Vaccin à ARN

Unvaccin à ARN, ouvaccin à ARN messager, est un type devaccinactivant lesystème immunitaire adaptatifau moyen d'ARN messagersdont laséquence nucléotidiquecodeuneprotéineidentique ou semblable à unantigèned'agent pathogèneou à unantigène tumoral(en). Cette protéine estproduitedirectement dans lescellulescibles partraductionde l'ARN messager contenu dans le vaccin, et est reconnue par lesystème immunitairede l'organisme, qui réagit en produisant desanticorpsdirigés contre l'agent pathogène ou lecancerqu'on cherche à neutraliser. L'ARN messager peut être nu, c'est-à-dire délivré directement en solution, ou bienencapsulé(en)dans desnanoparticuleslipidiques; desvirus à ARNsont également étudiés comme vecteurs possibles de vaccins à ARN.
Ce type de vaccins présente certains avantages sur lesvaccins à ADNdu point de vue de la fabrication, du mode d'administration aux patients et de la sécurité d'utilisation, et a pu montrer des effets prometteurs lors d'essais cliniquessur les humains. Les vaccins à ARN pourraient également présenter un intérêt contre certains cancers. Plusieurslaboratoires pharmaceutiquestels queCureVacetModernadéveloppent de tels vaccins, dont plusieurs depuis début 2020 contre laCOVID-19. Le vaccinTozinaméran, développé parBioNTechetPfizer, a reçu le2 décembre 2020auRoyaume-Unila première autorisation pour l'utilisation grand public d'un vaccin à ARN de la part d'un organisme national de régulation des médicaments.
En octobre 2023,Katalin KarikóetDrew Weissmanremportent leprix Nobel de médecinepour leurs découvertes ayant permis la mise au point de vaccins ARNm efficaces contre laCovid-19.
Un vaccin à ARN est généralement fabriqué partranscriptionin vitro. L'ARNpeut être injecté dans lacellulepartransfection,électroporation(électroperméabilisation),biolistiqueoutransfert adoptif de cellulesex vivo. La transfection peut être réalisée à l'aide denanoparticuleslipidiques, depeptides de pénétration cellulaire, deprotéineset depolymères. On peut également utiliser des nanoparticules d'ord'environ 80nmde diamètre. Ces structures sont nécessaires pour favoriser l'absorption par les cellules de l'ARN, qui est instablein vivo. L'ARN absorbé par transfection pénètre dans la cellule parendocytosemédiée par desrécepteurs. L'absorption cellulaire enculturene permet de présager que faiblement de l'absorption cellulairein vivoet il n'y a aucune corrélation entre l'absorption en culture cellulaire et l'effet vaccinal observéin vivo, de sorte que ce dernier ne peut être évalué avant la phase d'essais cliniques.
Au sein de l'Union européenne, les vaccins à ARN luttant contre les maladies infectieuses sont considérés comme des médicaments biologiques et plus précisément comme des médicaments immunologiques au sens de ladirective 2001/83/CE consolidée.
La production d'antigènedans lecytosolde lacelluleconduit, aprèsclivagepar desprotéases, à présenter lesépitopesde l'antigène aucomplexe majeur d'histocompatibilité de classe I, qui active l'immunité cellulaire, et aucomplexe majeur d'histocompatibilité de classe II, qui active l'immunité humorale.
UnARN messagerpeut êtretraduiten un nombre deprotéinesd'autant plus élevé que cet ARNm est stable. Lademi-vie biologiqued'un ARNm peut varier de quelques minutes, par exemple pour des protéines régulatrices, à quelques heures. Elle peut être allongée par la présence d'unecoiffeà l'extrémité 5’, derégions non traduites5'-UTRet3'-UTR, et d'unequeue Poly(A)qui retardent l'action desribonucléaseset augmentent donc la quantité d'antigèneproduite.
Une extension limitée de la demi-vie biologique, et donc de la quantité d'antigène produite, peut être obtenue à l'aide d'ARN auto-amplificateurs qui stimulent leur propreexpression génétique. Ceci doit permettre de réduire la quantité d'ARN utilisée pour la vaccination sans réduire l'effet vaccinal, 50ngd'ARN ayant été décrits comme suffisants pour produire une vaccination effective.
Les ARN auto-amplificateurs étant sensiblement plus grands que les ARN messagers, le mécanisme d'absorption cellulaire de tels ARN peut être différent. Desadjuvantspeuvent améliorer la réponse immunitaire, et ces vaccins sont plus efficaces lorsqu'ils sont formulés avec l'adjuvantMF59dans une nanoémulsioncationiqueayant un diamètre de gouttelettes inférieur à 100nm.
Les modes d'administration peuvent grossièrement être classés enex vivoetin vivoselon que le transfert de l'ARNmauxcellulesest réalisé respectivement à l'extérieur de l'organisme ou à l'intérieur de celui-ci.
Lescellules dendritiquessont desphagocytesdusystème immunitairequi présentent desantigènessur leurmembrane plasmique, d'où des interactions avec leslymphocyctes Tqui déclenchent une réponse immunitaire. Il est possible d'introduire l'ARNm vaccinal dans les cellules dendritiques prélevées sur un patient puis de réinjecter ces cellules dendritiques ainsi modifiées pour qu'elles expriment l'antigène et sollicitent le système immunitaire afin de réaliser la vaccination.
L'intérêt pour le mode d'administrationin vivocroît progressivement depuis la découverte de l'expressionin vivod'ARN messagerstranscritsin vitroaprès administration directe au patient. Ces techniques présentent plusieurs avantages par rapport à l'administrationex vivo, principalement en évitant la collecte coûteuse descellules dendritiquesdes patients et en imitant une infection par unagent infectieux. Il reste cependant plusieurs obstacles à franchir avant de pouvoir faire de cette approche un mode d'administration efficace et sûr. Il faut commencer par limiter ladégradationde l'ARN vaccinal par lesribonucléasesdestinées à protéger les cellules desacides nucléiquesétrangers. Il faut ensuite permettre à l'ARN vaccinal de diffuser dans les cellules afin qu'il ne soit pas éliminé par les processus cellulaires avant d'avoir pu êtretraduitenantigène.
L'absorption d'ARNm est connue depuis 2007et l'utilisation d'ARN comme vaccin a été découverte dans les années 1990 sous forme d'ARNm auto-amplificateur. Il est apparu que les différentes voies d'injection(sous-cutanée,intraveineuse,intramusculaire,etc.) se traduisent par des niveaux d'absorption d'ARNm différents, ce qui fait du mode d'injection un choix déterminant de l'administration du vaccin. On a pu montrer que l'injection dans lesganglions lymphatiquesconduisent à la réponse auxlymphocytes Tla plus élevée. L'administration des ARNm auto-amplificateurs peut cependant différer sensiblement de cette approche car ce sont en pratique des molécules bien plus grosses.
L'encapsulation de l'ARN messager dans desnanoparticuleslipidiquesest intéressante à plusieurs titres. Tout d'abord, la couche lipidique protège l'ARN de la dégradation, ce qui accroît la quantité d'antigèneproduit. De plus, sa composition permet de cibler des cellules précises de l'organisme à l'aide deligands. La mise au point de tels vaccins est cependant difficile, avec une absence de corrélation entre l'absorption cellulaire d'ARNm observéein vitroet celle observéein vivo. Les nanoparticules peuvent être administrées et véhiculées dans l'organisme par différentes voies, comme laperfusion intraveineuseou par lesystème lymphatique.
Outre les méthodes d'administration non virales, on a égalementmodifiédesvirus à ARNpour induire un effet vaccinal. Les virus généralement utilisés à cette fin sont par exemple desrétrovirus, deslentivirus, desalphaviruset desrhabdovirus, chacun ayant ses spécificités. Plusieurs essais cliniques ont employé de tels virus contre diverses maladies sur desmodèles animauxtels que lessouris, lespouletset lesprimates.
Par rapport auxvaccins à ADN, l'intérêt des vaccins à ARN est qu'ils sonttraduitsdans lecytosoldescellules, ce qui les dispense de devoir pénétrer dans lesnoyauxcellulaires et écarte le risque de voir leurmatériel génétiqueêtre incorporé augénomede l'hôte. Il est en outre possible d'optimiser lecadre de lecture ouvert(ORF) et lesrégions non traduites(UTR) des ARN messagers, par exemple en augmentant leurtaux de GCou en sélectionnant des régions non traduites connues pour favoriser la traduction. Un cadre de lecture ouvert supplémentaire peut également être ajouté pour fournir un mécanisme de réplication amplifiant la traduction en antigène, ce qui donne un ARN auto-amplificateur qui réduit la quantité initiale d'ARN nécessaire pour obtenir l'effet désiré.
Le principal risque des vaccins à ARN est celui du déclenchement d'une réponse immunitaire excessive par activation dusystème immunitaire inné. La réponse immunitaire innée est activée par liaison de l'ARN auxrécepteurs de type Toll, comme la protéineTLR7, à la protéineRIG-I(en)et laprotéine kinase R(en). On atténue ce risque en concevant des ARN messagers ayant desséquencessemblables à celles produites par les cellules demammifèreset en introduisant, dans l'ARN messager, desnucléosidesmodifiés, comme lapseudouridine, la5-méthylcytidineou des nucléosides2’-O-méthyléscomme la2’-O-méthyladénosine, ce qui a pour effet de limiter la réponse immunitaire contre cet ARN étranger, et donc de retarder sadégradation, d'où un meilleur taux de traduction en antigène. On peut également optimiser lescodonset utiliser certainesrégions non traduites, ce qui ralentit également la dégradation de l'ARN. Par ailleurs, la présence de traces d'ARN bicaténaire contaminant les préparations d'ARNs produitsin vitropeuvent déclencher uneinterférence par ARN, ce qui peut conduire à la dégradation prématurée de l'ARN vaccinal et réduire sa durée d'action, imposant une purification en plusieurs étapes. L'ARN bicaténaire indésirable peut être éliminé par traitement à laRNAse IIIou à moindre frais paradsorptionsur lacellulose.
Certains vaccins à ARN peuvent également produire une forte réponse immunitaire avec desinterférons de typeI, associés à l'inflammationainsi qu'à des manifestationsauto-immunes, ce qui fait des personnes sujettes aux maladies auto-immunes des sujets potentiellement à risque pour ces vaccins.
Par ailleurs, l'ARN extracellulaire est connu pour être un facteur favorisant lacoagulation sanguineet augmentant la perméabilité de l'endothélium. L'accroissement de la perméabilité endothéliale peut entraîner unœdèmeet stimuler la coagulation sanguine, ce qui entraîne un risque de formation dethrombus, d'où des risques d'infarctus(notamment d'infarctus cérébral), dethromboseou encore d'embolie pulmonaire. L'ARN qui se retrouve dans le sang est toutefois détruit très rapidement par des RNases et il n'est pas internalisé efficacement dans les cellules.
Plusieurs vaccins à ARN potentiels pour protéger duSARS-CoV-2et de laCOVID-19sont étudiés depuis le début de l'année 2020.
D'autres vaccins à ARN sont à l'essai clinique, contre descancersdepuis 2008, contre lagrippedepuis 2018 et contre laragedepuis 2009 (CV7201).
Il existe (en 2023) 23 vaccins autre que COVID en phase 1 concernant 13 maladies, 6 en phase 2 pour 3 maladies et 5 en phase 3 aussi pour 3 maladies.
Des campagnes de désinformation soutiennent que les vaccins àARNmpourraient altérer l'ADN dunoyau cellulaire. En fait, l'ARNm présent dans lecytosolse dégrade très rapidement avant d'avoir le temps de pénétrer dans le noyau cellulaire (les vaccins à ARNm doivent d’ailleurs être conservés à très basse température pour éviter la dégradation de l'ARNm). Unrétrovirus, qui peut lui aussi être constitué d'un ARN simple brin, pénètre dans le noyau cellulaire et utilise latranscriptase inversepour y produire de l'ADN à partir de son ARN. Mais ce rétrovirus dispose de mécanismes spécifiques lui permettant d'entrer dans le noyau, alors que les ARNm vaccinaux n'ont pas ces mécanismes. À l'intérieur du noyau, la création d'ADN à partir d'ARN ne peut pas se produire sans une amorce, présente dans les rétrovirus, mais qui manquerait à l'ARNm vaccinal dans l'hypothèse où il serait rentré dans le noyau.
Le2 octobre 2023,Katalin KarikóetDrew Weissmansont récompensés duprix Nobel de médecinepour« leurs découvertes concernant les modifications des bases nucléosidiques ayant permis la mise au point devaccins ARNm efficaces contre le Covid-19».