Lovastatina

Lovastatinaè un composto, un derivato sintetico di un prodotto di fermentazione diAspergillusterreus, appartenente alla famiglia dellestatine, che viene utilizzato in associazione alla dieta, all'esercizio fisico e alla ricerca della perdita di peso per ridurre l'ipercolesterolemia, trattare le condizioni associate e prevenire la malattia cardiovascolare. La molecola appare come una polvere bianca, cristallina, insolubile in acqua e parzialmente solubile inetanoloemetanolo. Lovastatina è una sostanza naturale che si trova in alcuni alimenti come nelfungo ostrica(Pleurotus ostreatusconosciuto anche comeorecchione),e nel riso rosso fermentato (che acquisisce il colore grazie all'azione della muffaMonascus purpureus).In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceuticaRecordaticon il nome commercialeRextatnella formulazione di compresse da 10, 20 e 40 mg.
Compactina (mevastatina) e lovastatina, prodotti naturali con un potente effetto inibitorio sulla HMG-CoA reduttasi, sono stati scoperti nel 1970, e presto sviluppati come potenziali farmaci per abbassare il colesterolo LDL.Nel 1982 vennero intrapresi alcuni studi clinici sulla lovastatina, un prodotto naturale, un derivato polichetide isolato da Aspergillus terreus, in pazienti ad altissimo rischio. Questi studi coinvolsero un numero molto limitato di pazienti ma misero in evidenza una notevole riduzione del colesterolo LDL, con pochissimi effetti collaterali.
Dopo ulteriori studi sperimentali su animali, inerenti al profilo di sicurezza del farmaco, la lovastatina non mostrò la tossicità che si pensava condividesse con mevastatina (compactina), pertanto gli studi clinici continuarono.
Sperimentazioni su larga scala hanno confermato e ribadito l'efficacia di lovastatina. La tollerabilità osservata ha continuato a essere eccellente, e la lovastatina è stato approvata dallaFood and Drug Administrationdegli Stati Uniti nel 1987.
La lovastatina alla dose massima raccomandata di 80 mg al giorno è stata in grado di produrre una riduzione media del colesterolo LDL del 40%, una riduzione molto maggiore di quanto poteva essere ottenuto con qualsiasi altro trattamento del tempo.
Il farmaco inoltre produceva pochissimi effetti collaterali e risultava molto semplice nella sua assunzione ai pazienti. Questi aspetti lo resero rapidamente popolare e accettato sia dai medici sia dai pazienti.
La ricerca scientifica ha messo in evidenza che la lovastatina è anche prodotta naturalmente da alcuni funghi superiori, come ad esempio Pleurotus ostreatus (fungo ostrica) e da altri funghi appartenenti a Pleurotus spp.Gli studi effettuati sugli effetti del fungo ostrica e dei suoi estratti sui livelli di colesterolo negli animali da laboratorio è stata piuttosto ampia,anche se un reale effetto è stato dimostrato in un numero molto limitato di soggetti umani.
La lovastatina fa parte della famiglia dellestatine(o vastatine), e come queste ha un'azione di inibizione selettiva e competitiva dell'enzimaHMG-CoA reduttasi(3-idrossi-3-metiglutaril coenzima A reduttasi). Questo enzima è deputato alla conversione di 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A inmevalonato. Questa conversione è una reazione precoce e limitante labiosintesidelcolesterolodi cui il mevalonato è un precursore fondamentale.Il principale organo bersaglio su cui agisce la lovastatina per ridurre le concentrazioni di colesterolo è ilfegato.
Il colesterolo–LDL, come documentato in molti studi clinici, è coinvolto nella aterogenesi. Studi epidemiologici hanno chiarito che concentrazioni elevate di colesterolo–LDL e basse di colesterolo–HDL rappresentano fattori di rischio indipendenti per la cardiopatia coronarica.
Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano a partire dalle VLDL e sono catabolizzate in particolare dal recettore ad alta affinità per le LDL.
Il farmaco provoca un aumento del numero dei recettori per leLDLsulla superficie degliepatociti, e a questo consegue perciò un incremento della captazione e del catabolismo di queste lipoproteine. La molecola agisce inoltre inibendo la sintesi epatica delleVLDL, riducendo in sostanza il numero totale di lipoproteine appartenenti a entrambe le classi, VLDL e LDL.Studi clinici hanno evidenziato che la lovastatina riduce le concentrazioni di colesterolo VLDL con un aumento del catabolismo del colesterolo LDL. Anche l'apolipoproteinaB diminuisce in modo deciso durante il trattamento con ovastatina, mentre si assiste ad un incremento variabile del colesterolo HDL e a una riduzione deitrigliceridiplasmatici. Nel complesso queste modificazioni comportano una riduzione dei rapporti tra colesterolo totale e colesterolo HDL così come tra colesterolo LDL e colesterolo HDL.
Dopo somministrazioneper via oralela lovastatina è discretamente assorbita daltratto gastroenterico(studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che l'assorbimento di lovastatina assunta per via orale è circa il 30% rispetto alla via intravenosa). Nell'organismo umano il farmaco subisce un estensivo processo di estrazione primaria da parte dellaghiandola epatica. Va ricordato che la molecola è un lattone inattivo la cui idrolisi, che ha luogo principalmente nel fegato, comporta la trasformazione nella corrispondente forma β–idrossiacido (β–idrossi–lovastatina), un inibitore estremamente potente della HMG-CoA reduttasi.
L'entità dell'estrazione epatica dipende dal flusso ematico a livello del fegato. In ogni caso mediamente labiodisponibilitàdel derivato beta-idrossiacido nella circolazione sistemica dopo assunzione orale è risultata bassa e inferiore al 5% della dose somministrata.
Laconcentrazione plasmaticamassima (Cmax) degli inibitori attivi viene raggiunta dopo circa 1-5 ore (Tmax) dalla somministrazione (i parametri farmacocinetici sono molto variabili, anche a seconda del dosaggio utilizzato).La lovastatina raggiunge elevate concentrazioni nel fegato e a questo livello subisce una marcata metabolizzazione (per opera delcitocromo P450isoenzimaCYP3A4) pereffetto di primo passaggio. I metaboliti sono successivamente escreti per via biliare.
Il legame con leproteine plasmatichedi lovastatina e del β–idrossiacido è superiore al 95%.
Studi sperimentali con farmaco radiomarcato hanno evidenziato che dopo una singola dose orale la lovastatina viene escreta, nel giro di 96 ore, per il 10% nelleurinee per l'83% nellefeci(la quota fecale comprende il medicinale assorbito ed escreto nella bile e quello non assorbito). La lovastatina passa labarriera ematoencefalicae placentare.
LaDL50neltopoa seguito di somministrazioneoraleè superiore a 20 g/kg.
La lovastatina trova utilizzo nell'adulto affetto da ipercolesterolemia primaria, ipercolesterolemia familiare eterozigote o iperlipemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson) in associazione alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL,apolipoproteinaB etrigliceridi. Il trattamento deve essere iniziato quando la risposta alla dieta e altre misure non farmacologiche sia risultata insoddisfacente.
La lovastatina è stata anche autorizzata per la prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori (ad esempioinfarto del miocardio) in pazienti a rischio elevato di insorgenza di un primo evento cardiovascolare (malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta odiabete mellito), così come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.
Gli effetti avversi che si registrano in corso di trattamento sono generalmente lievi e transitori.
La lovastatina è controindicata nei soggetti conipersensibilitànota alprincipio attivooppure a uno qualsiasi deglieccipientidella formulazione farmaceutica. È anche controindicata in presenza dimalattie epatiche, in persone che hanno abusato dialcol, nei soggetti con innalzamento inspiegabile delletransaminasie nei soggetti affetti damiopatia.
Il farmaco non deve essere assunto dalle donne ingravidanzae nelle donne cheallattano al senooppure che sono in età fertile ma non ricorrono ad adeguatemisure contraccettive.
La lovastatina viene assunta per via orale, in singola somministrazione, meglio se la sera e con un pasto. Nel caso di prescrizione da parte del medico di due assunzioni al giorno, il farmaco va assunto a colazione e a cena. Prima di dare inizio alla terapia il paziente deve aver già iniziato una dieta standard ipocolesterolemica, la quale deve proseguire durante il trattamento farmacologico. Adeguamenti del dosaggio possono essere fatti dopo un adeguato intervallo di tempo (in genere almeno 4 settimane).
La maggior parte dei soggetti può iniziare la terapia con 10 mg al giorno.
Nei soggetti con cardiopatia ischemica, la dose iniziale è di 20 mg al giorno, in singola somministrazione, preferibilmente la sera durante il pasto. Per gli adeguamenti del dosaggio è necessario attendere almeno 4 settimane di terapia. Il dosaggio massimo utilizzabile è di 80 mg al giorno, in dose singola serale oppure suddiviso in due assunzioni, una al mattino a colazione e l'altra la sera a cena.
La somministrazione di lovastatina è controindicata in donne che sono in stato digravidanza. Nelle donne in età fertile si consiglia prima della prescrizione l'esecuzione di un test di gravidanza, quindi di associare alla terapia con lovastatina delle validemisure contraccettive.
Il farmaco riduce la sintesi dicolesterolo, molecola fondamentale per la sintesi di steroidi e dellemembrane cellulari, elementi essenziali per lo sviluppo fetale. Il profilo di tossicità nelle donne in gravidanza non è stato indagato sufficientemente, ma il rischio potenziale che deriva dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi appare superiore ai vantaggi attesi del trattamento durante tale periodo.
Infatti l'aterosclerosi è un processo cronico e ragionevolmente l'interruzione del trattamento con statina durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto molto limitato sul rischio a lungo termine correlato all'ipercolesterolemia primaria.
Qualora, durante il trattamento con lovastatina, venisse diagnosticata una gravidanza, la terapia con la statina deve essere immediatamente sospesa.
Non ci sono dati certi sulla possibile escrezione di lovastatina e/o dei suoi metaboliti nel latte materno umano. Poiché colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo, inibiti dal farmaco, sono essenziali, a fini precauzionali per non esporre a potenziale tossicità i neonati, l'allattamento al senodurante la terapia farmacologica non è raccomandato.