Целиакия

Целиаки́я(лат.coeliakia; отгреч.κοιλιακός— «кишечный, страдающий расстройством кишечника»),глютеновая энтеропатия— форма энтеропатии, генетически предрасположенная непереносимостьглиадинаилиглютена. Этоаутоиммунное заболеваниес преимущественной локализацией втонком кишечнике.
У части пациентов с целиакией (2-5%), при развитиирефрактерной целиакии(отсутствие ответа на безглютеновую диету), повышен риск развития T-клеточнойлимфомы, ассоциированной с энтеропатией (EATL). В таком случае, единственный известный способ избежать развития EATL — строгое соблюдениебезглютеновой диетыдо конца жизни.
Целиакию не следует путать с непереносимостью глютена без целиакии, при котором возможно развитиеостеопорозас риском переломов.
Ранее к синонимам целиакии включались:болезнь Ги — Гертера — Гейбнера, кишечный инфантилизм, целиакическое спру, идиопатическая стеаторея, к синонимам глютеновой энтеропатии:глютеновая болезнь, болезнь глютеновой недостаточности, глютенчувствительная целиакия, идиопатическая целиакия.
ВМКБ-10к целиакии отнесены:глютенчувствительная энтеропатия, идиопатическая стеаторея, нетропическая спру.
В I в. н. э.Аретей из КаппадокиииЦелий Аврелианописали хроническуюдиареюистеатореюу детей и женщин и назвали болезньmorbus coeliacus, «кишечная болезнь». Классические симптомы целиакии у детей: диарея, истощение, анемия и отставание в развитии опубликовал в 1888 годуСэмюэль Ги, врачБартоломеевского госпиталявЛондоне. Связь целиакии у детей с потреблением пшеницы подозревалась, но не была доказана доГолодной зимы 1944 года в Нидерландах: дети, больные целиакией, пошли на поправку, когда во время голода больницы получали крайне малопшеницы, а когда первый драгоценный груз хлеба, предназначавшийся в первую очередь детям, был, наконец, выдан, больным целиакией немедленно стало хуже, и смертность детей от целиакии, снизившаяся с 35 % до 0 %, снова стала расти. Это подтвердило догадки голландского педиатраВиллема-Карела Дике, и в 1950 году он доказал эффективностьдиетыдля лечения целиакииСвязь целиакии именно с глютеном (растворимой в алкоголе фракцией белка, содержащейся в пшенице) была доказана в 1952 году командой врачей из Бирмингема.
До 1970-х годов целиакия считалась редким заболеванием; встречающимся главным образом у европейцев. Распространенность её, по данным эпидемиологических исследований, варьировала: от 1:6000 до 1:1000 населения. Представления о распространённости целиакии изменились, когда в 1980-е годы для её диагностики стали применятьсерологическиеметоды. Сначала они основывались на определении антиглиадиновых антител (АГА) вIgG,IgMиIgA. Этот метод использовали для выявления целиакии в группах с высоким риском болезни, в общей популяции населения. Они недорогие, имеют достаточно высокую чувствительность, но не могут считаться полностью специфичными для целиакии. Поэтому всем лицам с повышенным титром АГА проводятбиопсию, результаты которой позволяют выявлять у некоторых из них целиакию. Вскоре появились более специфические и чувствительные способы, основанные на определении антител кретикулинуи эндомизию, тканямслизистой оболочкитонкой кишки. Например, тест с эндомизиальными антителами (ЭMA) IgA очень чувствителен (93—98 %) и специфичен (99—100 %). Однако он не нашёл широкого применения, из-за сложности получения материала, содержащего эндомизий (отприматов). Идентифицированатканевая трансглутаминаза(тТГ) — основной антиген эндомизия. Тест с тТГ имеет чувствительность 95—98 % и специфичность 94—95 %, которые сравнимы со стандартным ЭMA-тестом. Для теста с тТГ используется тТГ-антиген (получаемый уморской свинки). Тесты с ЭМА и тТГ считаются строго специфичными для целиакии, но окончательный диагноз болезни, учитывая необходимость пожизненного соблюдения аглютеновой диеты, должен быть обязательно подтверждён гистологическим исследованием слизистой оболочки тонкой кишки.
Массовые исследования АГА, АЭА илиантител к тТГс последующим гистологическим изучением дуоденальных биоптатов у лиц с положительными серологическими тестами показали, что на самом деле целиакия должна быть отнесена к довольнораспространённымзаболеваниям тонкой кишки; частота её достигает 1:200—1:100. Типичная целиакия, с тяжёлыми нарушениями всасывания, действительно встречается редко. У преобладающего большинства диарея и симптомы мальабсорбции отсутствуют, но выявляется внекишечные манифестации:железодефицитная анемия,афтозныйстоматит,герпетиформный дерматит,остеопороз, маленький рост, задержка полового развития, бесплодие, инсулин-зависимый диабет и другие. Подобная скрытая и субклиническая формы встречаются, примерно, на порядок чаще типичной, классической целиакии.
С помощью серологических тестов установлено, что, особенно часто, скрытая или малосимптомная целиакия встречается у ближайших родственников больных глютеновой энтеропатией. У части из них выявляется так называемая «потенциальная» целиакия (предболезнь), при которой единственным признаком являлось повышенное количество Т-лимфоцитов в поверхностном эпителии тонкой кишки, с большой долей среди них и субпопуляций. Обследование больных инсулинзависимым диабетом позволило выявить у 6,4 % из них бессимптомную целиакию.
К 2000 году исследователи выяснили, что ген, ответственный за предрасположенность к целиакии, встречается довольно часто, а само заболевание диагностировано примерно у 0,5—1 % населения.
О распространённости целиакии в популяции нет точных данных, имеются только оценки. Дело в том, что, помимо целиакии, с непереносимостью глютена связаны два других клинических диагноза: аллергия на пшеницу (wheat allergy,WA), и не связанная с целиакией непереносимость глютена или нецелиакийная повышенная чувствительность к глютену (nonceliac gluten sensitivity,NCGS). По оценкам, доля людей со всеми тремя состояниями (суммарно) составляют от 0,2 до 6 % в разных регионах мира.
Целиакия распространена гораздо меньше, чем это принято считать, диагноз зачастую поставлен неверно: в «слепых» исследованиях выявлено крайне мало пациентов, действительно страдающих от глютена в пище. В США как минимум у половины людей с диагнозом «целиакия» в действительности она отсутствует.
Некоторые люди самостоятельно ставят себе диагноз непереносимости глютена и считают, что они больны целиакией, при этом у них в действительности нет этого заболевания. Зачастую у таких пациентов глютен нормально переваривается пищеварительной системой, зато они страдают отсиндрома раздражённого кишечника(англ.irritable bowel syndrome). Такая ложная самодиагностика связана с тем, что у целиакии и этого синдрома многие симптомы похожи.
Диагностировать целиакию по симптомам сложно, однако существуют надёжные диагностические методы — комплексное серологическое исследование на тканевые антитела к ферменту трансглутаминазе (tTG), к деамидированным пептидам глиадина (DGP)и на эндомизиальные антитела, а в спорных случаях — биопсия эпителия двенадцатиперстной кишки.
Известные на 2010 год предрасполагающие генетические факторы целиакии —гаплогруппыHLA-DQ2 и HLA-DQ8, возможны и другиегенетические вариации.
Большинство людей с целиакией являются носителями одного из вариантов белка HLA-DQ. Этот белок является частью рецептора главного комплекса гистосовместимостиMHC II, которая участвует в иммунологическом распознавании клеток. Две субъединицы белка HLA-DQ кодируются генами HLA-DQA1 и HLA-DQB1, локализованными на коротком плечешестой хромосомы человека.
В этой локализации присутствуют семь вариантов гена HLA-DQ (DQ2 и DQ4-DQ9). Более 95 % людей, больных целиакией, обладают вариантами DQ2 или DQ8. Причина, почему эти аллели увеличивают риск целиакии, состоит в том, что рецепторы, кодирующиеся этими генами, связываются с глиадиновыми белками более прочно в сравнении с другими формами антиген-презентирующих рецепторов. Кроме этого, эти формы рецепторов в большей степени активируютТ-лимфоцитыи приводят к активации аутоиммунных реакций.
Большинство людей с целиакией несут два гена гаплотипа HLA-DQ2. Этот вариант называется гаплотипом DQ2.5. Этот гаплотип состоит из двух cходных аллелей (DQA1*0501 и DQB1*0201), которые, соответственно, кодируют две субъединицы (DQ αи DQ β). У большинства людей это изоформа DQ2.5, которая кодируется двумя хромосомами 6. Большинство людей с целиакией обладают одной копией гаплотипа DQ2.5; если же этот гаплотип у человека присутствует в двух копиях, то эти люди особенно подвержены целиакии и восприимчивы к серьёзным осложнениям.
Некоторые люди наследуют DQ2.5 от одного из родителей и дополнительный вариант гаплотипа (либо DQB1*02, либо DQA1*05) от другого родителя: это увеличивает риск. В меньшей вероятности люди, наследующие вариант DQA1*05 от одного родителя и DQB1*02 от другого родителя; этот вариант (DQ2.5trans) называется транс-гаплотипной ассоциацией. Представители этой группы имеют сходный риск для целиакии, что и носители одиночной формы DQ2.5, но такой вариант не может быть семейным. Среди европейцев, больных целиакией, 6 % не имеет формы DQ2.5 (цис или транс) или DQ8 (кодируемые гаплотипом DQA1*03:DQB1*0302); из них 4 % имеют изоформу DQ2.2, и остальные 2 % не являются носителями ни гаплотипа DQ2, ни гаплотипа DQ8.
У этих генов различная географическая распространённость. DQ2.5 распространён среди населения северной и западной Европы (Автономия Баскови Ирландияс наибольшей встречаемостью), части Африки и Индии, но не найден вокруг западной частитихоокеанского кольца. DQ8 более широко распространён, в сравнении с DQ2.5, и практически является основным в Южной и Центральной Африке. Более 90 % людей в некоторых группахамериндовявляются носителями DQ8.
Также существуют сообщения о других генетических факторах, влияющих на целиакию — однако вовлечёность в патогенез заболевания изменяется в различных географических районах. Только гаплотип HLA-DQ увеличивает риск заболевания в глобальной популяции.Многие из этих локусов ассоциированы с другими аутоиммунными заболеваниями. Один локус (LPP; англ. lipoma-preferred partner gene) вовлечён в адгезию внеклеточного матрикса на клеточной поверхности, и менее распространённый вариант (однонуклеотидный полиморфизм, SNP= rs1464510) увеличивает риск заболевания порядка 30 %. Этот ген достоверно ассоциирован с целиакией (p < 10) в Европейской популяции иСША.
Не полностью ясна распространённость генотипов больных целиакией в современной популяции. Характеристики заболевания и их особенности имеют большую степень наследования; должно было ожидаться, что эти генотипы будут подвергаться негативной селекции в обществе, где длительно развивалось сельское хозяйство (в сравнении с этим —лактазная недостаточностьподвергалась негативному отбору: её распространённость (около 100 % в предковой популяции) уменьшилась до 5 % в некоторых европейских странах). Это предположение было впервые опубликовано Симунсом, в 1981 г.Но сейчас эта гипотеза не подтверждается: напротив, очевидна положительная селекция целиакии. Полагается, что частичное проявление этого заболевания было предпочтительно — в силу обеспечения защиты против бактериальной инфекции.
Также увеличение выявляемости целиакией предположительно связано как с улучшением диагностики, так и с распространением употребления пшеницы и продуктов из него в регионах, где традиционно до этого вместо него в основном употреблялись рис или кукуруза.
Целиакия характеризуется нарушением кишечного всасывания, суб- или атрофией слизистой оболочки тонкой кишки, положительной реакцией нааглютеновую диету(исключение из пищи продуктов иззлаков, содержащихглютен). Среди клинических вариантов следует выделять истинную целиакию исиндромцелиакии, который может развиться при самых разнообразных заболеваниях кишечника (аномалии развития, инфекции, продолжительный приём антибиотиков и другие). Начало целиакии нередко совпадает со введением в пищевой рацион ребёнкаприкормов, содержащих мучные изделия. Поэтому заболевают чаще дети в возрасте 6—12 месяцев; этот период особенно опасен в плане провокации целиакии.
Появляется учащённый, пенистый стул: обильный, с резким запахом, светлый или с сероватым оттенком, жирный; в кале, как правило, не обнаруживается патогенная кишечная микрофлора. Лечениедиспепсииобычными средствами (антибиотики, ферментные препараты, редукция в питании и другие) эффекта не даёт. Ребёнок становится вялым, бледным, теряет массу тела, снижается аппетит. Постепенно развиваетсядистрофия, и дети приобретают типичный для целиакии вид: резкое истощение, потухший взгляд, яркие слизистые оболочки, огромных размеров живот. В ряде случаев развиваются отёки на нижних конечностях; нередки спонтанные переломы костей. Определяется псевдоасцит (скопление жидкости в атоничном кишечнике). Далее присоединяются симптомы поливитаминной недостаточности (сухость кожи, стоматит, дистрофия зубов, ногтей, волос и другие).
Как правило, при целиакии (особенно при длительном её течении) имеет место нарушенное всасываниедисахаров, жиров, витаминов, железа, кальция; нарушается транспорт цистина, обмен триптофана; то есть речь идёт об универсальноймальабсорбции(отлат. «malus» плохой, и «absorbtio» поглощение). В связи с этим понятен полиморфизм клинической картины. Дети страдают не только физически, но и психически (лабильностьнастроения, замкнутость, повышенная возбудимость, негативизм). Важным признаком заболевания, при длительном его течении, является низкорослость.
Течение целиакии волнообразное; нередко присоединяется вторичная инфекция; в редких случаях летальный исход.
Кроме классических симптомов у больных целиакией наблюдаются внекишечные или аутоиммунные нарушения, в том числе те, которые могут привести к различным репродуктивным нарушениям. В настоящее время имеются существенные доказательства того, что целиакия связана с бесплодием как у мужчин, так и у женщин. Влияние целиакии на репродукцию связано с многофакторной природой заболевания, патологические проявления которого могут модулироваться, помимо глютена, различными сопутствующими генетическими и экологическими факторами.
Симптомокомплекс репродуктивных нарушений у женщин включает задержку первой менструации, раннюю менопаузу, вторичную аменорею,бесплодие, повторные аборты, преэклампсию, задержку внутриутробного развития и роды с низкой массой тела при рождении. У мужчин целиакия может вызвать гипогонадизм, незрелые вторичные половые признаки, снижение подвижности и нарушение морфологии сперматозоидов и снизить качество спермы. Наличие целиакии у одного из партнеров снижает не только вероятность наступления беременности в паре, но и повышает риски возникновения различных осложнений беременности. Кроме того, симптомы целиакии усугубляются при наступлении беременности. Механизмы, лежащие в основе репродуктивных изменений, все еще ждут выяснения, однако, предполагается взаимодействие между определенными дефицитами питательных веществ, эндокринными дисбалансами и иммунными нарушениями.
Патогенез нарушений репродуктивной функции при целиакии неясен, но были выявлены такие факторы, как аутоиммунитет, недоедание, дефицит макро- и/или микроэлементов, в том числе железа, фолиевой кислоты и цинка. Кроме того, считается, что у мужчин дисфункция половых желез вызвана снижением превращения тестостерона в дигидротестостерон, вызванным низким уровнем 5-альфа-редуктазы при целиакии. Это приводит к нарушению гипоталамо-гипофизарной оси. У 25% пациентов с целиакией наблюдаетсягиперпролактинемия, которая вызывает импотенцию и потерю либидо. Исключение глютена и коррекция дефицита питательных веществ могут привести к восстановлению фертильности как у мужчин, так и у женщин.
Недавние исследования, которые были сосредоточены на тканевой трансглутаминазе, являются многообещающими в отношении выяснения механизма бесплодия и плохих исходов беременности при целиакии. Важным фактором, который может негативно влиять на течение беременности у пациенток с целиакией, является аутоиммунный фактор, а именно аутоантитела к тканевой трансглутаминазе. Циркулирующие в крови антитела могут повреждать плаценту, приводя к прерыванию беременности на ранних сроках, а также повреждать эндотелиальные клетки сосудов эндометрия, повышая вероятность поздних выкидышей и преждевременных родов на поздних сроках беременности.
Состояние часто диагностируется с большим опозданием, несмотря на принципиальную несложность: совокупность данныханамнеза, характерного вида больного — и если на фонебезглютеновой диетыулучшается состояние больного, а отклонение от диеты приводит к появлению характерного для целиакии стула — предположительный диагноз может быть поставлен с определённой степенью надёжности. Для уточнения диагноза требуются:
Дифференциальный диагноз проводят с кишечной формоймуковисцидоза, дисахаридазной недостаточностью,болезнью Уиппла, аномалиями желудочно-кишечного тракта.
Чаще всего — ложно-положительный диагноз встречается при таких заболеваниях, какдиарея,синдром раздражённого кишечника.
Для исключения целиакии проводитсяПЦР-методом генотипирование генов HLA II класса (локусыDQA1 (25аллельныхвариантов), DQB1 (57 аллельных вариантов)). Отсутствие в геноме гаплотипа DQB1*02:01; DQA1*05:01 (*02:01) или DQB1*03:02; DQA1*03, которыми обусловлен синтез гетеродимеров DQ2 или DQ8 исключает возможность наличия у пациента целиакии.
Золотой стандарт в диагностике целиакии —эндоскопиясбиопсиейи серодиагностика: антиглиадиновые антитела, IgA-антитела к эндомизию, антиретикулиновые антитела. В настоящее время антиглиадиновые антитела, ввиду низкой чувствительности и специфичности, использовать для диагностики целиакии не рекомендуется.
Лечение целиакии комплексное. Основа лечения — пожизненное соблюдениеаглютеновой диеты(исключаются содержащие глютен: хлеб,сухари, печенье, кондитерские мучные и макаронные изделия, продукты из ячменя, овса, пшеницы, ржи). Больные целиакией могут безопасно употреблять в пищу: рис, бобовые, гречку, кукурузу, мясо, рыбу, птицу, овощи, фрукты, яйца и молочные продукты. Следует избегать продуктов, содержащих в составе скрытый глютен: например, некоторые колбасные изделия, йогурты, майонезы, крабовые палочки.
При соблюдении аглютеновой диеты масса тела больных начинает восстанавливаться через 3 недели. Гистологические изменения в кишечнике начинают исчезать спустя 3-6 месяцев у детей, и у взрослых в течение 2—2,5 года.Одновременно с назначением аглютеновой диеты проводят симптоматическую терапию:витамины, препараты кальция, железа, ферментные препараты, пробиотики, массаж, гимнастика и другие. Дети, страдающие целиакией, должны находиться на диспансерном наблюдении. Прогноз при соблюдении диеты и правильном лечении благоприятный.
Следует учитывать, что крахмал, содержащий следы глютена, может быть компонентом многих пищевых продуктов и лекарственных средств. Поэтому при жёсткой диете необходим контроль и за отсутствиемкрахмалав составе оболочек таблеток, принимаемых для терапии тех или иных проблем.
Глютен может содержаться в крупах или бобовых, которые проходят различную обработку на предприятиях (шлифовка, удаление оболочек семян и так далее). Например, некоторые производители обычного сухого гороха указывают на упаковке о возможном содержании глютена в их продукте. Предположительно, в таких случаях попадание глютена в безопасные продукты происходит из-за использования одного и того же оборудования для обработки семян различных растений.
В 2018 году проходил апробацию препарат для лечения целиакии, разработанный институтом молекулярной медицины Сеченовского университета. Выпустить лекарство на рынок предполагалось в 2020 году. В середине 2019 года прогноз изменился: на 2020 год анонсировалось только началоклинических испытаний, а выход лекарства на рынок возможен через 3−4 года после испытаний.
С 1990-х годов больные метаболическими заболеваниями объединяются в общества, цель которых — помочь друг другу путём обмена информацией, оказания материальной поддержки, лоббирования интересов данной категории больных в обществе.
Первой общественной организацией в России, которая начала заниматься популяризацией информации о целиакии и поддержкой людей с этим заболеванием, стало Санкт-Петербургское общество больных целиакией «Эмилия» (создано в 1997 г.). В 1998 году общество организует и проводит первую международную научно-практическую конференцию, посвященную целиакии. 20 мая 2006 года в Санкт-Петербурге впервые проводился Международный день целиакии.