Hygienická hypotéza

Hygienická hypotézatvrdí, že za rozvojalergiíaautoimunitních nemocíje zodpovědná nedostatečná stimulace imunitního systému mikroby v dětství. Hygienická hypotéza byla formulována na základěepidemiologickýchdat, kde nízký početinfekčních onemocněnív populaci přímo souvisí se zvýšenou frekvencí autoimunitních onemocnění a alergii. Jako mechanismus bylo navrženo, že díky snížené interakci meziimunitním systémemapatogeny(také komenzály) v časném období života nedochází k adekvátnímu nastavení imunitních reakcí, hlavněimunitní tolerance.Ovšem laboratorní výzkum hypotézu nepotvrzuje.
Hygienická hypotéza bývá nesprávně interpretována jako přehnaná čistotnost. Ovšem napříkladmytí rukoupřed jídlem snižuje riziko infekce aniž by mělo vliv na alergie či poruchy imunity.
Hypotézu poprvé navrhlDavid P. Strachanve článku publikovaném v časopisuBritish Medical Journal(BMJ) v roce1989pro vysvětlení pozorování, žesenná rýmaaekzém, tedy alergické nemoci, jsou méně časté u dětí z větších rodin, které byly pravděpodobně vystaveny většímu množství infekčních činitelů přes své sourozence, než u dětí-jedináčků (od počátku se neuvažovalo o čistotě prostředí či osobní hygieně). Hygienická hypotéza byla obsáhle zkoumánaimunologya epidemiology a byla dále rozšířena i na autoimunitní onemocnění, jako jediabetes prvního typu.Hygienická hypotéza se stala důležitým teoretickým základem pro studium alergických a autoimunitních onemocnění a vysvětluje nárůst jejich incidence, který je zaznamenáván během industrializace a ve vyspělejších státech. Hygienická hypotéza byla nyní rozšířena tak, že zahrnuje i expozici symbiotickýmbakteriíma parazitům, jakožto důležitým modulátorům vývoje imunitního systému, společně s dalšími infekčními činiteli.
Alergická onemocnění jsou způsobena neadekvátní imunologickou reakcí na neškodnéantigeny. Na základě experimentů provedených převážně na zvířecích modelech bylo navrženo několik mechanismů, které přispívají k pochopení hygienické hypotézy. Některé jevy jsou ale specifické pro jednotlivé infekce a za tak komplexním fenoménem jakým je hygienická hypotéza stojí mnoho různých mechanismů.
Za rozvoj alergie je zodpovědnáTh2zánětlivá odpověď, která vede ke vzniku alergen-specifickéhoIgE. Po narození je tento typ odpovědi dominantní. Jendo z prvních vysvětlení hygienické hypotézy navrhovalo, že díky malému počtu infekcí a nízké stimulaci imunitního systému nedochází ke vznikuTh1lymfocytů, které by změnou cytokinového prostředí bránili rozvoji Th2 odpovědi, vytvoření specifického IgE a vzniku alergie. V některých případech ale Th1 buňky zvyšují patogenitu Th2 lymfocytů a parazitární infekceschistosomózaindukující Th2 odpověď má vzhledem k alergii protektivní účinek.
Jedním z málo probádaných  možných vysvětlení je kompetice o antigen. Homeostatické faktory jakoIL-2,IL-7aIL-15jsou spotřebovávány během silné imunitní reakce a nedochází k rozvoji reakce proti slabšímu antigenu jako jsoualergenynebo autoantigeny.
Při stimulaci imunitního systému různými patogeny se kromě efektorových buněčných populací určených k eliminaci patogena vytváří i regulační buňky, napříkladT regulační buňkybránící rozvoji zánětu a produkujícíIL-10aTGF-β. Právě TGF-β má potom protektivní efekt proti rozvoji diabetu 1. typu (T1D) u NOD myši. Byly popsány iB buňky s regulačním efektem, schopné produkovat IL-10 aIL-35. Jejich aktivace je indukovaná různými infekčními agens, jako jeSalmonella entericaserovar Typhimurium neboListeria monocytogenes. Přítomnost parazitů v těle hostitele má také protektivní efekt na rozvoj autoimunitního onemocnění.Fasciola Hepaticabrání skrze indukciTh2odpovědi rozvojiexperimentální autoimunitní encefalomyelitidy. V tomto případě díky akumulacieosinofilůa uvolněníIL-5.
Toll-like receptory(TLR) jsou jedny z hlavníchPRRrozpoznávajícíchPAMP. Jejich aktivace iniciuje rozvoj imunitní odpovědi. Dlouhodobá expozice ligandu TLR ale snižuje schopnost buněk produkovat cytokiny a iniciovat zánětlivou odpověď organismu. Například podáním nízkých dáveklipopolysacharidu(LPS) můžeme u myší zabránit vzniku letálního septického šoku při injekci vysoké dávky LPS. Tato skutečnost je v literatuře popisována jako endotoxinová tolerance. Po dlouhodobé expozici ligandu dochází k snížení signalizační odpovědi TLR díky redukované expresi pozitivních regulátorůNF-κBsignalizace a zvýšené expresi negativních regulátorů jako jsou IRAK-M nebo A-20.V tolerizovaných buňkách se nachází homodimery NF-κB komplexu p50/p50, které nedokáží indukovat transkripční aktivituTnf, na rozdíl od heterodimeru p65/p50 přítomném v nezkušených buňkách. Při prvotní stimulaci LPS se do promotorové oblasti proTnfaIl1brekrutují histon-modifikující komplexy a jsou odstraněnyhistonovédimethylace H3K9, které brání transkripci. U tolerizovaných buněk je potom H3K9 dimetylace stále přítomná a transkripce prozánětlivých cytokinů je omezená.Některé dlouhé-nekódující RNA nebomikroRNAjsou indukováné po TLR signalizaci a také se podílejí na endotoxinové toleranci.Na druhou stranu máme i netolerizovatelné geny, jejichž exprese zůstává stejná nebo dokonce vyšší i po druhé stimulaci TLR. Jejich funkce většinou není známá, ale předpokládá se že by mohla mít antimikrobiální charakter. Empiricky bylo prokázáno, že myši kterým byl před infekcíStaphylococcus aureusneboSalmonellaentericapodán LPS měli menší rozšíření patogenu v těle a větší procento přežití.Efekt modifikace TLR signalizace se projevuje i u hygienické hypotézy. Experimentálně bylo prokázáno, že kromě infekce je možné předejít rozvoji T1D u NOD myší i podáváním syntetických ligandů TLR. U lidí bylo popsáno, že děti vyrůstající na farmě jsou více vystavené LPS z prostředí a mají nižší incidenci alergií.Karelská oblastje obývána lidskou populací se stejným genetickým pozadím, ale je rozdělena hranicí nafinskouaruskoučást. Incidence T1D a alergií je mnohem vyšší u dětí ve finské části. Důvodem pro tuto odlišnost může být rozdílné složenímikrobiomumezi mladými Rusy a Finy, hlavně potom častější přítomnost LPS derivovaného zEscherichia colive střevech ruských novorozenců. LPS zE. colidokáže lépe stimulovat imunitní systém a následně navodit toleranci neškodných antigenů.
Pro imunologické stavy související s původní Strachanovou verzí hygienické hypotézy, například proatopiineboastma, navrhliAlbert Bernarda jeho kolegové alternativníhypotézu bazénového chloru, založenou na epidemiologických údajích z roku2003.
V tomto článku byl použitpřekladtextu z článkuHygiene hypothesisna anglické Wikipedii.