Lovastatin

Lovastatinadalah obat golonganstatinuntuk mengobatikolesterol darah tinggidan mengurangi risikopenyakit kardiovaskular. Penggunaannya dianjurkan bersamaan dengan perubahan gaya hidup. Obat ini digunakan dengan cara diminum.
Efek samping yang umum termasukdiare,sembelit,sakit kepala, nyeri otot,ruam, dansulit tidur. Efek samping yang serius mungkin termasuk masalah hati,kerusakan otot, dan gagal ginjal.Penggunaan selamakehamilandapat membahayakan bayi, dan penggunaan selamamenyusuitidak dianjurkan.Obat ini bekerja dengan mengurangi kemampuan hati untuk memproduksi kolesterol dengan menghalangi enzim HMG-CoA reduktase.
Lovastatin dipatenkan pada tahun 1979 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1987.Obat ini tercantum dalamDaftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.Obat ini tersedia sebagaiobat generik.
Mevastatindan lovastatin, produk alami dengan efek penghambatan kuat pada HMG-CoA reduktase, ditemukan pada tahun 1970-an, dan mulai dikembangkan secara klinis sebagai obat potensial untuk menurunkankolesterolLDL.
Pada tahun 1982, beberapa penelitian klinis skala kecil terhadap lovastatin, produk alami turunan poliketida yang diisolasi dariAspergillus terreus, dilakukan pada pasien berisiko sangat tinggi, yang menunjukkan penurunan kolesterol LDL yang dramatis, dengan sangat sedikit efek samping. Setelah penelitian keamanan hewan tambahan dengan lovastatin tidak menunjukkan toksisitas seperti yang diduga terkait dengan mevastatin, penelitian klinis dilanjutkan.
Uji coba skala besar mengonfirmasi keefektifan lovastatin. Tolerabilitas yang diamati terus menunjukkan hasil yang sangat baik, dan lovastatin disetujui olehBadan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikatpada tahun 1987.Lovastatin adalah statin pertama yang disetujui oleh FDA.
Lovastatin juga diproduksi secara alami oleh jamur tingkat tinggi tertentu, sepertiPleurotus ostreatus(jamur tiram) dan jamur lain dalam genusPleurotusspp. yang berkerabat dekat.Penelitian tentang efek jamur tiram dan ekstraknya terhadap kadar kolesterol hewan laboratorium telah dilakukan secara ekstensif,meskipun efeknya telah dibuktikan pada sejumlah kecil subjek manusia.
Pada tahun 1998, FDA melarang penjualan suplemen makanan yang berasal dari berasangkak, yang secara alami mengandung lovastatin, dengan alasan bahwa produk yang mengandung agen resep memerlukan persetujuan obat.Hakim Dale A. Kimball dari Pengadilan Distrik Amerika Serikat untuk Distrik Utah, mengabulkan mosi yang diajukan oleh produsen Cholestin, Pharmanex, bahwa larangan yang dikeluarkan lembaga tersebut melanggar Undang-Undang Kesehatan dan Pendidikan Suplemen Makanan tahun 1994 karena produk tersebut dipasarkan sebagai suplemen makanan, bukan obat.
Tujuannya adalah untuk menurunkan kadar kolesterol berlebih ke jumlah yang konsisten dengan pemeliharaan fungsi tubuh normal. Kolesterol disintesis secara biologis dalam serangkaian lebih dari 25 reaksi enzimatik terpisah yang awalnya melibatkan tiga kondensasi unit asetil-CoA berturut-turut untuk membentuk senyawa enam karbon 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG CoA). Ini direduksi menjadi mevalonat dan kemudian diubah dalam serangkaian reaksi menjadiisoprenayang merupakan blok pembangunskualena, prekursor langsung sterol, yang disiklisasi menjadi lanosterol (sterol termetilasi) dan selanjutnya dimetabolisme menjadikolesterol. Sejumlah upaya awal untuk memblokir sintesis kolesterol menghasilkan agen yang menghambat jalur biosintesis antara lanosterol dan kolesterol di akhir. Langkah pembatas laju utama dalam jalur tersebut berada pada tingkat enzim mikrosomal yang mengkatalisis konversi HMG CoA menjadi asam mevalonat, dan telah dianggap sebagai target utama untuk intervensi farmakologis selama beberapa tahun.
HMG CoA reduktase terjadi di awal jalur biosintesis dan merupakan salah satu langkah pertama yang berkomitmen untuk formulasi kolesterol. Penghambatan enzim ini dapat menyebabkan akumulasi HMG CoA, zat antara yang larut dalam air yang kemudian dapat dengan mudah dimetabolisme menjadi molekul yang lebih sederhana. Penghambatan reduktase ini akan menyebabkan akumulasi zat antara lipofilik dengan cincin sterol formal.
Lovastatin adalah penghambat spesifik pertama HMG CoA reduktase yang menerima persetujuan untuk pengobatanhiperkolesterolemia. Terobosan pertama dalam upaya untuk menemukan penghambat HMG CoA reduktase yang kuat, spesifik, dan kompetitif terjadi pada tahun 1976, ketika Endoet al.melaporkan penemuan mevastatin, metabolit jamur yang sangat fungsional, diisolasi dari kulturPenicillium citrium.
Biosintesis lovastatin terjadi melalui jalur poliketida sintase (PKS) tipe I yang berulang. Enam gen yang mengkode enzim yang penting untuk biosintesis lovastatin adalah lovB, lovC, lovA, lovD, lovG, dan lovF.Sintesis dihidromonakolin L memerlukan total 9-malonil Coa.Ia berlanjut dalam jalur PKS hingga mencapai(E)heksaketida, di mana ia mengalami sikloadisi Diels-Alder untuk membentuk cincin yang menyatu. Setelah siklisasi, ia berlanjut melalui jalur PKS hingga mencapai(I)nonaketida, yang kemudian mengalami pelepasan dari LovB melalui tioesterase yang dikodekan oleh LovG. Dihidromonacolin L(J)kemudian mengalami oksidasi dan dehidrasi melalui oksigenasesitokrom P450yang dikodekan oleh LovA untuk memperoleh monakolin J,(L). Domain MT dari lovB aktif dalam konversi(B)menjadi(C)saat mentransfer gugus metil dari S-adenosil-L-metionina (SAM) ke tetraketida (C).Karena LovB mengandung domain ER yang tidak aktif, LovC diperlukan pada langkah-langkah tertentu untuk memperoleh produk yang direduksi sepenuhnya. Organisasi domain LovB, LovC, LovG, dan LovF ditunjukkan pada Gambar 2. Domain ER yang tidak aktif dari lovB ditunjukkan dengan oval, dan tempat LovC bertindak dalam trans ke LovB ditunjukkan dengan kotak merah.
Dalam jalur paralel, rantai samping diketida lovastatin disintesis oleh enzim sintase poliketida tipe I yang sangat mereduksi lainnya yang dikodekan oleh LovF. Terakhir, rantai samping, 2-metilbutirat(M)diikat secara kovalen ke gugus hidroksi C-8 dari monakolin J(L)oleh transesterase yang dikodekan oleh LovD untuk membentuk lovastatin.
Sebagian besar pekerjaan dalam sintesis lovastatin dilakukan oleh M. Hirama pada tahun 1980-an..Hirama mensintesis kompaktin dan menggunakan salah satu zat antara untuk mengikuti jalur yang berbeda untuk mendapatkan lovastatin. Urutan sintesis ditunjukkan dalam skema di bawah ini. γ-lakton disintesis menggunakan metodologi Yamada dimulai denganasam glutamat. Pembukaan lakton dilakukan menggunakanlitium metoksidadalammetanoldan kemudian sililasi untuk menghasilkan campuran yang dapat dipisahkan dari lakton awal dan eter silil. Eter silil pada hidrogenolisis diikuti oleh oksidasi Collins menghasilkan aldehida. Persiapan stereoselektif (E,E)-diena dilakukan dengan penambahan anion trans-krotil fenil sulfon, diikuti oleh pendinginan denganAc2Odan eliminasi reduktif sulfon asetat berikutnya. Kondensasi ini dengan anion litium dimetil metilfosfonat menghasilkan senyawa 1. Senyawa 2 disintesis seperti yang ditunjukkan dalam skema dalam prosedur sintesis. Senyawa 1 dan 2 kemudian digabungkan menggunakan 1,3 eqnatrium hidridadalam THF diikuti oleh refluks dalamklorobenzenaselama 82 jam di bawah nitrogen untuk mendapatkan enon 3.
Reaksi organik sederhana digunakan untuk mendapatkan lovastatin seperti yang ditunjukkan dalam skema.
Kegunaan utama lovastatin adalah untuk pengobatandislipidemiadan pencegahanpenyakit kardiovaskular. Obat ini dianjurkan untuk digunakan hanya setelah tindakan lain seperti diet, olahraga, dan penurunan berat badan.
Lovastatin biasanya ditoleransi dengan baik, dengan efek samping yang paling umum, dalam urutan frekuensi yang menurun: peningkatankreatin fosfokinase,flatulensi, nyeri perut, sembelit, diare,mialgia, mual,dispepsia, kelemahan, penglihatan kabur, ruam, pusing dan kram otot. Seperti semua obatstatin, kadang-kadang dapat menyebabkan miopati,hepatotoksisitas(kerusakan hati), dermatomiositis atau rabdomiolisis.Obat ini dapat mengancam jiwa jika tidak dikenali dan diobati tepat waktu, jadi nyeri otot atau kelemahan yang tidak dapat dijelaskan saat menggunakan lovastatin harus segera diberitahukan kepada dokter yang meresepkan. Efek samping lain yang tidak umum yang harus segera dilaporkan ke dokter yang meresepkan atau layanan medis darurat meliputi:
Efek samping yang kurang serius ini tetap harus dilaporkan jika terus berlanjut atau bertambah parah:
Kontraindikasinyameliputi kehamilan, menyusui, dan penyakit hati. Lovastatin dikontraindikasikan selama kehamilan (Kategori Kehamilan X); Obat ini dapat menyebabkan cacat lahir seperti kelainan tulang atau gangguan belajar. Karena potensinya untuk mengganggu metabolismelipidbayi, lovastatin tidak boleh dikonsumsi saat menyusui.Pasien dengan penyakit hati juga tidak boleh mengonsumsi lovastatin.
Seperti halnyaatorvastatin,simvastatin, dan obatstatinlain yang dimetabolisme melalui CYP3A4; meminum jus jeruklimau gedangselama terapi lovastatin dapat meningkatkan risiko efek samping. Komponen jus jeruk limau gedang, yakniflavonoidnaringin ataufuranokumarinbergamottin, menghambat CYP3A4 secarain vitro,dan dapat menjelaskan efekin vivodari konsentrat jus jeruk bali yang menurunkan pembersihan metabolik lovastatin, dan meningkatkan konsentrasi plasmanya.
Lovastatin adalah penghambat 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktase (HMG-CoA reduktase), enzim yang mengkatalisis konversi HMG-CoA menjadi mevalonat.Mevalonat adalah blok penyusun yang dibutuhkan untuk biosintesis kolesterol, dan lovastatin mengganggu produksinya dengan bertindak sebagai penghambat kompetitif reversibel untuk HMG-CoA, yang mengikat HMG-CoA reduktase. Lovastatin adalahbakal obat, lakton tidak aktif dalam bentuk aslinya, bentuk cincin tertutup gama-lakton tempat obat ini diberikan, dihidrolisisin vivomenjadi bentuk cincin terbuka asam β-hidroksi; yang merupakan bentuk aktif.
Lovastatin dan statin lainnya telah dipelajari untuk efek kemopreventif dankemoterapinya. Tidak ada efek seperti itu yang terlihat dalam penelitian awal.Penelitian yang lebih baru mengungkapkan beberapa efek kemopreventif dan terapeutik untuk jeniskankertertentu, terutama dalam kombinasi statin dengan obatantikankerlainnya.Kemungkinan besar efek ini dimediasi oleh sifat statin untuk mengurangi aktivitasproteasom, yang menyebabkan akumulasi penghambatkinase dependen siklinp21dan p27, dan selanjutnya penangkapan fase G1, seperti yang terlihat pada sel-sel dari garis kanker yang berbeda.
Lovastatin adalah senyawa alami yang ditemukan dalam konsentrasi rendah pada makanan sepertijamur tiram,berasangkak,dan teh Pu-erh.
Mevacor, Advicor (sebagai kombinasi denganniasin), Altocor, Altoprev
Dalam fisiologi tanaman, lovastatin terkadang digunakan sebagai penghambat biosintesissitokinin.