Regulamentul nr. 141/2000.
34
În noiembrie 2015, ca urmare a cererii sale având ca obiect obținerea unui aviz științific în temeiul articolului 57 alineatul (1) litera (n) din Regulamentul nr. 726/2004 în versiunea aplicabilă la acea dată, reclamanta a obținut din partea EMA asistență în materie de protocol privind dezvoltarea tratamentului de substituție enzimatică remodelat, desemnat atunci sub referința de medicament candidat „neoGAA” sau „GZ402666” (denumită în continuare „asistența în materie de protocol”).
Cererea de AIP
35
La 11 septembrie 2020, reclamanta a prezentat EMA o cerere de AIP pentru medicamentul denumit „Nexviadyme – alfa avalglucozidază” potrivit procedurii centralizate la nivelul Uniunii. Această cerere era însoțită de o anexă care prezenta motivele pentru care, potrivit reclamantei, substanța activă din Nexviadyme, și anume alfa avalglucozidaza, trebuia considerată o SAN. Reclamanta a prezentat de asemenea EMA două rapoarte în susținerea menținerii desemnării produsului medicamentos ca produs medicamentos orfan la momentul acordării AIP.
36
Procedura de evaluare a dosarului cererii de AIP de către EMA a debutat la 1 octombrie 2020.
37
La 20 iulie 2021, a avut loc o reuniune dedicată explicațiilor orale ale reclamantei.
38
La 23 iulie 2021, în temeiul articolului 7 din Regulamentul nr. 726/2004, CHMP a emis un aviz care recomanda, prin consens, acordarea de către Comisie a unei AIP pentru Nexviadyme și considera că alfa avalglucozidaza nu constituie o SAN (denumit în continuare „avizul CHMP din 23 iulie 2021”).
39
Propunerea de respingere a statutului de SAN al alfa avalglucozidazei se întemeia pe un raport de evaluare al CHMP ce data de asemenea din 23 iulie 2021, potrivit căruia substanța menționată nu putea fi calificată drept SAN nici conform definiției acestei noțiuni prevăzute la prima liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți, nici conform definiției acestei noțiuni prevăzute la a treia liniuță din anexa menționată.
40
Avizul CHMP din 23 iulie 2021 arăta și că, în conformitate cu articolul 5 alineatul (12) din Regulamentul nr. 141/2000, COMP urma să furnizeze un aviz cu privire la menținerea sau nu a desemnării Nexviadyme ca produs medicamentos orfan.
Reexaminarea cererii de acordare a statutului de SAN
41
La 27 iulie 2021, reclamanta a prezentat EMA, în temeiul articolului 9 alineatul (2) din Regulamentul nr. 726/2004, o cerere de reexaminare parțială a avizului CHMP din 23 iulie 2021, care privea doar refuzul statutului de SAN al alfa avalglucozidazei. La 9 septembrie 2021, aceasta a prezentat motivele detaliate ale cererii sale de reexaminare.
42
La 8 noiembrie 2021, reclamanta a susținut o prezentare orală în fața CHMP.
43
La 11 noiembrie 2021, CHMP a adoptat, prin consens, un aviz definitiv prin care a considerat că alfa avalglucozidaza nu constituie o SAN (denumit în continuare „avizul definitiv al CHMP”).
44
Avizul definitiv al CHMP se întemeiază pe un raport de evaluare final ce datează de asemenea din 11 noiembrie 2021 (denumit în continuare „raportul de evaluare final al CHMP”), anexat la avizul definitiv menționat.
45
Potrivit raportului de evaluare final al CHMP, alfa avalglucozidaza nu putea fi calificată drept SAN în sine, conform definiției acestei noțiuni prevăzute la prima liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți, din moment ce este legată, din punct de vedere structural, de alfa alglucozidază, substanță activă deja autorizată din Myozyme, iar administrarea sa expune pacienții aceleiași fracțiuni terapeutice ca cea a alfa alglucozidazei, secvența de aminoacizi a celor două substanțe menționate fiind aceeași. Alfa avalglucozidaza nu putea fi calificată drept SAN nici conform definiției acestei noțiuni prevăzute la a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți din cauza insuficienței elementelor de probă prezentate pentru a demonstra că proprietățile alfa avalglucozidazei sunt semnificativ diferite de cele ale alfa alglucozidazei în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea.
46
Avizul definitiv al CHMP a fost transmis Comisiei.
Desemnarea ca produs medicamentos orfan
47
În ceea ce privește problema menținerii sau a nu a desemnării Nexviadyme ca produs medicamentos orfan, la 9 noiembrie 2021, COMP a întocmit un raport preliminar în care își prezenta poziția cu privire la reexaminarea respectării criteriilor de desemnare ca produs medicamentos orfan, în care acest comitet i‑a solicitat reclamantei să prezinte justificări suplimentare privind folosul semnificativ al alfa avalglucozidazei în raport cu alfa alglucozidaza. La 22 noiembrie 2021, reclamanta a răspuns respectivei solicitări.
48
La 20 decembrie 2021, COMP a emis un aviz prin care recomanda, prin consens, ca Nexviadyme să fie retras din Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii (denumit în continuare „avizul COMP din 20 decembrie 2021”).
49
Potrivit COMP, folosul semnificativ, în sensul articolului 3 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000, al Nexviadyme în raport cu Myozyme, acesta din urmă fiind o metodă satisfăcătoare de tratament al bolii Pompe, nu a fost demonstrat în mod corespunzător. Acest aviz era însoțit de poziția COMP, de asemenea din 20 decembrie 2021, cu privire la reexaminarea respectării criteriilor de desemnare ca produs medicamentos orfan.
Reexaminarea avizului COMP din 20 decembrie 2021
50
La 21 martie 2022, reclamanta a înaintat EMA motive detaliate de apel împotriva avizului COMP din 20 decembrie 2021, în temeiul articolului 5 alineatul (7) din Regulamentul nr. 141/2000.
51
La 12 aprilie 2022, reclamanta a susținut o prezentare orală în fața COMP.
52
La 26 aprilie 2022, COMP a adoptat, prin consens, un aviz final, precum și o poziție finală (denumite în continuare „avizul final al COMP” și, respectiv, „poziția finală a COMP”) care confirmă recomandarea inițială de a radia Nexviadyme din Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii pentru motivul că criteriul de desemnare prevăzut la articolul 3 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000, și anume folosul semnificativ al Nexviadyme în raport cu Myozyme, nu fusese dovedit.
53
Avizul final al COMP a fost transmis Comisiei.
54
La 3 mai 2022 a avut loc o reuniune între reclamantă și serviciile Comisiei.
55
La 23 mai 2022, Comisia a elaborat un proiect de decizie prin care avea în vedere acordarea unei AIP pentru Nexviadyme pe care l‑a transmis Comitetului permanent pentru medicamente de uz uman, în conformitate cu articolul 10 din Regulamentul nr. 726/2004.
56
La 8 iunie 2022 a avut loc o nouă reuniune între reclamantă și serviciile Comisiei.
Decizia atacată
57
La 24 iunie 2022, Comisia a adoptat decizia atacată „având în vedere avizul [EMA], formulat la 11 noiembrie 2021 de către [CHMP] și la data de 26 aprilie 2022 de către [COMP]” (al cincilea paragraf din preambulul acestei decizii).
58
Articolul 1 din decizia atacată prevede că AIP menționată la articolul 3 din Regulamentul nr. 726/2004 se acordă medicamentului Nexviadyme – alfa avalglucozidază.
59
În schimb, articolul 5 din decizia atacată prevede că „medicamentul «Nexviadyme – alfa avalglucozidază» nu se clasifică ca fiind un medicament orfan” și că, „[r]egistrul […] medicamentelor orfane [al Uniunii] se actualizează în consecință”.
60
Pe de altă parte, decizia atacată nu conține nicio indicație expresă în ceea ce privește statutul de SAN al alfa avalglucozidazei.
Evenimente ulterioare adoptării deciziei atacate
61
La 1 iulie 2022, reclamanta a solicitat EMA să îi furnizeze copii ale unor documente și comunicări interne ale acesteia din urmă referitoare la dosarul „Nexviadyme”, precum și comunicări între EMA și Comisie referitoare la același dosar din lunile aprilie-iunie 2022 (în continuare „cererea de acces la dosar”). Ulterior, obiectul acestei cereri de acces la dosar a fost limitat la documentele privind evaluarea statutului de SAN, precum și a pretinsului folos semnificativ al alfa avalglucozidazei. La 2 și la 8 septembrie 2022, EMA a furnizat reclamantei 42 de documente în două loturi.
62
La 18 noiembrie 2022, EMA a publicat, pentru consultare publică, un proiect de document de reflecție privind criteriile care trebuie luate în considerare pentru evaluarea statutului de SAN al substanțelor biologice.
Concluziile părților
63
Reclamanta solicită Tribunalului:
–
anularea în parte a deciziei atacate, pe de o parte, în măsura în care această decizie prevede în mod implicit că alfa avalglucozidaza nu constituie o SAN și, pe de altă parte, în măsura în care articolul 5 din această decizie prevede că medicamentul Nexviadyme – alfa avalglucozidază nu se clasifică ca fiind un medicament orfan;
–
obligarea Comisiei la plata cheltuielilor de judecată
64
Comisia solicită Tribunalului:
–
respingerea acțiunii;
–
obligarea reclamantei la plata cheltuielilor de judecată.
65
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) solicită Tribunalului admiterea acțiunii în anulare.
66
EMA solicită Tribunalului:
–
respingerea acțiunii;
–
obligarea reclamantei la plata cheltuielilor de judecată.
În drept
67
În decizia atacată și pe baza a două evaluări științifice distincte efectuate de fiecare dintre cele două comitete științifice distincte competente ale EMA, Comisia a acordat o AIP pentru medicamentul biologic de uz uman Nexviadyme – alfa avalglucozidază, fără a‑i acorda anumite avantaje normative.
68
Pe de o parte, din decizia atacată reiese în mod implicit că substanței active a Nexviadyme, și anume alfa avalglucozidaza, nu i s‑a acordat statutul de SAN, excluzând astfel posibilitatea ca medicamentul să beneficieze de o perioadă de protecție normativă a datelor cu o durată de opt ani și de o perioadă de protecție normativă a introducerii pe piață de zece ani în temeiul articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004.
69
În această privință, CHMP a apreciat că alfa avalglucozidaza nu poate fi considerată o SAN în sine și că dovezile prezentate de reclamantă în susținerea revendicării statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază, substanță activă a Nexviadyme, în raport cu alfa alglucozidaza, substanță activă a unui medicament deja autorizat, și anume Myozyme, a cărui AIP este de asemenea deținută de reclamantă, sunt insuficiente, această concluzie fiind aprobată de Comisie.
70
Pe de altă parte, Nexviadyme nu a obținut statutul de produs medicamentos orfan, fiind exclusă astfel posibilitatea ca medicamentul să beneficieze de o perioadă de exclusivitate pe piață de zece ani în temeiul articolului 8 alineatul (1) din Regulamentul nr. 141/2000. În această privință, COMP a apreciat că dovezile prezentate pentru a păstra, la momentul acordării AIP, desemnarea medicamentului Nexviadyme ca produs medicamentos orfan sunt insuficiente, această concluzie fiind și ea aprobată de Comisie.
71
În susținerea acțiunii sale, reclamanta invocă trei motive. Primele două motive privesc refuzul implicit al statutului de SAN al alfa avalglucozidazei. Primul motiv se întemeiază pe încălcarea articolului 10 alineatul (1) din Directiva 2001/83, a articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004, pe o eroare vădită de apreciere, precum și pe insuficiența motivării. Al doilea motiv se întemeiază pe încălcarea principiului bunei administrări, astfel cum este consacrat la articolul 41 din Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene (denumită în continuare „carta”). Al treilea motiv privește retragerea desemnării Nexviadyme ca produs medicamentos orfan. Acest motiv se întemeiază pe încălcarea articolului 5 alineatul (12) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000, pe o eroare vădită de apreciere, precum și pe insuficiența motivării.
72
Cu titlu introductiv, Tribunalul consideră oportun să prezinte anumite considerații cu privire la natura și la întinderea controlului jurisdicțional, acestea fiind pertinente atât în ceea ce privește refuzul implicit al statutului de SAN al alfa avalglucozidazei, cât și în ceea ce privește retragerea desemnării Nexviadyme ca produs medicamentos orfan.
Considerații introductive cu privire la natura și la întinderea controlului jurisdicțional
73
Deciziile prin care Comisia decide că un medicament beneficiază sau nu de o AIP – inclusiv dacă conține sau nu o SAN – sau dacă constituie sau nu un produs medicamentos orfan sunt adoptate ca urmare a avizelor științifice emise de două comitete ale EMA, și anume CHMP și COMP.
74
În acest context, trebuie, în principiu, să se distingă controlul pe care instanța Uniunii poate fi chemată să îl efectueze cu privire la legalitatea externă a avizelor științifice ale comitetelor EMA de controlul cu privire la exercitarea de către Comisie a puterii sale de apreciere (a se vedea în acest sens Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 50 și jurisprudența citată).
75
În ceea ce privește controlul jurisdicțional al avizelor comitetelor EMA – și, prin extensie, al rapoartelor de evaluare ale respectivelor comitete –, Tribunalul nu poate substitui aprecierea acestor comitete cu propria apreciere. Astfel, controlul jurisdicțional se exercită numai cu privire la legalitatea funcționării comitetului, precum și cu privire la coerența internă și la motivarea avizului său. Sub acest din urmă aspect, trebuie să se verifice dacă aceste acte conțin o motivare care permite să se aprecieze considerațiile pe care sunt întemeiate și dacă stabilesc o legătură clară între constatările medicale sau științifice și concluziile pe care le cuprind (a se vedea în acest sens Hotărârea din 5 decembrie 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comisia și EMA, T‑329/16, nepublicată, EU:T:2018:878, punctul 99, și Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 53 și jurisprudența citată).
76
În ceea ce privește exercitarea, de către Comisie, a puterii sale de apreciere, dintr‑o jurisprudență consacrată reiese că, având în vedere că autoritățile Uniunii dispun de o largă putere de apreciere, în special în ceea ce privește aprecierea unor elemente de fapt de ordin științific și tehnic deosebit de complexe pentru a determina natura și întinderea măsurilor pe care le adoptă, controlul instanțelor Uniunii trebuie să se limiteze la a examina dacă exercitarea unei astfel de competențe nu este afectată de o eroare vădită sau de un abuz de putere ori dacă aceste autorități nu au depășit în mod vădit limitele puterii lor de apreciere. Într‑un asemenea context, instanța Uniunii nu poate să substituie prin aprecierea sa cu privire la elementele de fapt de ordin științific și tehnic pe cea a autorităților Uniunii, care sunt singurele cărora Tratatul FUE le‑a încredințat această sarcină (a se vedea în acest sens Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 51 și jurisprudența citată).
77
Marja de apreciere de care dispun autoritățile Uniunii și care presupune un control jurisdicțional limitat al modului în care este exercitată nu privește exclusiv natura și sfera de aplicare ale dispozițiilor care trebuie adoptate, ci se aplică, într‑o anumită măsură, și în ceea ce privește constatarea datelor de bază. Totuși, un astfel de control jurisdicțional, chiar dacă are o întindere limitată, necesită ca autoritățile Uniunii să fie în măsură să demonstreze în fața instanței Uniunii că actul a fost adoptat prin exercitarea efectivă a puterii lor de apreciere, care presupune că au fost luate în considerare toate elementele și circumstanțele pertinente ale situației pe care acest act a urmărit să o reglementeze (a se vedea în acest sens Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 52 și jurisprudența citată).
78
De altfel, din jurisprudență rezultă că, în măsura în care o decizie confirmă pur și simplu avizul EMA, trebuie să se considere că conținutul acestui aviz, ca de altfel și cel al raportului de evaluare care stă la baza acestuia, face parte integrantă din motivarea acestei decizii, în special în ceea ce privește evaluarea științifică a medicamentului în cauză (a se vedea Hotărârea din 5 decembrie 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comisia și EMA, T‑329/16, nepublicată, EU:T:2018:878, punctul 54, și Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 32 și jurisprudența citată).
79
În speță, decizia atacată confirmă pur și simplu, pe de o parte, avizul definitiv al CHMP prin care se recomandă acordarea unei AIP pentru Nexviadyme și nerecunoașterea statutului de SAN pentru substanța activă a acestuia din urmă și, pe de altă parte, avizul final al COMP prin care se recomandă radierea Nexviadyme din Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii.
80
În plus, conform jurisprudenței citate la punctul 78 de mai sus, raportul de evaluare final al CHMP și poziția finală a COMP, care stau la baza avizului definitiv al CHMP și a avizului final al COMP, fac parte integrantă din motivarea deciziei atacate.
81
Prin urmare, controlul jurisdicțional al Tribunalului, în special examinarea lipsei unei erori vădite de apreciere, trebuie să se exercite cu privire la ansamblul considerațiilor cuprinse în avizul definitiv al CHMP și avizul final al COMP, în raportul de evaluare final al CHMP și în poziția finală a COMP (a se vedea în acest sens Hotărârea din 5 decembrie 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comisia și EMA, T‑329/16, nepublicată, EU:T:2018:878, punctul 98, și Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 54).
Cu privire la primul motiv, întemeiat pe încălcarea articolului 10 alineatul (1) din Directiva 2001/83, a articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004, pe o eroare vădită de apreciere, precum și pe insuficiența motivării
82
Prin intermediul primului motiv, reclamanta reproșează Comisiei și EMA că nu au considerat că modificările pe care le‑a adus structurii moleculare a alfa alglucozidazei, și anume adăugarea de glicani de sinteză, justificau recunoașterea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei. Acest motiv cuprinde trei aspecte. Primele două aspecte privesc refuzul implicit al statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform definiției unei SAN prevăzute la prima liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți. Al treilea aspect privește refuzul implicit al statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform definiției unei SAN prevăzute la a treia liniuță din aceeași anexă.
Cu privire la al doilea aspect și cu privire la a doua critică din cadrul celui de al treilea aspect ale primului motiv, întemeiate pe o motivare insuficientă în ceea ce privește neîndeplinirea condițiilor stabilite la prima și la a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți
83
Prin intermediul celui de al doilea aspect și al celei de a doua critici din cadrul celui de al treilea aspect ale primului motiv, care trebuie analizate împreună și de la bun început, reclamanta arată că motivarea care figurează în raportul de evaluare final al CHMP în ceea ce privește examinarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei și celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți este insuficientă pentru a întemeia refuzul implicit al acestui statut în decizia atacată.
84
În ceea ce privește evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, reclamanta susține că motivarea CHMP este contradictorie în măsura în care, deși comitetul menționat a pretins că a aplicat „literal” definiția SAN prevăzută la liniuța menționată, acesta a aplicat în realitate noțiunile de „fracțiune terapeutică”, „entitate moleculară principală”, „element structural de bază” și „secvență de aminoacizi”, care nu ar fi menționate la această liniuță.
85
În plus, reclamanta reproșează CHMP și Comisiei că nu au răspuns la toate argumentele prezentate în motivele sale detaliate de reexaminare. Ea invocă insuficiențe de motivare în raport cu extrapolarea criteriilor aplicabile substanțelor active chimice la o substanță activă biologică, în special „fracțiunea terapeutică”, la evaluări anterioare ale unor revendicări ale statutului de SAN în privința altor medicamente, cu natura juridică și normativă a criteriilor de stabilire a statutului de SAN, precum și cu consilierea acordată de CHMP în anul 2015 în cadrul asistenței în materie de protocol. Aceasta reproșează de asemenea insuficiențe de motivare în ceea ce privește relevanța Regulamentului nr. 1234/2008 în materie de modificări ale condițiilor unei AIP, a principiilor aplicabile substanțelor „biosimilare”, precum și a regulamentelor privind produsele medicamentoase orfane, și anume Regulamentul nr. 141/2000 și Regulamentul nr. 847/2000, astfel cum a fost modificat prin Regulamentul (UE) 2018/781 al Comisiei din 29 mai 2018 (JO 2018, L 132, p. 1) (denumit în continuare „Regulamentul nr. 847/2000”).
86
În ceea ce privește evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, reclamanta reproșează printre altele CHMP că nu a explicat în detaliu abordarea strictă reținută de comitetul menționat în privința în special a datelor referitoare la rezultatele criteriilor de evaluare secundare și terțiare ale unui studiu denumit „COMET” care compară alfa avalglucozidaza cu alfa alglucozidaza (denumit în continuare „studiul COMET”).
87
Comisia, susținută de EMA, contestă această argumentație.
88
În această privință, obligația de motivare constituie o normă fundamentală de procedură ce trebuie diferențiată de problema temeiniciei motivării, care ține de legalitatea pe fond a actului în litigiu (Hotărârea din 22 martie 2001, Franța/Comisia, C‑17/99, EU:C:2001:178, punctul 35, și Hotărârea din 20 septembrie 2019, ICL‑IP Terneuzen și ICL Europe Coöperatief/Comisia, T‑610/17, EU:T:2019:637, punctul 47).
89
Potrivit unei jurisprudențe consacrate, motivarea impusă la articolul 296 al doilea paragraf TFUE trebuie să fie adaptată naturii actului în cauză și trebuie să menționeze în mod clar și neechivoc raționamentul instituției care a emis actul, astfel încât să dea posibilitatea persoanelor interesate să ia cunoștință de temeiurile măsurii luate, iar instanței competente să își exercite controlul. Cerința motivării trebuie apreciată în funcție de toate împrejurările cauzei, în special de conținutul actului, de natura motivelor invocate și de interesul de a primi explicații pe care îl pot avea destinatarii sau alte persoane vizate în mod direct și individual de actul respectiv. Nu este obligatoriu ca motivarea să specifice toate elementele de fapt și de drept pertinente, în măsura în care problema dacă motivarea unui act respectă condițiile impuse de articolul 296 TFUE trebuie să fie apreciată nu numai prin prisma modului de redactare, ci și în funcție de contextul său, precum și de ansamblul normelor juridice care reglementează materia respectivă (a se vedea Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 60 și jurisprudența citată).
90
De altfel, participarea persoanelor interesate la procesul de elaborare a unui act poate reduce cerințele de motivare, deoarece contribuie la informarea lor (Hotărârea din 21 iulie 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, punctul 116, și Hotărârea din 1 februarie 2013, Polyelectrolyte Producers Group ș.a./Comisia, T‑368/11, nepublicată, EU:T:2013:53, punctul 101).
91
În speță, refuzul implicit al statutului de SAN al alfa avalglucozidazei în decizia atacată, evidențiat prin absența unei recunoașteri a statutului menționat în decizia respectivă, se întemeiază pe raportul de evaluare final al CHMP și pe avizul definitiv al CHMP, care fac parte integrantă din această decizie.
92
Or, din acest raport și din acest aviz reiese că autorii lor au prezentat considerațiile și motivele științifice pentru care s‑a considerat că alfa avalglucozidaza nu constituie o SAN conform definiției unei SAN, prevăzută la prima sau la a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
93
Astfel, la punctul 5.3 din raportul său de evaluare final, sub titlul „Poziția CHMP cu privire la motivul nr. 1”, CHMP expune concluziile sale generale cu privire la motivele detaliate de reexaminare a revendicării statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
94
Mai întâi, CHMP a schițat contururile evaluării pe care a efectuat‑o, a arătat că alfa avalglucozidaza constituie o dezvoltare a alfa alglucozidazei, o substanță activă deja autorizată, și a evocat anumite texte pe care reclamanta le evidențiase în cadrul revendicării statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază. Acesta a explicat de asemenea abordarea „literală” pe care o adoptă cu privire la prima liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți. Astfel, CHMP apreciază că o substanță activă care nu este încă autorizată într‑un medicament de uz uman în Uniune constituie o SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți dacă, din punct de vedere structural, nu este legată de nicio altă substanță deja autorizată. O astfel de substanță ar fi considerată nouă în sine dacă administrarea acesteia din urmă nu ar expune pacientul la aceeași fracțiune terapeutică precum cea a unei substanțe deja autorizate. Dacă, în schimb, substanța activă supusă evaluării este legată de o substanță activă deja autorizată, iar pacientul este expus aceleiași fracțiuni terapeutice, CHMP consideră că revendicarea statutului de SAN trebuie evaluată conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
95
În continuare, CHMP a explicat abordarea pe care o adoptă în cazul substanțelor active biologice pe bază de proteine și de adăugare de structuri la ceea ce comitetul menționat consideră a fi elementul structural de bază al unei proteine, și anume secvența sa de aminoacizi. Acesta a menționat faptul că această abordare ar fi coerentă cu cea adoptată în cazul substanțelor active chimice și în cazul unor revendicări anterioare ale statutului de SAN pentru substanțe active biologice, printre care în special cele referitoare la medicamentele Rekovelle și Zinbryta. În speță, CHMP a considerat că alfa avalglucozidaza expune pacientul la aceeași fracțiune terapeutică ca alfa alglucozidaza, întrucât elementul lor structural de bază – și anume secvența lor de aminoacizi – este același, și se consideră că glicanii sintetici conjugați cu scheletul aminoacizilor alfa avalglucozidazei nu fac parte din elementul structural de bază. Impactul clinic al glicanilor sintetici adăugați din punctul de vedere al siguranței sau al eficacității trebuia, așadar, evaluat în conformitate cu a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți. Mai precis, impactul creșterii afinității alfa avalglucozidazei observate in vitro în ceea ce privește legarea de receptori și absorbția celulară în raport cu alfa alglucozidaza, al cărei impact clinic nu era cunoscut, ar fi examinat în cadrul celei de a treia liniuțe din anexa menționată.
96
În sfârșit, CHMP a explicat motivele pentru care a respins relevanța textelor evidențiate de reclamantă, altele decât anexa I la Avizul pentru solicitanți, și anume Regulamentele nr. 1234/2008 și nr. 847/2000 și Orientările privind medicamentele biologice similare, întrucât aceste texte au un domeniu de aplicare diferit și nu furnizează indicații cu privire la modul în care trebuie fundamentat statutul de SAN.
97
La punctul 5.3 din raportul său de evaluare final, sub titlul „Poziția CHMP cu privire la motivul nr. 2”, CHMP expune concluziile sale generale cu privire la motivele detaliate de reexaminare a revendicării statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
98
În această privință, mai întâi, CHMP a considerat că datele nonclinice și preclinice nu permit susținerea revendicării statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază nici din punctul de vedere al eficacității, nici din cel al siguranței. În acest cadru, el a arătat în special că este dificil să se evalueze activitatea alfa avalglucozidazei în lipsa unor date privind eficacitatea în funcție de doză și că motivele pentru care activitatea crescută a alfa avalglucozidazei nu se traduce printr‑o eficacitate sporită sistematică nu sunt clare.
99
În continuare, în ceea ce privește studiul COMET, din raportul de evaluare final al CHMP (în special din cuprinsul punctelor 2.6.5 și 2.6.6) reiese că obiectivul principal al studiului menționat era de a determina efectul alfa avalglucozidazei, în raport cu alfa alglucozidaza, asupra forței respiratorii musculare, măsurată prin procentul de capacitate vitală forțată (denumită în continuare „CVF”) preconizată în săptămâna 49. Studiul COMET a constituit de altfel principalul element de probă privind siguranța și eficacitatea alfa avalglucozidazei și s‑a considerat că oferă o bază adecvată pentru a deduce concluzii solide cu privire la eficacitatea alfa avalglucozidazei în comparație cu alfa alglucozidaza. Întrucât se aștepta ca alfa avalglucozidaza să fie cel puțin la fel de eficientă ca alfa alglucozidaza – ipoteza de prim rang –, studiul menționat trebuia să testeze, în primul rând, ca obiectiv statistic primar, non‑inferioritatea alfa avalglucozidazei în raport cu alfa alglucozidaza, având în vedere același criteriu primar de evaluare, la un prag de semnificație statistică de 5 %.
100
În al doilea rând, odată demonstrată non‑inferioritatea, studiul COMET trebuia să testeze, ca ipoteză de rangul doi, superioritatea alfa avalglucozidazei în raport cu același criteriu primar de evaluare și la același prag de semnificație statistică.
101
În al treilea rând, în cazul în care superioritatea alfa avalglucozidazei era demonstrată în raport cu criteriul primar de evaluare, trebuiau testate ipoteze de superioritate în raport cu diverse criterii de evaluare secundare (șase minute de mers, funcție respiratorie, funcție motorie și calitate a vieții).
102
Or, în speță, din raportul de evaluare final al CHMP reiese că, deși studiul COMET a demonstrat efectiv non‑inferioritatea alfa avalglucozidazei față de alfa alglucozidază în raport cu criteriul primar de evaluare, și anume forța respiratorie musculară, măsurată prin procentul CVF, preconizată în săptămâna 49 la pragul de semnificație statistică impus, studiul menționat nu a furnizat un rezultat semnificativ din punct de vedere statistic în ceea ce privește ipoteza de rangul doi, și anume superioritatea alfa avalglucozidazei față de alfa alglucozidaza în raport cu același criteriu primar de evaluare.
103
În acest context, în concluziile sale generale cu privire la a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți și în special în considerațiile sale privind eficacitatea clinică a alfa avalglucozidazei, CHMP a subliniat că testele clinice privind bolile rare se supun regulilor metodologice obișnuite de ierarhizare a ipotezelor și că abaterile de la regulile menționate trebuie prevăzute din timp, justificate în mod corespunzător și înscrise în protocolul studiului. Or, în speță, reclamanta nici nu a specificat, nici nu a justificat în prealabil „utilizarea unor metode mai puțin convenționale”. CHMP a explicat că, în consecință, revendicări privind superioritatea alfa avalglucozidazei bazate pe criterii de evaluare secundare ale studiului COMET sau pe analize de sensibilitate sau post‑hoc nu fuseseră convenite din punct de vedere metodologic.
104
Pe de altă parte, în afară de faptul că analizele post‑hoc efectuate de reclamantă pentru a susține datele privind eficacitatea clinică nu au fost prevăzute din timp, CHMP a identificat și alte limitări care afectează aceste analize, dintre care unele sunt potențial părtinitoare, nu furnizează informații suplimentare sau sunt de natură exploratorie sau descriptivă. În ceea ce privește eficacitatea pe termen lung a alfa avalglucozidazei, CHMP a arătat că datele nu par să indice o ameliorare continuă, ci mai degrabă o stabilizare și că este dificil să se concluzioneze că există o diferență între această substanță și alfa alglucozidază. După ce a observat că majoritatea experților din grupul de experți ad‑hoc, care a fost consultat de CHMP la cererea reclamantei, era de părere că fuseseră obținute ameliorări semnificative din punct de vedere clinic din perspectiva criteriilor de evaluare clinică cu privire printre altele la respirație, mobilitate, funcție motorie și calitate a vieții, CHMP și‑a menținut opinia că „nu toate testele statistice ulterioare pentru criteriile de evaluare secundare în ierarhia predefinită puteau fi efectuate în mod formal în cadrul unui control adecvat al existenței unor erori experimentale de tip 1”.
105
Procedând astfel, CHMP a prezentat motivul pentru care rezultatele criteriilor de evaluare secundare și terțiare ale studiului COMET au o valoare probantă limitată pentru dovedirea existenței unor diferențe semnificative între alfa avalglucozidază și alfa alglucozidază.
106
În sfârșit, în ceea ce privește siguranța clinică, CHMP a considerat că, din cauza limitărilor legate de robustețea datelor, nu poate fi stabilit impactul modificărilor aduse structurii moleculare a alfa avalglucozidazei în raport cu cea a alglucozidazei alfa. De asemenea, a observat că grupul de experți ad‑hoc nu a ajuns la concluzii definitive în ceea ce privește ameliorarea profilului de siguranță al Nexviadyme în comparație cu Myozyme. CHMP a concluzionat că nu a putut fi demonstrată nicio diferență semnificativă din punct de vedere clinic între cele două substanțe în ceea ce privește eficacitatea și siguranța. În consecință, CHMP își menținea opinia că, în raport cu alfa alglucozidaza autorizată anterior ca medicament în Uniune, alfa avalglucozidaza nu poate fi calificată drept SAN.
107
Punctul 7 din raportul de evaluare final al CHMP recomandă în urma reexaminării printre altele ca alfa avalglucozidaza să nu fie calificată drept SAN nici „in itself” (în sine), nici în raport cu alfa alglucozidaza, substanță deja autorizată, din cauza insuficienței elementelor de probă prezentate pentru a demonstra că proprietățile alfa avalglucozidazei diferă semnificativ în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea de cele ale alglucozidazei alfa.
108
În plus, punctul 1 din avizul definitiv al CHMP arată că, după ce a examinat cererea de AIP și motivele detaliate de reexaminare, astfel cum au fost prezentate în raportul de evaluare final al CHMP, acest comitet consideră că alfa avalglucozidaza nu constituie o SAN.
109
Ținând seama de elementele care figurează la punctele 93-108 de mai sus, raportul de evaluare final al CHMP și avizul definitiv al CHMP pe care se întemeiază refuzul implicit în decizia atacată al statutului de SAN al alfa avalglucozidazei nu sunt afectate de o motivare insuficientă. Astfel, acestea conțin o motivare care îndeplinește cerințele jurisprudenței citate la punctul 89 de mai sus.
110
De altfel, motivarea care figurează în concluziile generale ale CHMP în urma reexaminării revendicării statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază se adaugă la elementele furnizate printre altele în cadrul asistenței în materie de protocol și în procedura care a condus la avizul și la raportul de evaluare ale CHMP din 23 iulie 2021 și urmează schimburilor dintre reclamantă și CHMP cu ocazia explicațiilor orale din 20 iulie și din 8 noiembrie 2021. Prin urmare, aceasta este susținută de contextul bine cunoscut de reclamantă în care s‑a înscris, în sensul jurisprudenței citate la punctul 90 de mai sus.
111
În sfârșit, motivarea deciziei atacate în ceea ce privește refuzul implicit al statutului de SAN al alfa avalglucozidazei este conformă cu articolul 296 TFUE în măsura în care se referă la avizul definitiv al CHMP, care, împreună cu raportul de evaluare pe care se întemeiază, face parte integrantă din decizia menționată.
112
Concluziile la care a ajuns Tribunalul la punctele 109 și 111 de mai sus nu sunt infirmate de faptul că CHMP sau Comisia nu ar fi luat poziție în mod expres cu privire la fiecare dintre argumentele prezentate de reclamantă în motivele sale detaliate de reexaminare. Astfel, după cum s‑a amintit la punctul 89 de mai sus, jurisprudența nu impune ca motivarea să specifice toate elementele de fapt și de drept relevante și, prin urmare, nu se poate impune ca CHMP și Comisia să ia poziție cu privire la fiecare dintre argumentele care figurează în motivele detaliate de reexaminare.
113
Având în vedere considerațiile care precedă, al doilea aspect și a doua critică din cadrul celui de al treilea aspect al primului motiv trebuie respinse ca nefondate.
114
Conform jurisprudenței citate la punctul 89 de mai sus, concluziile la care a ajuns Tribunalul la punctele 109, 111 și 113 de mai sus nu țin seama de eventualele erori de drept sau erori vădite de apreciere pe care le‑ar fi săvârșit CHMP sau Comisia. Temeinicia abordării și a concluziilor științifice reținute va fi examinată la punctele 115-228 de mai jos.
Cu privire la primul aspect al primului motiv, întemeiat pe erori în constatarea neîndeplinirii condițiilor stabilite la prima liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți
115
Reclamanta, susținută de Eucope, arată în esență că refuzul implicit în decizia atacată al statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți se bazează pe aplicarea unor criterii eronate. Refuzul acestui statut pe un temei eronat ar încălca principiile perioadei de protecție normativă a datelor și perioadei de protecție normativă a introducerii pe piață prevăzute la articolul 10 alineatul (1) din Directiva 2001/83, precum și la articolul 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004 coroborate, în cazul în care este necesar, cu articolul 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83. Acest aspect cuprinde în esență două critici.
116
Comisia, susținută de EMA, contestă această argumentație.
– Cu privire la prima critică din cadrul primului aspect al primului motiv, întemeiată pe o eroare în ceea ce privește punctul de referință juridic relevant pentru evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei
117
Prin intermediul unei prime critici, reclamanta, susținută de Eucope, arată că CHMP și Comisia au săvârșit o eroare de drept în evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți prin faptul că nu au luat în considerare criteriile enunțate la punctul 1 litera (c) din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008 în scopul evaluării menționate.
118
În această privință, întemeindu‑se pe punctele 66 și 69 din Hotărârea din 28 iunie 2017, Novartis Europharm/Comisia (C‑629/15 P și C‑630/15 P, EU:C:2017:498), și pe punctele 85-88 din Hotărârea din 16 martie 2023, Comisia ș.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P-C‑440/21 P, EU:C:2023:213), reclamanta, susținută de Eucope, arată că, dat fiind că evaluarea statutului de SAN are ca obiect să stabilească dacă un medicament nou poate intra sub incidența autorizației generale de introducere pe piață pentru un medicament anterior, criteriile de desemnare a unei SAN conform anexei I la Avizul pentru solicitanți ar trebui coroborate cu criteriile enunțate la punctul 1 din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008. Astfel, atunci când structura moleculară a unei substanțe active biologice ar fi mai mult decât „ușor” diferită de cea a substanței deja autorizate, ea nu ar putea fi considerată o modificare a celei din urmă în sensul punctului 1 litera (c) din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008 și ar trebui calificată drept SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. Ar rezulta că diferențele dintre substanțele active biologice nu s‑ar determina pe baza fracțiunii lor terapeutice, redusă la secvența lor de aminoacizi, fracțiunea terapeutică nefiind menționată la punctul 1 litera (c) din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008, ci pe baza unor diferențe în structura lor moleculară.
119
Comisia, susținută de EMA, contestă această argumentație.
120
În această privință, Tribunalul arată că eroarea de drept, astfel cum a fost invocată de reclamantă, se referă în esență la nerespectarea punctului de referință juridic relevant pentru analiza statutului de SAN al alfa avalglucozidazei.
121
În ceea ce privește problemele de drept, controlul jurisdicțional exercitat de Tribunal nu poate fi decât deplin (a se vedea în acest sens Hotărârea din 23 septembrie 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Comisia, T‑549/19, EU:T:2020:444, punctul 47). Aceasta este situația în ceea ce privește noțiunea de „SAN”.
122
În speță, cererea de recunoaștere a statutului de SAN al alfa avalglucozidazei a fost introdusă în cadrul unei cereri de AIP complete și independente, în sensul articolului 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83, pentru Nexviadyme, în temeiul articolului 3 alineatul (1) din Regulamentul nr. 726/2004, al punctului 4 din anexa I la acest regulament și pe baza anexei I la Avizul pentru solicitanți. Aceasta nu a fost prezentată în cadrul unei cereri având ca obiect extinderea unei AIP existente, printre care cea a Myozyme, în temeiul punctului 1 litera (c) din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008.
123
În aceste condiții, reclamanta nu poate pretinde, printr‑o argumentație a contrario, că punctul 1 litera (c) din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008 constituie punctul de referință juridic relevant pentru analiza statutului de SAN al alfa avalglucozidazei și că, în consecință, CHMP și Comisia au săvârșit o eroare de drept prin neluarea în considerare a criteriilor stabilite la acest punct.
124
Acest lucru este valabil cu atât mai mult cu cât, în răspunsul la o întrebare scrisă a Tribunalului, precum și în ședință, reclamanta, pe de o parte, a precizat că poziția sa nu constă în a considera că orice modificare a unei substanțe active care nu ar constitui o extindere în sensul anexei I la Regulamentul nr. 1234/2008 ar determina recunoașterea unei SAN și, pe de altă parte, a recunoscut că există situații în care un medicament s‑ar putea regăsi „între două scaune”.
125
În afară de faptul că Regulamentul nr. 1234/2008 nu definește noțiunea de „SAN” și nu conține indicații de natură să susțină argumentația reclamantei și a Eucope, Tribunalul arată că, astfel cum precizează în mod întemeiat Comisia și EMA, procedurile normative referitoare la o cerere de extindere a unei AIP în temeiul Regulamentului nr. 1234/2008 și la o cerere de AIP în temeiul Regulamentului nr. 726/2004, însoțită de o cerere de recunoaștere a statutului de SAN conform anexei I la Avizul pentru solicitanți, nu pot fi confundate, acestea fiind întemeiate pe temeiuri juridice și pe dosare diferite.
126
În cadrul unei cereri de extindere a unei AIP în temeiul punctului 1 litera (c) din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008, solicitantul urmărește să demonstreze că, în pofida înlocuirii substanței active biologice cu o substanță activă biologică cu o structură moleculară ușor diferită, caracteristicile de eficacitate sau siguranță ale acestor două substanțe active nu diferă în mod semnificativ. Astfel, pe baza unui dosar și a unor elemente de probă specifice prezentate de solicitant în acest scop, se solicită CHMP, pe de o parte, să evalueze amploarea diferențelor de structură moleculară dintre cele două substanțe active biologice pentru a se asigura că structura moleculară a substanței active care o înlocuiește pe cea dintâi este efectiv doar „ușor diferită” de cea a substanței înlocuite și, pe de altă parte, să verifice absența invocată a unor diferențe semnificative în ceea ce privește caracteristicile de eficacitate sau siguranță ale acestor două substanțe.
127
În schimb, în speță, reclamanta urmărea să diferențieze alfa avalglucozidaza de alfa alglucozidază.
128
Scopul cererii de AIP în temeiul Regulamentului nr. 726/2004, însoțită de cererea de recunoaștere a statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform anexei I la Avizul pentru solicitanți, era, așadar, diferit de cel a unei cereri de extindere a unei AIP existente.
129
În această privință, este lipsită de relevanță împrejurarea că, în cadrul reexaminării efectuate de CHMP, raportoarea a adoptat inițial, în cadrul evaluării conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, o abordare întemeiată pe Regulamentul nr. 1234/2008 sau că coraportorul în stadiul reexaminării a observat că „glucooptimizarea” nu ar fi compatibilă cu abordarea biosimilară și că alfa avalglucozidaza și alfa alglucozidaza nu pot fi considerate ca fiind „biosimilare”.
130
Astfel, pe de o parte, nici Regulamentul nr. 1234/2008, nici articolul 10 alineatul (4) din Directiva 2001/83, nici Orientările privind medicamentele biologice similare nu se dovedesc relevante pentru analiza statutului de SAN al alfa avalglucozidazei.
131
Pe de altă parte, în conformitate cu considerentul (23) și cu articolul 5 alineatul (2), cu articolul 56 alineatul (1) litera (a) și cu articolul 61 alineatul (7) din Regulamentul nr. 726/2004, „responsabilitatea exclusivă” pentru pregătirea avizelor EMA privind toate aspectele referitoare la medicamentele de uz uman este încredințată CHMP, care se exprimă prin avize sau recomandări științifice adoptate prin consens sau cu majoritatea absolută a membrilor săi. Pe cale de consecință, documentele intermediare eventual elaborate de coraportori trebuie diferențiate de raportul de evaluare final al CHMP pe care se întemeiază decizia atacată, acest raport de evaluare final fiind singurul care reflectă avizul definitiv al CHMP (a se vedea în acest sens Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctele 37, 38, 47 și 48).
132
În ceea ce privește noțiunea de „SAN”, partea II punctul 3 primul paragraf din anexa I la Directiva 2001/83 conține o definiție negativă a SAN în măsura în care respectivul paragraf prevede că, în cazul în care substanța activă a unui medicament similar în esență conține aceeași fracțiune terapeutică pe care o conține produsul original autorizat asociată cu o sare diferită/un complex esteric/un derivat diferit, se prezintă dovezi că nu are loc nicio schimbare a farmacocineticii fracțiunii, a farmacodinamicii și/sau a toxicității care ar putea modifica profilul securității/eficacității. În caz contrar, această asociație se consideră o SAN.
133
Astfel, diferitele asociații ale aceleiași fracțiuni terapeutice care ar avea ca rezultat același profil securitate/eficacitate în raport cu un produs autorizat inițial exclud posibilitatea de a considera că respectivele asociații constituie SAN‑uri.
134
În afară de aceste precizări, o definiție a noțiunii de „SAN” figurează în anexa I la Avizul pentru solicitanți. În ceea ce privește substanțele active biologice, potrivit primei liniuțe din anexa menționată, o SAN biologică include o substanță biologică care nu a fost autorizată anterior într‑un medicament de uz uman în Uniune. Potrivit celei de a treia liniuțe din aceeași anexă, o SAN biologică include o substanță biologică autorizată anterior, dar ale cărei proprietăți diferă semnificativ în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea din cauza diferențelor în ceea ce privește unul sau mai multe dintre elementele enumerate la această liniuță, printre care structura moleculară, natura materialului‑sursă sau procesul de fabricație.
135
În această privință, deși Avizul pentru solicitanți nu este obligatoriu din punct de vedere juridic, trebuie să i se acorde o anumită importanță în cadrul interpretării legislației farmaceutice a Uniunii, în special în cazul în care legislația Uniunii se dovedește a fi imprecisă și sunt în joc chestiuni complexe din punct de vedere tehnic (a se vedea în acest sens Concluziile avocatului general Jacobs prezentate în cauza SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, punctul 92).
136
Ținând seama de temeiul juridic al cererii de AIP și al cererii de recunoaștere a statutului de SAN în speță și în lipsa unei definiții mai precise a noțiunii de „SAN” prevăzute de legiuitorul Uniunii pentru substanțe active biologice, CHMP și Comisia puteau, fără a săvârși o eroare de drept, să analizeze statutul de SAN al alfa avalglucozidazei în lumina definiției acestei noțiuni care figurează în anexa I la Avizul pentru solicitanți.
137
Având în vedere considerațiile care precedă, CHMP și Comisia nu au săvârșit o eroare de drept prin faptul că nu au luat în considerare, în scopul evaluării statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, criteriile enunțate la punctul 1 litera (c) din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008.
138
În consecință, prima critică din cadrul primului aspect al primului motiv trebuie respinsă ca nefondată.
– Cu privire la a doua critică din cadrul primului aspect al primului motiv, întemeiată pe erori în aplicarea primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți
139
Prin intermediul unei a doua critici, reclamanta, susținută de Eucope, arată că aplicarea de către CHMP, aprobată de Comisie, a primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți este afectată de erori vădite.
140
În acest cadru, reclamanta susține că o aplicare literală a primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți ar fi trebuit să conducă la concluzia că alfa avalglucozidaza, substanța activă a Nexviadyme, este o SAN conform liniuței menționate, substanța activă din Myozyme fiind alfa alglucozidaza. Ea adaugă că legătura dintre evaluarea statutului de SAN și perioadele de protecție normativă a datelor și a introducerii pe piață ar exclude prezumția că o substanță nu este nouă până la proba contrară. De altfel, prima liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți nu ar impune ca noua substanță să aducă o ameliorare în raport cu substanța activă existentă deja autorizată. În sfârșit, dreptul la perioada de protecție normativă a datelor și dreptul la perioada de protecție normativă a introducerii pe piață ar fi o consecință juridică directă a acordării unei AIP în temeiul articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004.
141
În plus, reclamanta, susținută de Eucope, arată că CHMP și Comisia au utilizat în mod eronat, în vederea evaluării statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, o metodologie bazată pe noțiunile de „fracțiune terapeutică”, de „entitate moleculară principală”, de „element structural de bază” și de „secvență de aminoacizi”. Noțiunile menționate ar fi lipsite de temei juridic, având în vedere că acestea nu figurează nici în legislația farmaceutică a Uniunii, nici în anexa I la Avizul pentru solicitanți. Abordarea adoptată, care constă în a examina dacă alfa avalglucozidaza expune pacienții la aceeași fracțiune terapeutică ca cea a unei substanțe deja autorizate, s‑ar baza pe o extrapolare nelegală a criteriilor aplicabile substanțelor active chimice la substanțele active biologice. De altfel, noțiunea de „fracțiune terapeutică” nu ar fi adecvată pentru evaluarea statutului de SAN al substanțelor active biologice și ar fi mai dificil de aplicat substanțelor respective din cauza naturii și a complexității lor structurale.
142
În orice caz, în ipoteza în care noțiunea de „fracțiune terapeutică” ar fi aplicabilă substanțelor active biologice, aceasta ar trebui interpretată în sensul că se extinde la toate componentele substanței active care contribuie la funcționarea terapeutică a medicamentului sau care nu sunt inerte, în conformitate cu punctele 30, 43 și 44 din Hotărârea din 20 ianuarie 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), și cu punctul 14 din Concluziile avocatului general Jacobs prezentate în cauza SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541), precum și cu punctul 58 din Concluziile avocatei generale Medina prezentate în cauzele conexate Comisia ș.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P-C‑440/21 P, EU:C:2022:758), situație care s‑ar regăsi în speță în ceea ce privește structurile de glicani de sinteză adăugați.
143
În acest cadru, reclamanta, susținută de Eucope, arată că natura specifică a medicamentului ca medicament biologic și tratament de substituție enzimatică, precum și obiectivul stabilirii statutului de SAN și obiectivul referitor la promovarea inovării urmărit de legislația farmaceutică a Uniunii și în special de perioada de protecție normativă a datelor și de perioada de protecție normativă a introducerii pe piață ar impune ca modificările substanței active care au o incidență asupra funcționalității terapeutice a medicamentului să fie calificate drept SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. Astfel, în ceea ce privește un tratament de substituție enzimatică în cadrul căruia enzima administrată trebuie să funcționeze în același mod ca enzima endogenă, inovația trebuie să provină din alte elemente decât enzima. În speță, glicanii sintetici adăugați ar contribui la funcționarea terapeutică a Nexviadyme pe planul absorbției substanței active necesare pentru transportul enzimei administrate și pe planul acțiunii medicamentului, aspect care ar fi fost recunoscut de grupul de experți ad‑hoc în raportul de evaluare final al CHMP și în rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător medicamentului.
144
În sfârșit, reclamanta susține că alte considerații confirmă teza sa potrivit căreia modificările substanței active care au un impact asupra funcționalității terapeutice a medicamentului trebuie calificate drept SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, și anume evaluările statutului de SAN efectuate în contextul medicamentelor Rekovelle și Zinbryta, consilierea care i‑a fost furnizată de CHMP în cadrul asistenței în materie de protocol și Orientările EMA privind medicamentele biologice similare.
145
Comisia, susținută de EMA, contestă această argumentație.
146
În această privință, Tribunalul arată că erorile invocate de reclamantă vizează în esență metodologia aplicată de CHMP și de Comisie în vederea evaluării statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, precum și relevanța și domeniul de aplicare al noțiunilor științifice reținute în acest cadru.
147
Cu titlu introductiv, trebuie arătat că Avizul pentru solicitanți nu furnizează indicații detaliate cu privire la modul în care CHMP și Comisia trebuie să își îndeplinească sarcina de a interpreta sau de a aplica definiția unei SAN conform primei liniuțe sau celei de a treia liniuțe din anexa I la acest aviz pentru substanțe active biologice. Situația este aceeași în ceea ce privește hotărârile și concluziile la care face referire reclamanta (a se vedea punctele 118 și 142 de mai sus). În orice caz, cauzele în care s‑au pronunțat aceste hotărâri și concluzii nu priveau proceduri de recunoaștere a statutului de SAN, ci alte proceduri normative.
148
Rezultă că CHMP și Comisia dispun de o marjă largă de apreciere cu ocazia interpretării și a aplicării definiției unei SAN prevăzute în anexa I la Avizul pentru solicitanți, având în vedere că evaluările necesare implică aprecierea unor elemente de fapt de ordin științific și tehnic deosebit de complexe.
149
Cu toate acestea, în ceea ce privește cadrul global al evaluării, reiese din economia definiției unei SAN, prevăzută în anexa I la Avizul pentru solicitanți, că solicitantul unei AIP care revendică existența unei SAN biologice trebuie să demonstreze că substanța activă supusă evaluării nu a fost autorizată anterior într‑un medicament de uz uman în Uniune (prima liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți) sau eventual dacă acest lucru nu este posibil, că proprietățile substanței respective diferă semnificativ în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea de cele ale unei substanțe deja autorizate, din cauza diferențelor la nivelul unuia sau mai multor elemente, printre care structura moleculară, natura materialului‑sursă sau procesul de fabricație (a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți).
150
Pentru a stabili dacă este necesar să se considere că o substanță activă nu a fost autorizată anterior, revine CHMP sarcina de a examina dacă persoana care solicită acordarea statutului de SAN a făcut dovada că substanța vizată de cererea sa trebuie diferențiată de o substanță deja autorizată, ca urmare a modificărilor aduse. În cazul în care nu se furnizează astfel de dovezi, CHMP va examina impactul pe care îl au asupra proprietăților referitoare la siguranță și/sau eficacitate diferențele printre altele de structură moleculară, pe baza dosarului și a elementelor de probă specifice prezentate în acest scop de solicitantul AIP.
151
În speță, astfel cum s‑a menționat la punctele 94-96 de mai sus, CHMP a arătat că o substanță activă care nu a fost autorizată anterior într‑un medicament de uz uman în Uniune constituie o SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți atunci când, din punct de vedere structural, nu este legată de nicio altă substanță deja autorizată, o astfel de substanță activă fiind considerată nouă în sine dacă administrarea sa nu expune pacientul la aceeași fracțiune terapeutică ca cea a unei substanțe deja autorizate. În schimb, dacă substanța activă a cărei noutate este revendicată este legată de o substanță activă deja autorizată, iar pacientul este expus aceleiași fracțiuni terapeutice, CHMP consideră că cererea de acordare a statutului de SAN trebuie evaluată conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. CHMP a concluzionat că alfa avalglucozidaza nu constituie o SAN în raport cu alfa alglucozidaza conform primei liniuțe din anexa menționată, întrucât substanțele respective sunt legate din punct de vedere structural și au aceeași fracțiune terapeutică. Acest comitet a evocat împrejurarea că abordarea menționată s‑ar regăsi într‑un document al CHMP din 17 decembrie 2015, intitulat „Document de reflecție privind criteriile referitoare la structura și la proprietățile chimice care trebuie luate în considerare pentru evaluarea statutului de substanță activă nouă (SAN) al substanțelor chimice” (denumit în continuare „Documentul de reflecție din 2015 privind statutul de SAN al substanțelor chimice”), precum și în evaluările anterioare ale unor SAN referitoare la medicamente biologice, printre care Rekovelle și Zinbryta. Acesta a arătat de asemenea că, în vederea calificării ca SAN, trebuia să se demonstreze că entitatea moleculară principală „este mai mult decât ușor diferită de elementul sau de elementele structurale de bază conținute de un medicament autorizat în Uniune sau într‑un stat membru”. S‑ar considera că elementul sau elementele structurale de bază, fără adăugarea unor structuri funcționale, constituie entitatea moleculară principală.
152
Pentru proteine, secvența de aminoacizi ar fi considerată ca fiind elementul structural de bază, iar proteinele care prezintă diferențe la nivelul secvenței de aminoacizi ar fi considerate în mod normal ca fiind SAN. CHMP a subliniat că modificări nesemnificative introduse în elementul structural de bază nu ar permite să se rețină statutul de SAN. Acesta a precizat că, atunci când se produce o structură moleculară care prezintă același element structural de bază, dar care prezintă modificări post‑traducționale suplimentare, o astfel de structură ar fi considerată în mod normal ca fiind o substanță activă cunoscută, cu excepția cazului în care se poate demonstra că modificările respective au un impact clinic pe planul siguranței sau al eficacității, acest impact fiind evaluat conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
153
De asemenea, CHMP a considerat că, atunci când structuri moleculare suplimentare sunt legate chimic de elementul structural de bază și aceste structuri suplimentare nu sunt prezente în produsul autorizat, întreaga moleculă ar fi considerată în mod normal ca fiind o substanță activă cunoscută, cu excepția cazului în care se poate demonstra că modificările menționate au un impact clinic pe planul siguranței sau al eficacității, acest impact fiind evaluat conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
154
Având în vedere considerațiile care figurează la punctele 147 și 148 de mai sus, trebuie să se verifice dacă argumentația reclamantei și a Eucope este susceptibilă să demonstreze o eroare vădită din partea CHMP și a Comisiei cu privire la metodologia aplicată și la noțiunile științifice reținute în vederea evaluării statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți sau chiar să demonstreze că autoritățile menționate nu ar fi luat în considerare toate elementele și circumstanțele relevante ale cererii de recunoaștere a statutului menționat.
155
Mai întâi, Tribunalul constată că reclamanta a confirmat, în anexa la cererea sa de AIP care expune motivele pentru care alfa avalglucozidaza trebuie să fie considerată o SAN, că această substanță constituie o modificare a alfa alglucozidazei, care este o substanță deja autorizată, și că cele două substanțe se diferențiază prin glicanii adăugați chimic la molecula alfa alglucozidazei.
156
Or, în raport cu aceste informații, CHMP a examinat dacă alfa avalglucozidaza constituie o substanță activă nouă în sine pe baza unei aplicări literale a primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. Reclamanta susține în această privință că o astfel de aplicare literală ar fi trebuit să conducă la acordarea statutului de SAN alfa avalglucozidazei. Această afirmație trebuie însă respinsă deoarece se întemeiază pe o interpretare eronată a raportului de evaluare final al CHMP. Astfel, în acest raport s‑a precizat efectiv că aplicarea literală implică luarea în considerare a legăturilor structurale dintre substanțele examinate și fracțiunile lor terapeutice.
157
Pe de altă parte, alegerea metodologică reținută de CHMP și aprobată de Comisie cu privire la prima liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți, potrivit căreia în esență faptul că o substanță activă nu a fost încă autorizată nu este suficient ca atare pentru a‑i recunoaște statutul de SAN conform liniuței menționate, chiar dacă această liniuță nu impune ca substanța activă candidată să aducă o ameliorare în raport cu o substanță activă autorizată anterior, nu poate fi considerată o alegere care a depășit în mod vădit limitele puterii de apreciere a autorităților menționate având în vedere economia acestei anexe. Astfel, prima liniuță din această anexă nu poate fi interpretată făcând abstracție de a treia liniuță, cu riscul de a o lipsi pe aceasta din urmă de efectul său util. În plus, această alegere metodologică este confirmată de economia legislației farmaceutice a Uniunii și de jurisprudență.
158
În această privință, legislația farmaceutică a Uniunii are în vedere în mod expres, cel puțin în contextul autorizării medicamentelor generice și, prin urmare, într‑un context care implică perioade de protecție normativă a datelor și a introducerii pe piață, o regulă potrivit căreia o substanță activă cu anumite variații este aceeași ca substanța activă fără aceste variații. Astfel, articolul 10 alineatul (2) litera (b) din Directiva 2001/83 prevede, în cadrul definiției unui medicament generic, că „[d]iferitele săruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, complecși sau derivați provenind dintr‑o substanță activă se consideră a fi aceeași substanță activă, în cazul în care proprietățile lor nu diferă în mod semnificativ în ceea ce privește siguranța și/sau eficiența” și că, „[î]n astfel de cazuri, solicitantul trebuie să prezinte informații suplimentare destinate să ofere dovezi cu privire la siguranța și/sau eficiența sărurilor, esterilor sau derivaților substanței active autorizate”. Astfel, diferențele prezente într‑o substanță activă în raport cu alta nu împiedică considerarea acestor substanțe drept aceeași substanță activă.
159
Pe de altă parte, Tribunalul arată că o regulă similară este prezentă în documentul CHMP din 18 octombrie 2012 intitulat „Document de reflecție privind considerațiile referitoare la desemnarea unei forme stereo‑izomer unice (enantiomer), a unui complex, a unui derivat sau a unei săruri sau ester diferite ca substanță activă nouă în raport cu substanța activă de referință relevantă”. Astfel, acest document arată că, exclusiv în scopul acordării statutului de SAN, poziția implicită este aceea că un enantiomer, un complex, un derivat sau o sare sau un ester diferit nu diferă de substanța activă de referință, până la proba contrară.
160
Rezultă că nu poate fi admisă argumentația reclamantei potrivit căreia legătura dintre evaluarea statutului de SAN și perioadele de protecție normativă a datelor și a introducerii pe piață ar exclude o regulă potrivit căreia o substanță activă biologică nu este nouă, până la proba contrarie.
161
De asemenea, jurisprudența nu susține argumentația reclamantei cu privire la interpretarea primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, potrivit căreia drepturile care decurg din perioada de protecție normativă a datelor și perioada de protecție normativă a introducerii pe piață ar fi o consecință juridică directă a acordării unei AIP în temeiul articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004.
162
Astfel, din coroborarea considerentului (11) și a articolului 13 alineatul (1) din Regulamentul nr. 726/2004 reiese că o AIP acordată în temeiul aceluiași regulament conferă aceleași drepturi și obligații ca o AIP acordată în conformitate cu articolul 6 din Directiva 2001/83.
163
Potrivit jurisprudenței, existența unei autorizații generale de introducere pe piață în sensul articolului 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83 implică în esență că o singură durată a perioadei de protecție normativă a datelor, astfel cum este prevăzută de articolul 10 alineatul (1) din această directivă, se aplică dezvoltărilor unui medicament deja autorizat prevăzute la acest articol 6, începând de la data autorizării medicamentului respectiv. Prin urmare, întrucât împiedică prelungirea perioadei de protecție normativă a datelor a unui produs existent pe baza unor simple variante care nu justifică beneficiul acesteia, articolul 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83 urmărește să asigure un echilibru just între protecția întreprinderilor inovatoare și interesele generale ale comercializării medicamentelor generice (Hotărârea din 16 martie 2023, Comisia ș.a./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P-C‑440/21 P, EU:C:2023:213, punctul 92).
164
Rezultă că există situații în care, în pofida investițiilor întreprinderii farmaceutice în cauză în cercetarea și dezvoltarea unor medicamente potențiale ameliorate, acordarea unei AIP nu conduce la recunoașterea unei perioade suplimentare de protecție normativă a datelor.
165
Or, presupunând că CHMP și Comisia au concluzionat că raportul beneficiu‑risc al unui medicament biologic candidat care are vocația de a constitui o ameliorare a unui medicament biologic existent autorizat este pozitiv, astfel încât este necesar să se acorde o AIP acestui medicament candidat, acordarea din oficiu, conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, a statutului de SAN și a avantajelor care decurg din acesta substanței active a respectivului medicament, deși ea constituie o modificare a substanței active deja autorizate a medicamentului existent, cu alte cuvinte independent de vreo evaluare, în scopul recunoașterii acestui statut, a impactului modificării asupra proprietăților privind siguranța și/sau eficacitatea ale substanței active în raport cu cele ale substanței deja autorizate, ar fi contrară obiectivelor evocate la punctul 92 din Hotărârea din 16 martie 2023, Comisia ș.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P-C‑440/21 P, EU:C:2023:213), și economiei anexei I la Avizul pentru solicitanți.
166
Astfel, în speță, Nexviadyme a beneficiat de o AIP, raportul beneficiu‑risc al acesteia fiind pozitiv. Cu toate acestea, acordarea din oficiu a statutului de SAN alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți doar pe baza prezenței structurilor de glicani adăugați ar fi implicat o perioadă de protecție normativă a datelor și a introducerii pe piață în beneficiul Nexviadyme, fără să fi fost evaluat, în vederea recunoașterii statutului menționat, impactul structurilor de glicani adăugați asupra proprietăților privind siguranța și/sau eficacitatea alfa avalglucozidazei în raport cu alfa alglucozidaza, deși Myozyme a beneficiat deja de avantajele normative menționate.
167
În continuare, reclamanta și Eucope susțin că CHMP și Comisia au utilizat în mod eronat o metodologie bazată pe noțiunile de „fracțiune terapeutică”, de „entitate moleculară principală”, de „element structural de bază” și de „secvență de aminoacizi” în vederea evaluării statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
168
În această privință, ținând seama de caracterul foarte științific și complex al evaluării aspectului dacă o substanță activă biologică trebuie diferențiată de o altă substanță activă biologică, care implică o evaluare a diferențelor dintre respectivele substanțe, CHMP și Comisia dispun de o marjă largă de apreciere în ceea ce privește identificarea noțiunilor științifice exacte care trebuie luate în considerare. Prin urmare, faptul că noțiunile de „fracțiune terapeutică”, de „entitate moleculară principală”, de „element structural de bază” și de „secvență de aminoacizi” nu au fost definite în legislația farmaceutică a Uniunii nu poate exclude luarea lor în considerare în cadrul unei evaluări științifice complexe. De asemenea, CHMP și Comisia puteau reține în mod valabil fracțiunea terapeutică redusă la secvența de aminoacizi pentru a compara două substanțe active biologice în scopul de a determina dacă cea care făcea obiectul cererii de acordare a statutului de SAN era diferită de o alta.
169
În ceea ce privește în special noțiunea de „fracțiune terapeutică”, la care au recurs CHMP și Comisia și care ar reprezenta, potrivit reclamantei și Eucope, o extrapolare nelegală a unei noțiuni aplicabile substanțelor active chimice la substanțele active biologice, este adevărat că documentul de reflecție din 2015 privind statutul de SAN al substanțelor chimice prevede că substanțele active biologice nu intră în domeniul său de aplicare.
170
Cu toate acestea, Tribunalul consideră că abordarea științifică reținută pentru substanțele active chimice în cadrul primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, care constă în verificarea legăturilor structurale dintre o substanță activă deja autorizată și o substanță activă conținută de un medicament candidat, precum și a fracțiunilor terapeutice respective ale acestora, nu poate fi exclusă pentru substanțele active biologice pentru simplul motiv că acestea din urmă nu sunt acoperite de documentul de reflecție din 2015 privind statutul de SAN al substanțelor chimice. Acest fapt nu este suficient pentru a lipsi de plauzibilitate aprecierea CHMP potrivit căreia abordarea menționată era pertinentă. Astfel, deși lor le revine sarcina probei, reclamanta și Eucope nu au prezentat nicio informație sau probă științifică care să susțină caracterul vădit eronat sau inadecvat al extrapolării unei abordări adoptate inițial pentru substanțele active chimice la substanțele active biologice. Reclamanta nu a explicat nici motivul pentru care absența unor linii directoare privind statutul de SAN al unor substanțe active biologice ar exclude o astfel de extrapolare.
171
În orice caz, noțiunea de „fracțiune terapeutică” a fost utilizată în mod explicit de legiuitorul Uniunii în contextul unor medicamente în esență similare vizate la punctul 3 primul paragraf din partea II din anexa I la Directiva 2001/83 și în legătură cu o definiție negativă a noțiunii de „SAN” (a se vedea punctele 132 și 133 de mai sus). Or, partea II punctul 4 din anexa I la Directiva 2001/83 privind medicamentele biologice similare nu menționează noțiunea de „SAN”. Prin urmare, nu se poate deduce nicio concluzie din lipsa menționării noțiunii de „fracțiune terapeutică” în dispoziția respectivă.
172
De asemenea, este lipsită de relevanță împrejurarea că noțiunea de „fracțiune terapeutică” a fost utilizată în mod explicit în contextul anumitor modificări aduse unor substanțe active chimice care ar intra sub incidența noțiunii de „extindere a unei AIP” prevăzute la punctul 1 litera (a) din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008, dar nu și în dispoziția corespunzătoare care privește în mod explicit medicamentele sau substanțele active biologice. Astfel, punctul 1 litera (c) din anexa I la regulamentul menționat, care definește modificările aduse unor substanțe active biologice care ar intra sub incidența noțiunii de extindere a unei AIP, nu detaliază noțiunile științifice exacte care ar trebui luate în considerare în cadrul evaluărilor pe care le presupune această dispoziție în ceea ce privește structura moleculară a unei substanțe active biologice. În consecință, dispoziția menționată nu repune nicidecum în discuție relevanța noțiunii de „fracțiune terapeutică” în ceea ce privește medicamentele sau substanțele active biologice. Situația este aceeași în ceea ce privește relevanța noțiunilor de „entitate moleculară principală”, de „element structural de bază” sau de „secvență de aminoacizi” evocate în raportul de evaluare final al CHMP, care privesc în mod evident caracterizarea structurii moleculare a substanței active.
173
În continuare, în ceea ce privește, pe de o parte, aplicarea concretă a noțiunii de „fracțiune terapeutică” în speță, având în vedere puterea largă de apreciere de care dispun CHMP și Comisia, faptul că această noțiune este, potrivit reclamantei și Eucope, mai ușor de utilizat în cadrul medicamentelor chimice sau că ar fi trebuit să fie interpretată în sens mai larg nu susține existența vreunei erori vădite în ceea ce privește evaluarea alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. În orice caz, în răspunsul său la o întrebare scrisă a Tribunalului, reclamanta a recunoscut că noțiunea de „fracțiune terapeutică” poate fi utilizată pentru substanțele active biologice, chiar dacă ea contestă recurgerea la noțiunea menționată în scopul evaluării statutului de SAN al unei substanțe active biologice.
174
Pe de altă parte, în ceea ce privește aplicarea noțiunilor de „entitate moleculară principală”, de „element structural de bază” și de „secvență de aminoacizi”, astfel cum s‑a amintit la punctul 155 de mai sus, reclamanta a confirmat că alfa avalglucozidaza este o modificare a alfa alglucozidazei, care este o substanță deja autorizată, și că cele două substanțe se diferențiază prin glicanii adăugați chimic la molecula alfa alglucozidazei, aceasta din urmă fiind, așadar, structura de bază a acestor două substanțe. În plus, reclamanta recunoaște ea însăși că secvența de aminoacizi este structura primară sau pilonul unei proteine. Prin urmare, nu este vădit eronat să se considere că secvența de aminoacizi constituie elementul structural de bază al alfa avalglucozidazei. De altfel, este cert că secvențele de aminoacizi ale alfa avalglucozidazei și ale alfa alglucozidazei sunt identice. Rezultă că ele au același element structural de bază.
175
În sfârșit, Tribunalul constată că natura specifică a Nexviadyme ca medicament biologic și ca tratament de substituție enzimatică a fost efectiv luată în considerare. Astfel, raportul de evaluare final al CHMP enunță că Nexviadyme este un produs biologic și că alfa avalglucozidaza, la fel ca alfa alglucozidaza, este un tratament de substituție enzimatică.
176
În această privință, presupunând că, în cazul unui tratament de substituție enzimatică, enzima administrată trebuie să funcționeze în același mod ca enzima endogenă, astfel încât trebuie efectuate modificări asupra altor elemente decât enzima, menite să amelioreze siguranța sau eficacitatea medicamentului, având în vedere modul de redactare a anexei I la Avizul pentru solicitanți, economia legislației farmaceutice a Uniunii și jurisprudența, prezentate la punctele 149, 157, 158 și 163 de mai sus, reclamanta nu demonstrează că CHMP și Comisia au depășit în mod vădit limitele puterii lor de apreciere prin faptul că au utilizat o metodologie potrivit căreia astfel de modificări trebuie examinate conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. O astfel de abordare permite aprecierea contribuției reale a acestora în termeni de diferențe semnificative pe planul siguranței și/sau eficacității.
177
Astfel, după cum s‑a arătat la punctul 166 de mai sus, acordarea statutului de SAN alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți ar presupune o perioadă de protecție normativă a datelor și a introducerii pe piață în beneficiul Nexviadyme, fără a fi necesar, în vederea recunoașterii acestui statut, să se evalueze impactul modificărilor pe care alfa avalglucozidaza le prezintă în raport cu alfa alglucozidaza, substanța activă din Myozyme, deși Myozyme a beneficiat deja de avantajele normative menționate. Or, așa cum reiese din pozițiile susținute de reclamantă în fața CHMP și după cum a recunoscut aceasta în răspuns la unele întrebări adresate de Tribunal, Nexviadyme, la fel ca Myozyme, sunt, ambele, tratamente de substituție enzimatică indicate pentru aceeași boală rară, care asigură pacienților versiunea recombinantă a enzimei care le lipsește, iar substanțele lor active conțin, ambele, glicani, necesari pentru absorbția enzimei administrate. De altfel, fără ca acest lucru să fie contestat de reclamantă, raportul de evaluare final al CHMP arată că Nexviadyme nu exercită un nou mecanism de acțiune în raport cu Myozyme.
178
Având în vedere considerațiile care precedă, CHMP și Comisia nu au depășit în mod vădit limitele puterii lor de apreciere și nici nu au omis să ia în considerare toate elementele și împrejurările relevante ale cererii de recunoaștere a statutului de SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți prin respingerea abordării preconizate de reclamantă și de Eucope, potrivit căreia modificările aduse unei substanțe active care au un impact asupra funcționalității terapeutice a medicamentului ar conduce din oficiu la recunoașterea statutului de SAN pentru substanța astfel modificată, conform liniuței menționate.
179
Această concluzie nu este infirmată de celelalte argumente ale reclamantei.
180
O eroare vădită în ceea ce privește metodologia aplicată și noțiunile științifice reținute nu poate fi demonstrată prin faptul că modul de redactare a definiției noțiunii de „SAN” care figurează la a doua liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți privind substanțele active chimice este parțial diferit de cel care figurează la a treia liniuță din anexa menționată, care privește substanțele active biologice (a se vedea punctul 20 de mai sus). Astfel, reclamanta nu explicitează concluzia care ar trebui dedusă în raport cu modul de redactare în parte diferit al celei de a doua față de cea de a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
181
În măsura în care reclamanta invocă evaluări anterioare ale statutului de SAN, susținând că cele efectuate pentru medicamentele biologice Rekovelle și Zinbryta ar confirma faptul că secvența de aminoacizi nu este singurul criteriu relevant care trebuie luat în considerare pentru a evalua dacă o substanță activă biologică poate fi calificată drept SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți și că modificările substanței active care au un impact asupra funcționalității terapeutice a medicamentului ar trebui calificate drept SAN conform primei liniuțe menționate, Tribunalul arată că în raportul de evaluare final al CHMP se indică faptul că abordarea adoptată în ceea ce privește alfa avalglucozidaza este coerentă cu cea adoptată în cazul evaluărilor anterioare menționate și că secvențele de aminoacizi ale substanțelor active biologice candidate în discuție sunt identice cu cele ale unor substanțe active ale unor medicamente deja autorizate în Uniune.
182
Or, din observațiile punctuale generale și, în cazul Rekovelle, formulate la condițional, extrase din rapoartele publice europene de evaluare a medicamentelor și evidențiate de reclamantă, nu reiese în mod clar că CHMP ar fi adoptat o abordare diferită în cazul Rekovelle și al Zinbryta. Astfel, argumentația reclamantei referitoare la aprecierea statutului de SAN al substanțelor active ale medicamentelor menționate se raportează la luarea în considerare de către CHMP a „activității” asociate modificărilor unei substanțe active deja autorizate. Or, din extrasele din rapoartele citate de reclamantă nu reiese dacă CHMP a ținut seama de acest aspect conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, astfel cum susține reclamanta, sau conform celei de a treia liniuțe a acestei anexe, ceea ce ar corespunde practicii evocate și urmate de CHMP în speță.
183
Rezultă că reclamanta nu a dovedit că CHMP a adoptat o abordare vădit diferită în evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei în raport cu evaluările substanțelor active ale Rekovelle și Zinbryta.
184
Pe de altă parte, pentru aceleași motive precum cele expuse la punctul 131 de mai sus, este lipsită de relevanță împrejurarea că, în stadiul procedurii de examinare inițială, coraportorul a recomandat furnizarea de date care să confirme impactul semnificativ al creșterii nivelului de bi‑M6P asupra legăturii celulare pentru a susține revendicarea statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. În plus, avizele coraportorilor, chiar dacă diferă de avizul și de raportul de evaluare adoptate ulterior de CHMP, nu pot demonstra lipsa unei practici constante în ceea ce privește evaluarea substanțelor active biologice.
185
Reclamanta susține de asemenea că consilierea care i‑a fost furnizată de CHMP în răspunsul la întrebarea nr. 11 pe care a adresat‑o în cadrul asistenței în materie de protocol confirmă teza potrivit căreia modificările substanței active care influențează funcționalitatea terapeutică a medicamentului trebuie calificate drept SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
186
În această privință, Tribunalul constată că partea introductivă a asistenței în materie de protocol, furnizată reclamantei în anul 2015, menționează că „răspunsul dat de CHMP se bazează pe întrebările și pe documentația de sprijin furnizate de societatea solicitantă, apreciate în lumina stadiului actual al cunoștințelor în domeniile științifice relevante”.
187
Or, întrebarea nr. 11 adresată de reclamantă în cadrul cererii sale de asistență în materie de protocol nu privea statutul potențial de SAN al neoGAA, care constituia un prim stadiu de dezvoltare a alfa avalglucozidazei, în raport cu alfa alglucozidaza. Aceasta privea posibila similitudine sau lipsă de similitudine între neoGAA și BMN‑701, un alt tratament de substituție enzimatică pentru boala Pompe în curs de dezvoltare la momentul respectiv de către o societate terță. Astfel, reclamanta întrebase dacă se putea considera că neoGAA și BMN‑701 „nu erau similare în sensul articolului 3 din Regulamentul nr. 847/2000, în ceea ce privește mecanismul de acțiune și caracteristicile structurale moleculare principale ale celor două produse”.
188
În plus, Tribunalul arată că observațiile CHMP în răspuns la întrebarea nr. 11 sunt redactate la condițional, ceea ce demonstrează caracterul lor provizoriu în ceea ce privește întrebarea specifică adresată.
189
Rezultă că CHMP nu a confirmat în niciun fel faptul că structurile de glicani ale alfa avalglucozidazei ar fi relevante pentru evaluarea statutului de SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. În orice caz, asistența în materie de protocol furnizată în speță nu poate avea un efect obligatoriu în ceea ce privește evaluarea de către CHMP a unei revendicări ulterioare distincte, prezentată în cadrul unei cereri de AIP, întemeiată pe alte date științifice, prin care se urmărește ca alfa avalglucozidazei să îi fie acordat statutul de SAN.
190
În sfârșit, reclamanta susține că Orientările EMA privind medicamentele biologice similare confirmă teza sa potrivit căreia modificările substanței active care influențează funcționalitatea terapeutică a medicamentului trebuie calificate drept SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. O substanță activă care nu ar fi considerată „similară” cu cea a unui medicament biologic de referință, în sensul articolului 10 alineatul (4) din Directiva 2001/83, nu poate fi considerată ca fiind „aceeași” cu o substanță deja autorizată, în scopul aplicării noțiunii de „autorizație generală de introducere pe piață” și a aplicării perioadei de protecție normativă a datelor și a perioadei de protecție normativă a introducerii pe piață, acestea din urmă fiind direct relevante în lumina articolului din Directiva 2001/83 menționat mai sus.
191
În această privință, Tribunalul arată că reclamanta nu a prezentat cererea de AIP pentru Nexviadyme pe baza procedurii de AIP pentru medicamentele biosimilare, prevăzută la articolul 10 alineatul (4) din Directiva 2001/83, ci pe baza unei proceduri normative distincte, astfel încât Orientările privind medicamentele biologice similare publicate de EMA în temeiul părții II punctul 4 ultimul paragraf din anexa I la Directiva 2001/83 nu pot fi relevante.
192
Având în vedere considerațiile care precedă, a doua critică din cadrul primului aspect al primului motiv trebuie respinsă ca nefondată.
193
În consecință, primul aspect al primului motiv trebuie respins ca nefondat.
Cu privire la al treilea aspect al primului motiv, întemeiat pe erori în constatarea neîndeplinirii condițiilor stabilite la a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți
194
Reclamanta susține că CHMP a aplicat un nivel probatoriu excesiv de strict în scopul evaluării statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. Astfel, raportul de evaluare final al CHMP ar fi afectat de erori vădite de apreciere în măsura în care aplicarea unui nivel probatoriu eronat l‑ar fi determinat pe acesta din urmă să considere că elementele de probă pe care ea le‑a prezentat pentru a demonstra că proprietățile alfa avalglucozidazei diferă în mod semnificativ, în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea, de cele ale alfa alglucozidazei sunt insuficiente, întrucât nu a fost evidențiată nicio diferență de importanță clinică. În special, CHMP nu ar fi luat în considerare datele clinice care privesc criteriile de evaluare secundare ale studiului COMET. În plus, CHMP nu ar fi luat în considerare toate datele disponibile referitoare la calitatea alfa avalglucozidazei.
195
În stadiul replicii, reclamanta susține că decizia atacată încalcă de asemenea principiul egalității de tratament.
196
Comisia, susținută de EMA, contestă această argumentație.
197
În această privință, în ceea ce privește nivelul probatoriu, funcția esențială a probei este de a stabili faptele pertinente corespunzător cerințelor legale. Prin urmare, cerințele specifice referitoare la calitatea elementelor de probă nu au în principiu influență asupra nivelului probatoriu necesar (a se vedea în acest sens Hotărârea din 13 iulie 2023, Comisia/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, punctul 77 și jurisprudența citată).
198
Potrivit celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, o SAN biologică include o substanță biologică deja autorizată într‑un medicament de uz uman în Uniune, dar ale cărei proprietăți diferă semnificativ în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea, ca urmare a diferențelor printre altele la nivelul structurii moleculare.
199
Trebuie arătat că nici legislația farmaceutică a Uniunii, nici anexa I la Avizul pentru solicitanți nu precizează nivelul probatoriu necesar pentru acordarea statutului de SAN unei substanțe active biologice.
200
Reclamanta nu contestă că, în scopul aplicării celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, îi revenea sarcina de a prezenta dovezile necesare în vederea stabilirii existenței unei SAN. În schimb, ea susține că nivelul probatoriu impus de CHMP era prea ridicat. În opinia sa, în vederea acordării statutului de SAN în temeiul liniuței menționate, nu s‑ar impune ca rezultatele unui test clinic să demonstreze în mod clar că substanța activă este semnificativ mai bună din punctul de vedere al eficacității sau al siguranței decât substanța activă deja autorizată. Nivelul probatoriu care ar fi trebuit aplicat este cel care ar consta în a stabili, pe baza tuturor datelor disponibile și în funcție de ponderarea probabilităților, dacă există indicii suficiente privind existența unei diferențe semnificative, în raport cu substanța activă biologică deja autorizată, din punctul de vedere al siguranței sau al eficacității. Acest nivel probatoriu ar fi compatibil cu punctul 1 litera (c) din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008, în raport cu care ar trebui interpretată a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți. De altfel, principiul proporționalității ar impune o astfel de abordare din cauza posibilității ca anumite date să nu fie disponibile la momentul acordării AIP și a dificultăților inerente colectării de date în cazul medicamentelor destinate tratamentului unor afecțiuni foarte rare.
201
Cu toate acestea, prin argumentația sa, reclamanta urmărește în realitate să facă abstracție de criteriul, stabilit totuși în mod expres la a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți, potrivit căruia proprietățile substanței active supuse evaluării în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea trebuie să difere „semnificativ” de cele ale substanței deja autorizate.
202
Or, analiza diferențelor semnificative dintre proprietățile a două substanțe active în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea se întemeiază pe o evaluare aprofundată, obiectivă și contradictorie a elementelor de fapt de ordin științific și tehnic deosebit de complexe prezentate de solicitant, care, prin însăși natura lor, nu sunt în toate cazurile lipsite de incertitudine științifică, dar care impun ca CHMP, ținut de obligația sa de a furniza cel mai bun aviz științific posibil, să ia o poziție potrivit aprecierii sale cu privire la elementele respective și la caracterul plauzibil al concluziilor deduse din acestea.
203
În plus, impactul scontat asupra proprietăților substanței active supuse evaluării în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea diferențelor printre altele de structură moleculară a acestei substanțe trebuie să depășească un anumit prag cantitativ sau calitativ înainte de a se putea considera că proprietățile respective diferă „semnificativ” de cele ale substanței deja autorizate.
204
Rezultă că demonstrarea existenței unor diferențe semnificative în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea în raport cu substanța biologică relevantă autorizată anterior trebuie, la fel ca toate susținerile referitoare la medicamente, să se întemeieze pe elemente de probă adecvate și fiabile. În plus, aceste elemente de probă trebuie să permită CHMP și ulterior Comisiei să constate că există diferențe între cele două substanțe în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea și că aceste diferențe sunt semnificative, cu alte cuvinte că acestea implică un impact clinic pozitiv care depășește simpla non‑inferioritate, în caz contrar recunoașterea statutului de SAN conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți trebuind să fie refuzată.
205
În consecință, contrar celor susținute de reclamantă, „indiciile suficiente” nu pot fi de ajuns. Mai mult, în prezența unor îndoieli cu privire la fiabilitatea datelor furnizate pentru susținerea existenței unor diferențe semnificative și cu privire la concluziile care sunt deduse de solicitant din acestea, autoritățile competente trebuie să poată înclina în favoarea refuzului de a acorda statutul de SAN.
206
În acest cadru, nu poate fi admisă argumentația reclamantei potrivit căreia nivelul probatoriu mai puțin strict pe care îl propune ar fi susținut de punctul 1 litera (c) din anexa I la Regulamentul nr. 1234/2008 și de similitudinea dintre modul de redactare a dispoziției menționate și cel al celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, interpretate în lumina jurisprudenței menționate la punctul 118 de mai sus.
207
Astfel, în afară de faptul că Regulamentul nr. 1234/2008 nu conține indicații în această privință, o revendicare a statutului de SAN pentru o substanță activă conform anexei I la Avizul pentru solicitanți și o cerere de extindere a unei AIP sunt formulate în cadrul a două proceduri normative distincte care nu pot fi confundate.
208
De asemenea, nu poate fi admisă argumentația reclamantei întemeiată pe principiul proporționalității și pe dificultățile inerente colectării de date în cazul medicamentelor destinate tratamentului unor afecțiuni foarte rare. Astfel, în condițiile în care asemenea dificultăți nu pot diminua cerințele legate de demonstrarea calității, a siguranței și a eficacității unui medicament pentru acordarea unei AIP, reclamanta nu reușește să explice motivele pentru care aceste dificultăți ar implica faptul că „indicii” ale unor diferențe semnificative în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea ar fi suficiente pentru a dovedi existența efectivă a unor asemenea diferențe și, prin urmare, pentru a permite recunoașterea statutului de SAN conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
209
În plus, este adevărat că complexitatea intrinsecă a evaluării efectelor clinice ale unei substanțe active constituie un element de care trebuie să se țină cont atunci când se apreciază caracterul plauzibil al concluziilor care se deduc în ceea ce privește efectele revendicate ale unei substanțe active. Cu toate acestea, o asemenea complexitate nu are, ca atare, influență asupra nivelului probatoriu impus (a se vedea prin analogie Hotărârea din 13 iulie 2023, Comisia/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, punctul 78 și jurisprudența citată).
210
Pe de altă parte, criteriul potrivit căruia proprietățile substanței active supuse evaluării în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea trebuie să difere „semnificativ” de cele ale substanței deja autorizate se justifică prin necesitatea de a nu prelungi sau, precum în speță, de a nu declanșa în mod nejustificat noi perioade de protecție normativă a datelor și a introducerii pe piață (a se vedea în acest sens Hotărârea din 16 martie 2023, Comisia și alții/Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P-C‑440/21 P, EU:C:2023:213, punctul 92).
211
Având în vedere considerațiile care precedă, Tribunalul consideră că reclamanta nu a dovedit că CHMP nu a respectat nivelul probatoriu aplicabil în ceea ce privește evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
212
În continuare, în ceea ce privește pretinsele erori vădite de apreciere care ar afecta raportul de evaluare final al CHMP, Tribunalul apreciază că CHMP, considerând că testele privind criteriile de evaluare secundare predefinite în planul de analiză statistică al studiului COMET „nu puteau fi efectuate în mod formal în cadrul unui control adecvat al existenței unor erori experimentale de tip 1”, a depus eforturi pentru a verifica și a asigura fiabilitatea pe plan științific și metodologic a concluziilor care pot fi deduse din rezultatele studiului menționat. De altfel, reiese din dosar că avertismente și rezerve similare fuseseră semnalate în cursul procedurii inițiale și al procedurii de reexaminare.
213
Astfel, raportul de evaluare final al CHMP, ca și raportul de evaluare al CHMP din 23 iulie 2021 menționează consecințele ierarhiei testelor studiului COMET în privința caracterului „interpretabil” al datelor referitoare la criteriile de evaluare secundare și terțiare ale studiului respectiv. Acestea menționează de asemenea că din punct de vedere metodologic nu ar fi posibil să se arate pe baza acestui studiu că alfa avalglucozidaza oferă un avantaj în raport cu alfa alglucozidaza.
214
Or, reclamanta nu reușește să explice modul în care constatarea non‑inferiorității ar demonstra existența unor diferențe semnificative în ceea ce privește eficacitatea și/sau securitatea. Ea nu explică nici motivul pentru care CHMP a săvârșit o eroare atunci când a urmat ierarhia de teste convenită.
215
În plus, astfel cum s‑a arătat la punctul 76 de mai sus, autoritățile Uniunii dispun de o putere largă de apreciere pentru a determina natura și întinderea măsurilor pe care le adoptă, în special atunci când acestea implică aprecieri de ordin științific și tehnic deosebit de complexe, cum este cazul în speță. Prin urmare, Tribunalul nu poate substitui aprecierea acestor autorități cu propria apreciere. Or, astfel de aprecieri includ în mod cert atât elementele științifice pertinente pentru evaluarea statutului de SAN al substanțelor biologice active, cât și rigoarea metodologică care trebuie aplicată în cadrul interpretării datelor științifice.
216
Pe de altă parte, nu poate fi admisă argumentația reclamantei potrivit căreia CHMP nu ar fi luat în considerare toate datele disponibile. Astfel, reclamanta nu reușește să identifice un element de probă care nu ar fi fost examinat de CHMP. În plus, din considerațiile prezentate la punctele 98, 103 și 106 de mai sus reiese că CHMP a explicat diferitele motive pentru care, luate separat sau împreună, elementele prezentate nu erau suficiente pentru a dovedi existența unor diferențe semnificative în ceea ce privește eficacitatea și/sau siguranța alfa avalglucozidazei în raport cu alfa alglucozidaza.
217
Având în vedere considerațiile care precedă, CHMP și Comisia nu au săvârșit o eroare vădită de apreciere atunci când au considerat că elementele de probă furnizate nu erau suficiente pentru ca alfa avalglucozidazei să i se acorde statutul de SAN conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
218
În sfârșit, în condițiile în care reclamanta susține că decizia atacată încalcă principiul egalității de tratament în măsura în care EMA ar fi aplicat un nivel probatoriu mai flexibil în alte dosare decât cel al Nexviadyme și ar prevedea un nivel probatoriu diferit și mai flexibil în cazul medicamentelor pentru terapii avansate, trebuie amintit că din dispozițiile articolului 76 litera (d) coroborate cu cele ale articolului 84 alineatul (1) din Regulamentul de procedură al Tribunalului reiese printre altele că, pe parcursul procesului, invocarea de motive sau argumente noi este interzisă, cu excepția cazului în care aceste motive sau argumente se bazează pe elemente de drept și de fapt care au apărut în cursul procedurii (a se vedea în acest sens Hotărârea din 15 iulie 2015, Dennekamp/Parlamentul, T‑115/13, EU:T:2015:497, punctul 80) sau în care acestea constituie completarea unui motiv enunțat anterior, direct sau implicit, în cererea de sesizare și care prezintă o legătură strânsă cu acesta (a se vedea în acest sens Hotărârea din 11 iulie 2013, Ziegler/Comisia, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, punctul 46).
219
În speță, abia în stadiul replicii, pe baza unuia dintre documentele pe care le‑a primit în septembrie 2022 în răspuns la cererea sa de acces la dosar, precum și pe baza proiectului de document de reflecție publicat la 18 noiembrie 2022, reclamanta susține că CHMP ar fi aplicat un nivel probatoriu mai flexibil în trecut și ar stabili un nivel probatoriu mai flexibil în cazul medicamentelor pentru terapii avansate și că, în consecință, acesta ar fi încălcat în speță principiul egalității de tratament.
220
Prin urmare, deși această susținere nu poate fi privită ca o completare a celui de al treilea aspect al primului motiv, astfel cum este enunțat în cererea introductivă, elementele de drept și de fapt pe care le conține au apărut după introducerea acțiunii, astfel încât ea trebuie considerată admisibilă.
221
În această privință, principiul egalității de tratament impune ca situații comparabile să nu fie tratate în mod diferit și ca situații diferite să nu fie tratate în același mod, cu excepția cazului în care un astfel de tratament este justificat în mod obiectiv (a se vedea Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 159 și jurisprudența citată).
222
În speță, reclamanta nu a identificat în înscrisurile sale nicio altă evaluare a unei substanțe active biologice conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți în care ar fi fost aplicat un nivel probatoriu mai flexibil.
223
Această constatare nu este infirmată de argumentația pur speculativă pe care reclamanta o întemeiază pe o observație care figurează într‑un document intitulat „MLT dashboard” (tablou de bord al MLT), care provine de la echipa de conducere pentru medicamente [Medicines Leadership Team (MLT)] a EMA. Astfel, nimic nu indică faptul că observația menționată ar fi vizat evaluări ale statutului de SAN al unor substanțe active biologice conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți și cu atât mai puțin evaluări în cadrul cărora studiul „pivot” (pivotal study) ar fi eșuat în mod formal.
224
În orice caz, din moment ce datele științifice referitoare la pretinsele diferențe dintre proprietățile unei substanțe active în raport cu alta în ceea ce privește eficacitatea și/sau siguranța depind de dosarul specific prezentat EMA și trebuie să fie evaluate individual, nu poate fi vorba despre situații comparabile (a se vedea în acest sens și prin analogie Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 160).
225
În sfârșit, nici punctul 4.3.2 din proiectul de document de reflecție din 18 noiembrie 2022 nu susține o încălcare a principiului egalității de tratament.
226
Într‑adevăr, punctul 4.3.2 din proiectul de document de reflecție din 18 noiembrie 2022 evocă posibilitatea de a justifica o revendicare a statutului de SAN conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți în cazul medicamentelor pentru terapii avansate pe baza unor „motive științifice plauzibile” și cu justificarea modului în care diferențele de structură moleculară, de natură a materialului sursă sau de proces de fabricație „pot avea un impact semnificativ” asupra profilului de siguranță și/sau de eficacitate al substanței active.
227
Or, reclamanta recunoaște că Nexviadyme nu este un medicament pentru terapii avansate și nu explică modul în care acesta ar fi comparabil cu un astfel de medicament. În această privință, din cuprinsul punctului 3.2 din documentul de reflecție din 18 noiembrie 2022 reiese că, pentru substanțele biologice, se preconizează, în cazul unei revendicări a statutului de SAN legate de diferențe structurale care nu ar fi suficiente pentru o revendicare a statutului menționat conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, să se facă „dovada” că proprietățile substanței active candidate diferă semnificativ în ceea ce privește eficacitatea și/sau siguranța. Astfel, chiar dacă reclamanta ar fi demonstrat că EMA stabilea un nivel probatoriu diferit și mai flexibil în cazul medicamentelor pentru terapii avansate, aceasta nu ar fi dovedit totuși existența unei diferențe de tratament în detrimentul Nexviadyme.
228
Având în vedere considerațiile care precedă, critica întemeiată pe o încălcare a principiului egalității de tratament trebuie respinsă ca nefondată și, prin urmare, al treilea aspect al primului motiv trebuie respins în totalitate.
229
Întrucât toate aspectele primului motiv au fost respinse ca nefondate, primul motiv trebuie respins în totalitate.
Cu privire la al doilea motiv, întemeiat pe încălcarea principiului bunei administrări, astfel cum este consacrat la articolul 41 din cartă
230
Prin intermediul celui de al doilea motiv, reclamanta susține că procedurile de examinare inițială și de reexaminare a cererii sale de acordare a statutului de SAN alfa avalglucozidazei încalcă principiul bunei administrări, astfel cum este consacrat la articolul 41 din cartă. Acest motiv cuprinde patru aspecte.
Cu privire la primul aspect al celui de al doilea motiv, întemeiat pe o încălcare a cerinței de imparțialitate obiectivă
231
Reclamanta arată că, în cadrul procedurilor de examinare inițială și de reexaminare a cererii sale de acordare a statutului de SAN alfa avalglucozidazei, EMA ar fi impus CHMP punctul său de vedere potrivit căruia statutul menționat trebuia refuzat și că discuția referitoare la statutul de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți s‑ar fi desfășurat „în spatele ușilor închise”. În ședință, ea a precizat că se prevalează în această privință de o încălcare a cerinței de imparțialitate obiectivă.
232
Comisia, susținută de EMA, contestă această argumentație.
233
În această privință, cerința de imparțialitate obiectivă impune instituției să ofere garanții suficiente pentru a exclude orice îndoială legitimă cu privire la o eventuală prejudecată (a se vedea în acest sens Hotărârea din 27 martie 2019, August Wolff și Remedia/Comisia, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punctul 27 și jurisprudența citată).
234
Pentru a se demonstra că organizarea procedurii administrative nu oferă garanții suficiente pentru excluderea oricărei îndoieli legitime cu privire la o eventuală prejudecată, nu este necesar să se demonstreze existența lipsei unei imparțialități. Este suficient să existe o îndoială legitimă în această privință, iar aceasta să nu poată fi înlăturată (a se vedea în acest sens Hotărârea din 27 martie 2019, August Wolff și Remedia/Comisia, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punctul 37).
235
În speță, în susținerea pretinsei încălcări a cerinței de imparțialitate obiectivă referitoare la evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei, reclamanta evidențiază procesele‑verbale ale reuniunilor CHMP și unele dintre documentele pe care le‑a primit în răspuns la cererea sa de acces la dosar.
236
Mai întâi, în ceea ce privește examinarea inițială a revendicării statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază, reclamanta arată că, din cuprinsul paginii 11 din documentul intitulat „Rezumat preliminar al cererii de autorizare a introducerii pe piață” din 13 octombrie 2020, reiese că, încă de la începutul procedurii, EMA a adoptat poziția potrivit căreia structura glicanului nu este relevantă pentru evaluarea statutului de SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
237
Documentul menționat conține următorul fragment:
„[î]n ceea ce privește în special revendicarea statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază, orice modificare în ceea ce privește ameliorarea legăturii sau a absorbției ar trebui să conducă la diferențe semnificative în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea. Ca exemple de diferențe semnificative, se pot menționa modificările în frecvența dozării, creșterea eficacității, modificări în ceea ce privește contraindicațiile etc. Exemple de diferențe nesemnificative includ modificările care sunt doar farmacocinetice, extinderea populației de pacienți la subgrupuri care nu au făcut obiectul unor studii anterioare etc.”
238
În această privință, Tribunalul arată că, în conformitate cu articolul 56 alineatul (1) litera (f) din Regulamentul nr. 726/2004, secretariatul EMA oferă sprijin tehnic, științific și administrativ comitetelor acestei agenții și asigură coordonarea activității lor. În conformitate cu articolul 22 din Regulamentul de procedură al CHMP, sprijinul include asistență tehnică și științifică acordată raportorilor și asistență juridică și în materie de reglementări acordată CHMP.
239
Or, „Rezumatul preliminar al cererii de autorizare a introducerii pe piață” a fost întocmit de secretariatul EMA în cursul procedurii de examinare inițială, în cadrul sprijinului pe care acesta din urmă îl acordă CHMP. Acesta nu este obligatoriu pentru CHMP.
240
Pe de altă parte, fragmentul citat de reclamantă nu indică faptul că structura glicanului nu ar fi relevantă pentru examinarea statutului de SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. În plus, acest fragment trebuie interpretat în contextul său. Or, acest document, în partea sa introductivă referitoare la aspectele procedurale și normative, arată că reclamanta revendicase statutul de SAN pentru alfa avalglucozidază și prezentase date comparative în raport cu alfa alglucozidaza pentru a susține revendicarea acestui statut conform primei liniuțe menționate. Această parte introductivă arată că astfel de date ar fi necesare doar în cazul în care substanța ar fi fost autorizată anterior într‑un medicament de uz uman în Uniune, și anume în contextul celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. Astfel, partea respectivă precizează că „doar în cazul în care alfa avalglucozidaza este considerată a fi aceeași substanță biologică ca alfa alglucozidaza din punctul de vedere al calității, datele clinice și neclinice semnificative pentru susținerea siguranței și/sau a eficacității trebuie evaluate pentru a fundamenta cererea de SAN”. Rezultă că „Rezumatul preliminar al cererii de autorizare a introducerii pe piață” indică, astfel cum susține EMA, că atât calea primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, cât și calea celei de a treia liniuțe din anexa menționată erau deschise în speță în scopul evaluării cererii de acordare a statutului de SAN.
241
În orice caz, întrucât responsabilitatea exclusivă pentru pregătirea avizelor EMA cu privire la orice chestiune referitoare la medicamentele de uz uman este încredințată CHMP, care se exprimă prin avize sau recomandări științifice adoptate prin consens sau cu majoritatea absolută a membrilor săi, argumentul întemeiat pe un fragment izolat, citat în afara contextului din „Rezumatul preliminar al cererii de autorizare a introducerii pe piață” care provine de la secretariatul EMA, trebuie respins ca nefondat.
242
În continuare, reclamanta susține că din cuprinsul paginii 4 din documentul intitulat „Evaluarea inter pares de către echipa EMA responsabilă pentru produs a rapoartelor de evaluare a alfa avalglucozidazei în ziua 80” din 8 ianuarie 2021 reiese că decizia finală în ceea ce privește statutul de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe a fost „delegată” Grupului de lucru biologie.
243
Documentul menționat conține următorul fragment:
„[Grupul de lucru biologie] ar trebui să examineze dacă întreprinderea mai putea să revendice statutul de SAN în temeiul primei liniuțe (ceea ce necesită justificări suplimentare) sau dacă această revendicare nu este acceptabilă. În cazul în care revendicarea în temeiul primei liniuțe este respinsă de [Grupul de lucru biologie], solicitantul poate avea în vedere, pentru a obține statutul de SAN, depunerea unei cereri în temeiul celei de a treia liniuțe din Avizul pentru solicitanți, care impune existența unor diferențe semnificative în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea. Se constată că solicitantul a prezentat deja unele informații neclinice și clinice pe care raportorii le‑au examinat și pe care în prezent aceștia le consideră insuficiente. Evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform celei de a treia liniuțe (siguranță și eficacitate) nu intră în sfera de competență a [Grupului de lucru biologie], ci este o problemă multidisciplinară care, prin urmare, ar trebui examinată de CHMP.”
244
În această privință, Tribunalul arată că și acest document a fost întocmit de secretariatul EMA în cursul procedurii de examinare inițială, în cadrul sprijinului pe care acesta din urmă îl furnizează CHMP și nu este obligatoriu pentru CHMP.
245
În plus, în conformitate cu articolul 56 alineatul (2) din Regulamentul nr. 726/2004 și cu articolul 15 alineatul (1) din Regulamentul de procedură al CHMP, acesta din urmă are posibilitatea de a institui grupuri de lucru permanente și temporare. Articolul 6 alineatul (8) din Regulamentul de procedură al CHMP îl abilitează să consulte un grup de lucru în cadrul evaluării sale cu privire la un produs. În plus, articolul 15 alineatele (4) și (5) din regulamentul de procedură menționat prevede că CHMP reexaminează mandatul și obiectivele fiecăruia dintre grupurile de lucru cel puțin o dată la trei ani și că, atunci când consideră oportun, consultă grupurile de lucru cu privire la orice aspect referitor la domeniile lor de expertiză. În ceea ce privește delegarea sarcinilor, articolul 15 alineatul (5) din Regulamentul de procedură al CHMP prevede că acest comitet poate de asemenea delega grupurilor de lucru relevante anumite sarcini asociate cu evaluările științifice ale cererilor sau cu elaborarea de orientări. Sarcinile identificate de CHMP trebuie să fie incluse în planul de lucru al grupului de lucru, care trebuie adoptat de CHMP.
246
În speță, din cuprinsul punctului 2, intitulat „Mandat și obiective”, din Regulamentul de procedură al Grupului de lucru biologie reiese că acest grup de lucru a fost constituit pentru a furniza recomandări CHMP cu privire la orice subiect referitor, direct sau indirect, la aspectele calitative ale medicamentelor biologice. El este însărcinat să ofere sprijin CHMP în evaluarea dosarelor, în special prin furnizarea de rapoarte cu privire la toate cererile de AIP înainte de avizul acestuia din urmă și pentru a asigura coerența evaluărilor. De asemenea, i se poate solicita, la cererea CHMP, să furnizeze opinii științifice atât pe teme generale, cât și pe teme specifice unui produs, în legătură cu calitatea medicamentelor biologice.
247
Rezultă că Grupul de lucru biologie dispunea de un mandat pentru a furniza recomandări CHMP în ceea ce privește revendicarea statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază, prezentată în cadrul cererii de AIP pentru Nexviadyme, acest mandat regăsindu‑se în regulamentul de procedură al grupului de lucru menționat.
248
În plus, fragmentul citat de reclamantă nu permite să se concluzioneze că decizia finală în ceea ce privește statutul de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți ar fi fost „delegată” Grupului de lucru biologie sau că EMA și‑ar fi impus punctul de vedere CHMP. Acesta nu face decât să indice un subiect asupra căruia grupul de lucru trebuia să se aplece, arătând în același timp că, în cazul în care se respinge revendicarea statutului de SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, calea celei de a treia liniuțe din anexa menționată ar rămâne deschisă. Astfel, fragmentul citat de reclamantă trebuie interpretat în contextul său. Or, din fragmentele care precedă citatul menționat de reclamantă reiese că, din cauza prezentării anumitor date privind eficacitatea și siguranța, nu era clar dacă reclamanta intenționa sau nu să revendice statutul de SAN conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, că fusese informată anterior introducerii cererii sale de AIP cu privire la provocările pe care le implică o revendicare a statutului de SAN conform primei liniuțe din anexa menționată și că în esență anumite aspecte ale rapoartelor de evaluare ale coraportorilor din „ziua 80” a procedurii prezentau incoerențe sau erau neclare.
249
Rezultă că argumentul întemeiat pe un fragment izolat, citat în afara contextului său din documentul intitulat „Evaluarea inter pares de către echipa EMA responsabilă pentru produs a rapoartelor de evaluare a alfa avalglucozidazei în ziua 80”, care provine de la secretariatul EMA, trebuie respins ca nefondat.
250
În continuare, în ceea ce privește procesul‑verbal al reuniunii CHMP din luna iulie 2021, reuniune care s‑a desfășurat pe parcursul mai multor zile, trebuie precizat că reuniunea menționată a fost organizată în cadrul procedurii de evaluare inițială a cererii de acordare a statutului de SAN alfa avalglucozidazei și, așadar, înainte de adoptarea avizului inițial al CHMP, care a intervenit la 23 iulie 2021. Împrejurarea că procesul‑verbal al acestei reuniuni califică alfa avalglucozidaza drept substanță „cunoscută”, chiar într‑un fragment care menționează explicațiile orale ale reclamantei din 20 iulie 2021, nu poate constitui dovada unei examinări inițiale părtinitoare din partea CHMP. Astfel, un proces‑verbal este aprobat în general doar la sfârșitul unei reuniuni sau ulterior acesteia, iar avizul inițial al CHMP, care include respingerea inițială a revendicărilor reclamantei cu privire la statutul de SAN al alfa avalglucozidazei, a fost adoptat tocmai ulterior explicațiilor orale menționate mai sus. În orice caz, din dosar reiese că procesul‑verbal menționat al reuniunii CHMP din luna iulie 2021 nu a fost publicat decât în octombrie 2021, și anume după adoptarea avizului inițial. Rezultă că procesul‑verbal menționat, ale cărui condiții de întocmire nu sunt cunoscute, nu poate permite să se deducă concluzii cu privire la eventuala lipsă de imparțialitate obiectivă a CHMP la momentul respectivei reuniuni.
251
De asemenea, simplul fapt că ordinile de zi și procesele‑verbale ale reuniunilor CHMP în cursul procedurii de reexaminare a cererii de acordare a statutului de SAN calificau alfa avalglucozidaza drept substanță activă „cunoscută” nu conduce la constatarea că procedura menționată nu oferea garanții suficiente pentru a exclude orice îndoială legitimă cu privire la o eventuală prejudecată din partea EMA sau a secretariatului său ori a CHMP.
252
Astfel, asemenea documente sunt menite doar să furnizeze informații de bază cu privire la subiectele care urmează să fie discutate și la acțiunile care trebuie întreprinse și, în cazul proceselor‑verbale, să recapituleze acțiunile întreprinse în trecut, stadiul în care se află discuțiile și, dacă este cazul, diversele puncte de acțiune adoptate. Or, din moment ce CHMP emisese deja un aviz inițial care recomanda ca alfa avalglucozidaza să nu fie calificată drept SAN, calificarea substanței menționate drept substanță „cunoscută” în ordinile de zi și în procesele‑verbale ale reuniunilor în cursul procedurii de reexaminare constituia doar o evocare imediată a subiectului reexaminării care făcea obiectul reuniunii.
253
În sfârșit, nu poate fi admisă argumentația reclamantei întemeiată pe pagina 3 din documentul intitulat „Rolling Reader’s Guidance – Re‑examination” (Ghid evolutiv pentru cititor – Reexaminare) din noiembrie 2021, și anume că EMA ar fi concluzionat deja că alfa avalglucozidaza nu este o SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
254
Acest document conține următorul fragment:
„O substanță este considerată nouă în sine (și anume, în sensul primei liniuțe) dacă administrarea substanței active vizate de cerere nu expune pacienții aceleiași fracțiuni terapeutice ca cea a substanței sau a substanțelor active deja autorizate în Uniune. Cazurile în care substanțele active sunt legate structural și în care administrarea substanței active vizate de cerere expune pacienții aceleiași fracțiuni terapeutice se încadrează la a treia liniuță.
Ținând seama de acest principiu în evaluarea structurii moleculare și având în vedere diferitele aspecte invocate de solicitant, s‑a concluzionat că alfa avalglucozidaza nu este considerată o substanță activă nouă în sensul primei liniuțe din definiția SAN‑urilor. Eventualele efecte asupra eficacității sau a siguranței clinice sunt evaluate în cadrul revendicării în temeiul celei de a treia liniuțe.”
255
EMA afirmă, fără a fi contrazisă cu privire la acest aspect de reclamantă, că documentul respectiv nu a fost pregătit de secretariatul său, ci de raportoare în stadiul reexaminării și că nu ar urmări decât să rezume stadiul de la acel moment al discuțiilor din cadrul CHMP, prezentând punctul de vedere al raportoarei, al coraportorului și al reacțiilor primite de la ceilalți membri ai CHMP.
256
Rezultă că fragmentul din „Rolling Reader’s Guidance – Re‑examination” citat de reclamantă nu permite să se concluzioneze că EMA și‑ar fi impus punctul de vedere în raport cu CHMP. În plus, fragmentul menționat trebuie interpretat în contextul său, și anume în sensul că reflectă stadiul dezbaterii în curs la acel moment în cadrul CHMP. Astfel, acesta arată că raportoarea și coraportorul în etapa reexaminării erau de acord cu privire la evaluarea calității alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. Fragmentul rezumă poziția raportoarei potrivit căreia substanța menționată ar putea constitui o SAN conform celei de a treia liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți. Acesta arată că poziția unanimă a membrilor CHMP era că nu se putea recunoaște alfa avalglucozidazei statutul de SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți.
257
Având în vedere considerațiile care precedă, primul aspect al celui de al doilea motiv trebuie respins ca nefondat.
Cu privire la al doilea aspect al celui de al doilea motiv, întemeiat pe utilizarea de către CHMP a unui document la care reclamantei i s‑a refuzat accesul
258
Reclamanta reproșează CHMP că a ținut seama, ca element de referință în cursul procedurilor de examinare inițială și de reexaminare a cererii sale de acordare a statutului de SAN alfa avalglucozidazei, de un proiect de document de reflecție privind criteriile care trebuie luate în considerare pentru evaluarea statutului de SAN al substanțelor biologice, publicat ulterior pentru consultare la 18 noiembrie 2022, la care i‑ar fi fost refuzat accesul.
259
Comisia, susținută de EMA, contestă această argumentație.
260
În această privință, potrivit jurisprudenței, încălcarea dreptului de acces la dosar în cursul procedurii prealabile adoptării unei decizii cauzatoare de prejudicii nu poate determina anularea deciziei în litigiu decât în cazul în care ar exista o posibilitate, chiar redusă, ca divulgarea documentelor în cauză să conducă procedura administrativă la un rezultat diferit, în ipoteza în care persoana interesată ar fi putut să invoce acest drept în cursul procedurii menționate (a se vedea în acest sens Hotărârea din 16 februarie 2012, Consiliul și Comisia/Interpipe Niko Tube și Interpipe NTRP, C‑191/09 P și C‑200/09 P, EU:C:2012:78, punctul 174).
261
În speță, în susținerea argumentației sale, reclamanta evidențiază faptul că un proiect de document de reflecție privind criteriile care trebuie luate în considerare pentru evaluarea statutului de SAN al substanțelor biologice ar fi fost menționat în raportul (co)raportorilor CHMP din 7 iulie 2021, cu ocazia explicațiilor sale orale în cursul examinării inițiale, într‑o prezentare pentru Grupul de lucru biologie în reuniunea acestui grup din octombrie 2021 în cadrul procedurii de reexaminare, precum și în raportul grupului de lucru menționat din 28 octombrie 2021.
262
În acest cadru, trebuie amintit că rapoartele și documentele de evaluare intermediare trebuie diferențiate de rapoartele de evaluare adoptate de CHMP care reflectă avizul acestui comitet.
263
Or, referirea la schița proiectului de document de reflecție nu a fost preluată nici în raportul de evaluare al CHMP din 23 iulie 2021, nici în raportul de evaluare final al CHMP după reexaminare.
264
Pe de altă parte, Tribunalul subliniază că faptul că există similitudini de redactare în diversele rapoarte întocmite în cursul procedurii de examinare inițială și al procedurii de reexaminare nu poate constitui o neregularitate (a se vedea în acest sens și prin analogie Hotărârea din 9 septembrie 2010, Now Pharm/Comisia, T‑74/08, EU:T:2010:376, punctul 95, și Hotărârea din 11 decembrie 2014, Faita/CESE, T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, punctul 32).
265
De asemenea, nu poate constitui o neregularitate faptul că sunt aplicate considerații științifice într‑o evaluare a unei cereri de acordare a statutului de SAN, atunci când acestea pot figura și într‑o schiță de proiect de document de reflecție care nu este încă la dispoziția publicului întrucât nu a fost adoptată de CHMP.
266
Astfel, din articolul 61 alineatul (1) al treilea paragraf din Regulamentul nr. 726/2004 și din articolul 6 alineatul (1) din Regulamentul de procedură al CHMP reiese că membrii CHMP sunt numiți, iar diferiții raportori și coraportori ai CHMP și membrii echipelor de asesori ai acestora sunt desemnați în funcție de experiența lor și în conexiune cu obiectivul de a furniza cele mai bune avize științifice posibile. Prin urmare, nu se poate aștepta de la aceste persoane să ignore abordări, cunoștințe și practici științifice care li s‑ar putea părea relevante și care, în plus, le‑au fost recomandate de un grup de lucru însărcinat să le acorde sprijin pentru simplul motiv că aceste abordări, cunoștințe și practici ar figura într‑o schiță de proiect de document de reflecție.
267
În orice caz, reclamanta nu a demonstrat că comunicarea schiței proiectului de document de reflecție ar fi avut consecințe asupra conținutului deciziei atacate, având în vedere că ea nu a prezentat niciun element de probă în această privință. Abia în ședință aceasta a declarat că ar fi putut eventual să invoce argumente suplimentare pentru a contesta accentul pus de CHMP pe secvența de aminoacizi. Or, abordarea științifică adoptată în final de comitetul menționat a fost expusă în mod clar pe tot parcursul procedurii și nu s‑a modificat. Prin urmare, chiar dacă s‑ar considera că necomunicarea schiței menționate constituie o neregularitate procedurală, aceasta nu ar influența legalitatea deciziei atacate.
268
Având în vedere considerațiile care precedă, al doilea aspect al celui de al doilea motiv trebuie respins ca nefondat.
Cu privire la al treilea aspect al celui de al doilea motiv, întemeiat pe necomunicarea către reclamantă a recomandărilor furnizate de EMA raportoarei și coraportorului CHMP
269
Reclamanta reproșează EMA că nu i‑a comunicat recomandările pe care această agenție le‑ar fi furnizat raportoarei și coraportorului CHMP în cursul procedurii de reexaminare a cererii sale de acordare a statutului de SAN alfa avalglucozidazei. Or, din două fragmente care se regăsesc în raportul coraportorului în stadiul reexaminării din 1 octombrie 2021 cu privire la motivele de reexaminare ar reieși că evaluarea ulterioară a CHMP ar fi fost ghidată de asemenea recomandări.
270
Astfel, în ceea ce privește motivul de reexaminare prin care se invocă natura juridică și normativă a criteriilor de evaluare a statutului de SAN, reclamanta face trimitere la punctul 4.3 din raportul de evaluare a motivelor de reexaminare al coraportorului din 1 octombrie 2021. Coraportorul a arătat că, în observațiile EMA în atenția sa, această agenție declarase că „nu este necesar să abordeze aceste aspecte” și că „[e]valuarea trebuie să se concentreze exclusiv asupra motivelor științifice”.
271
În ceea ce privește motivul de reexaminare potrivit căruia principiul similarității, în sensul Regulamentului nr. 847/2000 aplicabil produselor medicamentoase orfane, ar confirma statutul de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, reclamanta face trimitere la punctul 4.11 din raportul menționat la punctul 270 de mai sus. Coraportorul a observat că „EMA [a] afirmat că definițiile utilizate sunt cele din Regulamentul privind produsele medicamentoase orfane” și că, totuși, „acestea nu fac parte din elementele care trebuie luate în considerare în scopul evaluării statutului de SAN și, prin urmare, trebuie ignorate”. EMA indicase de asemenea că „[s]e poate preciza în raportul de evaluare că dispozițiile referitoare la [caracteristicile structurale moleculare principale], astfel cum figurează în legislația aplicabilă produselor medicamentoase orfane, nu sunt aplicabile în mod necesar în vederea evaluării statutului de SAN, care nu privește exclusivitatea pe piață”.
272
Reclamanta arată că cea de a doua observație a coraportorului, citată la punctul 271 de mai sus, s‑ar regăsi la punctul 5.3 din raportul de evaluare final al CHMP, în măsura în care acest document precizează că „[d]ispozițiile referitoare la caracteristicile structurale moleculare principale (GCSM), astfel cum figurează în legislația aplicabilă produselor medicamentoase orfane, nu sunt aplicabile în scopul evaluării statutului de SAN, întrucât aceasta din urmă nu privește exclusivitatea pe piață”.
273
Comisia, susținută de EMA, contestă această argumentație.
274
În această privință, astfel cum s‑a arătat la punctul 238 de mai sus și după cum recunoaște reclamanta, secretariatul EMA este însărcinat să furnizeze sprijin tehnic, științific și administrativ comitetelor acestei agenții, care include asistență tehnică și științifică acordată raportorilor și asistență juridică și în materie de reglementări pentru CHMP.
275
Tribunalul arată că secretariatul EMA a acordat raportorilor CHMP în cursul procedurii de reexaminare o asistență juridică care nu este prevăzută de Regulamentul de procedură al CHMP sub forma, potrivit înscrisurilor Comisiei, unor „clarificări interne de natură juridică”. Cu toate acestea, în lipsa oricărui argument invocat de reclamantă în această privință, această împrejurare nu poate constitui o cauză de anulare a deciziei atacate. De altfel, reclamanta a declarat că nu se opune unor astfel de orientări.
276
În plus, din dosar nu reiese că reclamanta ar fi solicitat accesul la clarificările juridice în discuție în cursul procedurii de reexaminare și aceasta nu a explicat modul în care lipsa comunicării din oficiu a clarificărilor menționate i‑ar fi cauzat în mod concret un prejudiciu.
277
De altfel, elementele argumentației reclamantei abordate de clarificările menționate, și anume natura juridică și normativă a criteriilor de evaluare a statutului de SAN și relevanța definițiilor cuprinse în Regulamentul nr. 847/2000, fuseseră deja evocate și respinse în cursul examinării inițiale și în raportul de evaluare al CHMP din 23 iulie 2021 care însoțește avizul CHMP din 23 iulie 2021. Astfel, nimic nu permite să se considere că comunicarea clarificărilor menționate ar fi avut consecințe asupra conținutului deciziei atacate, întrucât reclamanta nu a prezentat niciun element de probă în această privință. Prin urmare, chiar dacă se consideră că necomunicarea clarificărilor menționate constituie o neregularitate procedurală, aceasta nu poate determina anularea deciziei atacate.
278
Având în vedere considerațiile care precedă, al treilea aspect al celui de al doilea motiv trebuie respins ca nefondat.
Cu privire la al patrulea aspect al celui de al doilea motiv, întemeiat pe omisiunea de a o informa pe reclamantă cu privire la rolul și la activitatea Grupului de lucru biologie
279
Reclamanta susține că nu a fost informată în mod corespunzător cu privire la rolul și la avizul Grupului de lucru biologie al CHMP în cadrul procedurilor de examinare inițială și de reexaminare a cererii sale de acordare a statutului de SAN alfa avalglucozidazei. Ea nu ar fi fost nici audiată de grupul de lucru menționat. În plus, EMA ar fi trebuit să îi comunice mai devreme raportul Grupului de lucru biologie din 28 octombrie 2021, în loc să îl transmită abia în iunie 2022 și în urma unei cereri în acest sens. Astfel, Grupul de lucru biologie ar fi jucat un rol determinant în reexaminarea cererii sale de acordare a statutului de SAN alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, iar intervenția acestuia ar fi modificat abordarea propusă inițial de raportoare în stadiul reexaminării. În plus, Grupul de lucru biologie nu ar fi dispus de un mandat pentru a juca un astfel de rol în lipsa reînnoirii planului său de lucru de către CHMP.
280
Comisia, susținută de EMA, contestă această argumentație.
281
În această privință, nu poate fi reținută argumentația reclamantei potrivit căreia nu ar fi fost corect informată cu privire la rolul Grupului de lucru biologie și potrivit căreia grupul de lucru menționat nu ar fi dispus de un mandat pentru a face recomandări CHMP în ceea ce privește revendicarea statutului de SAN pentru alfa avalglucozidază, prezentată în cadrul cererii de AIP pentru Nexviadyme.
282
Astfel, regulamentul de procedură al CHMP și cel al Grupului de lucru biologie sunt documente publice, accesibile pe site‑ul internet al EMA, astfel încât reclamantei i s‑a dat posibilitatea să se informeze cu privire la rolul și la mandatul grupului de lucru menționat. De altfel, reclamanta însăși a furnizat Tribunalului Regulamentul de procedură al Grupului de lucru biologie.
283
Astfel cum s‑a arătat la punctele 246 și 247 de mai sus, Grupul de lucru biologie a fost instituit pentru a furniza recomandări CHMP cu privire la „orice subiect” referitor, direct sau indirect, la aspectele calitative ale medicamentelor biologice și este însărcinat să ofere sprijin CHMP în evaluarea dosarelor, furnizându‑i rapoarte cu privire la „toate cererile de AIP înainte de avizul acestuia din urmă”. Mandatul pentru furnizarea de recomandări CHMP cu privire la revendicările statutului de SAN este prevăzut în Regulamentul de procedură al Grupului de lucru biologie, iar nu în planul său de lucru anual.
284
De altfel, niciun element din dosar nu indică faptul că mandatul Grupului de lucru biologie ar fi fost modificat între 13 decembrie 2018 și 11 noiembrie 2021, și anume între data adoptării regulamentului de procedură al grupului de lucru menționat și data adoptării avizului definitiv al CHMP și a raportului de evaluare final al CHMP. Mai precis, nimic nu indică faptul că CHMP ar fi modificat mandatul Grupului de lucru biologie în cadrul reexaminării trienale a mandatului menționat, în temeiul articolului 15 alineatul (4) din Regulamentul de procedură al CHMP (a se vedea punctul 245 de mai sus).
285
Rezultă că nu poate fi reținută nici o lipsă de transparență, nici o absență sau o depășire a mandatului Grupului de lucru biologie în ceea ce privește consultarea de către CHMP a acestui grup de lucru.
286
În continuare, în ceea ce privește posibilitatea unui solicitant de AIP de a se exprima în fața Grupului de lucru biologie, potrivit jurisprudenței, dreptul de a fi ascultat impune ca destinatarii unor decizii care le afectează în mod semnificativ interesele să aibă posibilitatea de a‑și face cunoscut în mod util punctul lor de vedere cu privire la elementele reținute împotriva lor pentru a fundamenta actul în litigiu (a se vedea în acest sens Hotărârea din 19 decembrie 2019, Probelte/Comisia, T‑67/18, EU:T:2019:873, punctul 86 și jurisprudența citată).
287
În această privință, articolul 13 alineatul (1) din Regulamentul de procedură al CHMP prevede că solicitantul unei AIP poate furniza explicații orale grupurilor de lucru sau grupurilor științifice consultative atunci când CHMP a delegat sarcini legate de evaluarea științifică unui grup de lucru sau unui grup științific consultativ. Or, astfel cum s‑a arătat la punctul 248 de mai sus, reclamanta nu a dovedit că decizia finală în ceea ce privește statutul de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți ar fi fost „delegată” Grupului de lucru biologie.
288
Punctul 2 din Regulamentul de procedură al Grupului de lucru biologie indică, în cadrul asistenței pe care acest grup de lucru o acordă CHMP în materie de evaluare a dosarelor, că, „atunci când [Grupul de lucru biologie]/CHMP consideră necesar, pot fi organizate reuniuni de clarificare orală” cu solicitanții de AIP. Punctul 6.3 din Regulamentul de procedură al Grupului de lucru biologie prevede că, „atunci când [Grupul de lucru biologie] consideră adecvat, întreprinderile pot face prezentări orale în cadrul reuniunilor grupului de lucru cu privire la aspecte direct legate de activitățile grupului menționat, cu acordul CHMP”.
289
Întrucât aceste dispoziții sunt redactate în termeni neimperativi și care lasă o putere discreționară Grupului de lucru biologie, decizia de a invita reclamanta să furnizeze explicații orale revenea grupului respectiv, eventual cu acordul CHMP.
290
Această concluzie nu este infirmată de faptul că EMA este obligată, în temeiul articolului 51 alineatul (1) din cartă, ca în exercitarea competențelor sale să respecte drepturile și principiile prevăzute de aceasta (a se vedea în acest sens Hotărârea din 14 martie 2024, D & A Pharma/Comisia și EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, punctele 87 și 112).
291
Astfel, avizul Grupului de lucru biologie nu constituie o măsură individuală care ar putea să îi aducă atingere reclamantei în sensul articolului 41 alineatul (2) litera (a) din cartă. Un astfel de aviz constituie doar un act intermediar și pregătitor pentru avizul CHMP și pentru decizia atacată. În plus, reclamanta nu dispunea de un drept general sau absolut de a prezenta observații orale, în plus față de posibilitatea prevăzută de Directiva 2001/83, de Regulamentul nr. 726/2004 și de regulamentele de procedură ale CHMP și Grupului de lucru biologie.
292
Având în vedere considerațiile de mai sus, trebuie să se concluzioneze că dreptul reclamantei de a fi ascultată nu a fost încălcat prin faptul că aceasta nu a avut ocazia să se exprime oral în fața Grupului de lucru biologie.
293
În orice caz, reiese din dosar că reclamanta a avut posibilitatea să își exprime poziția cu privire la statutul de SAN al alfa avalglucozidazei în stadiul examinării inițiale și al reexaminării, atât în scris, cât și cu ocazia explicațiilor orale în fața CHMP, la 20 iulie și la 8 noiembrie 2021, precum și în cadrul reuniunilor cu Comisia. De altfel, ea nu susține că decizia atacată se întemeiază pe considerații științifice cu privire la care nu ar fi fost în măsură să își susțină punctul de vedere înainte de adoptarea acestei decizii.
294
În ceea ce privește critica întemeiată pe faptul că EMA nu i‑ar fi transmis reclamantei raportul Grupului de lucru biologie din 28 octombrie 2021 decât în iunie 2022 și în urma unei cereri în acest sens, deși acesta ar fi avut un impact decisiv asupra rezultatului evaluării cererii sale de SAN pentru alfa avalglucozidază conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, este suficient să se constate că aprecierile grupului de lucru menționat considerate relevante de coraportori în etapa reexaminării și ulterior de CHMP au fost integrate în raportul de evaluare comun al raportorilor privind motivele de reexaminare din 2 noiembrie 2021 și în raportul de evaluare final al CHMP. Or, reclamanta nu contestă că a primit documentele menționate în timp util.
295
Pe de altă parte, nu se poate deduce nicio neregularitate din împrejurarea că, în cadrul reexaminării evaluării statutului de SAN al alfa avalglucozidazei conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți, raportoarea care apreciase inițial că alfa avalglucozidaza poate fi o SAN conform respectivei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți pentru motivul că structura sa moleculară este mai mult decât ușor diferită de cea a alfa alglucozidazei în sensul Regulamentului nr. 1234/2008 a inclus poziția Grupului de lucru biologie în raportul său privind motivele de reexaminare din 8 octombrie 2021.
296
Desigur, exercitarea funcției de raportor implică asumarea unui rol important în ceea ce privește pregătirea avizului pe care CHMP este solicitat să îl emită, iar raportorul numit de comitetul menționat are o responsabilitate proprie în cadrul acestei proceduri de aviz (a se vedea în acest sens Hotărârea din 27 martie 2019, August Wolff și Remedia/Comisia, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, punctele 33 și 34).
297
Cu toate acestea, în speță, raportoarea din etapa de reexaminare a indicat că consideră pragmatică includerea poziției Grupului de lucru biologie în raportul său privind motivele de reexaminare din 8 octombrie 2021, având în vedere cerințele în materie de termene. Or, nimic nu interzicea raportoarei să acționeze astfel în cazul în care era de acord cu concluziile Grupului de lucru biologie. În orice caz, nu este exclus ca un expert să își poată schimba opinia cu privire la un aspect legat de evaluarea unui medicament.
298
În această privință, procesul‑verbal al reuniunii Grupului de lucru biologie din octombrie 2021, în stadiul reexaminării cererii de acordare a statutului de SAN, menționează că un vot destinat să clarifice tendințele de opinie la nivelul grupului de lucru menționat a arătat că majoritatea membrilor săi considerau că alfa avalglucozidaza nu constituia o SAN conform primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți și că ulterior această concluzie a fost însușită de toți membrii acestui grup, precum și de raportoarea din stadiul reexaminării.
299
Având în vedere considerațiile care precedă, al patrulea aspect al celui de al doilea motiv trebuie respins ca nefondat.
300
Întrucât toate aspectele celui de al doilea motiv au fost respinse ca nefondate, al doilea motiv trebuie respins în totalitate.
Cu privire la al treilea motiv, întemeiat pe încălcarea articolului 5 alineatul (12) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000, pe o eroare vădită de apreciere, precum și pe insuficiența motivării
301
Prin intermediul celui de al treilea motiv, reclamanta contestă articolul 5 din decizia atacată, în măsura în care Comisia a decis că Nexviadyme nu trebuia clasificat ca produs medicamentos orfan. Potrivit reclamantei, COMP i‑a impus un nivel probatoriu excesiv de strict atunci când a evaluat dacă era în continuare îndeplinit criteriul folosului semnificativ pentru menținerea la momentul acordării AIP a desemnării Nexviadyme ca produs medicamentos orfan. Deși examinarea criteriilor care permit să se concluzioneze în sensul existenței unui folos semnificativ este strictă, s‑ar impune o „ponderare a probabilităților”. Or, structura și motivarea poziției definitive a COMP ar prezenta lacune deoarece acest comitet nu ar fi examinat elementele de probă în integralitate, cântărind probabilitățile de o manieră globală. Prin urmare, COMP nu ar fi examinat toate aspectele care ar fi trebuit luate în considerare și ar fi săvârșit o eroare vădită de apreciere. În sfârșit, reclamanta arată că erorile care afectează evaluarea de către CHMP a statutului de SAN al alfa avalglucozidazei viciază de asemenea evaluarea de către COMP a folosului semnificativ al Nexviadyme în raport cu Myozyme.
302
Comisia, susținută de EMA, contestă această argumentație.
303
Cu titlu introductiv, trebuie amintit că procedura privind produsele medicamentoase orfane se derulează în două etape distincte. Prima etapă se referă la desemnarea produsului medicamentos ca produs medicamentos orfan, iar cea de a doua, în discuție în speță, la AIP a produsului medicamentos orfan desemnat și la exclusivitatea pe piață aferentă. Astfel, potrivit articolului 5 alineatul (12) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000, un produs medicamentos orfan desemnat este radiat din Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii dacă se constată, înaintea acordării AIP, că produsul medicamentos respectiv nu mai respectă criteriile de desemnare. Așadar, atunci când un sponsor prezintă o cerere de AIP a unui produs medicamentos orfan desemnat, acesta declanșează în paralel o procedură de reevaluare a criteriilor de desemnare [a se vedea Hotărârea din 23 septembrie 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Comisia, T‑549/19, EU:T:2020:444, punctele 43-45 (nepublicată) și jurisprudența citată].
304
Articolul 3 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000 prevede criterii alternative pentru desemnarea unui produs medicamentos ca produs medicamentos orfan. Fie nu există o metodă satisfăcătoare de diagnosticare, prevenire sau tratament a afecțiunii în discuție autorizată în Uniune (prima ipoteză), fie, dacă această metodă există, cum este cazul în speță, produsul medicamentos în discuție va fi de un folos semnificativ celor care suferă de această afecțiune (a doua ipoteză).
305
Trebuie amintit că, pentru calificarea unui produs medicamentos ca produs medicamentos orfan, noțiunea de „folos semnificativ” este definită la articolul 3 alineatul (2) din Regulamentul nr. 847/2000 ca fiind „un avantaj relevant din punct de vedere clinic sau o contribuție importantă la îngrijirea pacientului”.
306
Potrivit jurisprudenței, în cadrul celei de a doua ipoteze prevăzute la articolul 3 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000, aplicabil în speță, demonstrarea unui folos semnificativ se înscrie astfel într‑o analiză comparativă cu o metodă sau cu un produs medicamentos existent și autorizat. Într‑adevăr, „avantaj[ul] relevant din punct de vedere clinic” și „contribuți[a] importantă la îngrijirea pacientului”, care îi conferă produsului medicamentos orfan potențial calitatea de folos semnificativ, nu pot fi stabilite decât în comparație cu tratamentele care au fost deja autorizate (a se vedea Hotărârea din 16 mai 2019, GMPO/Comisia, T‑733/17, EU:T:2019:334, punctul 32 și jurisprudența citată).
307
Pe de altă parte, din modul de redactare a articolului 3 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000, precum și din spiritul care stă la baza sistemului stabilit prin acest regulament rezultă că acele criterii care permit să se concluzioneze că există un folos semnificativ sunt stricte. Realizarea unui produs medicamentos care va fi de un folos semnificativ în raport cu produsul medicamentos deja autorizat ce tratează aceeași afecțiune implică, pentru întreprinderea care îl realizează, investiții în cercetarea și în realizarea acestui produs medicamentos potențial ameliorat. Astfel, o întreprindere nu se poate mulțumi să dezvolte un produs medicamentos similar pentru a obține desemnarea acestuia ca produs medicamentos orfan, autorizația de comercializare și exclusivitatea pe piață care însoțește această autorizație (a se vedea Hotărârea din 22 ianuarie 2015, Teva Pharma și Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, punctul 65 și jurisprudența citată).
308
Responsabilitatea de a evalua dacă o cerere de desemnare ca produs medicamentos orfan îndeplinește criteriile de desemnare revine exclusiv COMP, care are sarcina de a emite un aviz științific cu privire la desemnarea inițială. O AIP nu va conduce la acordarea unei exclusivități pe piață, în sensul articolului 8 din Regulamentul nr. 141/2000, decât după ce COMP va fi confirmat, în urma evaluării sale științifice, că sunt îndeplinite criteriile obiective de desemnare prevăzute la articolul 3 alineatul (1) din acest regulament (a se vedea în acest sens Hotărârea din 5 decembrie 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comisia și EMA, T‑329/16, nepublicată, EU:T:2018:878, punctul 82).
309
Din interpretarea coroborată a articolului 5 alineatul (12) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000 cu articolul 7 alineatul (3) din acest regulament reiese că, la momentul AIP, COMP efectuează o nouă evaluare completă a criteriilor de desemnare într‑o situație de fapt diferită de cea care a condus la acordarea desemnării inițiale. Pentru a determina conformitatea cu aceste criterii la momentul AIP, această nouă evaluare trebuie să țină seama de elementele survenite după acordarea desemnării inițiale, în special de noi medicamente autorizate între timp sau de noi date științifice și medicale privind teste clinice și studii ulterioare desemnării inițiale (a se vedea în acest sens Hotărârea din 5 decembrie 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comisia și EMA, T‑329/16, nepublicată, EU:T:2018:878, punctul 83).
310
Prin urmare, criteriul folosului semnificativ prevăzut la articolul 3 alineatul (1) din Regulamentul nr. 141/2000 trebuie să fie din nou dovedit în mod pozitiv la momentul AIP. Astfel, pentru a confirma în avizul său menținerea desemnării ca produs medicamentos orfan atribuite produsului medicamentos în cauză, COMP trebuie să se asigure în mod științific și obiectiv că este îndeplinit criteriul folosului semnificativ. Așadar, în lipsa unor date concludente care să dovedească un folos semnificativ la momentul AIP, COMP este obligat să concluzioneze că criteriile de desemnare prevăzute la articolul 3 din regulamentul menționat nu mai sunt îndeplinite și, prin urmare, să recomande Comisiei radierea produsului medicamentos în cauză din Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii. Astfel, pentru a evita această radiere, sponsorul trebuie să prezinte date suficiente pentru a dovedi acest folos semnificativ, având în vedere noile condiții existente la momentul AIP (Hotărârea din 5 decembrie 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comisia și EMA, T‑329/16, nepublicată, EU:T:2018:878, punctul 84).
311
În plus, din jurisprudență reiese că analiza comparativă între noul produs medicamentos și metodele sau medicamentele existente și autorizate în Uniune, și anume în speță Myozyme, trebuie să demonstreze nu numai că primul este de folos pacienților și contribuie la îngrijirea acestora, ci și că acest folos este „semnificativ” și că această contribuție este „importantă”. Avantajul scontat al acestui nou produs medicamentos trebuie astfel să depășească un anumit prag cantitativ sau calitativ pentru a putea fi considerat ca fiind „semnificativ” sau „important” (a se vedea în acest sens Hotărârea din 16 mai 2019, GMPO/Comisia, T‑733/17, EU:T:2019:334, punctul 39).
312
Prin urmare, sponsorul trebuie să demonstreze, pe baza unor probe și a unor elemente concrete și susținute, că produsul său medicamentos este de un folos semnificativ, respectiv că are o contribuție importantă la îngrijirea pacienților în raport cu produsul medicamentos de referință, fără a se putea întemeia în această privință pe prezumții sau pe afirmații de ordin general (a se vedea în acest sens Hotărârea din 16 mai 2019, GMPO/Comisia, T‑733/17, EU:T:2019:334, punctul 40).
313
În speță și în măsura în care reclamanta susține că motivarea poziției definitive a COMP este insuficientă, trebuie să se constate că, la punctele 6 și 7 din acest document, acest comitet a expus considerațiile și motivele științifice și metodologice pentru care a apreciat că elementele suplimentare furnizate de reclamantă în argumentația sa detaliată prin care urmărea revizuirea avizului COMP din 20 decembrie 2021, luate separat sau împreună, nu sunt suficiente pentru a demonstra că Nexviadyme prezintă un folos semnificativ în raport cu Myozyme.
314
Astfel, mai întâi, COMP a examinat două analize suplimentare privind datele din studiul COMET. Prima dintre aceste analize urmărea să demonstreze în esență că rezultatele studiului COMET nu sunt fortuite și că faptul că studiul menționat nu a furnizat un rezultat semnificativ din punct de vedere statistic pentru ipoteza superiorității alfa avalglucozidazei s‑ar datora unui pacient atipic. Cea de a doua urmărea să demonstreze în esență existența unei diferențe semnificative în favoarea Nexviadyme atunci când criteriile de evaluare referitoare la forța respiratorie musculară (corespunzătoare procentului de CVF preconizată) și la testul de șase minute de mers sunt luate în considerare împreună.
315
Cu toate acestea, COMP a arătat că are rezerve cu privire la concluziile deduse de reclamantă în ceea ce privește prima dintre analizele suplimentare menționate la punctul 314 de mai sus pentru motivul că aceasta s‑ar baza pe o abordare insuficient de convingătoare din punct de vedere metodologic și nejustificată din punct de vedere clinic, ținând seama de lipsa unei justificări pentru excluderea pacientului în discuție și de lipsa unui control pentru erori de tip 1. Acesta a concluzionat că, în ansamblu, studiul COMET nu a stabilit în mod formal superioritatea Nexviadyme și că analizele suplimentare, deși semnificative din punct de vedere statistic, nu sunt suficiente pentru a dovedi existența folosului semnificativ al Nexviadyme, având în vedere limitările identificate. În acest cadru, el a arătat de asemenea că Grupul de lucru în domeniul biostatisticii, care fusese consultat, consideră că orice aviz favorabil în ceea ce privește folosul semnificativ ar trebui să se bazeze mai degrabă pe toate datele decât pe o modificare a metodologiei statistice. COMP a arătat că, „[p]entru motivele expuse în [prezentul raport], analizele suplimentare (toate datele)” nu sunt suficiente pentru a dovedi folosul semnificativ.
316
În ceea ce privește cea de a doua dintre analizele suplimentare menționate la punctul 314 de mai sus, COMP a considerat că o abordare conform metodologiei analizei respective, și anume „win ratio”, nu se justifică din punct de vedere clinic într‑un context în care, precum în speță, nu există o „concurență” între criteriile de evaluare referitoare la CVF și testul de șase minute de mers. Acesta a observat și că, atunci când CHMP a luat în considerare analize „win ratio” pentru alte produse, era vorba despre situații în care analizele primare au avut succes. În concordanță cu concluziile sale în ceea ce privește prima analiză suplimentară, acesta a concluzionat că revendicările privind superioritatea Nexviadyme pe baza unor analize secundare de sensibilitate sau post‑hoc, precum analiza „win ratio” nu sunt suficient de convingătoare din punct de vedere metodologic și nu sunt justificate din punct de vedere clinic, astfel încât nu pot dovedi folosul semnificativ.
317
În continuare, în ceea ce privește studiul de simulare menit să anticipeze procentul de pacienți tratați cu Nexviadyme și cu Myozyme care ar avea nevoie în viitor de ventilație sau de scaune cu rotile și „rezultatele raportate de pacienți” (patient‑repord outcomes) în privința activităților de mobilitate de bază, care, potrivit reclamantei, ar indica faptul că Nexviadyme ar putea întârzia nevoia de ventilație asistată sau de scaune cu rotile a pacienților și ar conduce la ameliorări semnificative ale simptomelor și ale funcționalității fizice a pacienților, acest comitet a considerat că datele erau speculative din cauza extrapolării datelor pe termen lung și, respectiv, potențial părtinitoare. Studiul de simulare nu putea „fi considerat în niciun caz un element de probă concludent” al folosului semnificativ al Nexviadyme, iar „rezultatele raportate de pacienți” nu erau suficiente pentru a dovedi folosul semnificativ.
318
COMP a explicat de asemenea că datele privind revendicarea unui folos semnificativ din punct de vedere clinic pentru copiii de vârstă mică a căror stare se degradează sub efectul Myozyme nu permit să se deducă concluzii cu privire la eficacitatea Nexviadyme, în special din cauza dimensiunii reduse a studiului și a impactului dezvoltării copilului în funcție de vârstă. Datele respective ar fi „exploratorii sau descriptive”. În plus, studiul COMET nu a demonstrat un beneficiu clar al trecerii la Nexviadyme pentru pacienții adulți care prezintă doar un răspuns modest la Myozyme. Astfel, nu s‑a demonstrat în mod solid că trecerea la Nexviadyme ar îmbunătăți rezultatele în aceste două grupuri de pacienți. În plus, nu puteau fi acceptate susțineri privind o frecvență redusă a dozelor de Nexviadyme în raport cu Myozyme, posologia acestor două medicamente fiind similară, și anume o perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni. O eficacitate sporită trebuia demonstrată pe baza unor elemente de probă concludente și nu putea fi prezumată pe baza unei frecvențe reduse a dozelor. În ceea ce privește ancheta calitativă cu privire la pacienți care au trecut la Nexviadyme ca urmare a deteriorării stării acestora sub Myozyme, COMP a considerat că, deși datele preliminare indicau efecte pozitive ale Nexviadyme, ancheta era de dimensiuni mici și nu existau date de control sau de măsurare sistematică și obiectivă a forței musculare sau a funcției respiratorii, astfel încât datele nu puteau fi considerate fiabile pentru a susține superioritatea Nexviadyme în raport cu Myozyme.
319
În ceea ce privește profilul de siguranță pretins ameliorat al Nexviadyme în comparație cu Myozyme, COMP a considerat că nu pot fi deduse concluzii solide din datele furnizate din cauza dimensiunii reduse a studiului, a factorilor de confuzie care rezultă din expunerea anumitor pacienți la Myozyme și a lipsei unor date comparative pe termen lung, în măsura în care toți pacienții care făceau parte din grupul placebo Myozyme au trecut la Nexviadyme.
320
În sfârșit, COMP a concluzionat că, „în ansamblu”, din cauza limitărilor importante identificate în ceea ce privește datele furnizate, acestea din urmă nu pot fi considerate date concludente nici pentru a dovedi existența unui folos semnificativ, „indiferent dacă sunt luate în considerare individual sau în combinație și în totalitate”, nici pentru a remedia faptul că studiul COMET nu a demonstrat în mod formal și solid superioritatea Nexviadyme în raport cu Myozyme.
321
Având în vedere considerațiile prezentate la punctele 313-320 de mai sus, poziția definitivă a COMP și avizul final al COMP pe care se întemeiază articolul 5 din decizia atacată conțin o motivare care îndeplinește cerințele jurisprudenței citate la punctul 89 de mai sus.
322
Această concluzie nu este infirmată de lipsa menționării explicite, în poziția definitivă a COMP, a concluziilor grupului de experți ad‑hoc. Astfel, considerațiile pozitive cu privire la Nexviadyme evocate de acest grup de experți erau în esență preluate în argumentația detaliată prezentată de reclamantă. Rezultă că, deși COMP nu le‑a menționat în poziția sa definitivă, aceasta nu înseamnă că ele nu erau cunoscute de comitetul menționat și că nu au avut niciun efect asupra rezultatului evaluării sale științifice (a se vedea în acest sens și prin analogie Hotărârea din 26 ianuarie 2022, Mylan IRE Healthcare/Comisia, T‑303/16, nepublicată, EU:T:2022:25, punctul 179).
323
Trebuie adăugat că, în măsura în care reclamanta face referire la tabloul de bord al MLT care provine de la echipa de conducere pentru medicamente a EMA, în care se observă că CHMP ar fi acceptat studii care au eșuat formal pe baza unor tendințe pozitive coerente pentru toate criteriile de evaluare primare și secundare, în examinarea de către COMP a celei de a doua dintre analizele suplimentare privind datele din studiul COMET menționate la punctul 314 de mai sus, și anume analiza „win ratio”, COMP a respins în mod explicit argumentația reclamantei care, pentru a justifica pertinența analizei menționate, invocă motivul că, în cazul studiilor „win ratio” luate în considerare de CHMP referitoare la alte medicamente, analizele primare au avut succes (a se vedea punctul 316 de mai sus).
324
În continuare, în ceea ce privește argumentația reclamantei potrivit căreia COMP ar fi impus un nivel probatoriu excesiv de strict, trebuie arătat că, din moment ce COMP efectuează la momentul AIP o nouă evaluare completă a criteriilor de desemnare într‑o situație de fapt diferită de cea care a condus la acordarea desemnării inițiale, ținând seama de elementele survenite după acordarea acesteia din urmă, printre care noile date științifice și medicale privind teste clinice și studii ulterioare desemnării inițiale, din Regulamentul nr. 141/2000 nu se poate deduce nicio prezumție generală cu privire la existența sau la absența unui folos semnificativ asigurat de produsul medicamentos. Astfel, cerințele în materie de administrare a probelor, inclusiv nivelul probatoriu, nu variază în funcție de tipul de recomandare adoptată de COMP în ceea ce privește menținerea sau nu a desemnării ca produs medicamentos orfan.
325
Deși Tribunalul a statuat că criteriul care permite să se concluzioneze în sensul existenței unui folos semnificativ este „strict” și că trebuie să fie „dovedit în mod pozitiv”, pe baza unor „date concludente care să dovedească un folos semnificativ la momentul autorizării introducerii pe piață” sau a unor „date suficiente pentru a dovedi acest folos semnificativ” ori chiar a unor „probe și a unor elemente concrete și susținute că produsul medicamentos este de un folos semnificativ” și că avantajul scontat al acestuia „trebuie astfel să depășească un anumit prag cantitativ sau calitativ” (a se vedea jurisprudența citată la punctele 307 și 310-312 de mai sus), aceste formulări reflectă funcția esențială a probei, care este aceea de a stabili faptele relevante corespunzător cerințelor legale.
326
În acest cadru, analiza se întemeiază pe o evaluare comparativă aprofundată, obiectivă și contradictorie a elementelor de fapt de ordin științific și tehnic deosebit de complexe prezentate de sponsor, care, prin însăși natura lor, nu sunt în toate cazurile lipsite de incertitudine științifică, dar care impun ca COMP, ținut de obligația sa de a furniza cel mai bun aviz științific posibil, să ia poziție potrivit aprecierii elementelor menționate și caracterului plauzibil al concluziilor deduse din acestea în ceea ce privește folosul semnificativ al produsului medicamentos supus evaluării.
327
Or, în speță, prin argumentația dezvoltată la punctele 192-201 din cererea introductivă, reclamanta nu a contestat temeinicia niciuneia dintre aprecierile COMP privind elementele suplimentare pe care le furnizase în argumentația sa detaliată prin care urmărea revizuirea avizului COMP din 20 decembrie 2021. Prin urmare, aceasta nu poate critica poziția definitivă a COMP pentru motivul că acest comitet i‑ar fi aplicat un nivel probatoriu excesiv de strict sau ar fi apreciat în mod izolat aceste elemente ca probe ale existenței folosului semnificativ al Nexviadyme, fără să fi efectuat o examinare mai generală. În orice caz, ea nu explică în niciun fel motivul pentru care o examinare mai generală a elementelor respective ar fi putut demonstra existența unui folos semnificativ, din moment ce COMP, urmând structura argumentației detaliate a reclamantei, a constatat că niciunul dintre aceste elemente, privite în mod izolat sau în combinație și în totalitate, nu putea fi considerat ca prezentând date concludente pentru a dovedi existența unui folos semnificativ. Rezultă că critica care constă în contestarea deciziei atacate pentru că a aplicat excesiv de strict criteriile care permit dovedirea existenței unui folos semnificativ trebuie înlăturată ca nefondată. Pentru aceleași motive, reclamanta nu a demonstrat că aprecierile COMP ar fi afectate de o eroare vădită de apreciere. De asemenea, critica întemeiată pe faptul că COMP nu ar fi examinat toate aspectele care ar fi trebuit luate în considerare și că ar fi săvârșit o eroare vădită de apreciere trebuie respinsă.
328
În sfârșit, în măsura în care reclamanta susține că pretinsele erori ale CHMP în ceea ce privește evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei afectează evaluarea COMP, este suficient să se constate că din examinarea primului și a celui de al treilea aspect ale primului motiv nu reiese nicio eroare de drept și nicio eroare vădită de apreciere.
329
De asemenea, nicio neregularitate nu poate fi dedusă din interacțiunea dintre secretariatul EMA și COMP în ceea ce privește coerența avizului acestuia din urmă cu cel al CHMP, și anume fragmentul din tabloul de bord al MLT citat de reclamantă, potrivit căruia, „[î]n cadrul aprecierii sale, COMP a fost informat (în urma unui aviz în materie de reglementări și a unui aviz juridic) că nu ar fi recomandat să se îndepărteze de evaluarea științifică a CHMP” și potrivit căruia „COMP a adoptat un aviz negativ pe un temei analog celui al concluziei CHMP”.
330
Astfel, după cum s‑a menționat la punctul 238 de mai sus, în conformitate cu articolul 56 alineatul (1) litera (f) din Regulamentul nr. 726/2004, secretariatul EMA este însărcinat să ofere sprijin tehnic, științific și administrativ comitetelor acestei agenții și să asigure coordonarea activității lor.
331
În plus, articolul 15 alineatul (1) a treia, a opta și a zecea liniuță din Regulamentul de procedură al COMP, în versiunile aplicabile de la data depunerii cererii de AIP referitoare la Nexviadyme până la data adoptării avizului final și a poziției definitive a COMP cu privire la menținerea desemnării produsului medicamentos menționat ca produs medicamentos orfan, prezentate de Comisie în răspuns la o măsură de organizare a procedurii, confirmă că asistența furnizată COMP de secretariatul EMA include asistență juridică și în materie de reglementări și că secretariatul EMA are de asemenea misiunea de a asigura coerența științifică și normativă a avizelor și a recomandărilor comitetului menționat și schimbul tuturor informațiilor relevante între COMP și CHMP.
332
Având în vedere ansamblul considerațiilor care precedă, trebuie să se respingă al treilea motiv și, prin urmare, acțiunea în ansamblul său.
Cu privire la cheltuielile de judecată
333
În temeiul articolului 134 alineatul (1) din Regulamentul de procedură, partea care cade în pretenții este obligată, la cerere, la plata cheltuielilor de judecată. Întrucât reclamanta a căzut în pretenții, se impune obligarea acesteia la plata cheltuielilor de judecată, conform concluziilor Comisiei.
334
Potrivit articolului 138 alineatul (1) din Regulamentul de procedură, statele membre și instituțiile care intervin în litigiu suportă propriile cheltuieli de judecată. Potrivit articolului 1 alineatul (2) litera (g) din Regulamentul de procedură, termenul „instituții” desemnează instituțiile Uniunii prevăzute la articolul 13 alineatul (1) TUE, precum și organele, oficiile sau agențiile înființate prin tratate sau printr‑un act adoptat pentru punerea în aplicare a acestora și care pot fi părți în fața Tribunalului. Rezultă că EMA suportă propriile cheltuieli de judecată.
335
Eucope va suporta propriile cheltuieli de judecată, în temeiul articolului 138 alineatul (3) din regulamentul de procedură.
Pentru aceste motive,
TRIBUNALUL (Camera a cincea extinsă)
declară și hotărăște:
1)
Respinge acțiunea.
2)
Sanofi BV suportă, pe lângă propriile cheltuieli de judecată, pe cele efectuate de Comisia Europeană.
3)
Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) suportă propriile cheltuieli de judecată.
Svenningsen
Mac Eochaidh
Laitenberger
Martín y Pérez de Nanclares
Stancu
Pronunțată astfel în ședință publică la Luxemburg, la 24 septembrie 2025.
Semnături
Cuprins
Cadrul juridic
Cu privire la noțiunile de medicament biologic și de substanță activă
Cu privire la procedura de examinare a cererilor de autorizare a introducerii pe piață
Cu privire la noțiunile de „perioadă de protecție normativă a datelor” și de „perioadă de protecție normativă a introducerii pe piață”
Cu privire la noțiunile de „autorizație generală de introducere pe piață” și de „extindere a unei AIP”
Cu privire la documentul Comisiei intitulat „Aviz pentru solicitanți, volumul 2A, Proceduri de autorizare a introducerii pe piață, capitolul 1, Autorizația de introducere pe piață”
Cu privire la desemnarea produselor medicamentoase ca „produse medicamentoase orfane” și la procedura de examinare a cererilor de AIP pentru aceste produse medicamentoase
Istoricul cauzei
Dezvoltarea medicamentului Nexviadyme – alfa avalglucozidază
Cererea de AIP
Reexaminarea cererii de acordare a statutului de SAN
Desemnarea ca produs medicamentos orfan
Reexaminarea avizului COMP din 20 decembrie 2021
Decizia atacată
Evenimente ulterioare adoptării deciziei atacate
Concluziile părților
În drept
Considerații introductive cu privire la natura și la întinderea controlului jurisdicțional
Cu privire la primul motiv, întemeiat pe încălcarea articolului 10 alineatul (1) din Directiva 2001/83, a articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004, pe o eroare vădită de apreciere, precum și pe insuficiența motivării
Cu privire la al doilea aspect și cu privire la a doua critică din cadrul celui de al treilea aspect ale primului motiv, întemeiate pe o motivare insuficientă în ceea ce privește neîndeplinirea condițiilor stabilite la prima și la a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți
Cu privire la primul aspect al primului motiv, întemeiat pe erori în constatarea neîndeplinirii condițiilor stabilite la prima liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți
– Cu privire la prima critică din cadrul primului aspect al primului motiv, întemeiată pe o eroare în ceea ce privește punctul de referință juridic relevant pentru evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei
– Cu privire la a doua critică din cadrul primului aspect al primului motiv, întemeiată pe erori în aplicarea primei liniuțe din anexa I la Avizul pentru solicitanți
Cu privire la al treilea aspect al primului motiv, întemeiat pe erori în constatarea neîndeplinirii condițiilor stabilite la a treia liniuță din anexa I la Avizul pentru solicitanți
Cu privire la al doilea motiv, întemeiat pe încălcarea principiului bunei administrări, astfel cum este consacrat la articolul 41 din cartă
Cu privire la primul aspect al celui de al doilea motiv, întemeiat pe o încălcare a cerinței de imparțialitate obiectivă
Cu privire la al doilea aspect al celui de al doilea motiv, întemeiat pe utilizarea de către CHMP a unui document la care reclamantei i s‑a refuzat accesul
Cu privire la al treilea aspect al celui de al doilea motiv, întemeiat pe necomunicarea către reclamantă a recomandărilor furnizate de EMA raportoarei și coraportorului CHMP
Cu privire la al patrulea aspect al celui de al doilea motiv, întemeiat pe omisiunea de a o informa pe reclamantă cu privire la rolul și la activitatea Grupului de lucru biologie
Cu privire la al treilea motiv, întemeiat pe încălcarea articolului 5 alineatul (12) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000, pe o eroare vădită de apreciere, precum și pe insuficiența motivării
Cu privire la cheltuielile de judecată
(
*1
)	Limba de procedură: engleza.