Dielsova–Alderova reakce

Dielsova–Alderova reakceje reakcekonjugovanéhodienusalkenemza vznikucyklohexenunebo jeho derivátu; jedná se o zvláštní příkladpericyklické reakce, která se podrobněji klasifikuje jako tepelně přípustná [4+2]cykloadicesWoodwardovým–Hoffmannovým symbolem[π4s+π2s]. Popsali jiOtto DielsaKurt Alderroku 1928 a roku 1950 obdrželi za tento objevNobelovu cenu za chemii. Díky tvorbě nových vazeb uhlík-uhlík představuje užitečný postup přípravy šestičlenných cyklů, přičemž se dá dobře ovládat regioselektivita a stereoselektivita vznikajících produktů.Lze ji využít k získání složitějších struktur při výrobě mnoha látek.Dielsovu–Alderovu reakci lze použít i u π-systémů sheteroatomy, jako jsoukarbonylové sloučeninyaiminy, pak se vytváří příslušnéheterocyklické sloučeniny. Reakci lze provést i k přípravě cyklů s jiným počtem atomů, zde ovšem nedosahuje takové univerzálnosti.
Vzhledem k záporným hodnotámΔH°aΔS°u běžných Dielsových–Alderových reakcí je provedení zpětné reakce snazší při vyšších teplotách; takové reakce se však využívají jen zřídka, zejména u Dielsových–Alderových adduktů s určitou zvláštní strukturou.
Dielsova–Alderova reakce patří mezi soustředěné pericyklické reakce.Předpokládá se, že během ní vzniká jediný, cyklický, meziprodukt.Klasifikuje se jako [π4s+π2s] cykloadice, což znamená, že jde o suprafaciální/suprafaciální interakci systému čtyř π elektronů (což odpovídá struktuře dienu) se systémem 2 π elektronů (strukturou dienofilu), interakce, při které vzniká přechodný stav bez energetické bariéry zapříčiněné orbitalovou symetrií a která tak umožňuje poměrně snadný průběh reakce.
Při reakci dochází k vzájemnému působení HOMO/LUMO meziψ2na elektrony bohatého dienu, stejně jako u na elektrony chudého dienofilu. Rozdíl energetické hladiny HOMO a LUMO je zde však tak malý, že může dojít k prohození těchto procesů. Při obrácené Dielsově–Alderově reakci substituenty na dienu, které snižují elektronovou hustotu, snižují energii jeho prázdných orbitaluψ3a substituenty dodávající elektrony zvyšují energii orbitalu π do takové míry, že se interakce mezi těmito orbitaly stávají nejvýznamnějšími stabilizujícími orbitalovými interakcemi; HOMO a LUMO reaktantů se tak nacházejí ve stavu, kdy dochází k tvorbě vazeb, jak je zobrazeno níže. Jelikož se reaktanty nacházejí ve svých základních stavech, tak k zahájení reakce stačí teplo a není třeba dodávat energii pomocí světla.
„Převažující domněnkou“ je, že takto probíhá většina Dielsových–Alderových reakcí;což je však dosud předmětem sporů. I když se většina Dielsových–Alderových reakcí ukazuje jako stereospecifické syn adice dvou látek, tak byl navržen i diradikálový mechanismusa na základě důkazů získaných výpočetními metodami se zjistilo, že pozorovaná stereospecifita nevylučuje dvoukrokovou adici, při které by vznikal meziprodukt přeměňující se na výslednou látku rychleji než může rotovat, což by umožnilo inverzi stereochemie.
U některých Dielsových–Alderových reakcí dochází při jejich provádění v polárních rozpouštědlech, jako jsoudimethylformamidaethylenglykol,a dokonce i voda,k výraznému zrychlení průběhu; například reakce cyklopentadienu s butenonem probíhá ve vodě 700krát rychleji než v 2,2,4-trimethylpentanu.Bylo navrženo několik možných vysvětlení tohoto jevu, jako například nárůst efektivní koncentrace kvůli hydrofobnímu uzavíránía stabilizace vodíkové vazby přechodného stavu.
Detaily stereochemie produktu závisí na geometrii dienu a dienofilu. Obzvláště u vnitromolekulárních reakcí je přednostní vznik jednoho z produktů ovlivňován vzájemným působením substituentů reaktantů; významný vliv má ovšem také konformační stabilita struktury přechodného stavu.
Teorii předních molekulových orbitalů lze využít i pro vysvětlení regioselektivity pozorované u Dielsových–Alderových reakcí substituovaných reaktantů. Výpočty energií a orbitalových koeficientů předních orbitalůvýchozích látek poskytují výsledky, které souhlasí s hodnotami získanými pomocí analýzy rezonančních efektů substituentů:
Regioselektivita Dielsových–Alderových reakcí je většinou v souladu s pravidlemortho-para, které získalo svůj název tak, že vzniklý cyklohexenový produkt má substituenty navázané na pozicích odpovídajících pozicímortoaparau disubstituovaných arenů.
Dien se skupinou dodávající elektrony na C1 (prvním uhlíku) má největší HOMO koeficient na C4, zatímco dienofil se skupinou odtahující elektrony na C1 má nejvyšší LUMO koeficient na C2. Spojením vlivu těchto koeficientů dochází k substituci na polozeorto, tak, jak je to níže zobrazeno na obrázku1. Dien substituovaný na C2, jak je znázorněno na obrázku2, má nejvyšší HOMO koeficient na C1, a tak se z něj tvoříparaprodukt. Prozkoumáním uvedeních mezomerních forem ze snadno ověřit, že tyto souhlasí s odhady získanými při uvažování elektronové hustoty a polarizace.
S ohledem na energeticky nejlépe spárované dvojice HOMO-LUMO, tedy na maximalizaci interakční energie při tvorbě vazeb mezi centry s největšími orbitalovými koeficienty, lze odvodit, že regioizomer vznikající v největším množství bude výsledkem takové kombinace dienu s dienofilem.Při pokročilejších úvahách se berou v úvahu tři typy substituentů:Zodtahující, tedy snižující HOMO a LUMO koeficienty (CF3, NO2, CN, C(O)CH3),Xdodávající, což jsou ty, které zvyšují HOMO a LUMO koeficienty,Cspojující, které zvyšují HOMO a snižují LUMO koeficienty (fenyl, vinyl)), což vede k 18 možným kombinacím. Metoda maximalizace orbitalových interakcí správně předpovídá produkt ve všech případech, pro které jsou dostupná experimentální data. Při neobvyklých situacích, jako jsou například přítomnostXdodávajícíchskupin u dienu i dienofilu, se může přednostně objevovat substituce 1,3.Takové případy jsou však vzácné.
Dielsovy–Alderovy reakce jsou stereospecifické, stereochemie dienu a dienofilu se při nich zachovávají – například pokud jsou substituenty v konfiguracicis(případnětrans), tak dochází ke vzniku produktů, jejichž substituenty jsou vzhledem k cyklohexenovému kruhu ve stejné konfiguraci. Zcis,cis- atrans,trans-disubstituovaných dienů se tvoří produkty scissubstituenty, zatímco při použitícis,trans-disubstituovaného dienu se utvoří sloučenina stranssubstituenty.
Pokud se na dvou koncích nově vzniklé jednoduché vazby vytvoří stereocentra, pak mohou vznikat dva produkty s odlišnou stereochemií. Jestliže je nejvýznamnější substituent na dienofilu orientován směrem k π systému dienu, pak se vytvoříendopřechodný stav, v opačném případě (nejvýznamnější substituent na dienofilu je orientován směrem od π systému) vznikáexopřechodný stav.
Nachází-li se na dienofilu jeden substituent odtahující elektrony nebo konjugující, případně dva takové substituenty ve vzájemné polozecis, pak je možné předpovědět, který produkt vznikne. U obvyklých Dielsových–Alderových reakcí je většinou upřednostňovánendomeziprodukt, i když je často stericky méně výhodný; tento jev se nazýváAlderovo endo pravidlo; podle Aldera vzniká ve větším množství přechodný stav s „maximálním nahromaděním dvojných vazeb“.Endoselektivita je obvykle výraznější u „tvrdších“ dienofilů jako jsoumaleinanhydridabenzochinon, zatímco při použití jiných, napříkladakrylátůakrotonátůse neobjevuje tak často.
Nejvíce přijímaným vysvětlením tohoto jevu je přednostní interakce mezi π systémy dienofilu a dienu, často nazývané „sekundární orbitalový efekt“, vliv ovšem mohou mít takédipólovéavan der Waalsovy síly, selektivita může být též ovlivněna vlastnostmi rozpouštědla.
Vysvětlení pomocí sekundárního překryvu orbitalů poprvé navrhl Robert Burns Woodward v roce 1917,podle něj se orbitaly spojené při reakci s dvojnou vazbou dienu překrývají s jeho vnitřními orbitaly, což je možné pouze uendomeziproduktů. I když původní vysvětlení zahrnovalo jen orbital α atomu dvojné vazby dienofilu, tak se následně ukázalo, že se na jevu podílí α i β uhlíkové atomy, pokud to geometrie molekuly umožňuje.
U značně substituovaných dienů či objemných dienofilů mohou sterické efekty převrátit obvyklouendoselektivitu a vést ke vznikuexoizomeru.
Při Dielsově–Alderově reakci lze použít cyklický i necyklický dien, na kterém navíc mohou být různé substituenty;podmínkou ovšem je, aby se mohl vytvářet s-ciskonformaci, jelikož pouze v této konformaci může dojít k požadované reakci.
I když jsou butadieny obvykle stabilnější v konformaci s-transnež v s-cis, tak je rozdíl jejich energií většinou malý (~2–5 kcal/mol).
Dostatečně objemný substituent na C2 nebo C3 může reakci urychlit destabilizací s-transkonformace a vynucením konformace s-cis; například 2-terc-butylbuta-1,3-dien (4,4-dimethyl-3-methylidenpent-1-en) je 27krát reaktivnější než samotný butadien.Dien, který má takové substituenty jak na C2, tak i na C3, bude kvůli sterickým interakcím destabilizujícím konformaci s-cisméně reaktivní.
Dieny s velkými substituenty na koncových uhlících (C1 a C4) rychlost reakce snižují, pravděpodobně kvůli omezení vzájemné přístupnosti dienu a dienofilu.
Obzvlášť reaktivním dienem je 1-methoxy-3-trimethylsiloxy-buta-1,3-dien, známý také jakoDanishefského dien,který lze použít v organické syntéze α,β nenasycených systému cyklohexenonů eliminací 1-methoxy substituentu po odstranění enolsilyletherovéchránicí skupiny. K významným derivátům 1-methoxy-3-trimethylsiloxy-buta-1,3-dienu patří 1,3-alkoxy-1-trimethylsiloxy-1,3-butadieny (Brassardovy dieny)a 1-dialkylamino-3-trimethylsiloxy-1,3-butadieny (Rawalovy dieny).Zvýšená reaktivita těchto a dalších podobných dienů je způsobena vlivem C1 a C3, které ovlivňují energii HOMO.
Nestabilní, a tedy vysoce reaktivní, dieny, z nichž se nejčastěji používajío-chinodimethany, lze připravit přímo na místě jejich použití.K běžným metodám přípravy těchto látek patří pyrolýza benzocyklobutenůči odpovídajících sulfonů,1,4-eliminace orthobenzylsilanůa stannanůa také redukce α,α'-orthobenzyldibromidů.
Stabilní dieny jsou často málo reaktivní a Dielsova–Alderova reakce u nich probíhá pouze při vyšších teplotách; jako dien lze použít napříkladnaftalen, který však vytváří addukty jen se značně reaktivními dienofily, jako jeN-fenyl-maleimid.Antracen, který je méně aromatický (a tedy reaktivnější při Dielsových–Alderových syntézách) může při 80 °C na svém prostředním kruhu vytvořit 9,10 addukt smaleinanhydridema při 250 °C i sethynem, který je slabým dienofilem.
U běžné Dielsovy–Alderovy reakce je skupina odtahující elektrony na dienofilu konjugována s alkenem; u inverzní varianty je dienofil naopak konjugován se skupinou. která elektrony přitahuje.V molekule použitého dienu se může nacházet „skrytá funkcionalita“. Dienofil reaguje s dienem za tvorby funkcionality na vzniklé molekule. Požadovaný produkt někdy, pokud je dienofil málo reaktivní nebo obtížně přístupný, nelze získat v jediné reakci; příkladem je použití α-chlorakrylonitrilu (CH2=CClCN). Při reakci s dienem se skrz něj zavede do produktu α-chlornitrilová skupina, která je „skrytou funkcionalitou“, jež může být následně hydrolyzována na keton. α-Chlorakrylonitril je ekvivalentem ketenu (CH2=C=O), jenž vytváří tentýž produkt během jediného kroku. Samotný keten ovšem není možné použít, jelikož reaguje s dieny nežádoucím způsobem ([2+2] cykloadicí) a tak je třeba použít „skrytou funkcionalitu“.
K dalším takto použitelným funkčním skupinám patří fosfoniové substituenty (které po Wittigově reakci dávají vzniknout exocyklickým dvojným vazbám), různé sulfoxidy a sulfonylové sloučeniny (obě jsou ekvivalenty ethenu) a nitroskupiny (ekvivalenty ketenu).
Dielsovy–Alderovy reakce, při kterých alespoň jedna z výchozích látek má v molekuleheteroatom, se nazývají hetero-Dielsovy–Alderovy reakce.Napříkladkarbonylové sloučeninymohou reagovat za vznikudihydropyranovýchcyklů, k tvorbě dusíkatých heterocyklů lze použítiminy, a to jako dieny i dienofily.Nitrososloučeninymohou reagovat s dieny za tvorbyoxazinů. Chlorsulfonyl-isokyanát je možné použít jako dienofil za účelem přípravy Vinceova laktamu.
Lewisovy kyselinyjakochlorid zinečnatý,fluorid boritý,chlorid hlinitýachlorid cíničitýmohou být skrz koordinaci s dienofilem katalyzátory Dielsovy–Alderovy reakce. Vzniklý komplex je lepším elektrofilem a rychleji reaguje s dienem, navíc při tom často dochází ke zlepšení regioselektivity a stereoselektivity. Lewisovy kyseliny rovněž umožňují provádět reakci za nízkých teplot, tedy bez tepelné aktivace.
Bylo vyvinuto několik postupů, jak ovlivnit stereoselektivitu Dielsovy–Alderovy reakce; patří k nim použitíchirálních pomocníkůči nízkomolekulárních organických katalyzátorůa katalýzachirálnímiLewisovými kyselinami.Lze také použít Evansovy oxazolidinony,oxazaborolidiny,chelátymědi sbis-oxazolinem,aimidazoliny.
Dielsova–Alderova reakce se využívá při průmyslové výroběcyklopentadienu, který je prekurzorem řadymonomerů. Rovněž nachází využití při výroběvitaminu B6.
V tomto článku byl použitpřekladtextu z článkuDiels–Alder reactionna anglické Wikipedii.