GW501516

GW501516(aussi nomméeGW-501,516,GW1516,GSK-516,Cardarine, et sur lemarché noirEndurobolouSARMSou encore "pilule de l'exercice) est une molécule (Composé trifluorométhylé),agoniste des récepteursPPARδ, inventée dans lesannées 1990, dans le cadre d'une collaboration entre Ligand Pharmaceuticals etGlaxoSmithKline.
D'abord testée comme candidat-médicament pour les maladiesmétaboliquesetcardiovasculaires, elle a été abandonné en 2007 suit à destests sur les animauxmontrant un développement rapide de cancers dans plusieurs organes chez les animaux traités.
En 2007, on montre chez lasouris de laboratoirequ'à dose élevée, GW501516 améliore considérablement la performance physique. Ce résultat circule dans les médias, ce qui suscite unmarché noiret un usage commeproduit dopantdans le monde du sport.
L'Agence mondiale antidopage(AMA) crée un test détectant le GW501516 et des molécules apparentées, les ajoutant à la liste des interdictions en 2009 ; des avertissements supplémentaires sont émis à l'intention des athlètes, rappelant que le GW501516 n'est pas sûr.
En 1992 GW501516 est découvert dans le cadre d'un travail de recherche associantGSKet Ligand Pharmaceuticals.
En 2001, la découverte  est publiée dansPNAS; Olivieret Al.y rapportent avoir utilisé «la chimie combinatoireet laconception de médicaments basés sur la structure» pour le développer. L'un des auteurs était le fils deLeo Sternbach(découvreur desbenzodiazépinesdans les années 1960).
En 2000, selonR&D Focus Drug NewsGSK avait entamé des essais de phase contre la dyslipidemie (Hyperlipémie).
En 2003, Ligand Pharmaceuticals aurait gagné1 millionde dollars grâce à la poursuite du développement de la phase I de GSK.
En 2007, GSK termine deux études cliniques de phase II, et d'autres études concernant l'obésité, lediabète, ladyslipidémieet lesmaladies cardiovasculaires.
En 2007, GSK abandonne le développement du médicament, mais sans préciser pourquoi(on saura plus tard que lestests sur les animauxavaient mis en évidence un effet fortement cancérigène pour plusieurs organes, dès3 mg/kg/jourchez la souris et le rat).
Ronald Evansachète un échantillon de GW501516 et le teste à nouveau chez la souris, mais cette fois à très haute dose, et il observe que ce composé augmente alors considérablement les performances physiques des souris privées d'exercice physique. Il voit là un indice d'activation de gènes contrôlant le métabolisme.
En 2007, cette information publiée dansCellest largement rapporté dans la presse y compris parle New York Timesetle Wall Street Journal. En 2008, il montre que lorsque des souris rendues obèses par une nourriture très riche en sucres et en lipides sont autorisées à faire de l'exercice, celles qui avaient antérieurement reçu de fortes doses de GW501516 durant huit semaines pouvaient courir pendant près d'une heure et demie de plus que leurs semblables non traitées.« Nous pouvons remplacer l'entraînement par un médicament », a-t-il alors supposé.
En 2017, un article du journalThe New Yorkera pour titreUne pilule pour rendre l'exercice obsolète. Et si un médicament pouvait vous apporter tous les bienfaits d'un entraînement ?, mais rappelle les alertes et preuves de cancérogénicité. Ali Tavassoli (biochimiste à Southampton, travaillant sur le cancer) estime que les changements métaboliques profonds induits dans la cellule par cette molécule et en particulier, l'augmentation artificielle de la vitesse à laquelle les cellules musculaires brûlent de l'énergie a nécessairement des conséquences à long terme ailleurs dans le corps et que« toutes ne seront pas des bonnes nouvelles».
Avant lesJeux olympiques de Pékin en 2008on craint que le GW501516 (alors ni contrôlé par la réglementation, ni détectable par les tests standard) soit  utilisé par les athlètes comme produit ergogénique améliorant la performance. L'un des principaux auteurs de l'étude sur l'endurance améliorée met alors au point un test urinaire de détection du produit et le met à disposition duComité international olympique.
En 2009, l'Agence mondiale antidopage(AMA) crée un test détectant GW501516 et d'autres modulateurs PPARδ apparentétout en ajoutant la molécule à la liste de produits dopant interdits.
En 2011, GW501516 est couramment promu sur des sites Webde musculationet d'athlétismeet distribué sur lemarché noir, au prix d'environ 1 000$pour 10g.
En 2012, l'AMA le reclasse ; il passe de "moléculede dopage génique"à la catégorie de "modulateur hormonal et métabolique".
En 2013, l'AMA avertit (ce qu'elle fait rarement) que ce produit pourrait présenter des risques possibles pour la santé, qu'il n'a pas et n'aura pas d'approbation clinique ; leNew Scientistattribue cet avertissement aux risques de cancer induit par cette molécule.
Divers athlètes sont testés positifs pour GW501516. À laVuelta Ciclista a Costa Ricaen décembre 2012, quatre coureurs costariciens ont été testés positifs au GW501516 ; trois suspendu pour deux ans, et le quatrième pour12 anscar il s'agissait d'une récidive de dopage. En avril 2013, le cycliste russeValery Kaykovest suspendu par l'instance dirigeante du cyclismeUCI, et immédiatement renvoyé de l'équipeRusVelode Kaykov; en mai 2013, le VénézuélienMiguel Ubetoest provisoirement exclu de l'équipeLampreet en février 2014, la marcheuse russeElena Lashmanovaest aussi testée positive au GW501516. En avril 2019, Jarrell Miller (boxeur poids lourd) annule sa participation aux titres World Heavyweight d'Anthony Joshuacar testé positif. Fin 2020, Miller est suspendu deux ans pour dopages répétées au GW501516et mi-2022, le médaillé d'argent olympique du 800m2012,Nijel Amos, est positif au GW501516 et exclu desChampionnats du monde d'athlétisme 2022.
GW501516 agit commeagonistesélectif (activateur) du récepteur PPARδ, grâce à une affinité (Ki= 1 nM) et une puissance (EC50= 1 nM) élevées pour PPARδ (sélectivité plus de 1 000 fois supérieure àPPARαet PPARγ.
Chez le rat, en se liant à PPARδ, GW501516 recrute lecoactivateurPGC-1α. Le complexe PPARδ/coactivateur dope alors l'expression des protéines impliquées dans la dépense énergétique.
Les rats traités au GW501516, manifestent en outre un métabolisme accru des acides gras dans le muscle squelettique ; et une protection contre l'obésité induite par l'alimentation et lediabète de type II).
Leslipoprotéines de haute densité(HDL)  augmentent chez  le singe rhésus obèse exposé au GW501516 et leslipoprotéines de très basse densité(VLDL) diiminuent.