Hati

Hati,liver, atauhepar, adalah organ utama yang hanya ditemukan padavertebratayang melakukan banyak fungsibiologisdetoksifikasiorganisme, dansintesis proteinserta biokimia yang diperlukan untuk pencernaan dan pertumbuhanHati terletak dalam ronggaperutsebelah kanan, tepatnya di bawahdiafragma. Hati juga termasuk sebagai alat ekskresi karena membantu fungsiginjaldengan memecah beberapa senyawa bersifatracundan menghasilkanamonia,urea, danasam uratdengan memanfaatkannitrogendariasam amino. Proses pemecahan senyawa racun oleh hati disebut prosesdetoksifikasi.
Lobushati terbentuk darisel parenkimaldan jugasel non-parenkimal.Sel parenkimal pada hati disebuthepatosit, menempati sekitar 80%volumehati dan melakukan berbagai fungsi utama hati. Sebanyak 40% sel hati terdapat pada lobus sinusoidal. Hepatosit merupakan sel endodermal yang terstimulasi olehjaringanmesenkimal secara terus-menerus pada saatembriohingga berkembang menjadi sel parenkimal.Selama masa tersebut, terjadi peningkatantranskripsimRNAalbuminsebagai stimulan proliferasi dan diferensiasi sel endodermal menjadi hepatosit.
Lumen lobus terbentuk dariSECdan ditempati oleh 3 jenis sel lain, sepertisel Kupffer,sel Ito,limfositintrahepatik sepertisel pit. Sel non-parenkimal menempati sekitar 6,5% volume hati dan memproduksi berbagai substansi yang mengendalikan banyak fungsi hepatosit.
Filtrasi merupakan salah satu fungsi dari lumen-lobus sinusoidal yang memisahkan bagian permukaan hepatosit daridarah,SECmemiliki kapasitasendositosisyang sangat besar dengan berbagailigansepertiglikoprotein,kompleks imun,transferindanseruloplasmin. "SEC" juga berfungsi sebagai sel presenterantigenyang menyediakanekspresiMHC Idan MHC II bagisel T.Sekresiyang terjadi meliputi berbagaisitokina,eikosanoidsepertiprostanoiddanleukotriena,endotelin-1,nitrogen monoksidadan beberapa komponen ECM.
Sel Itoberada pada jaringan perisinusoidal, merupakan sel dengan banyakvesikellemakdi dalamsitoplasmayang mengikat SEC sangat kuat hingga memberikan lapisan ganda pada lumen lobus sinusoidal. Saat hati berada pada kondisi normal, sel Ito menyimpanvitamin Aguna mengendalikan kelenturan matriks ekstraselular yang dibentuk dengan SEC, yang juga merupakan kelenturan dari lumen sinusoid.
Sel Kupfferberada pada jaringan intrasinusoidal, merupakanmakrofagadengan kemampuanendositikdanfagositikyang mencengangkan. Sel Kupffer sehari-hari berinteraksi dengan material yang berasalsaluran pencernaanyang mengandung larutan bakterial, dan mencegah aktivasi efek toksin senyawa tersebut ke dalam hati. Paparan larutan bakterial yang tinggi, terutama paparanLPS, membuat sel Kupffer melakukansekresiberbagaisitokinayang memicu prosesperadangandan dapat mengakibatkan cedera pada hati. Sekresi antara lain meliputispesi oksigen reaktif,eikosanoid,nitrogen monoksida,karbon monoksida,TNF-α,IL-10, sebagai respon darisistem imun bawaandalam faseinfeksiprimer.
Sel pitmerupakanlimfositdengangranulabesar, sepertisel NKyang bermukim di hati. Sel pit dapat menginduksi kematian seketika padasel tumortanpa bergantung padaekspresiantigenpadakompleks histokompatibilitas utama. Aktivitas sel pit dapat ditingkatkan dengan stimulasiinterferon-γ.
Selain itu, pada hati masih terdapat beberapa sel, diantaranya yaitu:
Selain hepatosit dan sel non-parenkimal, pada hati masih terdapat jenis sel lain yaitu sel intra-hepatik yang sering disebutsel oval,danhepatosit duktular.Regenerasi hati setelahhepatektomiparsial, umumnya tidak melibatkansel progenitorintra-hepatik dansel puncaekstra-hepatik (hemopoietik), dan bergantung hanya kepada proliferasi hepatosit. Namun dalam kondisi saat proliferasi hepatosit terhambat atau tertunda, sel oval yang berada di area periportal akan mengalami proliferasi dan diferensiasi menjadi hepatosit dewasa.Sel oval merupakan bentuk diferensiasi dari sel progenitor yang berada pada area portal dan periportal, ataukanal Hering,dan hanya ditemukan saat hati mengalamicedera.Proliferasi yang terjadi pada sel oval akan membentuk saluran ekskresi yang menghubungkan areaparenkimatempat terjadinya kerusakan hati dengansaluran empedu.Epimorfin, sebuahmorfogenyang banyak ditemukan berperan pada banyak organ epitelial, tampaknya juga berperan pada pembentukan saluran empedu oleh sel punca hepatik.Setelah itu sel oval akan terdiferensiasi menjadihepatosit duktular. Hepatosit duktular dianggap merupakan sel transisi yang terkait antara lain dengan:
tergantung pada jenis gangguan yang menyerang hati.
Pada modeltikusdengan 70% hepatektomi, dan induksi regenerasi hepatik denganasetilaminofluorena-2, ditemukan bahwasel puncayang berasal darisumsum tulang belakangdapat terdiferensiasi menjadihepatosit,dengan mediasihormonG-CSFsebagaikemokinadanmitogen.Regenerasi juga dapat dipicu dengan D-galaktosamina.
Hati juga berperan dalamsistem kekebalandengan banyaknya sel imunologis padasistem retikuendotelialyang berfungsi sebagaitapisantigenyang terbawa ke hati melaluisistem portal hati. Perpindahan faseinfeksidari fase primer menjadi fase akut, ditandai oleh hati dengan menurunkan sekresi albumin dan menaikkan sekresifibrinogen. Fasa akut yang berkepanjangan akan berakibat padasimtomahipoalbuminemiadanhiperfibrinogenemia.
Pada saat hati cedera,sel darah putihakan distimulasi untuk bermigrasi menuju hati dan bersama dengan sel Kupffer mensekresisitokinayang membuat modulasi perilaku sel Ito.Sel TH1memproduksi sitokina yang meningkatkan respon kekebalan seluler sepertiIFN-gamma,TNF, dan IL-2.Sel TH2sebaliknnya akan memproduksi sitokina yang meningkatkan respon kekebalan humoral sepertiIL-4,IL-5,IL-6,IL-13dan meningkatkan responfibrosis. Sitokina yang disekresi oleh sel TH1 akan menghambat diferensiasisel Tmenjadi sel TH2, sebaliknya sitokina sekresi TH2 akan menghambat proliferasi sel TH1. Oleh sebab itu respon kekebalan sering dikatakan terpolarisasi ke respon kekebalan seluler atau humoral, namun belum pernah keduanya.
Berbagai jenis tugas yang dijalankan oleh hati, dilakukan oleh hepatosit. Hingga saat ini belum ditemukan organ lain atau organ buatan atau peralatan yang mampu menggantikan semua fungsi hati. Beberapa fungsi hati dapat digantikan dengan prosesdialisis hati, namun teknologi ini masih terus dikembangkan untuk perawatan penderitagagal hati.
Sebagaikelenjar, hati menghasilkan:
Selain melakukan prosesglikolisisdansiklus asam sitratseperti sel pada umumnya, hati juga berperan dalammetabolisme karbohidratyang lain:
dan pada lintasan katabolisme:
Hati juga mencadangkan beberapa substansi, selain glikogen:
Kemampuan hati untuk melakukan regenerasi merupakan suatu proses yang sangat penting agar hati dapat pulih dari kerusakan yang ditimbulkan dari prosesdetoksifikasidan imunologis. Regenerasi tercapai dengan interaksi yang sangat kompleks antaraselyang terdapat dalam hati, antara lainhepatosit,sel Kupffer,sel endotelial sinusoidal,sel Itodansel punca; denganorganekstra-hepatik, sepertikelenjar tiroid,kelenjar adrenal,pankreas,duodenum,hipotalamus.
Hepatosit, adalah sel yang sangat unik. Potensi hepatosit untuk melakukanproliferasi, muncul pada saat-saat terjadi kehilanganmassasel,yang disebut fase prima atau fase kompetensi replikatifyang umumnya dipicu oleh sel Kupffer melalui sekresisitokinaIL-6danTNF-α. Pada fase ini, hepatosit memasukisiklus seldari fase G0ke fase G1.
TNF-α dapat memberikan efek proliferatif atau apoptotik, bergantung padaspesi oksigen reaktifdanglutathion, minimal 4faktor transkripsidiaktivasi sebelum hepatosit masuk ke dalam fase proliferasi, yaituNF-κB,STAT-3,AP-1danC/EBP-beta.
Proliferasihepatosit diinduksi oleh stimulasi sitokinaHGFdanTGF-α, danEGFdengan dua lintasan. HGF, TGF-α, dan EGF merupakan faktor pertumbuhan yang berasal darisubstratserinadanproteinlogamyang menginduksisintesisDNA.Lintasan pertama adalah lintasan IL-6/STAT-3 yang berperan dalamsiklus selmelaluisiklin D1/p21dan perlindungan sel dengan peningkatan rasioFLIP, Bcl-2, Bcl-xL, Ref1, dan MnSOD. Lintasan kedua adalah lintasanPI3-K/PDK-1/Aktyang mengendalikan ukuran sel melaluimolekulmTOR, selain sebagai zat anti-apoptosisdanantioksidan.
Hormontri-iodotironina, selain menurunkan kadarkolesterolpada hati,juga memiliki kapasitas dalam proliferasi hepatosit sebagai mitogen yang berperan padasiklin D1,mempercepatkonsumsiO2olehmitokondriadengan mengaktivasitranskripsipadagenpernafasenhingga meningkatkan produksispesi oksigen reaktif.SekresiROSke dalamsitoplasmahepatosit akan mengaktivasifaktor transkripsiNF-κB.Padasel Kupffer,ROSdalam sitoplasma, akan mengaktivasi sekresisitokinaTNF-α,IL-6danIL-1untuk disekresi. Ikatan yang terjadi antara ketiga sitokina ini dengan hepatosit akan menginduksi ekspresi pencerap enzimantioksidan, sepertimangan superoksida dismutase,i-nitrogen monoksida sintase,protein anti-apoptosisBcl-2,haptoglobindanfibrinogen-βyang diperlukan hepatosit dalam proliferasi.Stres oksidatifyang dapat ditimbulkan oleh ROS maupun kerusakan yang dapat ditimbulkan oleh berbagai sitokina, dapat dilenyapkan dengan asupantosoferol(100 mg/kg) atau senyawa penghambatgadolinium klorida(10 mg/kg) seperti yang dimiliki oleh sel Kupffer, sebelum stimulasi hormon tri-iodotironina,sedangkan laju proliferasi hepatosit dikendalikan oleh kadaretanolaminasebagaifaktor hepatotrofik humoral.
Kemampuan hati untuk melakukan regenerasi telah diketahui semenjak zamanYunanikuno dari ceritamitostentang seorangtitanyang bernamaPrometheus.Kemampuan ini dapat sirna, hingga hepatosit tidak dapat masuk ke dalam siklus sel, walaupun kehilangan sebagian massanya, apabila terjadifibrosis hati. Lintasan fibrosis yang tidak segera mendapat perawatan, lambat laun akan berkembang menjadisirosis hatidan mengharuskan penderitanya untuk menjalanitransplantasi hatiatauhepatektomidemi kelangsungan hidupnya.
Regenerasi hati setelah hepatektomi parsial merupakan proses yang sangat rumit di bawah pengaruh perubahanhemodinamika,modulasisitokina, hormon faktor pertumbuhan dan aktivasifaktor transkripsi, yang mengarah pada prosesmitosis. HormonPRLyang disekresiolehkelenjarhipofisismenginduksi respon hepatotrofik sebagaimitogenyang berperan dalam prosesproliferasidandiferensiasi.PRL memberi pengaruh kepada peningkatan aktivitasfaktor transkripsiyang berperan dalam proliferasi sel, sepertiAP-1,c-JundanSTAT-3; dan diferensiasi dan terpeliharanya metabolisme, sepertiC/EBP-alfa, HNF-1, HNF-4 dan HNF-3. c-Jun merupakan salah satu protein penyusunAP-1.InduksiNF-κBpadafaseini diperlukan untuk mencegahapoptosisdan memicu derapsiklus selyang wajar.Pada masa ini, peranretinil asetatmenjadi sangat vital, karena fungsinya yang menambahmassaDNAdan protein yang dikandungnya.
Hati merupakan organ yang menopang kelangsungan hidup hampir seluruh organ lain di dalam tubuh. Oleh karena lokasi yang sangat strategis dan fungsi multi-dimensional, hati menjadi sangat rentan terhadap datangnya berbagaipenyakit. Hati akan merespons berbagai penyakit tersebut dengan meradang, yang disebuthepatitis
Sering kali hepatitis dimulai dengan reaksiradangpatobiokimiawi yang disebutfibrosis hati,dengansimtomaparaklinis berupa peningkatan rasioplasmalaminin, sebuahglikoproteinyang disekresisel Ito,asam hialuronatdan sejenisaminopeptidayaituprokolagentipe III,danCEA.Fibrosis hati dapat disebabkan oleh rendahnya rasio plasmaHGF,atau karena infeksi viral, sepertihepatitis B, patogen yang disebabkan olehinfeksiakut sejenisvirus DNAyang memilikifokus infeksiberupa templattranskripsiyang disebutcccDNAyang termetilasi,atauhepatitis C, patogen serupa hepatitis B yang disebabkan oleh infeksivirus RNAdengan fokus infeksi berupametilasi DNA, terutama melalui mekanismeekspresi genetikberkasGADD45B, sehingga mengakibatkansiklus selhepatosit menjadi tersendat-sendat.
Fibrosis hati memerlukan penangan sedini mungkin, seperti pada modeltikus, stimulasi proliferasi hepatosit akan meluruhkan fokus infeksi virus hepatitis B,sebelum berkembang menjadisirosis hatiataukarsinoma hepatoselular. Setelah terjadi kanker hati,senyawasiklosporinayang memiliki potensi untuk memicu proliferasi hepatosit, justru akan mempercepat perkembangansel kanker,oleh karena sel kanker mengalamihiperplasiahepatik, yaitu proliferasi yang tidak disertai aktivasifaktor transkripsigenetik. Hal ini dapat diinduksi dengan stimulasitimbal nitrat(LN, 100 mikromol/kg),siproteron asetat(CPA, 60 mg/kg), dannafenopin(NAF, 200 mg/kg).
Hepatitis juga dapat dimulai dengan defisiensimitokondriadi dalamhepatosit, yang disebutsteatohepatitis. Disfungsi mitokondria akan berdampak padahomeostasissenyawalipiddan peningkatan rasiospesi oksigen reaktifyang menginduksiTNF-α.Hal ini akan berlanjut pada pengendapanlemak,stres oksidatifdanperoksidasi lipid,serta membuat mitokondria menjadi rentan terhadap kematian olehnekrosisakibat rendahnya rasioATPdalam matrik mitokondria, atau olehapoptosismelalui pembentukanapoptosomdan peningkatanpermeabilitasmembran mitokondria dengan mekanisme Fas/TNF-α. Permintaanenergiyang tinggi pada kondisi ini menyebabkan mitokondria tidak dapat memulihkan cadanganATPhingga dapat memicusirosis hati,sedangkan peroksidasi lipid akan menyebabkan kerusakan padaDNAmitokondria dan membran mitokondria sisi dalam yang disebutsardiolipin, dengan peningkatan laju oksidasi-betaasam lemak, akan terjadi akumulasielektronpadarespiratory chainkompleks I dan III yang menurunkan kadarantioksidan.
Sel hepatosit apoptotik akan dicerna olehsel Itomenjadifibrinogendengan reaksifibrogenesissetelah diaktivasi oleh produk dari peroksidasi lipid dan rasioleptinyang tinggi. Apoptosis kronis kemudian dikompensasi dengan peningkatan laju proliferasi hepatosit, disertaiDNAyang rusak oleh disfungsi mitokondria, dan menyebabkanmutasigenetik dan kanker.
Pada modeltikus,melatoninmerupakan senyawa yang menurunkanfibrosis hati,sedang pada modelkelinci,kurkuminmerupakansenyawa organikyang menurunkan paraklinis steatohepatitis,sedanghormonserotonindan kurangnya asupanmetioninadankolinamemberikan efek sebaliknya denganresistansi adiponektin.
Disfungsi mitokondria juga ditemukan pada seluruhpatogenesishati, dari kasus radang hingga kanker dan transplantasi.Padakolestasiskronik,asam ursodeoksikolatbersama denganGSHbersinergis sebagaiantioksidanyang melindungisardiolipindanfosfatidil serinahingga mencegah terjadinya sirosis hati.
Alkohol dikenal memiliki fungsi immunosupresif terhadapsistem kekebalan tubuh, termasuk meredam ekspresikluster diferensiasiCD4danCD8yang diperlukan dalam pertahanan hati terhadap infeksi viral, terutama HCV.Alkohol juga meredam rasiokemokinaIFNpada lintasantransduksi sinyal seluler, selain meningkatkan risiko terjadinya fibrosis.
Banyaklintasan metabolismememberikan kontribusi terhadap alkohol untuk menginduksistres oksidatif.Salah satu lintasan metabolisme yang sering diaktivasi oleh etanol adalah induksi enzimsitokrom P450 2E1. Enzim ini menimbulkanspesi oksigen reaktifseperti radikal anion superoksida danhidrogen peroksida, serta mengaktivasi subtrat toksik termasuk etanol menjadi produk yang lebih reaktif dan toksik.Sel dendritiktampaknya merupakan sel yang paling terpengaruh oleh kandunganetanoldi dalam alkohol. Pada percobaan menggunakan modeltikus, etanol meningkatkan rasioplasmaIL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α,AST,ALT,ADH,γ-GT,TG,MDAdan meredam rasioIL-10,GSH,faktor transkripsiNF-κBdanAP-1.
Kopi, salah satu komplekssenyawaalkaloiddari golonganpurinaxantinadenganasam klorogenatdanlignan,pada studi epidemiologis, disimpulkan sebagai salah satu faktor penurun risiko terjadinyadiabetes mellitustipe 2,penyakit Parkinson,sirosis hatidankarsinoma hepatoselular,dan perbaikantoleransi glukosa.Konsumsi kopi secara kronis terbukti tidak menyebabkantekanan darah tingginamun secara akut mengakibatkan peningkatantekanan darahsementara dalam selang waktu singkat,danplasmahomosisteinasehingga dapat menjadi ancaman bagi penderita gangguan kardiovaskular.
Konsumsi kopi secara teratur dapat menurunkan rasio enzimALTserta aktivitas enzimatik pada lintasan metabolisme hati,yang sering disebabkan olehinfeksi viral, induksi obat-obatan,keracunan, kondisi iskemik,steatosis(akibat alkohol, diabetes, obesitas), penyakit otoimun,danresistansi insulin, sindrom metabolisme,dan kelebihan zat besi.Selain ALT, kopi juga menurunkan enzim hati yang lain, yaitugamma-GTdanalkalina fosfatase.dan memberikan efek antioksidan dan detoksifikasi fase II oleh karena senyawaditerpena,kafestoldankahweol,sehingga mencegah terjadinya proseskarsinogenesis.Proses tersebut disertai dengan gamma-GT sebagai indikator utama.
Kegemukan,trigliseridatinggi (hipertrigliseridemia) dandiabetesdapat menyebabkan pelemakan hati dan kalau dibiarkan akan menjadisirosis hati. 10-15 orang dari 100 orang dengan pelemakan hati dapat menderita sirosis, sedangkan 30 orang dari 100 orang dengan peradangan hati kronis akibat virus (biasanya Hepatitis B) dapat menderita sirosis. Pelemakan hati dapat diperiksa di laboratorium klinik menggunakan tes bio kimia atau secara visual menggunakan USG.
Teknologi transplantasi hati merupakan hasil yang dikembangkan dari penelitian pada beberapa bidang studi kedokteran. Pada tahun 1953,Billingham,Brent, danMedawarmenemukan bahwa toleransi kimerismedapat diinduksi olehinfussel hematolimfopoietikdonor pada modeltikus.
Pada tahun 1958 studicaninemengembangkan suatu teori mengenaimolekulhepatotrofik pada portalpembuluh balikpada hati dan menemukanhormoninsulinsebagai faktor hepatotrofik utama dari beberapa faktor lain yang ada.Pada saat yang hampir bersamaan teori mengenai transplantasi multiviseral dan hati juga berkembang dari studiimunosupresiyang mempelajari algoritme empiris dari pengenalan pola dan respon terapis. Pada awal 1960, dibuktikan bahwacaninedanallograftmanusia memiliki toleransi kimersime yang dapat terinduksi otomatis dengan bantuan imunosupresi, hingga pada akhir 1962 disimpulkan dengan keliru, bahwa transplantasi melibatkan duasistem kekebalanyang berbeda. Konsekuensi kesimpulan tersebut menjadidogmabahwatolerogenisitashati, pada dasarnya, berbeda, tidak hanya dengan sumsum tulang belakang, tetapi dengan seluruh organ tubuh yang lain.Kekeliruan ini tidak terkoreksi dengan baik hingga tahun 1990.
Transplantasi hati yang pertama dilakukan diDenverpada tahun 1963,keberhasilan pertama tercatat pada tahun 1967 denganazatioprina,prednisondanglobulinanti-limfoid, olehThomas E. StarzldariAmerika Serikat, disusul oleh keberhasilan transplantasi sumsum tulang belakang manusia pada tahun 1968.Rentang waktu antara 1967 hingga 1979 mencatat 84 kali transplantasi hati pada anak dengan 30% daya tahan hidup hingga 2 tahun.
Perkembangan studi imunosupresi kemudian memberikan perbaikan dan harapan hidup lebih panjang bagi pasien, antara lain dengan pergantian azatioprina dengansiklosporinapada tahun 1979, lalu tergantikan dengantakrolimuspada tahun 1989.
Pada tahun 1992, dikembangkan teorimikrokimerisme leukosit donordengan cakupan donor dari silsilah berlainan, yang memberikan harapan hidup yang sangat panjang bagi penerima donor organ, setelah diketahui hubungan antara aspek imunologis dari transplantasi,infeksi, toleransi olehsumsum tulang belakang,neoplasmadan kelainan otoimun, yang disebut sebagaimekanisme seminal. Respon kekebalan dan toleransi kekebalan antara organ donor dan tubuh ditemukan merupakan fungsi dari migrasi dan lokalisasileukosit.Salah satu temuan adalah aktivasisistem kekebalan turunanolehsel NKdaninterferon-γsegera setelah transplantasi selesai dilakukan.Pada modeltikus, sel hepatosit donor ditemukan bersifat sangatantigeniksehingga memicu respon penolakan, yang dapat dilakukan secara mandiri atau bersama-sama antarasel T CD4dansel T CD8.
Untuk itu diperlukanterapi imunosupresifyang intensif sebelum transplantasi dilakukan, yang disebutpreparative regimenatauconditioninguntuk mencegah penolakan organ donor olehsistem kekebalaninang.Terapi imunosupresif tersebut ditujukan untuk menekansel Tdansel NKinang guna memberikan ruang di dalamsumsum tulang belakanguntuk transplantasi sel punca hematopoietik dari organ donor melaluiterapi mielosupresif, untuk keseimbangan repopulasi sel donor dengan sel hasil diferensiasi dari sel punca inang.
Dewasa ini, transplantasi hati dilakukan hanya pada saat hati telah memasuki jenjang akhir suatu penyakit, atau telah terjadi disfungsi akut yang disebutfulminant hepatic failure. Kasus transplantasi hati pada manusia umumnya disebabkan olehsirosis hatiakibat darihepatitis Ckronis, ketergantungan alkohol, hepatitis otoimun dll.
Teknik umum yang digunakan adalahtransplantasi ortotopik, yaitu penempatan organ donor pada posisi anatomik yang sama dengan posisi awal organ sebelumnya. Transplantasi hati berpotensi dapat diterapkan, hanya jika penerima organ donor tidak memiliki kondisi lain yang memberatkan, sepertikankermetastatisdi luar organ hati, ketergantungan pada obat-obatan atau alkohol. Beberapa ahli berpedoman padakriteria Milanuntuk seleksi pasien transplantasi hati.
Organ donor, disebutallograft, biasanya berasal dari manusia lain yang baru saja meninggal dunia akibat cedera otak traumatik (kadaverik). Teknik transplantasi lain menggunakan organ manusia yang masih hidup, operasihepatektomimengangkat 20% hati pada segmen Coinaud 2 dan 3 dari orang dewasa untuk didonorkan kepada seorang anak, pada tahun 1989.