باراسيتامول

الپاراسیتامول(بالإنجليزية:Paracetamol)‏ أوالأسيتامينوفين، وهو الاسم المعتمد فيالولايات المتحدة(بالإنجليزية:Acetaminophen)‏، هومسكنوخافض للحرارةواسع الاستخدام. مُستخلص منالقطران، وهوالمُستقلَبالنشطللفيناسيتين، وعلى عكس الفيناسيتين فإن الباراسيتامول لم يَظهر أنهمسرطنبأي شكل من الأشكال. الباراسيتامول يُتحمل جيداً، وليس له العديد من الأعراض الجانبيةللأسبرين، وهو متاح غالباً في الصيدلياتدون وصفة طبّية. وهو يُستخدم عموماً لعلاجالحمى،والصداع،والألموالأوجاع الخفيفة. يكون الباراسيتامول مفيداً أيضاً في التعامل مع الآلام الشديدة الأخرى بالاشتراك معمضادات الالتهاب اللاستيرويديةأو معالمسكنات الأفيونية.ويدخل الباراسيتامول كمكون أساسي في العديد من وصفات البردوالإنفلونزا. وعلى الرغم من أنه آمنللبشرفي حدود الجرعات المُوصى بها، إلا أن الجرعات المفرطة يحتمل أن تسببتسمم كبدي؛ والسبب الأولللفشل الكبديفيالغربهو التسمم بالباراسيتامول، وهو وراء معظم حالات زيادة الجرعة فيالولايات المتحدة،المملكة المتحدة،أسترالياونيوزيلندا.ويزيد خطره بتناولالمشروبات الكحولية.
بالجرعات قياسية ، يُقلل الباراسيتامول بدرجة طفيفة مندرجة حرارة الجسم؛أقل منالإيبوبروفينفي الفعالية، وفوائد استخدامهللحمىغير واضحة.قد يخفف الباراسيتامول الألم فيالصداع النصفي الحادولكن بشكل طفيف فقط في صداع التوتر العرضي .ومع ذلك ، فإن مزيجالأسبرين، والباراسيتامول ،والكافيينيساعد في كلتا الحالتين حيث يكون الألم خفيفًا ويوصى به كخط علاج أولي.الباراسيتامول فعال لآلام مابعد الجراحة ولكنه أقل فعالية من الإيبوبروفين.يوفر مزيج الباراسيتامول والإيبوبروفين مزيدًا من الفاعلية.إن فعالية تسكين الآلام الذي يوفره الباراسيتامول في حالةهشاشة العظامضئيل وليس له أهمية سريرية.الأدلة التي تدعم أستخدام الباراسيتامول كعلاجلآلام أسفل الظهر،وآلام السرطان،وآلام الأعصابغير كافية.
على المدى القصير ، يعتبر الباراسيتامول آمنًا وفعالًا عند استخدامه بطريقة صحيحة.التأثيرات الضارة قصيرة المدى غير شائعة وتشبه الإيبوبروفين ،لكن الباراسيتامول عادة أكثر أمانًا منمضادات الالتهاب غير الستيروئيديةللاستخدام طويل المدى.
يستخدم الباراسيتامول أيضًا في كثير من الأحيان في المرضى الذين لا يستطيعون تحمل مضادات الالتهابات غير الستيروئيدية .ربطت بعض الدراسات الوبائية الباراسيتامولبأمراض القلب والأوعية الدمويةوالكلىوالجهاز الهضمي، ولكنها ترجع إلى حد كبير إلى التحيزات المربكة وليست ذات صلة بالباراسيتامول على المدى القصير.قد يؤدي الباراسيتامول إلىزيادة ضغط الدم الانقباضيبشكل طفيف عند مرضىارتفاع ضغط الدمبجرعة 4 جرامات في اليوم.لوحظ ارتفاع معدل الإصابةبالربوواضطرابات النمو في النساء اللواتي يستخدمن الباراسيتامول أثناء الحمل ، على الرغم من عدم وضوح ما إذا كان الباراسيتامول هو السبب الحقيقي لهذه الزيادة أم لا.تشير بعض الدراسات إلى أن هناك دليلًا على وجود علاقة بين الباراسيتامول أثناء الحملواضطراب طيف التوحدواضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط، لكن مازال هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد العلاقة الدقيقة ،مما دفع البعض للدعوة إلى تقليل استخدام الباراسيتامول أثناءالحملإلى أقل جرعة فعالة لأقصر وقت ممكن.الجرعة اليومية القصوى الموصى بها للبالغين هي ثلاثة إلى أربعة جرامات.الجرعات العالية قد تؤدي إلى تسمم الكبد ، بما في ذلكفشل الكبد.تسمم الباراسيتامول هو السبب الرئيسي لفشل الكبد الحاد في العالم الغربي ، ويمثل معظم الجرعات الزائدة من الأدوية في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة وأستراليا ونيوزيلندا.
تم صنع الباراسيتامول لأول مرة في عام 1877 أو ربما 1852.وهو أكثر الأدوية استخدامًا للألم والحمى في كل من الولايات المتحدة وأوروبا.وهو مدرج في قائمةمنظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية.يتوفر الباراسيتامول كدواء عام ، وله أسماء تجارية تشمل تايلينول وبانادول وغيرها .في عام 2020 ، كان الدواء رقم 118 الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة ، مع أكثر من 5 ملايين وصفة طبية.
عُرفت الموادالمخفضة للحرارةفيالعصور الوسطىوالقديمة بأنهامركباتموجودة في اللحاء الأبيضللصفصاف(عائلة منالكيماوياتاسمها ساليسينات، أدت فيما بعد إلى تطور وظهورالأسبرين)، ومركبات محتواه داخل لحاءشجرالكينا.واستخدم لحاء الكينا في إنتاج الكينين لعلاجالملاريا.وللكينينذات نفسه صفات مخفضة للحرارة. وأخذت جهود تكرير وعزل الساليسينوحمض السالسيليكسنوات عديدة امتدت من منتصف إلى آخرالقرن التاسع عشر، وأتمهافيليكس هوفمانالكيميائيالتابع لمعاملبايرفيألمانيا، وكان قد فعلها من قبله بأربعين عام الكيميائيالفرنسيشارل فريدريك جيرهارد ، ولكنه أهمل هذا العمل لأنه أعتقد حينها أن فصل هذه المواد غير عملي.
عندما ندرتأشجارالكينا فيثمانينات القرن التاسع عشر، بدأ البحث عن بدائل. وفي سنة1886كان الأستاذ أدولف كوسمال يدرس تأثيرالنفثالينالمضادةللطفيلياتفي جامعةستراسبورغ. وعندما نفذ النفثالين من المعمل، ذهب مساعداه الشابان أرنولد كانوبول هيبإلى صيدلي لشراء النفثالين ولكن الصيدلي أعطى لهم بالخطأأسيتانيليدبدلاً من النفثالين. وعندما قاموا بدراسةالأسيتانيليد، اندهشوا من المفعولالخافض للحرارةللمنتج الجديد. وبفضل خطأ الصيدلي تم اكتشاف الخواص المخفضة للحرارةللأسيتانيليد.ولكن خواصه المسكنة للألم اكتشفت بعد ذلك بزمن طويل،فالأسيتانيليدهو أبو الباراسيتامولالفيناسيتين.وكان للدكتور هيبأخيعمل في شركة صغيرة هي شركة «كاله وشركاه»، والتي تنتج الأسيتانيليد.فاقترح عليه استخدام اكتشافه لطرحه في الأسواق لمنافسه مخفضات الحرارة التقليدية التي كانت موجودة حينها مثلحمض الساليسيليك. وأصبحالأسيتانيليدمنتجاً تجاريًاً تحت اسمأنتيفيبرين. وفي نهاية سنة1880، طُرح البارانيتروفينول في الأسواق بأسعار أرخص من الأسيتانيليد. فطلب كارل دويسبيرغ، مسؤول الأبحاث وبراءات الاختراع فيشركة باير، المعروفة باسم شركة فريدريش باير وشركاه، طلب من العاملين في القسم العمل على البارانيتروفينول والبحث عن استخدام مفيد له. فكانت لدي اوسكار هينزبيرغ فكرة تحويله إلى أسيتوفينيتيدين.وكانت عملية تخليق هذه المادة لها هدف تجاري بحت وجاءت معهم بالحظ، وأظهرت التجارب أن هذه المادة أقوى من الأنتيفيبرين ولها أعراض جانبية أقل. فقرر دويسبيرغ تسويق المادة الجديدة تحت اسم «فيناسيتين».وقبل ذلك في سنة1878، قام هارمون نورتروب مورسه لأول مرة بتخليق الباراسيتامول عن طريقاختزالالبارا-نيتروفينول معالقصديرفيحمض الخليكالثلجي.وعلى الرغم من ذلك فلم يُستخدم الباراسيتامول في العلاج الطبي حتى سنة1893. وفي هذا العام، أُكتشف الباراسيتامول فيبولالأفراد الذين تعاطوا الفيناسيتين، فقام الكيميائيون بتركيزه إلى مركب أبيض ومتبلر ذي طعم مر. وفي سنة1899، وُجد أن الباراسيتامول هومُستقلبمنالأسيتانيليد. وقد تم تجاهل هذا الاكتشاف وقتها.
في سنة1946، أُعطي معهد دراسات المسكنات والأدوية المهدئة منحة من السلطات الصحية بمدينةنيويوركلدراسة المشاكل المرتبطة باستخدام المسكنات. وقد عُين كلا من بيرنارد وجوليوس أكسلرود للتحري عن سبب ظهورمتلازمةعوز الميتهيموغلوبين، وهي حالة تؤدي إلى نقص قدرةالدمعلى حملالأكسجينويمكن أن تؤديللوفاة. وفي سنة1948، ربط برودي وأكسلرود بين استخدام الأسيتانيليدومتلازمةعوز الميتهيموغلوبين وأكدا أن التأثيرالمسكنللأسيتانيليد يرجع إلى مُستقلبه النشط الباراسيتامول. وقد دافعوا عن استخدام الباراسيتامول طالما أنه لا يمتلك التأثيرات الضارة للأسيتانيليد.
وقد طرحت شركة معامل ماكنيل الدواء لأول مرة في الأسواق سنة1955كمعالج للحمى والألم للأطفال، تحت الاسم التجاري «إكسيرتايلينول للأطفال».
وفي سنة1956، طرح فريدريك ستيرنز وشركاه أقراص الباراسيتامول 500 ميليغرام في أسواقالمملكة المتحدةتحت الاسم التجاري «بانادول». وكان البنادول يُصرف فقط بأمرالطبيبلتسكين الألموالحمى. وكانت دعايته «لطيف علىالمعدة» لأن باقي المسكنات الأخرى كانت تحتوي على الأسبرين وقتها وهو مهيج معوي. وفييونيومن سنة1958، تم طرحإكسيربندولللأطفال. في سنة1963، تم إضافة الباراسيتامول إلىدستور الأدوية البريطاني، واكتسب شعبية حينها كمسكن قليل الأعراض الجانبية وقليل التفاعل مع الأدوية الأخرى. انتهت صلاحيةبراءة اختراعالباراسيتامول فيالولايات المتحدةمنذ زمن طويل، ويُسمح بإنتاجه في الدول الأخرى بأسماء عامة مختلفة.
يتكون الباراسيتامول أساساً منحلقة بنزين،استبدلتبمجموعةهيدروكسيلوذرةنيتروجينمجموعةأميد(الأسيتاميد) في الموقعين بارا (1,4). وهونظام مترافقبشكل كبير إذ أنزوج الإلكترونات الوحيدعلى أكسجين مجموعة الهيدروكسيل، سحابةالإلكتروناتπ على حلقة البنزين، زوج إلكتروناتالنيتروجينالوحيد،والمدار الذريب علىذرةكربونمجموعة الكربونيل والزوج الوحيد علىأكسجينمجموعة الكربونيل كلهم مترافقون. ويزيد تواجد مجموعتان محفزتان أيضاً من قابلية حلقة البنزينللاستبدالالحلقيالمحب للإلكترونات. وبما أن كلاالمستبدلينعلى الحلقة البنزنية يقومان بالتوجيه لمواقع أرثو وبارا وكانا في وضعية بارا بالنسبة لبعضهما البعض فإن جميع المواقع على الحلقة تكون مفعلة كيميائياً بشكل متساو. ويقلل الترافق منقاعديةذرات الأكسجين والنيتروجين بصورة كبيرة، بينما يزيد منحامضيةمجموعة الهيدروكسيل عبر نقل الشحنة التي تظهر علىالدالف، أو الأنيون،السالبفينوكسيد.
باراسيتامولمادةبلوريةبيضاءتنصهرعند 170° مئوية.تنحلهذه المادة في الكحولات بشكل جيد وكذلك في الماء المغلي، إلا أنها ضعيفة الانحلال بالماء البارد 14 غ/ل عند 20° مئوية.كثافةالمادة في الحالة الصلبة تبلغ 1,293 غ/سمولهكتلة موليةمقدارها 151,165 غ/مول. الباراسيتامول مثلالفينولله خواص حمضية ضعيفة، حيث أن قيمةالأس الهيدروجينيpH للمحلول منه تتراوح بين 5.5 و 6.5.
يمكناصطناعالباراسيتامول كيميائياً من الفينول بالطريقة الآتية:
1-نترتةالفينولباستخدامحمض الكبريتيكونترات الصوديوم، ولأنالفينولنشط جداً، فإن عملية نيترته تتطلب شروط لطيفة جداً بالمقارنة معالبنزينالذي يتطلبحمض نيتريكساخن.
2- يتم فصلالمتماكببارا من المتماكب أرثو بالتقطير التجزيئي، وسيكون هناك القليل من متماكبات ميتا، لأنالهيدروكسيليوجهالاستبدالللموقعين أرثو وبارا.
3- يُختزل 4-نيتروفينول إلى 4-أمينوفينول باستخدام عامل مختزل مثلبوروهيدرد الصوديومفي وسط قاعدي.
4- يتفاعل 4-أمينوفينول مع حمض خليك لامائي ليعطي الباراسيتامول.
لاحظ أن تخليق الباراسيتامول لايمر بالمراحل الصعبة والعويصة التي تمر بها تقريباً كل الأدوية الأخرى: فعدم وجودمراكز فراغيةيعني عدم الحاجة لتصميم نظام اصطناع اختياري لمركز فراغي معين. ولذلك يسهل صناعة الباراسيتامول.
لا تزال الآلية التي يقلل بها الباراسيتامولالحمىوالألم مثار الكثير من النقاش.وسبب هذا الجدل يرجع بصورة كبيرة إلى تشابه كلاً من الباراسيتامول والأسبرين في منع إنتاج المركبات الكيماوية البروستاغلاندية المسببةللالتهاب. ولكن على عكس الأسبرين فأن الباراسيتامول لايمتلك الكثير من الصفات المضادة للالتهاب. وكذلك فأن الباراسيتامول - على عكس الأسبرين أيضاً - لايقوم بمنع المركبات الثرومبوكسانية التي تسببتجلط الدم. ومن المعروف أن الأسبرين يقوم بمنع عائلةإنزيماتالسيكلوأكسجيناز، أو الكوكس. وبسبب التشابه الجزئي بين تأثير الأسبرين وتأثير الباراسيتامول، فقد ركز الباحثون على تحري إذا كان الباراسيتامول يقوم بمنع عائلة السيكلوأكسجيناز أيضاً. وأقترح العلماء طريقتين يعمل بهما الباراسيتامول ولكن لايوجد تأكيد على صحتهما حتى الآن.
وعائلة إنزيمات الكوكس هي المسؤولة عناستقلابحمض الأراكيدونيك إلىبروستاغلاندينهـ2، وهو جزيء غير ثابت ولذلك يتحول إلى العديد من المركبات الأخرى المسببةللالتهاب. وتقوم مضادات الالتهاب التقليدية - مثل مضادات الالتهاب اللاستيرويدية - بغلق هذه الخطوة. وتعتمد فاعلية إنزيم الكوكس على وجوده في الحالة المتأكسدة ليقوم بنشاطه المتخصص في استقلابحمض الأراكيدونيك.وقد تبين أن الباراسيتاموليختزلإنزيمالكوكس المتأكسد ليمنعه من تكوينالكيماوياتالمسببة للالتهاب.
وقد أظهرت دراسة أن الباراسيتامول يعمل على الجهاز الكانابينويدي الداخلي.فالباراسيتاموليُستقلبإلىن-أراكيدونويل فينول أمين(AM404)، وهو مركب له العديد من التأثيرات؛ أكثرها أهمية أنه يمنعالخلايا العصبيةمن امتصاصالأنانداميدالكانابينويدي/الفانيلويدي الداخلي. فامتصاص الأنانداميد يمكن أن ينتج عنه تفعيلمستقبلالألم الرئيسي في الجسم وهو المستقبل الفانيلويدي. وبالإضافة إلى ذلك، فإن الن-أراكيدونويل فينول أمين يغلق قنواتالصوديومبطريقة مماثلة لطريقةالمخدرينليدوكائينوبروكائين.ولكن لم يُثبت حتى الآن أن هاتين الآليتين السابقتين يمكنهما تسكين الألم، ولايزالا من الآليات المحتملة لعمل الباراسيتامول. على الرغم من ذلك فعند غلق مستقبلات الكانابينويد فإن الباراسيتامول يفقد مفعوله المسكن للألم، وهذا يرجح فرضية أن الباراسيتامول يعمل فعلاً على الجهاز الكانابينويدي الداخلي لتسكين الألم.
تقترح إحدى النظريات أن الباراسيتامول يعمل عن طريق منع الكوكس-3، وهو «أيزوفورم» من عائلة إنزيمات السيكلوأكسجيناز. ولدى هذا الإنزيم - عند إفرازه فيالكلاب- تشابه قوي مع إنزيمات الكوكس الأخرى، ويقوم بإنتاج الكيماويات المسببة للالتهاب. ويقوم الباراسيتامول بمنعه انتقاءياً.ولكن بعض الأبحاث تقول أن إنزيم الكوكس-3 لا يسبب الالتهابات فيالبشروالفئران.ويُحتمل أيضاً أن الباراسيتامول يغلق مفعول السيكلوأكسجيناز بنفس طريقةالأسبرينولكن في منطقة الالتهاب توجد البيروكسيدات الذي تمنع التأثير المأكسد للباراسيتامول. وهذا يعني أن هذه الاحتمالية غير صحيحة وأن الباراسيتامول لايعمل في منطقة الالتهاب ولكنه يعمل علىالجهاز العصبي المركزيحيث لاتوجدعوامل مؤكسدة.ولا تزال الآلية التي يؤثر بها الباراسيتامول على الكوكس-3 محل جدل بين الباحثين.
يُمتص الباراسيتامول بصورة سريعة وكاملة عند تعاطيهبالفم: ويصل إلى أعلى مستوياته فيالبلازماخلال 15 دقيقة (الأقراص الفوارة) وخلال فترة ممتدة بين 30 و 60 دقيقة (الأقراص أو المسحوق). وينتشر الباراسيتامول سريعاً في جميعأنسجة الجسم.
يُستقلب الباراسيتامول بصورة أساسية فيالكبد، حيث تتضمنمستقلباتهالأساسية مترافقات الكبريتات والغلوكورونيد الخاملة التي تُطرحكلوياً. ولكن تبقى كمية صغيرة نسبياً تستقلب بنظام السيتوكروم «ب450» الكبدي وينتج المستقلب الهامشي (ن-أسيتيل-بارا-بنزو-كينون إمين، ويُختصر نبقي NAPQI) المسؤول عن التأثيرات السامة للباراسيتامول.
يقومالحمض الأمينيجلوتاثيون باختزال النبقي ثم يخرج فيالبولبعد ترافقه معالسيستئينوحمض المركابتوبوريك.
يُطرحالباراسيتامول بصورة أساسية فيالبول: تُطرح 90% من الجرعة عن طريقالكليةخلال 24 ساعة، في صورة مترافق غلوكورونيد بصورة أساسية (60-80%) ومترافق كبريتات (20-30%) وأقل من 5% في صورة باراسيتامول.وعمر النصف الحيويساعتان تقريباً.
على عكسالمسكناتالشائعة الأخرى مثلالأسبرينالإيبوبروفين، فإن الباراسيتامول لديه نشاط مضاد للالتهاب ضئيل نسبياً، ولذلك لا يُعتبر مضاد التهاب لاستيرودي.
عند مقارنة الباراسيتامول بمضادات الالتهاب اللاستيرويدية الأخرى، تُظهر الدراسات نتائج متناقضة. فقد وجدت دراسة معتمدة على تجربة عشوائية لعلاج ألمالفصالالمزمن في البالغين أن الباراسيتمول له نفس فائدة وتأثيرالإيبوبروفين.وعلى الرغم من ذلك فأن تجربة عشوائية أخرى لعلاج ألم العظام في الأطفال وجدت أن جرعة الإيبوبروفين القياسية الموجودة فيالمنتجات فوق الطاولة، والبالغة 400 ميليغرام تعطى تسكين أعلى للألم من جرعة الباراسيتامول القياسية البالغة 1000 ميليغرام.
عند تناول الباراسيتامول بالجرعات الموصى بها فأنه لا يهيج جدارالمعدةأو يؤثر علىتجلط الدمكما تفعل مضادات الالتهاب اللاستيرويدية الأخرى أو حتى يؤثر على وظائفالكلية. ولكن أظهرت بعض الدراسات أن الجرعة العالية، التي تزيد عن 2,000 ميليغرام في اليوم، يمكنها أن تزيد من احتمالية التعرض لمضاعفات فيالجهاز الهضميالعلوي.
الباراسيتامول آمن أثناءالحمل، ولا يؤثر على غلق القناة الشريانية الجنينة كما تفعل مضادات الالتهاب اللاستيرويدية. وبالتناقض معالأسبرين، فإن الباراسيتامول آمن للأطفال لأنه لا يسببمتلازمة رايفي الأطفال المصابينبأمراضفيروسية. بالتماثل مع مضادات الالتهاب اللاستيرويدية وبالتناقض مع المسكناتالأفيونية، فأن الباراسيتامول لايسبب غبطة أو يغير المزاج بأي شكل من الأشكال. وبينما يمكن للباراسيتامول ومضادات الالتهاب اللاستيرويدية أن تضرالكبد، إلا أن لها احتمالية ضعيفة في أن تسببإدمان، اعتماد حيوي، تحمل، أو أعراض انسحاب.
يمكن للباراسيتامول، خصوصاُ بالاشتراك مع الأفيونات الضعيفة، أن يسببصداعمرتد أكثر من مضادات الالتهاب اللاستيرويدية، وهذا صداع بسبب كثرة استخدام الدواء، على الرغم من ذلك فإن هذه الاحتمالية أقل بالمقارنة مع الإرغوتامين أو التريبتانات التي تستخدم لعلاجالشقيقة.
في سنة2008، قدمت دراسة حالة أولية معتمدة على بحث أولي الدليل على أن تعاطي الباراسيتامول بعداللقاحالثلاثي، ضدالحصبة،النكاف،والحصبة الألمانية، مرتبط بظهورالتوحدفي الأطفال التي تتراوح أعمارهم من سنة إلى 5 سنوات. ويبدو أن هذا يظهر فقط فيالأطفالالذين يظهرون ارتداد يصاحبه عواقب ما بعد التطعيم مثلحمى. ولم يظهر هذا التأثير معمسكنات الألمالأخرى مثلالإيبوبروفين. لم يتم تأكيد هذه الدراسة من مصدر مستقل.
يمكن أن يوجدالأسبارتاممع الباراسيتامول في بعض المستحضرات، وفي هذه الحالة يمنع استخدامه في حالةالفينايلكيتونوريا.
بعيداً عن بعضمضادات التجلطالفموية، لا توجد أي تداخلات بين الباراسيتامول وأي دواء آخر. وعند استخدام 3غراماتباراسيتامول يومياً مقسمة على جرعات ولمدة أربعة أيام متصلة، يمكنه أن يزيد من نشاط مضادات التجلط المضادة لفيتامين ك.وفي هذه الحالة، يجب وضع المريض تحت الملاحظة.
يقصد بالتداخلات الدوائية المتعمدة (بالإنجليزية:intended drug interactions)‏ تلك المقصودة لتقليل عرض جانبي و/أو لزيادة كفاءة الدواء. الأدوية التالية تزيد من كفاءة وتسكين الباراسيتامول:كافيين،الأسبرين.الميتوكلوبراميدوالدومبريدونيقللان من إفراغ المعدة وبالتالي يزيدان من امتصاص الباراسيتامول. يبدي الباراسيتامول مفعولا تآزريا (بالإنجليزية:synergestic effect)‏ مع كلالآيبوبروفينحيث يزيد كل منهما من القدرة التسكينية للآخر. يزيدالفينوباربيتونمن تسكين الباراسيتامول لكنه كذلك يزيد من سميته حيث أنه يزيد من نشاط الإنزيمات الكبدية فيزيد معدل تكون المستقلب السام.
يمكن للباراسيتامول أن يتداخل مع الاختبارات المعملية الآتية ويغير من نتائجها الحقيقية:
لا يوجد أي نوع من التداخلات تم الإبلاغ عنها بين الباراسيتامول وأي نوع من الأطعمة.
تحتوي العديد من الوصفات على الباراسيتامول سواء كانتأدوية متاحة بدون وصفةأو بأمرالطبيب. وبسبب سهولة الحصول عليه من الصيدليات أو المتاجر توجد احتمالية كبيرة أن يحدث للمستهلك تسمم من جراء تناولجرعة مفرطة.ويمكن أن تؤدي الجرعة المفرطة إلى فشل كبدي يؤدي للموت في غضون أيام مالم يُعالج المصاب في الحال.لايزال التسمم بالباراسيتامول هو السبب الأكثر شيوعاً للفشلالكبديالحاد فيالولايات المتحدةوبريطانيا.
تتحول معظم كمية الباراسيتامول إلى مركبات خاملة خلال المرحلة الثانية منالاستقلابالتي يتم فيها ترافق الباراسيتامول مع الكبريتات والغلوكورونيد. وتتأكسد كمية صغيرة من الباراسيتامول عن طريقإنزيماتالسيتوكروم بي 450وتتحول إلىمستقلبوسيط عالي التفاعلية (النبقي أو ن-أسيتيل-بارا-بنزو-كينون إمين).
يقومالحمض الأمينيالغلوتاثيون بمنع التسمم بالنبقي عن طريق الترافق معه وتكوين مركب جديد غير سام. ولكن في حالات زيادة كمية الباراسيتامول في الجسم، فإن الباراسيتامول يترافق مع كل كميات الكبريتات والغلوكورونيد المتاحة وتتجه الكمية الباقية منه إلى إنزيمات السيتوكروم 450 ب ليتحول إلى النبقي. وتكون كمية النبقي أكثر من كمية الغلوتاثيون اللازمة للترافق معه وبالتالي يستنفذ الغلوتاثيون منالخلاياالكبدية، ويكون النبقي حراً في التفاعل مع جزيئاتالأغشية الخلويةالكبدية مما ينتج عنه دمار خلوي واسع في الكبد يسببتليف كبديحاد يؤدي إلىالوفاة. وقد أظهرت التجارب الحيوانية أن التسمم الكبدي يحدث عندما تستنفذ نسبة الغلوتاثيون الكبدي إلى أقل من 70%.
تتنوع جرعة الباراسيتامول السامة تنوعاً كبيراً. ففيالبالغين، جرعة واحدة أعلى من 10غرامأو 200 مغ/كغيمكن أن تسبب تسمم.ويمكن أن يحدث تسمم أيضاً عند تعاطي عدة جرعات صغيرة على مدار اليوم مجموعها أعلى من هذه الكمية.أما فيالأطفالفجرعة واحدة أعلى من 200 مغ/كغ يمكن أن تسبب تسمم.لكن جرعة الباراسيتامول المفرطة نادراً ما تؤدي للمرض أو الوفاة في الأطفال. ونادراً ما يتناول طفل كمية باراسيتامول على مرة واحدة تتطلب علاجه. ولكن معظم حالات التسمم في الأطفال تأتي من الاستعمال المزمن للباراسيتامول.
عند تعاطي غرام واحد من الباراسيتامول أربع مرات في اليوم، فثلث المرضى يمكن أن تزيد عندهم قيم اختبار وظائف الكبد ثلاثة أضعاف القيم العادية.لكن من غير المؤكد إذا كان ذلك يمكن أن يؤدي إلى فشل كبدي.
ولأن الباراسيتامول يكون مُحضر بالاشتراك مع مواد أخرى في المستحضرات الطبية، فأنه من الضروري حصر جميع مصادر الباراسيتامول التي تناولها الشخص المصاب بالتسمم لمعرفة الكمية التي تناولها. فالباراسيتامول يدخل في العديد من التركيبات المسكنة للألم أو تركيباتالإنفلونزا. وفي بعض الأحيان يحضر بالاشتراك مع أفيونات مثلالهيدروكودونلتقليل استعمال الباراسيتامول بدون داعي وكذلك حتى لا يدمن المريض المادةالأفيونية. وفي الواقع فأنالموتىبسبب الجرعات المميتة أو الفشل الكلوي المزمن من جراء استعمال الباراسيتامول أكثر من عدد الموتى بسبب الأفيونات.
يحفز الانكباب المزمن على تناولالمشروبات الكحوليةإنزيمات السيتوكروم 450 ب، مما يؤدي إلى زيادة احتمالية الإصابة بتسمم الباراسيتامول.وعلى الرغم من ذلك فأن هذه الاحتمالية لا تزال محل جدل بينعلماء السموم.وذهب بعضهم إلى القول أن تناول الكحول عند تناول جرعة باراسيتامول مفرطة له تأثير واقي من التسمم.
والصيامعامل خطورة لأنه عند الصيام تستنفذ مخزونات الغلوتاثيون الكبدية.ومن المعروف أنالإيزونيازيد- وهو محفز للسيتوكروم 450 ب - يزيد من خطورة تسمم الكبد ولكن آلية حدوث هذا التسمم الكبدي غير معروفة.ولكن من المؤكد أن الاستخدام المتزامن لأي دواء محفز للسيتوكروم مع الباراسيتامول سواء كان أيزونيازيد، كاربامازيبين، فينيتوين أو باربيتيورات يزيد من احتمالية التسمم بالباراسيتامول.
لا يظهر على الأفراد الذين تناولوا جرعة مفرطة من الباراسيتامول أيأعراضمعينة خلال 24 ساعة. ويمكن أن تحدث أعراض غثيان، قيء، وتعرق غزير في البداية، وتختفي بعد عدة ساعات في معظم الحالات. وإذا أُمتصت الجرعة السامة، يصاب الفرد بفشل كبدي صريح بعد فترة من عدم ظهور أعراض التسمم عليه. وعند تناول جرعات كبيرة جداً يمكن أن تحدث غيبوبة وحماض استقلابي قبل الإصابة بالفشل الكبدي.
يحدث الضرر للخلايا الكبدية لأنالكبدهو مكانالاستقلابالرئيسي للباراسيتامول. ولكن في بعض الحالات النادرة، يمكن أن يحدثفشل كلوي حاد. وهذا يحدث عادة بسبب أمامتلازمةكبدية-كلويةأو متلازمة اختلال وظيفة أكثر منعضو. ويمكن أن يكون الفشل الكلوي الحاد هو العرض الظاهري الأول للتسمم بدلاً من الفشل الكبدي الحاد. ويُرجح أن المستقلب السام قد تم إنتاجه في الكلية أكثر منه في الكبد في هذه الحالة.
وتختلف شدة التسمم بالباراسيتامول على حسب كمية الجرعة وسرعة ودقةالعلاج. ويمكن أن يؤديالتليف الكبديالشامل في بعض الحالات إلى فشل كبدي خاطف يصاحبه مضاعفات مثلنزف،انخفاض غلوكوز الدم،فشل كلوي، اعتلال الدماغ الكبدي، وذمة دماغية، نتان، واختلال وظيفة العديد منأعضاء الجسموالموتخلال أيام. وفي معظم الحالات يمكن أن يشفى المريض من التليف الكبدي ويرجع الكبد إلى حالته الطبيعية خلالأسابيعقليلة.
يمكن التأكد من ظهور تسممالكبدفي غضون فترة تتراوح من يوم إلى أربعة أيام. وفي الحالات الخطيرة، يمكن التأكد خلال 12 ساعة فقط. ويحتمل وجود مضض في المراق الأيمن. ويمكن أن تُظهر الاختبارات المعملية الدليل على الإصابةبتليف كبديجسيم عن طريق المستويات المرتفعة للأسبرتات ترانسأميناز، ألانين ترانسأميناز، البيليروبين، وزيادة زمنالتجلط، وخصوصاً زيادة زمن البروثرومبين. ويمكن تشخيص تسمم الكبد بسبب تناول جرعة باراسيتامول مفرطة عندما يتعدا الأسبرتات ترانسأميناز والألانين ترانسأميناز 1000 وحدة دولية/لتر. ويمكن أن تتعدى مستويات الأسبرتات ترانسأميناز والألانين ترانسأميناز 10,000 وحدة دولية/لتر. وعموماً فأن الأسبرتات ترانسأميناز يكون أكثر من الألانين ترانسأميناز في حالة تسمم الكبد بسبب الباراسيتامول.
ظهر جهاز النوموغرام لقياس كميات الدواء فيالدمعام1975، وساعد الجهاز على تأكيد خطورة التسمم بالباراسيتامول عند قياسه في الدم بعد فترة معينة من تناوله.ولتحديد احتمالية الإصابة بالتسمم الكبدي، يتم تتبع مستوى الباراسيتامول على طول جهاز النوموغرام القياسي. ويمكن أن تعطى عينة الدم التي تُسحب بعد أول أربع ساعات من تناول الباراسيتامول قياس أقل من الكمية الموجودة فعلاً في الدم لأنه يمكن أن يكون الباراسيتامول لا يزال في مرحلة الامتصاص فيالقناة الهضمية. كما أن تأخير سحب العينة غير محبز لأن تاريخ هذه الحالات غير موثق كفاية ويجب قياس مستوى الباراسيتامول دائماً لإعطاء الدرياق وقت التأكد من وجود مستوى سام في الدم.
في البداية، تُعالج جرعة الباراسيتامول المفرطة البسيطة، مثل معظم باقي الجرعات المفرطة، بالتطهير المعوي. كما يلعب الأسيتيل سيستئين دوراً مهماً كترياق. ويُمتص الباراسيتامول كاملاً في القناة الهضمية خلال ساعتين في الظروف العادية، ولذلك يمكن أن يفيد التطهير المعوي قبل مرور هذا الوقت على تناول الباراسيتامول. ويؤخر وجود الغذاء في المعدة امتصاص الباراسيتامول. وتوجد العديد من الخيارات التي يمكن أن يتبعها الطبيب لتطهير المعدة. وفي الأغلب يتم استخدام الفحم المنشط، كما يمكن غسل المعدة إذا كانت الكمية يمكن أن تهدد حياة المريض ويتم اجراءها خلال ساعة من التعاطي.ولايفيد شرابعرق الذهبفي علاج جرعة الباراسيتامول المفرطة لأنالقيءيعطل مفعول الفحم المنشطوالأسيتيل سيستئينالفموي.
يقلل الفحم المنشط منامتصاصالباراسيتامول في القناة الهضميةبامتزازه. ويفضلالأطباءاستعمال الفحم المنشط على الغسيل المعوي لأن الأخير يمكن أن يسببذات الرئةالاستنشاقية. وكان الأطباء في السابق يترددون في استعمال الفحم المنشط لاحتمال امتزازهللأسيتيل سيستئين. وقد أظهرت دراسات أن الاستيل سستين الفموي يُمتص بنسبة 39% فقط عند إعطاءه في نفس الوقت مع الفحم المنشط.وتحبذ دراسات أخرى استخدامالفحمالمنشط قبل مرور ساعتين على تناول الجرعة المفرطة من الباراسيتامول.ويمكن استعماله بعد مرور ساعتين في حالة تأخر افراغالمعدةبسببأدويةمعينة أُخذت مع الباراسيتامول أو عند تناول مستحضرات باراسيتامول ممتدة المفعول. ويجب استعمال الفحم المنشط إذا كانت الأدوية المأخوذة مع الباراسيتامول تستدعي تطهير المعدة. أما بالنسبة للأسيتيل سيستئينالفموي، فهناك توصيات متناقضةبالنسبةلكميةوميعاد الجرعة التي يجب استعمالها بعد تعاطي الفحم المنشط.
يقلل الأسيتيل سيستئين (بالإنجليزية:N-Acetyl Cystine)‏ من سمية الباراسيتامول بتوفيره مجموعات سلفهيدريل، في صورة غلوتاثيون بصورة أساسية، للتفاعل مع النبقي ومنعه من تدمير خلاياالكبدواطراحهخارجالجسمبلا ضرر. ويوصى باستعمالالميثيونينفي بعض الحالاتعلى الرغم من أن بعض الدراسات تؤكد أفضليةالأسيتيل سيستئينكترياق لجرعات الباراسيتامول المفرطة.
إذا تم استعمال الأسيتيل سيستئين قبل مرور ثمانيساعاتعلى تعاطي الباراسيتامول، تقل خطورة التعرض لتسممالكبدبصورة كبيرة. أما إذا استعمل بعد مرور ثماني ساعات، تقل فاعليته بصورة حادة لأنه حينها يكون قد بدأ مسلسل التفاعلات السامة في الكبد، وتزداد خطورة الإصابةبالتليف الكبديالحاد الذي يؤدي للموت. وعلى الرغم من أن فاعلية الأسيتيل سيستئين تزيد عند استعماله مبكراً، إلا أنه يفضل تعاطيه بعد مرور 48 ساعة على بلع الباراسيتامول.وفي الممارسة الطبية، إذا حضر المريض للمستشفى بعد مرور ثماني ساعات على جرعة الباراسيتامول المفرطة، تصبح فائدة استعمالالفحمالمنشط محلشك، ويبدأالعلاجبالأسيتيل سيستئين في الحال. وكانالطبيبفي الماضي يعطي المريض الفحم المنشط بمجرد وصولهالمستشفى، ثم يبدأ استعمال الأسيتيل سيستئين، وينتظر نتائج قياس مستوى الباراسيتامول في الدم منالمعمل.
يُعتبر كل منالأسيتيل سيستئينالفمويوالوريديمتساويا الكفاءة فيالولايات المتحدة. بينما يُوصى باستعمال الأسيتيل سيستئينالوريديفيأستراليا،جنوب شرق آسياوبريطانيا. يُعطى 140 مغ/كغ كجرعة تحميل من الأسيتيل سيستئين الفموي يتبعها 17 جرعة 70 مغ/كغ كل أربعة ساعات.ويُتحمل الأسيتيل سيستئين بصعوبة بسبب طعمه المرورائحتهغير الطبية واحتمال تسببه في غثيانوقيء. يمكن تخفيفتركيزمحلولالأسيتيل سيستئين من العينات الموجودة منه في الصيدليات، والذي تبلغ نسبته 10% أو 20%، إلى تركيز 5% لزيادة تقبله من قِبل المريض. وعادة يمكن استعمال مستحضر الأسيتيل سيستئين المجهز للاستنشاق فموياً إذا تطلب الأمر. كما يمكن لصيدلي المستشفى أن يخفف المستحضر الاستنشاقيويعقمهبالترشيحواستعماله وريدياً ولكن هذه الطريقة نادرة وغير شائعة. وإذا تطلب الأمر استعمال الفحم المنشط على عدة جرعات لتطهيرالمعدةمن دواء بُلع من الباراسيتامول، يجب الفصل بساعتين بين جرعة الأسيتيل سيستيين والفحم المنشط.
يُستخدمالأسيتيل سيستئينالوريدي بالتسريب الوريدي المستمر على 20 ساعة (الجرعة الكاملة: 300 مغ/كغ). والاستعمال الموصي به يتضمن تسريب 150 مغ/كغ كجرعة تحميل تحل في 200 مليليتر دكستروز وتعطى خلال فترة ممتدة بين 15 و 60 دقيقة، يتبعها تسريب 50 مغ/كغ تحل في 500 مليليتر دكستروز وتعطى على 4 ساعات ثم تسرب 100 مغ/كغ الأخيرة تحل في 1000 مليلتر دكستروز وتعطى خلال ست عشر ساعة الباقية.ومن مميزات الاستعمال الوريدي للأسيتيل سيستئين أنه يقلل مدة بقاء المريض بالمستشفى ويريح كلا من الطبيب والمريض كما أنه يسمح باستعمال الفحم المنشط بدون القلق منامتزازهللأسيتيل سيستئين الفموي.
تتضمن تحاليلالمعملالأساسية التي يجب إجراءها علىدمالمريض قياس نسب البيليروبين، الأسبرتات ترانسأميناز، الألانين ترانسأميناز، وزمن البروثرومبين. وتجرى التحاليليومياًعلى الأقل. وبمجرد أن يتم اكتشاف تعاطي جرعة مفرطة محتملة التسمم، يستمر إعطاء الأسيتيل سيستئين حتى ينتهي النظام الموضوع له حتى بعد أن تظهر التحاليل اختفاء الباراسيتامول في الدم. وإذا أصيب المريض بفشل كبدي، يجب استمرار استعمال الأسيتيل سيستئين وعدم الاكتفاء بالجرعات المعيارية الموصوفة حتى تتحسن وظائف الكبد أو يتم زرع كبد للمريض.
يزيدمعدلوفاةالمريض بعد يومين من ابتلاع الجرعة المفرطة ويصل هذاالاحتمالإلى ذروته في اليوم الرابع ثم يتناقص تدريجياً. ويُوضع المرضى ذوي الحالة المتدهورة عادة تحت احتمالزرعكبد. ويكون احمضاضالدمهي المؤشر الهام الوحيد على معدل الوفاة والحاجة إلى زرع كبد. وأُبلغ عن معدل وفاة يبلغ 95% للمرضى الذين يقلالرقم الهيدروجينيلديهم عن 7,30. ومن المؤشرات الأخرى على الحالة المتدهورة تتضمن قصور وظيفة الكلي، اعتلال الدماغ الكبدي من الدرجة الثالثة أو أسواً، زيادة ملحوظة في زمن البروثرومبين، أو زيادة في زمن البروثرومبين من اليوم الثالث للرابع. وأظهرت إحدى الدراسات أنه عندما يكون مستوى العامل الخامسلتخثر الدمأقل 10% من المستوي الطبيعي، فهذا يدل على حالة متدهورة يصل احتمال الوفاة فيها إلى 91%، أما إذا كانت النسبة بين العامل الثامن إلى العامل الخامس أقل من 30، فإنها تدل على حالة جيدة، حيث يصل معدل النجاة إلى 100%.
من إجراءات الوقاية من تسمم الباراسيتامول - بجانب الامتناع عن تناول الجرعات المفرطة - هو استخدام مستحضر بارادوت الذي يحتوي على 100 ميليغرام ميثيونين و 500 ميليغرام باراسيتامول. ويضمن الميثيونين وجود مستويات كافية من الغلوتاثيون فيالكبدلحمايته إذا أُخذت جرعة باراسيتامول مفرطة.
الباراسيتامول شديد السمية بالنسبةالقطط، فلا يجب إعطائها الباراسيتامول تحت أي ظرف لأن القطط تفتقدإنزيماتالغلوكورونيل ترانسفيراز الضرورية لتكسير الباراسيتامول، فحتى قطعة صغيرة من قرص الباراسيتامول تستطيع قتلها.الأعراض الأولية لتسمم القطط تتضمنقيء، زيادةاللعاب، وتغير لوناللثةواللسان. ويُدمرالكبدفي غضون يومين مما يؤدي للأصابةباليرقان. وعلى عكس التسمم فيالإنسان، فأن أضرار الكبد نادراً ما يكون سببالنفوق؛ وعوضا عن ذلك فإن الاختناق الذي يسببه تكون الميتهيموغلوبين وإنتاج أجسام هاينز في خلايا الدم الحمراء مما يمنع نقل الأكسجين عبر الدم، يكون هو السبب الرئيسي وراء موت هذه الحيوانات. ويمكن علاج التسمم الناتج عن الجرعات الصغيرة بفاعلية ولكن يجب أن يكون سريعاً جداً.
أما فيالكلاب، فالباراسيتامول مضادالتهابمفيد وآمن، واحتمال تسببه فيتقرح المعدةأقل من مضادات الالتهاب اللاستيرويدية. ويجب استخدامه بأمرالطبيب البيطري. ويتوفر مستحضر الباراسيتامول-كودائينالمرخص للكلاب في صيدلياتالمملكة المتحدةبأمر الطبيب البيطري.
إذا اشتبه في تناول القطط لأي باراسيتامول أو إفراط الكلب في تناول جرعة من هذا الدواء، يجب عرضها على طبيب بيطري في الحال لإزالة التسمم.وتتضمن تأثيرات التسمم فقر دم انحلالي، أكسدة تدميرية لخلايا الدم الحمراء وميل للنزيف. ولا توجد أدوية منزلية تستطيع علاج تسمم الحيوانات، ورجوع الكبد لوظائفه الطبيعية يعتمد على سرعة عرضالحيوانعلى الطبيب البيطري. ويمكن أن يتضمن علاج جرعة الباراسيتامول المفرطة بواسطة الطبيب البيطري تعويض السوائل،الأسيتيل سيستئين،الميثيونينأو س-أدينوزيل-ل-ميثيونين لابطاء اضرار الكبد، وسيميتيدين للحماية منقرحة المعدة. وبمجرد حدوث اضرار الكبد فلا يمكن الرجوع عنه.يمكن أن يساعدفيتامين جفي تحويل الميتهيموغلوبين إلىهيموغلوبين(6 * 30 مغ/كغ كل 6 ساعات). الباراسيتامول مميتللثعابين، وقد استخدم في محاولات التحكم في أعداد أفعاعي الأشجار البنية الدخيلة في جزيرةغوام.
يمكن للباراسيتامول أن يتحول إلى مركب سام طبقاً لأحدى الدراسات،وذلك لأن محطات إعادة تحليةمياهالمجاري تقوم بتنقية المياه بأكسدتها بماء جافل. ويتحول الباراسيتامول بواسطةأيونهيبوكلوريت (ClO)، إلى ن-أسيتيل-بارا-بنزوكينون إمين و 1,4-بنزوكينون. والمركب الأول (النبقي) سامللكبدبينما يشتبه أن الثاني مسممجينيويسببطفرات. يجب إجراء المزيد من الدراسات لمعرفةتركيزاتهذه المواد في مياه المجاري ومدة بقاء هذه المواد فيالبيئةالطبيعية.
البنادول (بالإنجليزية:Panadol)‏هو الاسم التجاري للباراسيتامول ويستعملكخافض حرارةومسكن ألم. حيث يباع تحت هذا الاسم في أكثر من 85 دولة،منها أستراليا،بلجيكا،البرازيل،بلغاريا،تشيلي،إنجلترا،فنلندا،فرنسا،اليونان،هونغ كونغ،أندونيسيا،إيرلندا،إيطاليا،كوريا،هولندا،نيوزيلندا،نيجيريا،الفلبين،البيرو،المملكة العربية السعودية، جنوب إفريقيا،سويسرا،تايوان،تايلند،المملكة المتحدة وأوروغواي.
يوجد منه العديد من الأشكال التجارية منها: البسيط plain، والسريع rapid، والزائد extra والليلي night كما أطلق اخيرا نوع خاص بالإنفلونزا أطلق عليه اسم Cold and flu.