간성 뇌증

간성 뇌증(hepatic encephalopathy,HE)은간부전으로 인해의식수준이 변화하는 것이다.점진적으로 나타나거나 갑자기 나타날 수 있다.다른 증상으로는 운동 장애, 기분 변화,인격변화 등이 나타날 수 있다.후기 간성 뇌증에서는혼수상태에 빠질 수도 있다.
간성 뇌증은 급성이나 만성 간질환 환자에게 발생한다.간성 뇌증 발생을 촉발하는 원인에는감염,위장출혈,변비,전해질 불균형, 특정 약물 등이 있다.발생 기전은 정상적으로는간에 의해 제거되어야 하는암모니아가 혈액 내에 축적되는 것이라고 생각된다.진단은 다른 잠재적 원인들을 배제한 후 증상을 근거로 내린다.진단을 도울 수 있는 근거에는 혈중 암모니아 농도,뇌전도, 뇌의CT 스캔등이 있다.
치료를 통해 간성 뇌증 상태를 되돌릴 수도 있다.증상 치료와 간성 뇌증을 촉발한 원인을 치료하여 일반적으로 치료를 시행한다.암모니아 농도를 낮추기 위해락툴로오즈가 자주 사용된다.리팍시민과 같은 특정항생제나프로바이오틱도 가능한 치료 선택지이다.중증 간성 뇌증 환자를 대상으로는간이식을 시행하여 치료 성과를 개선할 수 있다.
간경화증환자의 40% 이상에서 간성 뇌증이 발생한다.간경화증과 중증 간성 뇌증이 생긴 환자 중 절반 이상은 1년 이상 생존하지 못한다.간이식을 받은 경우 5년 사망률은 30% 이하이다.적어도 1860년에는 간성 뇌증이 처음 설명된 것으로 알려져 있다.
가장 경증의 간성 뇌증은 임상적으로 진단하기 어렵지만신경심리검사를 통해 진단할 수도 있다. 주된 증상으로 환자는 건망증, 가벼운 혼란, 과민함 등을 보인다. 1기 간성 뇌증은 낮에 자고 밤에 깨어 있는 수면 패턴의 변화로 나타난다. 2기 간성 뇌증에서는 무기력함과 인격의 변화를 보인다. 3기에서는 혼란 증상이 악화되며 4기 간성 뇌증은혼수상태로 진행한다.
1기 이후 더 심각한 유형의 간성 뇌증은 무기력,졸림에서 결국 혼수 상태까지 의식수준을 악화시킨다. 중등도의 간성 뇌증에서는 사지 말단이 갑자기 홱 움직이는 특징적인 소견(자세고정불능증)이 관찰된다. 졸음이 심해지면 이 소견은 사라진다.지남력의 상실,기억상실이 나타나거나 행동을 억제하지 못하는 모습을 보이기도 한다. 3기 간성 뇌증에서는신경학적 검사를 통해간대성 경련이나바빈스키 징후양성 소견을 밝혀낼 수 있다. 혼수 상태나발작은 가장 후기의 간성 뇌증에서 나타나며뇌부종이 있는 경우 사망에 이를 수 있다.
간성 뇌증은 간부전의 다른 증상이나 징후와 동반되는 경우가 잦다. 동반될 수 있는 간부전의 다른 소견에는황달(피부와 눈의공막이 비정상적으로 노래지는 소견),복수(복강내에 액체가 쌓이는 것), 말초 부위의부종등이 있다. 중증의 간성 뇌증에서는힘줄반사가 정상보다 크게 나타나거나, 비정상적인발바닥반사(바빈스키 징후, 엄지발가락이 발등 쪽으로 펴지는 비정상 소견)가 관찰되기도 한다. 또한날숨에서 특유의 입냄새인간성구취를 맡을 수도 있다.
소수의 경우, 간성 뇌증이 직접 간부전에 의해 발생하기도 하며, 이는 급성 간부전일 때 더 가능성이 높다. 더 흔하게는 (특히 만성 간질환에서) 다른 부수적인 원인에 의해 간성 뇌증이 유발되며, 이런 유발 원인을 알아내는 게 효율적인 치료에 중요할 수 있다.
한편목정맥경유간속문맥전신순환지름술(TIPS) 이후에 간성 뇌증이 생기기도 한다. TIPS는 재발하는복수,식도정맥류로 인한 출혈,간신증후군을 치료하기 위해 시행하는 수술로,간문맥과간정맥사이에 인공적인 연결 통로를 만들어 줘서 혈관의 압력을 낮춘다.TIPS 관련 뇌증은 수술을 받은 환자의 30% 정도에서 나타난다고 알려져 있다. 간성 뇌증의 병력, 고령, 여성, 알코올 이외의 원인에 의한 간질환 등은 위험 간성 뇌증의 위험을 높이는 인자로 작용한다.
어째서 간 기능의 이상이나 문맥전신지름술이 뇌증을 유발하는지에 대해서는 다양한 설명이 있다. 건강한 사람의 경우장내미생물군이 음식을 소화시켜 생성한질소를 포함한 물질들은장에서 흡수되어간문맥을 통해간으로 운송된다. 간에서는요소 회로를 통해 질소를 포함한 물질의 80 ~ 90%가대사되거나 즉시 배설된다. 모든 유형의 간성 뇌증에서는간세포가 노폐물 대사를 제대로 하지 못하거나, 간문맥의 혈액이곁순환이나 인위적으로 만들어진 지름길을 통해 간을 우회하기 때문에 이러한 대사 과정이 잘 일어나지 못한다. 질소 노폐물은 결국온몸순환에 축적된다. 가장 중요한 노폐물인암모니아(NH3)로, 이 작은 분자는뇌혈관장벽을 가로질러별아교세포에 의해 흡수, 대사된다. 별아교세포는뇌의 세포로대뇌겉질의 30%를 이루고 있으며,글루탐산염으로부터글루타민을 합성할 때 암모니아를 이용한다. 글루타민 농도가 상승하면 별아교세포의삼투압이 올라가 세포가 붓게 된다. 이때 뇌를 억제하는GABA시스템의 활동은 증가하며 다른 뇌세포로 가는 에너지 공급은 감소한다. 이러한 일련의 과정은 '세포독성'(cytotoxic)뇌부종의 예시라고 할 수 있다.
여러 연구들에서 암모니아가 중심적인 역할을 한다는 것을 밝혀 냈지만, 암모니아 농도가 뇌증의 중증도와 항상 비례하지는 않는다. 이러한 현상은 심각한 증상을 보이는 환자들에서 이미 많은 암모니아가 뇌로 흡수되어 혈청 농도가 비교적 낮게 보이기 때문이라고 추정된다.간성 뇌증과 관련된 다른 노폐물에는짧은사슬지방산,페놀,싸이올기를 포함하고 있는머캅탄등이 있다.
간성 뇌증 환자에서 여러 다른 이상들이 보고되었으나, 이들이 뇌증의 상태에 기여하는 바는 불명확하다.글루탐산염 수송체유전자 (특히EAAT2)의 소실은 급성 간부전에 기인한다.벤조디아제핀유사 물질 농도 증가는 GABA신경전달 시스템의 이상과 함께 나타난다.방향족 아미노산(페닐알라닌,트립토판,타이로신)과가지사슬 아미노산(류신,아이소류신,발린) 간의 불균형에 관해서도 기술되었는데, 이로 인해거짓신경전달물질(옥토파민,2-하이드록시페네틸아민)이 만들어질 수 있다. 또한세로토닌시스템의 조절 이상도 보고되었다.아연결핍과망가니즈축적도 간성 뇌증 발생에 기여할 수 있다.몸의 어느 곳에서든염증이 생기면 별아교세포에사이토카인과 세균의지질다당류가 작용하면서 뇌증을 촉발할 수 있다.
간성 뇌증은 다른뇌증과 그 증상이 유사하기 때문에, 진단을 위해서는 간질환 확진 판정을 받았거나(A형이나 C형 간성 뇌증의 경우) 문맥전신지름술을 받은 상태(B형 간성 뇌증)이어야 한다. 감별을 위해서 간질환을 시사하는간기능검사의 비정상 수치나초음파소견을 보여야 하며, 이상적으로는간 생검으로 확인한다.간성 뇌증의 증상은뇌출혈이나발작(둘 모두 만성 간질환에서 더 흔함)에서도 나타날 수 있다. 뇌CT 스캔은 뇌출혈을 배제하기 위해 필요할 수 있으며, 발작이 의심되는 경우에는뇌전도(EEG) 검사를 시행하기도 한다.뇌증의 증상과 유사한 증상을 보이는 보다 드문 경우는수막염,뇌염,베르니케 뇌증,윌슨병이 있으며 이들은 임상적 근거를 통해 의심한 후 추가적인 검사를 통해 확진해야 한다.
간성 뇌증의 진단은 임상적으로 이루어진다. 즉, 다른 혼란이나 혼수의 원인을 배제하여 진단하며 간성 뇌증을 확진하거나 완전히 배제할 수 있는 검사는 없다. 혈청 암모니아 농도는 간성 뇌증 환자의 90%에서 증가하지만, 모든고암모니아혈증이 뇌증과 관련이 있는 것은 아니다.뇌의 CT 스캔은뇌부종이 나타나는 4기 간성 뇌증이 아니면 비정상 소견을 보이지 않는다.MRI와 같은 다른신경영상기법은 현재 유용하다고 여겨지지는 않지만, 비정상 소견이 검사에서 보일 수도 있다.뇌전도 검사의 경우 0기에서는 아주 약한 뇌증이 있음에도 명확한 비정상 소견이 보이지 않지만, 1기, 2기, 3기의 경우전두엽에 5Hz 주변에서 진동하는 3상파(triphasic wave)가 관찰된다. 또한 4기 간성 뇌증에서는 느린델타파활성이 나타난다.그러나 일반적으로 뇌전도 검사에서의 변화는 간성 뇌증과 다른 질환을 감별하는 데에 유용하지는 않다.
뇌증 진단이 내려진 후에는 (위의원인문단에서 기술된 것들과 같은) 기저 원인을 배제하기 위한 시도가 계속 이어진다. 여기서는혈액 검사(요소, 전해질,일반 혈액 검사, 간기능검사),흉부 X선,소변검사등이 필요하다.복수가 있다면자발성 세균성 복막염(SBP)을 확인하기 위해, 바늘로 복수 표본을 얻어 진단에 사용하는복막천자가 필요할 수 있다.
간성 뇌증의 분류는 1998년빈의 세계 위장관학회(world congress of gastroenterology)에서 처음 도입되었다. 이 분류에 따르면 간성 뇌증은 기저 원인에 따라 A형, B형, C형으로 세분화된다.
최소증상 뇌증(minimal encephalopathy, MHE)은 임상적으로 명백한 인지 기능 장애로 이어지지는 않지만, 신경심리학적 검사를 통해 입증할 수 있는 뇌증으로 정의된다.최소증상 뇌증은삶의 질을 떨어뜨리고자동차 사고관련 위험을 높인다는 것이 밝혀져 있으므로 여전히 중요한 소견으로 여겨진다.
최소증상 간성 뇌증은 그 정의상 진단하기 위해서는 신경심리검사가 필요하다. 오래 전 사용했던 검사법에는 무작위로 배열된 1 ~ 20까지의 숫자를 순서대로 연결하는 속도를 재는 '숫자 연결 검사'(numbers connecting test), '블록 디자인 검사'(block design test),숫자 기호 대체 검사등이 있다.2009년 전문가 위원회에서는 인지 기능의 여러 영역을 측정하는 신경심리검사 배터리 (neuropsychological test batteries)가 단일 검사보다 더 신뢰할 만하며, 기능적 상태와 더 강하게 상관관계를 가진다고 결론을 내렸다.신경심리학적 상태 평가를 위한 반복배터리(RBANS)나 PSE 증후군 검사(PSE-Syndrome-Test)둘 모두 이러한 목적으로 사용될 수 있다.독일에서 개발되어 여러 다른 유럽 국가들에서 승인된 PSE-증후군-검사는 숫자 연결 검사와 같은 다른 구식 평가 도구들을 통합하였다.
3기와 4기의 중증 뇌증 환자는구역반사와 같은기도를 보호하는반사가 줄어들면서 기도가 막힐 위험이 있으며, 이로 인해호흡정지로 이어질 수 있다. 이때는 환자를중환자실과 같은 더 고강도의 의료 시설로 옮겨야 하며 흡인이나 호흡정지 같은 생명을 위협하는 합병증을 예방하기 위해기관내삽관을 시행해야 할 수도 있다.비위관을 삽입해 영양소와 약물을 안전하게 투여할 수 있다.
추정되는 기저 원인(A형, B형, C형)의 유무와 종류에 따라 간성 뇌증의 치료가 달라진다. 뇌증이 급성 간부전으로 인해 발생한 A형이라면, 1기와 2기의 경증이라 할지라도간 이식이 필요할 수 있으며, 전문 센터로 환자를 이송하는 것이 권장된다.B형 간성 뇌증은 TIPS 시술을 받은 환자에서 발생할 수 있으며 대부분의 경우에서는 자발적으로 낫거나 아래에 기술된 치료들로 해결할 수 있으나, 5% 정도의 적은 환자에서는 증상을 낫게 하기 위해 TIPS를 폐쇄해야 한다.
C형 간성 뇌증의 경우 근본적인 원인을 찾아내고 치료하는 것이 초기 치료의 근간이 된다.감염을 근본적인 원인으로 가정하고항생제를경험적으로, 즉 실제 감염의 원인균을 모르는 상태에서 투여하기도 한다.뇌증의 경력이 효율적으로 치료된다면 간 이식을 준비할지 여부를 결정해야 한다.
과거에는 단백질을 정상 수준으로 먹는 것조차 간성 뇌증의 위험을 증가시킨다는 견해가 있었으나, 지금은 틀렸다고 여겨진다. 다수의 만성 간질환 환자는 영양부족 상태이며 안정적으로 체중을 유지하기 위해서는 충분한 단백질 섭취가 필요하다. 따라서 충분한 단백질과 열량을 포함한 식사가 권장된다.
가지사슬 아미노산의 보충은 뇌증이나 다른 간경변증의 합병증을 개선하는 것으로 나타났다.
몇몇 연구에서는프로바이오틱(건강한 세균)을 복용하는 것이 도움이 된다고 밝혔다.
락툴로오즈와락티톨은 소화계에서 흡수되지 않는이당류이다. 이들은 암모니아를 암모늄 이온(NH4)으로 변환시켜 암모니아가 흡수되지 못하게 하여 세균의 암모니아 생산을 줄이고, 장을 통한 장 내용물의 이동을 증가시킨다. 보통 하루 3번 15 ~ 30mL를 투여하는데, 치료 목표는 하루에 3 ~ 5번 부드러운 변을 보거나, 대변의pH를 6.0보다 낮게 만드는 것으로 잡기도 한다.특히 뇌증이 심각하다면 락툴로오즈를관장으로 투여하기도 한다.인산 나트륨관장은 더 흔하게 이용되는데, 이를 통해 뇌증의 한 원인인변비를 완화시키고 장 통과를 증가시킬 수 있다.
락툴로오즈와 락티톨은 간성 뇌증을 치료하는 데에 도움이 되며 1차 치료제로 권장된다.락툴로오즈는 간성 뇌증 환자를 치료하는 데에 락티톨보다 효율적이지는 않은 것으로 보인다.락툴로오즈와 락티톨의 부작용은설사,복부팽만,방귀,구역질등이 있다.급성 간부전의 경우 락툴로오즈가 도움이 되는지 불명확하다. 복부팽만은 간 이식 수술을 방해하기도 한다.
재발성 간성 뇌증 환자에게항생제인리팍시민을 락툴로오즈에 추가하여 사용하는 것을 권장하기도 한다.리팍시민은리파마이신계열에 속하며 흡수되지 않는 항생제이다.네오마이신이나메트로니다졸등 다른 항생제와 비슷한 방식으로 작용한다고 생각되지만, 이들이 가진 합병증은 나타내지 않는다. 락툴로오즈가 값이 싸고 오랜 시간 동안 사용되어 왔기 때문에, 락툴로오즈가 효과적이지 않거나 환자가 잘 버티지 못하는 경우에만 리팍시민을 2차 치료제로 사용한다. 리팍시민을 락툴로오즈에 추가하여 사용하면 두 약제를 따로 사용할 때보다 더 효과적일 수 있다.리팍시민은 락툴로오즈보다 비싸지만, 뇌증으로 인한 입원 횟수가 적어지면서 결과적으로는 비용이 비슷해질 수 있다.
네오마이신과 메트로니다졸은 간성 뇌증 치료에 이용되는 다른 항생제들이다.이런 항생제들이 사용되는 근거는 장내 세균이 암모니아와 다른 노폐물을 만들고 변환하므로, 이 세균들을 죽여서 노폐물 생성을 줄일 수 있다는 것이다. 네오마이신과 다른아미노글리코사이드항생제는 주사로 투여할 시청각장애나신부전의 원인이 되기도 하는데, 네오마이신은 장에서 적게 흡수되므로 치료에 이용할 수 있다. 이후 연구들에서 네오마이신을경구 투여하여도 합병증이 유발될 수 있다는 것이 알려졌다. 비슷하게 메트로니다졸도 비교적 적게 사용되는데, 장기간 사용 시신경 손상과 위장관계 부작용을 유발할 수 있기 때문이다.
L-오르니틴과L-아스파르트산의 조합(LOLA)은 혈중 암모니아 농도를 낮춘다.임상 연구에서 나온 매우 약한 수준의 근거는 LOLA 치료가 간성 뇌증 환자 치료에 도움이 될 수 있다고 시사한다.LOLA는 암모니아를 중성 물질인요소로 바꾸는대사경로인요소 회로를 통해 요소 생성을 늘리고, 따라서 암모니아 농도를 감소시킨다.락툴로오즈나 리팍시민이 증상 조절에 효과적이지 못하다면 LOLA를 조합하여 함께 투여할 수도 있다.
간경변증 환자에서 간성 뇌증이 발병할 위험은 연간 20%로, 전체 간경변증 환자의 30 ~ 45%가 어느 시점에는 명백한 뇌증의 근거를 보인다. 공식적인 신경심리검사에서 발견 가능한 최소증상 간성 뇌증의 유병률은 60 ~ 80%로, 이들은 후에 명백한 뇌증으로 발전할 가능성이 올라간다.간성 뇌증이 한번 발병하면예후는 간에서 생산되는 단백질인알부민수치,혈액응고검사로서 간에서 생산되는 단백질에 의존하는프로트롬빈 시간(PT),복수유무, 간에서 접합되고 배설되는헤모글로빈이 파괴되어 만들어지는 산물인빌리루빈수치 등을 통해 판정한다. 뇌증의 중증도와 이러한 수치들은차일드-푸 점수에 반영되어 있다. 차일드-푸 점수를 통해 1년이나 2년 생존율을 예상할 수 있고, 간 이식 여부 결정에도 도움을 받을 수 있다.
급성 간부전에서 중증 뇌증이 발생하면 단기간에 사망에 이를 수 있으며, 예후를 예측하는 데에 있어서 간부전의 기저 원인만큼이나 중요하다. 역사적으로 간 이식 제공에 널리 사용되어 온 기준인킹스 칼리지 기준과 같은 척도는 현재는 그 사용이 제한적이며, 최근의 가이드라인들은 이러한 척도들에 과도하게 의존하는 것을 추천하지 않는다. 선천적으로구리가 축적되는 질환인윌슨병환자나독버섯에 중독된 환자에서의 간성 뇌증 발생은 응급 간 이식의적응증이다.
황달이 있는 사람이 정신적 장애가 있는 듯한 행동을 보인 기록은히포크라테스(460경 ~ 370 BCE) 시대까지 거슬러 올라간다.켈수스(경 25 BC ~ 경 50 AD)와갈레노스(129 ~ 경 216)는 간성 뇌증이라는 질환을 인식하고 있었다. 간질환과 신경정신적 증상 간의 관련성에 대한 많은 현대적 설명은 18세기와 19세기에 이루어졌다. 예를 들어조반니 바티스타 모르가니(1682 ~ 1771)는 1761년 간성 뇌증이 진행성 질환이라고 기록하였다.
1950년대에는 여러 보고서에서 이전에 보고된 수많은 이상을 열거했으며, 대사 장애와 문맥전신단락이 간성 뇌증의 기본 기전이며 질소가 풍부한 화합물이 장에서 유래한다는 이전에 발표된 이론을 확인했다.셰일라 셜록(1918 ~ 2001) 등은런던의왕립의과대학원(영어판)과로열 프리 병원(영어판)에서 이러한 주제의 많은 연구를 수행했다. 이들은 간성 뇌증 환자에서의 단백질 제한과 네오마이신 투여에 대해서도 연구하였다.
해럴드 콘(Harold Conn, 1925 ~ 2011)과 그의예일 대학교동료들은 락툴로오즈의 치료 효능에 관하여 조사하던 도중웨스트헤이븐분류를 만들어 냈다.