ลิโอเนล เมสซิ

ลิโอเนล อันเดรส เมสซิ(สเปน:Lionel Andrés Messi;; เกิด 24 มิถุนายน ค.ศ. 1987) เป็นนักฟุตบอลชาวอาร์เจนตินา ปัจจุบันเล่นในตำแหน่งกองหน้าและปีกขวาให้แก่อินเตอร์ไมแอมีสโมสรในเมเจอร์ลีกซอกเกอร์และทีมชาติอาร์เจนตินาเขามักถูกมองว่าเป็นผู้เล่นที่ดีที่สุดในโลก และได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางว่าเป็นหนึ่งในผู้เล่นที่ยิ่งใหญ่ที่สุดตลอดกาล เมสซิได้รับรางวัลบาลงดอร์มากที่สุด 8 สมัยและรางวัลรองเท้าทองคำ 6 สมัย รวมทั้งรางวัลนักฟุตบอลชายยอดเยี่ยมของฟีฟ่า8 สมัยซึ่งเป็นสถิติสูงสุดเช่นกัน เมสซิเป็นเจ้าของสถิติสำคัญได้แก่: เป็นผู้เล่นที่ทำประตูมากที่สุด (474 ประตู), ทำแฮตทริกมากที่สุด (36 ครั้ง), และแอสซิสต์มากที่สุด (192 ครั้ง) ในลาลิกา, ทำแฮตทริกมากที่สุด (8 ครั้ง) ในยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก, เป็นผู้เล่นที่ลงสนามมากที่สุด (39 นัด), ทำแอสซิสต์มากที่สุด (18 ครั้ง) และมีส่วนร่วมกับประตูมากที่สุด (34 ประตู) ในโกปาอเมริกา, เป็นผู้เล่นที่ลงสนามมากที่สุด (26 นัด) และมีส่วนร่วมกับประตูมากที่สุด (21 ประตู) ในฟุตบอลโลกรอบสุดท้าย, เป็นผู้เล่นชายชาวอเมริกาใต้ที่ลงสนามมากที่สุด (191 นัด) และทำประตูในนามทีมชาติมากที่สุด (112 ประตู) และเป็นผู้เล่นที่ทำประตูให้กับสโมสรใดสโมสรหนึ่งมากที่สุด (672 ประตูกับบาร์เซโลนา) เมสซิลงเล่นให้กับบาร์เซโลนายาวนาน 17 ฤดูกาล และเป็นผู้เล่นที่ประสบความสำเร็จมากที่สุดของสโมสร เขาถือเป็นนักฟุตบอลที่ประสบความสำเร็จมากที่สุดในประวัติศาสตร์โดยชนะเลิศถ้วยรางวัล 45 รายการซึ่งรวมถึงแชมป์ลีกสูงสุด 12 สมัย, แชมป์ยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก 4 สมัย,ฟุตบอลโลก1 สมัย และโกปาอเมริกา2 สมัย เขามีจุดเด่นในด้านการทำประตูและการสร้างสรรค์เกม เมสซิทำประตูในการแข่งขันทางการมากกว่า 850 ประตูตลอดอาชีพ
เมสซิเกิดและเติบโตในโรซาริโอเมืองในแถบภาคกลางของอาร์เจนตินาก่อนจะย้ายไปสเปนเพื่อร่วมทีมบาร์เซโลนาในวัยเพียง 13 ปี เขาได้ลงเล่นในการแข่งขันครั้งแรกในวัย 17 ปี ในเดือนตุลาคม ค.ศ. 2004 เขาสถาปนาตนเองเป็นผู้เล่นศูนย์กลางของสโมสรภายในอีกสามปีถัดมา และในฤดูกาล 2008–09 เขาพาบาร์เซโลนาคว้าแชมป์รายการใหญ่ 3 รายการในปีเดียวกัน และคว้ารางวัลบาลงดอร์สมัยแรกในวัย 22 ปีในปีนั้น ก่อนจะคว้ารางวัลนี้ได้อีกสามสมัยติดต่อกัน ทำสถิติผู้เล่นคนแรกที่คว้าบาลงดอร์ 4 สมัยติดต่อกันในฤดูกาล 2011–12 เขาทำสถิติยิงประตูในลาลิกาและเกมยุโรปมากที่สุดต่อหนึ่งฤดูกาล และได้กลายเป็นผู้ทำประตูสูงสุดตลอดกาลของสโมสร ต่อมาในฤดูกาล 2014–15เขากลายเป็นผู้ทำประตูสูงสุดตลอดกาลในลาลิกา และพาบาร์เซโลนาชนะเลิศ 3 รายการใหญ่ได้เป็นครั้งที่สอง ส่งผลให้เขาได้รับรางวัลบาลงดอร์ สมัยที่ 5ในปี 2015 เมสซิรับหน้าที่เป็นกัปตันของบาร์เซโลนาตั้งแต่ ค.ศ. 2018 และคว้าบาลงดอร์ สมัยที่ 6ในปี 2019 ก่อนจะย้ายร่วมทีมปารีแซ็ง-แฌร์แม็งในเดือนสิงหาคม ค.ศ. 2021และคว้าบาลงดอร์ สมัยที่ 7เขาคว้าแชมป์ฟุตบอลลีกเอิงสองสมัย และย้ายร่วมทีมอินเตอร์ไมแอมีในเมเจอร์ลีกในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 2023 และคว้าแชมป์ฟุตบอลลีกส์คัพได้ในเดือนต่อมา
ในการแข่งขันระดับทีมชาติ เมสซิครองสถิติลงเล่นมากที่สุดและทำประตูตลอดกาลให้ทีมชาติอาร์เจนตินา ในระดับเยาวชน เขาพาอาร์เจนตินาชนะเลิศฟุตบอลโลกเยาวชน 2005พร้อมคว้ารางวัลลูกบอลทองคำและรองเท้าทองคำของการแข่งขัน ต่อมา เขาพาทีมชาติคว้าเหรียญทองโอลิมปิกฤดูร้อน 2008เขาเป็นผู้เล่นที่มีรูปร่างเล็กและถนัดเท้าซ้าย และมักถูกเปรียบเทียบกับจำนานรุ่นพี่ร่วมทีมชาติอย่างดิเอโก มาราโดนาผู้ยกย่องให้เมสซิเป็นทายาทตำนานคนถัดไป หลังจากที่เมสซิลงเล่นนัดแรกให้กับทีมชาติชุดใหญ่ในเดือนสิงหาคม ค.ศ. 2005 เขากลายเป็นผู้เล่นชาวอาร์เจนตินาที่อายุน้อยที่สุดที่ลงเล่นและทำประตูได้ในฟุตบอลโลกใน ค.ศ. 2006 เขาได้รับรางวัลดาวรุ่งยอดเยี่ยมประจำการแข่งขันในโกปาอาเมริกา 2007และรับหน้าที่เป็นกัปตันทีมชาติในเดือนสิงหาคม ค.ศ. 2011 จากนั้นเขาพาอาร์เจนตินาเข้าชิงชนะเลิศถึง 3 รายการ ได้แก่ฟุตบอลโลก 2014,โกปาอาเมริกา 2015และ2016แต่ทำได้เพียงรองแชมป์ทั้งหมด ส่งผลให้เขาประกาศเลิกเล่นทีมชาติใน ค.ศ. 2016 ก่อนจะกลับมาช่วยให้ทีมชาติผ่านเข้าไปเล่นในรอบสุดท้ายฟุตบอลโลก 2018, พาทีมจบอันดับ 3 ในโกปาอาเมริกา 2019และชนะเลิศโกปาอาเมริกา 2021พร้อมกับคว้ารางวัลผู้เล่นทรงคุณค่าและรองเท้าทองคำ เขาพาอาร์เจนตินาคว้าแชมป์ฟุตบอลโลก 2022และได้รับรางวัลผู้เล่นทรงคุณค่าเป็นครั้งที่ 2 และครองสถิติลงเล่นในเกมฟุตบอลโลกมากที่สุดตลอดกาล 26 นัด ส่งผลให้เขาได้รับรางวัลบาลงดอร์ 2023ซึ่งเป็นสมัยที่ 8 ตามด้วยการชนะเลิศโกปาอเมริกา 2024
เมสซิเป็นหนึ่งในนักกีฬาที่มีชื่อเสียงมากที่สุดในโลก เขาได้รับการสนับสนุนจากอาดิดาสบริษัทจำหน่ายชุดกีฬา ตั้งแต่ ค.ศ. 2006 และได้กลายเป็นตัวแทนหลักของเครื่องหมายการค้านี้ฟร็องส์ฟุตโบลเปิดเผยว่า เขาเป็นผู้เล่นที่มีค่าเหนื่อยแพงที่สุดต่อปีถึง 5 ครั้งจาก 6 ปีในช่วง ค.ศ. 2009–2014 และฟอบส์จัดอันดับให้เขาเป็นนักกีฬาที่มีค่าเหนื่อยแพงที่สุดใน ค.ศ. 2019 และ 2022ไทม์ 100จัดอันดับให้เขาเป็นหนึ่งในบุคคลทรงอิทธิพลที่สุดของโลกใน ค.ศ. 2011 และ 2012 ในเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 2020 เขาได้รับรางวัลนักกีฬาโลกแห่งปีของลอเรียส ทำให้เขากลายเป็นนักฟุตบอลและนักกีฬาประเภททีมคนแรกที่ได้รับรางวัลนี้ รวมทั้งได้รับการคัดเลือกโดยฟร็องส์ฟุตโบลให้มีชื่อในบัลลงดอร์ดรีมทีมหรือ 11 ผู้เล่นยอดเยี่ยมตลอดกาล ในปีเดียวกันนั้นเขายังกลายเป็นนักฟุตบอลคนที่สองที่ทำรายได้ตลอดอาชีพเกิน 1 พันล้านดอลลาร์ และใน ค.ศ. 2024 เมสซิได้ก่อตั้งMás+แบรนด์เครื่องดื่มกีฬาและเครื่องดื่มชูกำลังสัญชาติอเมริกัน และก่อตั้งบริษัท 525 โรซาริโอ บริษัทผลิตภาพยนตร์และรายการโทรทัศน์ในอาร์เจนตินา
เมสซิเกิดเมื่อวันที่ 24 มิถุนายน ค.ศ. 1987 ที่โรงพยาบาลอิตาเลียโนการิบัลดิ ในเมืองโรซาริโอรัฐซานตาเฟเป็นบุตรของฆอร์เฆ เมสซิ (เกิดปี ค.ศ. 1958) เป็นคนงานโรงงาน และเซเลีย มาริอา กูซิตินิ คนทำความสะอาดนอกเวลาครอบครัวทางฝั่งพ่อมาจากเมืองในประเทศอิตาลีคือเมืองอังโกนาโดยบรรพบุรุษของเขา อันเจโล เมสซิ อพยพมาอยู่อาร์เจนตินา ในปี ค.ศ. 1883เขามีพี่ชาย 2 คนชื่อโรดรีโกและมาเตียส และมีน้องสาวชื่อ มารีอา ซอล
เมื่อเขาอายุ 5 ปี ได้เริ่มเล่นฟุตบอลให้กับกรันโดลี สโมสรท้องถิ่น ที่พ่อเขาคอร์เค เป็นผู้ฝึกในปี ค.ศ. 1998 เมสซิย้ายไปอยู่สโมสรนีเวลส์โอลบอยส์ซึ่งอยู่ในเมืองบ้านเกิดเขาโรซาริโอตลอด 6 ปีที่เขาอยู่กับนีเวลส์ เขาทำประตูได้มากมาย เป็นสมาชิกของ "เครื่องจักร 87" (The Machine of 87) ทีมเยาวชนที่สมาชิกของทีมเกือบทั้งหมดเกิดในปี 1987 และเป็นทีมที่เกือบจะไม่เคยแพ้เลย และสร้างความสนุกสนานให้ผู้ชมเสมอด้วยการโชว์เทคนิคการเล่นฟุตบอลช่วงพักครึ่งเกมเหย้าของทีมชุดใหญ่ตอนอายุ 10 ปี เขามีอาการขาดฮอร์โมนการเจริญเติบโต จำเป็นต้องได้รับการรักษาอย่างต่อเนื่อง มิฉะนั้นเขาอาจมีส่วนสูงเต็มที่เพียง 139 เซนติเมตรแต่ประกันสุขภาพของพ่อเขาครอบคลุมการรักษาเขาได้เพียงแค่ 2 ปี ซึ่งค่ารักษาหลังจากนั้นเกินกำลังฐานะครอบครัวเขา  ประกอบกับอาร์เจนตินากำลังเผชิญวิกฤตเศรษฐกิจครั้งใหญ่ในขณะนั้น (1999-2001)ทำให้สโมสรนีเวลส์โอลบอยส์ต้นสังกัดของเขาที่ตอนแรกตกลงจะช่วยเหลือเรื่องค่ารักษา ไม่สามารถทำได้ตามทีตกลงกันไว้ และถึงแม้ว่าสโมสรอัตเลติโกริเบร์เปลต(River Plate) สโมสรใหญ่ในลีกสูงสุดของอาร์เจนตินา จะแสดงความสนใจในตัวเมสซิ ก็ไม่ต้องการเสี่ยงรับภาระค่ารักษาพยาบาลให้นักเตะเยาวชน เป็นเงินถึง 900 เหรียญดอลลาร์สหรัฐต่อเดือน ในสภาวะเศรษฐกิจขณะนั้น
แต่นับว่าเมสซิยังมีความหวังอยู่บ้าง เพราะครอบครัวของเขามีญาติอาศัยอยู่ในเมืองเยย์ดาแคว้นกาตาลุญญาซึ่งช่วยเหลือนำเทปบันทึกการเล่นฟุตบอลของเมสซิส่งให้สโมสรฟุตบอลบาร์เซโลนาพิจารณา  หลังผ่านการพิจารณา เมสซิและพ่อของเขาก็เดินทางมาทดสอบฝีเท้าที่บาร์เซโลนาการ์เลส ราซักผู้บริหารด้านกีฬาของสโมสรฟุตบอลบาร์เซโลนาในขณะนั้น ได้เห็นความสามารถของเมสซิ ก็ตัดสินใจเซ็นสัญญากับเขาทันที โดยสัญญาฉบับแรกเขียนขึ้นอย่างคร่าว ๆ ในกระดาษเช็ดปากของร้านอาหารที่การ์เลส ราซักนัดพูดคุยกับพ่อเขานั่นเองกลายเป็นตำนานสัญญาผ้าเช็ดปากที่กล่าวกันในปัจจุบัน  โดยบาร์เซโลนาเสนอจ่ายค่าพยาบาลให้ทั้งหมด ถ้าเขายินยอมที่จะย้ายมาอยู่สเปนเมสซิและครอบครัวย้ายมายังยุโรปในเดือนกุมภาพันธ์ 2001 ขณะที่เขาอายุ 13 ปี และเริ่มเล่นให้สโมสรเยาวชนของทีมตั้งแต่นั้นมา
แต่ในช่วงขวบปีแรกที่บาร์เซโลนาของเขาก็ไม่ง่ายนัก เขายังไม่สามารถลงเล่นในเกมเป็นทางการได้ เนื่องจากเป็นนักเตะเยาวชนต่างชาติ ยังไม่ได้รับสัญชาติยุโรป เขาจึงได้ลงสนามแค่ในเกมกระชับมิตร และเกมในการแข่งขันกาตาลาลีกเท่านั้น อีกทั้งแม่ พี่ชาย 2 คนและน้องสาวของเขาก็ย้ายกลับไปอาร์เจนตินา เหลือเพียงตัวเขากับพ่อเท่านั้นที่ยังอยู่บาร์เซโลนา การปรับตัวเข้ากับสภาพแวดล้อมใหม่ของเขาไม่ง่าย เนื่องจากเป็นเด็กที่ค่อนข้างเงียบ เก็บตัว และมีความต่างด้านภาษา สำเนียง และวัฒนธรรมค่อนข้างมาก (บาร์เซโลนาใช้ภาษากาตาลาอย่างแพร่หลาย) และในปี 2002 เขาก็ได้รับการลงทะเบียนเป็นนักเตะสามารถลงแข่งขันได้ทุกรายการ และเริ่มมีเพื่อนเพิ่มมากขึ้น นักฟุตบอลซึ่งเติบโตมาด้วยกันที่มีชื่อเสียง ได้แก่ฌาราร์ต ปิเกและแซ็สก์ ฟาบรากัส
พออายุ 14 ปี การรักษาภาวะขาดฮอร์โมนการเจริญเติบโตของเขาก็สำเร็จเสร็จสิ้น เมสซิก็กลายเป็นส่วนสำคัญของ เบบี้ ดรีมทีม (Baby dream Team) ทีมเยาวชนที่ดีที่สุดที่เคยมีมาของสโมสร ในฤดูกาลแรก 2002-03 ที่เขาสามารถเล่นได้เต็มฤดูกาล  เขาเป็นดาวซัลโวสูงสุดด้วยจำนวนประตู 36 ประตูจาก 30 เกม ของทีมเยาวชนอายุ 14-15 ปี (Cadetes A) ซึ่งได้ทริปเปิลแชมป์ แชมป์ลีก ถ้วยเยาวชนสเปน และถ้วยกาตาลาคัพ ในการแข่งขันนัดชิงชนะเลิศถ้วยกาตาลาคัพซึ่งเอาชนะทีมเยาวชนเอสปัญญอลไปได้ 4–1 เป็นที่รู้จักในสโมสรว่าเป็น "นัดหน้ากาก" เนื่องจาก 1 สัปดาห์ก่อนการแข่งขันเมสซิได้รับบาดเจ็บกระดูกโหนกแก้มแตกในการแข่งขันเกมลีก เมสซิได้รับอนุญาตให้เป็นตัวจริงลงแข่งได้ แต่ต้องสวมหน้ากากป้องกันการกระแทก หลังจากเริ่มแข่งไปได้ไม่นานเมสซิก็ถอดหน้ากากออกและยิง 2 ประตูก่อนจะถูกเปลี่ยนตัวออกใน 10 นาทีต่อมา ตอนจบฤดูกาลเขาได้รับข้อเสนอให้ไปร่วมทีมจากสโมสรฟุตบอลอาร์เซนอลสโมสรดังจากพรีเมียร์ลีกอังกฤษ แต่ในขณะที่ฌาราร์ต ปิเกและแซ็สก์ ฟาบรากัสเลือกรับข้อเสนอจากสโมสรอังกฤษ เมสซิเลือกที่จะอยู่บาร์เซโลนาต่อ
ระหว่างฤดูกาล 2003–04 ซึ่งเป็นปีที่สี่ของเขากับบาร์เซโลนา เมสซิสามารถเลื่อนระดับจากทีมเยาวชนไปตามลำดับของสโมสรอย่างรวดเร็ว และสร้างสถิติเล่นให้ทีมในระดับต่าง ๆ ของบาร์เซโลนาถึง 5 ทีมในฤดูกาลเดียว หลังจากได้รับรางวัลนักเตะยอดเยี่ยมประจำการแข่งขันฟุตบอลกระชับมิตรใน 4 ประเทศกับทีมเยาวชนรุ่นอายุ 16–18 ปี ทีม B (Juveniles B) เขาลงเล่นในการแข่งขันอย่างเป็นทางการ 1 นัด ก่อนจะได้รับการเลื่อนชั้นไปเล่นในทีมเยาวชนรุ่นอายุ 16–18 ปี ทีม A (Juveniles A) ซึ่งเขาทำประตูได้ 18 ประตูจาก 11 เกมลีกเมสซิเป็นหนึ่งในนักเตะเยาวชนหลายคนที่ถูกเรียกไปเสริมทีมชุดใหญ่เมื่อมีการแข่งขันทีมชาติลูโดวิก ชูลีผู้เล่นตำแหน่งปีกชาวฝรั่งเศส ได้เคยบอกถึงการที่เมสซิเป็นที่จับตามองอย่างมากในระหว่างซ้อมกับทีมชุดใหญ่ ความว่า "เขาเล่นงานพวกเราทั้งหมด หลายคนต้องตามเตะเขาเพื่อไม่ให้ได้รับความอับอายจากเด็กคนนี้ แต่เขาก็แค่ลุกขึ้นและเล่นต่อไป เขาลากเลื้อยผ่านนักเตะ 4 คนและยิงประตู แม้แต่เซ็นเตอร์แบคตัวจริงของทีมตอนนั้นยังกลัวเขา เขาเป็นมนุษย์ต่างดาวชัด ๆ"
เมสซิ ลงแข่งอย่างเป็นทางการครั้งแรกกับทีมชุดใหญ่เมื่อวันที่ 16 พฤศจิกายน ค.ศ. 2003 ขณะที่อายุได้ 16 ปี 145 วัน ในนาทีที่ 75 ของนัดกระชับมิตรกับสโมสรปอร์ตูภายใต้การคุมทีมของโชเซ มูรีนโยเขาสามารถสร้างโอกาสได้ 2 ครั้งและยิงประตูเข้ากรอบ 1 ครั้ง ซึ่งนั่นสร้างความประทับใจให้ทีมงานเทคนิคเป็นอย่างมาก และต่อมาเขาเริ่มฝึกซ้อมกับทีมสำรองของบาร์เซโลนา (บาร์เซโลนา เบ) นอกจากนี้ยังได้ร่วมฝึกซ้อมกับทีมชุดใหญ่รายสัปดาห์อีกด้วยหลังจากที่เขาได้เข้าร่วมฝึกซ้อมกับทีมชุดใหญ่ร่วมกับนักเตะระดับดาราชุดใหญ่อย่างรอนัลดีนโยรอนัลดีนโยได้บอกกับเพื่อนร่วมทีมว่าเขาเชื่อว่าเด็กอายุ 16 ปีคนนี้จะกลายเป็นนักเตะที่ดีกว่าเขาแน่นอนต่อมารอนัลดีนโยกลายเป็นผู้เล่นที่มความสัมพันธ์ฉันมิตรกับเมสซิ โดยเรียกเขาว่า "น้องชาย" ซึ่งช่วยให้เขาผ่อนคลายขึ้นมากในช่วงเปลี่ยนผ่านเข้าสู่ทีมชุดใหญ่
เมสซิเข้าร่วมทีมสำรองทีม C (บาร์เซโลนา เซ) เพิ่มเติมจากการลงเล่นให้กับทีมเยาวชนทีม A เพื่อให้มีประสบการณ์แข่งขันที่มากขึ้น เขาลงเล่นให้กับทีมสำรองทีม C ครั้งแรกในวันที่ 29 พฤศจิกายน เขามีส่วนช่วยให้ทีมรอดจากการตกชั้นสู่ลีกระดับ 3 ของสเปน (Tercera División) โดยทำประตูได้ 5 ประตูจากการลงเล่น 10 นัด ซึ่งรวมถึงการทำแฮตทริกภายในระยะเวลา 8 นาทีในการแข่งขันโกปาเดลเรย์ทั้งที่ถูกประกบโดยเซร์ฆิโอ ราโมสจากเซบิยาพัฒนาการของเขาสะท้อนให้เห็นจากสัญญาอาชีพฉบับแรกของเขา ซึ่งลงนามในวันที่ 4 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 2004 และมีกำหนดสิ้นสุดถึง ค.ศ. 2012 สัญญาฉบับนี้ระบุมูลค่าการยกเลิกสัญญา (buyout clause) สูงถึง 30 ล้านยูโร หนึ่งเดือนถัดมา ในวันที่ 6 มีนาคม เขาได้ลงเล่นให้กับบาร์เซโลนา เบ ในการแข่งขันเซกุนดาดิบิซิออน เบและทำให้มูลค่าการยกเลิกสัญญาเพิ่มขึ้นอัตโนมัติเป็น 80 ล้านยูโรเขาลงเล่นกับบาร์เซโลนา เบ จำนวน 5 นัดแต่ไม่สามารถทำประตูได้เนื่องจากเมื่อพิจารณาในเชิงกายภาพแล้ว ร่างกายของเขาอ่อนแอเมื่อเทียบกับนักเตะทีมคู่แข่ง ซึ่งมักมีอายุและความสูงมากกว่าเขา ทำให้เขาต้องทำงานอย่างหนักเพื่อเพิ่มมวลกล้ามเนื้อและความแข็งแกร่งของร่างกายโดยรวม เพื่อให้เพียงพอต่อการหลบหลีกกองหลังทีมตรงข้าม เมื่อสิ้นสุดฤดูกาล เขากลับไปลงเล่นให้กับทีมเยาวชนทั้งสองทีม ซึ่งเขามีส่วนช่วยให้ทีมเยาวชนทีม B ชนะเลิศการแข่งขันขันลีกด้วย เขาจบฤดูกาลการแข่งขันในปีนี้ด้วยผลงานทำประตูให้กับ 4 จาก 5 ทีมที่เข้าลงเล่น พร้อมทั้งยิงประตูรวมได้ 36 ประตูในการแข่งขันอย่างเป็นทางการ
ระหว่างฤดูกาล 2004–05 เมสซิได้รับตำแหน่งผู้เล่นตัวจริงของบาร์เซโลนา เบ ลงเล่นทั้งหมด 17 นัด และทำได้ 6 ประตูหลังจากที่เขาได้ลงเล่นครั้งแรกเมื่อเดือนพฤศจิกายนปีที่แล้ว เขาไม่ได้รับการเรียกตัวเข้าร่วมกับทีมชุดใหญ่อีก ทว่าในเดือนตุลาคม ค.ศ. 2004 ผู้เล่นชุดใหญ่ได้เรียกร้องให้ฟรังก์ ไรการ์ดผู้จัดการทีมในขณะนั้นเลื่อนเขามาเล่นให้กับทีมชุดใหญ่ขณะนั้นรอนัลดีนโยลงเล่นในตำแหน่งปีกซ้าย ไรการ์ดจึงย้ายให้เมสซิไปเล่นฝั่งซ้าย (แม้ว่าระยะแรกจะตรงกันข้ามกับความปรารถนาของเมสซิ) เพื่อให้เขาสามารถตัดเขhากลางและยิงประตูด้วยเท้าซ้ายข้างถนัดของเขาเมสซิได้ลงเล่นเกมลีกเป็นนัดแรกในนาทีที่ 82 นัดที่พบกับอัสปัญญ็อลเมื่อวันที่ 16 ตุลาคมซึ่งขณะนั้นเขามีอายุเพียง 17 ปี 3 เดือน 22 วัน ทำให้เขากลายเป็นผู้เล่นที่อายุน้อยที่สุดในขณะนั้นที่ลงเล่นให้กับบาร์เซโลนาในการแข่งขันอย่างเป็นทางการเขามีบทบาทเป็นตัวสำรองในทีมชุดใหญ่ ได้ลงเล่น 9 นัด คิดเป็นเวลารวม 77 นาที ในฤดูกาลแรกของเขากับทีมชุดใหญ่ ซึ่งรวมถึงการได้ลงเล่นในยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกนัดที่พบกับชัคตาร์ดอแนตสก์เขาทำประตูให้กับทีมชุดใหญ่เป็นครั้งแรกในวันที่ 1 พฤษภาคม ค.ศ. 2005 นัดที่พบกับอัลบาเซเตบาลอมเปียจากการจ่ายบอลให้ของรอนัลดีนโย ทำให้เขากลายเป็นผู้เล่นที่อายุน้อยที่สุดในขณะนั้นที่ทำประตูให้กับสโมสรได้ในฤดูกาลที่ 2 ภายใต้การคุมทีมของไรการ์ด บาร์เซโลนาชนะเลิศการแข่งขันลาลิกาเป็นครั้งแรกในรอบ 6 ปี
วันที่ 24 มิถุนายน 2005 วันเกิดครบรอบ 18 ปีของเมสซิ เขาได้เซ็นสัญญาเป็นนักเตะทีมชุดใหญ่เต็มตัวเป็นครั้งแรก โดยสัญญายาวถึงปี 2012 น้อยกว่าสัญญาเดิมของเขา 2 ปี แต่ค่าฉีกสัญญาของเขากลับพุ่งสูงลิ่วถึง 150 ล้านยูโรเลยทีเดียว และทุกคนได้ประจักษ์ในความสามารถของเขา 2 เดือนถัดมา ในวันที่ 24 สิงหาคม 2005 เกมกระชับมิตรถ้วยประเพณีฌูอัน กัมเปแข่งกับยูเวนตุสเมสซิได้เป็นตัวจริงครั้งแรก และโชว์ฟอร์มได้อย่างยอดเยี่ยม ได้เสียงการปรบมือชื่นชมกึกก้องสนามกัมนอว์ และยังสร้างความประทับใจให้ฟาบีโอ กาเปลโลกุนซือของยูเวนตุสเป็นอย่างมาก จนถึงขนาดยื่นขอยืมตัวเขาหลังเกมเลยทีเดียว และยังมีการยื่นขอซื้อตัวเมสซิจากอินเตอร์มิลานซึ่งยอมจ่ายค่าฉีกสัญญาของเขา และเสนอค่าจ้างให้เขาถึง 3 เท่าจากที่ได้รับอยู่เดิม แต่เมสซิก็เลือกอยู่กับบาร์เซโลนาต่อไป
และวันที่ 16 กันยายน 2005 เป็นครั้งที่ 2 ในรอบ 3 เดือนที่บาร์เซโลนาประกาศปรับสัญญาใหม่ของเมสซิ ครั้งนี้ปรับการจ่ายให้เขาในฐานะผู้เล่นทีมชุดใหญ่และขยายสัญญาไปจนถึงเดือนมิถุนายน ค.ศ. 2014แต่ปัญหาจากสมาคมฟุตบอลสเปน เรื่องสัญชาติของเมสซิ ทำให้เขาไม่สามารถลงเล่นเกมลีกได้ในช่วงแรก แต่วันที่ 26 กันยายน 2005 เมสซิก็ได้รับสัญชาติสเปนในที่สุดและได้สวมเสื้อเบอร์ 19  หลังจากนั้นเขาก็ได้เล่นเปิดตัวในลาลิกาครั้งแรกของฤดูกาล และในนัดแรกในแชมเปียนส์ลีก เมื่อวันที่ 27 กันยายน โดยเจอกับอูดีเนเซกัลโชแฟนฟุตบอลที่สนามกัมนอว์ได้ยืนปรบมือเป็นเกียรติเมื่อเขาเปลี่ยนตัว กับความนิ่งและการส่งผ่านบอลให้กับรอนัลดีนโยทำให้แฟนบาร์เซโลนาประทับใจจากนั้น เมสซิสามารถยึดตำแหน่งปีกขวาตัวจริงได้ โดยเล่นประสานกับรอนัลดีนโยและซามุแอล เอโต
เมสซิยิงประตู 6 ประตู ในการลงแข่ง 17 นัดในลีก และยิง 1 ใน 6 ประตูในแชมเปียนส์ลีก แต่ฤดูกาลของเขาจบก่อนกำหนดเมื่อวันที่ 7 มีนาคม ค.ศ. 2006 เขาได้รับบาดเจ็บจากกล้ามเนื้อฉีกที่ต้นขา ในนัดที่ 2 ที่แข่งกับเชลซีในแชมเปียนส์ลีกบาร์เซโลนาจบฤดูกาลด้วยการชนะเลิศลาลิกาและแชมเปียนส์ลีก
ในฤดูกาล 2006–07 เมสซิลงเล่นในฐานะทีมชุดใหญ่ ทำประตู 14 ประตูใน 26 นัดในวันที่ 12 พฤศจิกายน ในเกมที่เจอกับเรอัลซาราโกซาเมสซิบาดเจ็บจากกระดูกฝ่าเท้าแตก ทำให้เขาไม่ได้ลงแข่งเป็นเวลา 3 เดือนเขาพักฟื้นจากอาการบาดเจ็บที่อาร์เจนตินา และกลับมาลงแข่งอีกครั้งกับราซินเดซันตันเดร์เมื่อวันที่ 11 กุมภาพันธ์โดยลงในครึ่งหลัง ในฐานะตัวสำรอง
เมสซิได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลบัลลงดอร์ปี 2006 เป็นครั้งแรก และได้รับเสียงโหวตเป็นลำดับที่ 20 โดยเป็นนักเตะอายุน้อยที่สุดในเหล่านักเตะ 50 คนที่ได้รับการเสนอชื่อ
เมื่อวันที่ 11 มีนาคม เมสซิแสดงฝีมือเต็มตัวอีกครั้ง โดยการโชว์ฟอร์มมหัศจรรย์ ยิงแฮตทริกได้ในการแข่งขันเอลกลาซิโกทั้งที่ผู้เล่นของบาร์เซโลนาเหลือ 10 คนในสนามตั้งแต่ยังไม่จบครึ่งแรก ช่วยให้บาร์เซโลนายันเสมอกับเรอัลมาดริด 3–3 และเป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำนัดในนัดนั้น ประตูสุดท้ายที่ตีเสมอนั้น เขาวิ่งไปรับบอลจากรอนัลดีนโย5 หลาจากกรอบเขตโทษ และเลี้ยงลากหลบผู้เล่นเรอัลมาดริดเข้าไปในกรอบเขตโทษ ก่อนซัดบอลผ่านมืออิเคร์ กาซียาสผู้รักษาประตูเข้าไปอย่างสวยงาม
การทำแฮตทริกในครั้งนี้ ทำให้เขาเป็นนักเตะคนแรกนับตั้งแต่อีบัน ซาโมราโน(เรอัลมาดริด ในฤดูกาล 1994–95) ที่ทำแฮตทริกได้ในเกมเอลกลาซิโก หลังจากจบเกมนี้เมสซิก็เป็นที่กล่าวขวัญ และชื่นชมเป็นอย่างมาก ในฐานะนักเตะดาวรุ่งอายุเพียง 19 ปี แต่สามารถทำแฮตทริกได้ในเกมใหญ่อย่างเอลกลาซิโก
จากนั้นไล่ไปจนจบฤดูกาลเขาทำประตูได้มากขึ้นเรื่อย ๆ 11 ประตูในจาก 14 นัด มาจาก 13 นัดสุดท้ายของฤดูกาล
เมสซิยังพิสูจน์ถึงความเป็น "มาราโดนาคนใหม่" ที่ไม่ใช่คำพูดเกินจริง โดยเกือบจะโด่งดังเท่ามาราโดนา ในการทำประตูในฤดูกาลเดียวกันเมื่อวันที่ 18 เมษายน ค.ศ. 2007 เขายิง 2 ประตูในโกปาเดลเรย์ในรอบรองชนะเลิศที่แข่งกับเฆตาเฟที่มีความคล้ายคลึงกับประตูที่มีชื่อเสียงของมาราโดนา ในครั้งแข่งกับทีมชาติอังกฤษในฟุตบอลโลก 1986ที่เม็กซิโกที่เรียกว่า "ประตูแห่งศตวรรษ"สื่อต่าง ๆ ของโลกต่างเปรียบเทียบเขากับมาราโดนา และสื่อสเปนเรียกเมสซิว่า "เมสซิโดนา"เขายิงในระยะเดียวกับมาราโดนา ที่ 62 เมตร (203 ฟุต) หลบคู่ต่อสู้ในจำนวนเดียวกัน (6 คน รวมถึงผู้รักษาประตู) และทำประตูได้ในตำแหน่งที่คล้ายกันมาก และวิ่งไปยังธงมุมสนาม เหมือนอย่างที่มาราโดนาทำไว้ในเม็กซิโกเมื่อ 21 ปีก่อนในงานแถลงข่าวหลังการแข่งขัน เพื่อนร่วมทีมเดโกพูดว่า "เป็นการทำประตูที่ดีที่สุด ที่ผมเคยเห็นในชีวิตของผม"ในการแข่งกับแอร์ราเซเด อัสปัญญ็อลเมสซิทำประตูที่คล้ายกับ "หัตถ์พระเจ้า" ของมาราโดนา ในฟุตบอลโลกนัดแข่งกับทีมชาติอังกฤษรอบก่อนชิงชนะเลิศ เมสซิดีดตัวไปที่ลูกบอลและใช้มือของเขายิงประตูผ่านผู้รักษาประตูคาร์ลอส คาเมนี(Carlos Kameni)และถึงแม้ว่าผู้เล่นของอัสปัญญ็อลจะประท้วงและภาพช้าจากโทรทัศน์แสดงให้เห็นว่าเป็นแฮนด์บอล แต่ผู้ตัดสินก็ยังถือว่าเป็นประตู
ในฤดูกาล 2007–08 เมสซิ ยิง 5 ประตูในสัปดาห์เดียว ทำให้บาร์เซโลนาติดใน 4 อันดับแรกในลาลิกา เมื่อวันที่ 19 กันยายน เขายิง 1 ประตูในนัดชนะลียง3–0 ที่บ้านตัวเองในการแข่งขันแชมเปียนส์ลีกเขายิง 2 ประตูในการแข่งกับเซบิยาเมื่อวันที่ 22 กันยายนจากนั้นเมื่อวันที่ 26 กันยายน เมสซิยิงอีก 2 ประตูในชัยชนะเหนือเรอัลซาราโกซา4–1ประตูถัดไป ในนัดเยือนเลบันเตอูเด4-1 เมื่อวันที่ 29 กันยายน ค.ศ. 2007 และประตูที่ 2 ในแชมเปียนส์ลีกในฤดูกาลนั้น เขายิงในนัดพบกับชตุทการ์ทเมื่อวันที่ 27 กุมภาพันธ์ เมสซิลงเล่นอย่างเป็นทางการกับบาร์เซโลนาเป็นนัดที่ 100 ในนัดที่พบกับบาเลนเซีย
เมสซิได้รับเสียงโหวตเป็นอันดับ 2 ในการประกาศรางวัลนักฟุตบอลยอดเยี่ยมของฟีฟ่า ปี 2007 (FIFA World Player of the year) และได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลบัลลงดอร์ปี 2007 โดยได้รับคะแนนโหวตเป็นอันดับ 3 เป็นปีแรกที่เขาติดเป็น 1 ในผู้เข้าชิง 3 คนสุดท้าย
เมสซิได้รับการเสนอชื่อรางวัลฟิฟโปรครั้งที่ 10ในสาขากองหน้าแบบสำรวจออนไลน์ของหนังสือพิมพ์สเปนที่ชื่อมาร์กาได้ให้เขาเป็นผู้เล่นที่ดีที่สุดในโลก ด้วยคะแนนร้อยละ 77นักเขียนจากหนังสือพิมพ์ในบาร์เซโลนา อย่างเอลมุนโดเดปอร์ติโบและสปอร์ตได้เขียนว่ารางวัลนักฟุตบอลยอดเยี่ยมแห่งปีของทวีปยุโรปสมควรเป็นของเมสซิ และได้รับการสนับสนุนจากฟรันซ์ เบคเคนเบาเออร์ผู้มีชื่อเสียงด้านฟุตบอลอย่างฟรันเชสโก ตอตตีกล่าวว่า เมสซิเป็นหนึ่งในนักฟุตบอลที่ดีที่สุดในโลก ในปัจจุบัน
เมสซิไม่ได้ลงแข่งเป็นเวลา 6 สัปดาห์หลังจากบาดเจ็บเมื่อวันที่ 4 มีนาคม เมื่อกล้ามเนื้อบริเวณต้นขาซ้ายฉีก ในระหว่างการแข่งขันแชมเปียนส์ลีก ที่พบกับเซลติกเป็นครั้งที่ 4 ใน 3 ฤดูกาลที่เมสซิบาดเจ็บหลังจากการมาจากอาการบาดเจ็บ เมสซิยิงประตูสุดท้ายในฤดูกาล 2007–08 ในนัดที่พบบาเลนเซีย เมื่อ 4 พฤษภาคม ค.ศ. 2008 โดยชนะ 6–0 เมื่อจบฤดูกาลเมสซิยิงประตู 16 ประตู และช่วยทำแอสซิสต์อีก 13 ครั้งรวมทุกรายการ
หลังจากที่รอนัลดีนโยออกจากสโมสร เมสซิก็สวมเสื้อเบอร์ 10 แทนเมื่อวันที่ 1 ตุลาคม ค.ศ. 2008 ในแชมเปียนส์ลีกที่พบกับชาคห์ตาร์โดเนตสค์เมสซิยิงได้ 2 ประตูใน 7 นาทีสุดท้าย โดยถูกเปลี่ยนตัวลงมาแทนเธียร์รี อองรีพลิกสถานการณ์จากการตามหลัง 1–0 ไปเป็นชนะ 2–1และเกมในลีกนัดถัดมาที่พบกับอัตเลติโกเดมาดริดที่ถือเป็นการปะทะกับสหายของเมสซิ คือเซร์ฆิโอ อาเกวโรเมสซิยิงประตูจากฟรีคิกและยังช่วยแอสซิสต์ให้ทีมชนะ 6–1เมสซิทำประตูได้อีกครั้งในนัดแข่งกับเซบิยา โดยยิงลูกวอลเลย์ในระยะ 23 เมตร (25 หลา) และจากนั้นก็เลี้ยงลูกผ่านผู้รักษาประตูและยิงประตูจากมุมแคบได้เมื่อวันที่ 13 ธันวาคม ค.ศ. 2008 ในการแข่งเอลกลาซิโกนัดแรกของฤดูกาล เมสซิยิงประตูที่ 2 ในนัดที่บาร์เซโลนาชนะเรอัลมาดริด2–0
เมสซิได้รับคะแนนโหวตเป็นลำดับที่ 2 ในรางวัลผู้เล่นแห่งปีของฟีฟ่าปี 2008 ด้วยคะแนน 678 คะแนนและได้รับเสียงโหวตเป็นลำดับ 2 ในการประกาศรางวัลบัลลงดอร์ปี 2008 เช่นเดียวกัน เป็นปีที่ 2 ติดต่อกันที่เขาติดอันดับผู้เข้าชิง 3 คนสุดท้าย
เมสซิยิงแฮตทริกแรกใน ค.ศ. 2009 ในโกปาเดลเรย์ ในนัดแข่งกับอัตเลติโกเดมาดริด โดยบาร์เซโลนาชนะไป 3–1เมสซิยิงอีกประตูสำคัญ 2 ประตู เมื่อวันที่ 1 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 2009 โดยลงมาในฐานะตัวสำรองในครึ่งหลัง ช่วยให้บาร์เซโลนาชนะราซินเดซันตันเดร์ 1–2 หลังจากที่ตามอยู่ 1–0 และประตูที่ 2 ของเขาถือเป็นประตูที่ 5000 ในลีกของบาร์เซโลนาในการแข่งครั้งที่ 29 ในลาลิกา เมสซิยิงประตูที่ 30 ของฤดูกาลรวมทุกรายการ ทำให้ทีมชนะมาลากา6–0เมื่อวันที่ 8 เมษายน ค.ศ. 2009 เขายิง 2 ประตูในนัดที่พบกับบาเยิร์นมิวนิกในแชมเปียส์ลีก ถือเป็นประตูที่ 8 ของเมซิในรายการนี้ต่อมา เมื่อวันที่ 18 เมษายน เมสซิยิงประตูที่ 20 ของฤดูกาลในนัดชนะเฆตาเฟ 1–0 ทำให้บาร์เซโลนายังคงเป็นผู้นำในลีกและนำเรอัลมาดริด 6 คะแนน
เมื่อใกล้จบฤดูกาล เมสซิยิง 2 ประตู (ประตูที่ 35 และ 36 ในทุกรายการ) นำทีมชนะเรอัลมาดริด 6–2 ที่สนามซานเตียโก เบร์นาเบวและถือเป็นการแพ้มากที่สุดของเรอัลมาดริดตั้งแต่ ค.ศ. 1930หลังยิงประตู เขาวิ่งไปหาเหล่าคนดูและกล้อง และแสดงเสื้อบาร์เซโลนาและแสดงเสื้อทีเชิร์ตอีกตัวที่เขียนว่าSíndrome X Fràgilเป็นภาษากาตาลาหมายถึงกลุ่มอาการโครโมโซมเอกซ์เปราะบาง(Fragile X syndrome) เพื่อแสดงการสนับสนุนต่อเด็กที่ป่วยจากอาการดังกล่าว
เมสซิมีส่วนช่วยทีมในระหว่างที่อันเดรส อินิเอสตาบาดเจ็บ และในการแข่งขันกับเชลซีในแชมเปียนส์ลีกในรอบรองชนะเลิศ เขาเลี้ยงบอลและแอสซิสต์ให้อันเดรส อินิเอสตายิงประตูชัยให้บาร์เซโลนาผ่านเข้าไปชิงชนะเลิศกับแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดเขายังได้รับถ้วยรางวัลโกปาเดลเรย์ครั้งแรกเมื่อวันที่ 13 พฤษภาคม ยิง 1 ประตูและช่วยส่งลูกยิงประตูอีก 2 ลูก ในชัยชนะ 4–1 เหนืออัตเลติกเดบิลบาโอและยังพาทีมชนะเลิศลาลิกาได้อีกครั้ง
เมื่อวันที่ 27 พฤษภาคม ในการแข่งขันแชมเปียนส์ลีกรอบชิงชนะเลิศ ที่กรุงโรม อิตาลี บาร์เซโลนาชนะแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดไปได้ 2–0 โดยเมสซิทำประตูที่ 2 ของการแข่งขันได้ จากการกระโดดโหม่งย้อนเปลี่ยนทางลูกบอลเข้าประตูอย่างสวยงาม ในนาทีที่ 70  เขายังเป็นผู้ทำประตูสูงสุดในแชมเปียนส์ลีกประจำฤดูกาลนั้น และเป็นผู้เล่นที่อายุน้อยที่สุดในประวัติศาสตร์ที่ยิงได้ 9 ประตู
เมสซิได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลส่วนตัวมากมายในฤดูกาลนี้ เพราะบาร์เซโลนาจบฤดูกาลได้อย่างสวยงามเป็นครั้งแรกที่สโมสรฟุตบอลสเปนได้ทริปเปิ้ลแชมป์ คือ ชนะเลิศสามรายการใหญ่ใหญ่ในฤดูกาลเดียว คือ ลาลิกา, ฟุตบอลถ้วยโกปาเดลเรย์ และยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกในฤดูกาลเดียว
หลังจากทีมชนะเลิศยูฟ่าซูเปอร์คัพ2009แป็ป กวาร์ดิออลาผู้จัดการทีม แสดงความมั่นใจว่าเมสซิอาจเป็นผู้เล่นที่ดีที่สุดที่เขาเคยเห็นเมื่อวันที่ 18 กันยายน เมสซิเซ็นสัญญาใหม่กับบาร์เซโลนา ที่จะสิ้นสุดในปี ค.ศ. 2016 ด้วยสัญญา 250 ล้านยูโร ทำให้เมสซิ รวมถึงซลาตัน อิบราฮิโมวิชเป็นผู้เล่นที่มีค่าตัวแพงที่สุดในลาลิกา โดยเมสซิได้เงินราว 9.5 ล้านยูโรต่อปีหลังจากนั้น 4 วัน ในวันที่ 22 กันยายน เมสซิยิง 2 ประตูและทำแอสซิสต์อีกหนึ่งประตูในนัดที่บาร์ซาชนะราซินเดซันตันเดร์ 4–1 ในลาลิกาเขายิงประตูแรกในถ้วยยุโรปของฤดูกาลนี้ เมื่อวันที่ 29 กันยายน นำบาร์เซโลนาชนะดีนาโมเคียฟ2–0จากนั้นยิง 1 ประตูในลาลิกาที่ทีมชนะรอัลซาราโกซาที่สนามกัมนอว์6–1
เมสซิได้รับรางวัลบัลลงดอร์เมื่อวันที่ 1 ธันวาคม ค.ศ. 2009 ด้วยคะแนน 473 คะแนน เอาชนะคริสเตียโน โรนัลโดซึ่งได้คะแนน 233 อย่างขาดลอยสร้างสถิติได้รับคะแนนโหวตทิ้งห่างอันดับ 2 มากที่สุดตั้งแต่มีรางวัลมา คือ 240 คะแนน หลังจากนั้นนิตยสารฟรองซ์ฟุตบอลนำคำพูดที่เมสซิลงไว้ว่า "ผมอุทิศให้กับครอบครัวของผม พวกเขาอยู่ตรงนั้นเสมอเมื่อผมต้องการกำลังใจ และในบางครั้งพวกเขามีความรู้สึกในเรื่องเกี่ยวกับผม มากกว่าตัวผมเสียอีก"
เมื่อวันที่ 19 ธันวาคม เมสซิยิงประตูชัยในช่วงต่อเวลาพิเศษ หลังจากเสมอกันในเวลา 1–1 ในนัดชิงชนะเลิศฟีฟ่าคลับเวิลด์คัพ2009 ในนัดแข่งกับเอสตูเดียนเตส ลา พลาต้าของอาร์เจนตินา แชมป์จากโซนอเมริกาใต้ ที่อาบูดาบีทำให้สโมสรชนะเลิศกถ้วยรางวัลรายการที่ 6 ในปีนี้สร้างประวัติศาสตร์เป็นสโมสรแรกที่ชนะเลิศในทุกการแข่งขันที่เข้าร่วม
หลังจากนั้น 2 วันเขาได้รับรางวัลนักฟุตบอลแห่งปีของฟีฟ่าปี 2009 โดยได้รับคะแนนโหวตสูงที่สุดเป็นประวัติการณ์ คือ 1,073 คะแนน เอาชนะอันดับ 2 คริสเตียโน โรนัลโด (352 คะแนน) และลำดับถัด ๆ มาอย่าง ,ชาบี(196 คะแนน),กาก้า(190 คะแนน) และอันเดรส อินิเอสตา(134 คะแนน) ไปได้อย่างมโหฬาร โดยเป็นครั้งแรกที่เขาได้รับรางวัลนี้ และเป็นชาวอาร์เจนตินาคนแรกที่ได้รับรางวัล
เมื่อวันที่ 10 มกราคม ค.ศ. 2010 เมสซิยิงแฮตทริกแรกใน ค.ศ. 2010 และเป็นแฮตทริกแรกของฤดูกาล ในนัดแข่งกับเซเดเตเนรีเฟซึ่งทีมชนะไป 5–0 และเมื่อวันที่ 17 มกราคม เขายิงประตูที่ 100 ให้กับสโมสรในเกมที่ชนะเซบิยา4–0
เมสซิสร้างความประทับใจโดยยิงไปถึง 11 ประตูใน 5 เกมแรก โดยยิงประตูในนาทีที่ 84 ในนัดแข่งกับมาลากาซึ่งบาร์ซาชนะ 2–1จากนั้นเขายิง 2 ประตูในนัดแข่งกับอูเด อัลเมริอาซึ่งเสมอกัน 2–2เขายังยิงอย่างต่อเนื่องในสัปดาห์แห่งความประทับใจ ที่เขายิงไป 8 ประตู โดยเริ่มยิงแฮตทริกในนัดชนะบาเลนเซียในบ้าน 3–0จากนั้นยิง 2 ประตูในนัดแข่งกับชตุทการ์ทในชัยชนะ 4–0 ทำให้บาร์เซโลนาผ่านเข้ารอบในแชมเปียนส์ลีกและยิงแฮตทริกอีกครั้งในนัดไปเยือนซาราโกซาชนะ 4–2ทำให้เป็นผู้เล่นบาร์เซโลนาคนแรกที่ทำแฮตทริกได้ติดต่อกันในลาลิกาเขาลงแข่งอย่างเป็นทางการเป็นนัดที่ 200 กับบาร์เซโลนาในนัดแข่งกับโอซาซูนาเมื่อวันที่ 24 มีนาคม ค.ศ. 2010
เมื่อวันที่ 6 เมษายน ค.ศ. 2010 เป็นครั้งแรกในอาชีพของเขาที่ยิง 4 ประตูในนัดเดียว ในนัดที่บาร์เซโลนาเปิดบ้านชนะอาร์เซนอล4–1 ในแชมเปียนส์ลีกรอบรองชนะเลิศนัดที่ 2ทำให้เขาเป็นผู้เล่นบาร์เซโลนาที่ยิงประตูได้มากที่สุดตลอดกาลในแชมเปียนส์ลีก แซงหน้ารีวัลดูต่อมา เมื่อวันที่ 10 เมษายน เมสซิยิงประตูที่ 40 ของฤดูกาลในประตูแรกที่ทีมบุกไปเอาชนะเรอัลมาดริด 2–0
เมื่อวันที่ 1 พฤษภาคม เมสซิยิงประตูที่ 50 ของฤดูกาลและยิง 2 ประตูในการเยือนบิยาร์เรอัลด้วยชัยชนะ 4–13 วันต่อมา เมื่อวันที่ 4 พฤษภาคม เมสซิยิง 2 ประตูในนัดแข่งกับเตเรรีเฟ ด้วยชัยชนะ 4–1เมสซิยิงประตูที่ 32 ในฤดูกาลนี้ของลาลิกาเมื่อวันที่ 8 พฤษภาคม ในการเยือนเซบิยาและนัดสุดท้ายของฤดูกาลแข่งกับบายาโดลิด เขายิง 2 ประตูในครึ่งหลัง ทำให้สถิติยิงจำนวนประตูของสโมสรใน 1 ฤดูกาลของลาลิกาแซงหน้าโรนัลโดบราซิล (32 ประตู) ในฤดูกาล 1996–97แต่ตามหลังสถิติตลอดกาล ของเตลโม ซาร์ราที่ทำไว้ 38 ประตูในฤดูกาลเดียวของลาลิกา 4 ประตูเมสซิได้รับรางวัลผู้เล่นลาลิกาแห่งปีเป็นปีที่ 2 ติดต่อกัน เมื่อวันที่ 3 มิถุนายน ค.ศ. 2010ในฤดูกาลนี้ เมสซิทำประตูในลีกได้ถึง 34 ประตู ส่งผลให้เขาได้รับรางวัลรองเท้าทองคำ
เมื่อวันที่ 21 สิงหาคม ค.ศ. 2010 เมสซิยิงแฮตทริก ในนัดเปิดฤดูกาลของเขาในชัยชนะ 4–0 เหนือเซบิยา ในการชิงถ้วยซูเปร์โกปาเดเอสปัญญาทำให้บาร์เซโลนาได้ถ้วยแรกของฤดูกาลหลังจากแพ้ 1–3 ในการแข่งนัดแรก เขาเริ่มต้นฤดูกาลในลาลิกา ด้วยการยิงประตูในนาทีที่ 3 ในนัดแข่งกับราซินเดซันตันเดร์ เมื่อวันที่ 29 สิงหาคม ค.ศ. 2010 เขายังคงแสดงฝีมือยอดเยี่ยมในยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกในนัดแบ่งกลุ่ม แข่งกับพานาทีไนกอส(Panathinaikos) โดยเขายิงได้ 2 ประตู และยังช่วยส่งลูกยิงประตูอีก 2 ลูก
เมื่อวันที่ 19 กันยายน ค.ศ. 2010 เมสซิได้รับอาการบาดเจ็บบริเวณข้อเท้าเนื่องจากการเข้าแย่งลูกจากกองหลังอัตเลติโกเดมาดริดโตมัส อุยฟาลูซีในนาทีที่ 92 ในนัดที่ 3 ที่สนามกีฬาบิเซนเต กัลเดรอนโดยเริ่มแรกนั้นเกรงว่าเมสซิจะบาดเจ็บจากข้อเท้าแตกและทำให้เขาไม่สามารถลงแข่งได้อย่างน้อย 6 เดือน แต่จากผลเอ็มอาร์ไอแสดงให้เห็นว่า เกิดการเคล็ดที่เอ็นภายในและภายนอกที่ข้อเท้าขวาเพื่อนร่วมทีม ดาบิด บิยา ออกมากล่าวว่า "การเข้าแย่งลูกปะทะเมสซิเป็นสิ่งที่หยาบคาย" หลังจากดูวิดีโอที่เล่นแล้ว เขายังเชื่อว่า "ไม่ได้กระแทกให้เจ็บ"จากเหตุนี้ทำให้สื่อวิพากษ์วิจารณ์กันไปทั่วและนำไปสู่การถกเถียงเรื่องความเท่าเทียมกันในการปกป้องผู้เล่นในเกม
เมื่อเมสซิหายดีแล้ว เขายิงประตูในนัดเสมอกับเอร์เรเซเดมายอร์กา1–1 จากนั้นยิงอีก 1 ประตูในยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก นัดเจอกับโคเปนเฮเกนช่วยให้ทีมชนะในบ้าน 2–0เขายังคงยิงประตูอย่างต่อเนื่อง ในนัดเจอกับซาราโกซาและเซบิยา เมื่อเริ่มเดือนพฤศจิกายนเขายิงประตูโดยไปเยือนโคเปนเฮเกน เสมอ 1–1 และไปเยือนเฆตาเฟชนะ 3–1 ที่เขาช่วยจ่ายบอลให้ดาบิด บิยาและเปโดร โรดรีเกซในนัดต่อไปซึ่งพบกับบิยาร์เรอัลเขายิงประตูจากการร่วมมือกับเปโดรช่วยให้ทีมนำ 2–1 จากนั้นก็ยิงอีกประตูช่วยทีมชนะ 3–1 และเป็นนัดที่ 7 ติดต่อกันที่เมสซิยิงประตูได้ ทำลายสถิติตัวเขาเองที่เคยยิงได้ 6 นัดติดต่อกัน ต่อมา ในนัดพบกับอูเด อัลเมริอา เขาทำแฮตทริกครั้งที่ 2 ของฤดูกาลในนัดเยือนที่ชนะไป 8–0 ประตูที่ 2 ในนัดนี้เป็นประตูที่ 100 ในลาลิกาของเขาเขายิงประตูได้ 9 นัดติดต่อกัน (รวมถึง 10 นัดติดต่อกันในนัดกระชับมิตรแข่งกับทีมชาติบราซิล) โดยไปเยือนพานาทีไนกอสซึ่งบาร์เซโลนาชนะ 3–0
ในนัดเอลกลาซิโกเมื่อวันที่ 29 พฤศจิกายน เมสซิยิงประตูช่วยให้บาร์เซโลนาชนะ 5–0 และเมสซิยังช่วยผ่านบอลให้ให้กับบิยาทำประตู 2 ครั้งในนัดถัดมาเขาทั้งยิงและช่วยจ่ายลูกยิงให้นัดเจอกับโอซาซูนาและยิงประตูในนัดแข่งกับเรอัลโซซิเอดัดในนัดดาร์บีที่แข่งกับแอร์ราเซเด อัสปัญญ็อล บาร์เซโลนาชนะ 5–1 เขาช่วยแอสซิสต์ให้กับเปโดรและบิยา คนละหนึ่งประตูประตูแรกในปี ค.ศ. 2011 ของเขา เกิดขึ้นในนัดที่พบเดปอร์ติโบเดลาโกรุญญาจากลูกฟรีคิก ในนัดที่ชนะ 4–0 ซึ่งเขาก็ยังช่วยแอสซิสต์ให้กับทั้งเปโดรและบิยาอีกครั้ง
เมสซิได้รับรางวัลฟีฟ่าบาลงดอร์2010 ชนะเพื่อนร่วมทีมของอย่างชาบีและอินิเอสตาโดยเขาได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลเป็นปีที่ 4 ติดต่อกัน2 วันถัดหลังได้รับรางวัล เขายิงแฮตทริกแรกของปี และเป็นแฮตทริกที่ 3 ในฤดูกาล ในนัดแข่งกับเรอัลเบติสกลับมาสู่ในลีก เขายิงประตูในครึ่งหลัง โดยยิงประตูที่ 2 จากจุดโทษในนัดแข่งกับราซินเดซันตันเดร์หลังจากยิงประตูเขาแสดงข้อความบนเสื้อในเขียนว่า"สุขสันต์วันเกิด คุณแม่"ต่อมา เขายิงประตูในนัดแข่งกับอัลเมริอา ในโกปาเดลเรย์รอบรองชนะเลิศจากนั้นไม่ถึงอาทิตย์ก็ยิงอีกครั้งในนัดแข่งกับเอร์กูเลสในวันที่ 5 กุมภาพันธ์ บาร์เซโลนาสร้างสถิติใหม่ โดยการชนะติดต่อกันมากที่สุดในลีก 16 นัดหลังจากที่ทีมชนะอัตเลติโกเดมาดริด3–0ซึ่งเมสซิยิงแฮตทริก หลังจบการแข่งขันเขาพูดว่า "เป็นเกียรติที่สามารถทำลายสถิติที่ยิ่งใหญ่ที่ทำขึ้นเหมือนอย่างอัลเฟรโด ดี สเตฟาโน" และ "ถ้าสถิตินี้ยังคงมีไปอีกนานเพราะว่ามันซับซ้อนที่จะชนะและเราก็สามารถทำถึงมันโดยชนะในทีมที่ยาก กับสถานการณ์อันเลวร้าย ซึ่งก็ทำให้มันยิ่งยากขึ้น"
หลังจากไม่ได้ทำประตูใน 2 นัด เขายิงประตูในชัยชนะเหนืออัตเลติกเดบิลบาโอ2–1ในสัปดาห์ต่อมาเขายิงประตูและเป็นผู้ทำประตูสูงสุดในลีกขณะนั้นในนัดที่บุกไปชนะมายอร์กา3–0สร้างสถิติเทียบเท่าเรอัลโซซิเอดัด ในฤดูกาล 1979–80 ที่ชนะ 19 นัดติดต่อกันในฐานะทีมเยือน แต่สถิตินี้ก็ถูกทำลายไปในอีก 3 วันต่อมาเมื่อเมสซิยิงประตูชัยชนะการไปเยือนบาเลนเซียเมื่อวันที่ 8 มีนาคม เมสซิยิง 2 ประตูในนัดเจอกับอาร์เซนอลในยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกที่สนามกัมนอว์ โดยประตูแรกเมสซิใช้เท้ากระดกบอลข้ามศีรษะผู้รักษาประตูในระยะกระชั้น ก่อนจะตวัดบอลเข้าประตูไปอย่างสวยงาม 2 ประตูของเมสซิช่วยให้บาร์เซโลนาชนะด้วยประตูรวม 3–1 และเข้าสู่รอบรองชนะเลิศหลังจากไม่สามารถยิงประตูได้ร่วมเดือน เขายิงประตูในนัดแข่งกับอัลเมริอา ประตูที่ 2 เป็นประตูที่ 47 ในฤดูกาลนี้เทียบเท่าสถิติในฤดูกาลก่อนของเขาเขาทำลายสถิติเมื่อวันที่ 12 เมษายน ค.ศ. 2011 โดยยิงประตูในชัยชนะเหนือชาคห์ตาร์โดเนตสค์ในการแข่งยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก ทำให้เขาถือสถิติผู้ทำประตูสูงสุดในฤดูกาลเดียวของบาร์เซโลนาเขายิงประตูที่ 8 ในเอลกลาซิโกซึ่งทั้งสองทีมเสมอ 1–1 ที่สนามซานเตียโก เบร์นาเบวเมื่อวันที่ 23 เมษายน เมสซิยิงประตูที่ 50 ของฤดูกาลในนัดแข่งกับโอซาซูนาด้วยชัยชนะ 2–0 ในบ้าน
ในนัดแรกของแชมเปียนส์ลีกรอบรองชนะเลิศ เขายิง 2 ประตูในนัดที่พบกับเรอัลมาดริดซึ่งทีมชนะ 2–0 ประตูที่ 2 เป็นการเลี้ยงลูกหลบผู้เล่นหลายคน และยังได้รับการกล่าวถึงว่าเป็นผู้เล่นที่ดีที่สุดในการแข่งขันนี้ต่อมา ในการแข่งขันยูฟาแชมเปียนส์ลีกรอบชิงชนะเลิศที่เวมบลีย์เมสซิทำประตูตอกย้ำให้บาร์เซโลนาชนะแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดไปได้อีกครั้ง 3–1 คว้าแชมป์เป็นสมัยที่สามในรอบหกปี และเป็นสมัยที่สี่ในประวัติศาสตร์สโมสร
ในการแข่งขันซูเปร์โกปาเดเอสปัญญา2011 เมสซิยิงประตู 3 ประตู และช่วยจ่ายลูกยิงอีก 2 ประตู ชนะเรอัลมาดริดด้วยผลประตูรวม 5–4ในนัดถัดมาเขายิงประตูอีกครั้งหลังจากการส่งหลังผิดพลาดของเฟรดี กัวรินและได้ช่วยส่งประตูให้แซ็สก์ ฟาบรากัสยิงประตู ทำให้ชนะโปร์ตู 2–0 ในยูฟ่าซูเปอร์คัพเมื่อเริ่มฤดูกาลในลาลิกา เมสซิยิง 2 ประตูในนัดแข่งกับบิยาร์เรอัลตามด้วยยิงแฮตทริกได้ต่อเนื่องในฐานะทีมเหย้ากับโอซาซูนาและอัตเลติโกเดมาดริด
ในวันที่ 28 กันยายน เมสซิยิง 2 ประตูในแชมเปียนส์ลีกใน 2 นัดแรกของฤดูกาล ที่พบกับบาเตโบรีซอฟทำให้เขาเป็นผู้ยิงประตูสูงสุดอันดับ 2 ในประวัติศาสตร์ของบาร์เซโลนา เทียบเท่ากับลัสโซล คูบาลากับ 194 ประตู ในการแข่งขันอย่างเป็นทางการแต่ต่อมาเขาก็ทำลายสถิตินี้โดยยิงอีก 2 ประตูเมื่อพบกับราซินเดซันตันเดร์และเหลืออีกประตูเดียวก็ถึง 200 ประตู เมื่อเขายิงแฮตทริกในนัดแข่งที่บ้าน แข่งกับมายอร์กาและยิงได้แซงหน้าคูบาลา ที่จำนวน 132 ประตูเขายิงประตูที่ 200 ให้กับบาร์เซโลนาในนัดแข่งกับวิกตอเรียเปิลเซนในแชมเปียนส์ลีกเมสซิยิงประตูแรกของเขาได้ในซานมาเมสในช่วงทดเวลาบาดเจ็บนัดที่เสมอกับอัตเลติกเดบิลบาโอ2–2นัดต่อมาเขายิงประตูในนัดแข่งกับเรอัลซาราโกซาต่อมา เขายิงจุดโทษให้ทีมบุกไปชนะเอซีมิลาน 3–2 ในรอบแบ่งกลุ่มแชมเปียนส์ลีกตามด้วยการทำประตูในนัดที่ทีมเปิดบ้านชนะราโยบาเยกาโน4–0และทำได้อีกหนึ่งประตูนัดที่บาร์เซโลนาเปิดบ้านชนะเลบันเตอูเด5–0
เมสซิได้รับรางวัลผู้เล่นยอดเยี่ยมยุโรปของฟีฟ่าปี 2011 โดยชนะเพื่อนร่วมทีมชาบีและคู่แข่งตลอดกาลคริสเตียโน โรนัลโดก่อนจะได้รับรางวัลฟีฟ่าบาลงดอร์2011 อีกครั้ง โดยชนะชาบีและโรนัลโดเช่นกัน ทำให้เมสซิเป็นผู้เล่นคนที่ 4 ที่ได้รับรางวัลบาลงดอร์ 3 ครั้ง ต่อจากโยฮัน ไกรฟฟ์,มีแชล ปลาตีนีและมาร์โก ฟัน บัสเตินต่อมาในวันที่ 19 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 2012 เมสซิลงเล่นในลาลิกาเป็นนัดที่ 200 โดยเขายิงได้ 4 ประตู ในนัดแข่งกับบาเลนเซีย โดยผลคือทีมชนะ 5–1ในวันที่ 7 มีนาคม เมสซิเป็นผู้เล่นคนแรกที่ยิงประตู 5 ประตูในนัดเดียวในแชมเปียนส์ลีกในนัดที่บาร์เซโลนาชนะไบเออร์เลเวอร์คูเซิน7–1
ต่อมาในวันที่ 20 มีนาคม เมสซิยิงได้ 3 ประตูในนัดแข่งกับกรานาดาทำให้เขาเป็นผู้ยิงประตูสูงสุดของบาร์เซโลนา แซงหน้านักฟุตบอลตำนานเซซาร์ โรดริเกซ อัลบาเรซที่เคยถือสถิติ ยิง 232 ประตูในวันที่ 2 พฤษภาคม เมสซิยิงแฮตทริกในนัดแข่งกับมาลากาทำให้เขาทำลายสถิติของแกร์ท มึลเลอร์(ที่ยิง 67 ประตูในฤดูกาล 1972-73) โดยเมสซิยิงได้ 68 ประตู และเขาเป็นผู้ยิงประตูสูงสุดตลอดกาลของยุโรปใน 1 ฤดูกาล
วันที่ 27 ตุลาคม 2012 เมสซิทำประตูทะลุหลัก 300 ประตูในอาชีพ จากการทำ 2 ประตูในเกมลีก นัดที่บุกไปเยือนราโยบาเยกาโน จำนวนรวม 301 ประตูนี้ แบ่งเป็น 270 ประตูจากการเล่นในบาร์เซโลนา และ 31 ประตูจากการเล่นให้ทีมชาติอาร์เจนตินา ทั้งหมดจากการลงเล่นรวม 419 นัดเท่านั้น หลังจากนั้นไม่นาน ในวันที่ 11 พฤศจิกายน 2012 เมสซิยิง 2 ประตูในการแข่งขันเกมลีกนัดเยือนกับมายอร์ก้า ทำให้เขามีสถิติยิงประตูใน 1 ปีปฏิทิน 76 ประตู แซงหน้าเปเล่ (75 ประตู)  ขึ้นครองสถิติ ดาวยิงประตูสูงสุดตลอดกาล ใน 1 ปีปฏิทินอันดับ 2  ตามหลังเกิร์ด มึลเลอร์(85 ประตู) เพียง 9 ประตู วันที่ 20 พฤศจิกายน 2012 เมสซิก้าวขึ้นมาเป็นอันดับ 2 ในทำเนียบดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลในการแข่งขัน ยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก เทียบเท่ากับรืด ฟัน นิสเติลโรยโดยทำเพิ่ม 2 ประตูจากการออกไปเยือน สปาร์ตัก มอสโก ทำให้มีจำนวนรวมประตูในการแข่งขันแชมเปียนส์ลีกเพิ่มขึ้นเป็น 56 ประตู และทำให้เกิดสถิติอีก 1 อย่างคือการทำประตูได้ใน 19 เมืองแตกต่างกันในการแข่งขันเกมสโมสรยุโรป (เทียบเท่า ราอุล กอนซาเลซ)
วันที่ 9 ธันวาคม 2012 แม้มีอาการบาดเจ็บ แต่เมสซิก็ลงเล่นในเกมลีกนัดเยือนกับเรอัลเบติส  และทำได้ 2 ประตู ทำให้เขาก้าวขึ้นไปถือครองสถิติดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลใน 1 ปีปฏิทิน ที่ 86 ประตู แทนที่เกิร์ด มึลเลอร์(85 ประตู)โดย 86 ประตู แบ่งเป็นประตูที่ยิงให้บาร์เซโลนา 74 ประตู และ 12 ประตูที่ยิงให้ทีมชาติอาร์เจนตินา ขณะนั้นบาร์เซโลนายังเหลือการแข่งขันให้เล่นในปี 2012 อีก 3 นัด และเมสซิ ก็จบปี 2012 ด้วยการทำสถิติดาวซัลโวสูงสุดใน 1 ปีปฏิทิน ขึ้นใหม่ที่ 91 ประตู
วันที่ 7 มกราคม 2013 เมสซิได้รับรางวัลฟีฟ่าบาลงดอร์เป็นปีที่ 3 ติดต่อกัน โดยได้รับเสียงโหวตสูงถึง 41.6 เปอร์เซ็น เมื่อนับรวมกับรางวัลบัลลงดอร์ที่เมสซิได้รับก่อนที่ฟีฟ่าจะควบรวมรางวัลแล้ว เขาได้รับรางวัลถึง 4 ครั้ง และเป็น 4 ปีติดต่อกันด้วย และยังได้รับเลือกเป็น 1 ใน FIFA FIFPro World XI คือ เป็นปีที่ 6 ติดต่อกัน
วันที่ 27 มกราคม 2013 เมสซิทำโปกเกอร์ คือยิง 4 ประตูในนัดเดียว ในเกมลีกพบกับโอซาซูนา และนั่นทำให้เขาเป็นผู้เล่นที่อายุน้อยที่สุดที่ทำ 200 ประตูในลาลิกา
วันที่ 6 กุมภาพันธ์ 2013 เมสซิตกลงทำสัญญาใหม่กับบาร์เซโลนา นั่นทำให้สัญญาของเขามีอายุยืดออกไปถึง 30 มิถุนายน ปี 2018 และสัญญาฉบับนี้ยังระบุค่าฉีกสัญญาของเมสซิสูงถึง 250 ล้านยูโร เลยทีเดียว
วันที่ 16 กุมภาพันธ์ 2013 เมสซิยิง 2 ประตูได้ในนัดพบกับกรานาดาในเกมลีก ถือเป็นประตูที่ 301 จาก 365 เกมอย่างเป็นทางการที่เมสซิยิงให้บาร์เซโลนา นอกจากนั้นยังเป็นเกมส์ที่ 14 ที่เมสซิทำประตูได้ทุกเกมส์ต่อเนื่องกัน
หลังจากนั้นไม่นาน วันที่ 9 มีนาคม 2013 เกมลีกที่บาร์เซโลนา เปิดบ้านรับ เดปอร์ติโบลาโกรุญญา ที่เมสซิยิง 1 ประตูย้ำชัยให้บาร์เซโลนา เมสซิก็เป็นเจ้าของสถิติใหม่ เป็นผู้ทำประตูทุกนัดต่อเนื่องยาวนานที่สุดในลีกสูงสุดของยุโรป 17 นัดติดต่อกัน ทำลายสถิติเดิมของ ทีโอดอร์ เปเตเร็ค ที่ทำไว้ 16 นัดติดต่อกันในลีกสูงสุดของโปแลนด์ ฤดูกาล 1937-38
ในวันที่ 30 มีนาคม 2013 เกมลีกนัดไปเยือนเซลตาบิโก ซึ่งเมสซิทำได้ 1 ประตู นับเป็นนัดที่ 19 ติดต่อกัน แต่นั่นทำให้เกิดสถิติใหม่สำหรับตัวเขาอีกเช่นกัน คือ เขายิงประตูทีมในลีกได้ครบทุกทีม เพราะ ลาลิกามี 20 ทีม เมื่อยิงประตูได้ 19 นัดติดต่อกัน นั่นหมายถึงการยิงประตูคู่ต่อสู้ทุกทีมในลีกได้โดยในเกมนี้ เมสซิ สวมปลอกแขนเป็นกัปตันทีมบาร์เซโลนาครั้งแรก ในการแข่งขันอย่างเป็นทางการอีกด้วย
ในวันที่ 11 พฤษภาคม 2013  บาร์เซโลนาได้แชมป์ลาลิกาโดยปริยาย จากการเสมอของเรอัลมาดริดกับอัสปัญญ็อล ทั้งที่ยังเหลือเกมให้เล่นอีกถึง 4 เกม ในวันต่อมา เมสซิลงเล่นเกมเยือนกับอัตเลติโกเดมาดริดแต่ต้องออกจากสนามไปในครึ่งหลังจากอาการบาดเจ็บกล้ามเนื้อขาขวาและจะไม่ลงเล่นเกมที่ยังเหลืออยู่อีก ทำให้เมสซิต้องหยุดสถิติยิงติดต่อกันมากที่สุดในลีกไว้ที่ 21 นัด
แต่อย่างไรก็ตามแม้จะไม่ได้เล่นเกมส์ที่เหลือ แต่เมสซิก็ยังคงเป็นดาวซัลโวสูงสุดของลาลิกาในฤดูกาลนี้ที่ 46 ประตู ได้รับรางวัลปิชิชิ และรองเท้าทองคำเป็นครั้งที่ 3 ติดต่อกัน
วันที่ 18 สิงหาคม 2013 เมสซิเริ่มต้นการแข่งขันเกมลีกด้วย 2 ประตู และ 1 แอสซิสต์ ในเกมที่พบกับเลบันเต และทีมของเขาถล่มไปถึง 7–0
วันที่ 28 สิงหาคม 2013 บาร์เซโลนาได้แชมป์ซูเปร์โกปาเดเอสปัญญาทำให้เมสซิเป็นนักฟุตบอลชาวอาร์เจนตินาที่ได้ถ้วยแชมป์มากที่สุด ร่วมกับเอสเตบัน กัมเบียสโซ
วันที่ 1 กันยายน 2013  เมสซิทำแฮตทริกแรกของฤดูกาลได้ จากการไปเยือนสนามเม็สตัลยา ของบาเลนเซีย ทำให้เมสซิเป็นนักเตะที่มีสถิติยิงประตูนอกบ้านมากที่สุดในประวัติศาสตร์ลาลิกา 100 ประตู โดยเจ้าของสถิติเดิมคืออูโก ซันเชซ(99 ประตู)
วันที่ 18 กันยายน 2013  ในยูฟ่า แชมเปี้นส์ลีก บาร์เซโลนาเปิดบ้านพบกับอาเอฟเซ อายักซ์เมสซิทำแฮตทริกอีกครั้ง นั่นทำให้เขาเป็นนักเตะคนแรกที่ทำแฮตทริกได้ถึง 4 ครั้งในประวัติศาสตร์แชมเปียนส์ลีก
ตั้งแต่ต้นฤดูกาลมา เมสซิมีอาการบาดเจ็บกล้ามเนื้อแฮมสตริงรบกวนมาโดยตลอด ร่วมกับอาการป่วยอาเจียนในสนาม แต่สามารถประคองตัวเล่นไว้ได้ 
แต่ในวันที่ 10 พฤศจิกายน 2013 นัดที่เจอกับเรอัลเบติส เขาได้รับบาดเจ็บเพิ่มที่บริเวณกล้ามเนื้อขาซ้าย ต้องเปลี่ยนตัวออกตั้งแต่นาทีที่ 20 และต้องหยุดพักยาวถึง 8 สัปดาห์
วันที่ 8 มกราคม 2014  เมสซิกลับมาลงสนามในนัดที่พบกับเฆตาเฟรอบ 16 ทีมสุดท้ายโกปาเดลเรย์โดยเมสซิเปลี่ยนตัวลงมาในนาทีที่ 63 ท่ามกลางเสียงปรบมือต้อนรับกึกก้องจากแฟนบอลทั้งสนามกัมนอว์ และในนาทีที่ 89 เขาก็ทำประตูแรกได้ ตามด้วยการทำประตูที่สองในอีกไม่ถึงสองนาทีถัดมา
วันที่ 15 กุมภาพันธ์ 2014  เกมลีกนัดเปิดบ้านรับราโยบาเยกาโนเมสซิยิง 2 ประตู และทำให้เขาทุบสถิติยิงประตูสูงสุดให้สโมสรเดียวในลาลิกาของเตลโม ซาร์รานักเตะตำนานทีมอัตเลติกเดบิลบาโอที่ทำไว้ที่ 335 ประตู โดยเมสซิสร้างสถิติใหม่ที่ 337 ประตูให้แก่บาร์เซโลนาในนัดนั้น และ 2 ประตูนี้ยังทำให้เขา ก้าวข้ามอัลเฟรโด ดี สเตฟาโน(227 ประตู) ซึ่งอยู่อันดับ 4 ในทำเนียบดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลของลาลิกา ขึ้นไปเทียบเคียงราอุล กอนซาเลซอันดับ 3 ที่ 228 ประตู อีกด้วย
วันที่ 12 มีนาคม 2014  เกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก เปิดบ้านรับแมนเชสเตอร์ซิตีรอบ 16 ทีมสุดท้าย เลกแรก เมสซิยิง 1 ประตู ทำให้เขาเป็นผู้ยิงประตูในการแข่งขัน ยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก มากที่สุดกับทีมเดียว คือ 67 ประตู ทุบสถิติเดิมของราอุล กอนซาเลซที่ทำให้เรอัลมาดริด 66 ประตูลงได้
วันที่ 16 มีนาคม 2014  เมสซิทำแฮตทริกอีกครั้ง ในเกมลีกนัดเหย้า พบกับโอซาซูนาและกลายเป็นนักเตะดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลของสโมสรบาร์เซโลนา ในการแข่งขันเป็นทางการและกระชับมิตร ด้วยจำนวนรวม 371 ลูก เป็นที่เรียบร้อย โดยสถิตินี้เดิมเป็นของเปาลินโญ่ อัลคันทาราดาวยิงลูกครึ่งฟิลิปปินส์ทำเอาไว้ที่ 369 ประตูจากการลงเล่นทั้งหมด 357 นัด ในช่วงปี 1912-1927
อาทิตย์ถัดมา ในวันที่ 23 มีนาคม 2014 ในศึกเอลกลาซิโกเกมลีก นัดเยือนกับเรอัลมาดริดเมสซิทำแฮตทริกได้อีกครั้ง ทำให้เขาซึ่งครองตำแหน่งดาวซัลโวสูงสุดในเกมเอลกลาซิโกร่วมกับอัลเฟรโด ดี สเตฟาโนของเรอัลมาดริด ที่ 18 ประตูอยู่ก่อนหน้า ขึ้นไปนำเป็นดาวซัลโวสูงสุดในเกมเอลกลาซิโกเดี่ยว ๆ ด้วยจำนวนประตู 21 ประตู
ในฤดูกาลนี้แม้จะเป็นฤดูกาลที่ไม่ดีนักสำหรับเมสซิ เนื่องจากมีอาการบาดเจ็บรบกวนถึง 4 หนใน 8 เดือน ต้องหยุดพักรักษาตัวเป็นเวลาถึง 8 สัปดาห์ ร่วมกับมีอาการอาเจียนในสนามบ่อยครั้ง แต่เขาก็ยังสามารถทำประตูให้สโมสรในทุกการแข่งขันได้ถึง 41 ประตู และ 28 ประตูในลีก ก็เพียงพอให้เขาอยู่อันดับ 2 ในทำเนียบดาวซัลโวสูงสุดของลาลิกาในฤดูกาลนี้ ทำลายสถิติต่าง ๆ ได้มากมาย และยังคงเป็น 1 ใน 3 ผู้เข้าชิงรางวัลฟีฟ่าบาลงดอร์และ 1 ใน FIFA FIFPro World XI of the year
เมสซิเริ่มต้นเกมลีกฤดูกาลนี้ด้วย การยิง 2 ประตู ในการเปิดบ้านรับเอลเชเป็นครั้งแรกที่เขาเป็นคนยิงเปิดประตูแรกของฤดูกาลให้บาร์เซโลนา
ในนัดถัดมา เกมลีก นัดเหย้ากับบิยาร์เรอัลเมสซิทำแอสซิสต์ให้ซานโดร รามิเรสดาวรุ่งที่เพิ่งขึ้นจากทีมสำรอง แม้ว่าจะมีอาการกล้ามเนื้อตึงบริเวณสะโพกด้านขวาแต่ก็เล่นจนจบเกม
ในวันที่ 12 กันยายน 2014 เมสซิทำแอสซิสต์ 2 แอสซิสต์อย่างสวยงามให้เนย์มาร์ยิงประตูในเกมลีกนัดเหย้ากับอัตเลติกเดบิลบาโอหลังเกมหลุยส์ เอ็นริเกผู้ฝึกคนใหม่ของบาร์เซโลนา ได้พูดชมเมสซิว่า "เมสซิเป็นนักเตะที่ดีที่สุดในโลก ไม่ใช่เพียงเพราะเขาทำประตูได้มากมายแต่ยังเป็นเพราะแอสซิสต์ของเขาด้วย เขาทำบางอย่างในการฝึกซ้อมที่ผมไม่เคยเห็นมาก่อน ไม่เคยเห็นแม้แต่กับกัปตันซึบาสะหรือในเพลย์สเตชัน"
วันที่ 27 กันยายน 2014 เมสซิทำ 2 ประตูได้ในเกมลีก นัดเปิดบ้านรับกรานาดาทำให้เขาทำประตูในระดับอาชีพทะลุ 400 ประตู ด้วยวัยเพียง 27 ปี  โดย 401 ประตูนี้ มาจากการลงสนาม 524 นัด แบ่งเป็นยิงให้ บาร์เซโลนา 359 ประตู และทีมชาติอาร์เจนตินา 42 ประตู ในเกมนี้เมสซิทำแอสซิสต์เพิ่มได้อีก 2 แอสซิสต์ ทำให้จำนวนแอสซิสต์ในระดับอาชีพของเขาอยู่ที่จำนวน 201 แอสซิสต์
วันที่ 18 ตุลาคม 2014  เมสซิทำประตูที่ 250 ในลาลิกาของตัวเองได้สำเร็จ ในนัดพบกับเอเซเด เอย์บาร์เป็นการฉลองครบ 10 ปี ในการลงเล่นนัดแรกให้กับบาร์เซโลนาชุดใหญ่เมื่อวันที่ 16 ตุลาคม 2004 โดยเป็นเกมดาร์บีที่แข่งขันกับอัสปัญญ็อล และเมสซิได้ลงข้อความผ่านทางเฟซบุ๊กของเขาว่า
"ผมอยากจะขอกล่าวคำขอบคุณไปยังครอบครัว เพื่อน ๆ เพื่อนร่วมทีม ทีมงานของสโมสรบาร์เซโลนาสำหรับการสนับสนุนอันน่าเหลือเชื่อตลอดช่วงเวลา 10 ปี ผมมีความสุขทุก ๆ เวลาที่ได้ก้าวลงเล่นในสนาม สวมเสื้อสีนี้ ได้ใช้เวลาในช่วงเวลาอันน่าทึ่ง และผมก็จะพยายามพัฒนาฝีเท้า และคว้าแชมป์รางวัลให้กับทีมเพิ่มมากขึ้นอีก ขอกอดทุก ๆ คน เลโอ"
วันที่ 5 พฤศจิกายน 2014 เมสซิยิง 2 ประตูในนัดออกไปเยือนอาเอฟเซ อายักซ์เกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก ทำให้เขาทาบสถิติ ดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลในการแข่งขันยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกของราอุล กอนซาเลซเป็นดาวซัลโวร่วมที่ 71 ประตู ทั้งที่ลงเล่นในจำนวนนัดน้อยกว่าโดยเมสซิลงเล่นเพียง 91 นัดในการคว้าสถิตินี้  ขณะที่ราอุล กอนซาเลซลงเล่นถึง 142 นัดในการสร้างสถิติดาวซัลโวสูงสุดนี้
เมสซิ ก้าวขึ้นมาเป็นดาวยิงสูงสุดตลอดกาลของลาลิกาด้วยจำนวนประตู 253 ประตู ในวันที่ 22 พฤศจิกายน 2014 ในเกมเหย้าพบกับเซบิยาเมสซิทำแฮตทริกได้ในนัดนี้ เป็นการทำลายสถิติของเตลโม ซาร์รานักเตะตำนานทีมอัตเลติกเดบิลบาโอที่ทำไว้ 251 ประตูตั้งแต่ปี 1955  และ 3 วันหลังจากนั้น เมสซิก็ทำแฮตทริกอีกครั้ง ในการแข่งขันยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก นัดเหย้า พบกับอาโปเอลทำให้เขาขึ้นไปเป็นดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลในการแข่งขันที่ 74 ประตู
เมสซิสร้างสถิติกลายเป็นนักเตะเพียงคนเดียวในประวัติศาสตร์ของวงการฟุตบอลสเปนที่ทำประตูให้กับสโมสรเดียวได้ 400 ลูกขึ้นไป หลังทำแฮตทริกได้ในเกมลีก นัดดาร์บีแห่งแคว้นกาตาลุญญา ในวันที่ 7 ธันวาคม 2014 ทำให้ยอดรวมประตูของเขาอยู่ที่ 402 ประตู และเขายังทำลายสถิติของเซซาร์ โรดริเกซ(11 ประตู) ขึ้นเป็นดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลในเกมดาร์บีของแคว้นกาตาลุญญา ด้วยประตูรวม 12 ประตู ในนัดนี้อีกด้วย
หลังจากพ่ายแพ้ เกมลีกนัดเยือนกับเรอัลโซซิเอดัดในวันที่ 4 มกราคม 2015 ที่อาโนเอต้า ทำให้บาร์เซโลนาพลาดโอกาสขึ้นเป็นจ่าฝูงลาลิกา โดยลุยส์ เอนรีเกผู้ฝึกของบาร์เซโลนาตัดสินใจไม่ส่งผู้เล่นตัวจริงหลายคนลงเล่นในเกมสำคัญนี้ เช่น เมสซิเนย์มาร์ปิเกทำให้มีข่าวลือเกี่ยวกับความไม่ลงรอยกันของนักเตะตัวหลักของทีมหลายคน
แต่ในระหว่างมรสุมข่าวลือเหล่านั้น ในวันที่ 11 มกราคม 2015 เกมลีก นัดเปิดบ้านรับอัตเลติโกเดมาดริดเมสซิก็ทำให้สถานการณ์ทุกอย่างคลี่คลาย ด้วยฟอร์มการเล่นอันยอดเยี่ยมของเมสซิ ช่วยบาร์เซโลนาเอาชนะอัตเลติโกเดมาดริดไปอย่างสวยงาม กลับมาลุ้นแชมป์เต็มตัว โดยกองหน้าของทีมทั้ง 3 คน เมสซิเนย์มาร์และหลุยซ์ ซัวเรซทำประตูได้ทั้ง 3 คน โดยเมสซิเป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำนัดของนัดนี้ โดยก่อนเริ่มเกมนี้มีการมอบรางวัลดาวยิงสูงสุดตลอดกาลของลาลิกาให้แก่เมสซิด้วย  หลังจากนั้นเมสซิออกมาให้สัมภาษณ์ครั้งแรกเกี่ยวกับข่าวลือที่ออกมา โดยเขาปฏิเสธความคิดเรื่องจะย้ายทีม และปฏิเสธเกี่ยวกับความไม่ลงรอยกันของนักเตะและผู้ฝึก ต่อมา วันที่ 12 มกราคม 2015 เมสซิได้เสียงโหวตเป็นที่ 2 ในการประกาศรางวัลฟีฟ่าบาลงดอร์2014
วันที่ 8 กุมภาพันธ์ 2015 เมสซิลงเล่นเกมลีก นัดเยือนอัตเลติกเดบิลบาโอทำ 1 ประตู และ 2 แอสซิสต์ นั่นทำให้เมสซิขึ้นแท่นครองสถิติทำแอสซิสต์สูงสุดในลาลิกา เท่ากับลูอิช ฟีกูคือ 107 ครั้ง
เกมลีกนัดที่ 300 ของเมสซิ เป็นเกมเหย้ากับเลบันเตในวันที่ 15 กุมภาพันธ์ 2015 เมสซิทำแฮตทริกฉลองนัดที่ 300 และยังสามารถทำเพิ่มอีก 1 แอสซิสต์ ทำสถิติแอสซิสต์สูงสุดในลาลิกาใหม่ที่ 108 ครั้ง
วันที่ 8 มีนาคม 2015 นัดเหย้ากับราโยบาเยกาโนเมสซิทำแฮตทริกได้ภายในเวลา 12 นาที เร็วที่สุดในการค้าแข้งอาชีพของเขา และจากแฮททริกนี้ทำให้เมสซิขึ้นไปนำเดี่ยว ในสถิติการทำแฮตทริกสูงสุดตลอดกาลให้กับทีมในสเปนจากการลงเล่นในทุกรายการ 32 ครั้ง และทำสถิติใหม่ทำประตูในระดับสโมสร 6 ซีซั่นติดต่อกัน ได้รวมแล้วสูงที่สุดตลอดกาล ด้วยจำนวน 315 ลูก ทำลายสถิติเดิมของ เปเล่ (313 ประตู)
วันที่ 18 เมษายน 2015 เมสซิทำเพิ่ม 1 ประตูจากเกมลีก นัดเหย้าพบกับบาเลนเซียเป็นประตูที่ 400 ที่เขาทำให้บาร์เซโลนาจาก 471 นัด
วันที่ 6 พฤษภาคม 2015 เมสซิโชว์ฟอร์มได้อย่างยอดเยี่ยม ในเกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก รอบ 4 ทีมสุดท้าย เลกแรก ที่คัมป๋นูว์ กับบาเยิร์นมิวนิกโดนเมสซิยิงคนเดียว 2 ประตู และทำแอสซิสต์ในเนย์มาร์อีก 1 ประตู โดยประตูที่ 2 ที่เขายิงนั้นได้รับคำเลือกให้เป็น  Goal of the season ของยูฟ่าอีกด้วย  2 ประตูนี้ทำให้เมสซิแซงหน้า คริสเตียโน โรนัลโด กลับขึ้นไปเป็นดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาล และในฤดูกาลนี้ของยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกอีกด้วย
วันที่ 17 พฤษภาคม 2015 เมสซิยิงประตูชัย ให้บาร์เซโลนาเอาชนะอัตเลติโกเดมาดริดทำให้บาร์เซโลนาเป็นแชมป์ลาลิกาในฤดูกาลนี้ทันที โดยไม่ต้องรอลุ้นนัดสุดท้ายกับ เดปอร์ติโบลาโกรุญญา
วันที่ 30 พฤษภาคม 2015 เมสซิทำ 2 ประตู ช่วยให้บาร์เซโลนา เอาชนะอัตเลติกเดบิลบาโอในนัดชิงชนะเลิศ เป็นแชมป์โกปาเดลเรย์ในฤดูกาลนี้ โดยประตูแรกของเขานั้น เป็นประตูสุดสวยได้รับการกล่าวขานว่าเป็นประตูที่ดีที่สุดในประวัติศาสตร์การแข่งขันโกปาเดลเรย์ทั้งยังได้เข้าชิง เป็น 3 ประตูสุดท้ายรางวัลปุชกาชอีกด้วย
วันที่ 6 มิถุนายน 2015 เมสซิลงเล่นเกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก รอบชิงชนะเลิศกับยูเวนตุสที่กรุงเบอร์ลิน ประเทศเยอรมนี และมีส่วนสำคัญในการทำประตูทุกประตูของบาร์เซโลนาในเกมนั้น ซึ่งบาร์เซโลนาเอาชนะไป 3–1 คว้าแชมป์สมัยที่ห้า
ฤดูกาลนี้เป็นฤดูกาลที่ยอดเยียมของเมสซิ พาทีมคว้าทริปเปิลแชมป์ เป็นครั้งที่ 2 หลังจากเคยทำได้ในปี 2009 มีคะแนนความสามารถเฉลี่ยทั้งฤดูกาลสูงที่สุดในยุโรป  เป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำนัดในการแข่งขันลาลิกาถึง 25 จาก 37 เกมที่ลงเล่น และเป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำนัดถึง 9 จาก 13 เกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกที่ลงเล่น และนั่นทำให้เขาเป็นตัวเต็งของทุกงานประกาศรางวัลของนักฟุตบอล และได้รับรางวัลเป็นเกียรติยศส่วนตัวมากมาย
เมสซิ เริ่มต้นฤดูกาลด้วยประตูฟรีคิก 2 ประตูในการแข่งขันชิงถ้วยยูฟ่าซูเปอร์คัพที่บาร์เซโลนาเอาชนะเซบิยาไป 5–4 วันที่ 11 สิงหาคม 2015 เป็นครั้งแรกที่เขาทำประตูได้จากการเตะลูกฟรีคิก 2 ประตูในเกมเดียว และจาก 2 ประตูนี้ ทำให้เมสซิทำสถิติดาวซัลโวสูงสุดตลอดการในการแข่งขันทุกรายการของยูฟ่า เท่ากับคริสเตียโน โรนัลโด ที่ 80 ประตู
วันที่ 27 สิงหาคม 2015 เมสซิได้รับรางวัลนักฟุตบอลยอดเยี่ยมแห่งทวีปยุโรป ปี 2015 (Uefa Best Player 2015) โดยเมสซิเป็นคนแรกที่ได้รับรางวัลนี้ถึง 2 ครั้ง โดยได้รับคะแนนโหวตไปถึง 90.74% คือ 49 คะแนนจาก 54 คะแนน เป็นสถิติตะแนนสูงที่สุดเท่าที่เคยมีรางวัลนี้มา โดยมี ลุยส์ ซัวเรซ (3 คะแนน) และคริสเตียโน โรนัลโด (2 คะแนน) ตามมาเป็นอันดับ 2 และ 3 ตามลำดับ และประตูที่ 2 ที่เมสซิยิงบาเยิร์นมิวนิก ในนัดบาร์เซโลนาเปิดบ้านรับบาเยิร์นมิวนิก ในรอบ 4 ทีมสุดท้ายการแข่งขันยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก ได้รับรางวัล ประตูยอดเยี่ยมของฤดูกาล 2015 (Uefa Goal of the season 2015) อีกด้วย
วันที่ 16 กันยายน 2015 เมสซิทำสถิติเป็นนักฟุตบอลที่ลงเล่นเกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกครบ 100 นัด ในขณะที่อายุน้อยที่สุด ในนัดเกมเยือนกับโรมา รอบแบ่งกลุ่มยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก  
วันที่ 20 กันยายน 2015 เมสซิทำหน้าที่กัปตันทีมอย่างเป็นทางการครั้งแรกในสนามกัมนอว์
วันที่ 26 กันยายน 2015 เมสซิได้รับบาดเจ็บเอ็นหัวเข่าซ้ายฉีก ในเกมลี นัดเหย้ากับลัสปัลมัส ทำให้เขาต้องพักรักษาตัวนานถึง 8 สัปดาห์
วันที่ 16 พฤศจิกายน 2015  เมสซิกลับมาลงสนามซ้อมได้ 5 วันก่อนการแข่งขันเอลกลาซิโกวันที่ 21 พฤศจิกายน 2015 และเมสซิกลับมาลงสนามได้ โดยเป็นตัวสำรองลงสนามในนาทีที่ 59 และมีส่วนช่วยให้เกิดประตูสุดท้าย ส่งบอลให้ ฆอร์ดี้ อัลบา แตะส่งให้หลุยซ์ ซัวเรซทำประตูที่ 4 ของการแข่งขันที่บาร์เซโลนาเอาชนะ เรอัลมาดริด 4–0
วันที่ 8 มกราคม 2016 เมสซิได้รับเลือกให้อยู่ในทีมแห่งปี 2015 ของยูฟ่า โดยได้รับเสียงโหวตมากที่สุดในบรรดาผู้เล่นทั้งหมด คือ 70% (448,445 คะแนนโหวต)
วันที่ 11 มกราคม 2016 เมสซิได้รับรางวัลฟีฟ่าบาลงดอร์เป็นรางวัลบัลลงดอร์สมัยที่ 5 ของเขา ด้วยเสียงโหวต 41.33% โดยมีคริสเตียโน โรนัลโด (27.76%) และเนย์มาร์(7.86%) ตามมาเป็นอันดับที่ 2 และ 3 ตามลำดับ และเขายังได้รับเลือกให้เป็น 1 ในทีมยอดเยี่ยมของฟีฟ่า FIFA FIFPro World XI 2015 อีกด้วย ในงานรับรางวัล เขาให้สัมภาษณ์ว่า  "เขารู้สึกดีมากกับทุกอย่างที่เขาทำมากับทีมบาร์เซโลนา มันยากเสมอที่จะกลับมาชนะทุกอย่าง นี่เป็นครั้งที่ 9 แล้วที่เขามายืนอยู่ตรงนี้ มันเป็นสิ่งยิ่งใหญ่ เขาดีใจมาก" และเมื่อนักข่าวถามเขาว่า เขายินดีจะแลกรางวัลบัลลงดอร์5 ครั้งนี้ กับถ้วยฟุตบอลโลกไหม เขาตอบในทันทีว่า แน่นอน ถ้วยแชมป์ของทีมมันยิ่งใหญ่กว่ารางวัลส่วนตัวเสมอ
วันที่ 14 กุมภาพันธ์ 2016 เกมลีกนัดเหย้ากับ เซลต้า บีโก้ บาร์เซโลนาเอาชนะไปได้ 6–1 โดยเมสซิยิงประตูแรกของเกมจากลูกฟรีคิก แต่สิ่งที่สร้างความฮือฮาในเกมนี้ คือ ลูกจุดโทษ โดยเมสซิเรียกจุดโทษให้ทีมได้ในนาทีที่ 81 จากการลากหลบกองหลังไปจนสุดเส้นหลัง แต่ยังแตะอ้อมกองหลังแล้ววิ่งไปเอาบอลได้จนกองหลังต้องทำฟาวล์  เมสซิรับหน้าที่ยิงสังหาร ซึ่งหากยิงเข้า จะเป็นประตูที่ 300 ในลาลิกาของเขา แต่เมสซิกลับหลอกแตะบอลออกด้านขวาของตัวเองเบา ๆ ให้ลุยส์ ซัวเรซวิ่งจากนอกกรอบเข้ามาแปเข้าไป โดยจุดโทษลูกนี้เป็นที่ฮือฮาอย่างมาก มีเสียงชื่นชมและวิจารณ์มากมาย แต่ตามกติกาแล้ว การยิงจุดโทษแบบนี้ (Indirect Penalty) สามารถทำได้ โดยไม่ผิดกฎแต่อย่างใด ซึ่งหลังเกมเนย์มาร์ออกมาให้สัมภาษณ์ว่า จริง ๆ แล้วเป็นเมสซิกับตัวเขาซ้อมกันไว้ก่อน เมสซิตั้งใจส่งให้เขา แต่ซัวเรสวิ่งไปถึงบอลเร็วกว่าจึงยิงเข้าไป
วันที่ 17 กุมภาพันธ์ 2016 ในเกมลีก นัดเยือนกับเอสปอร์ตินเดฆิฆอนเมสซิก็ทำประตูที่ 300 ในลาลิกาของเขาได้สำเร็จ โดยยิงประตูสุดสวยทะลุแผงกองหลังเข้าไปจากนอกกรอบ เป็นประตูแรกของเกม ซึ่งบาร์เซโลนาเอาชนะ 3–1
วันที่ 23 กุมภาพันธ์ 2016 เกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก รอบ 16 ทีมสุดท้าย นัดเยือนกับทีมอาร์เซนอลเมสซิสามารถทำประตูผ่านนายทวารมือเก๋าปีเตอร์ เช็กได้เป็นครั้งแรก หลังจากเคยพบกันมา 6 ครั้งก่อนหน้านี้ โดยนัดนี้เมสซิเหมายิงคนเดียว 2 ประตู เป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำนัดของเกมนี้
วันที่ 13 มีนาคม 2016 เมสซิทำสถิติทาบ ฆวน โรมัน ริกวัลเม ในสถิติทำแอสซิสต์สูงสุด 247 แอสซิสต์ (รวมสโมสรและทีมชาติ) ในเกมเจอกับเฆตาเฟ ซึ่งบาร์เซโลนาเอาชนะไปได้ 6–0 โดยเมสซิทำแอสซิสต์ 3 ครั้ง เป็นแฮตทริกแอสซิสต์ในเกมนี้
วันที่ 17 เมษายน 2016 เมสซิทำประตูที่ 500 ในการแข่งขันเป็นทางการได้ นับรวมทั้งสโมสรและทีมชาติ ในเกมลีก นัดเปิดบ้านรับบาเลนเซีย
ฤดูกาลนี้ เมสซิเริ่มเปลี่ยนสไตล์การเล่นชัดเจนมากขึ้น เน้นทำเกม ส่งให้เพื่อนยิง ไม่วิ่งขึ้นไปยิงเองแบบฤดูกาลก่อน ๆ สื่อยกให้เขาเป็นนักกลยุทธ์คนใหม่ของกัมนอว์ เขาตัดสินใจได้ดีว่าเวลาไหนควรยิง และเวลาไหนควรจ่าย และเขาจบฤดูกาลด้วยการเป็นผู้ทำแอสซิสต์สูงสุดของลาลิกาและมีคะแนนความสามารถเฉลี่ยทั้งฤดูกาลสูงที่สุด เป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำนัดในเกมลีกถึง 13 ใน 31 เกมที่ลงเล่น
เมสซิเริ่มต้นฤดูกาลด้วยการเปลี่ยนลุคครั้งใหญ่ เซอร์ไพรส์แฟนบอลทุกคน คือการเปลี่ยนสีผมเป็นสีแพลทตินั่มบลอนด์ และเริ่มไว้หนวดเครา โดยให้เหตุผลในการเปลี่ยนลุคครั้งนี้ว่า ต้องการรู้สึกถึงการเริ่มต้นสิ่งใหม่ ๆ
วันที่ 17 สิงหาคม 2016 เมสซิพาบาร์เซโลนา คว้าแชมป์แรกของฤดูกาล คือซูเปร์โกปาเดเอสปัญญาโดยเอาชนะเซบิยาไปได้ทั้ง 2 เลกเหย้าเยือน ซึ่งรวม 2 เลก เมสซิทำได้ 1 ประตู 2 แอสซิสต์ เป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำนัดของทั้ง 2 นัด แชมป์นี้เป็นแชมป์ที่ 29 ของเมสซิกับบาร์เซโลนา แต่เป็นแชมป์ถ้วยแรกที่เมสซิได้รับในฐานะกัปตันทีมของบาร์เซโลนา  เนื่องจากอันเดรส อินิเอสตา กัปตันทีมที่ 1 นั้นไม่ได้ลงเล่นในนัดนี้
วันที่ 20 สิงหาคม 2016 เมสซิทำได้ 2 ประตูกับ 1 แอสซิสต์ ในเกมลีค นัดเปิดฤดูกาล โดยบาร์เซโลนาเปิดบ้านเอาชนะ เรอัล เบติส ไป 6–2 โดยเมสซิได้คะแนนความสามารถเต็ม 10 และเป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำนัดในนัดนี้
วันที่ 13 กันยายน 2016 เมสซิทำแฮตทริกที่ 40 ในชีวิตการค้าแข้งได้ โดยเมสซิทำแฮตทริก และ 1 แอสซิสต์ ในเกมบาร์เซโลนา เปิดบ้านรับกลาสโกว์เซลติก ศึกยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก นัดแรก รอบแบ่งกลุ่ม แฮตทริกครั้งนี้ถือเป็นแฮตทริกที่ 6 ของเมสซิในการแข่งขันยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก
วันที่ 17 กันยายน 2016 เมสซิเป็นนักฟุตบอลคนแรกของลาลิกา สเปน ที่สามารถทำประตูได้ใน 34 สนามแตกต่างกัน จากการเบิ้ลทำ 2 ประตู กับอีก 1 แอสซิสต์ ในเกมลีก ที่บาร์เซโลนาออกไปเยือนสนามเทศบาลบูตาร์เกของเลกาเนส ทำลายสถิติเดิมของ ราอุล กอนซาเลซ ที่เคยทำไว้ 33 สนาม
วันที่ 21 กันยายน 2016 ในเกมลีก นัดบาร์เซโลนา เปิดบ้านรับ อัตเลติโกเดมาดริด เมสซิได้รับบาดเจ็บกล้ามเนื้อโคนขาหนีบด้านขวา  จากจังหวะปะทะกับ ดิเอโก โกดิน จนเล่นต่อไม่ไหว ต้องเปลี่ยนตัวออก ซึ่งหลังจากเมสซิถูกเปลี่ยนตัวออก บาร์เซโลนาก็ถูกตีเสมอ จบเกมที่ผล 1–1 โดยผลการตรวจออกมาว่าเมสซิต้องพักรักษาตัว 3 สัปดาห์
วันที่ 15 ตุลาคม 2016 เมสซิกลับมาลงสนามได้ในเกมลีก นัดเหย้า ระหว่างบาร์เซโลนากับเดปอร์ติโบลาโกรุญญา โดยเป็นตัวสำรองถูกส่งลงสนามในนาทีที่ 54 และแผลงฤทธิ์ทันที โดยสัมผัสแรกของเขา ในนาทีที่ 57 คือการยิงประตูที่ 4 ให้บาร์เซโลนาเอาชนะคู่แข่งไปได้อย่างสวยงาม
วันที่ 19 ตุลาคม 2016 เกมแชมเปียนส์ลีก นัดเปิดบ้านรับแมนเชสเตอร์ซิตีเมสซิทำแฮตทริกที่ 2 ของฤดูกาลได้สำเร็จ  และในวันที่ 22 ตุลาคม 2016 เมสซิยิง 2 ประตูในเกมลีก ช่วยให้บาร์เซโลนาเอาชนะบาเลนเซีย 3–2
วันที่ 6 พฤศจิกายน 2016 เมสซิทำประตูที่ 500 ในสีเสื้อของบาร์เซโลนาได้สำเร็จ (469 ประตู จากการแข่งขันอย่างเป็นทางการ และ 31 ประตูจากเกมกระชับมิตร)  จากการยิงประตูตีเสมอเซบิยาได้ก่อนหมดเวลาครึ่งแรก ก่อนจะแอสซิสต์ให้ ลุยส์ ซัวเรซ ยิงประตูชัยในครึ่งหลัง วันที่ 23 พฤศจิกายน 2016 ในเกมแชมเปียนส์ลีก บาร์เซโลนาออกไปเยือนเซลติกเมสซิทำคนเดียว 2 ประตูทำให้เขาเป็นนักฟุตบอลคนแรกที่ทำประตูให้สโมสรในการแข่งขันระดับนานาชาติได้ถึง 100 ประตู (ยูฟ่า แชมเปี้นส์ลีก 92 ประตู , ยูฟ่า ซุปเปอร์คัพ 3 ประตู และ ฟีฟ่าคลับ เวิลด์คัพ 5 ประตู)
วันที่ 27 พฤศจิกายน 2016 ในเกมลีกนัดเยือน เรอัลโซซิเอดัด เมสซิยิงได้ 1 ประตู ทำให้เขาเป็นนักฟุตบอลคนแรกในลาลิกาที่ทำประตูได้ครบ 200 นัดในลีก วันที่ 6 ธันวาคม 2016 เมสซิลงแข่งขันเกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก กับโบรุสซีอาเมินเชินกลัทบัคซึ่งเป็นการแข่งขันอย่างเป็นทางการนัดที่ 549 ของเขาในสีเสื้ออาซุลกรานา ทำให้เขาขึ้นมาครองอันดับ 4 นักเตะที่ลงสนามในเกมเป็นทางการให้บาร์เซโลนามากที่สุด ร่วมกับ มิเกลลี  โดยใน 10 อันดับแรก มีเพียงเขา และอันเดรส อินิเอสตา(603 นัด อยู่ในอันดับ 2)เท่านั้น ที่ยังคงค้าแข้งให้บาร์เซโลนาอยู่
วันที่ 13 ธันวาคม 2016 ทีมบาร์เซโลนาเดินทางไปเตะฟุตบอลกระชับมิตรที่ประเทศกาตาร์ โดยพบกับแชมป์ลีกของประเทศซาอุดีอาระเบีย อัล อาห์ลี โดยบาร์เซโลนาสามารถเอาชนะไปได้ 3-5 แต่สิ่งที่เรียกความสนใจได้มากกว่าคือ เมสซิได้มีโอกาสพบกับเจ้าหนูมูร์ตาซา อาห์มาดี (Murtaza Ahmadi) เด็กน้อยชาวอัฟกานิสถานที่นำถุงพลาสติกลายทางสีฟ้า-ขาวมาเขียนชื่อเมสซิและหมายเลข 10 และสวมเป็นเสื้อฟุตบอล ซึ่งภาพถ่ายของหนูน้อยนี้ได้ถูกส่งต่อเป็นไวรัลไปทั่วโลกออนไลน์ เจ้าหนูเกาะติดไอดอลอย่างเมสซิตลอดเวลา แม้ถึงเวลาเริ่มแข่ง ก็ยังอยากอยู่กับเมสซิ ไม่ยอมออกจากสนาม สร้างความเอ็นดูให้แก่ทุกคนเป็นอย่างมาก
วันที่ 18 ธันวาคม 2016 เมสซิยิง 1 จ่าย 1 ในเกมลีก แดร์บีกาตาลา โดยเกมนี้ถือเป็นนัดที่ 600 รวมนัดเป็นทางการและกระชับมิตร ที่เมสซิลงแข่งให้ทีมใหญ่ของบาร์เซโลนา
วันที่ 29 ธันวาคม 2016 เมสซิได้รับเลือกให้เป็นเพลย์เมกเกอร์ยอดเยี่ยมแห่งปี เป็นปีที่ 2 ติดต่อกัน จาก IFFHSและจบปี 2016 ด้วยการเป็นดาวซัลโวสูงสุดด้วยจำนวนประตู 59 ประตู และยังเป็นดาวซัลโวสูงสุดของลาลิกาด้วย 12 ประตูในลีก และดาวซัลโวยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกที่ 10 ประตู
เมสซิ เริ่มต้นปี 2017 ด้วยประตูฟรีคิก ในการแข่งขันรอบ 16 ทีมสุดท้ายโกปาเดลเรย์เลกแรก ช่วยให้ทีมยังมีความหวังในการผ่านเข้ารอบ แม้จะพ่ายแพ้ต่ออัตเลติกเดบิลบาโอไป 2-1 ที่สนามซานมาเมส วันที่ 8 มกราคม 2017 เมสซิช่วยทีมอีกครั้งด้วยการยิงประตูฟรีคิกให้ทีมตีเสมอบิยาร์เรอัลไปได้ในเกมลีก และนั่นทำให้เขามีสถิติใหม่ เป็นดาวซัลโวประตูจากฟรีคิกให้บาร์เซโลนา ร่วมกับโรนัลด์ กุมันที่ 26 ประตู
วันที่ 11 มกราคม 2017 ในการแข่งขันโกปาเดลเรย์รอบ 16 ทีมสุดท้าย เลก 2 เมสซิ ยิงประตูจากฟรีคิกอีก ช่วยให้ทีมผ่านเข้ารอบไปได้อย่างฉิวเฉียด แม้จะแพ้มาในเลกแรก และทำให้เขาก้าวข้าม โรนัลด์ กุมัน ขึ้นไปนำดาวซัลโวจากฟรีคิกสูงสุดของบาร์เซโลนาที่ 27 ประตูทันที หลังจากนั้น 3 วัน ในวันที่ 14 มกราคม 2017 เมสซิก็สร้างสถิติใหม่อีก โดยยิงประตูที่ 2 ในเกมลีก เปิดบ้านรับ ลาส พัลมาส ทำให้เขาทำสถิติเทียบเท่าราอุล กอนซาเลซในการยิงประตูคู่แข่งได้ถึง 35 ทีมในลีกสูงสุดของสเปน
วันที่ 1 กุมภาพันธ์ 2017อัตเลติโกเดมาดริดเปิดบ้านรับบาร์เซโลนา ในเลกแรก เกมโกปาเดลเรย์รอบ 8 ทีมสุดท้าย เมสซิ ปั่นไกลเป็นประตูสุดสวย ช่วยให้บาร์เซโลนาเก็บชัยชนะได้ 1-2 ประตู และทำให้เขาเลื่อนตำแหน่งในทำเนียบดาวซัลโวสูงสุดในการแข่งขันถ้วยโกปาเดลเรย์ขึ้นไปเทียบเท่ากับอัลเฟรโด ดิ เอสเตฟาโนที่ 43 ประตู 3 วันถัดมา วันที่ 4 กุมภาพันธ์ 2017 เมสซิยิงฟรีคิกได้ ในเกมลีกเปิดบ้านรับอัตเลติกเดบิลบาโอเป็นประตูจากฟรีคิกประตูที่ 4 ของฤดูกาล ฉลองการแข่งขันนัดที่ 700 (รวมสโมสรและทีมชาติ) ในชีวิตค้าแข้งของเขา
วันที่ 26 กุมภาพันธ์ 2017 เมสซิยิงประตูชัยให้บาร์เซโลนาเอาชนะอัตเลติโกเดมาดริด2–1 ในนัดเยือน สร้างสถิติทำประตูในลีกได้เกิน 20 ประตูต่อฤดูกาล ใน 9 ฤดูกาลติดต่อกัน และยังเป็นชัยชนะที่ 400 นับตั้งแต่ขึ้นทีมชุดใหญ่มาอีกด้วย
วันที่ 1 มีนาคม 2017 เมสซิฉลองการลงเล่นเป็นตัวจริงให้บาร์เซโลนาในการแข่งขันอย่างเป็นทางการครบ 500 นัด ด้วยการทำประตูจากลูกโหม่ง และทำแอสซิสต์อีก 1 ประตู ในเกมลีก นัดเหย้า บาร์เซโลนาเอาชนะเอสปอร์ตินเดฆิฆอน 6–1
วันที่ 8 มีนาคม 2017 บาร์เซโลนาสร้างประวัติศาสตร์ เป็นทีมแรกที่สามารถพลิกนรก ผ่านเข้ารอบยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกได้ ทั้งที่เลกแรกแพ้มาถึง 0-4โดยสามารถเปิดบ้านเอาชนะปารีแซ็ง-แฌร์แม็งไปได้ 6-1 โดยในนัดนี้เมสซิยิงได้ 1 ประตู จากการยิงจุดโทษ เป็นดาวซัลโวแชมเปียนส์ลีกของฤดูกาลนี้ที่ 11 ประตู และวันที่ 19 มีนาคม 2017 การแข่งขันเกมลีก นัดบาร์เซโลนาเปิดบ้านเอาชนะบาเลนเซียไป 4-2 เมสซิทำ 2 ประตูครั้งที่ 100 ได้ในสีเสื้อบาร์เซโลนา และสร้างสถิติทำประตูได้เกิน 40 ประตูในทุกการแข่งขัน 8 ฤดูกาลติดกัน
วันที่ 23 เมษายน 2017 ในเอลกลาซิโกบาร์เซโลนาออกไปเยือนเรอัลมาดริด โดยผลของเกมนี้เป็นที่จับตามองอย่างมาก เนื่องจากบาร์เซโลนาและเรอัลมาดริด อยู่ในช่วงขับเคี่ยวแย่งชิงแชมป์ลาลิกา โดยเกมนี้บาร์เซโลนาชนะเรอัลมาดริด 3–2 ด้วยฟอร์มการเล่นอันร้อนแรงของเมสซิ โดยเลี้ยงหลบกองหลัง 3 คนไปยิงประตูสุดสวย ตีเสมอให้บาร์เซโลนาในครึ่งแรก และยิงประตูชัยเสียบมุมอย่างเฉียบขาดได้ใน 16 วินาทีสุดท้ายก่อนหมดเวลา เมสซิเป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำนัดในนัดนี้ไปอย่างไร้ข้อกังขา และทั้ง 2 ประตูในนัดนี้ยังเป็นประตูสำคัญในชีวิตค้าแข้งของเขาอีกด้วย โดยประตูแรกทำให้เขาก้าวข้ามอัลเฟรโด ดี สเตฟาโนขึ้นไปนำเป็นดาวซัลโวในศึกเอลกลาซิโกในเกมลีกอย่างเดี่ยว ๆ ที่ 15 ประตู และขยับขึ้นเป็น 16 ประตูจากประตูชัย และยังขยับสถิติดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลในเกมเอลกลาซิโกทุกรายการแข่งขัน ที่เขาเป็นเจ้าของเดิมอยู่แล้ว ไปที่ 23 ประตูอีกด้วย ส่วนประตูชัยในนาทีสุดท้ายนั้นเป็นประตูที่ 500 ของเขาที่ยิงให้บาร์เซโลนา ตลอดอาชีพการค้าแข้งในเกมที่เป็นทางการ ซึ่งเมสซิฉลองประตูด้วยการถอดเสื้อออกแล้วชูเสื้อโชว์ชื่อและหมายเลขบนเสื้อ หลังจบเกมนี้เมสซิได้รับเสียงชื่นชมมากมาย โดยชื่อของเขาติดเป็นอันดับ 1 คำที่ถูกใช้มากที่สุดในโซเชียลมีเดียขณะนั้นด้วย
วันที่ 27 พฤษภาคม 2017สนามกีฬาบิเซนเต กัลเดรอนของอัตเลติโกเดมาดริดได้ถูกยืมมาใช้ในการแข่งขันในนัดชิงชนะเลิศถ้วยโกปาเดลเรย์ระหว่างบาร์เซโลนา และเดปอร์ติโบอาลาเบสโดยเมสซิทำประตูแรกให้บาร์เซโลนาขึ้นนำ และแอสซิสต์สุดสวยโดยลากหลบ 4 กองหลัง แล้วส่งให้ปาโก้ อัลกาแซร์ ยิงประตูตอกฝาโลง ทำให้บาร์เซโลนาเอาชนะเดปอร์ติโบอาลาเบส3–1 โดยแชมป์รายการนี้ เป็นแชมป์ที่ 30 ของเมสซิกับบาร์เซโลนา ถือเป็นนักฟุตบอลที่ได้แชมป์กับบาร์เซโลนามากที่สุด ครองสถิติร่วมกับอันเดรส อินิเอสตา
เมสซิจบฤดูกาลนี้ด้วยการเป็นดาวซัลโวสูงสุดของลาลิกาที่ 37 ประตู ได้รับรางวัลปิชิชิ (Pichichi) มีคะแนนและจำนวนประตูสูงสุดในทำเนียบรางวัลรองเท้าทองคำยุโรปอีกด้วย และยังเป็นดาวซัลโวในการแข่งขันถ้วยโกปาเดลเรย์ที่ 5 ประตู  ยิงรวมทุกรายการ 54 ประตู จากการแข่งขัน 52 นัด โดยเมสซิได้รับรางวัลรองเท้าทองคำครั้งนี้เป็นครั้งที่ 4 แล้ว เป็นสถิติได้รับรางวัลรองเท้าทองคำมากที่สุด ถือครองร่วมกับคริสเตียโน โรนัลโด
เมสซิยังเป็นเป็นอันดับ 1 ในตารางนักเตะ Top Player ของฤดูกาล ได้รับเลือกเป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำนัดถีง 16 จากการลงเล่น 32 นัดในลีก
วันที่ 5 กรกฎาคม 2017 บาร์เซโลนาได้ประกาศถึงสัญญาฉบับใหม่ของเมสซิ ว่าตกลงรายละเอียดกันได้เรียบร้อยแล้ว เหลือเพียงขั้นตอนการเซ็นสัญญา โดยสัญญาฉบับใหม่นี้มีค่าฉีกสัญญาสูงถึง 300 ล้านยูโร และจะทำให้เมสซิมีสัญญากับบาร์เซโลนายาวไปถึง ค.ศ. 2021
ในฤดูกาลนี้เอร์เนสโต บัลเบร์เดกุนซือคนใหม่ของบาร์เซโลนา ได้ปรับตำแหน่งให้เมสซิ จากการเล่นตำแหน่งปีกขวาในช่วง 3 ฤดูกาลที่ผ่านมา ให้กลับมาเล่นตรงกลางในตำแหน่ง False 9 ซึ่งเป็นตำแหน่งถนัด และเป็นตำแหน่งที่เขาเคยเล่นสมัยที่แป็ป กวาร์ดิออลา คุมทีมอยู่
วันที่ 7 สิงหาคม 2017 เมสซิได้รับการจัดอันดับให้เป็นอันดับ 1 ของสุดยอดนักเตะในประวัติศาสตร์การแข่งขันลาลิกาโดยการสำรวจและค้นคว้าจาก 'CIHEFE' (Centro de Investigaciones de Historia y Estadistica del Futbol Espanol) คือศูนย์ค้นคว้าประวัติศาสตร์และสถิติฟุตบอลสเปนโดยเมสซิซึ่งทำอันดับดีขึ้นมาเรื่อย ๆ เป็นนักเตะเพียงคนเดียวในลำดับ 1 - 15 ซึ่งยังคงค้าแข้งอยู่ในปัจจุบัน จากการจัดอันดับครั้งล่าสุดนี้เมสซิมีคะแนนนำเป็นอันดับ 1 อยู่ที่  545 คะแนน เริ่มทำคะแนนทิ้งห่าง อันดับ 2 คือราอุล กอนซาเลซ(528 คะแนน) และอันดับ 3 คือเซซาร์ โรดริเกซ(524 คะแนน) โดยนักเตะที่ยังคงค้าแข้งอยู่และมีคะแนนรองลงมา คือ คริสเตียโน โรนัลโด (415 คะแนน) ซึ่งรั้งอยู่ในอันดับที่ 17
วันที่ 26 สิงหาคม 2017 เมสซิยิงประตูแรกของฤดูกาล ในเกมลีกที่บุกไปเยือนอาลาเบสโดยเมสซิยิงคนเดียว 2 ประตู ช่วยให้ทีมชนะโดยประตูแรกนั้นเป็นประตูที่ 350 จาก 384 เกมในลาลิกาของเขา เป็นคนแรกในประวัติศาสตร์ลาลิกาที่สามารถทำได้
วันที่ 9 กันยายน 2017 เมสซิยิงแฮตทริกแรกของฤดูกาลได้ ในเกมลีก แดร์บีกาตาลา เปิดบ้านรับแอร์ราเซเด อัสปัญญ็อลซึ่งช่วยให้บาร์เซโลนาถล่มชนะ 5–0
ใน 3 วันถัดมา วันที่ 12 กันยายน 2017 ในเกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก รอบแบ่งกลุ่ม บาร์เซโลนาเปิดบ้านรับการมาเยือนของยูเวนตุสและชนะไปได้ 3–0 โดยเมสซิยิงได้ 2 ประตูซึ่งเป็นการยิงผ่านมือผู้รักษาประตูมือฉมังอย่างจันลุยจี บุฟฟอนได้เป็นครั้งแรก
วันที่ 19 กันยายน 2017 เมสซิทำโปกเกอร์ ยิง 4 ประตูในนัดเดียวได้ ในเกมลีก ซึ่งบาร์เซโลนาเปิดบ้านเอาชนะเอเซเด เอย์บาร์6–1
วันที่ 1 ตุลาคม 2017 เมสซิได้แซงการ์เลส ปูยอลขึ้นไปเป็นอันดับ 3 ของนักเตะที่ลงเล่นให้บาร์เซโลนามากที่สุดในประวัติศาตร์สโมสร ในเกมลีกเปิดบ้านรับอูเด ลัสปัลมัสโดยนัดนี้เมสซิทำได้ 2 ประตู กับอีก 1 แอสซิสต์ ช่วยให้บาร์เซโลนาชนะ 3–0 เกมนี้มีขึ้นในวันลงประชามติขอแยกแคว้นกาตาลาเป็นเอกราชจากสเปน ซึ่งเกิดความวุ่นวายนอกสนามมากมาย มีคนบาดเจ็บกว่า 800 คน ทางสโมสรบาร์เซโลนาได้ขอเลื่อนวันแข่งแล้ว แต่สมาคมฟุตบอลสเปนไม่อนุญาตให้เลื่อน โดยให้เหตุผลว่า "ไม่มีเหตุผลอันควร" และถ้าบาร์เซโลนายกเลิกการแข่งขันเองจะถูกตัดคะแนน 6 คะแนน 3 คะแนนจากการถูกปรับแพ้ และอีก 3 คะแนนจากการยกเลิกการแข่งขันโดยไม่ได้รับอนุญาต สุดท้ายสโมสรบาร์เซโลนาจึงตัดสินใจให้ทำการแข่งขันกันในสนามปิด คือ แข่งขันกันโดยไม่มีแฟนบอลเข้าเชียร์ ด้วยเหตุผลด้านความปลอดภัย จากเหตุการณ์นี้ทำให้ผู้บริหารของสโมสรบาร์เซโลนาหลายคนได้ประกาศลาออก เนื่องจากรับไม่ได้จากการถูกบังคับให้ทำการแข่งขันในสภาวะนี้
วันที่ 18 ตุลาคม 2017  ในเกมแชมเปียนส์ลีก นัดบาร์เซโลนาเปิดบ้านเอาชนะโอลิมเบียโกส3–1 เมสซิยิงฟรีคิกทำประตูที่ 100 ของเขาในการแข่งขันยูฟ่าได้ และยังทำแอสซิสต์ได้อีก 1 ประตูเมสซิทำประตูในการแข่งขันยูฟ่าครบ 100 ประตู จากการแข่งขันเกมยูฟ่า 122 นัด โดยเป็นประตูจากเกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก 97 ประตู อีก 3 ประตูมาจากการแข่งขันยูฟ่าซุปเปอร์คัพ  โดยเมสซิเป็นนักเตะคนที่ 2 ที่ทำได้ หลังจากคริสเตียโน โรนัลโด แต่เมสซิมีสถิติต่อเกมดีกว่า เนื่องจากลงแข่งน้อยกว่าถึง 21 เกม และทำได้ในช่วงอายุน้อยกว่า
วันที่ 23 ตุลาคม 2017 เมสซิได้รับการโหวตเป็นอันดับ 2 ในงานประกาศรางวัลนักฟตบอลยอดเยี่ยมของฟีฟ่า แต่เช่นเดียวกับปีก่อนเมสซิได้รับการโหวตเป็นอันดับ 1 ของกองหน้าที่ดีที่สุด ในทีมยอดเยี่ยมแห่งปี ฟีฟ่าฟิฟโปร FIFAFIFProซึ่งมาจากการโหวตของนักเตะอาชีพทั้งหมดโหวตกันเอง โดยไม่มีคะแนนจากสื่อ ซึ่งเมสซิติดทีมฟิฟโปรเป็นปีที่ 11 ติดต่อกันแล้ว
วันที่ 4 พฤศจิกายน 2017 เมสซิทำสถิติลงเล่นให้บาร์เซโลนาครบ 600 นัด ในเกมส์ลาลิกา เปิดบ้านเอาชนะเซบิยา 2–1 หลังจากรับรางวัลรองเท้าทองคำครั้งที่ 4 เมสซิเซ็นสัญญาฉบับใหม่กับบาร์เซโลนาในวันที่ 25 พฤศจิกายน 2017 ซึ่งมีระยะสัญญายาวถึงฤดูกาล 2020-21 และมีค่าฉีกสัญญาสูงถึง 700 ล้านยูโร
วันที่ 7 มกราคม 2018 เมสซิลงเล่นเกมลาลิกานัดที่ 400 ของเขาในเกมเหย้ากับเลบันเตโดยบาร์เซโลนาเอาชนะ 3–0  ซึ่งเมสซิทำ 1 ประตู 1 แอสซิสต์ ทำให้เขาเป็นเจ้าของสถิติยิงประตูในลีกให้กับสโมสรเดียวมากที่สุดร่วมกับแกร์ท มึลเลอร์ที่ 365 ประตู และในสัปดาห์ต่อมาเมสซิก็ขึ้นเป็นเจ้าของสถิติคนใหม่จากประตูฟรีคิกในเกมเยือนกับเรอัลโซซิเอดัด
วันที่ 4 มีนาคม 2018 เมสซิทำประตูที่ 600 จากการเล่นฟุตบอลอาชีพได้จากลูกฟรีคิก ประตูชัยในเกมลาลิกาบาร์ซาเปิดบ้านเอาชนะอัตเลติโกมาดริด1–0
ในวันที่ 14 มีนาคม 2018 เมสซิยิงประตูแชมเปียนส์ลีกที่ 99 และ 100 ของเขาได้ในเกมเปิดบ้านเอาชนะเชลซี3-0  เป็นนักฟุตบอลคนที่ 2 ที่สามารถยิงประตูในแชมเปียนส์ลีกได้ถึง 100 ประตู
วันที่ 7 เมษายน 2018 เมสซิทำแฮตทริก ในเกมเปิดบ้านเอาชนะเลกาเนส3–1 ซึ่ง 1 ใน 3 ลูกนั้นเป็นประตูฟรีคิก จัดเป็นประตูจากฟรีคิกประตูที่ 6 ของฤดูกาล ทำสถิติยิงฟรีคิกให้บาร์เซโลนามากที่สุดใน 1 ฤดูกาลทาบสถิติที่รอนัลดีนโยอดีตเพื่อนร่วมทีมทำไว้
ในวันที่ 21 เมษายน 2018 เมสซิทำประตูที่ 40 ของฤดูกาลได้ในเกมโคปาเดลเรย์นัดชิงชนะเลิศกับเซบิยาซึ่งบาร์เซโลนาชนะเซบิยาไปได้ 5-0 คว้าแชมป์เป็นปีที่ 4 ติดต่อกัน ในวันที่ 29 เมษายน 2018 เมสซิทำแฮตทริกในเกมเยือนกับลาคอรุนญ่าซึ่งบาร์เซโลน่าชนะไปได้ 4–2 คว้าแชมป์ลาลิกาครั้งที่ 25 ได้สำเร็จ ในวันที่ 9 พฤษภาคม 2018 เมสซิทำประตูให้บาร์เซโลน่าเอาชนะบิยาร์เรอัลไปได้ 5–1 ทำสถิติไร้พ่ายยาวนานที่สุดในประวัติศาสตร์ลาลิกาที่ 43 นัด
เขาจบฤดูกาลด้วยการเป็นดาวซัลโวสูงสุดของลาลิกา โดยทำได้ 34 ประตูในลีก และชนะรางวัลรองเท้าทองคำอีกครั้งเป็นครั้งที่ห้า
เมสซิรับตำแหน่งกัปตันทีมบาร์เซโลนาอย่างเต็มตัวในฤดูกาลนี้ จากการย้ายไปเล่นลีกญี่ปุ่นของอันเดรส อินิเอสตาในวันที่ 12 สิงหาคม 2018 เขาได้ขึ้นรับถ้วยแชมป์ในฐานะกัปตันครั้งแรก เมื่อบาร์เซโลนาเอาชนะเซบียา2–1 คว้าแชมป์ซูเปร์โกปาเดเอสปัญญาได้สำเร็จ
วันที่ 19 สิงหาคม 2018 เกมแรกในลีกของบาร์เซโลนาฤดูกาลนี้ เมสซิทำ 2 ประตูช่วยให้บาร์เซโลนาเอาชนะอาลาเบส3–0 โดยประตูฟรีคิกลอดใต้กำแพงของเขาในนัดนี้ เป็นประตูที่ 6,000 ในประวัติศาสตร์ลาลิกา
วันที่ 18 กันยายน 2018 เมสซิทำแฮตทริกได้ในเกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกพบกับเปเอสเฟ ไอนด์โอเฟนจัดเป็นแฮตทริกที่ 8 ในเกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกของเมสซิ และเป็นสถิติทำแฮตทริกได้มากที่สุดของยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก
วันที่ 20 ตุลาคม 2018 หลังจากยิงได้ 1 ประตู เมสซิได้รับบาดเจ็บกระดูกข้อศอกขวาหัก ในนัดพบกับเซบียาต้องออกจากเกมในนาทีที่ 26 ทำให้เขาต้องพักประมาณ 3 สัปดาห์
วันที่ 8 ธันวาคม 2018 เมสซิทำ 2 ฟรีคิก เป็นประตูจากลูกนิ่งประตูที่ 9,10 ของปี ในเกมลาลิกาดาร์บี้คาตาลันเยือนอัสปัญญ็อลเป็นครั้งแรกที่เขาทำได้ในลีก และประตูแรกเป็นประตูในเกมลีกประตูที่ 10 ของฤดูกาลของเขา ทำให้เขาเป็นคนแรกที่ทำประตูได้เกิน 2 หลักในลีก 13 ฤดูกาลติดต่อกัน
วันที่ 13 มกราคม 2019 เมสซิทำประตูลาลิกาที่ 400 ของเขาได้สำเร็จ จากการลงสนาม 435 นัด ในนัดบาร์เซโลนาเปิดบ้านเอาชนะเอเซเด เอย์บาร์3–0 เป็นนักเตะคนแรกที่ทำได้ในลีกเดียว จาก 5 ลีกใหญ่ในยุโรป
วันที่ 2 กุมภาพันธ์ 2019 เมสซิทำ 2 ประตูในนัดเสมอกับบาเลนเซีย2–2 โดยประตูแรกเป็นประตูจุดโทษลูกที่ 50 ในลีกของเขา เป็นนักเตะคนที่ 3 ที่ทำได้หลังจาก อูโก ซันเชซ และคริสเตียโน โรนัลโด
วันที่ 23 กุมภาพันธ์ 2019 เมสซิทำแฮตทริกที่ 50 ในชีวิตค้าแข้งของเขาได้ และยังแอสซิสต์ประตูให้ลุยส์ ซัวเรซช่วยให้บาร์เซโลนาพลิกกลับมาเอาชนะเซบียา4–2 ในเกมลีกนัดเยือน และยังเป็นประตูในระดับอาชีพที่ 650 ของเขา
วันที่ 16 เมษายน 2019 เมสซิทำ 2 ประตู ในเกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกนัดเปิดบ้านรับแมนเชสเตอร์ ยูไนเต็ดช่วยให้บาร์เซโลนาเอาชนะไป 3–0 ผ่านเข้ารอบรองชนะเลิศเป็นครั้งแรกนับจากปี 2015
วันที่ 27 เมษายน 2019 เมสซิเป็นตัวสำรองซุปเปอร์ซับ ทำประตูชัยให้บาร์เซโลนาเอาชนะเลบันเตไป 1–0 การันตีตำแหน่งแชมป์ลาลิกา เกมนี้เป็นเกมลาลิกานัดที่ 450 ของเขา และเป็นแชมป์ลีกแรกที่เมสซิขึ้นรับถ้วยในฐานะกัปตันทีม
วันที่ 1 พฤษภาคม 2019 เมสซิทำ 2 ประตูในเกมยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกรองรองชนะเลิศนัดเปิดบ้านรับลิเวอร์พูลช่วยให้บาร์เซโลนาเอาชนะในเลกแรกไปได้ 3-0 โดยประตูที่ 2 ของเขาเป็นประตูฟรีคิกสุดสวยระยะ 35 หลา และยังเป็นประตูที่ 600 ของเขาที่ทำให้บาร์เซโลนาในระดับอาชีพ อย่างไรก็ตามในเกมเยือนเลกที่ 2 บาร์เซโลนาแพ้ 0–4 ตกรอบ
วันที่ 19 พฤษภาคม 2019 ในเกมลาลิกานัดสุดท้ายของฤดูกาล เมสซิทำ 2 ประตูในเกมเยือน บาร์เซโลนาเสมอเอย์บาร์2–2 เป็นประตูที่ 49 และ 50 ของเขาฤดูกาลนี้
วันที่ 25 พฤษภาคม 2019 เมสซิทำประตูสุดท้ายในฤดูกาลได้ในนัดชิงชนะเลิศโคปาเดลเรย์ซึ่งบาร์เซโลนาพลาดท่าให้บาเลนเซียไป 1–2
เมสซิจบฤดูกาลด้วยรางวัลปิชีชี่ (ดาวซัลโวสูงสุดของลาลิกา) ครั้งที่ 6 ของเขา โดยทำได้ 36 ประตูจาก 34 เกมในลาลิกา ทำให้เขาทาบสถิติได้รับรางวัลดาวซัลโวสูงสุดของลาลิกามากครั้งที่สุดของเตลโม ซาร์ราและเขายังได้รางวัลรองเท้าทองคำ เป็นครั้งที่ 6 และเป็นปีที่ 3 ติดต่อกันด้วย
เมสซี่มีอาการบาดเจ็บน่องขวา จึงไม่ได้เข้าร่วมทัวร์พรีซีซั่นที่สหรัฐอเมริกาของบาร์เซโลนา ต่อมา วันที่ 19 สิงหาคม 2019 ประตูลูกชิพจากบริเวณกรอบเขตโทษ ในเกมลาลีกาพบกับเรอัลเบติสของเมสซิ ได้เข้าชิงรางวัลฟีฟ่าปุสกัส2019 ในเดือนต่อมาอาการบาดเจ็บที่น่องขวาของเขาย้อนกลับมาอีกครั้ง ทำให้เขาพลาดเกมเปิดฤดูกาล และต้องพักโดยคาดว่าจะกลับมาลงสนามได้หลังพักเบรกทีมชาติในเดือนกันยายน
วันที่ 2 กันยายน 2019 เมสซี่มีชื่อเข้าชิงรางวัล 2 รางวัลจากงานฟีฟ่า (The Best FIFA Football Awards) คือรางวัลฟีฟ่าปุสกัสและรางวัลนักฟุตบอลชายยอดเยี่ยมของฟีฟ่า(The 2019 Best FIFA Men's Player Award) ซึ่งเมสซิชนะรางวัลหลังในวันที่ 23 กันยายน 2019
นัดแรกในฤดูกาลของเมสซิ คือเกมยูฟ่าแชมเปี้ยนส์ลีกนัดเยือนดอร์ทมุนด์วันที่ 17 กันยายน ซึ่งเขาเป็นตัวสำรอง ส่วนประตูแรกในฤดูกาลของเขามาในเกมลาลิกาบาร์เซโลนาเปิดบ้านเอาชนะเซบิยา4-0  ในวันที่ 6 ตุลาคม โดยเมสซิทำประตูแรกได้ในนัดนี้จากลูกฟรีคิก เป็นประตูในลาลิกาที่ 420 ของเขา ทำลายสถิติทำประตูมากที่สุดในเกมลีก 5 ลีกใหญ่ของยุโรปของคริสเตียโน โรนัลโดที่เคยทำไว้ 419 ประตู
วันที่ 23 ตุลาคม 2019 เมสซิทำประตูในเกมแชมเปี้ยนส์ลีกลูกแรกในฤดูกาลของเขาได้ในเกมเยือนสลาเวียปราฮาซึ่งบาร์เซโลนาเอาชนะไปได้ 2-1กลายเป็นนักเตะคนแรกที่ทำประตูในเกมแชมเปี้ยนส์ลีกได้ 15 ฤดูกาลติดต่อกัน (ไม่รวมรอบคัดเลือก) เขายังทาบสถิติยิงประตูทีมอื่นในแชมเปี้ยนส์ลีกได้มากที่สุดของราอุล กอนซาเลซและคริสเตียโน โรนัลโดที่ 33 ทีมอีกด้วย
วันที่ 29 ตุลาคม 2019 เมสซิทำ 2 ประตู 2 แอสซิสต์ ในเกมลีกเปิดบ้านรับเรอัลบายาโดลิดช่วยให้บาร์เซโลนาเอาชนะไป 5-1 ประตู  โดยประตูแรกของเขาเป็นประตูฟรีคิก ระยะ 35 หลา นับเป็นประตูฟรีคิกลูกที่ 50 ในอาชีพค้าแข้งของเขา และเป็นประตูที่ 608 ที่ทำให้สโมสร ทำลายสถิติของคริสเตียโน โรนัลโดที่ทำไว้ 606 ประตู วันที่ 9 พฤศจิกายน เมสซิทำแฮตทริก โดยเป็นประตูฟรีคิก 2 ประตูในเกมเปิดบ้านเอาชนะเซลต้า บีโก้4-1 ประตู เป็นแฮตทริกที่ 34 ของเขา
วันที่ 27 พฤศจิกายน 2019 เมสซิลงสนามนัดที่ 700 ให้บาร์เซโลนา เขาทำ 1 ประตู 2 แอสซิสต์ ในเกมยูฟ่าแชมเปี้ยนส์ลีกเปิดบ้านเอาชนะดอร์ทมุนด์3-1 ประตูดอร์ทมุนด์เป็นทีมที่ 34 ที่เมสซิยิงประตูได้ในเกมแชมเปี้ยนส์ลีกทำลายสถิติยิงประตูได้มากทีมที่สุดในเกมแชมเปี้ยนส์ลีกของราอุล กอนซาเลซและคริสเตียโน โรนัลโด
วันที่ 2 ธันวาคม 2019 เมสซิได้รับรางวัลบัลลงดอร์เป็นสมัยที่ 6
วันที่ 8 ธันวาคม 2019 เมสซิทำแฮตทริกที่ 35 ในลาลิกาของเขาได้ในเกมเปิดบ้านเอาชนะมายอร์กา5–2
วันที่ 22 กุมภาพันธ์ 2020 เมสซิทำโปกเกอร์ ยิง 4 ประตูในเกมลีกเปิดบ้านรับเอย์บาร์ซึ่งบาร์เซโลนาถล่มไป 5–0
วันที่ 14 มิถุนายน 2020 เขายิงประตูได้ในเกมลาลิกานัดเยือนมายอร์กาซึ่งบาร์เซโลนาเอาชนะ 4–0 เป็นนักเตะคนแรกในประวัติศาสตร์ลาลิกาที่ทำประตูในลีกได้เกิน 20 ประตู 12 ฤดูกาลติดต่อกัน
วันที่ 30 มิถุนายน 2020 เมสซิยิงจุดโทษปาเนกา ในเกมลีกเสมอกับแอตเลติโกมาดริด2–2 เป็นประตูที่ 700 ระดับอาชีพของเขานับรวมสโมสรและทีมชาติ
วันที่ 11 กรกฎาคม 2020 เมสซิทำแอสซิสต์ที่ 20 ในลีกฤดูกาลนี้ โดยแอสซิสต์ให้อาร์ตูโร บิดัลทำประตูชัยให้บาร์เซโลนาเอาชนะเรอัลบายาโดลิด1–0 ทาบสถิติทำแอสซิสต์ได้มากที่สุดในเกมลีก 1 ฤดูกาลของชาบี เอร์นันเดซที่ทำไว้ 20 แอสซิสต์ในฤดูกาล 2008-09 และเมื่อรวมกับ 22  ประตูของเขา เมสซิกลายเป็นผู้เล่นคนที่ 2 ใน 5 ลีกใหญ่ของยุโรป ที่ทำประตูและแอสซิสต์ในเกมลีกได้เกิน 20 ประตู 20 แอสซิสต์ ใน 1 ฤดูกาล นับจากเธียรี่ อองรีซึ่งเคยทำได้กับอาร์เซนอลที่ 24 ประตู 20 แอสซิสต์ ในพรีเมียร์ลีกฤดูกาล 2002-03
วันที่ 20 พฤษภาคม 2020 เกมลาลิกานัดสุดท้ายของฤดูกาล บาร์เซโลนาเยือนอาลาเบสเมสซิยิง 2 ประตูช่วยให้บาร์ซ่าเอาชนะ 5–0
วันที่ 9 สิงหาคม 2020 ในเกมยูฟ่าแชมเปี้ยนส์ลีก รอบ 16 ทีมสุดท้าย บาร์เซโลนาพบนาโปลีเมสซิทำ 1 ประตู ช่วยให้บาร์เซโลนาเอาชนะนาโปลี 3–1 ผ่านเข้ารอบ 8 ทีมสุดท้ายไปพบกับบาเยิร์น มิวนิกและบาร์เซโลนาต้องผิดหวังอีกครั้งเมื่อแพ้บาเยิร์น มิวนิกไปอย่างราบคาบ 8–2 เป็นความพ่ายแพ้ที่แย่ที่สุดในการค้าแข้งของเมสซิ และบาร์เซโลนายังเสียแชมป์ลาลิกาให้เรอัลมาดริดในฤดูกาลนี้อีกด้วย
เมสซิจบฤดูกาลด้วยการเป็นทั้งดาวซัลโวของลาลิกาที่ 25 ประตู และผู้ทำแอสซิสต์สูงสุดของลาลิกาที่ 21 แอสซิสต์ ทำให้เขาได้รับรางวัลปิชีชี่เป็นครั้งที่ 7 ทำลายสถิติได้รับรางวัลดาวซัลโวสูงสุดของลาลิกามากครั้งที่สุดของเตลโม ซาร์ราไปได้
เมสซิซึ่งมีปัญหาขัดแย้งกับบอร์ดบริหารของบาร์เซโลนามาตลอดฤดูกาล ทั้งเรื่องที่บอร์ดบริหารว่าจ้างบริษัทภายนอกให้ว่าร้ายโจมตีนักเตะปัจจุบันและอดีตนักเตะหลายคนของสโมสรทางอินเทอร์เน็ต (คดีบาร์ซ่าเกต) เรื่องคอรัปชั่นที่แดงขึ้นมาของบอร์ดบริหาร และเรื่องการถูกบังคับให้ย้ายออกจากสโมสรด้วยวิธีการไม่ให้เกียรติของเพื่อนรักอย่างลุยซ์ ซัวเรซทำให้เขาไม่มีความสุข และตัดสินใจจะไปจากสโมสร
เมสซิส่งบูโรแฟกซ์ แสดงเจตจำนงต้องการออกจากสโมสรในวันที่ 25 สิงหาคม 2020 ซึ่งกลายเป็นเรื่องร้อนแรงที่สื่อจับตามอง
ในสัญญาของเมสซิ มีข้อความระบุยอมให้เมสซิเลือกไปจากสโมสรได้อย่างอิสระหลังจบฤดูกาล หากเมสซิแจ้งเจตจำนงต่อสโมสรภายในวันที่ 31 พฤษภาคม 2020 โดยทนายความทางฝั่งเมสซิยืนยันว่ากำหนดการนั้นควรจะเลื่อนเป็นวันที่ 31 สิงหาคม 2020 เนื่องจากฤดูกาลนี้จบช้ากว่ากำหนดด้วยการแพร่ระบาดของไวรัสโคโรนา 19โดยวัตถุประสงค์หลักของข้อสัญญาคือการอนุญาตให้ย้ายได้หลังจบฤดูกาล ก็ควรยึดวันจบฤดูกาลเป็นหลัก คงไม่มีใครยื่นขอย้ายออกกลางฤดูกาล แต่ผู้อำนวยการกีฬาของบาร์เซโลนาในขณะนั้น รามอน ปลาเนส ยืนยันว่าเมสซิจะสามารถออกจากสโมสรได้ก็ต่อเมื่อจ่ายเงินค่าฉีกสัญญามูลค่า 700 ล้านยูโรให้สโมสรเท่านั้น เนื่องจากเลยกำหนดการแสดงเจตจำนงแล้ว และในวันที่ 30 สิงหาคม ลาลิกายืนยันว่า เมสซิจะย้ายออกได้ต่อเมื่อจ่ายค่าฉีกสัญญาเท่านั้น
และตอนเย็นในวันที่ 30 สิงหาคม 2020 หลังแถลงการณ์ของลาลิกา เมสซิให้สัมภาษณ์กับ Goal ว่า เขาจะอยู่กับบาร์เซโลนาต่ออีก 1 ฤดูกาลจนครบสัญญา แม้ว่าทีมกฎหมายจะยืนยันว่าเขาจะชนะแน่นอนในชั้นศาล แต่เขาจะไม่มีวันไปยืนในศาลเพื่อฟ้องร้องบาร์เซโลนาอย่างแน่นอน
เหตุการณ์ดังกล่าวเป็นส่วนหนึ่งที่ทำให้โจเซฟ มาเรีย บาร์โตเมวประธานสโมสรบาร์เซโลนาในขณะนั้น พร้อมบอร์ดบริหารถูกแฟนบอลลงประชามติถอดถอน และต้องยอมลาออกให้เลือกตั้งใหม่ในที่สุด
วันที่ 27 กันยายน 2020 เมสซิเริ่มต้นฤดูกาลโดยการทำ 1 ประตู ในเกมลีกเปิดบ้านเอาชนะบียาร์เรอัล4–0
วันที่ 20 ตุลาคม 2020 เมสซิยิงได้ 1 ประตูจากจุดโทษในเกมยูฟ่าแชมเปี้ยนส์ลีก บาร์เซโลนาเปิดบ้านชนะทีมจากฮังการีแฟแร็นตส์วาโรช5–1 เป็นนักเตะคนแรกที่ทำประตูในเกมแชมเปี้ยนส์ลีกได้ 16 ฤดูกาลติดต่อกัน
วันที่ 25 พฤศจิกายน 2020 เมสซิได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลนักฟุตบอลชายยอดเยี่ยมของฟีฟ่า
วันที่ 29 พฤศจิกายน 2020  หลังจากทำประตูได้ในนัดเอาชนะโอซาซูนา 4–0 เมสซิถอดเสื้อโชว์เสื้อสโมสรเก่าวัยเด็กของเขานีเวลส์โอลส์บอย ในโอกาสรำลึกถึงมาราโดนาซึ่งเพิ่งถึงแก่กรรม 4 วันก่อนหน้านั้น และยกมือ 2 ข้างไปยังหน้าจอที่สแตนด์ซึ่งฉายภาพมาราโดนาอยู่
วันที่ 17 ธันวาคม 2020  เมสซิได้รับการโหวตเป็นอันดับที่ 3รางวัลนักฟุตบอลชายยอดเยี่ยมของฟีฟ่าและอยู่ในการจัดทีมยอดเยี่ยมฟิฟโปรเป็นปีที่ 14 ติดต่อกัน
วันที่ 23 ธันวาคม 2020 เมสซิทำประตูที่ 644 ในสีเสื้อบาร์เซโลนาได้ในเกมลีกกับเรอัลบายาโดลิดข้ามผ่านสถิตินักเตะที่ทำประตูให้สโมสรเดียวมากที่สุดของเปเล่ที่ทำไว้กับซานโตสและเพื่อการฉลองสถิตินี้ Budweiser ได้ส่งเบียร์จัดทำพิเศษให้ผู้รักษาประตูทุกคนที่เมสซิเคยทำประตูได้โดยแต่ละขวดจะมีหมายเลขลำดับประตูที่เมสซิทำได้ต่อผู้รักษาประตูคนนั้น
วันที่ 17 มกราคม 2021 เมสซิถูกใบแดงใบแรกในชีวิตที่ได้รับจากการเล่นให้สโมสร จากการทำฟาวล์ในนาทีสุดท้าย ในนัดชิงถ้วยซูเปร์โกปาเดเอสปัญญาซึ่งบาร์เซโลนาแพ้แอตเลติกบิลเบา2–3
วันที่ 10 มีนาคม 2021 เมสซิทำประตูได้จากการยิงไกลระยะ 35 หลา แต่พลาดลูกจุดโทษ ทำได้เพียงเสมอกับปารีแซ็ง-แฌร์แม็ง1–1 ในเกมเยือนเลก 2 ซึ่งบาร์ซ่าแพ้มาก่อนในบ้าน 1–4 โดยประตูเดียวของบาร์เซโลนาเลกแรกก็มาจากเมสซิ ทำให้บาร์เซโลนาตกรอบยูฟ่าแชมเปี้ยนส์ลีก รอบ 16 ทีมสุดท้าย เป็นครั้งแรกในรอบ 14 ปี
วันที่ 15 มีนาคม 2021 เมสซิทำ 2 ประตูในเกมพบกับอูเอสกาทำให้เขาเป็นคนแรกที่ทำประตูใน 5 ลีกใหญ่ของยุโรปได้เกิน 20 ประตู 13 ฤดูกาลติดต่อกัน
วันที่ 21 มีนาคม 2021 เขาทำลายสถิติลงเล่นให้สโมสรมากที่สุด 768 นัดของชาบีโดยเขาทำได้ 2 ประตูในเกมบาร์เซโลนาบุกไปชนะเรอัลโซเซียดัด6–1
วันที่ 17 มีนาคม 2021 เมสซิทำ 2 ประตู ในนัดชิงชนะเลิศโกปาเดลเรย์ช่วยให้บาร์เซโลนาเอาชนะแอตเลติกบิลเบา4–0 คว้าแชมป์โกปาเดลเรย์ฤดูกาลนี้มาครองได้สำเร็จ โดยประตูที่ 2 ของเขาในเกมทำให้เขาทำลายสถิติทำประตูได้เกิน 30 ประตูในฤดูกาลเดียว 12 ฤดูกาลติดต่อกันของแกรท มึลเลอร์สร้างสถิติใหม่ที่ 13 ฤดูกาล และด้วยถ้วยแชมป์ใบที่ 35 ของเขากับบาร์เซโลนา เมสซิทำลายสถิติได้รับถ้วยแชมป์กับสโมสรเดียวมากที่สุดของไรอัน กิ๊กส์ซึ่งเคยทำไว้กับแมนเชสเตอร์ ยูไนเต็ด
วันที่ 16 พฤษภาคม 2021 เมสซิทำประตูที่ 30 ในลีกได้ ในเกมบาร์เซโลนาพ่ายคาบ้านให้กับเซลต้า บีโก้1–2 ซึ่งกลายมาเป็นประตูสุดท้ายในสีเสื้อบาร์เซโลนา และเป็นเกมนัดสุดท้ายที่เขาเล่นให้บาร์เซโลนาด้วย
เมสซิยังคงเป็นดาวซัลโวของลาลิกาในฤดูกาลนี้ โดยเขาได้รับรางวัลปิชีชี่เป็นครั้งที่ 8 แล้ว ทำสถิติได้รางวัลดาวซัลโวของลีก 5 ฤดูกาลติดต่อกัน ข้ามผ่านสถิติของอัลเฟรโด ดี สเตฟาโนและอูโก้ ซานเชส ซึ่งเคยทำได้ 4 ฤดูกาลติดต่อกันกับเรอัลมาดริดขึ้นไปเทียบเท่ากับอดีตตำนานของมาร์กแซย์ฌ็อง-ปีแยร์ ปาแป็งที่เคยทำไว้ในลีกเอิง
โจน ลาปอร์ตาซึ่งชูนโยบายทำทุกทางให้เมสซิอยู่กับบาร์เซโลนาต่อ ชนะการเลือกตั้งเข้ามาเป็นประธานสโมสรบาร์เซโลนาคนใหม่ ทำให้ข่าวการต่อสัญญาของเมสซิเป็นไปในทางบวกมาตลอด แม้สัญญาของเมสซิกับบาร์เซโลนาจะสิ้นสุดลงในเดือนกรกฎาคม 2021 แล้วก็ตาม แต่หลายฝ่ายก็ยังมองว่าคงไม่มีปัญหา เพียงรอให้เมสซิเสร็จสิ้นจากการสู้ศึกโกปาอเมริกา 2021ก่อน และทางลาปอร์ตาเองก็พูดอยู่เสมอว่าการพูดคุยรายละเอียดสัญญาใหม่เป็นไปด้วยดี ตกลงกันได้เรียบร้อยแล้ว เหลือเพียงลงนามสัญญาเท่านั้น
โดยรายละเอียดสัญญาฉบับใหม่ของเมสซิ เมสซิยินดีลดค่าเหนื่อยลง 50% และยอมให้สโมสรยืดเวลาชำระค่าเหนื่อย 2 ปี ออกไปเป็น 5 ปี เพื่อช่วยเรื่องการเงินของสโมสรซึ่งมีปัญหาเรื้อรัง และได้รับผลกระทบหนักจากการแพร่ระบาดของไวรัสโคโรนา 19ข้อสัญญาทุกอย่างได้รับการยอมรับจากทั้ง 2 ฝ่ายเรียบร้อยดีแล้ว ทุกอย่างดูราบรื่นดีจนกระทั่งวันนัดเซ็นสัญญาลาปอร์ตาจึงแจ้งแก่ ฮอร์เก้ เมสซิ พ่อและตัวแทนของเมสซิ ว่าสัญญานี้ไม่อาจเกิดขึ้นได้ เนื่องจากมรดกทางการเงินอันเละเทะจากบอร์ดชุดก่อน และกฎไฟแนลเชี่ยลแฟร์เพลย์ เพดานค่าเหนื่อยของลาลิกา โดยลาปอร์ตากล่าวว่า ตอนแรกเขาคิดว่าลาลิกาจะยืดหยุ่นมากกว่านี้ในสถานการณ์ไม่ปกติ
วันที่ 5 สิงหาคม ค.ศ. 2021สโมสรบาร์เซโลนาได้ออกแถลงอย่างเป็นทางการว่าพวกเขาไม่ประสบความสำเร็จในการยื่นฉบับใหม่ให้เมสซิ เนื่องจากปัญหาด้านโครงสร้างทางการเงินของสโมสร และกลายเป็นประเด็นร้อนที่จับตามองกันทั่วโลก
เมสซิแถลงข่าวอำลาสโมสรที่อยู่มา 21 ปีอย่างเป็นทางการ ในวันที่ 7 สิงหาคม 2021
เมสซิเป็นนักเตะอิสระ แต่มีเวลาไม่มากนักในการรับพิจารณาข้อเสนอจากสโมสรต่าง ๆ เนื่องจากความชัดเจนจากบาร์เซโลนามาในช่วงท้ายก่อนเปิดฤดูกาลเพียงไม่กี่วัน เขาเลือกเซ็นสัญญาร่วมทีมปารีแซ็ง-แฌร์แม็งในลีกเอิงประเทศฝรั่งเศสด้วยสัญญา 2 ปี (พร้อมเงื่อนไขขยายเพิ่มอีก 1 ปี) และกลายเป็นผู้เล่นที่รับค่าเหนื่อยสูงที่สุดของทีม ด้วยตัวเลขราว ๆ 35 ล้านยูโรต่อปี ทุกอย่างเป็นไปด้วยความรวดเร็ว เนื่องจากขณะนั้นลีกเอิงเปิดฤดูกาลแข่งนัดแรกเรียบร้อยแล้ว การเปิดตัวกับสโมสรใหม่ของเขาเกิดขึ้นภายในระยะเวลาเพียงแค่ 5 วัน หลังวันแถลงข่าวของบาร์เซโลนา
วันที่ 10 สิงหาคม 2021 เมสซิเดินทางถึงปารีสเพื่อตรวจร่างกายกับปารีแซ็ง-แฌร์แม็ง และเปิดตัวอย่างเป็นทางการในวันที่ 11 สิงหาคม 2021 โดยเมสซิสวมเสื้อหมายเลข 30 ให้กับสโมสรเมสซิประเดิมสนามนัดแรกให้กับสโมสรในการแข่งขันลีกเอิงวันที่ 29 สิงหาคม 2021 นัดที่ทีมบุกไปชนะสตาดเดอแร็งส์2–0 โดยถูกเปลี่ยนตัวลงมาในครึ่งเวลาหลังและลงสนามในนัดแรกให้กับทีมในยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกในวันที่ 15 กันยายน ในนัดที่ปารีแซ็ง-แฌร์แม็งบุกไปเสมอกลึบบรึคเคอ กาเฟ1–1และอีก 4 วันถัดมา เขาลงสนามในเกมเหย้าที่สนามปาร์กเดแพร็งส์เป็นนัดแรกในการแข่งขันลีกเอิงที่ปารีแซ็ง-แฌร์แม็งชนะออแล็งปิกลียอแน2–1ก่อนจะทำประตูแรกในฐานะนักเตะปารีแซ็ง-แฌร์แม็งได้ในวันที่ 28 กันยายน ในยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกนัดที่ทีมเปิดบ้านเอาชนะแมนเชสเตอร์ซิตี2–0 โดยเป็นการทำประตูจากการทำชิ่งสองจังหวะกับกีลียาน อึมบาเปก่อนจะจบด้วยการยิงระยะ 18 หลานอกกรอบเขตโทษเข้าไปอย่างสวยงามและทำประตูแรกในลีกเอิงได้ในวันที่ 21 พฤศจิกายน ในนัดที่ทีมเปิดบ้านเอาชนะน็องต์3–1ต่อมา ในวันที่ 28 พฤศจิกายน เขาทำแอสซิสต์ให้เพื่อนร่วมทีมทำประตูได้ 3 ประตูในนัดเดียวเป็นครั้งที่ห้าในอาชีพ ในนัดที่ปารีแซ็ง-แฌร์แม็งบุกไปเอาชนะอาแอ็ส แซ็งเตเตียน3–1 ในลีกเอิง
จากผลงานอันโดดเด่นด้วยจำนวน 41 ประตู และการทำแอสซิสต์ 17 ครั้งทั้งในระดับสโมสรและทีมชาติตลอดปีปฏิทิน 2021 และยังมีส่วนสำคัญในการพาทีมชาติอาร์เจนตินาชนะเลิศถ้วยโกปาอเมริกา 2021ส่งผลให้เมสซิคว้ารางวัลบาลงดอร์เป็นครั้งที่ 7จากการประกาศผลเมื่อวันที่ 29 พฤศจิกายน 2021และยังถือเป็นผู้เล่นที่มีอายุมากที่สุดเป็นอันดับสองตลอดกาลที่ได้รับรางวัลในวันที่ 13 มีนาคม ค.ศ. 2022 เมสซิและเพื่อนร่วมทีมอย่างเนย์มาร์ ถูกแฟนบอลในสนามปาร์กเดแพร็งส์โห่ใส่ในนัดที่พบกับฌีรงแด็งเดอบอร์โดเนื่องจากไม่พอใจที่ทีมตกรอบยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกจากการแพ้เรอัลมาดริด โดยผู้จัดการทีมอย่างเมาริซิโอ โปเชติโนได้ออกมาปกป้องเมสซิด้วยการให้สัมภาษณ์หลังการแข่งขันว่า "มันถือเป็นฤดูกาลแห่งการเรียนรู้ เขา (เมสซิ) เพิ่งย้ายมาและต้องปรับตัวให้เข้ากับเพื่อนร่วมทีมใหม่ และครอบครัวของเขาก็ยังต้องปรับตัวกับการใช้ชีวิตที่ปารีส"
ต่อมา ในวันที่ 23 เมษายน ค.ศ. 2022 เมสซิช่วยให้ทีมคว้าแชมป์ลีกเอิงสมัยที่สิบ หลังจากทำประตูได้จากการยิงนอกกรอบเขตโทษระยะ 18 หลาช่วยให้ทีมเสมอล็องส์ด้วยผลประตู 1–1ผลงานโดยรวมในฤดูกาลแรกของเมสซิคือการทำ 11 ประตู และแอสซิสต์ 14 ครั้งรวมทุกรายการโดยนี่ถือเป็นครั้งแรกในรอบ 16 ปีที่เมสซิทำประตูในลีกได้ต่ำกว่า 10 ประตู โดยเขาทำไป 6 ประตูในลีกเอิงฤดูกาลนี้
เข้าสู่ฤดูกาลที่สอง เมสซิเริ่มต้นด้วยการทำประตูแรกในนัดที่ ปารีแซ็ง-แฌร์แม็ง ชนะน็องต์ด้วยผลประตู 4–0 ในรายการทรอเฟเดช็องปียง 2022 ถือเป็นแชมป์รายการที่สองของเขา และภายใต้การคุมทีมของผู้จัดการคนใหม่อย่างคริสต็อฟ กาลตีเยเมสซิได้เล่นในตำแหน่งที่ถนัดอีกครั้ง โดยเป็นกองกลางตัวรุกประสานงานร่วมกับเนย์มาร์ และ กีลียาน อึมบาเป ส่งผลให้เขาทำผลงานได้ดีกว่าฤดูกาลที่แล้ว อย่างไรก็ตาม ใน ค.ศ. 2022 ถือเป็นปีแรกที่เมสซิไม่มีชื่อในการเข้าชิงรางวัลบาลงดอร์จากผลงานที่ตกต่ำในฤดูกาลที่แล้ว ซึ่งถือเป็นครั้งแรกตั้งแต่ ค.ศ. 2005 ที่เขาไม่ได้รับการเสนอชื่อในวันที่ 21 สิงหาคม ค.ศ. 2022 เมสซิทำแอสซิสต์ให้อึมบาเปทำประตูหลังจากผ่านไปเพียง 8 วินาที ในการแข่งขันที่พบกับล็อสก์ลีลถือเป็นสถิติการทำประตูที่เร็วที่สุดของลีกเอิง และเขายังทำประตูได้ก่อนที่ปารีแซ็ง-แฌร์แม็งจะชนะด้วยผลประตู 7–1จากผลงาน 1 ประตู และอีก 5 แอสซิสต์ ส่งผลให้เมสซิได้รับรางวัลผู้เล่นยอดเยี่ยมของลีกเอิงประจำเดือนกันยายน ค.ศ. 2022
ในวันที่ 5 ตุลาคม ค.ศ. 2022 เมสซิทำประตูได้ในนัดที่บุกไปเสมอเบนฟิกา 1–1 ในยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก ส่งผลให้เขาเป็นผู้เล่นคนแรกในการแข่งขันที่ทำประตูสโมสรคู่แข่งได้ครบ 40 ทีมต่อมา ในวันที่ 25 ตุลาคม เมสซิทำสองประตูช่วยทีมชนะมัคคาบีไฮฟา7–2 ทำสถิติเป็นผู้เล่นที่ทำประตูจากระยะ 18 หลานอกกรอบเขตโทษมากที่สุดในยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกจำนวน 23 ประตูสี่วันถัดมา เขาทำได้หนึ่งประตูกับอีกหนึ่งแอสซิสต์ พาทีมเอาชนะทรัวส์ในการแข่งขันลีกเอิงด้วยผลประตู 4–3 ถือเป็นประตูที่ 7 ในลีกเอิงและประตูที่ 12 รวมทุกรายการ ซึ่งเป็นผลงานที่ดีกว่าฤดูกาลที่แล้ว แม้เขาจะลงเล่นในฤดูกาลนี้ไปเพียง 18 นัดต่อมา ในวันที่ 26 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 2023 เมสซิทำประตูที่ 700 ในการแข่งขันทางการระดับสโมสร และทำแอสซิสต์ให้อึมบาเปอีกสองประตูช่วยทีมเอาชนะคู่ปรับอย่างออแล็งปิกเดอมาร์แซย์ด้วยผลประตู 3–0ในวันที่ 3 มิถุนายน ค.ศ. 2023 สโมสรประกาศว่าเมสซิจะอำลาทีมเมื่อจบฤดูกาล เขาลงสนามนัดสุดท้ายในเกมลีกเอิงนัดปิดฤดูกาลซึ่งทีมเปิดบ้านแพ้แกลร์กมงต์ด้วยผลประตู 2–3 เขาปิดท้ายการเล่นอาชีพในลีกเอิงด้วยการทำแอสซิสต์มากที่สุดในลีกฤดูกาลนี้จำนวน 16 ครั้ง และมีชื่อติดทีมยอดเยี่ยมของลีกร่วมกับเพื่อนร่วมทีมอย่างอึมบาเป, ฮะกีมี และนูนู เม็งดึช
ภายหลังประกาศอำลาปารีแซ็ง-แฌร์แม็งเมื่อจบฤดูกาล เมสซิตกเป็นข่าวในการกลับไปร่วมทีมเก่าอย่างบาร์เซโลนา เช่นเดียวกับมีกระแสข่าวว่าเจ้าตัวอาจย้ายไปเล่นในซาอุดีโปรเฟสชันนัลลีกแต่ท้ายที่สุดเมสซิตัดสินใจเซ็นสัญญากับอินเตอร์ไมแอมีในเมเจอร์ลีกซอกเกอร์โดยบาร์เซโลนาไม่สามารถเซ็นสัญญากับเมสซิได้เนื่องจากปัญหาด้านการเงิน
ในวันที่ 7 มิถุนายน ค.ศ. 2023 อินเตอร์ไมแอมีได้ปล่อยคลิปวิดีโอการเซ็นสัญญากับเมสซิลงในสื่อสังคมออนไลน์ของสโมสร และในวันเดียวกันนั้น เมสซิได้ประกาศการย้ายร่วมทีมผ่านการให้สัมภาษณ์กับสื่อท้องถิ่นอย่างมุนโด เดปอร์ติโบเขาเปิดเผยถึงสาเหตุที่ทำให้การเซ็นสัญญากลับไปร่วมทีมบาร์เซโลนาต้องยุติลง เนื่องจากไม่ต้องการเป็นต้นเหตุให้สโมสรต้องประสบปัญหาการเงินด้วยการลดค่าเหนื่อยผู้เล่นในทีม รวมถึงขายผู้เล่นบางรายเมสซิยังกล่าวว่ามีหลายสโมสรในยุโรปต้องการเซ็นสัญญากับเขา แต่บาร์เซโลนาจะเป็นสโมสรเดียวในยุโรปที่เขาต้องการลงเล่นด้วย เมสซิเซ็นสัญญาอย่างเป็นทางการในวันที่ 15 มิถุนายน ค.ศ. 2023
เมสซิลงสนามนัดแรกให้สโมสรในวันที่ 21 กรกฎาคม ค.ศ. 2023 ในการแข่งขันลีกส์คัพพบกับสโมสรกรุซอาซุลโดยเขาทำประตูชัยในนาทีสุดท้ายของการแข่งขันช่วยให้ทีมเอาชนะไปด้วยผลประตู 2–1ภายหลังจากทำประตูได้ถึง 9 ประตูจากการลงสนามเพียง 6 นัด เมสซิทำประตูสำคัญได้ในวันที่ 19 สิงหาคม ในรอบชิงชนะเลิศฟุตบอลลีกส์คัพซึ่งแข่งขันกับสโมสรแนชวิลล์ เอสซีเกมจบลงด้วยผลเสมอ 1–1 ก่อนที่อินเตอร์ไมแอมีจะเอาชนะในการดวลจุดโทษด้วยผลประตู 10–9 โดยเมสซิเป็นผู้ยิงจุดโทษคนแรก ช่วยให้สโมสรคว้าถ้วยรางวัลใบแรกในประวัติศาสตร์ และถือเป็นแชมป์รายการแรกของเมสซิที่สหรัฐ
เมสซิลงสนามในเกมลีกนัดแรกวันที่ 26 สิงหาคม ค.ศ. 2023 โดยถูกเปลี่ยนตัวลงมาในนาทีที่ 60 และทำประตูได้ในนัดที่ทีมบุกไปชนะนิวยอร์กเร็ดบุลส์ด้วยผลประตู 2–0 ถือเป็นการยุติสถิติเลวร้ายของสโมสรที่ไม่สามารถชนะในลีก 11 มานัดก่อนหน้านี้ประตูดังกล่าวยังได้รับการโหวตจากแฟนฟุตบอลให้เป็นประตูยอดเยี่ยมประจำสัปดาห์ด้วยผลโหวตกว่า 89.7%ในวันที่ 30 ตุลาคม ค.ศ. 2023 เมสซิได้รับรางวัลบาลงดอร์เป็นครั้งที่แปด จากผลงานพาอาร์เจนตินาคว้าแชมป์ฟุตบอลโลกและชนะเลิศฟุตบอลลีกเอิงร่วมกับปารีแซ็ง-แฌร์แม็งสำหรับผลงานของเมสซิในฤดูกาลแรกกับอินเตอร์ไมแอมีคือการทำ 11 ประตูจากการลงเล่น 14 นัด เขาลงเล่นนัดสุดท้ายในฤดูกาลในนัดที่ทีมแพ้ชาร์ลอตต์ด้วยผลประตู 0–1 เมื่อวันที่ 21 ตุลาคม ค.ศ. 2023ไมแอมีจบฤดูกาลในอันดับ 14 ของฝั่งตะวันออก และมีผลงานที่ไม่ดีนักในช่วงหลังโดยไม่ชนะใคร 7 นัดติดต่อกันเมื่อวันที่ 30 ตุลาคม ค.ศ. 2023 เมสซิได้รับรางวัลบาลงดอร์เป็นครั้งที่ 8 จากผลงานพาอาร์เจนตินาคว้าแชมป์ฺฟุตบอลโลก 2022และแชมป์ลีกเอิงกับปารีแซ็ง-แฌร์แม็งและได้รับรางวัลนักกีฬายอดเยี่ยมแห่งปีโดยไทม์ ซึ่งถือเป็นนักฟุตบอลคนแรกที่คว้ารางวัลนี้
เข้าสู่ฤดูกาล 2024 เมสซิทำสถิติในการแอสซิสต์มากที่สุดในหนึ่งนัดของฟุตบอลเมเจอร์ลีกซอกเกอร์ จากการทำแอสซิสต์ถึง 5 ประตู รวมทั้งเป็นผู้เล่นที่มีส่วนร่วมในการทำประตูมากที่สุดต่อหนึ่งเกมจำนวน 5 ประตู ในนัดที่อินเตอร์ไมแอมีเอาชนะนิวยอร์กเร็ดบุลส์ด้วยผลประตู 6–2อินเตอร์ไมแอมีได้รับรางวัลโล่สนับสนุนในฐานะสโมสรที่มีผลงานในฤดูกาลปกติดีที่สุด
ในเดือนมิถุนายน ค.ศ. 2004 เขาลงแข่งในฐานะทีมชาติอาร์เจนตินาโดยเล่นในชุดอายุไม่เกิน 20 ปีในนัดกระชับมิตรเจอกับทีมชาติปารากวัยในปี ค.ศ. 2005 เขาเป็นส่วนหนึ่งของทีมที่ชนะในฟีฟ่าเวิลด์ยูทแชมเปียนชิปที่จัดขึ้นที่เนเธอร์แลนด์โดยเขาได้รับรางวัลลูกบอลทองคำและรองเท้าทองคำเขายิงประตูใน 4 นัดสุดท้ายของอาร์เจนตินา รวมยิงได้ 6 ประตูในการแข่งขัน
เขาลงแข่งในฐานะทีมชาติเต็มตัวเมื่อวันที่ 17 สิงหาคม ค.ศ. 2005 ในนัดเจอกับฮังการีเมื่อเขาอายุ 18 ปี เขาถูกส่งเปลี่ยนตัวลงสนามในนาทีที่ 63 แต่ก็ถูกผู้ตัดสินมาร์คุส แมร์คไล่ออกจากสนามในนาทีที่ 65 เนื่องจากเมสซิโขกหัวกับกองหลังวิลมอช วอนซัก(Vilmos Vanczák) ที่พยายามดึงเสื้อเมสซิ การตัดสินครั้งนี้ทำให้เป็นข้อถกเถียงกันและมาราโดนาก็กล่าวถึงการตัดสินว่าผู้ตัดสินมีเจตนาล่วงหน้าเมสซิกลับมาเล่นอีกครั้งในวันที่ 3 กันยายน ในรอบคัดเลือกที่อาร์เจนตินาไปเยือนปารากวัยและได้ชัยชนะมา 1–0 หลังจากนัดนี้เขาออกมาว่า นี่ถือเป็นนัดเปิดตัวอีกครั้ง ครั้งแรกถือว่าค่อนข้างสั้นไปจากนั้นก็ลงแข่งกับเปรูหลังจากนัดนี้โคเซ เปเกร์มันพูดถึงเมสซิว่า "คือ อัญมณี"
เมื่อวันที่ 28 มีนาคม ค.ศ. 2009 ในรอบคัดเลือกฟุตบอลโลกที่เจอกับเวเนซุเอลาเมสซิสวมเสื้อเบอร์ 10 เป็นครั้งแรกให้กับอาร์เจนตินา ในนัดนี้เป็นนัดแรกอย่างเป็นทางการของผู้จัดการทีม ดิเอโก มาราโดนา อาร์เจนตินาชนะ 4–0 โดยเมสซิเป็นผู้ทำประตูแรก
วันที่ 17 พฤศจิกายน ค.ศ. 2010 เมสซิยิงประตูในนาทีสุดท้ายที่แข่งกับคู่ปรับสำคัญบราซิลทำให้ทีมชนะ 1–0 ในนัดกระชับมิตรครั้งนี้ที่แข่งกับที่เมืองโดฮาถือเป็นครั้งแรกที่เขายิงประตูบราซิลในฐานะทีมชาติรุ่นใหญ่เมสซิยิงอีกประตูในนาทีสุดท้ายเมื่อวันที่ 9 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 2011 ในนัดแข่งกับโปรตุเกสโดยยิงจุดโทษ ทำให้อาร์เจนตินาชนะ 2–1 ในนัดกระชับมิตรที่จัดขึ้นที่เจนีวาสวิตเซอร์แลนด์
อาการบาดเจ็บของเมสซิทำให้เขาไม่ได้ลงใน 2 เดือนท้ายสุดของฤดูกาล 2005–06 ซึ่งทำให้เขาไม่ได้ลงเล่นในฟุตบอลโลก 2006นัก แต่อย่างไรก็ตามเมสซิก็ยังได้รับเลือกให้ลงเล่นในชุดทีมชาติอาร์เจนตินาเมื่อวันที่ 15 พฤษภาคม ค.ศ. 2006 เขายังลงเล่นในนัดชิงชนะเลิศให้กับอาร์เจนตินาชุดอายุไม่เกิน 20 ปี อยู่ 15 นาทีและนัดกระชับมิตรที่เจอกับแองโกลาตั้งแต่นาทีที่ 64เขานั่งอยู่บนม้านั่งสำรองในนัดที่อาร์เจนตินาชนะต่อโกตดิวัวร์ในนัดถัดมาที่เจอกับเซอร์เบียและมอนเตเนโกรเมสซิถือเป็นนักฟุตบอลทีมชาติอาร์เจนตินาที่อายุน้อยที่สุดที่ลงแข่งในฟุตบอลโลกเมื่อเขาออกมาแทนมักซี โรดรีเกซในนาทีที่ 74 เขาช่วงส่งประตูยิงให้กับเอร์นัน เกรสโปในไม่กี่นาทีหลังจากที่เขาลงสนามและยังช่วยยิงประตูในชัยชนะ 6–0 ทำให้เขาเป็นนักฟุตบอลที่อายุน้อยที่สุดในฟุตบอลโลก 2006 ที่ยิงประตูได้และเป็นนักฟุตบอลอายุน้อยที่สุดอันดับ 6 ที่ยิงประตูได้ในประวัติศาสตร์ฟุตบอลโลก
ในนัดถัดมาเมสซิลงในการแข่งขันที่เสมอกับเนเธอร์แลนด์0–0ต่อมาเจอกับเม็กซิโกโดยเมสซิลงเปลี่ยนตัวแทนในนาทีที่ 84 ในนัดนี้เสมอ 1–1 เขาสามารถยิงประตูได้แต่ก็ล้ำหน้าแต่อาร์เจนตินายิงประตูได้ในการต่อเวลาพิเศษผู้ฝึกสอน โคเซ เปเกร์มันให้เมสซินั่งอยู่ที่ม้านั่งสำรองในการแข่งขันรอบก่อนชิงชนะเลิศที่เจอกับเยอรมนีที่พวกเขาแพ้ 4–2 ในการดวลจุดโทษ
เมสซิลงเล่นเกมแรกของโกปาอาเมริกา2007 เมื่อวันที่ 29 มิถุนายน ค.ศ. 2007 เมื่ออาร์เจนตินาชนะสหรัฐอเมริกา4–1 ในเกมแรก โดยเขาได้แสดงความสามารถในฐานะเพลย์เมกเกอร์เขาตั้งลูกทำประตูให้กับเพื่อนร่วมทีม เอร์นัน เกรสโปรและยิงเข้ากรอบหลายลูกเตเบซลงมาแทนเมสซิในนาทีที่ 79 และยิงประตูในอีกไม่กี่นาทีต่อมา
นัดที่ 2 ของเขาแข่งกับโคลอมเบียที่เขาได้รับจุดโทษ ทำให้เกรสโปยิงตีเสมอ 1–1 เขายังเป็นส่วนหนึ่งของประตูที่ 2 ของอาร์เจนตินา โดยเขาได้ถูกทำฟาวล์นอกเขตโทษ ทำให้ควน โรมัน รีเกลเมทำประตูได้จากลูกฟรีคิก และทำให้อาร์เจนตินานำเป็น 3–1 และจบประตูสุดท้ายของเกมที่ 4–2 ทำให้อาร์เจนตินาเข้าสู่รอบก่อนรองชนะเลิศแน่นอน
ในนัดที่ 3 แข่งกับปารากวัยผู้ฝึกให้เมสซิพักเพื่อเตรียมพร้อมสำหรับรอบก่อนรองชนะเลิศ โดยเขาได้ออกจากม้านั่งสำรองแทนเอสเตบัน กัมเบียสโซในนาทีที่ 64 กับประตูในขณะนั้นที่ 0–0 ต่อมาในนาทีที่ 79 เขาช่วยส่งลูกยิงประตูให้กับคาเบียร์ มาเชราโนในรอบรองชนะเลิศ แข่งกับเปรูเมสซิยิงประตูที่ 2 ของเกมจากการส่งของรีเกลเม โดยจบที่ชัยชนะ 4–0ในรอบรองชนะเลิศที่แข่งกับเม็กซิโกเมสซิยิงลูกโด่งข้ามโอสวัลโด ซันเชซทำให้อาร์เจนตินาชนะ 3–0 เข้าสู่รอบชิงชนะเลิศแต่ไปแพ้บราซิล0–3
เมสซิถูกห้ามเล่นให้กับทีมชาติอาร์เจนตินาระหว่างเกมในโอลิมปิกฤดูร้อน 2008แต่ท้ายสุดบาร์เซโลนาตกลงว่าปล่อยเขาให้เล่นหลังจากได้จัดการพูดคุยกับแป็ป กวาร์ดิออลาผู้ฝึกคนใหม่เขาลงเล่นกับทีมชาติอาร์เจนตินาและทำประตูแรกในประตู 2–1 ที่ชนะโกตดิวัวร์จากนั้นยิงประตูเปิดเกมและช่วยส่งลูกยิงให้กับอังเฆล ดิ มาริอาในประตูที่ 2 ในช่วงต่อเวลาพิเศษ ทำให้ทีมชนะเนเธอร์แลนด์2–1เขายิงลงแข่งในนัดพบกับคู่ปรับบราซิลที่อาร์เจนตินาชนะ 3–0 เข้าสู่รอบชิงชนะเลิศ ในนัดชิงเหรียญทอง เมสซิช่วยส่งลูกอีกครั้งให้กับดิ มาริอา ในประตูเดียวของเกม 1–0 ทำให้ทีมชนะไนจีเรีย
เมสซิลงแข่งตลอดเกมในนัดแรกที่อาร์เจนตินาพบกับไนจีเรียชนะไป 1–0 เขามีโอกาสในการทำประตูหลายครั้ง แต่วินเซนต์ เอนเยมาก็รักษาประตูไว้ได้เมสซิลงแข่งในนัดเจอกับเกาหลีใต้ชนะด้วยประตู 4–1 โดยเขามีส่วนร่วมในการทำประตูทุกประตูของทีม และช่วยกอนซาโล อีกวาอินยิงแฮตทริกในนัดที่ 3 และนัดสุดท้ายของรอบแบ่งกลุ่ม เมสซินำทีมอาร์เจนตินาชนะกรีซและเขาได้รับเลือกให้เป็นผู้เล่นแห่งนัด
ในรอบ 16 ทีม เขาช่วยส่งลูกยิงประตูให้กับการ์โลส เตเบซในประตูแรกที่อาร์เจนตินาชนะเม็กซิโก3–1 ผู้ตัดสินให้ประตูถึงแม้ว่าจะไม่กระจ่างว่าล้ำหน้าหรือไม่อาร์เจนตินาจบการแข่งขันในฟุตบอลครั้งนี้ด้วยการแพ้ให้กับเยอรมนี4–0
เขาเป็นส่วนหนึ่งในทีมชาติอาร์เจนตินาในการแข่งขันโกปาอาเมริกา 2011เขาไม่สามารถยิงประตูได้แต่ทำแอสซิสต์ได้ 3 ประตู เขาได้รับเลือกเป็นผู้เล่นแห่งนัดในนัดแข่งกันโบลิเวีย (1–1) และคอสตาริกา (3–0) อาร์เจนตินาเสมอกับโคลอมเบีย และตกรอบเมื่อแพ้จุดโทษอุรุกวัยในรอบก่อนรองชนะเลิศ
ผู้จัดการทีมคนใหม่ อาเลฆันโดร ซาเบลา แต่งตั้งเมสซิ ซึ่งขณะนั้นอายุเพียง 24 ปี ขึ้นเป็นกัปตันทีมชาติอาร์เจนตินา แต่ยังคงให้มัสเชราโนรับบทบาทกระตุ้นลูกทีมในสนาม โดยเมสซิลงเล่นในฐานะกัปตันทีมชาติครั้งแรกในนัดอาร์เจนตินาพบเวเนซุเอลาซึ่งอาร์เจนตินาเอาชนะไปได้ 1–0  ซาเบลาให้เมสซิเล่นบทบาทตัวอิสระในแบบที่ถนัด เป็นจุดเริ่มต้นฟอร์มที่ดีขึ้นในทีมชาติของเมสซิ เมสซิทำประตูในเกมแข่งขันเป็นทางการให้ทีมชาติชุดใหญ่ได้ในรอบ 2 ปีครึ่ง ในเกมฟุตบอลโลกรอบคัดเลือกนัดแรก อาร์เจนตินาพบกับชิลีในวันที่ 7 ตุลาคม 2011 ภายใต้การทำทีมของซาเบลา อัตราการทำประตูของเมสซิเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ จาก 17 ประตู ใน 61 นัด เพิ่มขึ้นเป็น 25 ประตูใน 32 นัด และในปี 2012 เขาทำได้ถึง 12 ประตู จาก 9 นัด ทาบสถิติทำประตูให้ทีมชาติได้มากที่สุดใน 1 ปีปฏิทินของกาบริเอล บาติสตูตา
แฮตทริกแรกของเมสซิในทีมชาติ ก็ตามมาในนัดกระชับมิตรกับสวิตเซอร์แลนด์ในวันที่ 29 กุมภาพันธ์ 2012 ตามมาด้วยอีก 2 แฮตทริกในปีถัดมา ในนัดกระชับมิตรกับบราซิลและ กัวเตมาลา
เมสซิช่วยให้ทีมผ่านเข้ารอบ ได้ไปเล่นในศึกฟุตบอลโลก 2014อย่างแน่นอนด้วยการยิง 2 ประตูในนัดเอาชนะปารากวัย5–2 ในวันที่ 10 กันยายน 2013 และ 2 ประตูนี้ทำให้เขาขึ้นไปรั้งอันดับ 2 ดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลของทีมชาติอาร์เจนตินาที่ 37 ประตู ตามหลังเพียงกาบริเอล บาติสตูตาโดยในการแข่งขันรอบคัดเลือกนี้ เขาทำได้ 10 ประตูจาก 14 นัด ด้วยฟอร์มร้อนแรงนี้ ทำให้ความสัมพันธ์ของเขากับแฟนบอลทีมชาติอาร์เจนตินาดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัด
ก่อนการแข่งขันฟุตบอลโลก 2014ที่บราซิลฟอร์มของเมสซิเป็นที่กังวลเนื่องจากเขามีฤดูกาลที่ไม่ดีนักกับบาร์เซโลนา และมีอาการบาดเจ็บรบกวนบ่อยครั้ง อย่างไรก็ตามเขาสามารถโชว์ฟอร์มได้อย่างยอดเยี่ยม เขาทำ 2 ประตูในนัดพบกับบอสเนียและเฮอร์เซโกวีนาในเกมแรกช่วยให้อาร์เจนตินาเอาชนะไป 2-1 ประตู และนัดที่ 2 ซึ่งอาร์เจนตินาพบกับอิหร่านเขาทำประตูโทนของเกมได้ในช่วงทดเวลาบาดเจ็บ โดยเป็นประตูสุดสวย ยิงไกล 25 หลา ช่วยให้อาร์เจนตินาผ่านเข้ารอบน็อกเอ้าท์ได้อย่างสวยงาม เขายังทำ 2 ประตูในเกมเอาชนะไนจีเรีย3–2 โดยเป็นประตูจากฟรีคิก 1 ประตู ทำให้อาร์เจนตินาผ่านเข้ารอบด้วยการเป็นที่ 1 ของกลุ่ม โดยเมสซิได้รับเลือกเป็น Man of the match 3 นัดติดต่อกัน
เมสซิยังทำแอสซิสต์ในช่วงต่อเวลาเกมพบกับสวิตเซอร์แลนด์ช่วยให้อาร์เจนตินาชนะไป 1-0 ประตู ผ่านเข้ารอบ 16 ทีมสุดท้าย และได้รับเลือกเป็น Man of the match เป็นครั้ง 4 ในฟุตบอลโลกครั้งนี้ ผ่านเข้ารอบไปเล่นในรอบก่อนรองชนะเลิศได้สำเร็จ อาร์เจนตินาสามารถเอาชนะเบลเยี่ยมไป 1-0 ผ่านเข้ารอบก่อนรองชนะเลิศได้ในรอบ 24 ปี (1990) ในรอบรองชนะเลิศอาร์เจนตินาพบกับเนเธอร์แลนด์ซึ่งแข่งขันเสมอกันในเวลา 0-0 และอาร์เจนตินาเอาชนะจุดโทษ 4–2 โดยเมสซิยิงเข้าเป็นคนแรก อาร์เจนตินาผ่านเข้ารอบชิงชนะเลิศได้สำเร็จ
ฟุตบอลโลก 2014 รอบชิงชนะเลิศ อาร์เจนตินาพบกับเยอรมันกล่าวกันว่านี่คือเกมระหว่างผู้เล่นที่ดีที่สุดในโลก กับทีมที่ดีที่สุดในโลก ในช่วงครึ่งแรกเมสซิสามารถยิงประตูได้ แต่ไม่นับเป็นประตูเนื่องจากล้ำหน้า หลังจากเกมเสมอกันในเวลา 0-0 ในช่วงต่อเวลาพิเศษเยอรมันสามารถทำประตูชัยได้จากตัวสำรองมาริโอ เกิทเซอในนาทีที่ 113 ทำให้อาร์เจนตินาทำได้เพียงเป็นรองแชมป์ฟุตบอลโลก
อย่างไรก็ตามเมสซิยังคงได้รับรางวัลลูกบอลทองคำ รางวัลสำหรับผู้เล่นที่ดีที่สุดของทัวร์นาเมนต์ ด้วยการเป็นดาวซัลโวสูงสุดลำดับที่ 3 ด้วยจำนวน 4 ประตู 1 แอสซิสต์ และเป็นผู้สร้างโอกาสการทำประตูสูงที่สุด, เลี้ยงบอลผ่านได้มากที่สุด, ส่งบอลเข้าเขตโทษได้มากที่สุด และจ่ายบอลได้มากที่สุดในการแข่งขัน
การแข่งขันทัวร์นาเมนต์ทีมชาติชุดใหญ่อย่างเต็มตัวครั้งที่ 3 ของเมสซิ ภายใต้การทำทีมของตาตา มาร์ติโนอดีตผู้จัดการทีมบาร์เซโลนา อาร์เจนตินาเป็นทีมวางอันดับหนึ่งของทัวร์นาเมนต์ เมสซิลงเล่นทีมชาติครบ 100 นัดในนัดชนะจาเมกาเป็นคนที่ 5 ในประวัติศาสตร์ของทีมชาติอาร์เจนตินา โดยทำประตูได้ 46 ประตูจาก 100 นัด อาร์เจนตินาสามารถเข้าสู่รอบชิงชนะเลิศได้อีกครั้ง โดยพบกับเจ้าภาพชิลีและเป็นอีกครั้งที่ไม่มีประตูในนัดชิงชนะเลิศ เสมอกัน 0-0 ในเวลา และช่วงต่อเวลาพิเศษ และต้องตัดสินแชมป์ด้วยลูกจุดโทษ ซึ่งชิลีเอาชนะไปได้ 4-1 โดยเมสซิเป็นคนเดียวของอาร์เจนตินาที่ยิงเข้า เมสซีเป็นผู้เล่นที่ได้รับรางวัล Man of the match มากที่สุด 4 ครั้ง และเป็นผู้ทำแอสซิสต์สูงสุด 3 ครั้ง ทำให้เขาได้รับรางวัลผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำทัวร์นาเมนต์ แต่เมสซิปฏิเสธรับรางวัล
เมสซิเริ่มต้นด้วยอาการบาดเจ็บที่หลังในเกมอุ่นเครื่องก่อนโกปาอาเมริกาที่พบกับฮอนดูรัสในวันที่ 27 พฤษภาคม 2016 มีรายงานว่าเขามีรอยฟกช้ำลึกบริเวณเอว ทำให้เขาต้องนั่งม้านั่งสำรองในเกมแรกๆ และแม้ว่าเขาจะได้รับไฟเขียวให้ลงสนามได้ในนัดชนะปานามา5–0 แต่ตาตา มาร์ติโนยังคงให้เขานั่งสำรองตอนเริ่มเกม แต่เขาได้ลงสนามแทน ออกุสโต เฟร์นันเดส ในนาทีที่ 61 และทำแฮตทริกได้ภายใน 19 นาที และยังสามารถผ่านบอลนำไปสู่ประตูของกุน อเกวโรเป็นประตูที่ 5 อีกด้วย
ในวันที่ 8 มิถุนายน 2016 ในรอบก่อนรองชนะเลิศกับเวเนซุเอลาเมสซิโชว์ฟอร์มได้อย่างยอดเยี่ยม ยิง 1 จ่าย 2 ทำให้เขาทาบสถิติดาวซัลโวตลอดกาลของทีมชาติอาร์เจนตินา ของกาบริเอล บาติสตูตาที่ 54 ประตู ในเกมการแข่งขันเป็นทางการ และทำลายสถิติได้ในอีก 3 วันถัดมา ด้วยประตูฟรีคิกเข้ามุมสามเหลี่ยมสุดสวยในเกมรอบ 4 ทีมสุดท้าย เมสซิยิง 1 จ่าย 2 ช่วยให้อาร์เจนตินาเอาชนะเจ้าภาพสหรัฐอเมริกาไปได้ 4–0 ผ่านเข้ารอบชิงชนะเลิศโกปาอาเมริกาเป็นปีที่ 2 ติดต่อกัน
นัดชิงชนะเลิศ อาร์เจนตินา พบกับชิลีเหมือนซ้ำรอยโกปาอาเมริกา 2015ทั้ง 2 ทีมเสมอกันในเวลา และช่วงต่อเวลาพิเศษ 0–0 และต้องตัดสินแชมป์กันด้วยลูกจุดโทษอีกครั้ง เมสซิซึ่งยิงจุดโทษเป็นคนแรกของอาร์เจนตินา แต่ยิงพลาดในคราวนี้ เป็นอีกครั้งที่อาร์เจนตินาเป็นได้เพียงรองแชมป์
เมสซิจบทัวร์นาเมนต์ด้วยการเป็นผู้เล่นที่ได้รับรางวัล Man of the match มากที่สุด 3 ครั้ง เป็นผู้ทำแอสซิสต์สูงสุดในทัวร์นาเมนต์ที่ 4 แอสซิสต์ และเป็นดาวซัลโวอันดับ 2 ของทัวร์นาเมนต์ ที่ 5 ประตู เขาได้รับเลือกเป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมประจำทัวร์นาเมนต์ แต่เป็นอีกครั้งที่เมสซิปฏิเสธรับรางวัลนี้ ทำให้รางวัลถูกมอบให้แก่อาเลกซิส ซันเชซแทน
จากการแพ้ในนัดชิงชนะเลิศ 3 ทัวร์นาเมนต์ทีมชาติติดต่อกัน (ฟุตบอลโลก 2014,โกปาอาเมริกา 2015และโกปาอาเมริกา เซนเตนาริโอ) และเมื่อรวมครั้ง โกปาอาเมริกา 2007 ด้วย จะเป็นการแพ้นัดชิงชนะเลิศกับทีมชาติครั้งที่ 4 ของเมสซิ ทำให้เขาเจ็บปวดมาก และตัดสินใจประกาศเลิกเล่นทีมชาติในทันทีหลังจบเกม เขากล่าวว่า
หลังจาก เมสซิ และมัสเชราโนประกาศเลิกเล่นทีมชาติ มีการออกมาเรียกร้องให้เขาเปลี่ยนใจ เมื่อเขาเดินทางกลับมาถึงกรุงบัวโนสไอเรสก็มีแฟนบอลทีมชาติอาร์เจนตินาไปรอต้อนรับพร้อมแคมเปญ "อย่าไปเลย เลโอ" กลายเป็นวาระแห่งชาติของอาร์เจนตินาที่แม้แต่ประธานาธิบดีของอาร์เจนตินาในขณะนั้นเมาริซิโอ มากริยังออกมาขอร้องให้เขาอยู่ต่อ โดยกล่าวว่า "พวกเราโชคดี มันเป็นความสุขของชีวิต มันเป็นของขวัญจากพระเจ้า ที่ให้ประเทศที่รักฟุตบอลอย่างเรา มีนักฟุตบอลที่ดีที่สุดในโลกอยู่ลิโอเนล เมสซิเป็นสิ่งที่ดีที่สุดที่ประเทศเรามี พวกเราต้องดูแลเขา"
นายกเทศมนตรี แห่งกรุงบัวโนสไอเรสฮอราซิโอ โรดริเกซ ลาเรตตา ได้สร้างรูปปั้นของเมสซิไว้ในเมือง เพื่อขอให้เขาพิจารณาเรื่องลาทีมชาติอีกครั้ง แคมเปญ "อย่าไปเลย เลโอ" ยังดำเนินไปตามถนนใหญ่ในเมืองหลวงของอาร์เจนตินา มีป้ายติดเต็มข้างทาง และมีผู้เข้าร่วมเรียกร้องเดินขบวนราวๆ 50,000 คน  ครูประถมคนหนึ่ง Yohana ส่งจดหมายเปิดผนึกถึงเมสซิว่า
มัสเชราโนและเพื่อนร่วมทีมชาติอาร์เจนตินาต่างกล่าวว่า เมสซิกำลังอยู่ในช่วงเจ็บปวดผิดหวังอย่างรุนแรง การแพ้รอบชิง 4 ครั้งกับทีมชาติ ไม่ใช่เรื่องง่ายที่จะทำใจก้าวผ่านได้ การประกาศเลิกเล่นทีมชาติเป็นเพียงแค่อารมณ์ชั่ววูบระหว่างจิตใจอ่อนล้าเท่านั้น ให้เวลาเขาอีกนิด เขาจะต้องกลับมาเล่นให้ทีมชาติอีกอย่างแน่นอน และเพียงสัปดาห์เดียวหลังจากเมสซิประกาศเลิกเล่นทีมชาติLa Naciónหนังสือพิมพ์ของอาร์เจนตินาลงข่าวว่า เขากำลังพิจารณาเรื่องนี้ใหม่
2 เดือนถัดมา ในวันที่ 12 สิงหาคม 2016 ก็เป็นที่ยืนยันว่าเมสซิตัดสินใจกลับมาเล่นทีมชาติอย่างแน่นอน เมื่อมีรายชื่อของเขาปรากฏอยู่ในรายชื่อผู้เล่นที่ถูกเรียกตัวติดทีมชาติเพื่อแข่งขันฟุตบอลโลกรอบคัดเลือก 2018 รอบแรกในเดือนกันยายน
ในวันที่ 1 กันยายน 2016 เมสซิลงเล่นให้ทีมชาติเป็นเกมแรกหลังประกาศรีไทร์ และยิงประตูชัยให้อาร์เจนตินาเอาชนะอุรุกวัย 1–0
วันที่ 28 มีนาคม 2017 เมสซิถูกโทษแบน 4 นัด และถูกปรับเงิน 10,000 ฟรังก์สวิส หลังถูกกล่าวหาว่าพูดดูหมิ่นกรรมการในนัดพบกับชิลีโดยกล่าวกันว่าเป็นเกมการเมืองระหว่างคอนเมบอลและสมาคมฟุตบอลอาร์เจนตินาที่กำลังจัดการเลือกตั้งใหม่ โดยใช้เมสซิเป็นตัวประกัน เนื่องจากแม้แต่ในรายงานของกรรมการนัดนั้นยังไม่มีการรายงานถึงเรื่องนี้ อีกทั้งตัวกรรมการเองก็ออกมายืนยันว่าตนเองไม่ได้ยินเมสซิพูดหยาบคายเลย แต่คอนเมบอลนำคลิปวิดีโอมาเป็นหลักฐานในการกล่าวหา และแม้ว่าหลายฝ่ายจะออกมายืนยันว่าสิ่งที่เมสซิกล่าวในวิดีโอนั้นเป็นเพียงคำสบถติดปากนักเตะชาวอเมริกาใต้ส่วนใหญ่ก็ตาม แต่คอนเมบอลยังคงยืนยันโทษแบนสมาคมฟุตบอลอาร์เจนตินาอุทธรณ์โทษแบนของเมสซิ และเมสซิเองก็ส่งจดหมายชี้แจงถึงคำพูดในวิดีโอถึงฟีฟ่าเพื่ออุทธรณ์โทษแบนด้วย
ในวันที่ 5 พฤษภาคม 2017 โทษแบนและปรับของเมสซิถูกยกเลิกโดยฟีฟ่าโดยหลักฐานที่ใช้ยื่นว่าคำพูดในนัดนั้นไม่มีเจตนาดูหมิ่นกรรมการ แต่เป็นประโยคพูดติดปากทั่วไปที่ใช้ได้ในสถานการณ์ปกติ คือ คลิปวิดีโอที่เมสซิฉลอง 6 แชมป์ที่กัมนอว์ โดยหลังจากพูดกับแฟนบอลในสนามแล้ว เขาจบท้ายด้วยประโยคเดียวกันกับที่พูดกับผู้ตัดสินในสนามเขาจึงสามารถเล่นเกมฟุตบอลโลกรอบคัดเลือกที่เหลืออยู่เพียง 3 นัดได้ แต่จากการขาดเมสซิในนัดก่อนหน้าไปถึง 7 นัด ทั้งจากอาการบาดเจ็บและโทษแบน ส่งผลต่อฟอร์มการเล่นของอาร์เจนตินาอย่างเห็นได้ชัด โดยเก็บชัยชนะได้เพียง 1 นัดจาก 7 นัดนั้น ทำได้เพียง 7 แต้มจาก 21 แต้มทำให้อาร์เจนตินาซึ่งขณะนั้นอยู่ในอันดับที่ 6 ในตารางคะแนน สุ่มเสี่ยงมากที่จะไม่ได้ไปฟุตบอลโลก 2018 ที่รัสเซีย นับเป็นครั้งแรกตั้งแต่ปี ค.ศ. 1970
อาร์เจนตินาจำเป็นต้องชนะนัดสุดท้ายในเกมเยือนกับเอกวาดอร์วันที่ 10 ตุลาคม 2017 จึงจะสามารถผ่านเข้ารอบไปเล่นฟุตบอลโลก 2018 ที่รัสเซียได้ ซึ่งในสนามนี้อาร์เจนตินายังไม่เคยอาชนะเอกวาดอร์เจ้าบ้านได้ตั้งแต่ปี 2001 และยังถูกยิงนำไปก่อน 1–0 แต่เมสซิช่วยให้อาร์เจนตินาผ่านเข้ารอบ ด้วยแฮตทริกของเขา อาร์เจนตินาเอาชนะไป 3–1 ผ่านเข้ารอบไปเล่นฟุตบอลโลก 2018 ที่รัสเซียได้สำเร็จ
3 ประตูของเมสซิยังส่งให้เขาแซงเอร์นัน เครสโปขึ้นไปรั้งอันดับ 1 ดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลในเกมฟุตบอลโลกรอบคัดเลือก โซนอเมริกาใต้ ร่วมกับลุยส์ ซัวเรซจากอุรุกวัยที่ 21 ประตู
จากฟอร์มการเล่นในรอบคัดเลือกที่ผ่านมา ทำให้ความคาดหวังต่อทีมอาร์เจนตินาในฟุตบอลโลกครั้งนี้ไม่สูงนัก แม้ว่าจะมีการกล่าวกันว่านี่อาจจะเป็นฟุตบอลโลกครั้งสุดท้ายของเมสซิก็ตาม ในนัดแรกรอบแบ่งกลุ่ม อาร์เจนตินาพบกับไอซ์แลนด์วันที่ 16 มิถุนายน 2018 เมสซิยิงจุดโทษพลาดทำให้ผลจบที่เสมอกัน 1–1 และเกมที่ 2 ในวันที่ 21 มิถุนายน 2018 อาร์เจนตินาก็แพ้ให้กับโครเอเชียไป 3-0 ประตู หลังเกมนี้ ฆอร์เฆ ซัมปาโอลิ ก็พูดเกี่ยวกับการขาดผู้เล่นที่มีความสามารถเพื่อช่วยงานเมสซิ "เราไม่สามารถผ่านบอลไปถึงเมสซิได้ เราพยายามจะให้บอลไปถึงเขามากที่สุด แต่คู่แข่งก็เตรียมการมาอย่างดีเพื่อกันเขาออกจากบอล เราแพ้ในการแข่งขันนั้น"ลูก้า โมดริดกัปตันทีมชาติโครเอเชียกล่าวว่า "เมสซิเป็นผู้เล่นที่เหลือเชื่อ แต่เขาไม่สามารถทำทุกอย่างได้ด้วยตัวคนเดียว"
ในนัดสุดท้ายรอบแบ่งกลุ่มของอาร์เจนตินา วันที่ 26 มิถุนายน 2018 เป็นการพบกับทีมชาติไนจีเรียเมสซิยิง 1 ประตูช่วยให้อาร์เจนตินาเอาชนะ 2–1 เป็นนักเตะชาวอาร์เจนตินาคนที่ 3 หลังจากดิเอโก มาราโดนาและกาบริเอล บาติสตูตาที่สามารถทำประตูได้ในฟุตบอลโลกเกิน 3 วาระ เขายังเป็นนักเตะคนแรกที่ทำประตูเกมฟุตบอลโลกได้ในทุกช่วงอายุ 10-20-30 ปี อาร์เจนตินาสามารถผ่านเข้ารอบ 16 ทีมสุดท้ายได้ โดยเป็นที่ 2 ของกลุ่ม ในรอบ 16 ทีมสุดท้าย วันที่ 30 มิถุนายน 2018 อาร์เจนตินาพบกับฝรั่งเศสเมสซิเซตบอลให้กาบริเอล เมร์กาโด และเซร์ฆิโอ อาเกวโรทำประตูได้ แต่อาร์เจนตินาก็ต้องพ่ายแพ้ให้กับฝรั่งเศสไป 3–4 ตกรอบ
จาก 2 แอสซิสต์ของเขา เมสซิกลายเป็นนักเตะคนแรกที่สามารถทำแอสซิสต์ได้ทุกครั้งในศึกฟุตบอลโลก 4 ครั้งหลังสุด และเป็นคนแรกที่สามารถทำแอสซิสต์ได้ 2 ครั้งในเกมเดียว หลังจากดิเอโก มาราโดนาทำได้ในปี 1986
หลังจบทัวร์นาเมนต์ เมสซิขอถอนตัวไม่เข้าร่วมการแข่งขันกระชับมิตรกับ กัวเตมาลา และโคลอมเบียในเดือนกันยายน 2018 และขอพักเบรกทีมชาติยาวจนถึงสิ้นปี
วันที่ 21 พฤษภาคม 2019 เมสซิถูกเรียกตัวติดทีมชาติ ชุดแข่งขันโกปาอาเมริกา 2019โดยมี ลิโอเนล เอสกาโลนิ เป็นผู้จัดการทีม ในรอบแบ่งกลุ่มนัดที่ 2 เมสซิทำประตูตีเสมอปารากวัย 1–1 เมสซิถูกวิจารณ์เรื่องฟอร์มการเล่นอีกครั้ง ซึ่งเขายอมรับว่าครั้งนี้ไม่ใช่โกปา อเมริกาที่ดีของเขา และบ่นถึงสภาพสนามที่ค่อนข้างแย่ และในนัดแพ้บราซิล 0–2 ในรอบรองชนะเลิศ เมสซิตำหนิการตัดสินของกรรมการ และกล่าวเลยไปว่าเหมือนเป็นการเตรียมการให้เจ้าภาพชนะ ในการแข่งขันชิงที่ 3 กับชิลี เมสซิเปิดฟรีคิกเป็นประตูของกุน อเกวโรช่วยให้อาร์เจนตินาเอาชนะชิลี 2–1 ได้เหรียญทองแดงไปครอง อย่างไรก็ตามเขาถูกใบแดงต้องออกจากสนามพร้อม การี เมเดล ของชิลีในนาทีที่ 37 หลังจากมีเรื่องกระทบกระทั่งกันในสนาม หลังจบการแข่งขันเมสซิไม่ขึ้นไปรับเหรียญรางวัล และให้สัมภาษณ์หลังเกมเกี่ยวกับใบแดงของเขา ซึ่งเขาออกมาขอโทษในภายหลัง แต่ยังถูกปรับเงินจำนวน 1,500 ดอลลาร์ และถูกแบน 1 นัด และในวันที่ 2 สิงหาคม เมสซิถูกโทษแบน 3 เดือน และถูกปรับ 50,000 ดอลลาร์โดยคอนเมบอล จากการวิจารณ์กรรมการในนัดบราซิลที่ผ่านมา ทำให้เขาไม่ได้เล่นเกมกระชับมิตรกับชิลี เม็กซิโก และเยอรมนี
ในวันที่ 14 มิถุนายน 2021 ในเกมรอบแบ่งกลุ่มนัดแรก อาร์เจนตินาเสมอชิลี 1–1 จากประตูฟรีคิกของเมสซิ  ในวันที่ 21 มิถุนายน 2021 เมสซิลงเล่นนัดที่ 147 ให้ทีมชาติ ทำให้เขาทาบสถิติลงเล่นให้ทีมชาติอาร์เจนตินามากที่สุดของฆาบิเอร์ มัสเชราโนในเกมอาร์เจนตินาชนะปารากวัย 1–0 และทำลายสถิติในอาทิตย์ถัดมา นัดอาร์เจนตินาเอาชนะโบลิเวีย4–1 โดยเมสซิยิง 2 จ่าย 1 ในนัดนี้ ในวันที่ 3 กรกฎาคม 2021 เมสซิทำ 2 แอสซิสต์และยิง 1 ประตูได้จากฟรีคิก ในรอบก่อนรองชนะเลิศ เอาชนะเอกวาดอร์ 3–0
ในวันที่ 6 กรกฎาคม 2021 รองรองชนะเลิศ อาร์เจนตินาเสมอ โคลอมเบีย 1–1 ในเวลา นัดนี้เป็นนัดที่ 150 ในทีมชาติของเมสซิ และประตูในเกมนี้มาจากแอสซิสต์ของเขา จัดเป็นแอสซิสต์ที่ 5 ของเขาในทัวนาเม้นท์นี้ และยังเป็นการมีส่วนร่วมทำประตูครั้งที่ 9 ของเขาในทัวร์นาเมนต์นี้ และเขายิงจุดโทษในช่วงตัดสินเข้าเป็นคนแรก ช่วยให้อาร์เจนตินาชนะโคลีมเบีย 3–2 ถือเป็นการผ่านเข้าชิงชนะเลิศรายการระดับใหญ่ในทีมชาติเป็นครั้งที่ห้าของเมสซิ
ในวันที่ 10 กรกฎาคม 2021 อาร์เจนตินาเอาชนะบราซิล เจ้าภาพ 1–0 คว้าแชมป์โกปาอาเมริกา มาครองได้เป็นครั้งแรกนับตั้งแต่ปี 1993 และเป็นแชมป์กับทีมชาติชุดใหญ่ครั้งแรกของเมสซิ
เมสซิมีส่วนกับประตูของอาร์เจนตินา ถึง 9 จาก 12 ประตู โดยยิงได้ 4 ประตู 5 แอสซิสต์  เขาได้รับเลือกเป็นผู้เล่นที่ดีที่สุดของทัวร์นาเมนต์ ร่วมกับเนย์มาร์และยังได้รับรางวัลรองเท้าทองคำ เนื่องจากเป็นดาวซัลโวสูงสุดของทัวร์นาเมนต์ที่ 4 ประตู เป็นยังผู้ทำแอสซิสต์สูงสุดของทัวร์นาเมนต์ที่ 5 แอสซิสต์อีกด้วย
การแข่งขันชิงชนะเลิศฟินาลิสซิมาศึกแชมป์ชนแชมป์ 2 ทวีปใหญ่ ในปี 2022 เป็นการพบกันระหว่างทีมชาติอิตาลีแชมป์จากฟุตบอลชิงแชมป์แห่งชาติยุโรป2020 และทีมชาติอาร์เจนตินาแชมป์โกปาอาเมริกา2021 จัดขึ้น ณสนามกีฬาเวมบลีย์ลอนดอนอังกฤษในวันที่ 1 มิถุนายน 2022 ซึ่งอาร์เจนตินาสามารถเอาชนะอิตาลีไปได้ 3-0 ประตู คว้าแชมป์ฟินาลิสซิมา 2022ไปครอง โดยเมสซี่ซึ่งทำได้ 2 แอสซิสต์ในนัดชิงชนะเลิศนี้ คว้ารางวัลผู้เล่นยอดเยี่ยม (Player Of the Match) ไปเพิ่มอีก 1 รางวัล
5 วันถัดมา ในวันที่ 6 มิถุนายน 2022 นัดกระชับมิตรซึ่ง อาร์เจนตินา เอาชนะเอสโตเนียไป 5-0 ประตู โดยเมสซี่เหมาหมดทั้ง 5 ประตู ทำให้เขาแซงแฟแร็นตส์ ปุชกาชขึ้นไปรั้งอันดับ 4 ในตารางดาวยิงสูงสุดตลอดกาลในนามทีมชาติ (รวมทุกประเทศ)
วันที่ 9 กันยายน 2021 เมสซี่ทำแฮตทริกในเกมอาร์เจนตินาเปิดบ้านเอาชนะโบลิเวีย3-0 ส่งให้เขาเอาชนะเปเล่ขึ้นเป็นผู้ทำประตูสูงสุดตลอดกาลของทวีปอเมริกาใต้คนใหม่ ที่ 79 ประตู และเป็นดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลในเกมฟุตบอลโลกรอบคัดเลือก โซนอเมริกาใต้ ร่วมกับลุยส์ ซัวเรซที่ 26 ประตู
เขาไม่ได้เข้าร่วมการแข่งขันในช่วง มกราคม - กุมภาพันธ์ 2022 เนื่องจากมีอาการบาดเจ็บหัวเข่าและแฮมสตริงข้างซ้าย และติดเชื้อCovid-19
ในวันที่ 27 กันยายน 2022 ในเกมอุ่นเครื่องอาร์เจนตินา เอาชนะจาเมกา3-0 เมสซิทำ 2 ประตู ทำให้เขาขึ้นไปรั้งอันดับ 3 ในตารางผู้ทำประตูสูงสุดตลอดกาลให้ทีมชาติ ที่ 90 ประตู
รองแบ่งกลุ่มอาร์เจนตินาซึ่งมีปัญหาผู้เล่นบาดเจ็บหลายราย เริ่มต้นเกมแรกได้ไม่ดีนัก หลังจากพลาดท่าแพ้ให้กับซาอุดิอาระเบีย2-1 ประตู เมื่อพลาดเก็บแต้มเกมแรก ทำให้อาร์เจนตินาตกอยู่ในสถานะสุ่มเสี่ยงตกรอบ พวกเขาจะแพ้ไม่ได้อีก และจำเป็นต้องมีการปรับทีมครั้งใหญ่ แต่แน่นอนว่าเมสซิยังคงเป็นผู้เล่นคนสำคัญ เป็นตัวจริงลงเล่นครบทุกนาทีในทุกเกม
ในเกมถัดมา เมสซิทำ 1 ประตูปลดล็อกสำคัญช่วยให้อาร์เจนตินาขึ้นนำเม็กซิโกโดยเป็นลูกยิงไกล 20 หลา และยังทำอีก 1 แอสซิสต์ช่วยให้อาร์เจนตินาเอาชนะไปได้ 2-0 ประตู เพิ่มโอกาสเข้ารอบให้อาร์เจนตินาได้มาก จากผลงาน 1 ประตู 1 แอสซิสต์นี้ ทำให้เมสซิเป็นเจ้าของสถิติผู้เล่นอายุมากที่สุด ที่สามารถทำทั้งประตูและแอสซิสต์ได้ในเกมฟุตบอลโลกนัดเดียวกัน ด้วยวัย 35 ปี 155 วัน หลังจากที่เขาถือครองสถิติเป็นผู้เล่นอายุน้อยที่สุดที่สามารถทำได้อยู่แล้ว ในฟุตบอลโลก 2006เกมพบกับเซอร์เบีย ด้วยวัย 18 ปี 357 วันและเขายังทำลายสถิติลงเล่นในเกมฟุตบอลโลกรอบสุดท้ายให้อาร์เจนตินามากที่สุดของมาราโดนา(21) ที่ 22 เกมอีกด้วย
รอบ 16 ทีมสุดท้ายกับออสเตรเลียเป็นเกมนัดที่ 1,000 ในชีวิตนักฟุตบอลอาชีพของเมสซิ เมสซิทำ 1 ประตูให้อาร์เจนตินาขึ้นนำและช่วยให้อาร์เจนตินาเอาชนะไปได้ 2-1 ประตู
รอบ 8 ทีมสุดท้ายอาร์เจนตินาพบกับเนเธอร์แลนด์เมสซิทำแอสซิสต์สุดสวยให้นาเวล โมลินายิงขึ้นนำไปก่อน และเมสซิยังสังหารจุดโทษให้อาร์เจนตินาขึ้นนำ 0-2 อีกด้วย แต่เกมต้องลากยาวไปถึงการแข่งยิงจุดโทษเมื่อเนเธอร์แลนด์สามารถตามตีเสมอได้ในช่วงทดเวลาบาดเจ็บ ซึ่งอาร์เจนตินาเอาชนะไปได้ในที่สุดด้วยผล 3-4 ประตู โดยเมสซิซึ่งรับหน้าที่ยิงคนแรกของอาร์เจนตินา ยิงไม่พลาดในนัดนี้  1 ประตูของเมสซิในนัดนี้ยังทำให้เขาขึ้นไปทาบบัลลังก์นักเตะอาร์เจนตินาที่ทำประตูในรอบสุดท้ายของศึกฟุตบอลโลกได้มากที่สุดเท่ากับกาเบรียล บาติสตูต้าที่ 10 ประตู และกลายเป็นผู้ทำประตูสูงที่สุดตลอดกาลของอาร์เจนตินาในการแข่งขันเมเจอร์ทัวร์นาเมนต์ เท่ากับกาเบรียล บาติสตูต้าเช่นกัน ด้วยจำนวน 23 ประตู และเมสซี่ยังเป็นนักเตะจากทวีปอเมริกาใต้คนที่ 5 ที่ทำประตูในรอบสุดท้ายของฟุตบอลโลกได้อย่างน้อย 10 ประตูด้วยในเกมนี้มีการกระทบกระทั่งกันของทั้งกุนซือ สตาฟโค้ช และนักเตะของทั้ง 2 ฝ่าย มีการแจกใบเหลืองและใบแดง สูงสุดในประวัติศาสตร์ฟุตบอลโลกที่ 18 ใบ โดยเมสซิเองก็ได้รับ 1 ใบเหลืองจากการเถียงกรรมการด้วยในนัดนี้
รอบรองชนะเลิศอาร์เจนตินาพบกับโครเอเชียเมสซิโชว์ฟอร์มร้อนแรง ยิงจุดโทษให้อาร์เจนตินาขึ้นนำ และทำแอสซิสต์น่าตื่นตาตื่นใจ โดยรับบอลจากกลางสนามริมเส้นขวา ลากดวล พลิกบอลหนีย็อชกอ กวาร์ดิออลกองหลังดาวรุ่งฟอร์มดีของโครเอเชีย ก่อนส่งย้อนเข้ากลางถวายพานให้ฆูเลียน อัลบาเรซยิงปิดเกมให้อาร์เจนตินาเอาชนะไป 3-0 ประตู แอสซิตส์นี้ยังทำให้เขาทาบตำแหน่งผู้ทำแอสซิสต์มากที่สุดตลอดกาลของศึกฟุตบอลโลกของมาราโดนาที่ 8 ครั้ง และประตูในนัดนี้เป็นประตูที่ 11 ในเกมฟุตบอลโลกของเขา ส่งให้เขาขึ้นเป็นเจ้าของสถิติผู้ทำประตูในฟุตบอลโลกสูงสุดตลอดกาลของอาร์เจนตินาคนใหม่ แทนกาเบรียล บาติสตูต้า(10)และเมสซิยังคว้ารางวัล Man Of The Match เพิ่มอีกเป็นครั้งที่ 4 ในการแข่งขันนี้ และเป็นครั้งที่ 10 แล้วในเกมฟุตบอลโลก ซึ่งเป็นสถิติมากที่สุดตลอดกาลของฟุตบอลโลก
รอบชิงชนะเลิศฟุตบอลโลก 2022อาร์เจนตินาพบกับฝรั่งเศสในวันที่ 18 ธันวาคม 2022 เมสซิ ยิงประตูขึ้นนำให้อาร์เจนตินา จากจุดโทษ กลายเป็นผู้เล่นคนแรกที่ทำประตูได้ทุกรอบในศึกฟุตบอลโลกครั้งเดียว ทั้งรอบคัดเลือก, รอบแบ่งกลุ่ม, รอบ 16 ทีม, 8 ทีม, 4 ทีม และรอบชิงชนะเลิศ เมสซิยังทำประตูให้อาร์เจนตินาขึ้นนำอีกครั้งในช่วงต่อเวลาพิเศษ ก่อนฝรั่งเศสจะตีเสมอได้อีกครั้ง จบต่อเวลาพิเศษที่ 3-3 ประตู เกมจึงตัดสินด้วยการดวลลูกโทษ เมสซิรับหน้าที่ยิงคนแรกให้อาร์เจนตินา และเขาไม่พลาด จบเกมอาร์เจนตินาดวลจุดโทษชนะฝรั่งเศสไป 4-2 คว้าแชมป์ฟุตบอลโลกได้ในรอบ 36 ปี เกมนี้ได้รับการยกย่องให้เป็นนัดชิงที่ดีที่สุดในประวัติศาสตร์ ด้วยเป็นเกมที่มีการแข่งขันที่ดุเดือด พลิกผันเร้าใจ สู้กันได้อย่างสมศักดิ์ศรีคู่ชิงชนะเลิศ
เมสซิได้รับรางวัลลูกบอลทองคำนักเตะยอดเยี่ยมประจำการแข่งขัน และเป็นผู้เล่นคนแรกที่ได้รับรางวัลนี้ 2 ครั้ง (2014,2022) เขาทำได้ 7 ประตูตลอดการแข่งขัน น้อยกว่ากีลียาน อึมบาเปผู้ชนะรางวัลรองเท้าทองคำเพียง 1 ประตู การลงเล่นนัดนี้ เป็นเกมฟุตบอลโลกนัดที่ 26 ของเขา ทำให้เมสซิขึ้นเป็นนักเตะที่ลงเล่นในฟุตบอลโลกมากที่สุดแทนโลทาร์ มัทเทอุส(25) ตำนานทีมชาติเยอรมนีและ 2 ประตูในนัดนี้ ยังทำให้เขากลายเป็นนักเตะที่มีส่วนร่วมกับการทำประตูมากที่สุดในฟุตบอลโลกที่ 21 ประตู (13 ประตู 8 แอสซิสต์) แทนเปเล่เจ้าของสถิติเดิม
เมสซิเคยมีข่าวคบหากับมาซาเรนา เลโมส ที่มาจากบ้านเกิดเดียวกันที่โรซาริโอกล่าวกันว่าทั้งคู่รู้จักกันจากการแนะนำของพ่อของฝ่ายหญิง เมื่อครั้งที่เขากลับมารักษาตัวจากการบาดเจ็บในโรซาริโอ ไม่กี่วันก่อนที่จะเริ่มการแข่งขันฟุตบอลโลก 2006เขาเคยมีข่าวความสัมพันธ์กับนางแบบชาวอาร์เจนตินา ลูเซียนา ซาลาซาร์
แต่เมสซิยืนยันเรื่องความรักครั้งแรกและครั้งเดียวต่อสาธารณะ ในเดือนมกราคม ค.ศ. 2009 เขาบอกทางรายการ "แฮตทริกบาร์ซา" ช่องกานัล 33ว่า "ผมมีแฟนสาวและเธออยู่ที่อาร์เจนตินา ผมรู้สึกผ่อนคลายและมีความสุข"โดยหญิงสาวคนนั้นคือ อันโตเนลา โรกูโซโดยโรกูโซเป็นชาวโรซาริโอเช่นเดียวกันกับเมสซิ โดยทั้งคู่รู้จักกันตั้งแต่ยังเด็ก โรกูโซเป็นญาติของเพื่อนสนิทวัยเด็กของเขา  แต่เริ่มคบหากันฉันคนรักในปี ค.ศ. 2008
ในปี ค.ศ. 2010 ทั้งคู่เริ่มพัฒนาความสัมพันธ์เริ่มต้นชีวิตคู่ โรกูโซ ย้ายจากโรซาริโอมาอยู่กับเมสซิที่บาร์เซโลนา
ในการแข่งขันฟุตบอลโลกรอบคัดเลือก ปี 2012 แมตช์ที่อาร์เจนตินาคว้าชัยเหนือเอกวาดอร์ 4 ประตูต่อ 0 เมสซิได้ยืนยันข่าวลือการตั้งท้องของแฟนสาว โดยการฉลองประตูของเขาด้วยการยัดลูกบอลใส่เสื้อบริเวณหน้าท้อง และในวันที่ 2 พฤศจิกายน ค.ศ. 2012 โรกูโซได้ให้กำเนิดบุตรชายคนแรกของพวกเขา คือ เตียโก เมสซิ  โดยในวันนั้นเมสซิได้รับอนญาตให้งดซ้อม และอยู่เฝ้าแฟนสาวจนกระทั่งคลอดลูกชาย โดยเมสซิได้เคยให้สัมภาษณ์ว่า วันนั้นเขาร้องไห้เพราะ เตียโกเป็นเด็กคลอดยาก เขารู้สึกว่ามันใช้เวลานานมาก กลัวและกังวลไปหมดจนกระทั่งลูกคลอดออกมาอย่างปลอดภัย เขาได้ให้สัมภาษณ์อีกว่า "วันนี้ฉันเป็นผู้ชายที่มีความสุขที่สุดในโลก ลูกชายของฉันถือกำเนิดแล้ว ขอบคุณพระเจ้าสำหรับของขวัญชิ้นนี้ ขอบคุณครอบครัวของฉันสำหรับกำลังใจและการสนับสนุนของพวกเขา รักพวกคุณทุกคน"
ในเดือน เมษายน ค.ศ. 2015 เมสซิได้ยืนยันข่าวการตั้งครรภ์ลูกคนที่ 2 ของแฟนสาวอีกครั้ง โดยการลงรูปลูกชายคนโตเตียโก กำลังจุมพิตหน้าท้องมารดาที่กำลังตั้งครรภ์ ผ่านทางอินสตาแกรมของเขาโดยเขียนข้อความว่า "กำลังรอลูกอยู่อย่างใจจดใจจ่อ ติอากี้ แม่ และพ่อ พวกเรารักลูกนะ" และลูกชายอีกคนของพวกเขา มาเตโอ เมสซิ ก็ได้ลืมตาดูโลกในวันที่ 11 กันยายน ค.ศ. 2015 เช่นเดียวกับคราวลูกชายคนโต เมสซิได้รับอนญาตให้งดซ้อมเพื่ออยู่เป็นเพื่อแฟนสาว และในวันรุ่งขึ้นแม้ไม่ได้ซ้อม เขาสามารถลงสนามเป็นตัวสำรอง ซุปเปอร์ซับ ในการแข่งขันนัดสำคัญ และยิงประตูชัยให้บาร์เซโลนาบุกไปเยือนเอาชนะอัตเลติโกเดมาดริดไปได้ 1-2 โดยเมสซิได้ทำท่าดูดนิ้วแทนความหมายการดูดนมของเด็กทารก เสมือนการยกประตูชัยนี้เพื่อฉลองการเกิดของลูกชาย
และในวันที่ 15 ตุลาคม 2017 โรกูโซ ได้แจ้งข่าวผ่านทางอินสตาแกรมว่าพวกเขากำลังมีลูกคนที่ 3 โดยโรกูโซได้ลงภาพครอบครัวซึ่ง ติอาโก ลูกชายคนโต และเมสซีซึ่งกำลังอุ้มมาเตโอลูกชายคนรองอยู่ ต่างสัมผัสหน้าท้องของเธอ พร้อมลงข้อความว่า "ครอบครัว 5 คน" กำหนดคลอดคือ ช่วงสัปดาห์ที่ 2-3 ในเดือนมีนาคม 2018 แต่โรกูโซมีอาการน้ำคร่ำแตก จำเป็นต้องคลอดก่อนกำหนดเล็กน้อย ซีโร เมสซิ ลูกชายคนที่ 3 ของพวกเขาจึงถือกำเนิดในวันที่ 10 มีนาคม 2018  เดิมเมสซิต้องร่วมเดินทางไปกับทีมเพื่อแข่งขันเกมลีก นัดเยือนกับมาลากาในวันนั้น แต่เมื่อภรรยาต้องคลอดก่อนกำหนดอย่างกะทันหัน เขาจึงขอถอนตัว ไม่ร่วมเดินทางไปแข่งขัน ซึ่งได้รับอนุญาตจากเอร์เนสโต บัลเบร์เดเรียบร้อยแล้วเมสซีได้ลงรูปผ่านทางเฟซบุ๊คและอินสตาแกรมต้อนรับซีโรในวันนั้นด้วยข้อความว่า "ยินดีต้อนรับ "ซีโร" ขอบคุณพระเจ้าที่ทุกอย่างผ่านพ้นไปได้ด้วยดี ทั้งแม่และลูกปลอดภัยดี พวกเรากำลังมีความสุขมาก"
เมสซิมีลูกพี่ลูกน้อง 2 คนในวงการฟุตบอล คนหนึ่งคือมักซีปีกของสโมสรกลุบโอลิมเปียในปารากวัยและเอมานวยล์ เบียนกุชชีเล่นเป็นกองกลางให้กับสโมสรฟุตบอลคีโรนาของสเปน
ในวันที่ 30 มิถุนายน ค.ศ. 2017 เมสซิได้ฤกษ์จูงแฟนสาว อันโตเนลา โรกูโซ เข้าพิธีแต่งงาน ณ เมืองโรซาริโอบ้านเกิดของทั้งคู่ หลังคบกันฉันคนรักมาได้เกือบ 10 ปี  โดยงานแต่งงานจัดขึ้นอย่างสุดหรูที่ โรงแรมพูลแมนซิตี้เซ็นเตอร์ โรซาริโอ  มีแขกได้รับเชิญเพียง 260 คน แต่แขกจำนวนมากล้วนเป็นบุคคลมีชื่อเสียงทั้งในระดับโลกและระดับประเทศ การรักษาความปลอดภัยจึงเป็นไปอย่างเข้มงวด โดยใช้เจ้าหน้าที่กว่า 300 นาย ทั้งตำรวจพื้นที่และเจ้าหน้าที่บริษัทรักษาความปลอดภัยเอกชน 2 บริษัท  เมสซิจองห้องพักทั้งหมด รวมถึงบริการต่าง ๆ ทั้งหมดของโรงแรมให้แก่แขกผู้มางาน จึงสามารถปิดพื้นที่บริเวณโรงแรมทั้งหมด ไม่อนุญาตให้บุคคลภายนอกเข้ามาภายในบริเวณโรงแรมได้ ในส่วนของสื่อมวลชนจำนวนกว่า 150 คนนั้น มีพื้นที่ที่จัดเตรียมไว้ให้โดยเฉพาะ พร้อมสิ่งอำนวยความสะดวก สื่อที่ไปทำข่าวต้องลงทะเบียนสังกัดและได้รับอนุญาตให้ทำข่าวบริเวณพรมแดงหน้าประตูโรงแรมเท่านั้น
งานแต่งงานได้รับการจัดการดูแลโดยเวดดิ้งแพลนเนอร์จากโรซาริโอ 2 บริษัทประสานงานกัน โดยในงานจะเสิร์ฟอาหารพื้นเมืองของอาร์เจนตินา แขกทุกคนจะได้รับของชำร่วยสุดหรูเป็น ชุด ไวน์ ที่เปิดขวด จุกก๊อก และดุลเซเดเลเช ของหวานของโปรดของเมสซิ  ในส่วนของความสนุกสนานในงานนั้น วงดนตรีชื่อดังของอุรุกวัย มารามา (Márama) ซึ่งเป็นของขวัญแต่งงานจากลุยส์ ซัวเรซและการินา เตเฆดา (Karina) นักร้องสาวชื่อดังชาวอาร์เจนตินา แฟนสาวของกุนเซร์ฆิโอ อาเกวโรขึ้นแสดงในงานนี้และดานิโล มิเชาต์ (Danilo Michaut) ดีเจชาวโรซาริโอ รับหน้าที่คอยเปิดเพลงซึ่งส่วนมากเป็นจังหวะคุมเบียและเรกเกตอนตามสไตล์ละตินให้ความสนุกสนานตลอดคืน
ของขวัญที่เจ้าบ่าวเตรียมให้เจ้าสาว คือ การเชิญนักร้องคนโปรดของอันโตเนลา อาเบล ปินโตส (Abel Pintos) นักร้องชื่อดังชาวอาร์เจนตินา มาร้องเพลงหวานซึ้ง "ไม่มีเริ่มต้น ไม่มีสิ้นสุด" (Sin Principio Ni Final) เซอร์ไพรส์เจ้าสาวหลังเสร็จพิธีการจดทะเบียนสมรส ทำให้อันโตเนลาถึงกับร้องไห้ด้วยความตื้นตันใจ
ในส่วนของพิธีการ เริ่มต้นเวลา 19.00 น. ตามเวลาท้องถิ่น เมสซิเดินเข้าพิธีแต่งงานพร้อมบิดาและมารดา ตามด้วยลูกชายคนโตของพวกเขาเตียโก เมสซิ ซึ่งรับหน้าที่ถือแหวนแต่งงาน และบิดาของเจ้าสาวเป็นผู้นำเจ้าสาวเข้าสู่พิธี ทะเบียนสมรสได้รับการประกาศรับรองโดย กอนซาโล การิโย (Gonzalo Carrillo) ผู้อำนวยการสำนักทะเบียนราษฎร ซึ่งเดินทางมาเป็นเจ้าหน้าที่ฝ่ายรัฐในพิธีการจดทะเบียนสมรสระหว่าง เมสซิและโรกูโซ ด้วยตนเอง
หลังจบพิธีการ เมสซิและโรกูโซได้ออกมาทักทายสื่อบริเวณพรมแดงด้วยสีหน้ามีความสุข แสดงทะเบียนสมรส และได้ตอบคำถามสื่อสั้น ๆ ว่าทุกอย่างผ่านไปด้วยดี แต่ไม่ได้ให้สัมภาษณ์ใด ๆ เพิ่มเติม
คู่บ่าวสาวแจ้งแก่แขกทุกคนว่าขอไม่รับของขวัญแต่งงาน แต่ได้ขอให้แขกผู้มาร่วมงานทำบุญโดยบริจาคเงินเข้าองค์กรการกุศล 4 องค์กรคือ  1. องค์กรTECHOเพื่อช่วยเหลือผู้ยากไร้  2. มูลนิธิ Flexer (Fundación Natalí Dafne Flexer) เพื่อช่วยเหลือเด็กที่ป่วยเป็นโรคมะเร็ง  3. มูลนิธิ Garrahan ในเครือโรงพยาบาลเด็ก Garrahan (Hospital Garrahan) ในกรุงบัวโนสไอเรสเมืองหลวงของอาร์เจนตินา และ 4. โรงพยาบาล Sant Joan de Déu ในเมืองบาร์เซโลนาเป็นของขวัญแต่งงานแทน
ในจำนวนแขก 260 คนนั้น นอกจากเครือญาติ เพื่อนบ้าน และเพื่อนสมัยเด็กแล้ว ยังประกอบไปด้วยเหล่าเพื่อนร่วมทีมทั้งอดีตและปัจจุบันของเมสซิ ทีมงาน ทีมแพทย์ ฯลฯ ทั้งจากสโมสรบาร์เซโลนา และทีมชาติอาร์เจนตินา  แต่ผู้จัดการทีมและบอร์ดบริหารทั้งชุดเก่าชุดใหม่ จากทั้ง 2 ทีมต่างไม่ได้รับเชิญเพื่อเป็นการตัดปัญหาความเชื่อมโยงกับการเมืองในสโมสรและควบคุมขนาดของงานแต่งงาน โดยผู้มาร่วมงานที่ได้รับความสนใจจากสื่อ อาทิเนย์มาร์,ลุยส์ ซัวเรซ, กุนเซร์ฆิโอ อาเกวโร,ชาบี,การ์เลส ปูยอล,แซ็สก์ ฟาบรากัสและฌาราร์ต ปิเกซึ่งควงแฟนสาวนักร้องชื่อดังอย่างชากีรามาร่วมงานด้วย ฯลฯ  โดยแขกต่างชาติที่ได้รับเชิญ ต่างทยอยเดินทางมางานแต่งงานโดยเครื่องบินส่วนตัวกว่า 12 ลำ เนื่องจากโรซาริโอเป็นเมืองเล็ก เที่ยวบินตรงจากสายการบินพาณิชย์มีน้อยผู้ที่ได้รับเชิญแต่ไม่สามารถมาร่วมงานได้มีเพียงรอนัลดีนโยซึ่งติดภารกิจต้องเข้าร่วมการแข่งขันกระชับมิตรการกุศลตำนานบาร์ซา-ตำนานแมนฯยูไนเต็ดในวันนั้น,อันเดรส อินิเอสตาซึ่งภรรยาเพิ่งคลอดลูกคนเล็กได้ไม่นาน ไม่สามารถเดินทางไกลได้ และนักเตะบาร์เซโลนาบางรายซึ่งติดภารกิจกับทีมชาติ
โดยงานแต่งงานครั้งนี้ได้รับความสนใจจากทั่วโลก คนสนใจเข้าชมถ่ายทอดสดงานแต่งงานทางยูทูปหลายแสนคน ชื่อของเมสซิได้รับการกล่าวถึงทางทวิตเตอร์มากที่สุดเป็นอันดับ 1 ทั่วโลกในช่วงเวลานั้น สื่อต่างประเทศต่างยกให้เป็นงานแต่งงานแห่งปีเลยทีเดียว
ความสนุกสนานมีขึ้นตลอดคืน งานเลี้ยงเสร็จสิ้นลงในเวลา 7.30 ของวันถัดมา โดยเมสซิได้จัดอาหารเช้าให้แขกก่อนเดินทางกลับด้วย
เครื่องดื่มและขนมที่เหลือจากงานแต่งงานนี้ เมสซิและโรกูโซ ได้นำไปบริจาคให้แก่องค์กรการกุศล ธนาคารอาหารโรซาริโอ (Rosario Food Bank) ในส่วนของเครื่องดื่มแอลกอฮอล์นั้น ทั้งคู่ได้เปลี่ยนเป็นเงินเพื่อบริจาคเช่นเดียวกัน
หลังจากแต่งงาน 2 วัน เมสซิและโรกูโซก็ได้เดินทางไปฮันนีมูนที่ประเทศแอนทีกาและบาร์บิวดาประเทศหมู่เกาะในแถบทะเลแคริบเบียนตะวันออก พร้อมกับลูกชายทั้ง 2 คน เตียโกและมาเตโอ
ตลอดอาชีพของเมสซิ เขาได้เข้าร่วมในกิจกรรมการกุศลหลายอย่าง ซึ่งโดยมากจะมุ่งไปที่การช่วยเหลือเด็ก เนื่องมาจากอาการป่วยที่เขาได้เผชิญในวัยเด็กของเขาเป็นสำคัญ
ตั้งแต่ปี 2004 เป็นต้นมา เมสซิได้เข้าร่วมกิจกรรมหลายอย่างและบริจาคเงินให้กับองค์การยูนิเซฟ(UNICEF) ซึ่งมีความสัมพันธ์อันแน่นแฟ้นกับสโมสรบาร์เซโลนา
ในปี ค.ศ. 2007 เมสซิตัดสินใจก่อตั้งมูลนิธิเลโอ เมสซิ ที่ช่วยเหลือการกุศลในด้านการศึกษา สุขภาพ และกีฬา ให้กับเด็กขึ้นหลังจากการเยี่ยมชมโรงพยาบาลสำหรับเด็กป่วยหนักในบอสตัน ทำให้เขาระลึกถึงโอกาสที่ตนเคยได้รับเมื่อครั้งป่วยเป็นโรคขาดฮอร์โมนการเจริญเติบโตในวัยเด็ก เขาเข้าใจดีถึงความสำคัญในโอกาสทางการแพทย์ของเด็ก ๆ เหล่านั้น จึงตัดสินใจบริจาคส่วนหนึ่งของรายได้ประจำของเขาเข้าสู่สังคม
มูลนิธิเลโอ เมสซิ ได้บริจาค ทุนวิจัยสำหรับการฝึกอบรมทางการแพทย์ และลงทุนในโครงการพัฒนาศูนย์การแพทย์ในอาร์เจนตินา, สเปน และประเทศอื่น ๆนอกจากนี้เขายังทำกิจกรรมระดมทุนบริจาคด้วยตนเอง โดยจัดการแข่งขันรายการแข่งขันฟุตบอลการกุศลขึ้น ระหว่างทีม "เมสซิและเพื่อน" และ the Rest of The world ในหลายประเทศซึ่งได้รับความร่วมมือและการสนับสนุนทางการเงินจากสปอนเซอร์ต่าง ๆ ของเขาเป็นอย่างดี โดยมีอาดิดาสเป็นสปอนเซอร์หลัก ในบทสัมภาษณ์เว็บแฟนไซต์เมสซิกล่าวว่า "การมีชื่อเสียงเล็กน้อย ทำให้ผมได้มีโอกาสที่จะช่วยเหลือคนที่ต้องการจริง ๆ โดยเฉพาะกับเด็ก ๆ"
และเพื่อตอบสนองต่ออุปสรรคด้านการแพทย์ในวัยเด็กของเขา มูลนิธิเลโอ เมสซิ ได้สนับสนุนการช่วยเหลือกับเด็กอาร์เจนตินาที่ได้รับวินิจฉัยว่าเป็นโรคที่มีความยุ่งยากด้านการรักษา โดยเสนอการรักษาในสเปนและออกค่าใช้จ่ายการเดินทาง การพยาบาล และการฟื้นฟูทั้งหมด
เมื่อวันที่ 11 มีนาคม ค.ศ. 2010 เมสซิได้รับเป็นทูตสันถวไมตรีจากยูนิเซฟโดยจุดประสงค์การทำงานของเขาเพื่อสนับสนุนสิทธิของเด็กเมสซิทำภารกิจแรกในฐานะทูตยูนิเซฟใน 4 เดือนถัดมา เขาเดินทางไปยังเฮติเพื่อสร้างความตระหนักในชะตากรรมของเด็กในประเทศที่เพิ่งเกิดแผ่นดินไหวรุนแรง  เมสซิยังมีส่วนร่วมในแคมเปญที่ยูนิเซฟจัดทำขึ้นโดยมีเป้าหมายเพื่อการป้องกันการเกิดเอชไอวี, เพื่อการศึกษา และเพื่อโอกาสทางสังคมของเด็กพิการ
และในโอกาสการเฉลิมฉลองวันเกิดปีแรกของลูกชายคนโตของเขา ในเดือนพฤศจิกายนปี 2013 เมสซิและเตียโก เป็นส่วนหนึ่งของยูนิเซฟในการรณรงค์ประชาสัมพันธ์เพื่อโอกาสที่เท่าเทียมในคุณภาพการดำรงชีวิตของเด็กด้อยโอกาส และสร้างความตระหนักถึงอัตราการตายในหมู่เด็ก ๆ เหล่านั้น
เมสซิยังบริจาคเงินเพื่อสนับสนุนฟุตบอลเยาวชนในอาร์เจนตินา ในปี ค.ศ. 2012 เขาสร้างยิมเนเซียมใหม่ และสร้างหอพักนักเตะเยาวชนภายในสโมสร ให้ทีมสมัยเด็กของเขาญุลส์โอลบอยส์โดยผู้ฝึกสมัยเด็กของเขา เอร์เนสโต เวกิโอ (Ernesto Vecchio) ได้รับการสนันบสนุนทางการเงินจากมูลนิธิเลโอ เมสซิ เพื่อเป็นแมวมองหาเด็กที่มีพรสวรรค์มาพัฒนาด้านฟุตบอล
ในปี ค.ศ. 2013  เขายังสนับสนุนด้านการเงินให้แก่สโมสรซาร์มิเอนโต (Sarmiento) ซึ่งเป็นทีมฟุตบอลใกล้กับโรซาริโอบ้านเกิดของเขา ในการซ่อมแซมตกแต่งสโมสร และสนามแข่งใหม่ ติดตั้งสนามซึ่งสามารถใช้แข่งได้ทุกสภาพอากาศ และให้ทุนแก่นักเตะเยาวชนหลายคนทั้งจากทีมญุลส์โอลบอยส์ทีมที่เขาเคยสังกัดสมัยเด็ก และทีมคู่แข่งโรซาริโอเซนตรัลรวมถึงทีมจากบัวโนส ไอเรส เมืองหลวงของอาร์เจนตินา เช่นโบกายูนิออร์ส,กลุบอัตเลติโกริเบร์เปลตด้วย
วันที่ 7 มิถุนายน ค.ศ. 2016 หลังจากเมสซิชนะคดีหมิ่นประมาทหนังสือพิมพ์ลาราซอน (La Razón) ของสเปน เขาได้รับเงินค่าชดเชยจำนวน 65,000 ยูโรจากหนังสือพิมพ์นั้น ซึ่งเขานำเงินที่ได้ทั้งหมด ไม่หักค่าใช้จ่ายใด ๆ แม้แต่ค่าทนายความ บริจาคให้องค์กรการกุศลแพทย์ไร้พรมแดน
วันที่ 14 มีนาคม ค.ศ. 2017 เมสซิร่วมกิจกรรมการกุศล สำหรับผู้กล้า (ParaLosValientes) ซึ่งเป็นแคมเปญช่วยเหลือเด็กที่ป่วยเป็นโรคมะเร็ง และเพื่อหาเงินสร้างศูนย์รักษาและวิจัยโรคมะเร็งในเด็กในเมืองบาร์เซโลนา โดยเป็นความร่วมมือระหว่างโรงพยาบาล Sant Joan de Déu ในบาร์เซโลนา,  มูลนิธิสโมสรบาร์เซโลนา และมูลนิธิเลโอ เมสซิ และในช่วงเดือนกรกฎาคม - สิงหาคม ค.ศ.2017 เมสซิได้ช่วยสนับสนุนโครงการขายเสื้อยืด #ToTheBrave เพื่อการกุศลจากแคมเปญนี้อีกด้วย
วันที่ 12 สิงหาคม ค.ศ. 2017 มูลนิธิเลโอ เมสซิ ได้บริจาคเงินจำนวน 6,276,000 เปโซอาร์เจนตินา ในโครงการแสงสว่างสำหรับเด็ก ๆ (Un Sol Para Los Chicos 2017) ซึ่งสนับสนุนโดยองค์กรยูนิเซฟและองค์กรอื่น ๆ ของอาร์เจนตินา ในการจัดหาอุปกรณ์ช่วยเหลือฉุกเฉินจากอาการขาดน้ำและอาการบาดเจ็บจากการคลอดธรรมชาติ จำนวน 300 ชุด
เขาปรากฏบนปกของวิดีโอเกมอย่างโปรเอโวลูชันซอกเกอร์ 2009และโปรเอโวลูชันซอกเกอร์ 2011และยังเกี่ยวข้องในการประชาสัมพันธ์เกมนี้ด้วยเมสซิและเฟร์นันโด ตอร์เรสอยู่บนปกของโปรเอโวลูชันซอกเกอร์ 2010และยังปรากฏในเทรลเลอร์ภาพเคลื่อนไหวของเกมเมสซิได้รับการสนับสนุนจากบริษัทชุดกีฬาเยอรมันอาดิดาสซึ่งเขาก็ปรากฏอยู่บนภาพยนตร์โฆษณาในเดือนมิถุนายน ค.ศ. 2010 เมสซิเซ็นสัญญา 3 ปีกับเฮอร์บาไลฟ์ซึ่งสนับสนุนการช่วยเหลือมูลนิธิเลโอเมสซิ
บาร์เซโลนา
ปารีแซ็ง-แฌร์แม็ง
อินเตอร์ไมแอมี
อาร์เจนตินา
อาร์เจนตินารุ่นอายุไม่เกิน 20 ปี
อาร์เจนตินา โอลิมปิก