Caffeina

Lacaffeinaè uncomposto chimicodiformulaC8H10N4O2che incondizioni normalisi presenta come un solido bianco o come aghi bianchi luccicanti spesso fusi insieme, inodori e dal gustoamaro. Viene a volte citata con i suoi sinonimi:teina,guaraninaemateina, chimicamente identificabili nella stessa molecola.
La caffeina è utilizzata da millenni. Tradizionalmente se ne fa risalire l'uso al 2737 a.C. inCina.Studi recenti evidenziano come il consumo di tè avvenisse regolarmente durante ladinastia Han(207-9 a.C.). Prima di questa scoperta il dato più recente relativo al consumo di tè risaliva al 750 a.C.
Esistono inoltre leggende che fanno risalire l'introduzione delcaffèinEtiopiao nellapenisola arabicameridionale nelIX sec.ad opera di un pastore che riconobbe il legame tra lebaccheselvatiche di cui si cibavano le suepecoree l'aumento dei loro livelli dienergia. Il pastore decise dunque di provarle lui stesso sperimentando quella che in tempi moderni è conosciuta come unostimolantedelsistema nervoso centrale: la caffeina.In realtà il consumo diinfusidi caffè inacquabollente viene fatto risalire al1000 a.C.
La caffeina non sarà però isolata fino al1820, ad opera degliscienziatitedeschiRunge e Von Giese,esintetizzatacompletamente solo nel1895.NelXIV sec.si utilizzavano chicchi di caffètostatie nelXV-XVI sec.il suo utilizzo si è diffuso sempre di più portando alla suacommercializzazionenellecoffee houseinArabia SauditaeCostantinopoli.NelXVII sec.il consumo di caffè inEuropadivenne comune estendendosi così anche allecoloniedelNord America.
Da allora tè e caffè sono diventate le principali fonti di caffeina, ma alla fine del1800iniziarono ad essere commercializzatebibite gassatecontenenti caffeina (Dr. Pepper,Coca-ColaePepsi-Cola) che divennero molto popolari nella seconda metà delXX sec.Sempre alla fine del XX sec. fecero la loro comparsa sul mercato le cosiddette bevande energetiche tutt'ora molto popolari.
Ad oggi la caffeina è l'alcaloidepsicoattivopiù usato almondocon unastimadel consumo a livello mondiale pari a più dell'80%dellapopolazionee nei soliStati Unitiall'89%.Ilconsumo giornaliero mediovaria in base almetodostatisticoutilizzato, all'annodi riferimento e alle fonti considerate, tuttavia i dati del periodo2011-2012indicano un consumo di circa142mgalgiornoperadultiebambininegli Stati Uniti.
Caffè e tè rimangono le principali fonti di caffeina, ma il contributo delle bevande energetiche sta aumentando.
La maggior parte delle autorità governative del mondo hanno determinato quali siano i livelli di assunzione giornaliera considerati sicuri senza che si presentino severi effetti collaterali negli adulti, ma ci sono lievi differenze per quanto riguarda i bambini e gli adolescenti:
Si tratta di una molecolaanfifilicache presenta frazionilipofilicheaventemassa monoisotopicapari a 194,08037557 g/mol e un'area superficiale accessibiledi 58.4Å². Il numero diatomipesanti è pari a 14 e presenta tre accettori dilegami a idrogeno.L'evaporazionea 20 °C è negligibile, tuttavia una concentrazionenocivanell'ariapuò essere raggiunta velocemente a seguito didispersionedelleparticelle.
Chimicamente simile allapurina, viene prodotta naturalmente da oltre 100speciedipiantenative dell'Africa, dell'Asia orientalee delSud America, tra cui lapianta del caffè,del te,del cacao,matee nellenoci di cola.Il contenuto di caffeina nelle piante varia a seconda della specie, ad esempio:
Può reagire violentemente con fortiagenti ossidanti.
Lasintesidella caffeina è stata studiata principalmente nel tè e nel caffè dove risulta per la maggior parte simile. Lavia metabolicaconsiste in una via metabolica principale e una via metabolica che parte dallaxantossina, entrambe coinvolte nella sintesi della caffeina.
Si tratta di un processo in quattro fasi che coinvolgono tremetilazionicatalizzate da tre diversi tipi di N-metiltransferasie una reazione di sintesi di nucleosidi catalizzata dalla N-metilnucleosidasi.
L'anello purinico deriva dai nucleotidi purinici e i gruppi metilici derivano dallaS-adenosil-L-metionina.Il processo di sintesi è il seguente:
C10H12N4O6+C10H13N5O5→SAM−>SAHC11H15N4O6+{\displaystyle {\ce {C10H12N4O6+C10H13N5O5->[{SAM->SAH}]C11H15N4O6+}}}
C11H15N4O6+→−ribosioC11H15N4O6+{\displaystyle {\ce {C11H15N4O6+ ->[- ribosio] C11H15N4O6+}}}
C11H15N4O6+→SAM−>SAHC7H8N4O2{\displaystyle {\ce {C11H15N4O6+ ->[SAM -> SAH] C7H8N4O2}}}
C7H8N4O2→SAM−>SAHC8H10N4O2{\displaystyle {\ce {C7H8N4O2 ->[SAM -> SAH] C8H10N4O2}}}
La xantossina può essere prodotta de novo seguendo le seguenti reazioni in cui i principali enzimi coinvolti sono l'AMP deaminasi, l'IMP deidrogenasi e la 5′-nucleotidasi:
C5H13O14P3⟶C10H13N4O8P⟶C10H13N4O9P⟶C10H12N4O6{\displaystyle {\ce {C5H13O14P3 -> C10H13N4O8P -> C10H13N4O9P -> C10H12N4O6}}}
Oppure può essere sintetizzata grazie all'AMP a partire da nucleotidi di adenosina secondo le seguenti reazioni:
C10H13N5O4⟶AMP⟶C10H13N4O8P⟶C10H13N4O9P⟶C10H12N4O6{\displaystyle {\ce {C10H13N5O4 -> AMP -> C10H13N4O8P -> C10H13N4O9P -> C10H12N4O6}}}
A partire dallaS-adenosil-metioninaprodotta nel ciclo della S-adenosilmetionina i cui principali enzimi coinvolti sono l'adenosina nucleosidasi, l'adenina fosforibossiltransferasi, l'AMP deaminasi, l'IMP deidrogenasie la5′-nucleotidasi):
S−adenosilomocisteina⟶adenosina⟶adenina⟶AMP⟶IMP⟶XMP⟶xantossina{\displaystyle {\ce {S-adenosilomocisteina -> adenosina -> adenina -> AMP -> IMP -> XMP -> xantossina}}}
Oppure partendo da nucleotidi guaninici coinvolgendo laguanosina deaminasi:
GMP−>guanosina−>xantosina{\displaystyle GMP->guanosina->xantosina}
La caffeina è descritta da un modello mono-compartimentale secondo il quale segue una funzionecineticalinearedi primo ordine,anche se alcuni hanno messo in evidenza come a dose più elevate e a sistema saturo la funzione non sia più lineare.In generale si tratta di unantagonistanon selettivo delrecettore dell'adenosinacon unIC50pari a 44 µmol per l'A1 e 40 μmol per l'A2.Il limite per l'antagonismo iniziale tuttavia è di 10 µmol (1,94 mg/L) e potenzialmente al di sotto dei 2 μmol (0,38 mg/L).
Il sottotipo A1 è localizzato principalmente nelcervello, nelmidollo spinale,occhi,ghiandole surrenali,cuoree parzialmente nei tessuti some ilmuscolo scheletricoe quelloadiposo. Il sottotipo A2A è localizzato principalmente nellamilza, neltimo, neineuronistriatopalliodali gabaergici e parzialmente nel cuore, nei polmoni e neivasi sanguigni. Il composto è un antagonista anche del sottotipo A2B localizzato principalmente nell'intestino cieco, nelcolon, nellavescicae nella muscolatura liscia deibronchioli, anche se in misura inferiore rispetto agli altri.
L'IC50 per la fosfodiesterasi è invece pari a 500 - 1000 μmol (97 – 194 mg/L), pertanto risulta chiaro che l'inibizione della fosfodiesterasi diventi importante solo a concentrazioni elevate quasi letali.Una situazione simile si presenta per l'acetilcolinesterasi(IC50 = 175 μmol).
La caffeina è stata inoltre collegata all'aumento dei livelli dicatecolamineprobabilmente per il suo antagonismo verso il recettore presinaptico dell'adenosina e possibilmente per il suo antagonismo verso il recettore A1 del midollo surrenale.L'antagonismo verso il recettore A2A è considerato responsabile degli effetti stimolanti e dopaminergici.
La caffeina viene rapidamente e completamente assorbita (99%) dall'intestino tenuea seguito di somministrazione orale, prevalentemente sottoforma non ionizzata/lipofilica in grado di penetrare più facilmente la membrana cellulare per via dell'ambiente basico.La caffeina non subisce l'effetto di primo passaggioe generalmente raggiunge il picco dellaconcentrazione plasmaticaentro 30-120minutidall'assunzione.
Il composto viene distribuito in tutto ilcorpodopo essere stato assorbito dall'intestino tenue, attraversando lamembrana cellulareed entrando nellasostanza fondamentale.È in grado di penetrare la barriera emato-encefalica.Ilvolume di distribuzionemedio è pari a 0,7 L/kg e non si accumula nei tessuti.
Nel mondo esistono almeno 72speciedi batteri appartenenti a 27generidiversi che risultano coinvolti nella degradazione della caffeina,tra cui loPseudomonasè il più comune e meglio studiato. Negli Pseudomonas il metabolismo della caffeina coinvolge due vie metaboliche che spesso coesistono nello stesso batterio: la demetilazione N-terminale e l'ossidazione C-8.
La N-demetilazione è la via metabolica principale via metabolica della caffeina nei batteried è stata studiata principalmente nelloPseudomonas putidaCBB5. In questo microrganismo la caffeina viene portata all'interno del batterioe viene trasformato in xantina da diversen-demetilasi.Durante il processo di trasformazione in xantina, la caffeina si lega al terminale-C della NdmA (N-demetilasi A) formando unoligomerocomposto da NdmA eNdmB. L'NdmAcatalizzalareazionedi trasformazione della caffeina in teobromina e paraxantina.La teobromina si lega a sua volta alsito attivosul terminale-C della NdmB dell'oligomero portando alla formazione della 7-metilxantina. NdmA e NdmB sono appaiate alla NdmD che trasferisce gli elettroni dall'NADHal NdmA con NdmB. Infine la 7-metilxantina viene trasformata in xantina dalcomplessoproteico della NdmE. Lungo tutto il processo una molecola di NADH e una diO2vengono consumate generandoformaldeide.
L'ossidazione C-8 è presente nella maggior parte dei ceppi diKlebsiella,Rhodococcus,Pseudomonas,eAlcaligenes.Il processo è stato è stato studiato nei dettagli nelloPseudomonasCBB1. La prima fase del processo è stata scoperta nel1998e porta all'idrolisidella caffeina nell'acido 1,3,7-trimetilurico(TMU) catalizzata dallacaffeina deidrongenasi(Cdh).La seconda fase del processo venne scoperta invece nel 2012 e consiste nell'idrolisi del TMU in 1,3,7-trimetil-5-idrossiisourato (TMU-HIU) catalizzata dallamonoossigenasi dell'acido trimetilurico NADH-dipendente(TmuM). Il TMU-HIU viene quindi spontaneamente convertito in3,6,8-trimetilallantoina racemica(TMA) passando attraverso la3,6,8-trimetil-2-oxo-4-idrossi-4-carbossi-5-ureidoimidazolina(TM-OHCU) o genera il TM-OHCU mediante catalizzazione da parte dellaTM-HIU idrolasiche viene a sua volta trasformato in S-(+)-TMA grazie allaTM-OHCU decarboxssilasi.
Nonostante ci siano pochi studi in merito alla degradazione della caffeina da parte deifunghi, sono state isolate e identificate diversi generi in grado di degradare il composto, tra cui:Aspergillus,Rhizopus,Penicillium,Fusarium,ChrysosporiumeGliocladium.Diversamente da quanto avviene nei batteri, la principale via metaboliche della caffeina nei funghi prevede la trasformazione della caffeina in teofillinaseguita dalla trasformazione in 3-metilxantinae infine la degradazione in xantina.
La caffeina viene metabolizzata dalcitocromo P450(CYP1A2) del fegato in1,7-dimetilxantina(80%),composto a sua volta farmacologicamente attivo con tossicità potenzialmente inferiore alla caffeina.Il CYP1A2 è anche responsabile della successive trasformazione della dimetilxantina in 3,7-dimetilxantine (teobromina) e 1,3-dimetilxantina (teofillina), entrambe farmacologicamente attive. La teobromina rappresenta l'11% e la teofillina il 5% dei metaboliti della caffeina. Teobromina e teofillina possono essere ulteriormente sottoposte ametilazionead opera del CYP1A2,acetilazioneda parte dellaN-acetiltransferasi 2odossidazioneviaxantina ossidasioCYP3A4per ottenere i principali metaboliti della caffeina, tra cui:
In linea generale sono stati identificati 25metabolitidella caffeina dimostrando la complessità del metabolismo di questo composto negli esseri umani,infatti solo il 5% della caffeina vieneescretasenza essere metabolizzata.Importante da notare il coinvolgimento di altricitocromi(CYP3A4/3A5eCYP2D6) ad alte concentrazioni.
L'attività del CYP1A2 negli esseri umani varia molto a seconda dell'individuo principalmente sulla base di fattori genetici ma anche difattori ambientali.Il caffè aumenta infatti l'attività del CYP1A2 anche se in maniera non consistente.
La caffeina e i suoi metaboliti vengono eliminati dal plasma viaclearanceCYP1A2 mediataed escreti attraverso leurine(85 - 88%) e lefeci(2 - 5%).La clearance e l'emivitadel composto presentano significative variazioni tra gli individui: la clearance media è di circa 1 - 3 mL/kg/min, ma ilcoefficiente di variazioneè di circa il 36%.A complicare ulteriormente la situazione, la clearance può ridursi sostanzialmente all'aumentare della dose.
Similmente l'emivita della caffeina si aggira mediamente intorno alle 3 - 6 ore, ma in realtà può passare dalle 2,3 alle 9,9 ore in base all'individuo.Le variabili che influenzano la clearance sono le stesse che influenzano l'emivita.
Studi dimostrano che l'assunzione di quantità moderate di caffeina alleviano il senso di fatica, migliorano l'attenzione,promuove la diuresi,migliorano lamemoria, aumentano gli effetti antitumorali,riducono la pressione sanguigna,riducono il rischio di sviluppare ildiabete di tipo 2,, ritarda l'invecchiamento,promuove lamicrocircolazionenellapelle, previene l'accumulazione deigrassied è unantiossidante.
Gli effetti della caffeina dipendono fondamentalmente dalla quantità assunta e variano notevolmente da persona a persona.Ad esempio una dose di 250 mg è collegata ad un aumento dell'eccitazione sessuale, dell'attenzione, dellaconcentrazione, dell'euforia, della calma e dell'amabilità.Dosi di 500 mg portano ad un aumento della tensione,nervosismo,ansia, agitazione, irritabilità,nausea,parestesia,tremori,sudorazione,palpitazioni, irrequietezza e possibilmentevertigini. Dosi elevate sub-letali (∼7–10 mg/kg) in adulti sani possono causare anche sintomi comebrividi,rossore, nausea,cefalea, palpitazioni e tremori, benché siano comunque molto variabili in base all'individuo.In campo medico il composto viene utilizzato come stimolanteeadiuvante.La caffeina è stata inoltre identificata come possibilebiomarkerla rilevazione dimalattie, specialmente lamalattia di Parkinson.
Benché si pensi che la caffeina sia sicura in quantità moderate (≤ 400 mg al giorno) in adulti in salutenon è un composto innocuo e può causare tossicità significativa e a volte anche la morte per infarto del miocardio o aritmia qualora sia consumata in quantità sufficienti.In soggetti particolarmente sensibili tali quantità possono essere anche inferiori.La caffeina può causare sia tossicità acuta che cronica. Nel secondo caso gli effetti più comuni sono: ipocaliemia,anoressia, nausea, vomito, palpitazioni, epilessia,disaritmiae tutta una serie di sintomi denominata "caffeinismo" indistinguibili dall'ansia cronica e sono generalmente collegati all'assunzione di 1-1.5g al giorno di caffeina.
In generale gli effetti tossici del composto compaiono a concentrazioni superiori a 15 mg/L, con una concentrazione di 50 mg/L consideratatossicae ≥80 mg/L letale.Sono però stati documentati casi di pazienti in cui le concentrazioni considerate tossica e letale risultano inferiori.Ad esempio individui affetti damalattie cardiovascolaripreesistenti hanno dimostrato di essere suscettibili ad unadose letaleinferiore a 50 mg/L.
Alcuni deglieffetti collateralipiù comuni (es. ipertensione-ipotensione e tachicardia-bradicardia) possono essere collegati a rispostefisiologichedivergenti a diversi livelli di esposizione.
L'ipertensione può essere causata da un aumento di livelli dicatecolamineviaantagonistadelrecettore A1 per l'adenosinae verosimilmente il blocco del recettore A1 dell'adenosina nellamidollare del surrene, ovvero all'inibizione degli effettivasodilatatoridell'adesoniavia antagonista delrecettore A2 dell'adenosinache si può presentare in casi dove i livelli di caffeina nelsierosono nell'intervallo terapeutico.
Al contrario l'ipotensione può presentarsi a causa dell'inibizionedellafosfodiesterasinei casi dioverdose/avvelenamentodove vengono raggiunteconcentrazionitossichemolto più elevate.
Similmente la bradicardia può essere una conseguenza dell'aumento dellapressione sanguignanell'intervallo terapeutico.
La tachicardia viene riportata uniformemente nei casi d'intossicazione e in presenza di dosi elevate di caffeina (>10 mg/kg). Ciò è probabilmente dovuto all'agonista adrenergico β1attraverso l'aumento delle catecolamine che risulta nell'aumento dei livelli diadenosina monofosfato ciclica(cAMP) attraverso l'attivazione dell'adenilil ciclasie si pensa sia ulteriormente amplificata dall'inibizione dell'enzima fosfodiesterasi responsabile per la degradazione del cAMP.
Tuttavia l'adenosina esibisce un effetto anti-adrenergico inibendo l'attività dell'adenilil ciclasi riducendo l'accumulo intracellulare di cAMP e inibendo la successiva trasmissione del segnale.
I casi di aritmia, la fibrillazione ventricolare viene determinata come causa di morte, mentre i principali meccanismi collegati includono l'aumento delle catecolamine, l'inibizione della fosfodiesterasi, l'aumento dei livelli intracellulari dicalcioe l'antagonismo con i recettori adenosinici antiaritmici.
Nei casi di infarto miocardico la causa proposta è ilvasospasmodellearterie coronarichedovuto all'antagonismo all'adenosina e al rilascio di catecolamine che aumenta lacontrazionedellamuscolatura lisciacausandovasocostrizione.
Sintomi clinici dell'intossicazione da caffeina includono:
Sono stati riportati anche casi diinsufficienza renalee danno epatico dovuto a rabdomiolisi.
Uno dei pochi casi documentati di avvelenamento da caffeina è quello di unadonnadi 37 anni che ha provato auccidersiingerendo 27 g di caffeina (l'equivalente di circa 350 tazze di caffè espresso), andando incontro aipotensione,convulsioni,aritmiee a diversi episodi diarresto cardiaco.
L'intossicazione da caffeina viene trattata medianteterapie di supportoanche se alcune tecniche per la decontaminazione (es.carbone attivo) e l'aumento della escrezione (es.intralipid) si sono rivelate efficaci. L'approccio terapeutico dipende fondamentalmente daisintomi, le condizioni fisiche e le circostanze in cui al sostanza è stata assorbita, Ad esempio una leggera overdose di 1g con effetti collaterali leggeri può essere semplicemente monitorata e magari possono essere somministrarebenzodiazepine, mentre in caso di overdose massiccia possono essere richiesti interventi massivi.L'emodialisisi è dimostrata efficace per ridurre i livelli della caffeina nel plasma diminuendo lamorbiditànei casi di intossicazione
Se viene assunta insieme al cibo e/o alcune bevande il suo assorbimento può risultare rallentato a causa del ritardo nellosvuotamento gastrico.L'assunzione dialcol,nicotinaedrogheinsieme a età,sessoe variabiligenetichenon sembrano influire sull'assorbimento del composto.
La caffeina viene normalmente aggiunta a una serie dialimenticomepasticceriacotta alforno,gelati,dolciebevandea base di cola. È presente nelle cosiddettebevande energeticheinsieme ad altriingredienticome lataurinae ilglucuronolattone. È presente in associazione allasinefrinain alcuniintegratori alimentarivenduti come prodottidimagrantie miglioratori delle prestazionisportive. Anche alcunifarmaciecosmeticicontengono caffeina.
Il processo di estrazione della caffeina produce inoltre diversi composti utili comepolifenoli,fibre,pigmenti,proteineepolisaccaridi.La buccia e la polpa di caffè possono essere utilizzati come mangimi per gli animali da reddito e fornire un substrato per la preparazione della N-demetilasi,mentre il caffè macinato può essere utilizzato per la coltivazione di funghi eduli come ilPleurotus ostreatuse laFlammulina velutipes.
Non sono stati effettuati studi adeguati sugliimpatti ambientalidel composto.Tuttavia lacoltivazionedi tè e caffè producono milioni ditonnellatedirifiutiagricoli eindustrialiall'anno, pertanto lacomunità scientificae il pubblico sono preoccupati per l'impatto del composto e la suabiodegradazioneportandola ad essere riconosciuta come inquinante
Il composto ha effetti negativi sugli organismi acquatici inclusostress ossidativo, ossidazione lipidica,neurotossicità, riserva energetica edisordini metabolici, causando al contempo effetti sulla lororiproduzionee sul loro sviluppo, portando in alcuni casi anche alla morte.
I metodi tradizionali tutt'ora in uso a livello globale per l'eliminazione della caffeina riguardano l'estrazionedall'acqua, l'adsorbimento,l'estrazione conCO2supercritica,l'estrazione assistita damicroonde,l'estrazione assistita daultrasuonie ilprocesso a membrana.Questi metodi sono però spesso molto costosi, tossici o aspecifici.
Esistono però metodi per labiodegradazionedella caffeina (microbici ed enzimatici) che risultano sicuri e sostenibili.Tuttavia vengono usati raramente poiché gli enzimi necessari per la degradazione sono instabili nell'ambientee i costi per la loro produzione risultano moto elevati.
La caffeina ha due principali funzioni ecologiche: l'allelopatiae la difesa chimica.
Fa riferimento all'effetto della caffeina sulle piante e isemicircostanti.È bene notare che anche l'humuspuò rilasciare caffeina nell'ambiente circostante. Uno studio dimostra che le piante mature di caffè producono circa 150–200 g (peso secco)/m/anno di humus che rilascia circa 1–2 g caffeina/m/anno nelsuolo.Il ruolo della caffeina nell'allelopatia rimane tuttavia ancora poco chiaro dato che il suolo contienemicrorganismiin grado di degradare il composto, inoltre l'attivitàantimicrobicadella caffeina può ridurne ilcatabolismoprolungandone il tempo di ritenzione e aumentandone l'accumulo. Inoltre concentrazioni di caffeina >5 mM possono avere effetti tossici sulla pianta stessa e lagerminazionedei semi. Quando questa supera i 10mM può inibire completamente la crescitaradicale.
La caffeina contenuta nellefogliegiovani, nellafruttae neiboccioliagisce come difesa chimica della pianta prevenendo i danni causati damicrorganismi patogeniederbivori.Uno studioin vitrobasato sul trasferimento del gene responsabile per la sintesi della caffeina nellapianta del tabacco, ha dimostrato che le piante così ottenute hanno una migliore resistenza aiparassitie alle malattie.È stato inoltre dimostrato che basse concentrazioni di caffeina (1-2%) possono essere usate comerepellentiperinsetti, uccidendochioccioleelumachesenza danneggiare la pianta.La caffeina può uccidere i microrganismi patogeni nocivi favorendo la crescita dei loro nemici naturali.