Hémochromatose

Leshémochromatoses(précisées parfois engénétiquesouprimitives) sont un groupe demaladies héréditairesàtransmission autosomique récessive(dans l'immense majorité des cas), concernant lemétabolisme du fer, et se caractérisant par une surcharge defer(hémosidérose) dans l'organisme. Ces maladies peuvent être bien soignées, mais elles sont souvent détectées tardivement.
Les hématochromatoses ditessecondairesreprésentent toutes les autres surcharges en fer, généralisées ou localisées.
Pour l'apparition de la mutation génétique au néolithique, voir :
L'hémochromatose a été décrite pour la première fois parArmand Trousseauen 1865. Il décrit chez certains diabétiques un teint bronzé (diabète bronzé) associé à une cirrhose (cirrhose pigmentaire). Par la suite, les études d'anatomopathologiemontrent une surcharge tissulaire en fer, surtout au niveau du foie.
En 1889,Von Recklinghausendonne à cette maladie le nom de « hémochromatose ».
En 1935, Joseph Harold Sheldon (1893-1972)est le premier à défendre l'hypothèse d'une erreur congénitale dumétabolisme du fer, faisant de « l'hémochromatose primitive ouidiopathique» une maladie familiale et héréditaire, à distinguer des « hémochromatoses secondaires » dues à d'autres causes.
L'existence d'une forme héréditaire d'hémochromatose est longtemps restée controversée. Dans les années 1960, la théorie faisant de l'hémochromatose une maladie essentiellement liée à l'alcoolismea toujours d'ardents défenseurs.
En 1975, l'hémochromatose idiopathique a été associée à des antigènes tissulaires dusystème HLA. Il existait donc un marqueur génétique de la maladie. En 1976, le gène responsable a été localisé sur le bras court duchromosome 6.
En 1996, ce gène ditHFEest identifié avec précision et ses mutations progressivement classifiées. À partir des années 2000, d'autres formes génétiques beaucoup plus rares (impliquant d'autres gènes) sont identifiées.
Laprévalencemondiale de la maladie est mal connue. L'hémochromatose de type 1est la maladie génétique la plus fréquente parmi les populations de typecaucasien. Elle a eu une prévalence de⁄300à⁄500individus.
L'hémochromatose génétique est surnommée « la maladie des Celtes », du fait qu'elle touche particulièrement les populations de l'Europe nord-occidentale, en particulier l'Irlandeoù 1 personne sur 83 est porteusehomozygotede la mutation génétique. À partir de là, la prévalence varie selon un gradient décroissant nord/sud et ouest/est. Cette mutation européenne se retrouve, à la suite des migrations, dans les populations blanches d'Amérique du Nord, d'Afrique du Sud et d'Australie. En France, environ une personne sur 300 est porteuse de la mutation (c'est la plus fréquente desmaladies génétiquesen France, pourtant souvent méconnue).
Cela ne signifie pas que tous les porteurs homozygotes de la mutation sont ou seront malades, car lapénétranceest incomplète et l'expressivitévariable. Seule une minorité d'entre eux (une personne sur quatre à cinq) développera effectivement la maladie.
L'hémochromatose primitive est d'originegénétique. Il en existe plusieurs types, chacun en rapport avec legèneatteint.
La mutation la plus fréquemment retrouvée est la mutation C282Y du gène HFE (chromosome 6), exprimée à l'état homozygote (95 % des cas). On retrouve également la mutation H63D dans une moindre mesure, soit exprimée à l'état homozygote, soit à l'étathétérozygotecomposite (H63D et C282Y).
Les porteurs hétérozygotes d’une mutation du gène HFE présentent en moyenne un taux d’hémoglobine légèrement accru par rapport aux personnes ne possédant pas cette mutation et sont moins sensibles à la déficience en fer. Ils ne présentent néanmoins jamais de surcharge en fer. Seuls les homozygotes pour C282Y et les personnes hétérozygotes porteuses dugénotypecomposite peuvent développer une hémochromatose clinique.
Les patients présentant une surcharge en fer cliniquement significative sont pour 80 à 85 % homozygotes pour C282Y alors qu’environ 5 % des patients hémochromatosiques présentent une hétérozygotie composite H63D/C282Y.
Plusieurs personnes sont souvent touchées dans la même famille, l'enquête familiale peut donc orienter le diagnostic. La découverte d'un cas doit encourager ledépistagedans le reste de la famille s'il n'a jamais été fait.
Une surcharge en fer avérée en l’absence d’une homozygotie pour C282Y ou du génotype composite H63D/C282Y peut être le signe potentiel d’autres formes (héréditaires ou non) de l’hémochromatose.
Le tableau qui suit résume les différents types d'hémochromatose primitive.
Environ 99 % desmutations génétiquesresponsables d'hémochromatose sont connues, mais, pour une même anomalie génétique, les patients présentent des symptômes plus ou moins graves, ce qui laisse penser qu'il existe des facteurs aggravants dans l'environnement ou le comportement, qu'on cherche à identifier par l'étude de nombreux patients. La consommation d’alcool ou d'autres anomalies (dumétabolismeglucidiqueetlipidiquepar exemple) pourraient interagir avec les effets du déficit génique ou aggraver les lésions (hépatiquesnotamment). Cette hypothèse fait l'objet d'études.
Les autres surcharges en fer, parfois appelées hémochromatoses secondaires, font partie dudiagnostic différentield'hémochromatose. Ce sont les pathologies suivantes.
L'apport en fer par voie orale est peu susceptible, à lui seul, de produire une surcharge en raison de l'absorption limitée du fer. Cependant, deshémosidérosesnutritionnelles ont pu être observées par consommation accrue de fer, ou encore, chez lesBantous, par boisson alcoolisée traditionnelle préparée dans des récipients en fer.
La surcharge en fer peut survenir lors detransfusions sanguinesrépétées (hémochromatose post transfusionnelle).
Dans cette situation, l'anémies'accompagne d'un excès d'absorption de fer persistant malgré la surcharge en fer consécutive. C'est le cas de lathalassémie, de l'anémie sidéroblastique, desmyélodysplasies, de l'anémie aplasique.
Il s'agit le plus souvent de maladies chroniques du foie, s'accompagnant de surcharges en fer (hépatosidérose dysmétabolique). Ce sont lacirrhosealcoolique et non alcoolique, l'hépatite chronique.
D'autres troubles métaboliques sont plus rares :acéruléoplasminémie,porphyriecutanée tardive...
La protéineHFE, normalement liée à lamembrane cellulaire, permet la fixation de laBêta-2 microglobulineet de latransferrineau niveau descryptes intestinales. L'absence de ce complexe, par mutation génétique, fait que le transporteur decationDMT-1 (en), situé dans labordure en brossede l'entérocytequi permet l'entrée dufer, n'est plus régulé.
L'absorption excessive de fer entraine une accumulation de l'hémosidérine(produit dedégradationde l'hémoglobine) dans lescellulesdesparenchymeset dans letissu conjonctif. Elle peut être localisée ou généralisée.
La surcharge en fer affecte plusieursorganesdont principalement le foie, lepancréas, lecœuret l'hypophyse. À long terme, ces dépôts ferriques engendrent des lésions anatomiques et fonctionnelles irréversibles. La maladie est donc lentement progressive et elle évolue classiquement en trois phases:
Jusqu'aux années 1970-1980, le diagnostic était le plus souvent porté à ce stade de complications, devant une triade classique:
Depuis les années 1980, c'est-à-dire depuis la démonstration de son caractère génétique, et en grande partie grâce aux associations de malades, la nécessité d'un diagnostic plus précoce a prévalu. Ceci afin de permettre la mise en route d'un traitement avant la survenue des complications.
Depuis cette période, l'hémochromatose est de plus en plus souvent suspectée à un stade plus précoce, celui de l'asthénie chronique et des douleurs articulaires, typiquement des 2et 3métacarpo-phalangiennes(mais pouvant toucher tout autre articulation). Cette atteinte des doigts se traduit par une « poignée de main douloureuse ».
Dans les années 2010, le retard ou errance diagnostique reste encore de l'ordre de 6 à 10 ans.
Le diagnostic d'orientation consiste en une prise de sang portant sur le dosage de laferritinequi renseigne sur une éventuelle surcharge en fer, et sur celui de la saturation de latransferrinequi reflète une éventuelle hyper-absorption du fer.
Après élimination des autres causes possibles (voir section hémochromatoses secondaires), le diagnostic de confirmation se fait par la recherche des mutations du gène HFE. En cas de négativité, on recherche les mutations plus rares d'autres gènes du métabolisme du fer.
Un bilan est réalisé avant traitement pour évaluer le retentissement de la maladie au niveau des organes cibles. Entre autres, l'IRMévalue la surcharge en fer tissulaire, sa répartition et son importance, et l'état hépatique (risque de cirrhose, de carcinome).
Sans traitement, le patient peut développer une cirrhose, un diabète, des troubles cardiaques, des lésions et douleurs ostéo-articulaires (qui peuvent persister malgré la réussite d'un traitement) et parfois uneostéoporose, des troubleshormonaux(impuissancechez l’homme,ménopauseprécoce chez la femme)…
Les manifestations hépatiques évoluaient vers la cirrhose, en principe isolée (sanshypertension portale, niinsuffisance hépatiqueen l'absence d'un éthylisme associé). L'évolution pouvait conduire jusqu'aucarcinome hépatocellulaire.
La surcharge en fer du pancréas entrainait un diabète d'abord sans symptômes, puis de typeinsulino-dépendant.
Ces troubles pouvaient s'accompagner de crises douloureuses abdominales simulant des urgences médico-chirurgicales.
La baisse des hormones sexuelles est fréquente. Elle était parfois précoce (puberté retardée et incomplète de l'hémochromatose juvénile), plus souvent tardive vers 35-40 ans, de la baisse de libido jusqu'à l'impuissance, atrophie testiculaire et dépilation.
Les autres atteintes endocriniennes sont beaucoup plus rares (peu ou pas de manifestations, malgré une atteinte anatomique – surcharge en fer–).
Ce sont des troubles du rythme et des douleurs thoraciques. Il n'y a pas d'hypertension artérielle. Ces troubles évoluent vers l'insuffisance cardiaque globale. Dans l'hémochromatose juvénile, cette insuffisance était d'installation rapide.
Le traitement reste dominé par la saignée.
L'antiquesaignéemodernisée s'effectue par prélèvement régulier de 400 à 500 ml de sang, adaptés au poids, à l'âge et à l'état du patient. Il s'agit de prélever desglobules rouges(riches en fer) et forcer l’organisme à puiser dans ses propres réserves pour reconstituer ces globules. Elle est simple et bien tolérée. La saignée n'est pas douloureuse, hormis la sensation au moment de la piqure. Les effets indésirables peuvent être le malaise vagal ou la fatigue. Elle dure de 5 à 15 minutes et doit se faire avec une aiguille de gros calibre : aiguille de kit du don du sang ou aiguille à fistule. La tubulure débouche soit sur une poche (kit de don du sang) posée sur une balance, soit dans un redon (bocal gradué utilisé dans les services de chirurgie) en siphonnage. Dans un contexte occidental, les aspirations à la seringue sont à proscrire pour d'évidentes raisons d'hygiène, de temps, de risque d'exposition au sang, de douleur, et de préservation du capital veineux.
On distingue la phase d'attaque du traitement (de quelques mois à trois ans) de la phase d'entretien (toute la vie). Au début les saignées sont très fréquentes ; plusieurs par semaine pendant plusieurs mois en général, puis s'espacent largement (jusqu'à une par trimestre) en fonction des analyses du patient, le coefficient de saturation en transferrine notamment. Il s'agit d'obtenir une ferritinémie (taux de ferritine dans le sang) comprise, en général, entre50et100ng/mL, ou inférieure à50μg/Lselon d'autres.
Le sang retiré peut être gardé et réutilisé endon de sang(voir ci-dessous).
Le traitement des douleurs articulaires reste difficile :antalgiques,kinésithérapie,cures thermales...
S'il y a contre-indication aux saignées (par exemple chez un patientanémique, ou cardiaques), deschélateursde fer sont utilisés, mais avec de nombreux et importantseffets secondaires.
Il n'existe pas de régime alimentaire spécifique : tout est autorisé sans excès. Tout au plus il est recommandé de limiter, voire s'interdire, les boissons alcoolisées et les compléments alimentaires en vitamine C.
Les progrès thérapeutiques sont attendus pour le futur, comme celui qui consisterait à donner de l'hepcidine(la protéine déficitaire chez les malades).
En France, une personne atteinte de l'hémochromatose peut donner son sang pour qu'il soit transfusé s'il s'agit d'un lieu fixe de prélèvement de l’Établissement français du sang. Ce patient doit par ailleurs présenter une attestation stipulant que 5 saignées thérapeutiques ont déjà été réalisées dans une structure de soins ; une prescription médicale de moins d’un an, indiquant le volume à soustraire (420 ml, 450 ml ou 480 ml), la fréquence et l’objectif à atteindre ; et bien-sûr respecter des critères de sélection des donneurs.
Il s'agit d'une précaution liée à la sécurité du donneur ayant l'hémochromatose, son sang étant par ailleurs considéré non nocif pour le receveur.
LeConseil supérieur de la santéa émis un avis scientifique concernant l'« acceptation des porteurs de mutations du gène HFE de l’hémochromatose comme donneurs de sang ». Pour le Conseil, trois situations doivent être envisagées : (1) les personnes totalement asymptomatiques, (2) les personnes présentant une surcharge en fer nécessitant une prise en charge thérapeutique initiale et (3) les personnes ayant présenté une surcharge en fer nécessitant un traitement d’entretien.
Pour terminer, la prise en charge des personnes présentant une hémochromatose génétique pourrait être améliorée par la précocité du diagnostic, en recherchant la mutation principale par généalogie dans les familles concernées. Le CSS voudrait rapporter ici l'expérience des Pays-Bas : un tel dépistage génétique a permis de circonscrire toutes les branches affectées de vingt grandes familles et de prévenir chez ces personnes l'accumulation de fer qui aurait nécessité des saignées thérapeutiques, et l'apparition de symptômes cliniques irréversibles.
En 2013, à l'instar de la France (à peu près les mêmes conditions de principe), Canada, Irlande, Nouvelle-Zélande, Royaume-Uni... acceptent le don de sang des personnes atteintes d'hémochromatose. Les États-Unis l'acceptent aussi, mais en demandant un marquage spécifique du don (provenance hémochromatose).
À l'instar de la Belgique, le don de sang (par saignées thérapeutiques) n'est pas utilisé, sauf à visée scientifique, aux Pays-Bas.