Začasna izdaja
SODBA SPLOŠNEGA SODIŠČA (peti razširjeni senat)
z dne 24. septembra 2025(*)
„ Javno zdravje – Zdravila za uporabo v humani medicini – Dovoljenje za promet z zdravilom Nexviadyme (avalglukozidaza alfa) – Nepriznanje avalglukozidaze alfa kot nove zdravilne učinkovine – Direktiva 2001/83/ES – Uredba (ES) št. 726/2004 – Dokument Komisije z naslovom ‚Obvestilo predlagateljem, zvezek 2A, postopki za pridobitev dovoljenja za promet, poglavje 1, dovoljenje za promet‘ – Dokazni standard – Obveznost obrazložitve – Načelo dobrega upravljanja – Pravica do izjave – Sklep o izključitvi zdravila iz Registra zdravil sirot Unije – Uredba (ES) št. 141/2000 – Uredba (ES) št. 847/2000 – Pomembna korist – Dokazni standard – Obveznost obrazložitve “
V zadevi T‑483/22,
Sanofi BV, nekdanja Genzyme Europe BV, s sedežem v Amsterdamu (Nizozemska), ki jo zastopajo P. Bogaert, B. Van Vooren in V. Sturla, odvetniki,
tožeča stranka,
ob sodelovanju
European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) s sedežem v Bruslju (Belgija), ki ga zastopa C. Schoonderbeek, odvetnica,
intervenient,
proti
Evropski komisiji, ki jo zastopajo E. Mathieu, M. Owsiany‑Hornung in A. Spina, agenti,
tožena stranka,
ob intervenciji
Evropske agencije za zdravila (EMA), ki jo zastopajo S. Drosos, H. Kerr, S.‑M. Kamo in G. Gavriilidou, agenti,
intervenientka,
SPLOŠNO SODIŠČE (peti razširjeni senat),
ob posvetovanju v sestavi J. Svenningsen, predsednik, C. Mac Eochaidh (poročevalec), J. Laitenberger, J. Martín y Pérez de Nanclares, sodniki, in M. Stancu, sodnica,
sodni tajnik: P. Cullen, administrator,
na podlagi pisnega dela postopka,
na podlagi obravnave dne 10. septembra 2024
izreka naslednjo
Sodbo
1        Tožeča stranka, družba Sanofi BV (nekdanja Genzyme Europe BV), s tožbo na podlagi člena 263 PDEU predlaga razglasitev delne ničnosti Izvedbenega sklepa Komisije C(2022) 4531 final z dne 24. junija 2022 o izdaji dovoljenja za promet z zdravilom za uporabo v humani medicini „Nexviadyme – avalglukozidaza alfa“ (v nadaljevanju: izpodbijani sklep), prvič, v delu, v katerem je v tem sklepu implicitno ugotovljeno, da avalglukozidaza alfa ni nova zdravilna učinkovina (v nadaljevanju: NZU), in, drugič, v delu, v katerem člen 5 navedenega sklepa določa, da se navedeno zdravilo ne določi kot zdravilo sirota.
Pravni okvir
Pojma biološkega zdravila in zdravilne učinkovine
2        V delu I, točka 3.2.1.1(b), tretji odstavek, Priloge I k Direktivi 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (UL, posebna izdaja v slovenščini, poglavje 13, zvezek 27, str. 69), kakor je bila spremenjena z Direktivo (EU) 2022/642 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 12. aprila 2022 (UL 2022, L 118, str. 4) (v nadaljevanju: Direktiva 2001/83), je pojasnjeno, da je „[b]iološko zdravilo […] zdravilo, čigar zdravilna učinkovina je biološka snov“.
3        V členu 1, točka 3a, Direktive 2001/83 je „zdravilna učinkovina“ opredeljena kot „[v]saka snov ali mešanica snovi, namenjena uporabi v proizvodnji zdravil, ki z uporabo v proizvodnji zdravila postane njegova zdravilna učinkovina, katere namen je farmakološko, imunološko ali presnovno delovanje, da bi se ponovno vzpostavile, izboljšale ali spremenile fiziološke funkcije ali da bi se določila diagnoza“.
4        V skladu z delom I, točka 3.2.1.1(b), tretji odstavek, Priloge I k Direktivi 2001/83 biološka snov pomeni snov, ki se proizvaja ali ekstrahira iz biološkega vira in za opis lastnosti in določitev kakovosti potrebuje kombinacijo fizikalno kemijskega biološkega preskušanja, skupaj s postopkom proizvodnje in kontrolo postopka.
5        V skladu s Prilogo I k Direktivi 2001/83 vhodne snovi biološkega zdravila lahko zajemajo mikroorganizme, organe in tkiva rastlinskega ali živalskega izvora, celice ali tekočine (vključno s krvjo ali plazmo) človeškega ali živalskega izvora in biotehnološke celične konstrukte.
Postopek pregleda vlog za pridobitev dovoljenja za promet
6        Postopek za pridobitev dovoljenja za promet (v nadaljevanju: DP) z zdravilom v Evropski uniji urejata Uredba (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 31. marca 2004 o postopkih Unije za pridobitev dovoljenja za promet in nadzor zdravil za humano uporabo ter o ustanovitvi Evropske agencije za zdravila (UL, posebna izdaja v slovenščini, poglavje 13, zvezek 34, str. 229), kakor je bila spremenjena z Uredbo (EU) 2019/5 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 11. decembra 2018 (UL 2019, L 4, str. 24) (v nadaljevanju: Uredba št. 726/2004), in Direktiva 2001/83.
7        V skladu s členom 3(1) Uredbe št. 726/2004 in členom 6(1) Direktive 2001/83 se zdravilo lahko da na trg Unije ali države članice samo na podlagi DP, ki ga izda Unija ali pristojni organ države članice.
8        Uredba št. 726/2004 določa centralizirani postopek za pridobitev DP za nekatera zdravila, med katerimi so zdravila, ki so določena kot „zdravila sirote“ v skladu z Uredbo (ES) št. 141/2000 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 16. decembra 1999 o zdravilih sirotah (UL, posebna izdaja v slovenščini, poglavje 15, zvezek 5, str. 21), kakor je bila spremenjena z Uredbo (EU) 2019/1243 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 20. junija 2019 (UL 2019, L 198, str. 241) (v nadaljevanju: Uredba št. 141/2000).
9        V skladu s členom 5(2), členom 6(3) in členom 56(1)(a) Uredbe št. 726/2004 je Odbor agencije EMA za zdravila za uporabo v humani medicini (v nadaljevanju: CHMP) odgovoren za pripravo mnenja agencije EMA v zvezi z izdajo DP z zdravilom za uporabo v humani medicini in o kakršnem koli vprašanju, ki se nanaša na vrednotenje zdravil za uporabo v humani medicini.
10      V skladu s členom 9(3) Uredbe št. 726/2004 EMA mnenje odbora
CHMP pošlje Komisiji, državam članicam in predlagatelju. Na podlagi člena 9(2) te uredbe lahko predlagatelj DP vloži zahtevo za ponovni pregled mnenja odbora
CHMP.
11      Člen 10(1), prvi pododstavek, Uredbe št. 726/2004 določa, da Komisija po prejemu mnenja odbora
CHMP pripravi osnutek sklepa glede vloge za pridobitev DP. Člen 10(1), četrti pododstavek, te uredbe določa, da kadar se osnutek sklepa razlikuje od mnenja agencije EMA, Komisija priloži podrobno razlago razlogov za te razlike. Ta osnutek sklepa se pošlje državam članicam in predlagatelju. V skladu s členom 10(2) navedene uredbe v povezavi z njenim členom 87 Komisija nato po prejemu mnenja Stalnega odbora za zdravila za uporabo v humani medicini sprejme končni sklep.
Pojma „obdobje zakonskega varstva podatkov“ in „obdobje zakonske tržne zaščite“
12      V skladu s členom 10(2)(b) Direktive 2001/83 je generično zdravilo v bistvu zdravilo, ki ima enako kakovostno in količinsko sestavo zdravilnih učinkovin in enako farmacevtsko obliko kot referenčno zdravilo in katerega bioekvivalenca z referenčnim zdravilom je bila dokazana.
13      Člen 10(1), prvi in drugi pododstavek, Direktive 2001/83 omogoča pridobitev dovoljenj za generična zdravila s tem besedilom:
„Z odstopanjem od člena 8(3)(i) in brez vpliva na zakon o varstvu industrijske in poslovne lastnine, se od predlagatelja ne zahteva predložitev rezultatov predkliničnih preskusov in kliničnih preskušanj, če lahko dokaže, da je zdravilo generična oblika zdravila, ki ima v državi članici ali v [Uniji] na podlagi člena 6 dovoljenje za promet z zdravilom najmanj osem let.
Generično zdravilo, ki je pridobilo dovoljenje za promet skladno s to določbo, ne sme biti v prometu[,] dokler ne preteče 10 let od izdaje prvotnega dovoljenja za promet za referenčno zdravilo.“
14      V skladu z uvodno izjavo 11 Uredbe št. 726/2004 mora biti čas varstva podatkov v zvezi s predkliničnimi preskusi in kliničnimi preskušanji zdravil za uporabo v humani medicini enak, kot je predpisan v Direktivi 2001/83. Člen 14(11) Uredbe št. 726/2004 določa:
„Brez poseganja v pravo o varstvu industrijske in trgovske lastnine imajo zdravila za humano uporabo [uporabo v humani medicini], ki so pridobila dovoljenje za promet v skladu z določbami te uredbe, osemletno varstvo podatkov in desetletno obdobje tržne zaščite […]“
Pojma „skupno dovoljenje“ in „razširitev DP“
15      S členom 6(1), drugi pododstavek, Direktive 2001/83 je uveden pojem „skupno dovoljenje“, in sicer tako:
Kadar se [izda] prvotno dovoljenje za promet z zdravilom […], se tudi za vse dodatne jakosti, farmacevtske oblike, način[e] uporabe zdravila, oblike pakiranj ter za vse spremembe in podaljšanja dovoljenje izda v skladu s prvim pododstavkom ali se vključi v prvotno dovoljenje za promet z zdravilom. Vsa ta dovoljenja za promet z zdravilom se štejejo kot del istega skupnega dovoljenja za promet z zdravilom, zlasti za namene uporabe člena 10(1).“
16      Člen 2(4) Uredbe Komisije (ES) št. 1234/2008 z dne 24. novembra 2008 o pregledu sprememb pogojev dovoljenj za promet z zdravili za uporabo v humani medicini in zdravili za uporabo v veterinarski medicini (UL 2008, L 334, str. 7), kakor je bila spremenjena z Delegirano uredbo Komisije (EU) 2021/756 z dne 24. marca 2021 (UL 2021, L 162, str. 1) (v nadaljevanju: Uredba št. 1234/2008), določa, da v smislu te uredbe „razširitev dovoljenja za promet z zdravilom“ ali „razširitev“ pomeni spremembo, ki je navedena v Prilogi I in izpolnjuje v njej določene pogoje.
17      Priloga I k Uredbi št. 1234/2008, naslovljena „Razširitev dovoljenj za promet z zdravili“, določa:
„1.      Spremembe zdravilne učinkovine oziroma učinkovin:
(a)      nadomestitev kemične zdravilne učinkovine z različnimi oblikami soli/estra kompleksa/derivata, pri čemer ostane struktura s terapevtskim delovanjem [terapevtski del] enaka, če se lastnosti glede učinkovitosti/varnosti bistveno ne razlikujejo;
(b)      nadomestitev z drugim izomerom, drugo zmesjo izomerov, nadomestitev zmesi z izoliranim izomerom (npr. racemata z enim samim enantiomerom), če se lastnosti glede učinkovitosti/varnosti bistveno ne razlikujejo;
(c)      nadomestitev biološke zdravilne učinkovine z učinkovino z nekoliko drugačno molekulsko strukturo, pri čemer se lastnosti glede učinkovitosti in/ali varnosti bistveno ne razlikujejo […]
[…].“
Dokument Komisije z naslovom „Obvestilo predlagateljem, zvezek 2A, postopki za pridobitev dovoljenja za promet, poglavje 1, dovoljenje za promet“
18      Dokument Komisije, naslovljen „Obvestilo predlagateljem, zvezek 2A, postopki za pridobitev dovoljenja za promet, poglavje 1, dovoljenje za promet – julij 2019 (revizija 11)“ (v nadaljevanju: obvestilo predlagateljem), je Komisija pripravila na podlagi člena 6(4) Uredbe št. 726/2004 in Priloge I k Direktivi 2001/83 v posvetovanju z agencijo EMA, državami članicami in zainteresiranimi krogi, pri čemer dokument odraža usklajena stališča držav članic, agencije EMA in Komisije.
19      Točka 2.3 obvestila predlagateljem, naslovljena „Pojem ‚skupno dovoljenje‘“, vsebuje ta pojasnila glede pojma NZU:
„Če zdravilo, ki je predmet vrednotenja, vsebuje spremembo obstoječe zdravilne učinkovine, je treba med postopkom za pridobitev dovoljenja za promet navesti, ali zdravilo vsebuje novo zdravilno učinkovino ali ne. Ta navedba vpliva na obstoj oziroma neobstoj skupnega dovoljenja, če zdravila pripadajo istemu imetniku dovoljenja za promet. Zahteva za status nove zdravilne učinkovine mora biti podana v okviru prvotne vloge za pridobitev dovoljenja za promet za zdravilo, ki vsebuje spremenjeno snov, in ne bo preučevana retroaktivno. Ta ocena mora biti izvedena v skladu z opredelitvijo nove zdravilne učinkovine iz Priloge I [k obvestilu predlagateljem], zaključek pa mora biti izražen vsaj v poročilu o oceni. Če se v poročilu o oceni ne navede, da zdravilo vsebuje novo zdravilno učinkovino, se bo štelo, da zadevno zdravilo vsebuje isto zdravilno učinkovino in spada v skupno dovoljenje za promet za predhodno odobreno zdravilo […].“
20      V skladu s Prilogo I k obvestilu predlagateljem, naslovljeno „Opredelitev nove zdravilne učinkovine“, kemična, biološka ali radiofarmacevtska NZU vključuje med drugim:
–        kemično, biološko ali radiofarmacevtsko snov, ki ni bila predhodno odobrena v zdravilu za uporabo v humani medicini v Uniji (v nadaljevanju: prva alinea Priloge I k obvestilu predlagateljem);
–        izomer, zmes izomerov, kompleks ali derivat oziroma sol kemične snovi, ki je bila predhodno odobrena v zdravilu za uporabo v humani medicini v Uniji, toda katerih lastnosti glede varnosti in/ali učinkovitosti se bistveno razlikujejo od lastnosti predhodno odobrene kemične snovi (v nadaljevanju: druga alinea Priloge I k obvestilu predlagateljem);
–        biološko snov, ki je bila predhodno odobrena v zdravilu za uporabo v humani medicini v Uniji, toda katere lastnosti glede varnosti in/ali učinkovitosti se bistveno razlikujejo zaradi razlik v enem ali več naslednjih elementih: molekulski strukturi, naravi izvorne snovi ali proizvodnem postopku (v nadaljevanju: tretja alinea Priloge I k obvestilu predlagateljem).
Določitev zdravil kot „zdravil sirot“ in postopek pregleda vlog za pridobitev DP s temi zdravili
21      Iz uvodnih izjav 1 in 2 Uredbe št. 141/2000 je razvidno, da želi Unija farmacevtsko industrijo spodbujati k raziskavam, razvoju in dajanju na trg v zvezi z ustreznimi zdravili za bolezni, ki se pojavljajo tako redko, da se s pričakovano prodajo zdravila ne bi povrnili stroški razvoja in dajanja zdravila na trg za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje teh bolezni (v nadaljevanju: zdravila sirote).
22      Zakonodajalec Unije je zato zlasti v členu 8(1) Uredbe št. 141/2000 določil, da če je izdano DP z zdravilom siroto, Unija in države članice v obdobju 10 let ne sprejmejo nobene druge vloge za pridobitev DP z zdravilom oziroma ne izdajo drugega DP ali sprejmejo vloge za razširitev obstoječega DP za isto terapevtsko indikacijo za podobno zdravilo.
23      V skladu s členom 3(1) Uredbe št. 141/2000 se zdravilo določi kot zdravilo sirota, če sponzor lahko določi [dokaže]:
„(a)      da je namenjeno za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje življenjsko nevarne ali kronično izčrpavajoče bolezni, ki prizadene največ pet od deset tisoč oseb v [Uniji], ko se vloži vloga, ali
da je namenjeno za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje življenjsko nevarne, resno izčrpavajoče ali hude in kronične bolezni v [Uniji] ter ni verjetno, da bi promet z zdravilom v [Uniji] brez spodbud ustvaril[] zadosti dohodka za upravičenje naložbe;
in
(b)      da ne obstaja nobena zadovoljiva metoda za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje zadevne bolezni, odobrena v [Uniji] oziroma, če taka metoda obstaja, da bo zdravilo pomembno koristilo obolelim za to boleznijo.“
24      Člen 3(2) Uredbe Komisije (ES) št. 847/2000 z dne 27. aprila 2000 o določbah za izvajanje meril za določitev zdravila kot zdravila sirote in opredelitvah za pojma „podobno zdravilo“ in „klinična superiornost“ (UL, posebna izdaja v slovenščini, poglavje 15, zvezek 5, str. 71) določa, da je treba za uporabo člena 3 Uredbe št. 141/2000 „pomembno korist“ razumeti kot klinično prednost ali glavni prispevek k oskrbi bolnika.
25      Na podlagi člena 56(1)(c) Uredbe št. 726/2004 ter člena 4(2)(a) in člena 5(5) in (12)(b) Uredbe št. 141/2000 je Odbor agencije EMA za zdravila sirote (v nadaljevanju: COMP) pristojen za preučitev vsake vloge za določitev zdravila kot zdravila sirote, ki mu jo predložijo sponzorji kandidatnih zdravil sirot, in za poznejšo ponovno presojo izpolnjevanja meril za določitev v fazi vloge za pridobitev DP z zadevnim zdravilom.
26      Člen 5(1) Uredbe št. 141/2000 določa, da mora sponzor za to, da bi bilo kandidatno zdravilo določeno kot zdravilo sirota, na katerikoli stopnji razvoja zdravila agenciji EMA predložiti vlogo, preden vloži vlogo za pridobitev DP.
27      V skladu s členom 5, od (4) do (9), Uredbe št. 141/2000 vlogo nato preuči COMP, ki pošlje mnenje Komisiji, ta pa glede na okoliščine sprejme sklep o vpisu zdravila, ki je določeno kot tako, v Register zdravil sirot Unije.
28      Člen 5(12)(b) Uredbe št. 141/2000 določa, da se zdravilo sirota izloči iz Registra zdravil sirot Unije, če se pred izdajo DP ugotovi, da zdravilo ne izpolnjuje več meril, določenih v členu 3 te uredbe.
29      Če COMP meni, da vloga za določitev ne izpolnjuje meril, predpisanih v členu 3(1) Uredbe št. 141/2000, člen 5(7) te uredbe določa, da mu lahko sponzor predloži podrobno utemeljitev, COMP pa preuči, ali naj ponovno pregleda svoje mnenje.
30      V skladu s členom 5(8) Uredbe št. 141/2000 se končno mnenje odbora COMP pošlje Komisiji, ki sprejme sklep.
Dejansko stanje
Razvoj zdravila Nexviadyme – avalglukozidaza alfa
31      Tožeča stranka je od marca 2006 imetnica DP z zdravilom Myozyme, biološkim zdravilom, katerega zdravilna učinkovina je alglukozidaza alfa. Zdravilo Myozyme je encimska nadomestna terapija, indicirana pri bolnikih, ki trpijo za Pompejevo boleznijo, redko dedno boleznijo. Zdravilo Myozyme bolnikom zagotavlja rekombinantno različico kisle alfa‑glukozaidaze, encima, ki jim ga primanjkuje.
32      Da bi izboljšala zdravljenje bolnikov s Pompejevo boleznijo, je tožeča stranka molekulsko strukturo zdravilne učinkovine zdravila Myozyme, in sicer alglukozidaze alfa, preoblikovala tako, da jo je konjugirala, to je kemijsko povezala, z večkratnimi kopijami sintetičnega glikana, imenovanega „E13 (bis‑manoza-6-fosfat-tetra-manoza glikan)“.
33      Komisija je 26. marca 2014 sprejela sklep, s katerim je bila preoblikovana encimska nadomestna terapija, takrat poimenovana „rekombinantna humana alfa‑glukozidaza, konjugirana z večkratnimi kopijami sintetičnega bis‑manoza‑6‑fosfat-tetra-manoza glikana“, katere sponzor je tožeča stranka, določena kot zdravilo sirota za zdravljenje Pompejeve bolezni in vpisana v Register zdravil sirot Unije na podlagi člena 5(9) Uredbe št. 141/2000.
34      Tožeča stranka je novembra 2015, potem ko je vložila prošnjo za pridobitev znanstvenega svetovanja na podlagi člena 57(1)(n) Uredbe št. 726/2004 v različici, ki se je uporabljala v tem času, od agencije EMA prejela pomoč pri pripravi protokola v zvezi z razvojem preoblikovane encimske nadomestne terapije, ki je bila takrat poimenovana z referenčnima oznakama kandidatnega zdravila „neoGAA“ ali „GZ402666“ (v nadaljevanju: pomoč pri pripravi protokola).
Vloga za pridobitev DP
35      Tožeča stranka je 11. septembra 2020 pri agenciji EMA vložila vlogo za pridobitev DP za zdravilo, imenovano „Nexviadyme – avalglukozidaza alfa“, v skladu s centraliziranim postopkom na ravni Unije. To vlogo je spremljala priloga, v kateri so bili pojasnjeni razlogi, zaradi katerih je treba po mnenju tožeče stranke zdravilno učinkovino zdravila Nexviadyme, in sicer avalglukozidazo alfa, šteti za NZU. Tožeča stranka je agenciji EMA predložila tudi dve poročili v podporo ohranitvi določitve zdravila kot zdravila sirote ob izdaji DP.
36      Postopek vrednotenja dokumentacije v zvezi z vlogo za pridobitev DP, ki ga je opravila EMA, se je začel 1. oktobra 2020.
37      20. julija 2021 je potekal sestanek, namenjen temu, da tožeča stranka poda ustno obrazložitev.
38      CHMP je 23. julija 2021 na podlagi člena 7 Uredbe št. 726/2004 izdal mnenje, v katerem je soglasno priporočil, naj Komisija izda DP z zdravilom Nexviadyme, in menil, da avalglukozidaza alfa ni NZU (v nadaljevanju: mnenje odbora CHMP z dne 23. julija 2021).
39      Predlog, naj se status NZU za avalglukozidazo alfa zavrne, je temeljil na poročilu o oceni, ki ga je CHMP prav tako izdal 23. julija 2021 in v skladu s katerim te snovi ni mogoče opredeliti kot NZU ne na podlagi opredelitve tega pojma iz prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem ne na podlagi opredelitve tega pojma iz tretje alinee te priloge.
40      V mnenju odbora CHMP z dne 23. julija 2021 je bilo poleg tega navedeno, da bo COMP v skladu s členom 5(12) Uredbe št. 141/2000 pripravil mnenje o tem, ali naj se določitev zdravila Nexviadyme kot zdravila sirote ohrani ali ne.
Ponovni pregled zahteve za status NZU
41      Tožeča stranka je 27. julija 2021 na podlagi člena 9(2) Uredbe št. 726/2004 pri agenciji EMA podala zahtevo za ponovni pregled dela mnenja odbora CHMP z dne 23. julija 2021, ki se je nanašal le na zavrnitev statusa NZU za avalglukozidazo alfa. 9. septembra 2021 je predložila podrobne razloge za svojo zahtevo za ponovni pregled.
42      Tožeča stranka je 8. novembra 2021 pred odborom CHMP podala ustno predstavitev.
43      CHMP je 11. novembra 2021 soglasno sprejel končno mnenje, v katerem je menil, da avalglukozidaza alfa ni NZU (v nadaljevanju: končno mnenje odbora CHMP).
44      Končno mnenje CHMP temelji na končnem poročilu o oceni prav tako z dne 11. novembra 2021 (v nadaljevanju: končno poročilo odbora CHMP o oceni), priloženem navedenemu končnemu mnenju.
45      V končnem poročilu odbora CHMP o oceni je bilo navedeno, da avalglukozidaze alfa same po sebi ni mogoče opredeliti kot NZU na podlagi opredelitve tega pojma iz prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, ker je strukturno povezana z alglukozidazo alfa, predhodno odobreno zdravilno učinkovino zdravila Myozyme, in ker so ob njeni uporabi bolniki izpostavljeni istemu terapevtskemu delu kot pri alglukozidazi alfa, saj imata ti snovi isto aminokislinsko zaporedje. Avalglukozidaze alfa prav tako ni bilo mogoče opredeliti kot NZU na podlagi opredelitve tega pojma iz tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, ker ni bilo predloženih dovolj dokazov o tem, da se avalglukozidaza alfa po lastnostih glede varnosti in/ali učinkovitosti bistveno razlikuje od alglukozidaze alfa.
46      Končno mnenje odbora CHMP je bilo poslano Komisiji.
Določitev kot zdravila sirote
47      V zvezi z vprašanjem, ali naj se določitev zdravila Nexviadyme kot zdravila sirote ohrani ali ne, je COMP 9. novembra 2021 pripravil predhodno poročilo, v katerem je predstavil svoje stališče glede ponovne presoje izpolnjevanja meril za določitev kot zdravila sirote in v katerem je tožečo stranko pozval, naj dodatno utemelji pomembno korist avalglukozidaze alfa v primerjavi z alglukozidazo alfa. Tožeča stranka je 22. novembra 2021 odgovorila na ta poziv.
48      COMP je 20. decembra 2021 izdal mnenje, v katerem je soglasno priporočil, naj se Nexviadyme izključi iz Registra zdravil sirot Unije (v nadaljevanju: mnenje odbora COMP z dne 20. decembra 2021).
49      COMP je menil, da pomembna korist – v smislu člena 3(1)(b) Uredbe št. 141/2000 – zdravila Nexviadyme v primerjavi z zdravilom Myozyme, ker je zadnjenavedeno zadovoljiva metoda za zdravljenje Pompejeve bolezni, ni bila ustrezno dokazana. To mnenje je spremljalo stališče odbora COMP prav tako z dne 20. decembra 2021 glede ponovne presoje izpolnjevanja meril za določitev kot zdravila sirote.
Ponovni pregled mnenja odbora COMP z dne 20. decembra 2021
50      Tožeča stranka je 21. marca 2022 agenciji EMA predložila podrobno utemeljitev v podporo pritožbi zoper mnenje odbora COMP z dne 20. decembra 2021 na podlagi člena 5(7) Uredbe št. 141/2000.
51      Tožeča stranka je 12. aprila 2022 pred odborom COMP podala ustno predstavitev.
52      COMP je 26. aprila 2022 soglasno sprejel končno mnenje in končno stališče (v nadaljevanju: končno mnenje odbora COMP oziroma končno stališče odbora COMP), s katerima je potrdil prvotno priporočilo za izločitev zdravila Nexviadyme iz Registra zdravil sirot Unije, ker merilo za določitev iz člena 3(1)(b) Uredbe št. 141/2000, in sicer pomembna korist zdravila Nexviadyme v primerjavi z zdravilom Myozyme, ni bilo ugotovljeno.
53      Končno mnenje odbora COMP je bilo poslano Komisiji.
54      Tožeča stranka in službe Komisije so imele 3. maja 2022 sestanek.
55      Komisija je 23. maja 2022 pripravila osnutek sklepa, v katerem je bila predvidena izdaja DP za zdravilo Nexviadyme in ki ga je poslala Stalnemu odboru za zdravila za uporabo v humani medicini, v skladu s členom 10 Uredbe št. 726/2004.
56      Tožeča stranka in službe Komisije so imele 8. junija 2022 še en sestanek.
Izpodbijani sklep
57      Komisija je 24. junija 2022 sprejela izpodbijani sklep „ob upoštevanju dveh mnenj [agencije EMA], in sicer prvega je [CHMP] oblikoval 11. novemb[ra] 2021, drugega pa [COMP] 26. april[a] 2022“(peti odstavek preambule tega sklepa).
58      Člen 1 izpodbijanega sklepa določa, da se DP z zdravilom „Nexviadyme – avalglukozidaza alfa“ izda v skladu s členom 3 Uredbe št. 726/2004.
59      Vendar pa člen 5 izpodbijanega sklepa določa, da se „[z]dravilo ‚Nexviadyme – avalglukozidaza alfa‘ […] ne določi kot zdravilo sirota“ in da bi bilo „[z]ato […] treba posodobiti tudi register zdravil sirot [Unije]“.
60      Poleg tega v izpodbijanem sklepu ni posebej omenjen status NZU, kar zadeva avalglukozidazo alfa.
Dogodki po sprejetju izpodbijanega sklepa
61      Tožeča stranka je 1. julija 2022 od agencije EMA zahtevala, naj ji predloži kopije internih dokumentov in dopisov te agencije, povezanih s spisom „Nexviadyme“, ter dopisov med agencijo EMA in Komisijo, povezanih s tem spisom, iz obdobja od aprila do junija 2022 (v nadaljevanju: zahteva za vpogled v spis). Nato je bil obseg te zahteve za vpogled v spis omejen na dokumente, ki se nanašajo na oceno statusa NZU in domnevne pomembne koristi avalglukozidaze alfa. EMA je 2. in 8. septembra 2022 tožeči stranki predložila 42 dokumentov v dveh sklopih.
62      EMA je 18. novembra 2022 za javno posvetovanje objavila osnutek dokumenta za razpravo o merilih, ki jih je treba upoštevati pri oceni statusa NZU za biološke snovi.
Predlogi strank
63      Tožeča stranka Splošnemu sodišču predlaga, naj:
–        izpodbijani sklep razglasi za ničen, prvič, v delu, v katerem ta sklep implicitno določa, da avalglukozidaza alfa ni NZU, in, drugič, v delu, v katerem člen 5 tega sklepa določa, da se zdravilo Nexviadyme – avalglukozidaza alfa ne določi kot zdravilo sirota;
–        Komisiji naloži plačilo stroškov.
64      Komisija Splošnemu sodišču predlaga, naj:
–        tožbo zavrne;
–        tožeči stranki naloži plačilo stroškov.
65      European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) Splošnemu sodišču predlaga, naj ugodi ničnostni tožbi.
66      EMA Splošnemu sodišču predlaga, naj:
–        tožbo zavrne;
–        tožeči stranki naloži plačilo stroškov.
Pravo
67      Komisija je v izpodbijanem sklepu na podlagi dveh ločenih znanstvenih ocen, ki sta ju izvedla različna pristojna znanstvena odbora agencije EMA, izdala DP z biološkim zdravilom za uporabo v humani medicini Nexviadyme – avalglukozidaza alfa, ne da bi mu priznala nekatere regulativne ugodnosti.
68      Prvič, iz izpodbijanega sklepa implicitno izhaja, da zdravilni učinkovini zdravila Nexviadyme, in sicer avalglukozidazi alfa, ni bil priznan status NZU, s čimer je bila izključena možnost, da bi bilo zdravilo upravičeno do osemletnega obdobja zakonskega varstva podatkov in desetletnega obdobja zakonske tržne zaščite na podlagi člena 14(11) Uredbe št. 726/2004.
69      V zvezi s tem je CHMP menil, da avalglukozidaze alfa same po sebi ni mogoče šteti za NZU in da dokazi, ki jih je tožeča stranka predložila v podporo svojemu zahtevku za status NZU za avalglukozidazo alfa, zdravilno učinkovino zdravila Nexviadyme, v primerjavi z alglukozidazo alfa, zdravilno učinkovino predhodno odobrenega zdravila Myozyme, za katero jo imetnica DP prav tako tožeča stranka, niso zadostni, pri čemer je ta zaključek potrdila Komisija.
70      Drugič, zdravilu Nexviadyme ni bil priznan status zdravila sirote, s čimer je bila izključena možnost, da bi bilo to zdravilo upravičeno do desetletnega obdobja tržne ekskluzivnosti na podlagi člena 8(1) Uredbe št. 141/2000. V zvezi s tem je COMP menil, da dokazi, predloženi v prid temu, da bi se ob izdaji DP ohranila določitev zdravila Nexviadyme kot zdravila sirote, niso zadostni, pri čemer je ta zaključek potrdila tudi Komisija.
71      Tožeča stranka v utemeljitev tožbe navaja tri tožbene razloge. Prva dva tožbena razloga se nanašata na implicitno zavrnitev statusa NZU za avalglukozidazo alfa. Prvi tožbeni razlog se nanaša na kršitev člena 10(1) Direktive 2001/83, člena 14(11) Uredbe št. 726/2004, očitno napako pri presoji in nezadostno obrazložitev. Drugi tožbeni razlog se nanaša na kršitev načela dobrega upravljanja, kot je določeno v členu 41 Listine Evropske unije o temeljnih pravicah (v nadaljevanju: Listina). Tretji tožbeni razlog se nanaša na preklic določitve zdravila Nexviadyme kot zdravila sirote. Ta tožbeni razlog se nanaša na kršitev člena 5(12)(b) Uredbe št. 141/2000, očitno napako pri presoji in nezadostno obrazložitev.
72      Uvodoma je po mnenju Splošnega sodišča primerno predstaviti nekatere preudarke glede narave in obsega sodnega nadzora, ker so upoštevni tako v zvezi z implicitno zavrnitvijo statusa NZU za avalglukozidazo alfa kot v zvezi s preklicem določitve zdravila Nexviadyme kot zdravila sirote.
Uvodni preudarki glede narave in obsega sodnega nadzora
73      Sklepi, s katerimi Komisija odloči, ali se zdravilu izda DP ali ne – vključno s tem, ali zdravilo vsebuje NZU ali ne – oziroma ali pomeni zdravilo siroto ali ne, se sprejmejo na podlagi znanstvenih mnenj, ki jih izdata odbora agencije EMA, in sicer CHMP in COMP.
74      V tem okviru je treba načeloma razlikovati med nadzorom, h katerega izvedbi je sodišče Unije lahko pozvano v zvezi s formalno zakonitostjo znanstvenih mnenj odborov agencije EMA in v zvezi z izvajanjem diskrecijske pravice Komisije (glej v tem smislu sodbo z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 50 in navedena sodna praksa).
75      Glede sodnega nadzora mnenj odborov agencije EMA – in posledično tudi poročil o oceni, ki jih pripravijo ti odbori – Splošno sodišče ne more s svojo presojo nadomestiti presoje navedenih odborov. Sodni nadzor se namreč opravlja le nad zakonitostjo delovanja odbora ter nad notranjo doslednostjo in obrazložitvijo njegovega mnenja. Z zadnjenavedenega vidika se pri sodnem nadzoru preverja, ali ti akti vsebujejo obrazložitev, ki omogoča presojo preudarkov, na katerih temeljijo, in ali je v navedenih aktih vzpostavljena razumljiva povezava med medicinskimi ali znanstvenimi ugotovitvami in zaključki, ki jih vsebujejo (glej v tem smislu sodbi z dne 5. decembra 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisija in EMA, T‑329/16, neobjavljena, EU:T:2018:878, točka 99, in z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 53 in navedena sodna praksa).
76      V zvezi z izvajanjem diskrecijske pravice Komisije iz ustaljene sodne prakse izhaja, da se mora nadzor sodišča Unije, kadar imajo organi Unije široko diskrecijsko pravico, zlasti glede presoje zelo zapletenih znanstvenih in tehničnih dejstev za določitev narave in obsega ukrepov, ki jih ti organi sprejmejo, omejiti na preučitev, ali se pri izvajanju take pravice ni zgodila očitna napaka ali zloraba pooblastila, oziroma tudi na to, ali ti organi niso očitno prekoračili mej svoje diskrecijske pravice. V tem okviru sodišče Unije ne sme s svojo presojo znanstvenih in tehničnih dejstev nadomestiti presoje organov Unije, ki jim je Pogodba DEU edinim podelila to nalogo (glej v tem smislu sodbo z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 51 in navedena sodna praksa).
77      Polje proste presoje organov Unije, ki vključuje omejen sodni nadzor nad njegovim izvajanjem, se ne nanaša le na naravo in obseg predpisov, ki jih je treba sprejeti, ampak delno velja tudi za ugotavljanje osnovnih podatkov. Vendar tak sodni nadzor, čeprav ima omejen obseg, zahteva, da lahko organi Unije pred sodiščem Unije izkažejo, da je bil akt sprejet z dejanskim izvajanjem njihove diskrecijske pravice, ki predpostavlja upoštevanje vseh upoštevnih podatkov in okoliščin položaja, ki ga ta akt ureja (glej v tem smislu sodbo z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 52 in navedena sodna praksa).
78      Poleg tega iz sodne prakse izhaja, da če ukrep ali odločba zgolj in izključno potrjuje mnenje agencije EMA, je treba vsebino tega mnenja, tako kot tudi vsebino poročila o oceni, na katerem navedeno mnenje temelji, šteti za sestavni del obrazložitve te odločbe, zlasti glede znanstvenega vrednotenja zadevnega zdravila (glej sodbi z dne 5. decembra 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisija in EMA, T‑329/16, neobjavljena, EU:T:2018:878, točka 54 in navedena sodna praksa, in z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 32 in navedena sodna praksa).
79      V obravnavanem primeru izpodbijani sklep zgolj in izključno potrjuje, prvič, končno mnenje odbora CHMP, v katerem je priporočeno, naj se za zdravilo Nexviadyme izda DP in naj se njegovi zdravilni učinkovini ne prizna status NZU, ter, drugič, končno mnenje odbora COMP, v katerem je priporočeno, naj se zdravilo Nexviadyme izloči iz Registra zdravil sirot Unije.
80      Poleg tega sta v skladu s sodno prakso, navedeno v točki 78 zgoraj, končno poročilo odbora CHMP o oceni in končno stališče odbora COMP, na katerih temeljita končno mnenje odbora CHMP in končno mnenje odbora COMP, sestavni del obrazložitve izpodbijanega sklepa.
81      Zato mora Splošno sodišče sodni nadzor, zlasti preizkus neobstoja očitne napake pri presoji, opraviti nad vsemi preudarki, ki jih vsebujejo končni mnenji odbora CHMP in odbora COMP, končno poročilo CHMP o oceni in končno stališče odbora COMP (glej v tem smislu sodbi z dne 5. decembra 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisija in EMA, T‑329/16, neobjavljena, EU:T:2018:878, točka 98, in z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 54).
Prvi tožbeni razlog: kršitev člena 10(1) Direktive 2001/83, člena 14(11) Uredbe št. 726/2004, očitna napaka pri presoji in nezadostna obrazložitev
82      Tožeča stranka s prvim tožbenim razlogom Komisiji in agenciji EMA očita, da nista menili, da spremembe, ki jih je vnesla v molekulsko strukturo alglukozidaze alfa, in sicer dodatek sintetičnih glikanov, utemeljujejo priznanje statusa NZU za avalglukozidazo alfa. Ta tožbeni razlog je sestavljen iz treh delov. Prva dva dela se nanašata na implicitno zavrnitev statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi opredelitve NZU iz prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Tretji del se nanaša na implicitno zavrnitev statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi opredelitve NZU iz tretje alinee te priloge.
Drugi del in drugi očitek tretjega dela prvega tožbenega razloga: nezadostna obrazložitev glede neizpolnjevanja pogojev, določenih v prvi in tretji alinei Priloge I k obvestilu predlagateljem
83      Tožeča stranka z drugim delom in drugim očitkom tretjega dela prvega tožbenega razloga, ki ju je treba preučiti skupaj in najprej, trdi, da obrazložitev v končnem poročilu odbora CHMP o oceni, kar zadeva preizkus, ali ima avalglukozidaza alfa status NZU na podlagi prve in tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, ni zadostna za utemeljitev implicitne zavrnitve navedenega statusa v izpodbijanem sklepu.
84      V zvezi z oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem tožeča stranka trdi, da je obrazložitev odbora CHMP protislovna, ker je ta odbor, čeprav je trdil, da je opredelitev NZU iz navedene alinee uporabil „dobesedno“, dejansko uporabil pojme „terapevtski del“, „glavna molekulska entiteta“, „osnovni strukturni element“ in „aminokislinsko zaporedje“, ki jih ta alinea ne vsebuje.
85      Poleg tega tožeča stranka odboru CHMP in Komisiji očita, da nista odgovorila na vse trditve, predstavljene v njenih podrobnih razlogih za ponovni pregled. Zatrjuje nezadostno obrazložitev v zvezi s prenosom meril, ki se uporabljajo za kemične zdravilne učinkovine, na biološko zdravilno učinkovino, zlasti kar zadeva „terapevtski del“, v zvezi s predhodnimi ocenami zahtevkov za status NZU za druga zdravila, v zvezi s pravno in regulativno naravo meril za opredelitev statusa NZU ter v zvezi s svetovanjem, ki ga je CHMP zagotovil leta 2015 v okviru pomoči pri pripravi protokola. Zatrjuje tudi nezadostno obrazložitev v zvezi z upoštevnostjo Uredbe št. 1234/2008 glede sprememb pogojev DP, v zvezi z načeli, ki se uporabljajo za „podobne biološke“ snovi, in v zvezi z uredbama na področju zdravil sirot, to sta Uredba št. 141/2000 in Uredba št. 847/2000, kakor je bila spremenjena z Uredbo Komisije (EU) 2018/781 z dne 29. maja 2018 (UL 2018, L 132, str. 1) (v nadaljevanju: Uredba št. 847/2000).
86      Glede ocene statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem tožeča stranka zlasti odboru CHMP očita, da ni podrobno pojasnil strogega pristopa, ki ga je uporabil zlasti za podatke o rezultatih sekundarnih in terciarnih končnih točk iz študije, imenovane „COMET“, v kateri sta bili primerjani avalglukozidaza alfa in alglukozidaza alfa (v nadaljevanju: študija COMET).
87      Komisija ob podpori agencije EMA izpodbija te trditve.
88      V zvezi s tem obveznost obrazložitve pomeni bistveno procesno zahtevo, ki jo je treba ločiti od vprašanja utemeljenosti obrazložitve, pri kateri gre za vprašanje vsebinske zakonitosti spornega akta (sodbi z dne 22. marca 2001, Francija/Komisija, C‑17/99, EU:C:2001:178, točka 35, in z dne 20. septembra 2019, ICL-IP Terneuzen in ICL Europe Coöperatief/Komisija, T‑610/17, EU:T:2019:637, točka 47).
89      V skladu z ustaljeno sodno prakso mora biti obrazložitev, ki se zahteva s členom 296, drugi odstavek, PDEU, prilagojena naravi zadevnega akta, iz nje pa mora biti jasno in nedvoumno razvidno razlogovanje institucije, ki je avtor tega akta, tako da se lahko zadevne osebe seznanijo z utemeljitvijo sprejetega ukrepa in da lahko pristojno sodišče opravi nadzor. Obveznost obrazložitve je treba presojati glede na okoliščine posameznega primera, zlasti glede na vsebino akta, naravo podanih razlogov in interes za pojasnitev, ki ga lahko imajo naslovniki ali druge osebe, na katere se akt neposredno in posamično nanaša. Ne zahteva se, da se v obrazložitvi podrobno navedejo vsi upoštevni dejanski in pravni elementi, ker je treba vprašanje, ali obrazložitev akta izpolnjuje zahteve iz člena 296 PDEU, presojati ne le glede na njegovo besedilo, ampak tudi glede na njegov kontekst in celoto pravnih pravil, ki urejajo zadevno področje (glej sodbo z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 60 in navedena sodna praksa).
90      Poleg tega se lahko zaradi sodelovanja zainteresiranih strank pri pripravi akta zahteve po obrazložitvi omilijo, saj to pripomore k njihovi obveščenosti (sodbi z dne 21. julija 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, točka 116, in z dne 1. februarja 2013, Polyelectrolyte Producers Group in drugi/Komisija, T‑368/11, neobjavljena, EU:T:2013:53, točka 101).
91      V obravnavani zadevi implicitna zavrnitev statusa NZU za avalglukozidazo alfa v izpodbijanem sklepu, ki jo razkriva neobstoj priznanja tega statusa v tem sklepu, temelji na končnem poročilu odbora CHMP o oceni in končnem mnenju odbora CHMP, ki sta sestavni del navedenega sklepa.
92      Iz tega poročila in tega mnenja pa je razvidno, da so njuni avtorji navedli znanstvene preudarke in razloge, zaradi katerih se je štelo, da avalglukozidaza alfa ni NZU na podlagi opredelitve NZU iz prve alinee ali tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
93      CHMP je namreč v točki 5.3 svojega končnega poročila o oceni pod naslovom „Stališče CHMP o razlogu št. 1“ predstavil svoje splošne zaključke o podrobnih razlogih za ponovni pregled zahtevka za status NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
94      CHMP je najprej orisal vrednotenje, ki ga je izvedel, poudaril, da avalglukozidaza alfa pomeni razvoj alglukozidaze alfa, predhodno odobrene zdravilne učinkovine, in omenil nekatera besedila, ki jih je tožeča stranka izpostavila v okviru zahtevka za status NZU za avalglukozidazo alfa. Pojasnil je tudi „dobesedni“ pristop, ki ga uporablja v zvezi s prvo alineo Priloge I k obvestilu predlagateljem. CHMP tako meni, da zdravilna učinkovina, ki ni bila predhodno odobrena v zdravilu za uporabo v humani medicini v Uniji, pomeni NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, kadar strukturno ni povezana z nobeno drugo predhodno odobreno snovjo. Taka učinkovina naj bi bila obravnavana kot nova sama po sebi, če ob njeni uporabi bolniki niso izpostavljeni istemu terapevtskemu delu kot pri predhodno odobreni snovi. Če pa je zdravilna učinkovina, ki je predmet vrednotenja, povezana s predhodno odobreno zdravilno učinkovino in je bolnik izpostavljen istemu terapevtskemu delu, CHMP meni, da je treba zahtevek za status NZU oceniti na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
95      Dalje, CHMP je pojasnil pristop, ki ga uporablja v primeru bioloških zdravilnih učinkovin na osnovi beljakovin in dodajanja struktur temu, kar ta odbor šteje za osnovni strukturni element beljakovine, to je njeno aminokislinsko zaporedje. Omenil je okoliščino, da je ta pristop v skladu s pristopom, ki je bil uporabljen v primeru kemičnih zdravilnih učinkovin in v primeru predhodnih zahtevkov za status NZU za biološke zdravilne učinkovine, med katerimi sta zlasti tisti, ki se nanašata na zdravili Rekovelle in Zinbryta. V obravnavani zadevi je CHMP menil, da avalglukozidaza alfa bolnika izpostavlja istemu terapevtskemu delu kot alglukozidaza alfa, ker je njun osnovni strukturni element – to je njuno aminokislinsko zaporedje – isti in ker se sintetični glikani, konjugirani z aminokislinskim skeletom avalglukozidaze alfa, ne štejejo za sestavni del osnovnega strukturnega elementa. Klinični učinek dodanih sintetičnih glikanov na ravni varnosti ali učinkovitosti je bilo zato treba oceniti na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Natančneje, v okviru tretje alinee navedene priloge naj bi bil preučen učinek večje afinitete avalglukozidaze alfa, opažene in vitro v zvezi z vezavo na receptorje in celičnim privzemom, v primerjavi z alglukozidazo alfa, katere klinični učinek ni bil znan.
96      Nazadnje, CHMP je pojasnil razloge, zaradi katerih je zavrnil upoštevnost besedil, ki jih je izpostavila tožeča stranka in ki niso Priloga I k obvestilu predlagateljem, in sicer uredb št. 1234/2008 in št. 847/2000 ter Smernic o podobnih bioloških zdravilih, saj imajo ti akti drugačen obseg in ne zagotavljajo napotkov o tem, kako je treba utemeljiti status NZU.
97      CHMP je v točki 5.3 svojega končnega poročila o oceni pod naslovom „Stališče CHMP o razlogu št. 2“ predstavil svoje splošne zaključke o podrobnih razlogih za ponovni pregled zahtevka za status NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
98      V zvezi s tem je CHMP najprej menil, da z nekliničnimi in predkliničnimi podatki ni mogoče utemeljiti zahtevka za status NZU za avalglukozidazo alfa ne na ravni učinkovitosti ne na ravni varnosti. V tem okviru je med drugim navedel, da je potentnost avalglukozidaze alfa težko oceniti ob neobstoju podatkov o učinkovitosti glede na odmerek in da razlogi, zaradi katerih povečana potentnost avalglukozidaze alfa ni sistematično izražena v večji učinkovitosti, niso jasni.
99      Dalje, glede študije COMET je iz končnega poročila odbora CHMP o oceni (zlasti iz točk 2.6.5 in 2.6.6) razvidno, da je bil glavni cilj te študije ugotoviti učinek avalglukozidaze alfa – v primerjavi z alglukozidazo alfa – na moč dihalnih mišic, izmerjeno v odstotku predvidene forsirane vitalne kapacitete (v nadaljevanju: FVK) v 49. tednu. Študija COMET je bila poleg tega glavni dokaz o varnosti in učinkovitosti avalglukozidaze alfa in štelo se je, da zagotavlja ustrezno osnovo za oblikovanje zanesljivih zaključkov glede primerjalne učinkovitosti avalglukozidaze alfa v primerjavi z alglukozidazo alfa. Ker se je pričakovalo, da bo avalglukozidaza alfa vsaj tako učinkovita kot alglukozidaza alfa – kar je bila prva hipoteza – je bil namen te študije testirati, na prvem mestu, kot primarni statistični cilj, neinferiornost avalglukozidaze alfa v primerjavi z alglukozidazo alfa glede na to primarno končno točko pri stopnji statistične značilnosti 5 %.
100    Na drugem mestu, ko bi bila neinferiornost dokazana, je bil namen študije COMET kot drugo hipotezo testirati superiornost avalglukozidaze alfa glede na isto primarno končno točko in pri isti stopnji statistične značilnosti.
101    Na tretjem mestu, če bi bila glede na primarno končno točko superiornost avalglukozidaze alfa dokazana, bi se testirale hipoteze superiornosti glede na različne sekundarne končne točke (šest minut hoje, respiratorna funkcija, motorična funkcija in kakovost življenja).
102    V obravnavanem primeru pa je iz končnega poročila odbora CHMP o oceni razvidno, da čeprav je bila s študijo COMET dejansko dokazana neinferiornost avalglukozidaze alfa v primerjavi z alglukozidazo alfa glede na primarno končno točko, in sicer moč dihalnih mišic, izmerjeno v odstotku predvidene FVK v 49. tednu in pri zahtevani stopnji statistične značilnosti, ta študija ni prinesla statistično značilnega rezultata v zvezi z drugo hipotezo, to je superiornostjo avalglukozidaze alfa v primerjavi z alglukozidazo alfa glede na to primarno končno točko.
103    V tem okviru je CHMP v splošnih zaključkih o tretji alinei Priloge I k obvestilu predlagateljem in zlasti v preudarkih o klinični učinkovitosti avalglukozidaze alfa poudaril, da za klinična preskušanja, ki se nanašajo na redke bolezni, veljajo običajna metodološka pravila hierarhije hipotez in da je treba odstopanja od teh pravil načrtovati vnaprej, ustrezno utemeljiti in vključiti v protokol študije. V obravnavanem primeru pa tožeča stranka ni predhodno napovedala ali utemeljila „uporabe manj konvencionalnih metod“. CHMP je pojasnil, da zato trditve glede superiornosti avalglukozidaze alfa, ki temeljijo na sekundarnih končnih točkah iz študije COMET ali na analizah občutljivosti ali naknadnih analizah, niso bile dogovorjene z metodološkega vidika.
104    CHMP je poleg tega, da naknadne analize, ki jih je tožeča stranka izvedla za podkrepitev podatkov o klinični učinkovitosti, niso bile vnaprej načrtovane, opredelil tudi druge omejitve, ki so jih vključevale te analize, saj so bile nekatere od njih potencialno pristranske, niso zagotavljale dodatnih informacij ali so bile eksplorativne ali deskriptivne. V zvezi z dolgoročno učinkovitostjo avalglukozidaze alfa je CHMP navedel, da se zdi, da podatki ne kažejo nenehnega izboljševanja, temveč bolj stabilizacijo, in da je težko sklepati o razliki pri tej snovi v primerjavi z alglukozidazo alfa. Čeprav je CHMP pripomnil, da je večina strokovnjakov iz ad hoc strokovne skupine, s katero se je ta odbor posvetoval na zahtevo tožeče stranke, menila, da so bila dosežena klinično pomembna izboljšanja v zvezi s kliničnimi končnimi točkami, ki se nanašajo zlasti na dihanje, mobilnost, motorično funkcijo in kakovost življenja, je še naprej menil, da „vseh naknadnih statističnih testov za sekundarne končne točke v vnaprej opredeljeni hierarhiji ni bilo mogoče formalno izvesti v okviru ustrezne kontrole obstoja eksperimentalnih napak 1. vrste“.
105    S tem je CHMP pojasnil, zakaj imajo rezultati sekundarnih in terciarnih končnih točk iz študije COMET omejeno dokazno vrednost za dokazovanje obstoja znatnih razlik med avalglukozidazo alfa in alglukozidazo alfa.
106    Nazadnje, v zvezi s klinično varnostjo je CHMP menil, da zaradi omejitev, povezanih z zanesljivostjo podatkov, ni mogoče ugotoviti učinka sprememb molekulske strukture avalglukozidaze alfa v primerjavi z molekulsko strukturo alglukozidaze alfa. Pripomnil je še, da ad hoc strokovna skupina ni prišla do dokončnih zaključkov glede izboljšanja varnostnega profila zdravila Nexviadyme v primerjavi z zdravilom Myozyme. CHMP je ugotovil, da ni bila dokazana nobena klinično pomembna razlika med snovema, kar zadeva učinkovitost in varnost. Zato je CHMP vztrajal pri mnenju, da avalglukozidaze alfa, če se obravnava v primerjavi z alglukozidazo alfa, ki je bila predhodno odobrena kot zdravilo v Uniji, ni mogoče opredeliti kot NZU.
107    V točki 7 končnega poročila odbora CHMP o oceni je po ponovnem pregledu med drugim priporočeno, naj se avalglukozidaza alfa ne opredeli kot NZU niti „in itself“ (sama po sebi) niti v primerjavi z alglukozidazo alfa, ki je že odobrena, ker ni bilo predloženih dovolj dokazov o tem, da se avalglukozidaza alfa po lastnostih glede varnosti in/ali učinkovitosti bistveno razlikuje od alglukozidaze alfa.
108    Poleg tega je v točki 1 končnega mnenja odbora CHMP navedeno, da ta odbor, potem ko je preučil vlogo za pridobitev DP in podrobne razloge za ponovni pregled, kot so predstavljeni v končnem poročilu odbora CHMP o oceni, meni, da avalglukozidaza alfa ni NZU.
109    Ob upoštevanju elementov, navedenih v točkah od 93 do 108 zgoraj, končno poročilo odbora CHMP o oceni in končno mnenje odbora CHMP, na katerih temelji implicitna zavrnitev statusa NZU za avalglukozidazo alfa v izpodbijanem sklepu, nista nezadostno obrazloženi. Vsebujeta namreč obrazložitev, ki izpolnjuje zahteve iz sodne prakse, navedene v točki 89 zgoraj.
110    Poleg tega obrazložitev, navedena v splošnih zaključkih odbora CHMP po njegovem ponovnem pregledu zahtevka za status NZU za avalglukozidazo alfa, doprinaša k informacijam, ki so bile zagotovljene med drugim v okviru pomoči pri pripravi protokola in v postopku, ki je privedel do mnenja odbora CHMP in njegovega poročila o oceni z dne 23. julija 2021, ter sledi izmenjavam med tožečo stranko in CHMP v okviru ustnih obrazložitev, podanih 20. julija in 8. novembra 2021. Torej je podkrepljena s kontekstom, katerega del je in ki ga tožeča stranka dobro pozna, v smislu sodne prakse, navedene v točki 90 zgoraj.
111    Nazadnje, obrazložitev izpodbijanega sklepa v zvezi z implicitno zavrnitvijo statusa NZU za avalglukozidazo alfa je v skladu s členom 296 PDEU, ker se sklicuje na končno mnenje odbora CHMP, ki je tako kot poročilo o oceni, na katerem temelji, sestavni del tega sklepa.
112    Ugotovitev, do katerih je Splošno sodišče prišlo v točkah 109 in 111 zgoraj, ne omaje okoliščina, da naj se CHMP ali Komisija ne bi izrecno opredelila do vsake od trditev, ki jih je tožeča stranka navedla v svojih podrobnih razlogih za ponovni pregled. Kot je bilo namreč opozorjeno v točki 89 zgoraj, sodna praksa ne zahteva, da se v obrazložitvi podrobno navedejo vsi upoštevni dejanski in pravni elementi, zato ni mogoče zahtevati, da se CHMP in Komisija opredelita do vsake izmed trditev, navedenih v podrobnih razlogih za ponovni pregled.
113    Glede na zgornje preudarke je treba drugi del in drugi očitek tretjega dela prvega tožbenega razloga zavrniti kot neutemeljena.
114    V skladu s sodno prakso, navedeno v točki 89 zgoraj, ugotovitve, do katerih je Splošno sodišče prišlo v točkah 109, 111 in 113 zgoraj, ne posegajo v morebitne napake pri uporabi prava ali očitne napake pri presoji, ki bi jih storila CHMP ali Komisija. Utemeljenost pristopa in sprejetih znanstvenih zaključkov bo preučena v točkah od 115 do 228 v nadaljevanju.
Prvi del prvega tožbenega razloga: napake pri ugotovitvi, da pogoji iz prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem niso izpolnjeni
115    Tožeča stranka ob podpori združenja Eucope v bistvu trdi, da implicitna zavrnitev statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem v izpodbijanem sklepu temelji na uporabi napačnih meril. Z zavrnitvijo tega statusa na napačni podlagi naj bi bili kršeni načeli obdobja zakonskega varstva podatkov in obdobja zakonske tržne zaščite, ki ju določata člen 10(1) Direktive 2001/83 in člen 14(11) Uredbe št. 726/2004 v povezavi s – po potrebi – členom 6(1), drugi pododstavek, Direktive 2001/83. Ta del je v bistvu sestavljen iz dveh očitkov.
116    Komisija ob podpori agencije EMA izpodbija te trditve.
–       Prvi očitek prvega dela prvega tožbenega razloga: napaka v zvezi z upoštevno pravno referenčno točko za oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa
117    Tožeča stranka s prvim očitkom ob podpori združenja Eucope trdi, da sta CHMP in Komisija napačno uporabila pravo pri oceni statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, ker za to oceno nista uporabila meril iz točke 1(c) Priloge I k Uredbi št. 1234/2008.
118    V zvezi s tem tožeča stranka, ki se opira točki 66 in 69 sodbe z dne 28. junija 2017, Novartis Europharm/Komisija (C‑629/15 P in C‑630/15 P, EU:C:2017:498), ter na točke od 85 do 88 sodbe z dne 16. marca 2023, Komisija in drugi/Pharmaceutical Works Polpharma (od C‑438/21 P do C‑440/21 P, EU:C:2023:213), ob podpori združenja Eucope trdi, da je glede na to, da je namen ocene statusa NZU ugotoviti, ali novo zdravilo lahko spada v skupno dovoljenje za promet za predhodno odobreno zdravilo, treba merila za opredelitev NZU na podlagi Priloge I k obvestilu predlagateljem razlagati v povezavi z merili iz točke 1 Priloge I k Uredbi št. 1234/2008. Tako naj molekulske strukture biološke zdravilne učinkovine, kadar je ta bolj kot „nekoliko“ drugačna od molekulske strukture predhodno odobrene snovi, ne bi bilo mogoče šteti za spremembo zadnjenavedene snovi v smislu točke 1(c) Priloge I k Uredbi št. 1234/2008 in naj bi jo bilo treba opredeliti kot NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Iz tega naj bi sledilo, da se razlike med biološkimi zdravilnimi učinkovinami ne določajo na podlagi njihovega terapevtskega dela, omejenega na njihovo aminokislinsko zaporedje, saj terapevtski del v točki 1(c) Priloge I k Uredbi št. 1234/2008 ni omenjen, temveč se določajo na podlagi razlik v njihovi molekulski strukturi.
119    Komisija ob podpori agencije EMA izpodbija te trditve.
120    V zvezi s tem Splošno sodišče poudarja, da se napačna uporaba prava, kot jo zatrjuje tožeča stranka, v bistvu nanaša na neupoštevanje upoštevne pravne referenčne točke za analizo statusa NZU za avalglukozidazo alfa.
121    Sodni nadzor, ki ga izvaja Splošno sodišče, kar zadeva pravna vprašanja, je lahko le celovit (glej v tem smislu sodbo z dne 23. septembra 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Komisija, T‑549/19, EU:T:2020:444, točka 47). To velja za pojem „NZU“.
122    V obravnavani zadevi je bila zahteva za priznanje statusa NZU za avalglukozidazo alfa podana v okviru popolne in samostojne vloge za pridobitev DP – v smislu člena 8(3) Direktive 2001/83 – za zdravilo Nexviadyme v skladu s členom 3(1) Uredbe št. 726/2004 in točko 4 Priloge I k tej uredbi ter na podlagi Priloge I k obvestilu predlagateljem. Ni bila podana v okviru vloge za razširitev obstoječega DP, kakršno je DP z zdravilom Myozyme, na podlagi točke 1(c) Priloge I k Uredbi št. 1234/2008.
123    V teh okoliščinah tožeča stranka ne more z uporabo a contrario argumentacije trditi, da točka 1(c) Priloge I k Uredbi št. 1234/2008 pomeni upoštevno pravno referenčno točko za analizo statusa NZU za avalglukozidazo alfa ter da sta torej CHMP in Komisija napačno uporabila pravo s tem, da nista uporabila meril, določenih v njej.
124    To velja še toliko bolj, ker je tožeča stranka v odgovor na pisno vprašanje Splošnega sodišča in na obravnavi na eni strani pojasnila, da njeno stališče ni, da bi vsaka sprememba zdravilne učinkovine, pri kateri ne bi šlo za razširitev v smislu Priloge I k Uredbi št. 1234/2008, privedla do priznanja NZU, in na drugi strani dopustila, da obstajajo položaji, v katerih bi se zdravilo lahko znašlo „med dvema stoloma“.
125    Poleg tega, da pojem „NZU“ v Uredbi št. 1234/2008 ni opredeljen in da ta uredba ne vsebuje navedb, ki bi lahko podpirale trditve tožeče stranke in združenja Eucope, Splošno sodišče poudarja, da se – kot pravilno trdita Komisija in EMA – regulativnih postopkov za vlogo za razširitev DP na podlagi Uredbe št. 1234/2008 in za vlogo za pridobitev DP na podlagi Uredbe št. 726/2004, ki jo spremlja zahteva za priznanje statusa NZU na podlagi Priloge I k obvestilu predlagateljem, ne sme zamenjevati, saj temeljita na različnih pravnih podlagah in dokumentacijah.
126    Predlagatelj si v okviru vloge za razširitev DP na podlagi točke 1(c) Priloge I k Uredbi št. 1234/2008 prizadeva dokazati, da se ne glede na nadomestitev biološke zdravilne učinkovine z biološko zdravilno učinkovino, ki ima nekoliko drugačno molekulsko strukturo, lastnosti teh dveh zdravilnih učinkovin glede učinkovitosti ali varnosti bistveno ne razlikujejo. Tako mora CHMP na podlagi dokumentacije in posebnih dokazov, ki jih je v ta namen predložil predlagatelj, prvič, oceniti obseg razlik v molekulski strukturi med biološkima zdravilnima učinkovinama, da bi se prepričal, da je molekulska struktura zdravilne učinkovine, ki nadomešča prvo učinkovino, dejansko le „nekoliko drugačna“ od molekulske strukture nadomeščene učinkovine, in, drugič, preveriti zatrjevani neobstoj bistvenih razlik v lastnostih teh dveh učinkovin glede učinkovitosti ali varnosti.
127    Nasprotno pa si je tožeča stranka v obravnavanem primeru prizadevala za razlikovanje avalglukozidaze alfa od alglukozidaze alfa.
128    Namen vloge za pridobitev DP na podlagi Uredbe št. 726/2004, ki jo je spremljala zahteva za priznanje statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi Priloge I k obvestilu predlagateljem, je bil torej drugačen od namena, ki bi ga vključevala vloga za razširitev obstoječega DP.
129    V zvezi s tem ni upoštevna okoliščina, da je poročevalka v okviru ponovnega pregleda, ki ga je izvedel CHMP, pri oceni na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem sprva sprejela pristop, ki temelji na Uredbi št. 1234/2008, ali da je soporočevalec v fazi ponovnega pregleda ugotovil, da „glukooptimizacija“ ni združljiva s podobnim biološkim pristopom ter da avalglukozidaze alfa in alglukozidaze alfa ni mogoče šteti za „podobni biološki“ snovi.
130    Na eni strani namreč niti Uredba št. 1234/2008, niti člen 10(4) Direktive 2001/83, niti Smernice o podobnih bioloških zdravilih niso upoštevni za analizo statusa NZU za avalglukozidazo alfa.
131    Na drugi strani je v skladu z uvodno izjavo 23 ter členom 5(2), členom 56(1)(a) in členom 61(7) Uredbe št. 726/2004 „izključna odgovornost“ za pripravo mnenj agencije EMA o vseh vprašanjih glede zdravil za uporabo v humani medicini podeljena CHMP, ki se opredeljuje z znanstvenimi mnenji ali priporočili, sprejetimi soglasno ali z absolutno večino njegovih članov. Zato je treba vmesne dokumente, ki jih morda pripravijo soporočevalci, razlikovati od končnega poročila odbora CHMP o oceni, na katerem temelji izpodbijani sklep, saj le to končno poročilo o oceni izraža končno mnenje odbora CHMP (glej v tem smislu sodbo z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točke 37, 38, 47 in 48).
132    Kar zadeva pojem „NZU“, del II, točka 3, prvi odstavek, Priloge I k Direktivi 2001/83 vsebuje negativno opredelitev NZU, saj ta odstavek določa, da kadar zdravilna učinkovina bistveno podobnega zdravila vsebuje enak terapevtski del kot izvirno zdravilo, ki je že pridobilo dovoljenje za promet, povezan z različno soljo/estrskim kompleksom/derivatom, se predloži dokaz, da ni nobene spremembe v farmakokinetiki molekule, farmakodinamiki in/ali v toksičnosti, ki bi lahko spremenila profil varnosti/učinkovitosti. Če ni tako, se ta povezava šteje kot NZU.
133    Tako različne povezave istega terapevtskega dela, ki bi privedle do enakega profila varnosti/učinkovitosti v primerjavi z odobrenim izvirnim zdravilom, izključujejo možnost, da bi se te povezave štele za NZU.
134    Poleg teh navedb opredelitev pojma „NZU“ vsebuje Priloga I k obvestilu predlagateljem. Kar zadeva biološke zdravilne učinkovine, v skladu s prvo alineo te priloge biološka NZU vključuje biološko snov, ki ni bila predhodno odobrena v zdravilu za uporabo v humani medicini v Uniji. V skladu s tretjo alineo navedene priloge biološka NZU vključuje biološko snov, ki je bila predhodno odobrena, toda katere lastnosti glede varnosti in/ali učinkovitosti se bistveno razlikujejo zaradi razlik v enem ali več elementih, ki so našteti v njej in med katerimi so molekulska struktura, narava izvorne snovi ali proizvodni postopek.
135    V zvezi s tem, čeprav obvestilo predlagateljem ni pravno zavezujoče, mu je treba priznati določeno težo pri razlagi farmacevtske zakonodaje Unije, zlasti takrat, kadar se zakonodaja Unije izkaže za nenatančno ali gre za zapletena tehnična vprašanja (glej v tem smislu sklepne predloge generalnega pravobranilca F. G. Jacobsa v zadevi SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, točka 92).
136    Ob upoštevanju pravne podlage vloge za pridobitev DP in zahteve za priznanje statusa NZU v obravnavanem primeru ter tega, da zakonodajalec Unije ni določil natančnejše opredelitve pojma „NZU“ za biološke zdravilne učinkovine, sta CHMP in Komisija status NZU za avalglukozidazo alfa lahko analizirala glede na opredelitev tega pojma iz Priloge I k obvestilu predlagateljem, ne da bi napačno uporabila pravo.
137    Glede na zgornje preudarke CHMP in Komisija nista napačno uporabila prava s tem, da pri oceni statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem nista uporabila meril iz točke 1(c) Priloge I k Uredbi št. 1234/2008.
138    Iz tega sledi, da je treba prvi očitek prvega dela prvega tožbenega razloga zavrniti kot neutemeljen.
–       Drugi očitek prvega dela prvega tožbenega razloga: napake pri uporabi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem
139    Tožeča stranka z drugim očitkom ob podpori združenja Eucope trdi, da to, da je CHMP uporabil prvo alineo Priloge I k obvestilu predlagateljem, ki jo je potrdila Komisija, vključuje očitne napake.
140    V tem okviru tožeča stranka trdi, da bi dobesedna uporaba prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem morala privesti do ugotovitve, da avalglukozidaza alfa, zdravilna učinkovina zdravila Nexviadyme, na podlagi te alinee pomeni NZU glede na to, da je zdravilna učinkovina zdravila Myozyme alglukozidaza alfa. Dodaja, da povezava med oceno statusa NZU ter obdobjema zakonskega varstva podatkov in zakonske tržne zaščite izključuje domnevo, v skladu s katero snov ni nova, če se ne dokaže nasprotno. Poleg tega naj v prvi alinei Priloge I k obvestilu predlagateljem ne bi bilo zahtevano, da nova snov prinese izboljšanje v primerjavi s predhodno odobreno obstoječo zdravilno učinkovino. Nazadnje, pravici do obdobja zakonskega varstva podatkov in obdobja zakonske tržne zaščite naj bi bili neposredna pravna posledica izdaje DP na podlagi člena 14(11) Uredbe št. 726/2004.
141    Poleg tega tožeča stranka ob podpori združenja Eucope trdi, da sta CHMP in Komisija za oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem napačno uporabila metodologijo, ki temelji na pojmih „terapevtski del“, „glavna molekulska entiteta“, „osnovni strukturni element“ in „aminokislinsko zaporedje“. Ti pojmi naj bi bili brez pravne podlage, saj se naj ne bi pojavljali ne v farmacevtski zakonodaji Unije ne v Prilogi I k obvestilu predlagateljem. Uporabljeni pristop, v okviru katerega se preuči, ali so z avalglukozidazo alfa bolniki izpostavljeni istemu terapevtskemu delu kot pri določeni predhodno odobreni snovi, naj bi slonel na nepravilnem prenosu meril, ki se uporabljajo za kemične zdravilne učinkovine, na biološke zdravilne učinkovine. Poleg tega naj pojem „terapevtski del“ ne bi bil primeren za oceno statusa NZU za biološke zdravilne učinkovine in naj bi ga bilo težje uporabiti za te učinkovine zaradi njihove narave in njihove strukturne kompleksnosti.
142    Vsekakor naj bi bilo treba v primeru, da bi se pojem „terapevtski del“ uporabljal za biološke zdravilne učinkovine, ta pojem razlagati tako, da obsega vse sestavine zdravilne učinkovine, ki prispevajo k terapevtskemu delovanju zdravila in niso neaktivne, v skladu s točkami 30, 43 in 44 sodbe z dne 20. januarja 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), točko 14 sklepnih predlogov generalnega pravobranilca F. G. Jacobsa v zadevi SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541) ter točko 58 sklepnih predlogov generalne pravobranilke L. Medina v združenih zadevah Komisija in drugi/Pharmaceutical Works Polpharma (od C‑438/21 P do C‑440/21 P, EU:C:2022:758), kar naj bi v obravnavani zadevi veljalo za dodane strukture sintetičnih glikanov.
143    V tem okviru tožeča stranka ob podpori združenja Eucope trdi, da posebna narava zadevnega zdravila kot biološkega zdravila in kot encimske nadomestne terapije ter cilj opredelitve statusa NZU in cilj spodbujanja inovacij, ki mu sledi farmacevtska zakonodaja Unije, ter zlasti obdobje zakonskega varstva podatkov in obdobje zakonske tržne zaščite zahtevajo, da se spremembe zdravilne učinkovine, ki vplivajo na terapevtsko funkcionalnost zdravila, opredelijo kot NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Pri encimski nadomestni terapiji, v okviru katere mora vneseni encim delovati enako kot endogeni encim, mora biti inovacija namreč rezultat drugih elementov, ne pa encima. V obravnavani zadevi naj bi dodani sintetični glikani prispevali k terapevtskemu delovanju zdravila Nexviadyme v smislu privzema zdravilne učinkovine, potrebnega za prenos vnesenega encima, in v smislu potentnosti zdravila, kar naj bi ad hoc strokovna skupina priznala v končnem poročilu odbora CHMP o oceni in v povzetku glavnih značilnosti zdravila.
144    Nazadnje, tožeča stranka trdi, da njeno tezo, da je treba spremembe zdravilne učinkovine, ki vplivajo na terapevtsko funkcionalnost zdravila, opredeliti kot NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, potrjujejo tudi drugi preudarki, in sicer oceni statusa NZU, izvedeni v okviru zdravil Rekovelle in Zinbryta, svetovanje, ki ji ga je CHMP zagotovil v okviru pomoči pri pripravi protokola, in Smernice agencije EMA o podobnih bioloških zdravilih.
145    Komisija ob podpori agencije EMA izpodbija te trditve.
146    V zvezi s tem Splošno sodišče navaja, da se napake, na katere se sklicuje tožeča stranka, v bistvu nanašajo na metodologijo, ki sta jo CHMP in Komisija uporabila za oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, ter na upoštevnost in obseg znanstvenih pojmov, uporabljenih v tem okviru.
147    Najprej je treba poudariti, da obvestilo predlagateljem ne vsebuje podrobnih navedb o tem, kako morata CHMP in Komisija razlagati ali uporabljati opredelitev NZU na podlagi prve ali tretje alinee Priloge I k temu obvestilu za biološke zdravilne učinkovine. Enako velja za sodbe in sklepne predloge, na katere se sklicuje tožeča stranka (glej točki 118 in 142 zgoraj). Zadeve, v katerih so bile izdane te sodbe in predstavljeni ti sklepni predlogi, se namreč nikakor niso nanašale na postopke za priznanje statusa NZU, temveč na druge regulativne postopke.
148    Iz tega sledi, da imata CHMP in Komisija pri razlagi in uporabi opredelitve NZU iz Priloge I k obvestilu predlagateljem široko polje proste presoje, saj potrebne ocene vključujejo presojo zelo zapletenih znanstvenih in tehničnih dejstev.
149    Kljub temu je v zvezi s splošnim okvirom vrednotenja iz sistematike opredelitve NZU, ki je določena v Prilogi I k obvestilu predlagateljem, razvidno, da mora predlagatelj DP, ki zatrjuje obstoj biološke NZU, dokazati, da zdravilna učinkovina, ki je predmet vrednotenja, ni bila predhodno odobrena v zdravilu za uporabo v humani medicini v Uniji (prva alinea Priloge I k obvestilu predlagateljem) ali, če je to potrebno oziroma tudi v nasprotnem primeru, da se lastnosti te učinkovine glede varnosti in/ali učinkovitosti bistveno razlikujejo od lastnosti predhodno odobrene snovi, in sicer zaradi razlik v enem ali več elementih, ki vključujejo molekulsko strukturo, naravo izvorne snovi ali proizvodni postopek (tretja alinea Priloge I k obvestilu predlagateljem).
150    Da bi CHMP ugotovil, ali je treba šteti, da zdravilna učinkovina ni bila predhodno odobrena, mora preveriti, ali je oseba, ki je podala zahtevo za priznanje statusa NZU, predložila dokaz, da je treba učinkovino, ki je predmet njene zahteve, razlikovati od predhodno odobrene snovi zaradi izvedenih sprememb. Če tak dokaz ni bil predložen, bo CHMP na podlagi dokumentacije in posebnih dokazov, ki jih je v ta namen predložil predlagatelj DP, preučil vpliv razlik med drugim v molekulski strukturi na lastnosti glede varnosti in/ali učinkovitosti.
151    V obravnavanem primeru, kot je bilo pojasnjeno v točkah od 94 do 96 zgoraj, je CHMP navedel, da zdravilna učinkovina, ki ni bila predhodno odobrena v zdravilu za uporabo v humani medicini v Uniji, pomeni NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, kadar strukturno ni povezana z nobeno drugo predhodno odobreno snovjo, saj se taka zdravilna učinkovina šteje za novo sama po sebi, če ob njeni uporabi bolniki niso izpostavljeni istemu terapevtskemu delu kot pri predhodno odobreni snovi. Če pa je, nasprotno, zdravilna učinkovina, za katero se zatrjuje, da je nova, povezana s predhodno odobreno snovjo in so bolniki izpostavljeni istemu terapevtskemu delu, CHMP meni, da je treba zahtevo za status NZU oceniti na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. CHMP je ugotovil, da avalglukozidaza alfa v primerjavi z alglukozidazo alfa ne pomeni NZU na podlagi prve alinee te priloge, ker sta ti snovi strukturno povezani in imata isti terapevtski del. Ta odbor je omenil okoliščino, da je navedeni pristop mogoče najti v dokumentu CHMP z dne 17. decembra 2015, naslovljenem „Dokument za razpravo o merilih, povezanih s kemijsko strukturo in lastnostmi, ki jih je treba upoštevati pri oceni statusa nove zdravilne učinkovine (NZU) za kemične snovi“ (v nadaljevanju: dokument za razpravo iz leta 2015 o statusu NZU za kemične snovi), in v predhodnih ocenah statusa NZU v zvezi z biološkimi zdravili, kot sta zdravili Rekovelle in Zinbryta. Navedel je tudi, da je treba za opredelitev snovi kot NZU dokazati, da je glavna molekulska entiteta „bolj kot le nekoliko drugačna od osnovnega strukturnega elementa ali elementov, vsebovanih v zdravilu, ki je odobreno v Uniji ali državi članici“. Štelo naj bi se, da glavno molekulsko entiteto tvorijo osnovni strukturni element ali elementi brez dodanih funkcionalnih struktur.
152    Pri beljakovinah naj bi se aminokislinsko zaporedje štelo za osnovni strukturni element, beljakovine, ki vključujejo razlike v aminokislinskem zaporedju, pa naj bi se običajno štele za NZU. CHMP je poudaril, da nebistvene spremembe, vnesene v osnovni strukturni element, ne omogočajo, da bi se ugotovil status NZU. Pojasnil je, da kadar se proizvede molekulska struktura, ki ima isti osnovni strukturni element, vendar izkazuje dodatne posttranslacijske spremembe, bi se taka struktura običajno štela za znano zdravilno učinkovino, razen če se lahko pokaže, da imajo te spremembe klinični učinek na ravni varnosti ali učinkovitosti, pri čemer se tak učinek oceni na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
153    Poleg tega je CHMP menil, da kadar so z osnovnim strukturnim elementom kemijsko povezane dodatne molekulske strukture in te dodatne strukture niso prisotne v odobrenem zdravilu, se običajno celotna molekula šteje za znano zdravilno učinkovino, razen če se lahko pokaže, da imajo te spremembe klinični učinek na ravni varnosti ali učinkovitosti, pri čemer se tak učinek oceni na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
154    Glede na preudarke, navedene v točkah 147 in 148 zgoraj, je treba preveriti, ali je s trditvami tožeče stranke in združenja Eucope mogoče dokazati očitno napako CHMP in Komisije v zvezi z uporabljeno metodologijo in znanstvenimi pojmi, uporabljenimi za oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, ali celo dokazati, da navedena organa nista upoštevala vseh upoštevnih elementov in okoliščin zahteve za priznanje tega statusa.
155    Splošno sodišče najprej ugotavlja, da je tožeča stranka v Prilogi k svoji vlogi za pridobitev DP, v kateri je pojasnila razloge, zaradi katerih je avalglukozidazo alfa treba šteti za NZU, potrdila, da ta snov pomeni spremembo alglukozidaze alfa, ki je predhodno odobrena snov, in da se snovi razlikujeta po glikanih, ki so kemijsko dodani molekuli alglukozidaze alfa.
156    CHMP pa je glede na te informacije preučil, ali je avalglukozidaza alfa sama po sebi nova zdravilna učinkovina, v okviru dobesedne uporabe prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Tožeča stranka v zvezi s tem trdi, da bi taka dobesedna uporaba morala privesti do priznanja statusa NZU za avalglukozidazo alfa. Vendar je treba to trditev zavrniti, ker temelji na napačni razlagi končnega poročila odbora CHMP o oceni. V tem poročilu je bilo namreč pojasnjeno, da dobesedna uporaba pomeni upoštevanje strukturnih povezav med preučevanimi snovmi in njihovimi terapevtskimi deli.
157    Poleg tega metodološke izbire, ki jo je CHMP uporabil in Komisija potrdila v zvezi s prvo alineo Priloge I k obvestilu predlagateljem – pri kateri v bistvu okoliščina, da zdravilna učinkovina ni bila predhodno odobrena, kot taka ne zadostuje, da bi se ji priznal status NZU na podlagi te alinee – čeprav v navedeni alinei ni zahtevano, da kandidatna zdravilna učinkovina prinese izboljšanje v primerjavi s predhodno odobreno zdravilno učinkovino, glede na sistematiko te priloge ni mogoče šteti za izbiro, s katero bi se očitno prekoračile meje diskrecijske pravice teh organov. Prve alinee navedene priloge namreč ni mogoče razlagati brez upoštevanja tretje alinee, saj bi se sicer tej odvzel polni učinek. Poleg tega to metodološko izbiro potrjujeta sistematika farmacevtske zakonodaje Unije in sodna praksa.
158    V zvezi s tem farmacevtska zakonodaja Unije izrecno določa – vsaj v okviru dovoljenj za promet z generičnimi zdravili ter torej v okviru, ki vključuje obdobji zakonskega varstva podatkov in zakonske tržne zaščite – pravilo, v skladu s katerim je zdravilna učinkovina z nekaterimi spremembami ista kot zdravilna učinkovina brez teh sprememb. Člen 10(2)(b) Direktive 2001/83 namreč v okviru opredelitve generičnega zdravila določa, da se „[r]azlične soli, estri, etri, izomeri, mešanice izomerov, kompleksi ali derivati zdravilne učinkovine […] štejejo kot ena zdravilna učinkovina, razen če se pomembno razlikujejo glede varnosti in/ali učinkovitosti“, in da mora „[v] takih primerih […] predlagatelj predložiti dodatne podatke, ki dokazujejo varnost in/ali učinkovitost različnih soli, estrov ali derivatov odobrene zdravilne učinkovine“. Tako razlike v eni zdravilni učinkovini v primerjavi z drugo ne preprečujejo, da se ti učinkovini štejeta za isto zdravilno učinkovino.
159    Poleg tega Splošno sodišče navaja, da je podobno pravilo mogoče najti v dokumentu odbora CHMP z dne 18. oktobra 2012, naslovljenem „Dokument za razpravo o preudarkih v zvezi z določitvijo edinstvene stereoizomerne oblike (enantiomera), kompleksa, derivata ali drugačne soli ali estra kot nove zdravilne učinkovine v primerjavi z upoštevno referenčno zdravilno učinkovino“. V tem dokumentu je namreč navedeno, da je zgolj za namene priznanja statusa NZU izhodiščni položaj ta, da se enantiomer, kompleks, derivat ali drugačna sol ali ester ne razlikuje od referenčne zdravilne učinkovine, če se ne dokaže nasprotno.
160    Iz tega sledi, da ni mogoče sprejeti trditve tožeče stranke, da povezava med oceno statusa NZU ter obdobjema zakonskega varstva podatkov in zakonske tržne zaščite izključuje pravilo, v skladu s katerim biološka zdravilna učinkovina ni nova, če se ne dokaže nasprotno.
161    Poleg tega sodna praksa ne podpira trditve tožeče stranke v zvezi z razlago prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, v skladu s katero sta pravici do obdobja zakonskega varstva podatkov in obdobja zakonske tržne zaščite neposredna pravna posledica izdaje DP na podlagi člena 14(11) Uredbe št. 726/2004.
162    Iz uvodne izjave 11 Uredbe št. 726/2004 v povezavi z njenim členom 13(1) namreč izhaja, da DP, izdano na podlagi te uredbe, daje iste pravice in obveznosti kot DP, izdano v skladu s členom 6 Direktive 2001/83.
163    V skladu s sodno prakso obstoj skupnega dovoljenja v smislu člena 6(1), drugi pododstavek, Direktive 2001/83 v bistvu pomeni, da se za razvoje zdravila, za katero je že bilo izdano dovoljenje, določene v tem členu 6, uporablja samo eno obdobje zakonskega varstva podatkov, kot je določeno v členu 10(1) te direktive, in sicer obdobje od datuma odobritve tega zdravila. Zato je namen člena 6(1), drugi pododstavek, Direktive 2001/83 s tem, da preprečuje podaljšanje obdobja zakonskega varstva podatkov za obstoječi proizvod zgolj na podlagi različic, ki do njega ne morejo biti upravičene, zagotoviti pravično ravnotežje med varstvom inovativnih podjetij in splošnimi interesi trženja generičnih zdravil (sodba z dne 16. marca 2023, Komisija in drugi/Pharmaceutical Works Polpharma, od C‑438/21 P do C‑440/21 P, EU:C:2023:213, točka 92).
164    Iz tega sledi, da obstajajo položaji, v katerih kljub naložbam zadevnega farmacevtskega podjetja v raziskave in razvoj potencialnih izboljšanih zdravil izdaja DP ne privede do priznanja dodatnega obdobja zakonskega varstva podatkov.
165    Ob predpostavki, da sta CHMP in Komisija ugotovila, da je razmerje med koristmi in tveganji kandidatnega biološkega zdravila, ki bi moralo pomeniti izboljšanje odobrenega obstoječega biološkega zdravila, pozitivno, tako da je treba za to kandidatno zdravilo izdati DP, pa bi bilo samodejno priznanje statusa NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem in ugodnosti, ki izhajajo iz tega, zdravilni učinkovini tega zdravila, čeprav gre pri njej za spremembo zdravilne učinkovine predhodno odobrenega obstoječega zdravila – in sicer neodvisno od ocene, izvedene za namene priznanja tega statusa, učinka spremembe na lastnosti zdravilne učinkovine glede varnosti in/ali učinkovitosti v primerjavi z lastnostmi predhodno odobrene snovi – v nasprotju s cilji iz točke 92 sodbe z dne 16. marca 2023, Komisija in drugi/Pharmaceutical Works Polpharma (od C‑438/21 P do C‑440/21 P, EU:C:2023:213), in sistematiko Priloge I k obvestilu predlagateljem.
166    V obravnavanem primeru je namreč zdravilo Nexviadyme prejelo DP, saj je njegovo razmerje med koristmi in tveganji pozitivno. Vendar bi samodejno priznanje statusa NZU za avalglukozidazo alfa v skladu s prvo alineo Priloge I k obvestilu predlagateljem zgolj na podlagi tega, da so ji dodane strukture glikanov, vključevalo obdobje zakonskega varstva podatkov in zakonske tržne zaščite v korist zdravila Nexviadyme, ne da bi se za namene priznanja tega statusa ocenil učinek teh dodanih struktur glikanov na lastnosti avalglukozidaze alfa glede varnosti in/ali učinkovitosti v primerjavi z alglukozidazo alfa, čeprav je bilo že zdravilo Myozyme deležno teh regulativnih ugodnosti.
167    Dalje, tožeča stranka in združenje Eucope trdita, da sta CHMP in Komisija za oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem napačno uporabila metodologijo, ki temelji na pojmih „terapevtski del“, „glavna molekulska entiteta“, „osnovni strukturni element“ in „aminokislinsko zaporedje“.
168    V zvezi s tem imata CHMP in Komisija ob upoštevanju zelo znanstvene in zapletene narave ocene vprašanja, ali je treba eno biološko zdravilno učinkovino razlikovati od druge, ker to vprašanje vključuje oceno razlik med tema učinkovinama, široko polje proste presoje pri opredelitvi natančnih znanstvenih pojmov, ki se upoštevajo. Zato okoliščina, da pojmi „terapevtski del“, „glavna molekulska entiteta“, „osnovni strukturni element“ in „aminokislinsko zaporedje“ niso bili opredeljeni v farmacevtski zakonodaji Unije, ne more izključevati njihovega upoštevanja v okviru zapletene znanstvene ocene. Prav tako sta CHMP in Komisija lahko utemeljeno uporabila terapevtski del, omejen na aminokislinsko zaporedje, ko sta primerjala dve biološki zdravilni učinkovini, da bi ugotovila, ali se tista, ki je predmet zahteve za status NZU, razlikuje od druge.
169    Kar posebej zadeva pojem „terapevtski del“, ki sta ga uporabila CHMP in Komisija ter ki je po mnenju tožeče stranke in združenja Eucope rezultat nepravilnega prenosa pojma, ki se uporablja za kemične zdravilne učinkovine, na biološke zdravilne učinkovine, je v dokumentu za razpravo iz leta 2015 o statusu NZU za kemične snovi resda navedeno, da biološke zdravilne učinkovine ne spadajo na njegovo področje uporabe.
170    Vendar Splošno sodišče meni, da znanstvenega pristopa, ki je za kemične zdravilne učinkovine uporabljen v okviru prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem in pri katerem se preverijo strukturne povezave med predhodno odobreno zdravilno učinkovino in zdravilno učinkovino, vsebovano v kandidatnem zdravilu, ter njunima terapevtskima deloma, ni mogoče izključiti za biološke zdravilne učinkovine zgolj zato, ker zadnjenavedene učinkovine niso zajete v dokumentu za razpravo iz leta 2015 o statusu NZU za kemične snovi. Ta okoliščina ne zadostuje za to, da bi presoja odbora CHMP, v skladu s katero je bil navedeni pristop ustrezen, postala neverodostojna. Čeprav nosita dokazno breme, tožeča stranka in združenje Eucope namreč nista predložila nobenih znanstvenih podatkov ali dokazov v podporo očitni napačnosti ali neprimernosti prenosa pristopa, ki je bil prvotno uveden za kemične zdravilne učinkovine, na biološke zdravilne učinkovine. Tožeča stranka tudi ni pojasnila, zakaj bi neobstoj smernic o statusu NZU za biološke zdravilne učinkovine izključeval tak prenos.
171    Zakonodajalec Unije je pojem „terapevtska molekula [terapevtski del]“ vsekakor izrecno uporabil v kontekstu bistveno podobnih zdravil iz dela II, točka 3, prvi odstavek, Priloge I k Direktivi 2001/83 in v zvezi z negativno opredelitvijo pojma „NZU“ (glej točki 132 in 133 zgoraj). Vendar pa v delu II, točka 4, Priloge I k Direktivi 2001/83 o podobnih bioloških zdravilih pojem „NZU“ ni omenjen. Zato na podlagi tega, da v tej določbi ni pojma „terapevtski del“, ni mogoče priti do nobene ugotovitve.
172    Poleg tega je neupoštevna okoliščina, da je bil pojem „struktura s terapevtskim delovanjem [terapevtski del]“ izrecno uporabljen v kontekstu nekaterih sprememb kemičnih zdravilnih učinkovin, ki bi bile zajete s pojmom „razširitev DP“ iz točke 1(a) Priloge I k Uredbi št. 1234/2008, ne pa tudi v ustrezni določbi, ki se nanaša posebej na biološka zdravila ali zdravilne učinkovine. V točki 1(c) Priloge I k tej uredbi, v kateri so opredeljene spremembe bioloških aktivnih snovi, ki bi bile zajete s pojmom razširitve DP, namreč niso pojasnjeni natančni znanstveni pojmi, ki bi jih bilo treba upoštevati v okviru ocen, ki jih vključuje ta določba, v zvezi z molekulsko strukturo biološke zdravilne učinkovine. Zato se z navedeno določbo nikakor ne omaje o upoštevnosti pojma „terapevtski del“, kar zadeva biološka zdravila ali zdravilne učinkovine. Enako velja za upoštevnost pojmov „glavna molekulska entiteta“, „osnovni strukturni element“ ali „aminokislinsko zaporedje“, ki so omenjeni v končnem poročilu odbora CHMP o oceni in ki se očitno nanašajo na opredeljevanje molekulske strukture zdravilne učinkovine.
173    Dalje, kar zadeva na eni strani konkretno uporabo pojma „terapevtski del“ v obravnavani zadevi, glede na široko diskrecijsko pravico, ki jo imata CHMP in Komisija, okoliščina, da je po mnenju tožeče stranke in združenja Eucope ta pojem lažje uporabljati v okviru kemičnih zdravil ali celo da bi ga bilo treba razlagati širše, ne potrjuje obstoja kakršne koli očitne napake v zvezi z oceno avalglukozidaze alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Vsekakor je tožeča stranka v odgovoru na pisno vprašanje Splošnega sodišča priznala, da se pojem „terapevtski del“ lahko uporablja za biološke zdravilne učinkovine, čeprav izpodbija uporabo tega pojma za oceno statusa NZU za biološko zdravilno učinkovino.
174    Na drugi strani je tožeča stranka v zvezi z uporabo pojmov „glavna molekulska entiteta“, „osnovni strukturni element“ in „aminokislinsko zaporedje“, kot je bilo opozorjeno v točki 155 zgoraj, potrdila, da je avalglukozidaza alfa sprememba alglukozidaze alfa, ki je predhodno odobrena snov, in da se snovi razlikujeta po glikanih, ki so kemijsko dodani molekuli alglukozidaze alfa, pri čemer je zadnjenavedena torej osnovna struktura teh dveh snovi. Poleg tega tožeča stranka sama priznava, da je aminokislinsko zaporedje primarna struktura ali skelet beljakovine. Zato se ne zdi očitno napačno šteti, da je aminokislinsko zaporedje osnovni strukturni element avalglukozidaze alfa. Poleg tega ni sporno, da sta aminokislinski zaporedji avalglukozidaze alfa in alglukozidaze alfa enaki. Iz tega sledi, da imata isti osnovni strukturni element.
175    Nazadnje, Splošno sodišče ugotavlja, da je bila posebna narava zdravila Nexviadyme kot biološkega zdravila in kot encimske nadomestne terapije upoštevana. V končnem poročilu odbora CHMP o oceni je namreč navedeno, da je zdravilo Nexviadyme biološko zdravilo in da je avalglukozidaza alfa, enako kot alglukozidaza alfa, encimska nadomestna terapija.
176    V zvezi s tem tudi ob predpostavki, da mora v primeru encimske nadomestne terapije vneseni encim delovati enako kot endogeni encim, tako da se mora razvoj, s katerim naj bi se izboljšala varnost ali učinkovitost zdravila, nanašati na druge elemente, ne pa encim, tožeča stranka glede na besedilo Priloge I k obvestilu predlagateljem, sistematiko farmacevtske zakonodaje Unije in sodno prakso, kot so predstavljeni v točkah 149, 157, 158 in 163 zgoraj, ni dokazala, da sta CHMP in Komisija očitno prekoračila meje svoje diskrecijske pravice z uporabo metodologije, v skladu s katero je treba tak razvoj preučiti na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Tak pristop omogoča, da se presodi resničen doprinos takega razvoja v smislu bistvenih razlik glede varnosti in/ali učinkovitosti.
177    Kot je bilo navedeno v točki 166 zgoraj, bi namreč priznanje statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem vključevalo obdobje zakonskega varstva podatkov in zakonske tržne zaščite v korist zdravila Nexviadyme, ne da bi se za namene priznanja tega statusa zahtevalo, da se oceni učinek sprememb, ki jih izkazuje avalglukozidaza alfa v primerjavi z alglukozidazo alfa, zdravilno učinkovino zdravila Myozyme, čeprav je bilo že to zdravilo deležno teh regulativnih ugodnosti. Kot pa je razvidno iz stališč, ki jih je tožeča stranka zagovarjala pred odborom CHMP, in kot je priznala v odgovor na vprašanja, ki jih je postavilo Splošno sodišče, sta obe zdravili, tako Nexviadyme kot Myozyme, encimski nadomestni terapiji, indicirani za isto redko bolezen, ki bolnikom zagotavljata rekombinantno različico encima, ki jim ga primanjkuje, njuni zdravilni učinkovini pa obe vsebujeta glikane, potrebne za privzem vnesenega encima. Poleg tega je v končnem poročilu odbora CHMP o oceni navedeno, da zdravilo Nexviadyme ne uporablja novega mehanizma delovanja v primerjavi z zdravilom Myozyme, ne da bi tožeča stranka to izpodbijala.
178    Ob upoštevanju zgornjih preudarkov
CHMP in Komisija nista očitno prekoračila mej svoje diskrecijske pravice niti nista pozabila upoštevati vseh upoštevnih elementov in okoliščin zahteve za priznanje statusa NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem s tem, da sta zavrnila pristop, ki sta ga zagovarjala tožeča stranka in združenje Eucope ter pri katerem bi spremembe zdravilne učinkovine, ki vplivajo na terapevtsko funkcionalnost zdravila, samodejno privedle do priznanja statusa NZU na podlagi te alinee za učinkovino, ki je bila tako spremenjena.
179    Te ugotovitve ni mogoče ovreči z drugimi trditvami tožeče stranke.
180    Očitne napake v zvezi z uporabljeno metodologijo in uporabljenimi znanstvenimi pojmi ni mogoče dokazati s tem, da se besedilo opredelitve pojma „NZU“ v drugi alinei Priloge I k obvestilu predlagateljem, ki se nanaša na kemične zdravilne učinkovine, delno razlikuje od besedila tretje alinee te priloge, ki se nanaša na biološke zdravilne učinkovine (glej točko 20 zgoraj). Tožeča stranka namreč ne pojasnjuje, do kakšne ugotovitve bi bilo treba priti glede delno različnega besedila druge in tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
181    V delu, v katerem se tožeča stranka sklicuje na predhodne ocene statusa NZU in trdi, da oceni, ki sta bili izvedeni v okviru bioloških zdravil Rekovelle in Zinbryta, potrjujeta, da aminokislinsko zaporedje ni edino upoštevno merilo, ki ga je treba upoštevati pri oceni, ali je biološko zdravilno učinkovino mogoče opredeliti kot NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, in da je treba spremembe zdravilne učinkovine, ki vplivajo na terapevtsko funkcionalnost zdravila, opredeliti kot NZU na podlagi te prve alinee, Splošno sodišče poudarja, da je v končnem poročilu odbora CHMP o oceni navedeno, da je bil pristop, ki je bil sprejet v zvezi z avalglukozidazo alfa, v skladu s pristopom, sprejetim v primeru navedenih predhodnih ocen, in da sta bili zadevni aminokislinski zaporedji kandidatnih bioloških zdravilnih učinkovin enaki kot pri zdravilnih učinkovinah zdravil, ki so bila predhodno odobrena v Uniji.
182    Iz omejenih splošnih preudarkov – v primeru zdravila Rekovelle izraženih v pogojniku – ki so vzeti iz evropskih javnih poročil o oceni v zvezi z zdravili in ki jih izpostavlja tožeča stranka, pa ni jasno razvidno, da je CHMP v primeru zdravil Rekovelle in Zinbryta uporabil drugačen pristop. Trditve tožeče stranke glede presoje statusa NZU za zdravilne učinkovine teh zdravil se namreč navezujejo na to, da je CHMP upošteval „potentnost“, povezano s spremembami predhodno odobrene zdravilne učinkovine. Iz odlomkov iz poročil, ki jih navaja tožeča stranka, pa ni razvidno, ali je CHMP ta vidik upošteval na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, kot trdi tožeča stranka, ali na podlagi tretje alinee te priloge, kar bi torej ustrezalo praksi, ki jo je CHMP navedel in uporabil v obravnavani zadevi.
183    Iz tega sledi, da tožeča stranka ni dokazala, da je CHMP pri oceni statusa NZU za avalglukozidazo alfa uporabil očitno drugačen pristop v primerjavi z ocenama zdravilnih učinkovin zdravil Rekovelle in Zinbryta.
184    Poleg tega iz istih razlogov, kot so navedeni v točki 131 zgoraj, ni upoštevna okoliščina, da je soporočevalec v fazi postopka prvotnega pregleda priporočil, naj se predložijo podatki v podporo znatnemu učinku povečanja ravni bis-M6P na vezavo na celice, da bi se podkrepil zahtevek za status NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Poleg tega mnenja soporočevalcev, tudi če se razlikujejo od mnenja in poročila o oceni, ki ju pozneje sprejme CHMP, ne morejo dokazovati neobstoja ustaljene prakse v zvezi z vrednotenjem bioloških zdravilnih učinkovin.
185    Tožeča stranka trdi tudi, da svetovanje, ki ji ga je CHMP zagotovil v odgovor na vprašanje št. 11, ki ga je postavila v okviru pomoči pri pripravi protokola, potrjuje tezo, da je treba spremembe zdravilne učinkovine, ki vplivajo na terapevtsko funkcionalnost zdravila, opredeliti kot NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
186    V zvezi s tem Splošno sodišče ugotavlja, da je v uvodnem delu pomoči pri pripravi protokola, ki je bila tožeči stranki zagotovljena leta 2015, navedeno, da „odgovor, ki ga daje CHMP, temelji na vprašanjih in podporni dokumentaciji, ki jih je predložila družba prosilka, obravnavanih glede na trenutno stanje spoznanj na upoštevnih znanstvenih področjih“.
187    Vprašanje št. 11, ki ga je tožeča stranka postavila v okviru svoje prošnje za pomoč pri pripravi protokola, pa se ni nanašalo na morebitni status NZU za snov neoGAA, ki je prva razvojna oblika avalglukozidaze alfa, v primerjavi z alglukozidazo alfa. Nanašalo se je na morebitno podobnost oziroma nepodobnost med snovjo neoGAA in snovjo BMN-701, še eno encimsko nadomestno terapijo za Pompejevo bolezen, ki jo je takrat razvijala tretja družba. Tožeča stranka je namreč vprašala, ali je za snovi neoGAA in BMN-701 mogoče šteti, da „nista podobni v smislu člena 3 Uredbe št. 847/2000, kar zadeva mehanizem delovanja in lastnosti osnovne molekulske strukture obeh izdelkov“.
188    Poleg tega Splošno sodišče navaja, da so preudarki odbora CHMP v odgovor na vprašanje št. 11 zapisani v pogojniku, kar kaže na njihovo tedanjo začasno naravo, kar zadeva postavljeno konkretno vprašanje.
189    Iz tega sledi, da CHMP nikakor ni potrdil, da so strukture glikanov v avalglukozidazi alfa upoštevne za oceno statusa NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Vsekakor pomoč pri pripravi protokolov, zagotovljena v tem primeru, ne more imeti zavezujočega učinka na oceno odbora CHMP glede ločenega poznejšega zahtevka, ki je podan v okviru vloge za pridobitev DP, temelječe na drugih znanstvenih podatkih, s ciljem doseči priznanje statusa NZU za avalglukozidazo alfa.
190    Nazadnje, tožeča stranka trdi, da Smernice agencije EMA o podobnih bioloških zdravilih potrjujejo njeno tezo, da je treba spremembe zdravilne učinkovine, ki vplivajo na terapevtsko funkcionalnost zdravila, opredeliti kot NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Za zdravilno učinkovino, ki se ne bi štela za „podobno“ zdravilni učinkovini referenčnega biološkega zdravila v smislu člena 10(4) Direktive 2001/83, naj ne bi bilo mogoče šteti, da je „ista“ kot predhodno odobrena snov v smislu uporabe pojma „skupno dovoljenje“ ter uporabe obdobja zakonskega varstva podatkov in obdobja zakonske tržne zaščite, ki sta neposredno upoštevni z vidika zgoraj omenjenega člena Direktive 2001/83.
191    V zvezi s tem Splošno sodišče navaja, da tožeča stranka vloge za pridobitev DP z zdravilom Nexviadyme ni vložila na podlagi postopka za pridobitev DP za podobna biološka zdravila, določenega v členu 10(4) Direktive 2001/83, ampak na podlagi ločenega regulativnega postopka, tako da Smernice o podobnih bioloških zdravilih, ki jih je EMA objavila na podlagi dela II, točka 4, zadnji odstavek, Priloge I k Direktivi 2001/83, ne morejo biti upoštevne.
192    Glede na zgornje preudarke je treba drugi očitek prvega dela prvega tožbenega razloga zavrniti kot neutemeljen.
193    Zato je treba prvi del prvega tožbenega razloga zavrniti kot neutemeljen.
Tretji del prvega tožbenega razloga: napake pri ugotovitvi, da pogoji iz tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem niso izpolnjeni
194    Tožeča stranka trdi, da je CHMP za oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem uporabil prestrog dokazni standard. Poleg tega naj bi končno poročilo odbora CHMP o oceni vsebovalo očitne napake pri presoji v delu, v katerem naj bi ta odbor zaradi uporabe napačnega dokaznega standarda menil, da dokazi, ki jih je predložila z namenom dokazati, da se avalglukozidaza alfa po lastnostih glede varnosti in/ali učinkovitosti bistveno razlikuje od alglukozidaze alfa, ne zadostujejo, ker ni bila izkazana nobena klinično pomembna razlika. Zlasti naj CHMP ne bi upošteval kliničnih podatkov o sekundarnih končnih točkah iz študije COMET. Poleg tega naj CHMP ne bi v celoti upošteval razpoložljivih podatkov o kakovosti avalglukozidaze alfa.
195    Tožeča stranka v repliki trdi, da je z izpodbijanim sklepom kršeno tudi načelo enakega obravnavanja.
196    Komisija ob podpori agencije EMA izpodbija te trditve.
197    V zvezi s tem je, kar zadeva dokazni standard, bistvena vloga dokaza v tem, da se pravno zadostno ugotovijo upoštevna dejstva. Posebne zahteve glede kakovosti dokazov torej načeloma ne vplivajo na zahtevani dokazni standard (glej v tem smislu sodbo z dne 13. julija 2023, Komisija/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, točka 77 in navedena sodna praksa).
198    V skladu s tretjo alineo Priloge I k obvestilu predlagateljem biološka NZU vključuje biološko snov, ki je bila predhodno odobrena v zdravilu za uporabo v humani medicini v Uniji, toda katere lastnosti glede varnosti in/ali učinkovitosti se bistveno razlikujejo zaradi razlik med drugim v molekulski strukturi.
199    Poudariti je treba, da niti v farmacevtski zakonodaji Unije niti v Prilogi I k obvestilu predlagateljem ni opredeljen dokazni standard, ki se zahteva za priznanje statusa NZU za biološko zdravilno učinkovino.
200    Tožeča stranka ne prereka tega, da je za namene uporabe tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem morala predložiti dokaze, potrebne za ugotovitev obstoja NZU. Vendar pa trdi, da je bil dokazni standard, ki ga je zahteval CHMP, previsok. Navaja, da se za priznanje statusa NZU na podlagi te alinee ne zahteva, da rezultati kliničnega preskušanja jasno kažejo, da je zdravilna učinkovina glede učinkovitosti ali varnosti bistveno boljša od predhodno odobrene zdravilne učinkovine. Dokazni standard, ki bi ga bilo treba uporabiti, naj bi bil ta, da se na podlagi vseh razpoložljivih podatkov in s pretežno verjetnostjo ugotovi, ali obstajajo zadostni indici o obstoju bistvene razlike glede varnosti ali učinkovitosti v primerjavi s predhodno odobreno biološko zdravilno učinkovino. Ta dokazni standard naj bi bil združljiv s točko 1(c) Priloge I k Uredbi št. 1234/2008, ob upoštevanju katere naj bi bilo treba razlagati tretjo alineo Priloge I k obvestilu predlagateljem. Poleg tega naj bi tak pristop zahtevalo načelo sorazmernosti, ker naj bi bilo mogoče, da nekateri podatki ob izdaji DP niso razpoložljivi, in zaradi težav, ki so neločljivo povezane z zbiranjem podatkov v primeru zdravil za zdravljenje zelo redkih bolezni.
201    Vendar se tožeča stranka s svojimi trditvami v resnici skuša izogniti merilu, ki je izrecno določeno v tretji alinei Priloge I k obvestilu predlagateljem in v skladu s katerim se morajo lastnosti zdravilne učinkovine, ki je predmet vrednotenja, glede varnosti in/ali učinkovitosti „bistveno“ razlikovati od lastnosti predhodno odobrene snovi.
202    Analiza bistvenih razlik med lastnostmi obeh zdravilnih učinkovin, kar zadeva varnost in/ali učinkovitost, pa sloni na temeljiti, objektivni in kontradiktorni oceni zelo zapletenih znanstvenih in tehničnih dejstev, ki jih navaja predlagatelj in ki že po naravi niso v vseh primerih brez znanstvene negotovosti, toda ki zahtevajo, da CHMP, ki ga zavezuje njegova dolžnost, da priskrbi najboljše možno znanstveno mnenje, sprejme stališče glede na svojo presojo teh dejstev in verodostojnosti iz njih izpeljanih zaključkov.
203    Poleg tega mora pričakovani učinek razlik zlasti v molekulski strukturi zdravilne učinkovine, ki je predmet vrednotenja, na lastnosti te učinkovine glede varnosti in/ali učinkovitosti presegati določen kvantitativni ali kvalitativni prag, preden je za te lastnosti mogoče šteti, da se „bistveno“ razlikujejo od lastnosti predhodno odobrene snovi.
204    Iz tega sledi, da mora dokazovanje obstoja bistvenih razlik glede varnosti in/ali učinkovitosti v primerjavi s predhodno odobreno upoštevno biološko snovjo temeljiti na ustreznih in zanesljivih dokazih, enako kot velja za vse trditve v zvezi z zdravili. Poleg tega morajo ti dokazi odboru CHMP in zatem Komisiji omogočati, da ugotovita, da med snovema obstajajo razlike glede varnosti in/ali učinkovitosti in da so te razlike bistvene, to je, da vključujejo pozitiven klinični učinek, ki presega zgolj neinferiornost, sicer je treba priznanje statusa NZU na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem zavrniti.
205    Zato v nasprotju s tem, kar trdi tožeča stranka, „zadostni indici“ ne morejo zadoščati. Poleg tega morajo pristojni organi, če obstajajo dvomi glede zanesljivosti podatkov, predloženih v podporo obstoju bistvenih razlik, in zaključkov, ki jih iz njih izpeljuje predlagatelj, imeti možnost odločiti se za zavrnitev priznanja statusa NZU.
206    V tem okviru ni mogoče sprejeti trditve tožeče stranke, da manj strog dokazni standard, ki ga predlaga, podpirata točka 1(c) Priloge I k Uredbi št. 1234/2008 ter podobnost med besedilom te določbe in besedilom tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, razlaganima ob upoštevanju sodne prakse, navedene v točki 118 zgoraj.
207    Poleg tega, da Uredba št. 1234/2008 ne vsebuje navedb v zvezi s tem, se namreč zahtevek za status NZU za zdravilno učinkovino na podlagi Priloge I k obvestilu predlagateljem in vloga za razširitev DP predložita v okviru dveh ločenih regulativnih postopkov, ki ju ni mogoče zamenjevati.
208    Prav tako ni mogoče sprejeti trditev tožeče stranke, ki temeljijo na načelu sorazmernosti in težavah, ki so neločljivo povezane z zbiranjem podatkov v primeru zdravil za zdravljenje zelo redkih bolezni. Čeprav namreč take težave ne morejo ublažiti zahtev v zvezi z dokazovanjem kakovosti, varnosti in učinkovitosti zdravila za izdajo DP, tožeča stranka ni pojasnila, zakaj naj bi te težave pomenile, da bi „indici“ o bistvenih razlikah glede varnosti in/ali učinkovitosti zadostovali, da se dokaže dejanski obstoj takih razlik in torej omogoči priznanje statusa NZU na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
209    Poleg tega je zapletenost, ki je značilna za oceno kliničnih učinkov zdravilne učinkovine, resda dejavnik, ki ga je treba upoštevati pri presoji verodostojnosti zaključkov, ki so izpeljani glede zatrjevanih učinkov zdravilne učinkovine. Vendar ta zapletenost kot taka ne vpliva na zahtevani dokazni standard (glej po analogiji sodbo z dne 13. julija 2023, Komisija/CK Telecoms UK Investments, C‑376/20 P, EU:C:2023:561, točka 78 in navedena sodna praksa).
210    Poleg tega je merilo, v skladu s katerim se morajo lastnosti zdravilne učinkovine, ki je predmet vrednotenja, glede varnosti in/ali učinkovitosti „bistveno“ razlikovati od lastnosti predhodno odobrene snovi, utemeljeno s potrebo, da se ne podaljšujejo oziroma, kot v obravnavnem primeru, ne začenjajo neupravičeno nova obdobja zakonskega varstva podatkov in zakonske tržne zaščite (glej v tem smislu sodbo z dne 16. marca 2023, Komisija in drugi/Pharmaceutical Works Polpharma, od C‑438/21 P do C‑440/21 P, EU:C:2023:213, točka 92).
211    Glede na zgornje preudarke po presoji Splošnega sodišča tožeča stranka ni dokazala, da CHMP ni upošteval dokaznega standarda, ki se uporablja za oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
212    Dalje, kar zadeva domnevne očitne napake pri presoji, ki naj bi jih vsebovalo končno poročilo odbora CHMP o oceni, si je CHMP po presoji Splošnega sodišča s tem, da je menil, da testov, ki se nanašajo na sekundarne končne točke, ki so bile vnaprej opredeljene v načrtu statistične analize študije COMET, „ni bilo mogoče formalno izvesti v okviru ustrezne kontrole obstoja eksperimentalnih napak 1. vrste“, prizadeval preveriti in zagotoviti znanstveno in metodološko zanesljivost zaključkov, ki jih je bilo mogoče izpeljati iz rezultatov te študije. Poleg tega je iz spisa razvidno, da so bili podobna opozorila in pridržki naznanjeni med prvotnim postopkom in postopkom ponovnega pregleda.
213    V končnem poročilu odbora CHMP o oceni in poročilu odbora CHMP o oceni z dne 23. julija 2021 so namreč omenjene posledice hierarhije testiranja v študiji COMET za „razložljivost“ podatkov v zvezi s sekundarnimi in terciarnimi končnimi točkami iz te študije. V teh poročilih je omenjeno tudi dejstvo, da z metodološkega vidika ni dovoljeno na podlagi navedene študije navajati, da avalglukozidaza alfa zagotavlja prednost v primerjavi z alglukozidazo alfa.
214    Tožeča stranka pa ni pojasnila, kako naj bi ugotovitev neinferiornosti dokazovala obstoj bistvenih razlik glede učinkovitosti in/ali varnosti. Prav tako ne pojasnjuje, kako naj bi CHMP napačno sledil dogovorjeni hierarhiji testiranja.
215    Poleg tega, kot je bilo navedeno v točki 76 zgoraj, imajo organi Unije široko diskrecijsko pravico pri določanju narave in obsega ukrepov, ki jih sprejmejo, zlasti kadar ti vključujejo zelo zapletene znanstvene in tehnične presoje, kot v obravnavanem primeru. Splošno sodišče zato ne sme s svojo presojo nadomestiti presoje teh organov. Take presoje pa zagotovo vključujejo tako znanstvene dokaze, upoštevne za oceno statusa NZU za biološke zdravilne učinkovine, kot tudi metodološko natančnost, ki jo je treba uporabiti v okviru razlage znanstvenih podatkov.
216    Poleg tega ni mogoče sprejeti trditve tožeče stranke, da CHMP ni upošteval vseh razpoložljivih podatkov. Tožeča stranka namreč ni opredelila nobenega dokaza, ki ga CHMP ne bi preučil. Prav tako je iz preudarkov, navedenih v točkah 98, 103 in 106 zgoraj, razvidno, da je CHMP pojasnil različne razloge, zaradi katerih predloženi elementi, obravnavani ločeno ali skupaj, ne zadostujejo za dokaz obstoja bistvenih razlik avalglukozidaze alfa primerjavi z alglukozidazo alfa, kar zadeva učinkovitost in/ali varnost.
217    Glede na zgornje preudarke CHMP in Komisija nista storila očitne napake pri presoji s tem, da sta menila, da predloženi dokazi ne zadostujejo za priznanje statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
218    Nazadnje, v delu, v katerem tožeča stranka trdi, da je z izpodbijanim sklepom kršeno načelo enakega obravnavanja, ker je EMA v drugih spisih, ki se niso nanašali na zdravilo
Nexviadyme, uporabila prožnejši dokazni standard in ker ta agencija predvideva drugačen in prožnejši dokazni standard za zdravila za napredno zdravljenje, je treba opozoriti, da je iz določb člena 76(d) v povezavi s členom 84(1) Poslovnika Splošnega sodišča med drugim razvidno, da navajanje novih razlogov ali trditev med postopkom ni dovoljeno, razen če ti izhajajo iz pravnih in dejanskih okoliščin, ki so se razkrile med postopkom (glej v tem smislu sodbo z dne 15. julija 2015, Dennekamp/Parlament, T‑115/13, EU:T:2015:497, točka 80), ali če pomenijo razširitev razloga, ki je bil neposredno ali implicitno že naveden v začetni vlogi, in so z njim tesno povezani (glej v tem smislu sodbo z dne 11. julija 2013, Ziegler/Komisija, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, točka 46).
219    V obravnavani zadevi je tožeča stranka šele v fazi replike na podlagi enega od dokumentov, ki jih je prejela septembra 2022 v odgovor na svojo zahtevo za vpogled v spis, in osnutka dokumenta za razpravo, objavljenega 18. novembra 2022, navedla, da je CHMP v preteklosti uporabljal prožnejši dokazni standard in da predvideva prožnejši dokazni standard za zdravila za napredno zdravljenje ter da je zato v tem primeru kršil načelo enakega obravnavanja.
220    Čeprav te trditve ni mogoče šteti za razširitev tretjega dela prvega tožbenega razloga, kot je predstavljen v tožbi, so se torej pravne in dejanske okoliščine, ki jih vsebuje, razkrile po vložitvi tožbe, tako da jo je treba šteti za dopustno.
221    V zvezi s tem načelo enakega obravnavanja zahteva, da se primerljivi položaji ne obravnavajo različno in da se različni položaji ne obravnavajo enako, razen če je tako obravnavanje objektivno utemeljeno (glej sodbo z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 159 in navedena sodna praksa).
222    V obravnavanem primeru tožeča stranka v svojih pisanjih ni opredelila nobene druge ocene biološke zdravilne učinkovine na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, v kateri bi bil uporabljen prožnejši dokazni standard.
223    Te ugotovitve ni mogoče ovreči s povsem špekulativno utemeljitvijo, ki jo tožeča stranka navaja na podlagi pripombe iz dokumenta z naslovom „MLT dashboard“ (Nadzorna plošča MLT), ki ga je izdala vodstvena ekipa za zdravila (Medicines Leadership Team (MLT)) pri agenciji EMA. Nič namreč ne kaže na to, da bi se ta pripomba nanašala na ocene statusa NZU za biološke zdravilne učinkovine na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, še manj pa na ocene, v okviru katerih je bila „ključna“ študija (pivotal study) formalno neuspešna.
224    Ker so znanstveni podatki v zvezi z zatrjevanimi razlikami v lastnostih ene zdravilne učinkovine v primerjavi z drugo glede učinkovitosti in/ali varnosti odvisni od posamezne dokumentacije, predložene agenciji EMA, in jih je treba oceniti posamično, nikakor ni mogoče govoriti o primerljivih položajih (glej v tem smislu in po analogiji sodbo z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 160).
225    Nazadnje, točka 4.3.2 osnutka dokumenta za razpravo z dne 18. novembra 2022 nič bolj ne utemeljuje kršitve načela enakega obravnavanja.
226    Res je, da je v točki 4.3.2 osnutka dokumenta za razpravo z dne 18. novembra 2022 omenjena možnost, da se zahtevek za status NZU na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, kar zadeva zdravila za napredno zdravljenje, utemelji z „verodostojnimi znanstvenimi razlogi“ in z utemeljitvijo, kako razlike v zvezi z molekulsko strukturo, naravo izvorne snovi ali proizvodnim postopkom „lahko znatno vplivajo“ na profil varnosti in/ali učinkovitosti zdravilne učinkovine.
227    Vendar tožeča stranka priznava, da zdravilo Nexviadyme ni zdravilo za napredno zdravljenje, in ne pojasnjuje, zakaj naj bi bilo primerljivo s takim zdravilom. V zvezi s tem je iz točke 3.2 dokumenta za razpravo z dne 18. novembra 2022 razvidno, da se za biološke snovi v primeru zahtevka za status NZU v povezavi s strukturnimi razlikami, ki ne bi zadostovale za zahtevek za ta status na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, priporoča predložitev „dokaza“ o tem, da se lastnosti kandidatne zdravilne učinkovine bistveno razlikujejo glede učinkovitosti in/ali varnosti. Tudi če bi torej tožeča stranka dokazala, da EMA predvideva drugačen in prožnejši dokazni standard za zdravila za napredno zdravljenje, vseeno ne bi dokazala različnega obravnavanja v škodo zdravila Nexviadyme.
228    Glede na zgornje preudarke je treba očitek, ki se nanaša na kršitev načela enakega obravnavanja, zavrniti kot neutemeljen in posledično zavrniti celoten tretji del prvega tožbenega razloga.
229    Ker so bili vsi deli prvega tožbenega razloga zavrnjeni kot neutemeljeni, je treba prvi tožbeni razlog zavrniti v celoti.
Drugi tožbeni razlog: kršitev načela dobrega upravljanja, kot je določeno v členu 41 Listine
230    Tožeča stranka z drugim tožbenim razlogom trdi, da se s postopkoma prvotnega pregleda in ponovnega pregleda njene zahteve za status NZU za avalglukozidazo alfa krši načelo dobrega upravljanja, kot je določeno v členu 41 Listine. Ta tožbeni razlog je sestavljen iz štirih delov.
Prvi del drugega tožbenega razloga: neizpolnitev zahteve po objektivni nepristranskosti
231    Tožeča stranka trdi, da je EMA v postopkih prvotnega pregleda in ponovnega pregleda njene zahteve za status NZU za avalglukozidazo alfa odboru CHMP vsilila svoje stališče, da je treba ta status zavrniti, in da je razprava glede statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem potekala „v zakulisju“. Na obravnavi je pojasnila, da se v zvezi s tem sklicuje na neizpolnitev zahteve po objektivni nepristranskosti.
232    Komisija ob podpori agencije EMA izpodbija te trditve.
233    V zvezi s tem zahteva po objektivni nepristranskosti instituciji nalaga, da zagotovi zadostna jamstva, da se izključi vsak upravičen dvom o morebitnem predsodku (glej v tem smislu sodbo z dne 27. marca 2019, August Wolff in Remedia/Komisija, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, točka 27 in navedena sodna praksa).
234    Za dokazovanje, da organizacija upravnega postopka ne zagotavlja dovolj jamstev, da bi se izključil vsak upravičen dvom glede morebitnih predsodkov, se ne zahteva, da se ugotovi obstoj pomanjkanja nepristranskosti. V zvezi s tem zadostuje, da obstaja upravičen dvom in da ga ni mogoče ovreči (glej v tem smislu sodbo z dne 27. marca 2019, August Wolff in Remedia/Komisija, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, točka 37).
235    V obravnavani zadevi tožeča stranka v podporo domnevni neizpolnitvi zahteve po objektivni nepristranskosti v zvezi z oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa izpostavlja zapisnike sestankov odbora CHMP in nekatere od dokumentov, ki jih je prejela v odgovor na svojo zahtevo za vpogled v spis.
236    Najprej, glede prvotnega pregleda zahtevka za status NZU za avalglukozidazo alfa tožeča stranka trdi, da je s strani 11 dokumenta z dne 13. oktobra 2020, naslovljenega „Predhodni povzetek vloge za pridobitev dovoljenja za promet“, razvidno, da je EMA že od začetka postopka zavzela stališče, da struktura glikanov ni upoštevna za oceno statusa NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
237    Navedeni dokument vsebuje ta odlomek:
„[k]ar posebej zadeva zahtevek za status NZU za avalglukozidazo alfa, bi morale biti vse spremembe v smislu izboljšanja vezave ali privzema izražene v bistvenih razlikah glede varnosti in/ali učinkovitosti. Kot primere bistvenih razlik lahko navedemo spremembe v pogostnosti odmerjanja, večjo učinkovitost, spremembe v kontraindikacijah itd. Kot primere nebistvenih razlik lahko navedemo zgolj farmakokinetične spremembe, razširitev populacije bolnikov na podskupine, ki niso bile predmet predhodnih študij, itd.“
238    V zvezi s tem Splošno sodišče poudarja, da v skladu s členom 56(1)(f) Uredbe št. 726/2004 sekretariat agencije EMA daje tehnično, znanstveno in upravno podporo odborom te agencije in zagotavlja njihovo medsebojno koordinacijo. V skladu s členom 22 Poslovnika odbora CHMP podpora vključuje tehnično in znanstveno podporo poročevalcem ter pravno in regulativno podporo odboru CHMP.
239    Sekretariat agencije EMA pa je „Predhodni povzetek vloge za pridobitev dovoljenja za promet“ pripravil med postopkom prvotnega pregleda v okviru podpore, ki jo zagotavlja odboru CHMP. Za CHMP ta dokument ni bil zavezujoč.
240    Poleg tega v odlomku, ki ga navaja tožeča stranka, ni navedeno, da struktura glikanov ni upoštevna za preučitev statusa NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Poleg tega je treba ta odlomek razumeti v njegovem kontekstu. V tem dokumentu je v uvodnem delu, ki se nanaša na postopkovne in regulativne vidike, razloženo, da je tožeča stranka zahtevala status NZU za avalglukozidazo alfa in predložila primerjalne podatke za primerjavo z alglukozidazo alfa, da bi utemeljila zahtevek za ta status na podlagi navedene prve alinee. V tem uvodnem delu je navedeno, da se taki podatki zahtevajo le, če je bila snov predhodno odobrena v zdravilu za uporabo v humani medicini v Uniji, in sicer v okviru tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. V zadevnem uvodnem delu je namreč pojasnjeno, da je „samo v primeru, da se avalglukozidaza alfa šteje za isto biološko snov kot alglukozidaza alfa z vidika kakovosti, […] treba oceniti klinične in neklinične podatke, ki utemeljujejo izrazito varnost in/ali učinkovitost, v podporo zahtevi za status NZU“. Iz tega sledi, da je v „Predhodnem povzetku vloge za pridobitev dovoljenja za promet“ navedeno, kot trdi EMA, da sta bili v obravnavanem primeru za oceno zahteve za status NZU na voljo tako pot iz prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem kot tudi pot iz tretje alinee te priloge.
241    Ker je izključna odgovornost za pripravo mnenj agencije EMA o vseh vprašanjih glede zdravil za uporabo v humani medicini podeljena odboru CHMP, ki se opredeljuje z znanstvenimi mnenji ali priporočili, sprejetimi soglasno ali z absolutno večino njegovih članov, je vsekakor treba argument, ki temelji na osamljenem odlomku, navajanem izven konteksta, iz „Predhodnega povzetka vloge za pridobitev dovoljenja za promet“, ki ga je sestavil sekretariat agencije EMA, zavrniti kot neutemeljen.
242    Dalje, tožeča stranka trdi, da je s strani 4 dokumenta z dne 8. januarja 2021, naslovljenega „Medsebojni strokovni pregled skupine EMA, pristojne za zdravilo, v zvezi s poročili o oceni na 80. dan za avalglukozidazo alfa“, razvidno, da je bilo končno odločanje glede statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee „preneseno“ na biološko delovno skupino.
243    Navedeni dokument vsebuje ta odlomek:
„[biološka delovna skupina] bi morala preučiti, ali lahko podjetje še vedno zahteva status NZU na podlagi prve alinee (za kar so potrebne dodatne utemeljitve) ali pa ta zahtevek ni sprejemljiv. Če [biološka delovna skupina] zahtevek na podlagi prve alinee zavrne, lahko predlagatelj za pridobitev statusa NZU razmisli o vložitvi zahteve na podlagi tretje alinee obvestila predlagateljem, ki zahteva bistvene razlike glede varnosti in/ali učinkovitosti. Ugotavljamo, da je predlagatelj že predložil nekatere neklinične in klinične informacije, ki so jih poročevalci preučili in ki jih ti trenutno štejejo za nezadostne. Ocena statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi tretje alinee (varnost in učinkovitost) ni v pristojnosti [biološke delovne skupine], temveč je multidisciplinarno vprašanje, ki bi ga moral torej preučiti CHMP.“
244    V zvezi s tem Splošno sodišče poudarja, da je tudi ta dokument pripravil sekretariat agencije EMA med postopkom prvotnega pregleda v okviru podpore, ki jo ta sekretariat zagotavlja odboru CHMP, in da za CHMP ni bil zavezujoč.
245    Poleg tega lahko CHMP v skladu s členom 56(2) Uredbe št. 726/2004 in členom 15(1) njegovega poslovnika ustanovi stalne in začasne delovne skupine. S členom 6(8) Poslovnika odbora CHMP je ta pooblaščen, da se v okviru vrednotenja izdelka posvetuje z delovno skupino. Poleg tega člen 15(4) in (5) tega poslovnika določa, da CHMP vsaj vsaka tri leta pregleda pooblastila in cilje vsake od delovnih skupin ter se, kadar meni, da je to primerno, posvetuje s svojimi delovnimi skupinami o vseh vprašanjih, ki se nanašajo na njihovo strokovno področje. V zvezi s prenosom nalog člen 15(5) Poslovnika odbora CHMP določa, da lahko ta odbor nekatere naloge, povezane z znanstvenimi ocenami vlog ali pripravo smernic, prenese tudi na ustrezne delovne skupine. Naloge, ki jih opredeli CHMP, bi morale biti vključene v delovni načrt delovne skupine, ki ga mora sprejeti CHMP.
246    V obravnavanem primeru je iz točke 2, naslovljene „Pooblastila in cilji“, Poslovnika biološke delovne skupine razvidno, da je bila ta delovna skupina ustanovljena, da bi odboru CHMP dajala priporočila o vseh vprašanjih, ki se neposredno ali posredno nanašajo na vidike kakovosti bioloških zdravil. Odgovorna je za zagotavljanje podpore odboru CHMP pri vrednotenju dokumentacij med drugim tako, da temu odboru zagotovi poročila o vseh vlogah za pridobitev DP pred izdajo njegovega mnenja in z namenom ohranjanja doslednosti vrednotenj. Poleg tega je lahko na zahtevo odbora CHMP pozvana k predložitvi znanstvenih mnenj o splošnih vidikih in vidikih, specifičnih za neki izdelek, v zvezi s kakovostjo bioloških zdravil.
247    Iz tega sledi, da je biološka delovna skupina imela pooblastilo za to, da odboru CHMP daje priporočila v zvezi z zahtevkom za status NZU za avalglukozidazo alfa, podanim v okviru vloge za pridobitev DP z zdravilom Nexviadyme, pri čemer je to pooblastilo vključeno v Poslovnik te delovne skupine.
248    Poleg tega odlomek, ki ga navaja tožeča stranka, ne omogoča sklepanja, da je bilo končno odločanje glede statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem „preneseno“ na biološko delovno skupino ali da je EMA vsilila svoje stališče odboru CHMP. V njem je zgolj navedeno vprašanje, ki ga je morala obravnavati delovna skupina, pri čemer je pojasnjeno, da bi bila v primeru zavrnitve zahtevka za status NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem še naprej na voljo pot iz tretje alinee te priloge. Odlomek, ki ga navaja tožeča stranka, je treba namreč razumeti v njegovem kontekstu. Iz odlomkov neposredno pred tistim, ki ga navaja tožeča stranka, pa je razvidno, da zaradi predložitve nekaterih podatkov o učinkovitosti in varnosti ni bilo jasno, ali tožeča stranka namerava zahtevati status NZU na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, da je bila pred vložitvijo vloge za pridobitev DP obveščena o izzivih, ki bi jih vključeval zahtevek za status NZU na podlagi prve alinee te priloge, in da so bili v bistvu nekateri vidiki poročil soporočevalcev o oceni na „80. dan“ postopka nedosledni ali nejasni.
249    Iz tega sledi, da je treba argument, ki temelji na osamljenem odlomku, navajanem izven konteksta, iz dokumenta z naslovom „Medsebojni strokovni pregled skupine EMA, pristojne za zdravilo, v zvezi s poročili o oceni na 80. dan za avalglukozidazo alfa“, ki ga je sestavil sekretariat agencije EMA, zavrniti kot neutemeljen.
250    Dalje, v zvezi z zapisnikom sestanka odbora CHMP, ki je potekal več dni v juliju 2021, je treba pojasniti, da je bil ta sestanek organiziran v okviru postopka prvotne ocene zahteve za status NZU za avalglukozidazo alfa in torej pred sprejetjem prvotnega mnenja odbora CHMP 23. julija 2021. Okoliščina, da je v zapisniku tega sestanka avalglukozidaza alfa opredeljena kot „znana“ učinkovina, in to celo v odlomku, v katerem je omenjena ustna obrazložitev tožeče stranke z dne 20. julija 2021, ne more biti dokaz o pristranskem prvotnem pregledu, ki ga je opravil CHMP. Zapisnik je namreč običajno potrjen šele ob koncu sestanka ali po njem, in prvotno mnenje odbora CHMP, ki je vsebovalo prvotno zavrnitev trditev tožeče stranke glede statusa NZU za avalglukozidazo alfa, je bilo dejansko sprejeto po zgoraj omenjeni ustni obrazložitvi. Iz spisa je vsekakor razvidno, da je bil zadevni zapisnik sestanka odbora CHMP iz julija 2021 objavljen šele oktobra 2021, to je po sprejetju prvotnega mnenja. Iz tega sledi, da na podlagi navedenega zapisnika, ki je bil sestavljen v okoliščinah, ki niso znane, ni mogoče oblikovati ugotovitev glede morebitnega neobstoja objektivne nepristranskosti odbora CHMP v času tega sestanka.
251    Podobno zgolj dejstvo, da je bila v dnevnih redih in zapisnikih sestankov odbora CHMP, izvedenih med postopkom ponovnega pregleda zahteve za status NZU, avalglukozidaza alfa opredeljena kot „znana“ zdravilna učinkovina, ne privede do ugotovitve, da ta postopek ni zagotavljal dovolj jamstev, da bi se izključil vsak upravičen dvom glede morebitnih predsodkov agencije EMA, njenega sekretariata ali odbora CHMP.
252    Taki dokumenti so namreč namenjeni zgolj zagotavljanju osnovnih informacij o temah, ki jih je treba obravnavati, in ukrepih, ki jih je treba sprejeti, ter v primeru zapisnikov povzemanju ukrepov, ki so bili sprejeti v preteklosti, tega, v kateri fazi so trenutno razprave, in po potrebi različnih sprejetih točk ukrepanja. Ker pa je CHMP že izdal prvotno mnenje, v katerem je priporočil, naj se avalglukozidaza alfa ne opredeli kot NZU, je opredelitev te učinkovine v dnevnih redih in zapisnikih sestankov odbora CHMP v postopku ponovnega pregleda kot „znane“ učinkovine le neposreden opomnik glede predmeta ponovnega pregleda, na katerega se je nanašal sestanek.
253    Nazadnje, trditve, ki jo tožeča stranka navaja na podlagi strani 3 dokumenta z naslovom „Rolling Reader’s Guidance – Re-examination“ (Sprotni napotki bralcu – ponovni pregled) iz novembra 2021, in sicer, da je EMA že sklenila, da avalglukozidaza alfa ni NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, ni mogoče sprejeti.
254    Ta dokument vsebuje ta odlomek:
„Učinkovina se obravnava kot nova sama po sebi (to je v smislu prve alinee), če ob uporabi zdravilne učinkovine, na katero se nanaša zahteva, bolniki niso izpostavljeni istemu terapevtskemu delu kot pri zdravilni učinkovini ali učinkovinah, ki so bile predhodno odobrene v Uniji. Primeri, v katerih so zdravilne učinkovine strukturno povezane in v katerih so bolniki ob uporabi zdravilne učinkovine, na katero se nanaša zahteva, izpostavljeni istemu terapevtskemu delu, so zajeti s tretjo alineo.
Ob upoštevanju tega načela pri presoji molekulske strukture in ob upoštevanju različnih vidikov, ki jih je izpostavil predlagatelj, je treba ugotoviti, da se avalglukozidaza alfa ne šteje za novo zdravilno učinkovino v smislu prve alinee opredelitve NZU. Morebitni učinki na klinično učinkovitost ali varnost se ocenijo v okviru zahtevka na podlagi tretje alinee.“
255    EMA trdi, ne da bi ji tožeča stranka glede tega oporekala, da tega dokumenta ni pripravil njen sekretariat, ampak ga je pripravila poročevalka v fazi ponovnega pregleda, in da je bil njegov namen zgolj povzeti tedanje stanje razprav v odboru CHMP s predstavitvijo stališč poročevalke in soporočevalca ter povratnih informacij, prejetih od drugih članov odbora CHMP.
256    Iz tega sledi, da odlomek iz dokumenta „Rolling Reader’s Guidance – Re-examination“, ki ga navaja tožeča stranka, ne omogoča ugotovitve, da je EMA vsilila svoje stališče odboru CHMP. Poleg tega je treba ta odlomek razlagati v njegovem kontekstu, in sicer tako, da odraža stanje razprav, ki so takrat potekale v odboru CHMP. Navedeni odlomek namreč kaže, da sta se poročevalka in soporočevalec v fazi ponovnega pregleda strinjala glede ocene kakovosti avalglukozidaze alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. V njem je povzeto stališče poročevalke, da bi ta snov lahko pomenila NZU na podlagi tretje alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem. Kot je navedeno v tem odlomku, je bilo soglasno stališče članov odbora CHMP to, da avalglukozidazi alfa ni mogoče priznati statusa NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem.
257    Glede na zgornje preudarke je treba prvi del drugega tožbenega razloga zavrniti kot neutemeljen.
Drugi del drugega tožbenega razloga: uporaba dokumenta s strani odbora CHMP, do katerega je bil tožeči stranki dostop zavrnjen
258    Tožeča stranka odboru CHMP očita, da je kot referenco v postopkih prvotnega pregleda in ponovnega pregleda njene zahteve za status NSA za avalglukozidazo alfa upošteval osnutek dokumenta za razpravo o merilih, ki jih je treba upoštevati pri oceni statusa NZU za biološke snovi, ki je bil pozneje, 18. novembra 2022, objavljen za posvetovanje in do katerega ji je bil dostop zavrnjen.
259    Komisija ob podpori agencije EMA izpodbija te trditve.
260    V zvezi s tem lahko v skladu s sodno prakso kršitev pravice do vpogleda v spis med postopkom pred sprejetjem odločbe, ki posega v položaj, povzroči razglasitev ničnosti sporne odločbe le, če bi zaradi razkritja zadevnih listin obstajala možnost, čeprav omejena, drugačnega izida upravnega postopka v primeru, da bi se zadevna oseba med tem postopkom lahko sklicevala nanje (glej v tem smislu sodbo z dne 16. februarja 2012, Svet in Komisija/Interpipe Niko Tube in Interpipe NTRP, C‑191/09 P in C‑200/09 P, EU:C:2012:78, točka 174).
261    V obravnavani zadevi tožeča stranka v podporo svojim trditvam poudarja okoliščino, da je bil osnutek dokumenta za razpravo o merilih, ki jih je treba upoštevati pri oceni statusa NZU za biološke snovi, omenjen v poročilu (so)poročevalcev odbora CHMP z dne 7. julija 2021, v njeni ustni obrazložitvi v okviru prvotnega pregleda, v predstavitvi pred biološko delovno skupino na sestanku te skupine oktobra 2021 v okviru postopka ponovnega pregleda in v poročilu navedene delovne skupine z dne 28. oktobra 2021.
262    V tem okviru je treba opozoriti, da je treba vmesna poročila in dokumente o oceni razlikovati od poročil o oceni, ki jih sprejme CHMP in ki odražajo mnenje tega odbora.
263    Sklicevanje na začetni osnutek dokumenta za razpravo pa ni bilo ponovljeno ne v poročilu odbora CHMP o oceni z dne 23. julija 2021 ne v končnem poročilu odbora CHMP o oceni, sprejetem po ponovnem pregledu.
264    Poleg tega Splošno sodišče poudarja, da okoliščina, da različna poročila, pripravljena v postopku prvotnega pregleda in postopku ponovnega pregleda, vsebujejo besedilne podobnosti, ne more pomeniti nepravilnosti (glej v tem smislu in po analogiji sodbi z dne 9. septembra 2010, Now Pharm/Komisija, T‑74/08, EU:T:2010:376, točka 95, in z dne 11. decembra 2014, Faita/EESO, T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, točka 32).
265    Enako ne more biti nepravilnost okoliščina, da so znanstveni preudarki uporabljeni v oceni zahteve za status NZU, čeprav se morda pojavljajo tudi v začetnem osnutku dokumenta za razpravo, ki še ni na voljo javnosti, ker ga CHMP ni sprejel.
266    Iz člena 61(1), tretji pododstavek, Uredbe št. 726/2004 in člena 6(1) Poslovnika odbora CHMP je namreč razvidno, da so člani odbora CHMP ter različni poročevalci in soporočevalci odbora CHMP in člani njihovih skupin ocenjevalcev imenovani glede na njihove izkušnje in v povezavi s ciljem zagotavljanja najboljših možnih znanstvenih mnenj. Zato od teh oseb ni mogoče pričakovati, da ne bodo upoštevale znanstvenih pristopov, znanja in praks, ki bi se jim lahko zdeli upoštevni in ki jim jih je poleg tega priporočila delovna skupina, odgovorna za to, da jim zagotavlja podporo, zgolj zato, ker so ti pristopi, znanje in prakse navedeni v začetnem osnutku dokumenta za razpravo.
267    Tožeča stranka nikakor ni dokazala, da bi posredovanje začetnega osnutka dokumenta za razpravo imelo posledice za vsebino izpodbijanega sklepa, ker ni predložila nobenega dokaza v zvezi s tem. Šele na obravnavi je izjavila, da bi morda lahko navedla dodatne trditve za omajanje poudarka, ki ga je CHMP namenil aminokislinskemu zaporedju. Znanstveni pristop, ki ga je nazadnje uporabil ta odbor, pa je bil med celotnim postopkom jasno določen in se ni spreminjal. Zato tudi če bi se štelo, da neposredovanje navedenega začetnega osnutka pomeni postopkovno nepravilnost, to ne bi vplivalo na zakonitost izpodbijanega sklepa.
268    Glede na zgornje preudarke je treba drugi del drugega tožbenega razloga zavrniti kot neutemeljen.
Tretji del drugega tožbenega razloga: neposredovanje priporočil, ki jih je EMA dala poročevalki in soporočevalcu odbora CHMP, tožeči stranki
269    Tožeča stranka agenciji EMA očita, da ji ni posredovala priporočil, ki naj bi jih ta agencija dala poročevalki in soporočevalcu odbora CHMP med postopkom ponovnega pregleda njene zahteve za status NZU za avalglukozidazo alfa. Iz dveh odlomkov, ki ju vsebuje poročilo soporočevalca v fazi ponovnega pregleda z dne 1. oktobra 2021 v zvezi z razlogi za ponovni pregled, pa naj bi bilo razvidno, da so poznejše vrednotenje odbora CHMP usmerjala taka priporočila.
270    Tako se tožeča stranka v zvezi z razlogom za ponovni pregled, ki se nanaša na pravno in regulativno naravo meril za ocenjevanje statusa NZU, sklicuje na točko 4.3 poročila soporočevalca o oceni z dne 1. oktobra 2021 v zvezi z razlogi za ponovni pregled. Soporočevalec je navedel, da je EMA v pripombah, naslovljenih nanj, izjavila, da „teh vprašanj ni treba obravnavati“ in da mora biti „[o]cena […] osredotočena le na znanstvene razloge“.
271    Glede razloga za ponovni pregled, v skladu s katerim naj bi načelo podobnosti v smislu Uredbe št. 847/2000, ki se uporablja za zdravila sirote, potrjevalo status NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, se tožeča stranka sklicuje na točko 4.11 poročila, omenjenega v točki 270 zgoraj. Soporočevalec je ugotovil, da „EMA trdi, da so opredelitve, ki so bile uporabljene, opredelitve iz Uredbe o zdravilih sirotah“, da pa „te ne spadajo med elemente, ki jih je treba upoštevati za namene ocene statusa NZU, in jih je zato treba zanemariti“. EMA je tudi navedla, da se „[v] poročilu o oceni […] lahko pojasni, da ni nujno, da se določbe o [lastnostih osnovne molekulske strukture], kot jih vsebuje zakonodaja, ki se uporablja za zdravila sirote, uporabljajo za oceno statusa NZU, ki se ne nanaša na tržne ekskluzivnosti“.
272    Tožeča stranka pojasnjuje, da se drugi preudarek soporočevalca, naveden v točki 271 zgoraj, pojavi v točki 5.3 končnega poročila odbora CHMP o oceni, saj je v tem dokumentu navedeno, da se „[d]oločbe o lastnostih osnovne molekulske strukture (LOMS), kot jih vsebuje zakonodaja, ki se uporablja za zdravila sirote, ne uporabljajo za oceno statusa NZU, saj se ta ne nanaša na tržne ekskluzivnosti“.
273    Komisija ob podpori agencije EMA izpodbija te trditve.
274    V zvezi s tem je, kot je bilo navedeno v točki 238 zgoraj in kot priznava tožeča stranka, sekretariat agencije EMA odgovoren za zagotavljanje tehnične, znanstvene in upravne podpore odborom te agencije, kar vključuje tehnično in znanstveno podporo poročevalcem ter pravno in regulativno podporo odboru CHMP.
275    Splošno sodišče ugotavlja, da je sekretariat agencije EMA med postopkom ponovnega pregleda poročevalcem odbora CHMP zagotavljal pravno podporo, ki ni določena v Poslovniku odbora CHMP, v obliki – kot je navedeno v pisanjih Komisije – „internih pojasnil pravne narave“. Vendar ker tožeča stranka v zvezi s tem ni navedla nobene trditve, ta okoliščina ne more biti razlog za razglasitev ničnosti izpodbijanega sklepa. Poleg tega je tožeča stranka izjavila, da ne nasprotuje takim usmeritvam.
276    Poleg tega iz spisa ni razvidno, da bi tožeča stranka med postopkom ponovnega pregleda zahtevala dostop do zadevnih pravnih pojasnil, in ni pojasnila, kako naj bi to, da ji ta pojasnila niso bila posredovana po uradni dolžnosti, konkretno poseglo v njen položaj.
277    Prav tako so bili elementi trditev tožeče stranke, na katere so se nanašala ta pojasnila, in sicer pravna in regulativna narava meril za ocenjevanje statusa NZU ter upoštevnost opredelitev, vsebovanih v Uredbi št. 847/2000, omenjeni in zavrnjeni že med prvotnim pregledom in v poročilu odbora CHMP o oceni z dne 23. julija 2021, priloženem mnenju odbora CHMP z dne 23. julija 2021. Tako na podlagi ničesar ni mogoče sklepati, da bi posredovanje navedenih pojasnil imelo posledice za vsebino izpodbijanega sklepa, saj tožeča stranka v zvezi s tem ni predložila nobenega dokaza. Torej tudi če bi se štelo, da neposredovanje zadevnih pojasnil pomeni postopkovno nepravilnost, ta ne bi mogla povzročiti razglasitve ničnosti izpodbijanega sklepa.
278    Glede na zgornje preudarke je treba tretji del drugega tožbenega razloga zavrniti kot neutemeljen.
Četrti del drugega tožbenega razloga: neobvestitev tožeče stranke o vlogi in delu biološke delovne skupine
279    Tožeča stranka trdi, da ni bila pravilno obveščena o vlogi in mnenju biološke delovne skupine odbora CHMP v okviru postopkov prvotnega pregleda in ponovnega pregleda njene zahteve za status NZU za avalglukozidazo alfa. Ta delovna skupina naj je tudi ne bi zaslišala. Poleg tega naj bi ji EMA morala poročilo biološke delovne skupine z dne 28. oktobra 2021 posredovati prej, ne pa šele junija 2022, potem ko je podala zahtevo v zvezi s tem. Biološka delovna skupina naj bi namreč imela odločilno vlogo pri ponovnem pregledu njene zahteve za status NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, z njeno vključitvijo pa naj bi se spremenil pristop, ki ga je prvotno predlagala poročevalka v fazi ponovnega pregleda. Poleg tega naj biološka delovna skupina ne bi imela pooblastila za opravljanje take vloge, ker CHMP ni obnovil njenega delovnega načrta.
280    Komisija ob podpori agencije EMA izpodbija te trditve.
281    V zvezi s tem ni mogoče sprejeti trditev tožeče stranke, da ni bila pravilno obveščena o vlogi biološke delovne skupine in da ta delovna skupina ni imela pooblastila za to, da odboru CHMP daje priporočila v zvezi z zahtevkom za status NZU za avalglukozidazo alfa, podanim v okviru vloge za pridobitev DP z zdravilom Nexviadyme.
282    Poslovnika odbora CHMP in biološke delovne skupine sta namreč javna dokumenta, dostopna na spletnem mestu agencije EMA, tako da je tožeča stranka imela možnost seznaniti se z vlogo in pooblastili te delovne skupine. Poleg tega je tožeča stranka Splošnemu sodišču sama predložila Poslovnik biološke delovne skupine.
283    Kot je bilo navedeno v točkah 246 in 247 zgoraj, je bila biološka delovna skupina ustanovljena, da bi odboru CHMP dajala priporočila o „vseh vprašanjih“, ki se neposredno ali posredno nanašajo na vidike kakovosti bioloških zdravil, in je odgovorna za zagotavljanje podpore odboru CHMP pri vrednotenju dokumentacij tako, da mu zagotovi poročila o „vseh vlogah za pridobitev DP pred izdajo njegovega mnenja“. Pooblastilo za dajanje priporočil odboru CHMP v zvezi z zahtevki za status NZU je določeno v Poslovniku biološke delovne skupine, ne pa v njenem letnem delovnem načrtu.
284    Poleg tega nič v spisu ne kaže, da bi bila pooblastila biološke delovne skupine spremenjena med 13. decembrom 2018 in 11. novembrom 2021, to je med datumom sprejetja Poslovnika te delovne skupine in datumom sprejetja končnega mnenja odbora CHMP in končnega poročila odbora CHMP o oceni. Natančneje, nič ne kaže, da bi CHMP spremenil pooblastila biološke delovne skupine v okviru triletnega pregleda navedenih pooblastil na podlagi člena 15(4) Poslovnika odbora CHMP (glej točko 245 zgoraj).
285    Iz tega sledi, da ni mogoče ugotoviti nobenega pomanjkanja preglednosti in nobenega neobstoja ali prekoračitve pooblastil biološke delovne skupine, kar zadeva posvetovanje odbora CHMP s to delovno skupino.
286    Dalje, glede možnosti predlagatelja DP, da se pred biološko delovno skupino izjasni, v skladu s sodno prakso pravica do izjave zahteva, da morajo imeti naslovniki odločb, ki znatno posegajo v njihove interese, možnost učinkovito izraziti svoja stališča o elementih, ki se uporabijo proti njim za utemeljitev spornega akta (glej v tem smislu sodbo z dne 19. decembra 2019, Probelte/Komisija, T‑67/18, EU:T:2019:873, točka 86 in navedena sodna praksa).
287    V zvezi s tem člen 13(1) Poslovnika odbora CHMP določa, da lahko predlagatelj DP poda ustno obrazložitev delovnim skupinam ali znanstvenim svetovalnim skupinam, kadar je ta odbor naloge, povezane z znanstvenim vrednotenjem, prenesel na delovno skupino ali znanstveno svetovalno skupino. Kot pa je bilo navedeno v točki 248 zgoraj, tožeča stranka ni dokazala, da je bilo končno odločanje glede statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem „preneseno“ na biološko delovno skupino.
288    V točki 2 Poslovnika biološke delovne skupine je v okviru podpore, ki jo ta delovna skupina zagotavlja odboru CHMP v zvezi z vrednotenjem dokumentacij, navedeno, da „kadar [biološka delovna skupina]/CHMP meni, da je to potrebno, se lahko [s predlagatelji DP] organizirajo sestanki za podajo ustnih pojasnil“. Točka 6.3 Poslovnika biološke delovne skupine določa, da „kadar [biološka delovna skupina] meni, da je to primerno, lahko podjetja na sestankih delovne skupine, če CHMP soglaša s tem, opravijo ustne predstavitve glede vprašanj, ki so neposredno povezana z dejavnostmi te skupine“.
289    Ker so te določbe zapisane z neobvezujočim izrazjem in biološki delovni skupini puščajo diskrecijsko pravico, je o tem, ali naj bo tožeča stranka povabljena, da poda ustno obrazložitev, morala odločiti ta skupina, po potrebi ob soglasju odbora CHMP.
290    Te ugotovitve ni mogoče ovreči z okoliščino, da mora EMA pri izvajanju svojih pristojnosti na podlagi člena 51(1) Listine spoštovati pravice in načela, ki so navedeni v njej (glej v tem smislu sodbo z dne 14. marca 2024, D & A Pharma/Komisija in EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, točki 87 in 112).
291    Mnenje biološke delovne skupine namreč ni posamičen ukrep, ki bi prizadel tožečo stranko, v smislu člena 41(2)(a) Listine. Tako mnenje je le vmesni in pripravljalni akt za mnenje odbora CHMP in za izpodbijani sklep. Poleg tega tožeča stranka ni imela splošne ali absolutne pravice – poleg možnosti, določene v Direktivi 2001/83, Uredbi št. 726/2004 ter poslovnikih odbora CHMP in biološke delovne skupine – da poda ustne pripombe.
292    Glede na zgornje preudarke je treba ugotoviti, da pravica tožeče stranke do izjave ni bila kršena zato, ker ni dobila priložnosti, da se ustno izjasni pred biološko delovno skupino.
293    Vsekakor je iz spisa razvidno, da je tožeča stranka imela možnost izraziti svoje stališče glede statusa NZU za avalglukozidazo alfa v fazah prvotnega pregleda in ponovnega pregleda, in sicer tako pisno kot tudi v okviru ustnih obrazložitev pred odborom CHMP 20. julija in 8. novembra 2021 ter na sestankih s Komisijo. Poleg tega ne trdi, da izpodbijani sklep temelji na znanstvenih preudarkih, glede katerih ne bi mogla predstaviti svojega stališča pred sprejetjem tega sklepa.
294    V zvezi z očitkom, da je EMA poročilo biološke delovne skupine z dne 28. oktobra 2021 tožeči stranki posredovala šele junija 2022, potem ko je ta podala zahtevo v zvezi s tem, čeprav je to poročilo odločilno vplivalo na izid ocenjevanja njene zahteve za status NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, je dovolj ugotoviti, da so bili preudarki te delovne skupine, za katere so soporočevalca v fazi ponovnega pregleda in nato CHMP presodili, da so upoštevni, vključeni v skupno poročilo poročevalcev o oceni z dne 2. novembra 2021 v zvezi z razlogi za ponovni pregled in v končno poročilo odbora CHMP o oceni. Tožeča stranka pa ne prereka tega, da je ta dokumenta prejela pravočasno.
295    Poleg tega iz okoliščine, da je poročevalka – ki je sprva menila, da bi avalglukozidaza alfa lahko bila NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, ker je njena molekulska struktura bolj kot le nekoliko drugačna od molekulske strukture alglukozidaze alfa v smislu Uredbe št. 1234/2008 – v okviru ponovnega pregleda ocene statusa NZU za avalglukozidazo alfa na podlagi te alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem v svoje poročilo z dne 8. oktobra 2021 v zvezi z razlogi za ponovni pregled vključila stališče biološke delovne skupine, ni mogoče sklepati o nobeni nepravilnosti.
296    Izvajanje funkcije poročevalca sicer res zahteva pomembno vlogo pri pripravi mnenja, ki ga mora izdati CHMP, in poročevalec, ki ga je imenoval ta odbor, v okviru tega postopka nosi lastno odgovornost za izdajo mnenja (glej v tem smislu sodbo z dne 27. marca 2019, August Wolff in Remedia/Komisija, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, točki 33 in 34).
297    Kljub temu je v obravnavanem primeru poročevalka v fazi ponovnega pregleda navedla, da je po njenem mnenju pragmatično, če se zaradi zahtev glede rokov stališče biološke delovne skupine vključi v njeno poročilo z dne 8. oktobra 2021 v zvezi z razlogi za ponovni pregled. Poročevalki pa nič ni prepovedovalo takega ravnanja, če se je strinjala z zaključki biološke delovne skupine. Nikakor ni izključeno, da strokovnjak lahko spremeni mnenje o vprašanju, povezanem z vrednotenjem zdravila.
298    V zvezi s tem je v zapisniku sestanka biološke delovne skupine iz oktobra 2021, v fazi ponovnega pregleda zahteve za status NZU, navedeno, da je glasovanje z namenom razjasniti, kam se nagiba mnenje v tej delovni skupini, pokazalo, da po mnenju večine njenih članov avalglukozidaza alfa ni NZU na podlagi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem, ter da so ta zaključek naknadno podprli vsi člani te skupine in poročevalka v fazi ponovnega pregleda.
299    Glede na zgornje preudarke je treba četrti del drugega tožbenega razloga zavrniti kot neutemeljen.
300    Ker so bili vsi deli drugega tožbenega razloga zavrnjeni kot neutemeljeni, je treba drugi tožbeni razlog zavrniti v celoti.
Tretji tožbeni razlog: kršitev člena 5(12)(b) Uredbe št. 141/2000, očitna napaka pri presoji in nezadostna obrazložitev
301    Tožeča stranka s tretjim tožbenim razlogom izpodbija člen 5 izpodbijanega sklepa v delu, v katerem je Komisija odločila, da se zdravilo Nexviadyme ne določi kot zdravilo sirota. Po mnenju tožeče stranke ji je COMP naložil prestrog dokazni standard, ko je ocenjeval, ali je za to, da bi se ob izdaji DP ohranila določitev zdravila Nexviadyme kot zdravila sirote, merilo pomembne koristi še vedno izpolnjeno. Čeprav je preučitev meril, na podlagi katerih je mogoče ugotoviti obstoj pomembne koristi, stroga, naj bi se zahtevala „pretežna verjetnost“. Struktura in obrazložitev končnega stališča odbora COMP pa naj bi bili pomanjkljivi, ker naj ta odbor ne bi preučil vseh dokazov s celovitim tehtanjem verjetnosti. COMP naj zato ne bi preučil vseh vidikov, ki bi jih bilo treba upoštevati, in naj bi storil očitno napako pri presoji. Nazadnje, tožeča stranka trdi, da napake pri oceni statusa NZU za avalglukozidazo alfa, ki jo je izvedel CHMP, vplivajo tudi na oceno pomembne koristi zdravila Nexviadyme v primerjavi z zdravilom Myozyme, ki jo je izvedel COMP.
302    Komisija ob podpori agencije EMA izpodbija te trditve.
303    Najprej je treba opozoriti, da postopek glede zdravil sirot poteka v dveh ločenih fazah. Prva faza se nanaša na določitev zdravila kot zdravila sirote, druga, ki je predmet te zadeve, pa na DP z zdravilom, določenim kot zdravilo sirota, in na tržno ekskluzivnost, povezano s tem DP. V skladu s členom 5(12)(b) Uredbe št. 141/2000 se namreč zdravilo, ki je določeno kot zdravilo sirota, izloči iz Registra zdravil sirot Unije, če se pred izdajo DP ugotovi, da zdravilo ne izpolnjuje več meril za določitev. Kadar torej sponzor vloži vlogo za pridobitev DP z zdravilom, določenim kot zdravilo sirota, vzporedno s tem začne postopek za ponovno presojo izpolnjevanja meril za določitev (glej sodbo z dne 23. septembra 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Komisija, T‑549/19, EU:T:2020:444, točke od 43 do 45 (neobjavljene) in navedena sodna praksa).
304    Člen 3(1)(b) Uredbe št. 141/2000 določa alternativni merili za določitev zdravila kot zdravila sirote. Bodisi ne obstaja nobena zadovoljiva metoda za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje zadevne bolezni, odobrena v Uniji (prva možnost), bodisi bo, če taka metoda obstaja, kot v obravnavanem primeru, zdravilo pomembno koristilo obolelim za to boleznijo (druga možnost).
305    Opozoriti je treba, da je pri opredelitvi zdravila kot zdravila sirote pojem „pomembna korist“ v členu 3(2) Uredbe št. 847/2000 opredeljen kot „kliničn[a] prednost ali glavni prispevek k oskrbi bolnika“.
306    V skladu s sodno prakso v okviru druge možnosti iz člena 3(1)(b) Uredbe št. 141/2000, ki se uporablja v obravnavanem primeru, prikaz pomembne koristi spada v primerjalno analizo z obstoječo in odobreno metodo ali zdravilom. „Klinično prednost“ in „glavni prispevek k oskrbi bolnika“, zaradi katerih ima potencialno zdravilo sirota pomembno korist, je namreč mogoče določiti zgolj ob primerjavi z že odobrenimi zdravljenji (glej sodbo z dne 16. maja 2019, GMPO/Komisija, T‑733/17, EU:T:2019:334, točka 32 in navedena sodna praksa).
307    Poleg tega je iz besedila člena 3(1)(b) Uredbe št. 141/2000 in namena, na katerem temelji sistem, ki je vzpostavljen s to uredbo, razvidno, da so merila, na podlagi katerih je mogoče ugotoviti obstoj pomembne koristi, restriktivna. Razvijanje zdravila, ki pomembno koristi v primerjavi z že odobrenim zdravilom za isto bolezen, za podjetje, ki ga izdeluje, vključuje naložbe v raziskave in razvoj tega potencialnega izboljšanega zdravila. Podjetje tako ne more zgolj razviti podobnega zdravila, da bi se to določilo kot zdravilo sirota ter pridobilo dovoljenje za promet in spremljajočo tržno ekskluzivnost (glej sodbo z dne 22. januarja 2015, Teva Pharma in Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, točka 65 in navedena sodna praksa).
308    Odgovornost za ocenjevanje, ali vloga za določitev zdravila kot zdravila sirote izpolnjuje merila za določitev, nosi izključno COMP, ki je odgovoren za izdajo znanstvenega mnenja o prvotni določitvi. DP bo do podelitve tržne ekskluzivnosti v smislu člena 8 Uredbe št. 141/2000 privedlo le, če bo COMP po izvedbi svoje znanstvene ocene potrdil, da so objektivna merila za določitev iz člena 3(1) te uredbe izpolnjena (glej v tem smislu sodbo z dne 5. decembra 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisija in EMA, T‑329/16, neobjavljena, EU:T:2018:878, točka 82).
309    Iz razlage člena 5(12)(b) Uredbe št. 141/2000 v povezavi s členom 7(3) te uredbe izhaja, da COMP ob izdaji DP izvede novo celovito oceno meril za določitev v drugačnem dejanskem položaju od tistega, ki je privedel do prvotne določitve. Da bi se ugotovila skladnost s temi merili ob izdaji DP, je treba pri tej novi oceni upoštevati elemente, ki so se pojavili od prvotne določitve, med drugim nova zdravila, ki so bila medtem odobrena, ali nove znanstvene in medicinske podatke o kliničnih preskušanjih in študijah, izvedenih po prvotni določitvi (glej v tem smislu sodbo z dne 5. decembra 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisija in EMA, T‑329/16, neobjavljena, EU:T:2018:878, točka 83).
310    Iz tega sledi, da je treba ob izdaji DP ponovno priti do pritrdilne ugotovitve glede merila pomembne koristi iz člena 3(1) Uredbe št. 141/2000. COMP se mora namreč, da bi v svojem mnenju potrdil ohranitev določitve zadevnega zdravila kot zdravila sirote, znanstveno in objektivno prepričati, da je merilo pomembne koristi izpolnjeno. Zato mora COMP ob neobstoju prepričljivih podatkov, ki dokazujejo pomembno korist ob izdaji DP, ugotoviti, da merila za določitev iz člena 3 navedene uredbe niso več izpolnjena, in torej Komisiji priporočiti izločitev zadevnega zdravila iz Registra zdravil sirot Unije. Tako mora sponzor, da bi se izognil tej izločitvi, predložiti zadostne podatke za to, da se ugotovi ta pomembna korist glede na nove okoliščine, ki obstajajo ob izdaji DP (sodba z dne 5. decembra 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisija in EMA, T‑329/16, neobjavljena, EU:T:2018:878, točka 84).
311    Poleg tega je iz sodne prakse razvidno, da mora iz primerjalne analize med novim zdravilom in obstoječimi metodami ali zdravili, odobrenimi v Uniji, in sicer v obravnavanem primeru zdravilom Myozyme, izhajati ne le, da prvo pomeni korist za bolnike in prispevek k njihovi oskrbi, ampak tudi, da je korist „pomembna“ in da je prispevek „glavni“. Prednost tega novega zdravila mora torej prekoračiti določen kvantitativni ali kvalitativni prag, da jo je mogoče obravnavati kot „pomembno“ oziroma „glavno“ (glej v tem smislu sodbo z dne 16. maja 2019, GMPO/Komisija, T‑733/17, EU:T:2019:334, točka 39).
312    Sponzor mora torej na podlagi dokazov ter konkretnih in podprtih dejstev dokazati, da njegovo zdravilo pomeni pomembno korist, kar pomeni, da zagotavlja klinično prednost ali glavni prispevek k oskrbi bolnikov glede na referenčno zdravilo, česar ne utemeljuje s splošnimi domnevami ali trditvami (glej v tem smislu sodbo z dne 16. maja 2019, GMPO/Komisija, T‑733/17, EU:T:2019:334, točka 40).
313    V obravnavanem primeru in v delu, v katerem tožeča stranka trdi, da obrazložitev končnega stališča odbora COMP ni zadostna, je treba ugotoviti, da je ta odbor v točkah 6 in 7 tega dokumenta predstavil znanstvene in metodološke preudarke in razloge, zaradi katerih je menil, da dodatni elementi, ki jih je tožeča stranka predložila v podrobni utemeljitvi, s katero je želela doseči ponovni pregled mnenja odbora COMP z dne 20. decembra 2021, ločeno ali skupaj ne zadostujejo za ugotovitev, da zdravilo Nexviadyme prinaša pomembno korist v primerjavi z zdravilom Myozyme.
314    COMP je namreč najprej preučil dodatni analizi, ki sta se nanašali na podatke iz študije COMET. Namen prve od teh analiz je bil v bistvu dokazati, da rezultati študije COMET niso bili slučajni in da je do tega, da ta študija ni prinesla statistično značilnega rezultata v zvezi s hipotezo superiornosti avalglukozidaze alfa, prišlo zaradi atipičnega bolnika. Namen druge analize je bil v bistvu dokazati obstoj bistvene razlike v korist zdravila Nexviadyme, kadar se končni točki, ki se nanašata na moč dihalnih mišic (ki ustreza odstotku predvidene FVK) in test šestih minut hoje, obravnavata skupaj.
315    Vendar je COMP navedel, da ima pridržke glede ugotovitev tožeče stranke v zvezi s prvo od dodatnih analiz, omenjenih v točki 314 zgoraj, ker je temeljila na pristopu, ki ni dovolj prepričljiv z metodološkega vidika in ni klinično utemeljen glede na to, da izključitev zadevnega bolnika ni bila upravičena in da ni bilo kontrole za napake 1. vrste. Ugotovil je, da s študijo COMET kot celoto superiornost zdravila Nexviadyme ni bila formalno dokazana in da dodatne analize, čeprav statistično značilne, glede na opredeljene omejitve ne zadostujejo, da bi se ugotovil obstoj pomembne koristi zdravila Nexviadyme. V tem okviru je tudi poudaril, da je biostatistična delovna skupina, s katero je bilo opravljeno posvetovanje, priporočila, da bi moralo vsako ugodno mnenje, kar zadeva pomembno korist, temeljiti na vseh podatkih, ne pa na spremembi statistične metodologije. COMP je navedel, da „[i]z razlogov, predstavljenih v tem poročilu, dodatne analize (vsi podatki)“ ne zadostujejo, da bi se ugotovila pomembna korist.
316    V zvezi z drugo od dodatnih analiz, omenjenih v točki 314 zgoraj, je COMP menil, da pristop, ki sledi metodologiji iz te analize, in sicer „win ratio“, ni klinično utemeljen v okoliščinah, v katerih – tako kot v tem primeru – ni „konkurence“ med končnima točkama, ki se nanašata na FVK in test šestih minut hoje. Navedel je še, da ko je CHMP upošteval analize „win ratio“ za druge izdelke, je šlo za položaje, v katerih so bile primarne analize uspešne. V skladu s svojimi zaključki v zvezi s prvo dodatno analizo je ugotovil, da trditve glede superiornosti zdravila Nexviadyme na podlagi sekundarnih analiz, analiz občutljivosti ali naknadnih analiz, kot je analiza „win ratio“, niso dovolj prepričljive z metodološkega vidika in niso klinično utemeljene, tako da na njihovi podlagi ni mogoče ugotoviti pomembne koristi.
317    Dalje, v zvezi s simulacijsko študijo, katere namen je bil napovedati odstotek bolnikov na zdravilih Nexviadyme in Myozyme, ki bodo v prihodnje potrebovali predihavanje ali invalidski voziček, in v zvezi z „bolnikovimi ocenami izida“ (patient-reported outcomes) za dejavnosti, povezane z osnovno mobilnostjo, ki po navedbah tožeče stranke kažejo, da lahko zdravilo Nexviadyme odloži potrebe bolnikov po asistiranem predihavanju ali invalidskem vozičku in vodi do znatnih izboljšanj simptomov in telesnega delovanja bolnikov, je ta odbor menil, da so podatki špekulativni zaradi njihove ekstrapolacije na dolgi rok oziroma da so potencialno pristranski. Simulacijske študije „nikakor ni [bilo] mogoče šteti za prepričljiv dokaz“ o pomembni koristi zdravila Nexviadyme, „bolnikove ocene izida“ pa niso zadostovale, da bi se ugotovila pomembna korist.
318    COMP je tudi pojasnil, da podatki, ki se nanašajo na trditev glede klinično pomembne koristi za majhne otroke, ki se jim ob jemanju zdravila Myozyme stanje poslabša, ne omogočajo, da bi se oblikovali zaključki glede učinkovitosti zdravila Nexviadyme, zlasti zaradi omejenega obsega študije in vpliva otrokovega razvoja glede na starost. Navedeni podatki naj bi bili „eksplorativni ali deskriptivni“. Poleg tega študija COMET ni pokazala jasne koristi prehoda na zdravilo Nexviadyme za odrasle bolnike, ki imajo zgolj skromen odziv na zdravilo Myozyme. Tako ni bilo zanesljivo dokazano, da prehod na zdravilo Nexviadyme izboljša rezultate v teh dveh skupinah bolnikov. Poleg tega ni bilo mogoče sprejeti trditev glede zmanjšane pogostnosti odmerjanja zdravila Nexviadyme v primerjavi z zdravilom Myozyme, saj imata ti zdravili podobno odmerjanje, to je intravensko infuzijo enkrat na dva tedna. Večjo učinkovitost je bilo treba dokazati na podlagi prepričljivih dokazov, ne pa o njej domnevati na podlagi zmanjšane pogostnosti odmerjanja. V zvezi s kvalitativno raziskavo bolnikov, ki so po tem, ko se jim je ob jemanju zdravila Myozyme stanje poslabšalo, prešli na zdravilo Nexviadyme, je COMP menil, da čeprav predhodni podatki kažejo pozitivne učinke zdravila Nexviadyme, ima raziskava skromen obseg in ne zajema niti kontrolnih podatkov niti sistematičnega in objektivnega merjenja mišične moči ali respiratorne funkcije, tako da se podatki ne morejo šteti za zanesljive za podprtje superiornosti zdravila Nexviadyme v primerjavi z zdravilom Myozyme.
319    V zvezi z domnevno izboljšanim varnostnim profilom zdravila Nexviadyme v primerjavi z zdravilom Myozyme je COMP menil, da na podlagi predloženih podatkov ni mogoče priti do zanesljivih zaključkov zaradi skromnega obsega študije, motečih dejavnikov, ki so posledica izpostavljenosti nekaterih bolnikov zdravilu Myozyme, in neobstoja dolgoročnih primerjalnih podatkov, saj so vsi bolniki iz skupine s placebom za zdravilo Myozyme prešli na zdravilo Nexviadyme.
320    Nazadnje, COMP je ugotovil, da „v celoti gledano“ predloženih podatkov zaradi precejšnjih omejitev, opredeljenih v zvezi z njimi, ni mogoče šteti za prepričljive podatke za dokaz obstoja pomembne koristi – „ne glede na to, ali se obravnavajo ločeno ali v kombinaciji in kot celota“ – ali za popravo tega, da s študijo COMET ni bila formalno zanesljivo izkazana superiornost zdravila Nexviadyme v primerjavi z zdravilom Myozyme.
321    Glede na preudarke, navedene v točkah od 313 do 320 zgoraj, končno stališče odbora COMP in končno mnenje odbora COMP, na katerih temelji člen 5 izpodbijanega sklepa, vsebujeta obrazložitev, ki izpolnjuje zahteve iz sodne prakse, navedene v točki 89 zgoraj.
322    Te ugotovitve ni mogoče ovreči s tem, da v končnem stališču odbora COMP niso izrecno omenjeni zaključki ad hoc strokovne skupine. Pozitivni preudarki glede zdravila Nexviadyme, ki jih je navedla ta strokovna skupina, so bili namreč v bistvu povzeti v podrobni utemeljitvi, ki jo je predložila tožeča stranka. Iz tega sledi, da čeprav jih COMP ni omenil v svojem končnem stališču, to ne pomeni, da ta odbor ni bil seznanjen z njimi in da niso imeli nobenega vpliva na rezultat njegovega znanstvenega vrednotenja (glej v tem smislu in po analogiji sodbo z dne 26. januarja 2022, Mylan IRE Healthcare/Komisija, T‑303/16, neobjavljena, EU:T:2022:25, točka 179).
323    Dodati je treba, da je COMP – v delu, v katerem se tožeča stranka sklicuje na dokument z naslovom „Nadzorna plošča MLT“, ki ga je pripravila vodstvena ekipa za zdravila pri agenciji EMA in v katerem je navedeno, da je CHMP sprejel študije, ki formalno niso bile uspešne, na podlagi doslednih pozitivnih trendov za vse primarne in sekundarne končne točke – v svoji preučitvi druge izmed dodatnih analiz, ki se nanašata na podatke iz študije COMET in sta omenjeni v točki 314 zgoraj, to je analize „win ratio“, izrecno zavrnil trditve, s katerimi je tožeča stranka utemeljevala upoštevnost te analize, z obrazložitvijo, da so bile v primeru študij „win ratio“, ki jih je CHMP upošteval v zvezi z drugimi zdravili, primarne analize uspešne (glej točko 316 zgoraj).
324    Dalje, glede trditve tožeče stranke, da je COMP naložil prestrog dokazni standard, je treba poudariti, da COMP ob izdaji DP izvede novo celovito oceno meril za določitev v drugačnem dejanskem položaju od tistega, ki je privedel do prvotne določitve, pri čemer upošteva elemente, ki so se pojavili od te prvotne določitve, med drugim nove znanstvene in medicinske podatke o kliničnih preskušanjih in študijah, izvedenih po prvotni določitvi, zato ni mogoče iz Uredbe št. 141/2000 izpeljati nobene splošne domneve glede obstoja ali neobstoja pomembne koristi zdravila. Tako se zahteve glede izvajanja dokazov, vključno z dokaznim standardom, ne razlikujejo glede na vrsto priporočila, ki ga COMP sprejme v zvezi s tem, ali naj se določitev zdravila kot zdravila sirote ohrani ali ne.
325    Če je Splošno sodišče presodilo, da je merilo, na podlagi katerega je mogoče ugotoviti obstoj pomembne koristi, „restriktivno“ in da je treba glede tega merila priti do „pritrdilne ugotovitve“, in to na podlagi „prepričljivih podatkov, ki dokazujejo pomembno korist ob izdaji dovoljenja za promet“, ali „zadostn[ih] podatk[ov] za to, da se ugotovi ta pomembna korist“, ali tudi „dokazov ter konkretnih in podprtih dejstev […], da […] zdravilo pomeni pomembno korist“, ter da mora prednost tega zdravila „torej prekoračiti določen kvantitativni ali kvalitativni prag“ (glej sodno prakso, navedeno v točkah 307 in od 310 do 312 zgoraj), te formulacije odsevajo bistveno vlogo dokaza, ki je v tem, da se pravno zadostno ugotovijo upoštevna dejstva.
326    V tem okviru analiza sloni na temeljiti, objektivni in kontradiktorni primerjalni oceni zelo zapletenih znanstvenih in tehničnih dejstev, ki jih navaja sponzor in ki že po naravi niso v vseh primerih brez znanstvene negotovosti, toda ki zahtevajo, da COMP, ki ga zavezuje njegova dolžnost, da priskrbi najboljše možno znanstveno mnenje, sprejme stališče glede na svojo presojo teh dejstev in verodostojnosti iz njih izpeljanih zaključkov v zvezi s pomembno koristjo zdravila, ki je predmet vrednotenja.
327    V obravnavani zadevi pa tožeča stranka s svojimi trditvami iz točk od 192 do 201 tožbe ni izpodbijala utemeljenosti nobene od presoj odbora COMP glede dodatnih elementov, ki jih je predložila v podrobni utemeljitvi, s katero je želela doseči ponovni pregled mnenja odbora COMP z dne 20. decembra 2021. Zato ne more grajati končnega stališča odbora COMP, ker naj bi ta odbor zanjo uporabil prestrog dokazni standard ali te elemente kot dokaze o obstoju pomembne koristi zdravila Nexviadyme presojal ločeno, ne da bi opravil celovitejšo preučitev. Tožeča stranka nikakor ne pojasnjuje, kako naj bi bilo s celovitejšo preučitvijo navedenih elementov mogoče dokazati obstoj pomembne koristi, medtem ko je COMP, ki je sledil strukturi podrobne utemeljitve tožeče stranke, ugotovil, da za nobenega od zadevnih elementov, če se obravnavajo ločeno ali v kombinaciji in kot celota, ni mogoče šteti, da predstavlja prepričljive podatke za dokaz obstoja pomembne koristi Iz tega sledi, da je treba očitek, s katerim se izpodbijani sklep izpodbija zaradi prestroge uporabe meril, na podlagi katerih je mogoče ugotoviti obstoj pomembne koristi, zavrniti kot neutemeljen. Iz istih razlogov tožeča stranka ni dokazala, da je bila pri presojah odbora COMP storjena očitna napaka pri presoji. Prav tako je treba zavrniti očitek, s katerim se trdi, da COMP ni preučil vseh vidikov, ki bi jih bilo treba upoštevati, in da je storil očitno napako pri presoji.
328    Nazadnje, v delu, v katerem tožeča stranka navaja, da domnevne napake odbora CHMP v zvezi z oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa vplivajo tudi na oceno odbora COMP, je dovolj ugotoviti, da iz preučitve prvega in tretjega dela prvega tožbenega razloga ni razvidna nobena napačna uporaba prava ali očitna napaka pri presoji.
329    Podobno nobene nepravilnosti v zvezi s skladnostjo med mnenjem odbora COMP in mnenjem odbora CHMP ni mogoče razbrati iz interakcije med sekretariatom agencije EMA in odborom COMP, in sicer iz odlomka iz dokumenta z naslovom „Nadzorna plošča MLT“, ki ga navaja tožeča stranka in v skladu s katerim je bil odbor „COMP […] med svojo presojo obveščen (po regulativnem in pravnem nasvetu), da odstopanje od znanstvene presoje [odbora] CHMP ne bi bilo priporočljivo“, in je „COMP […] sprejel negativno mnenje na podlagi, podobni tisti, na kateri temelji zaključek [odbora] CHMP“.
330    Kot je bilo namreč navedeno v točki 238 zgoraj, je v skladu s členom 56(1)(f) Uredbe št. 726/2004 sekretariat agencije EMA odgovoren za dajanje tehnične, znanstvene in upravne podpore odborom te agencije in zagotavljanje njihove medsebojne koordinacije.
331    Poleg tega člen 15(1), tretja, osma in deseta alinea, Poslovnika odbora COMP v različicah, ki se uporabljajo od datuma vložitve vloge za pridobitev DP v zvezi z zdravilom Nexviadyme do datuma sprejetja končnega mnenja in končnega stališča odbora COMP o ohranitvi določitve tega zdravila kot zdravila sirote, ki jih je Komisija predložila v odgovor na ukrep procesnega vodstva, potrjuje, da podpora, ki jo sekretariat agencije EMA daje odboru COMP, vključuje pravno in regulativno podporo ter da je naloga sekretariata agencije EMA tudi zagotavljati znanstveno in regulativno skladnost mnenj in priporočil tega odbora ter izmenjavo vseh upoštevnih informacij med odboroma COMP in CHMP.
332    Glede na vse zgornje preudarke navedeno je treba tretji tožbeni razlog zavrniti in posledično zavrniti tožbo v celoti.
Stroški
333    V skladu s členom 134(1) Poslovnika se plačilo stroškov na predlog naloži neuspeli stranki. Ker tožeča stranka ni uspela, se ji v skladu s predlogom Komisije naloži plačilo stroškov.
334    V skladu s členom 138(1) Poslovnika države članice in institucije, ki so intervenirale v postopku, nosijo svoje stroške. V skladu s členom 1(2)(g) Poslovnika so „institucije“ institucije Unije iz člena 13(1) PEU in organi, uradi ali agencije, ki so bili ustanovljeni s Pogodbami ali z akti, sprejetimi za njihovo izvajanje, in ki so lahko stranke pred Splošnim sodiščem. Iz tega sledi, da EMA nosi svoje stroške.
335    Združenje Eucope na podlagi člena 138(3) Poslovnika nosi svoje stroške.
Iz teh razlogov je
SPLOŠNO SODIŠČE (peti razširjeni senat)
razsodilo:
1.      Tožba se zavrne.
2.      Družba Sanofi BV nosi svoje stroške in stroške Evropske komisije.
3.      Evropska agencija za zdravila (EMA) in European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) nosita svoje stroške.
Svenningsen
Mac Eochaidh
Laitenberger
Martín y Pérez de Nanclares
Stancu
Razglašeno na javni obravnavi v Luxembourgu, 24. septembra 2025.
Podpisi
Kazalo
Pravni okvir
Pojma biološkega zdravila in zdravilne učinkovine
Postopek pregleda vlog za pridobitev dovoljenja za promet
Pojma „obdobje zakonskega varstva podatkov“ in „obdobje zakonske tržne zaščite“
Pojma „skupno do
voljenje“ in „razširitev DP“
Dokument Komisije z naslovom „Obvestilo predlagateljem, zvezek 2A, postopki za
pridobitev dovoljenja za promet, poglavje 1, dovoljenje za promet“
Določitev zdravil kot „zdravil sirot“ in postopek pregleda v
log za pridobitev DP s temi zdravili
Dejansko stanje
Razvoj zdravila Nexviadyme
– avalglukozidaza alfa
Vloga za pridobitev DP
Ponovni pregled zahteve za status NZU
Določitev kot zdravila sirote
Ponovni pregled mnenja
odbora COMP z dne 20. decembra 2021
Izpodbijani sklep
Dogodki po spr
ejetju izpodbijanega sklepa
Predlogi strank
Pravo
Uvodni preudarki glede narave in obsega sodnega nadzora
Prvi tožbeni razlog: kršitev člena 10(1) Direktive 2001/83, člena 14(11) Uredbe št. 726/2004, očitna napaka pri presoji in nezadostna obrazložitev
Drugi del in drugi očitek tretjega dela prvega tožbenega razloga: nezadostna obrazložitev glede neizpolnjevanja pogojev, določenih v prvi in tretji alinei Priloge I k obvestilu predl
agateljem
Prvi del prvega tožbenega razloga: napake pri ugotovitvi, da pogoji iz prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem niso izpolnjeni
–
Prvi očitek prvega dela prvega tožbenega razloga: napaka v zvezi z upoštevno pravno referenčno točko za oceno statusa NZU za avalglukozidazo alfa
–
Drugi očitek prvega dela prvega tožbenega razloga: napake pri uporabi prve alinee Priloge I k obvestilu predlagateljem
Tretji del prvega tožbenega razloga: napake pri ugotovitvi, da pogoji iz tretje alinee
Priloge I k obvestilu predlagateljem niso izpolnjeni
Drugi tožbeni razlog: kršitev načela dobrega upravljanja, kot je določeno v členu 41 Listine
Prvi del drugega tožbenega razloga: neizpolnitev zahteve po objektivni nepristranskosti
Drugi del drugega tožbenega razloga: uporaba dokumenta
odbora CHMP, do katerega je bil tožeči stranki dostop zavrnjen
Tretji del drugega tožbenega razloga: neposredovanje priporočil, ki jih je EMA dala poročevalki in soporočevalcu
odbora CHMP, tožeči stranki
Četrti del drugega tožbenega razloga: neobvestitev tožeče stranke o vlogi in delu biološke delovne skupine
Tretji tožbeni razlog: kršitev člena 5(12)(b) Uredbe št. 141/2000, očitna napaka pri presoji in nezadostna obrazložitev
Stroški
*      Jezik postopka: angleščina.