Encefalopatia epatica

Perencefalopatia epatica(conosciuta anche comeencefalopatia porto-sistemica) inmedicinasi intende il verificarsi di uno stato diconfusione mentaleo un alteratolivello di coscienzaocoma, dovuti ainsufficienza epatica. Negli stadi avanzati prende il nome dicoma epaticoocomahepaticume può portare allamortedel paziente affetto.
Tale condizione si riscontra nei casi di insufficienza epatica, quando ilfegatonon è più in grado di rimuovere efficacemente le sostanze tossiche che si accumulano nelsangue. Episodi di encefalopatia epatica spesso si verificano a seguito di una patologia intercorrente, comeinfezioni,costipazione,emorragia gastrointestinale, squilibrioelettrolitico. Spesso si riscontra in pazienti sottoposti ad una procedura dishunt portosistemico intraepatico transgiugulare. Solitamente ladiagnosidella condizione viene formulata a seguito dell'osservazione deisintomi, con l'esclusione di una spiegazione alternativa; gliesami del sangue(in particolare i livelli diammoniaca) o l'imaging biomedicodell'encefalopossono aiutare nella sua formulazione.
L'encefalopatia epatica è una situazione reversibile se opportunamente trattata. Il trattamento si basa sulla soppressione della produzione delle sostanze tossiche nell'intestino, il più frequentemente delle volte grazie all'impiego dilassativolattulosioo conantibioticinon assorbibili. Inoltre, la gestione delle condizioni sottostanti può migliorare i sintomi.
In casi particolari, come nell'insufficienza epatica acuta, l'insorgenza dell'encefalopatia può indicare la necessità di untrapianto di fegato.
Negli individui che presentanocirrosi, il rischio di sviluppare l'encefalopatia epatica è del 20% all'anno, e in qualsiasi momento circa il 30-45% delle persone con cirrosi mostra segni di encefalopatia conclamata. Laprevalenzadi encefalopatia epatica minima rilevabile neitest neuropsicologiciformali è del 60-80%, il che aumenta la probabilità di sviluppare encefalopatia conclamata in futuro.
Il presentarsi di disturbi comportamentali nelle persone conitteroè stata descritta nell'antichità daIppocrate di Coo(ca. 460-370 a.C.),CelsoeGaleno(rispettivamente delprimoe delterzo secolo) riconobbero anch'essi tale correlazione. Molte descrizioni moderne del legame tra la patologia epatica e sintomi neuropsichiatrici sono stati effettuati nelXVIIIe nelXIX secolo. Per esempio,Giovanni Battista Morgagni(1682-1771) ha dimostrato, nel 1761, che si trattava di una condizione progressiva.
Nel 1950, diverse ricerche elencarono le numerose anomalie segnalate in precedenza e confermarono la teoria secondo cui la compromissione metabolica è il meccanismo scatenante dell'encefalopatia epatica e che i composti ricchi diazotoprovengono dall'intestino.Molti di questi studi sono stati fatti dalla professoressaSheila Sherlock(1918-2001), poi sviluppati dallaRoyal Postgraduate Medical SchooldiLondrae successivamente dalRoyal Free Hospital. Lo stesso gruppo studiò ladeplezione proteicae laneomicina.
La classificazione detta "diWest Haven" è stata formulata professor Harold Conn e colleghi, presso l'Università di Yale, mentre indagavano circa l'efficacia terapeutica dellattulosio.
È noto che la causa diretta dell'encefalopatia epatica è l'eccessiva presenza nel sangue di sostanze tossiche, in particolare dell'ammoniacaprodotta dalladegradazione degli amminoacidi, per l'impossibilità da parte del fegato di renderle innocue come avviene in condizioni di normalità. Tale situazione si verifica molto spesso per diverse condizioni sottostanti. In una piccola percentuale di casi, l'encefalopatia è causata direttamente dall'insufficienza epatica; ciò si verifica più spesso nei casi diinsufficienza epatica acuta. Tuttavia, soprattutto nelle malattie epatiche croniche, l'encefalopatia epatica è dovuta, o si aggrava, per via di un'ulteriore causa, la cui identificazione può essere importante per trattare efficacemente l'episodio.
L'encefalopatia epatica può verificarsi anche a seguito della creazione di unoshunt portosistemico intraepatico transgiugulare(TIPSS), che viene realizzato nel trattamento di ascite refrattaria, sanguinamento davarici esofageeesindrome epato-renale.L'encefalopatia TIPSS-correlata si verifica in circa il 30% dei casi, con il rischio di essere più frequente nei soggetti con precedenti episodi di encefalopatia, età avanzata, sesso femminile e malattie del fegato dovute a cause diverse dall'alcool.
Vi sono varie spiegazioni per cui uno shunt porto-sistemico o una disfunzione epatica possano causare encefalopatia.
Nei soggetti sani, i composti contenentiazoto, generati daimicrobioti umaninell'intestino, vengono trasportati dallavena portaalfegato, dove l'80-90% vienemetabolizzatoattraverso ilciclo dell'ureae/o espulso immediatamente. Questo processo appare ridotto in tutti i sottotipi dell'encefalopatia epatica, sia perché gliepatociti(lecelluledel fegato) non sono in grado di metabolizzare i prodotti di scarto o perché il sangue venoso portale bypassa il fegato attraverso una circolazione collaterale o tramite la creazione chirurgica di unoshunt. I prodotti azotati di scarto si accumulano nellacircolazione sistemica(da qui il termine più vecchio di "encefalopatia porto-sistemica").
Il prodotto di rifiuto più importante è l'ammoniaca(NH3). Questa piccolamolecolaattraversa labarriera ematoencefalicae viene assorbita e metabolizzata dagliastrociti, una tipologia di cellule presenti nelcervelloe che costituiscono il 30% dellacorteccia cerebrale. Gli astrociti utilizzano l'ammoniaca quando sintetizzano laglutamminaa partire dalglutammato. I livelli aumentati di glutammina comportano un aumento dellapressione osmoticanegli astrociti che si gonfiano. Vi è inoltre una maggiore attività del sistemaacido γ-amminobutirrico(GABA) e la fornitura dienergiaad altre cellule cerebrali viene diminuita. Ciò può essere pensato come un esempio diedema cerebraledi tipo "citotossico".
Nonostante i numerosi studi che dimostrano il ruolo centrale dell'ammoniaca, i livelli di essa non sono sempre correlati con la gravità dell'encefalopatia. Si ritiene che gli individui con i sintomi più gravi abbiano già assorbito molta ammoniaca nel cervello e così i suoi livelli sierici appaiono relativamente bassi.Altri prodotti di scarto implicati nell'encefalopatia epatica includono imercaptani,acidi grassi a catena cortaefenolo.
Numerose altre anomalie sono state descritte nell'encefalopatia epatica, sebbene il loro contributo relativo allo stato della malattia sia incerto. Composti simili allebenzodiazepinesono stati trovati a livelli più elevati, nonché anomalie nel sistema di neurotrasmissione GABA. Uno squilibrio tra aminoacidiaromatici(fenilalanina,triptofanoetirosina) e diamminoacidi a catena ramificata(leucina,isoleucinaevalina) è stata descritta e ciò comporterebbe la generazione di falsineurotrasmettitori(qualioctopaminaefeniletanolamina). È stata inoltre segnalata una disregolazione del sistema dellaserotonina. Una diminuzione dizincoe l'accumulo dimanganesepossono inoltre giocare un ruolo causale.
La presenza di un'infiammazionein una qualsiasi parte dell'organismo può far peggiorare l'encefalopatia attraverso l'azione dellecitochinee deilipopolisaccaridibatterici sugli astrociti.
L'encefalopatia epatica è caratterizzata da scarse evidenze anatomo-patologiche che tuttavia ne possono rinforzare la diagnosi. Nel caso di eventi acuti si riscontra comunque un importanteedemaa livello cerebrale, spesso assenti nei casi più lievi o cronici. Gli esamiistologicihanno evidenziato alcune alterazioni, tuttavia nonspecifiche, dei neuroni e dellecellule gliali(siaastrocitichemicroglia).La caratteristica riscontrata più frequentemente è la presenza nellacorteccia cerebralediastrociti di Alzheimer di tipo II, un tipo dicellulepatologiche.
La valutazione della gravità della encefalopatia è basata suicriteri di West Haven, che formulano una classificazione semiquantitativa dello stato mentale, riferendosi al livello di diminuita autonomia, ai cambiamenti nello stato di coscienza, alle funzioni intellettuali, al comportamento e alla dipendenza dalla terapia.
L'encefalopatia epatica si divide in:
Lo stadio diencefalopatia minima(MHE) è definito come un'encefalopatia che non porta a disfunzioni cognitive clinicamente evidenti, ma può essere dimostrata con test neuropsicologici.È stato dimostrato che l'encefalopatia minima può peggiorare laqualità della vitae aumentare il rischio di coinvolgimento in incidenti stradali.
La forma più lieve di encefalopatia epatica è difficile da rilevare clinicamente, ma può essere dimostrata in test neuropsicologici. Essa si manifesta come smemoratezza, una lieve confusione e irritabilità.
La prima fase dell'encefalopatia epatica è caratterizzata dadisturbi del ritmo circadianocon un modello di sonno-veglia invertito (dormire di giorno ed essere vegli la notte). La seconda fase invece comportaletargiae cambiamenti di personalità. La terza fase daconfusione mentaleaggravata e la quarta da una progressione verso ilcoma.Coma econvulsionicostituiscono la fase più avanzata.
Nelle fasi intermedie si osserva un caratteristico tremore "a battito d'ali" degli arti (asterissi), questo scompare mentre peggiora la sonnolenza. Vi è disorientamento eamnesiae si può osservare un comportamento disinibito. Nella terza fase l'esame neurologico può rivelaremiocloniee unsegno di Babinskipositivo.Le più gravi forme di encefalopatia epatica portano ad un peggioramento del livello di coscienza, dalla letargia alla sonnolenza e, infine, al coma.
L'encefalopatia si presenta spesso insieme ad altri sintomi esegnidiinsufficienza epatica. Questi possono includereittero(colorazione gialla dellapellee del bianco degli occhi),ascite(accumulo di liquido nella cavitàaddominale) ed edema periferico (gonfiore delle gambe a causa dell'accumulo dei liquidi nella pelle). Iriflessitendineipossono essere esagerati e il riflesso plantare, in una grave forma di encefalopatia, può essere anormale, cioè con un'estensione invece che di una flessione (segno di Babinski). Un odore particolare (foetor hepaticus) può essere rilevabile.
Essendo i suoi sintomi simili a quelli riscontrati in altre encefalopatie, ladiagnosidi encefalopatia epatica può essere effettuata solo in presenza di una malattia epatica confermata (tipi A e C) o dalla presenza di uno shunt porto sistemico (tipo B). Per fare la distinzione sono necessarie alterazioni dei test di funzionalità epatica e/o un'ecografiache suggeriscano la presenza di patologie a carico del fegato. Inoltre, idealmente, sarebbe necessaria unabiopsia epatica.
Una volta che le altre cause di stato confusionale e coma sono state escluse, la diagnosi di encefalopatia epatica è prettamente clinica: nessun test, infatti, è in grado di confermare o escludere completamente una diagnosi. I livelli di ammoniaca nel siero appaiono elevati nel 90% dei pazienti, ma l'iperammoniemia(elevati livelli di ammoniaca) non può essere sempre associata all'encefalopatia.
Unatomografia computerizzatadel cervello di solito non mostra alcun'anomalia se non nell'encefalopatia di livello IV, quando l'edema cerebrale può rendersi visibile.
Altre modalità dineuroimaging, come larisonanza magnetica(MRI), non sono attualmente (primi anni del XXI secolo) considerate utili, anche se possono mostrare alcune anomalie.L'elettroencefalogramma non mostra alterazioni evidenti nella fase 0, anche se è presente un'encefalopatia epatica minima. Nelle fasi I, II e III, si riscontrano onde trifasiche nei lobi frontali che oscillano a 5Hze nello stadio IV non vi è attività ad onde delta lente.Tuttavia, i cambiamenti riscontrabili nell'EEG non sono abbastanza tipici per essere utili per distinguere l'encefalopatia epatica da altre condizioni simili.
Una volta che è stata formulata la diagnosi di encefalopatia, gli sforzi vengono indirizzati ad escludere le cause sottostanti. Ciò richiede l'esecuzione diesami del sangue(ureaedelettroliti,emocromocompleto, test di funzionalità epatica), unaradiografiadel torace e le analisi delle urine.
Se vi èascite, può rendersi necessaria un'eventualeparacentesidiagnostica (prelievo di un campione di fluido tramite un ago) per identificare un'eventualeperitonite batterica spontanea.
La diagnosi di encefalopatia epatica minima richiede invece l'esecuzione di test neuropsicologici. I test più datati vi sono la "prova di collegamento dei numeri" (che misura la velocità con cui si riesce a collegare dei numeri sparsi casualmente da 1-20),il "test di disegno a blocchi" e il "test cifra-simbolo". Nel 2009, un gruppo di esperti ha concluso che il ricorso ad una serie di test neuropsicologici, volti a misurare più domini della funzione cognitiva, sia generalmente più affidabile rispetto all'esecuzione di test singoli, tendendo, i primi, ad essere maggiormente correlati con lo stato funzionale. Sia le serie ripetibili per la valutazione neuropsicologica di stato (RBANS),che il test PSE possono essere utilizzati per questo scopo.Il test PSE, sviluppato inGermaniae accettato in diversi altri paesieuropei, comprende strumenti di valutazione più antiquati, come il "test di collegamento dei numeri".
Vi sono alcune patologie che possono essere considerate nelladiagnosi differenzialedell'encefalopatia epatica.
Patologie che mimano l'encefalopatia possono essere lameningite, l'encefalite, l'encefalopatia di Wernickee lamalattia di Wilson. Queste possono essere sospettate sulla base clinica e confermate con gli esami strumentali.
I sintomi di encefalopatia epatica possono derivare anche da altre condizioni, come l'emorragia cerebralee leconvulsioni. Un'indagine effettuata tramitetomografia computerizzata(TAC) delcervellopuò rendersi necessaria al fine di escluderesanguinamentie se si sospetta un'epilessiapuò essere indicato unelettroencefalogramma(EEG).
I pazienti con encefalopatia severa (stadio 3 e 4) presentano un concreto rischio di incorrere in un'ostruzione dellevie aereea causa della diminuzione dei riflessi protettivi, come quello relativo alvomito. Questo può portare fino ad un arresto respiratorio. Il ricovero del paziente in un reparto ospedaliero che possa garantire un elevato livello di assistenza, come ad esempio un reparto diterapia intensiva, è pertanto consigliabile e l'intubazione endotrachealerisulta spesso necessaria per evitare complicanze potenzialmente letali (come ad esempio lapolmonite ab ingestiso l'insufficienza respiratoria).Il posizionamento di unsondino nasogastricopermette una somministrazione sicura di nutrienti e farmaci.
Il trattamento dell'encefalopatia epatica dipende dalla sottostante causa sospettata (tipo A, B o C) o l'assenza di essa.
Tradizionalmente, si è ipotizzato che un eccessivo apportoproteicopotesse comportare l'aumento della produzione delloioneammonio(proveniente dalcatabolismodegliaminoacidi) che, se concomitante ad un deficit severo della funzionalità epatica, può accumularsi peggiorando l'encefalopatia. Questo si è poi dimostrato incorretto e, anzi, si è notato che molte persone con malattie epatiche croniche risultanomalnutritee che quindi necessitano di una quantità adeguata di proteine per mantenere unpeso corporeostabile. Si raccomanda quindi un'alimentazione corretta, per quanto riguarda l'apporto sia di proteine sia dicalorie.
Una supplementazione dietetica conamminoacidi ramificatiha mostrato di portare ad un miglioramento nei casi di encefalopatia e in altre complicanze dellacirrosi.Alcuni studi hanno dimostrato un certo beneficio dalla somministrazione diprobiotici.
Illattulosioe illattitolosonodisaccaridinon assorbiti daltubo digerente. Grazie ad essi si pensa di poter migliorare la produzione diammoniaca, rendendola inassorbibile tramite la conversione inammonio(NH4) e aumentando il transito del contenutointestinale. Dosi di 15-30 ml vengono somministrati tre volte al giorno. Il risultato è finalizzato a provocare dalle 3 alle 5defecazionimolli al giorno o (in alcune cure) al raggiungimento di unpHinferiore a 6,0.
Il lattulosio può anche essere somministrato tramiteclistere, specialmente se l'encefalopatia è grave.Più comunemente, vengono usati clisteri difosfato. Ciò può alleviare lacostipazione, una delle conseguenze dell'encefalopatia, ed aumentare il transito intestinale.
Unarevisioneeffettuata nel 2004 dallaCochrane Collaborationha concluso che non vi erano prove sufficienti per stabilire se il lattulosio e il lattitolo siano di un qualche beneficio per alleviare l'encefalopatia epatica,ma rimangono il trattamento di prima linea per la condizione di tipo C.In caso di insufficienza epatica acuta non è chiaro se l'assunzione di lattulosio comporti un vantaggio. Inoltre, questo può portare al verificarsi di un edema e quindi interferire con un'eventuale procedura di trapianto di fegato.
In passato, gliantibioticineomicinaemetronidazolosono stati utilizzati come trattamento nei casi di encefalopatia epatica. Il razionale del loro utilizzo era dato dal fatto che l'ammoniaca e gli altri prodotti di scarto venivano generati e convertiti dai batteri intestinali e, quindi, l'uccisione di questi batteri avrebbe ridotto la produzione. La neomicina è stata scelta per via del suo basso assorbimento intestinale. Tuttavia questa, come gli antibioticiaminoglicosidi-simili, può causareperdita dell'uditoeinsufficienza renalese viene utilizzata troppo frequentemente. Studi successivi hanno dimostrato che la neomicina veniva assorbita per via enterale, con le complicazioni che ne derivano. Il metronidazolo, allo stesso modo, è stato abbandonato perché il suo uso prolungato poteva causareneuropatiaperiferica (danni ai nervi) e moltieffetti collateraligastrointestinali.
Unfarmacopiù sicuro e probabilmente più efficace è larifaximina, un antibiotico non assorbibile dalla classe dellerifampicine. Questo è pensato per funzionare in modo simile, ma senza le complicazioni correlate alla neomicina e al metronidazolo. L'uso della rifaximina è supportato da migliori prove rispetto a quelle effettuate per il lattulosio.Per via della maggior esperienza con quest'ultimo, la rifaximina viene utilizzata come trattamento di seconda linea, ovvero se il lattulosio non risulta efficace o è scarsamente tollerato, ed è inoltre più costosa del lattulosio, ma ciò può essere compensato dalla riduzione dei ricoveri ospedalieri dovuti all'encefalopatia.Quando aggiunta al lattulosio, la combinazione dei due può essere più efficace dei componenti presi separatamente.
Una preparazione diL-ornitinaeL-aspartato(LOLA) viene utilizzata per aumentare la produzione diureaattraverso ilciclo dell'urea, unavia metabolicache rimuove l'ammoniaca trasformandola in urea neutra. Essa può essere combinata con lattulosio e/o con la rifaximina se questi da soli sono inefficaci nel controllare i sintomi.
Una volta che l'encefalopatia epatica si è manifestata, laprognosiè determinata in gran parte da alcuni marcatori, come ad esempio i livelli dialbumina(unaproteinaprodotta dal fegato), iltempo di protrombina(un test dicoagulazione del sangue, che dipende dai fattori della coagulazione prodotti nel fegato), dalla presenza diascitee dal livello dibilirubina(un prodotto di degradazione dell'emoglobina, che viene coniugato ed escreto dal fegato).
Insieme alla gravità della encefalopatia, questi marcatori sono stati incorporati nellaclassificazione di Child-Pugh. Questa punteggio determina la probabilità di sopravvivenza a due anni e può aiutare a prendere una decisione circa la possibilità di proporre un trapianto di fegato.
In caso di insufficienza epatica acuta, lo sviluppo di una grave encefalopatia predice seriamente lamortalitàa breve termine, ed è un fattore importante quasi quanto la natura della causa di fondo dell'insufficienza epatica nel determinare la prognosi. Storicamente, i criteri utilizzati per decidere se proporre un trapianto di fegato, come i "criteri di King College", sono di uso limitato e le linee guida recenti scoraggiano un eccessivo affidamento su tali criteri.L'insorgenza di encefalopatia epatica nei pazienti affetti damalattia di Wilson(una patologiaereditariache comporta l'accumulo dirame) o daavvelenamento da funghiindica un urgente bisogno di un trapianto di fegato.L'instaurarsi diedema cerebraleporta generalmente alla morte.