Гепатит C

Вирусный гепати́т C—антропонозноевирусноезаболеваниеспарентеральными инструментальным путём заражения.
Заражение также возможно через повреждённуюкожуислизистые, наиболее опасным фактором передачи являетсякровь.
Часто протекает в виде посттрансфузионногогепатитас преобладаниембезжелтушныхформ и склонен к хронизации.
Гепатит C называют «ласковым убийцей»из-за способности маскировать истинную причину под видом множества других заболеваний. Возбудителем заболевания являетсявирус гепатита C.
После того, как в1970-х годах были выделены возбудители гепатитовАиВ, стало очевидным существование ещё нескольких вирусных гепатитов, которые стали называть гепатитами «ни А, ни В» (non-A, non-B hepatitis, илиNANBH).
Решающий шаг в обнаружении инфекционного агента таких гепатитов был сделан в1989 году, когда в крови больных была обнаружена вируснаяРНК, характерная дляфлавивирусов.
Этот возбудитель гепатита назваливирусомгепатита C. В 2020 году за открытиевируса гепатита Cбыла присужденаНобелевская премияХарви Алтеру,Майклу ХаутонуиЧарльзу Райсу.
Парентеральный вирусный гепатит CвызываетсяРНК-содержащим вирусом с размеромвириона30—60 нм, относящимся к семействуFlaviviridae.
Вирусные частицы HCV имеют оболочку, содержатся в крови в следовых количествах и ассоциированы слипопротеинами низкой плотностииантителамикбелкамвируса гепатита C.
Вирусы, выделенные из комплексов слипопротеинамии анти-HCV антителами, имеют диаметр 60—70нм.
При электронно-микроскопическом изучении на поверхностивирионавыявлены хорошо выраженные выступы высотой 6—8 нм.
В мире около 71 миллиона человек хронически инфицированы вирусом гепатита C и подвергаются риску развитияциррозапечени и/илирака печени. Ежегодно более 350 тысяч человек умирают от связанных с гепатитом C болезней печени.
Ежегодно 3—4 миллиона человек инфицируются вирусом гепатита C.
На сегодня известно8 генотипов вируса, подразделяющихся на свыше 100 подтипов.
Источником инфекции являются больные с активным гепатитом C и латентные больные — носители вируса.
HCV-инфекция является инфекцией с парентеральным механизмом заражения — через инфицированную кровь и её компоненты.
Инфицирование возможно при парентеральных манипуляциях, в том числе вмедицинских учреждениях, включая оказаниестоматологическихуслуг, через инъекционное оборудование, приакупунктуре,пирсинге, нанесениитатуировок, при оказании ряда услуг впарикмахерских.
В 20% случаев не удаётся установить способ передачи вируса.
Наиболее опасны, с точки зрения источника,больные с хроническим гепатитом C.
От момента заражения до клинических проявлений (период инкубации) проходит от 2 недель до полугода. Наиболее часто клинические проявления наступают через 1,5—2 месяца.
В большинстве случаев никаких клинических проявлений болезни при первичном заражении не возникает, и человек долгие годы не подозревает, что болен, но при этом является источником инфекции.
Часто люди узнают о том, что они являются переносчиком вируса HCV, при выполнении анализа крови в ходе обычного медицинского обследования или при попытке сдать кровь в качестведонора крови.
Многие люди живут от 20 до 40 лет с вирусом HCV, не становятся серьёзно больными, у них не развиваетсяпечёночная недостаточность.
В2012 годугруппа специалистов изБирмингемского университетаВеликобританииобнаружила генетический материал вируса в клеткахэндотелия(внутренней оболочки) стенкисосудов головного мозга.
Это объясняет проявления болезни, характерные для пораженияцентральной нервной системы, в частности,слабостьи повышенную утомляемость.
Около 80% из тех, кто подвергся воздействию вируса, приобретают хроническую инфекцию. Она определяется наличием вирусной репликации, по крайней мере на протяжении шести месяцев. В течение первых нескольких десятилетий инфекции большинствопациентовне ощущает никаких симптомов или они проявляются минимально.
Хронический гепатит C может проявляться лишь усталостью или умеренным уменьшением интеллектуальной работоспособности.
Хроническая инфекция после нескольких лет может привести к циррозу или раку печени. Показатели ферментов печени остаются в норме у 7—53% пациентов.
Поздние рецидивы после лечения случаются, но их трудно отличить от повторного заражения.
Стеатогепатит(жировое перерождение печени) возникает примерно у половины инфицированных и, как правило, присутствует до развития цирроза. Обычно (80% случаев), это изменение влияет менее чем на треть печени. По всему миру гепатит C является причиной 27% случаев цирроза печени и 25%гепатоцеллюлярной карциномы. У 10—30% инфицированных развивается цирроз печени в течение 30 лет. Цирроз является более распространённым у инфицированных гепатитом B, Schistosoma, или ВИЧ, у алкоголиков, у лиц мужского пола. У пациентов с гепатитом C алкоголизация увеличивает риск развития цирроза в 100 раз. При развивающемся циррозе печени в 20 раз больше рискгепатоцеллюлярной карциномы. Эта трансформация происходит со скоростью 1—3% в год.
Инфицирование гепатитом B в дополнение к гепатиту C увеличивает этот риск ещё сильнее. Цирроз печени может привести к портальной гипертензии,асциту(накопление жидкости в брюшной полости),гематомамиликровотечениям, варикозному расширению вен (особенно вжелудкеипищеводе, что опасно скрытым кровотечением),желтухе, и синдрому когнитивных нарушений, известному какпеченочная энцефалопатия.Асцитвозникает на определённом этапе более чем в половине случаев хронической инфекции.
По данным Минздрава России, через 20—30 лет после инфицирования гепатитом C вероятность развития цирроза печени колеблется от 4 до 45%. Прогрессированиефиброзапечени имеет нелинейный характер и длится, как правило, в течение 20—40 лет от момента инфицирования. У части больных этот процесс происходит чрезвычайно медленно.
Наиболее серьёзные внепеченочные проявления хронического гепатита C — криоглобулинемическийваскулит, криоглобулинемическийнефрити В-клеточнаялимфома.
Диагностика острого гепатита C в большинстве таких случаев должна базироваться на наличии соответствующих данных эпидемического анамнеза за 1—4 месяца до впервые выявленных признаков гепатита C — анти-ВГС, гиперферментемии, нарушении пигментного обмена.
Критерии постановки диагноза хронического гепатита C: увеличение печени иселезёнки, повышение печёночных ферментов и анти-ВГС в крови сроком не менее 6 месяцев, при исключении других хронических заболеваний печени, согласноМКБ.
По состоянию на 2019 год не существует утверждённых вакцин, которые защищали бы от заражения гепатитом C.
Тем не менее, несколько вакцин находятся в стадии разработки и некоторые из них показали обнадёживающие результаты.
Сочетание стратегий снижения вреда, таких как предоставление новых игл ишприцев, а также лечения от злоупотребленияпсихоактивными веществами, снижает риск заражения гепатитом C у потребителей инъекционныхнаркотиковпримерно на 75%.
Важны скринингдоноров кровии соблюдение универсальныхмер предосторожностив медицинских учреждениях.
В тех странах, в которых снабжение стерильными шприцами недостаточно, лекарства следует по возможности назначать в пероральных формах (таблетки, капсулы и т. д.), а не в инъекционных.
По крайней мере 20% переболевших острым гепатитом C спонтанно самоизлечиваются.
Этому способствуют генетическая предрасположенность (полиморфизм гена интерферон-λ IL28B C/C), полноценный отдых, обильное питьё и здоровое питание.
До2011 годаво всём мире в лечении гепатита C использовались комбинацииинтерфероновирибавиринасроком от 12 до 72 недель, в зависимости от генотипа HCV. В 2013 году комбинация интерферона альфа-2а или альфа-2б и рибавирина была включена в примерный перечень лекарственных средствВОЗкак единственное коммерчески доступное средство для лечения гепатита C. Этим методом добивались ремиссии вируса замедляя его действие на организм но не убирало осложнений вызванных наличием вируса в организме!  пациентов по генотипу 2 и 3 и от 45 до 70% для генотипов 1 и 4.
Присутствуют побочные эффекты препаратов: половина пациентов жаловалась на гриппоподобные симптомы, а треть испытывала эмоциональные проблемы.
В настоящее время всем пациентам с хроническим гепатитом C, которые не подвергаются высокому риску смерти от других причин, рекомендуется безинтерфероновая терапия противовирусными препаратами прямого действия (ПППД), сроком от 8 до 24 недель.Пациенты с высоким риском осложнений (оценивается по степени повреждения печени) должны рассматриваться в первую очередь.
На данный момент в безинтерфероновых схемах ПВТ используются ингибиторы репликации трёх неструктурных белков ВГС:протеазыNS3/4A, интерферон-резистентного протеина NS5A,полимеразыNS5B.
Рекомендуется всем пациентам с дезинтоксикационной целью назначениеадсорбирующих кишечных препаратов.
ПППД, применяемые для терапии гепатита C, в зависимости от широты охвата генотипов вируса, барьера резистентности и профиля безопасности подразделяются на поколения. Как правило, к первому поколению ПППД относят ингибиторы с низким барьером резистентности, активные, главным образом, против генотипа 1, труднее всего поддающегося «классической» терапии интерферонами ирибавирином.
— препараты, прошедшие регистрацию в американскойFDA.
Старейший класс противовирусных препаратов прямого действия
Пангенотипичный нуклеотидный ингибитор полимеразы NS5Bсофосбувиримеет высокий порог резистентности и желателен к применению во всех режимах ПВТ, если отсутствуют индивидуальные противопоказания к самому препарату.
Старейший класс препаратов прямого действия против вируса гепатита C
В настоящее время данные препараты удалены из актуальных европейских и американских медицинских рекомендаций ввиду высокой токсичности, низкой эффективности и короткого периода полувыведения, требующего приёма несколько раз в сутки.
Пангенотипичные препараты, с улучшенным профилем безопасности и межлекарственных взаимодействий
*Для оптимальной активности гразопревира в отношении генотипа 3 требуется удвоение его суточной дозировки со 100 мг до 200 мг, что не одобреноFDAввиду недопустимого возрастания гепатотоксичности препарата.
Ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B нынешнего поколения не обладают пангенотипичностью и имеют низкую вирусологическую активность.
ПППД встречаются как в моноформах, так и предлагаются в видекомбинированных препаратов, часто представляющих собой готовую схему ПВТ.
*Darvoni —дженерикпроизводства компании Beacon Pharmaceuticals (Бангладеш), не имеющий лицензии от владельцев прав на Sovaldi и Daklinza
Рекомендуемое лечение зависит от генотипа вируса, стадии заболевания (острый или хронический гепатит), степени поражения печени, лекарственной устойчивости вирусного штамма и состояния иммунитета.
При определении генотипа вируса возможны «подводные камни». Так, согласно исследованиям ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, в российских медлабораториях почти в 4% случаев генотип вируса определяется неверно, а в 40% проб с генотипом 2 за данным генотипом скрывается рекомбинант 2k/1b; согласно данным итальянских учёных, в 57,1% случаев неответа на безинтерфероновую терапию у пациента обнаруживался не тот генотип, что диагностировался до проведения лечения узконаправленной на конкретный генотип схемой— подобное возможно как вследствие изначально ошибочной диагностики генотипа, так и в случаекоинфекциинесколькими генотипами вируса, часть из которых до терапии находилась в латентной форме.
Определение лекарственной устойчивости штамма вируса гепатита C ограниченно доступно.
По вышеизложенным причинам ПВТ целесообразнее проводить схемами с доказанной пангенотипичной активностью и как можно более высоким барьером к резистентности.
Лечение в течение первых шести месяцев является более эффективным, чем когда гепатит C переходит в хроническую форму.
У пациентов без цирроза печени и с компенсированным циррозом печени
У пациентов с декомпенсированным циррозом печени
Применение у лиц с декомпенсированным циррозом ингибиторов репликации протеазы не одобрено ввиду их высокой гепатотоксичности.
У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ<30 мл/мин/1,73 м)
Применение софосбувира у лиц с тяжёлой почечной недостаточностью не рекомендовано ввиду его высокой нефротоксичности; максимально возможная дозировка рибавирина из-за той же нефротоксичности ограничена 200 мг/сутки.
У пациентов со множественной лекарственной резистентностью
*Оптимальная длительность курса перелечивания зависит от предшествующего неудачного опыта терапии и прочих факторов, способных повлиять на успех терапии.
Пангенотипичная безинтерфероновая схема лечения софосбувир/велпатасвир±{\displaystyle \pm }воксилапревир±{\displaystyle \pm }рибавирин в зависимости от степени поражения печени и генотипа вируса эффективна до 99% случаев.
Тем не менее, существует схема ПВТ с ещё более высоким порогом к резистентности, в большинстве случаев позволяющая сократить курс терапии с 12 до 8 недель или даже ещё больше: глекапревир/пибрентасвир+софосбувир — она же терапия «последней надежды», для рецидивистов после неудачного лечения схемами прошлых поколений, в том числе соф/вел/воксом. Двойная схема глекапревир/пибрентасвир (гле/пиб), без софосбувира, относится к схемам ПВТ "первой линии", позволяя излечивать ранее не проходивших лечение больных хроническим гепатитом C без цирроза от всех генотипов вируса за 8 недель, однако по генотипу 3 эффективность всех существующих двойных схем неоптимальна: гле/пиб без софа целесообразнее применять только при медицинских противопоказаниях к софосбувиру.
Как бы то ни было, в рекомендациях Американской и Европейской ассоциаций исследований поражений печени (AASLD21.09.2017,EASL2016,EASL2018),ВОЗ2018и прочих авторитетных медсообществ имеются и другие схемы с высокой эффективностью в одобренных для них режимах терапии.
"Классическая терапия" интерферонами и рибавирином была строго противопоказана при беременности ввидутератогенностирибавирина. В период приёма рибавирина и 6 месяцев после него должны предохраняться как принимающая рибавирин женщина, так и принимающий рибавирин мужчина.
В настоящее время, с переходом от классической терапии к безинтерфероновой ситуация несколько изменилась и выглядит следующим образом. Несмотря на то, что ни один из ПППД не проходил тестирование на тератогенность на людях, все ПППД проходили тестирование на тератогенность на животных.
Тератогенные ПППД:
ПППД, показавшие безопасность для плода в исследованиях на животных:
ПППД, показавшие безопасность для плода в исследованиях на животных, не имеют абсолютных противопоказаний к беременности. Тем не менее, во время противовирусной терапии желательно, по возможности, избегать беременности. Также во время терапии нежелательно кормление грудью.
На 2017 г. экспертной группой по вопросам вирусных гепатитов Минздрава России были разработаны новые «Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом C». Ввиду отсутствия регистрации в РФ некоторых новых препаратов и новых способов применения уже одобренных лекарств, данные рекомендации не столь актуальны, как рекомендации Американской и Европейской ассоциаций исследований поражений печени (AASLD и EASL) за 2016 г.
Стоимость лечения гепатита C в США может доходить до 70 тыс. долларов за курс.Дженерикипротивовирусных препаратов по условиям патента Gilead могут производитьиндийскиекомпанииZydus Cadila, Hetero, Mylan и другие для продажи в странах с невысокими доходами населения. Стоимость курса там составляет порядка 500–1000 долларов. Россия в этот список не входит. В лечении применяются как импортные препараты, так и их российские аналоги.
В большинстве регионов России лечение гепатита C не покрываетсяОМСи осуществляется за счёт региональных программ. Отмечены факты самостоятельной покупки больными лекарств за рубежом или через курьера и самостоятельного лечения. ГородМосквасейчас ежегодно тратит до двух миллиардов рублей на лечение людей, больных гепатитом C, пролечивая до полутора тысяч пациентов в год. При том, что в Москве только официально зарегистрировано 70 000 человек с хроническим гепатитом C, следовательно, чтобы пролечить их всех, потребуется 70 лет. Кроме того, по оценкам специалистов, за потраченные 2 млрд рублей можно было бы пролечить вчетверо больше пациентов, чем пролечивают сейчас.
Цирроз из-за гепатита C является распространённой причиной длятрансплантации печени, но трансплантация печени не является сама по себе лечением ВГС: реинфекция развивается после трансплантации в 98–100% случаев, при этом в 25–45% случаев имеются проявления острого гепатита B трансплантате, а в 8–30% реинфицирование приводит в сроки от 3 до 5 лет к циррозу трансплантата.
По этим причинам элиминацию вируса желательно провести противовирусными препаратами прямого действия ещё до предстоящей пересадки: в некоторых случаях это позволяет даже отложить саму пересадку печени.
Также возможно применение стандартного курса противовирусных препаратов прямого действия и после трансплантации: противовирусные препараты прямого действия совместимы с применяющимися после трансплантации иммунодепрессантами.
Современные методы лечения позволяют полностью излечить заболевание.
Гепатит C относится к социально значимым заболеваниям не только в связи с широкой распространённостью, но и с особым отношением к этому заболеванию в обществе. Недостаточная информированность как пациентов, так и социума в целом, низкий уровень медицинского знания в обществе приводят к особойстигматизациии социальной изоляции пациентов. Все вышесказанное может привести к ограничениям в трудоустройстве, пристрастному отношению в обществе, семейным конфликтам, нарушению социальной адаптации и психологическим стрессам.
К этому необходимо добавить то, что современное эффективное лечение гепатита C остаётся недоступным для основной массы населенияРоссиииз-за высокой стоимости противовирусных препаратов. Средневзвешенные цены на терапию безинтерфероновыми схемами варьируются от 300 тысяч до миллиона рублей за стандартный курс лечения.
К сожалению, целостная государственная стратегия в этом плане отсутствует. Частично, вышеуказанные вопросы решаются путём различного вида медицинской пропаганды (популярная медицинская литература, школы пациентови т.п.), создания пациентских организаций, разработкой интернет ресурсов, формированием специализированных групп в социальных сетях, нацеленных на расширение доступности лечения, повышение медицинской грамотности больных гепатитом C и окружающего их социума.
С 2008 года каждый год 28 июля (с 2011 года) под эгидойМеждународного альянса по борьбе с гепатитомпроводитсяВсемирный день борьбы с гепатитом(англ.World Hepatitis Day).
Несмотря на то, чтокомбинированный препаратMavyretкомпанииAbbVie Inc., состоящий из ингибиторов вирусных белков NS3 и NS5A второго поколения глекапревир/пибрентасвир, прошёл регистрацию US FDA 3 августа 2017 г., а в Минздраве РФМавиретзарегистрирован 13 апреля 2018 г.(официально появился в российских аптеках 1 сентября 2018 г.), заключительная, третья фаза клинических исследований отдельных режимов на основеMaviretвсё ещё продолжается.
В частности, устанавливается оптимальная длительность терапии глекапревир/пибрентасвиром острого гепатита C, а в качестве терапии «последней надежды», для лиц со множественной лекарственной резистентностью, исследуется сочетание глекапревир/пибрентасвира и софосбувира.
I—II фазу клинических исследований проходят первые пангенотипичные представители класса ненуклеозидных ингибиторов NS5B-полимеразы GSK2878175(как таблетированная форма, так и инъекционная форма пролонгированного действия) и CC-31244, а также нуклеотидный ингибитор полимеразы NS5B второго поколения AT-527, преодолевающий основные вирусные мутации резистентности на софосбувир. Все вышеперечисленные экспериментальные препараты потенциально могут быть использованы в комбинированной терапии как с ПППД других классов, так и с противовирусными препаратами непрямого действия.