Кортизол

Кортизо́л(гидрокортизон) —стероидный гормон, который образуется вкоре надпочечников. Регулируетстрессв организме, воздействуя на уровеньартериального давления,обмен белков, жиров и углеводов. Биологически активныйглюкокортикоидныйгормонстероидной природы, то есть в своей структуре имеетстерановоеядро. Кортизол секретируется наружным слоем (корой)надпочечниковпод воздействиемадренокортикотропного гормона(АКТГ — гормон гипофиза).
Секреция АКТГ, в свою очередь, стимулируется соответствующимрилизинг-факторомгипоталамуса(КРГ — кортикотропин-рилизинг-гормон, иликортиколиберин).
Гиперфункция надпочечников приводит к клинической картинеболезни Кушинга, недостаточная функция называетсяболезнью Аддисона. Кроме того, кортизол участвует в регуляции роста.
В 1930-х годах американские и европейские исследователи независимо друг от друга изучали активные вещества,секретируемыежелезаминадпочечников. Содержание этих веществ в органах крайне низко. Таким образом, при существующих в то время методах анализа непосредственное структурное выяснение было невозможно. ПоэтомуЭдварду Кэлвину Кендаллуи его коллегам пришлось извлечь железы из 1,25 миллиона голов крупного рогатого скота на бойнях. Из экстракта они выделили, в частности, восемь стероидов, которые первоначально назывались «Соединения А-Н». Затем Кендалл дал своему «Соединению Е»названиекортизон; «Соединение F»позже было названо кортизолом.Тадеус Райхштейнсмог выяснить химическую структуру и конфигурацию вещества. Хиральное вещество формально может быть получено из стероидного углеводородапрегнана, что даёт нумерацию атомов углерода. Он содержит тригидроксильные группыи двекетогруппы, одна из которых α, β-ненасыщенная (конъюгированная), еноновая структура. Гидроксильные группы классифицируются как первичные, вторичные и третичные, что отражается в реакционной способности.
Прегнанс нумерацией атомов углерода. Группы CH3и группа CH3-CH2имеют β-конфигурацию, то есть указывают на наблюдателя.
Кортизол — это стероидный гормон коры надпочечников. Он образуется изхолестеринаи, следовательно, является производным изизопентенилпирофосфата(IPP). В этом процессе синтезпрегненолона, общего предшественника стероидных гормонов (например, кортизола),минералокортикоидов(например,альдостерона),андрогенов(например,тестостерона) иэстрогенов(например,эстрадиола), сначала происходит вмитохондрияхкоры надпочечников.
Фермент, которыйкатализируетобразование прегненолона через промежуточное соединение 20α,20β-дигидроксихолестерин, называетсяхолестериндезмолазойи представляет собоймонооксигеназу, которая вырабатываетНАДФНв виде необходимогокофактора. При этом шестиэлектронном окислении расходуются три молекулы НАДФН и три молекулы кислорода. В качествекоферментаему необходим гем-содержащийцитохром Р450. Однако ограничивающим скорость этапом биосинтеза кортизола является недесмолаза холестерина, атранслоказа холестерина, расположенная на внешнеймитохондриальноймембране, которая транспортирует холестерин, необходимый для внутренней митохондриальной мембраны. Этот белок, известный как «StAR-белок» (стероидогенный острый регуляторный белок), активируется в присутствии цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), и, следовательно, является регуляторным этапом, на которомАКТГвлияет, среди прочего, на синтез кортизола.
Прегненолон выходит из митохондрий и превращается впрогестеронс помощью3 β-гидроксистероиддегидрогеназыиизомеразы. Вэндоплазматическом ретикулуме(ЭР) этот прогестерон превращается в17α-гидроксипрогестеронферментом17-стероидгидроксилазой. Дальнейшее гидроксилирование под катализом21-гидроксилазыприводит к образованию11-дезоксикортизола, который затем снова превращается в кортизол в митохондриях стероидной11-β-гидроксилазой. Все описанные ферменты представляют собой специфические железосодержащие ферменты цитохрома Р450. При дефекте ферментов биосинтеза кортизола (в основном 21-гидроксилазы) секреция АКТГ не ингибируется кортизолом посредством отрицательной обратной связи, и в нём накапливаются предшественники 11-дезоксикортизола. В настоящее время их можно все чаще использовать для синтеза андрогенов, и в качестве клинической картины возникаетадреногенитальный синдром.
Кортизол является регуляторомуглеводного обменаорганизма, а также принимает участие в развитиистрессовыхреакций. Для кортизола характеренсуточный ритмсекреции: минимальная концентрация отмечается в вечерние, а максимальная в утренние часы.
Кортизол вырабатывается в организме человеканадпочечникамив пучковой зоне, втором из трёх слоёв, составляющих кору надпочечников. Выделение кортизола контролируетсягипоталамусом. Секреция кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом заставляет клетки соседней передней долигипофизавыделять другой гормон,адренокортикотропный гормон(АКТГ), в сосудистую систему, через которую кровь переносит его в кору надпочечников. АКТГ стимулирует синтез кортизола и другихглюкокортикоидов, минералокортикоидногоальдостеронаидегидроэпиандростерона.
Выделившийся вкровькортизол достигает клеток-мишеней (в частности, клетокпечени). Благодаря своейлипофильнойприроде легко проникает черезклеточную мембранув цитоплазму и ядро, где связывается со специфическими рецепторами. Гормон-рецепторныйкомплекс являетсяфактором транскрипции— он активируеттранскрипциюопределённых участковДНК. В результатесинтез глюкозывгепатоцитахусиливается, тогда как в мышцах снижается распад глюкозы. Таким образом, эффект кортизола состоит в сохранении энергетических ресурсов организма. Затем в клетках печениглюкозазапасается в видегликогена.
По принципуотрицательной обратной связиповышение уровня кортизола в крови снижает секрециюкортиколиберина(а значит, иАКТГ).
Уровень кортизола изменяется в зависимости от времени суток, а также стадиименструального цикла(у женщин), поэтому важно знать оптимальное время для сдачи анализа крови для проверки уровня кортизола.
Кортизол — это гормонстресса, в том числе долговременного. Вэволюционнойперспективе главный продолжительный стресс был связан сдефицитом пищи. В современном мире долговременный стресс чаще всего связан с финансовыми трудностями, проблемами в отношениях и с неуверенностью или беспокойством по поводу здоровья — своего или близких. Хронический стресс приводит к увеличению выработки кортизола, что, в свою очередь, влечёт изменения вобмене веществ, в том числе кожирению.
Кортизол в более высоких дозах обладает противовоспалительным и иммунодепрессивным действием.Гидрокортизон, так в фармакологии называют синтетическую форму кортизола, принимают внутрь или вводят внутривенно для подавления иммунитета. Но при этом эффект от доз, вводимых внутривенно, значительно превышает эффект от перорально вводимых, поскольку кортизол метаболизируется в печени (глюкоронидирование и последующее выведение через почки, см. «эффект первого прохождения»). Однако этот метод более эффективен при заболеваниях с рассеянными симптомами, таких каккрапивница.
Для противовоспалительного эффекта (например, приэкземе)гидрокортизоннаносят в виде мази на поражённые участки кожи. При воспалении суставов (например, из-заподагры) активное вещество также можно вводить в воспалённый сустав.
При гипотензии коры надпочечников (болезнь Аддисона) кортизол назначают в качествезаместительной терапии.
Определение уровня кортизола у человека сопряжено с трудностями, ввиду того, что уровень кортизола в тканях и биологических жидкостях человека, в норме, варьирует с частотой суточногоциркадного ритма, с пиком утром, снижением в течение дня, и минимальным значением ночью. Однако, у некоторых пациентов, при нормальном среднесуточном уровне кортизола, в определённые периоды времени, уровень кортизола может быть ниже или выше обычной для данного времени суток нормы, что затрудняет клиническую интерпретацию результатов измерения этого гормона у таких пациентов, если брать пробу только один раз в день.
Кортизоллипофилен(растворяется в жирах, а не в воде), и транспортируется из надпочечников в ткани-мишени как в свободном виде, так и в связанном виде с белками:транскортином(также известным как глобулин, связывающий кортикостероиды, англ.corticosteroid binding globulin) иальбумином. Лишь та небольшая часть общего кортизола в теле человека, которая не связана с белками, обладает биологической активностью, то есть способна, в частности, воздействовать на клюкокортикоидные рецепторы клеток.Связывание кортизола с транскортином осуществляется в пропорции один к одному.При анализе уровня кортизола в сыворотке крови, как правило, измеряется общий уровень кортизола, и эти результаты могут давать неверную картину об этом гормоне у пациентов с изменённой концентрацией белков, связывающих кортизол, в сыворотке крови. Анализ уровня кортизола в слюне позволяет избежать этой проблемы, поскольку только свободный кортизол может проходить черезгематосаливарный барьер.Частицы транскортина слишком велики, чтобы пройти через этот барьер, состоящий из слоёв эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта и слюнных желёз, а относительно мелкие молекулы кортизола свободно проникают через этот барьер и попадают из крови в слюну.