TLR3

Toll-like receptor 3(TLR3) jeprotein, který je u lidí kódovángenemTLR3.TLR3 je transmembránový receptor patřící do rodinytoll-like receptorů, které patří mezipattern-recognition receptory(PRR). Podílí se na imunitní obraně rozpoznáváním konzervovaných struktur typických pro patogenní mikroorganismy, tzv.PAMPs(pathogen-associated molecular patterns) s následnou signalizací a aktivací vrozeného imunitního systému. Jeho nejznámějším ligandem je dvouvláknováRNA, charakteristická pro různé virové patogeny. Mezi jeho další ligandy patří syntetické sloučeniny známé jako poly I-C (polyinosin:polycytidylované kyseliny), používané k simulaci virových infekcí.
TLR3 byl zároveň označen jako CD283 (diferenciační skupina283).
TLR3 kódovaný tímto genem, patří do rodinytoll-like receptorů(TLR), která hraje zásadní roli při rozpoznávání patogenů a aktivaci přirozené imunity. TLR jsou odvozené od proteinutollpoprvé popsaného uoctomilkyDrosophily,kde kromě kontroly dorzoventrální osy embrya, rovněž reaguje na cizorodé molekuly a vzhledem k vysoké konzerovanosti sdílí se savčími TLR jisté strukturální a funkční podobnosti. Rozeznávají molekulární vzory asociované s patogeny (PAMP), které jsou exprimovány na infekčních agens, a zprostředkovávají produkcicytokinůnezbytných pro vývoj účinné imunity. Různé TLR vykazují rozdílné vzory exprese. Receptor TLR3 je nejhojněji exprimován vplacentě,slinivce, plicích, srdci, játrech, mozku a v dendritické subpopulacileukocytů.RozeznávádsRNAasociovanou s virovou infekcí a indukuje aktivaci signalizační dráhy IRF3 aNF-κB.Na rozdíl od jiných TLR používá TLR3 jako jediný adaptér TRIF. IRF3 nakonec indukuje produkciinterferonůtypu I, které hrají důležitou úlohu při obraně hostitele proti virům.
TLR3 rozeznávajídsRNA, formu genetické informace přítomné některýchvirů, jako jsou reoviry. Kromě toho existuje ještě efemérní formasiRNA, účastnící se RNA interference. TLR 3 po rozeznání ligandu indukuje aktivaci IRF3 s následným zvýšením produkce interferonů typu I, které signalizují jiným buňkám, aby zvýšily svou antivirovou obranu.Dvouřetězcová RNAje také rozpoznána cytoplazmatickými receptory RIG-I aMDA-5.
Bylo prokázáno, že TLR3 hraje obranou úlohu v myších modelech u onemocněníaterosklerózy,mozkové ischemii a reaktivní astrogliózy.Dále bylo zjištěno, že aktivace TLR3 podporuje regeneraci vlasových folikulů při hojení kožních ran.Kromě toho aktivátory TLR3 vykazují účinky na lidské vaskulární buňky.
Struktura TLR3 byla objevena v roce 2005 nezávisle dvěma výzkumnými skupinami, v červnu vědci ze The Scripps Research Institute a v srpnu americkou skupinou v čele s J.Bellovou.TLR3 je integrální membránový receptor, skládající se z extracelulární, transmembránové a intracelulární domény.
Velká část povrchu receptoru TLR3 je pokryta molekulamisacharidů, což z něj děláglykoprotein, přesto může snadno krystalizovat, jak bylo potvrzeno strukturní analýzourentgenové krystalografie. V této krystalové struktuře může dimerizovat. C-terminální konce extracelulární domény se dotýkají sousední podkovy a tvoří tak "dimer" dvou podkov, proto hraje důležitou roli v dimerizaci a signalizaci.
Výzkumná skupina v čele s Chloe, kteří publikovali strukturu v červnu 2005 předpokládali, že dsRNA by se mohla vázat na konvexním povrchu TLR3, protože tato oblast je bez glykanů, což umožňuje pro záporně nabitou dsRNA vázat se na kladně nabitéaminokyselinovézbytky extracelulární domény TLR.
Bellová a kol. navrhli, že dsRNA by se mohla naopak vázat na konkávním povrchu. Předpoklad byl postaven na skutečnosti, že běhemkrystalizacemolekuly síranu z krystalizačního média vážou zbytky v LRR 11 a LRR 20 extracelulární domény TLR3. A sírany sdílí stejné atomové uspořádání jako fosfátové skupiny přítomné v dsRNA, tedy by se mohly být schopny vázat jedno nebo obě sulfátová vazebná místa.
Extracelulární doména TLR3 v roztoku existuje jako monomer a k dimerizaci dochází po navázání ligandu. dsRNA interaguje s N- a C-terminálními místy na laterální straně konvexního povrchu extracelulární domény TLR3 a to konkrétně s LRR20 – lokalizováno na bez glykanové laterální straně. TLR3 po navázání ligandu následně vytvoří dimer ze dvou podkov solenoidů.
TLR3 na rozdíl od ostatních členů TLR rodiny nepoužívá myeloidní diferenciační faktor 88 (MyD88) jako signalizační adaptér. Po rozeznání ligandu a dimerizaci dochází k náboruadaptorových molekul, které jsou nezbytné pro přenos signálu uvnitř buňky. TLR3 zprostředkovává signály prostřednictvím adaptorového proteinu TICAM-1/TRIF.Signalizační dráha indukovaná přes TICAM-1 aktivuje transkripční faktory jakonukleárního faktoru kappa B(NF-κB), IRF-3 a AP-1 což vede k produkci cytokinů INF typu I.
TIR doména intracelulární části TLR3 je zodpovědná za nábor adaptorových molekul a následnou signalizaci a to prostřednictvím alaninového zbytku Ala795H v B-B smyčce, který je nahrazen histidinovým zbytkem.
TLR3 je exprimován převážně intracelulárně, kde má vhodné podmínky k setkání s ligandy uvolněnými z pohlcených mikroorganismů. TLR3 je hojně exprimovánmyeloidními dendritickými buňkami, střevním epitelem, polymorfonukleárnímileukocyty,B lymfocytechaT lymfocytech,NK buňkami, ale ne v monocytech.Vmakrofázích, DC, fibroblastech a epiteliálních buňkách je exprese TLR3 up-regulována virovou infekcí a exogenním přidáním poly (I:C) nebo cytokinem IFN typu I.Kromě toho i v astrocytech se může po stimulaci poly (I:C) zvýšit exprese TL3.
Bylo zjištěno, že TLR3 interaguje s:
TLR3 rozpoznává dsRNA a poly (I:C) a jelikož je exprimován na intracelulárních membránách, ligandy jsou často transfekovány do buněk pomocí kationtových lipozomů jako je lipofectin.
V tomto článku byl použitpřekladtextu z článkuTLR3na anglické Wikipedii.