Resvératrol

Leresvératrolest unpolyphénolde la classe desstilbènesprésent dans certains fruits comme lesraisins, lesmûresou lescacahuètes, et dans certaines plantes comme larenouée du Japon. On le retrouve en quantité notable dans leraisin, et donc dans lejus de raisinet levinqui en est issu.
Bien que couramment utilisé commecomplément alimentaireet étudié en laboratoire via des modèles de maladies humaines, il n'existe aucunepreuvede haute qualité que le resvératrolprolonge la vieou a un effet substantiel sur une quelconque maladie humaine.
Son nom viendraitdeVeratrum albumL. var grandiflorum, le vératre blanc, d’où il a été extrait pour la première fois en 1939 par un Japonais, Takaoka. Il est aussi identifié en 1959 dans un eucalyptus puis en 1963 dans la racine de la renouée du Japon,Fallopia japonica(ouPolygonum cuspidatum), unepolygonacéed’Asie orientale très invasive en Europe, mais utilisée depuis des siècles enmédecine traditionnelle chinoiseet japonaise. La découverte du resvératrol dans la pellicule du raisin date de 1976 mais il a fallu attendre 16 ans pour qu’en 1992 Siemann et Creasy l’identifient finalement dans le vin.
À la même époque paraissent deux articles qui vont avoir un grand retentissement sur les études du resvératrol. Le premier en 1992, de Renaud etde Lorgerilmontre qu’une consommation modérée de vin peut protéger de la maladie coronarienne et le second en 1993, de Frankel et al.démontre que c'est le resvératrol du vin qui, en inhibant l’oxydation duLDL, doit être responsable de son effet cardioprotecteur. Le resvératrol est donc un bon candidat pour résoudre l’énigme duparadoxe français, expression qui renvoie à la situation surprenante de la région du sud-ouest, où malgré une consommation élevée de graisses animales, est observé un taux relativement bas de maladies cardio-vasculaires (comparativement aux pays du nord de l’Europe).
Ces travaux ont déclenché une pléthore d’études sur le rôle chimiopréventif despolyphénolsdu vin et en particulier du resvératrol. En dehors de la prévention de la maladie coronarienne, la liste des effets bénéfiques bien documentés de ce composé n'a cessé de croître : elle concerne l’inflammation, l’activation plaquettaire, l’angiogenèse, le maintien de la masse osseuse, la réduction de la masse adipeuse, la neuroprotection, la photoprotection, le vieillissement. Pendant une décennie, les observations étayant les bénéfices pour la santé du resvératol n’ont cessé de s’accumuler mais en s’appuyant majoritairement sur des preuves indirectes comme les études épidémiologiques ou sur les effets biologiques établis sur des systèmesin vitroou d’animaux de laboratoire. Pour l'instant, en raison du manque de preuves directes, beaucoup de ces résultats ne peuvent être étendus à l'homme qu'avec la plus grande prudence, notamment depuis que le12 mai 2014, une équipe italienne a montré que sur unecohortede 783 personnes de plus de65 ans, les taux urinaires de resvératrol n'étaient liés à aucundéterminant de santéou de mortalité.
En2017, une étude publiée par larevue Sciencerappelle que cette molécule a fait l'objet de nombreux travaux de recherche mais« qui ont produit des preuves contradictoires des effets du resvératrol dans différents contextes ». Certains auteurs ont conclu que seules de faibles doses étaient efficacement utiles pour la santé, puis Craveiro et al. ont conclu que de fortes doses de resvératrol inhibent les réponses des cellules humaines T CD4 + face auxantigèneset à faible dose le resvératrol modifie le métabolisme cellulaire en rendant la cellule plus sensible aux antigènes avec une production accrue d'interféron-γ(unecytokineinflammatoire). Ces deux données plaident selon les auteurs en faveur d'une évaluation poussée des risques d'utilisation de resvératrol pour traiter diverses pathologies notamment en contexteauto-immun.
Le resvératrol se présente sous deux formesisomères,trans-etcis-, avec un passage de la formetrans-(E) à la formecis-(Z) parirradiationUV(photoisomérisation). Letrans-resvératrol est donc unemoléculephotosensible qu’une simple exposition à la lumière suffit à transformer de manière irréversible dans son isomèrecis. C'est un composé instable supportant aussi assez mal la chaleur et les milieuxoxydants.
L'isomèretransest la forme bioactive. Contrairement à ce dernier, l'isomèrecisne présente que peu d'effets bénéfiques avérés sur la santé à ce jour.
Le resvératrol est unephytoalexine, c’est-à-dire une substance induite par un stress environnemental ou pathogène (tel qu’une attaque fongique comme leMildiouou leBotrytischez lavigne) et destinée à contenir localement les dégâts du pathogène. La forme isomériquetrans- est plus abondante dans les plantes que la formecis-. On la trouve dans au moins 72 espèces de plantes réparties dans 12 familles. Ce sont les familles de plantes supérieures suivantes :Vitaceae,Myrtaceae,Dipterocarpaceae,Cyperaceae,Gnetaceae,Fabaceae,Pinaceae,Polygonaceae,Moraceae,Fagaceae,Liliaceae.
Parmi les plantes alimentaires, on trouve le resvératrol dans:
Plantes médicinales riches en resvératrol :
Pendant longtemps, des études sur les activités pharmacologiques du resvératrol ont été menées sans connaître les mécanismes d’absorption et debiodisponibilitéde ce composé. Quand l’obtention detrans-resvératrol radiomarqué comme traceur a permis de faire les premières observations, la surprise a été grande de découvrir qu’après une prise orale, on le retrouvait en majorité dans lesurinessous des formes conjuguées et qu’il n’était pratiquement pas décelable dans leplasma sanguin. Le resvératrol ingéré oralement est absorbé à hauteur de 70 % dans l’intestin, ce qui est un taux remarquablement élevé pour un polyphénol. Il apparaît chez certains sujets très rapidement (30 min environ) après ingestion à l’état de trace dans le plasma sanguin mais très rapidement il est métabolisé dans le foie en resvératrol-3-sulfate (ou -4’-sulfate) ou en resvératrol-3-4’-disulfate (ou 3,5-disulfate) et en resvératrol-3-O-glucuronide (ou 4’-O-glucuronide). La glucuronidation en 4’ semble préférentielle.
En 2003, Goldbergen déduisait qu’il« semblait que le rôle bénéfique pour la santé de ces composés sous leur forme non conjuguée, fondé sur des études de leur activitéin vitro, était irréaliste et avait été très exagéré ».
L’étude de la distribution duC-trans-resvératrol dans tous les tissus de la souris peut se faire de manière très précise parautoradiographie. Vitrac et ses collaborateurs (2003)ont observé que la concentration de la radioactivité dans le sang était relativement basse et constante durant les 6 h de l’expérience. Au bout de 3 h, on trouve la concentration la plus élevée dans le duodénum, puis par ordre décroissant, les reins, le foie et les poumons, la rate et le côlon, le cœur, le cerveau et les testicules. En utilisant la microautoradiographie, les auteurs montrèrent que letrans-resvératrol peut pénétrer les tissus, en particulier le foie où les hépatocytes sont capables d’incorporer la radioactivité. En tenant compte de la présence deglucosidesdu resvératrol (picéide,astringine) dans le vin rouge et de leur possible hydrolyse dans l’intestin, les auteurs concluent ainsi:«il peut être suggéré qu’une consommation régulière et modérée de vin rouge devrait pouvoir garantir au corps humain la quantité de resvératrol suffisante pour assurer une action chimiopréventive du cancer».
Il existe de plus des synergies entre les divers polyphénols contenus dans une boisson qui peuvent changer leur biodisponibilité. Il a été montré que lequercétol(contenu aussi dans le vin) interférait avec la sulfatation et la glucuronidation du resvératrol dans le foie et pouvait ainsi accroître sa biodisponibilité.
Une production excessive deradicaux libresdans l’organisme peut provoquer des dégâts importants sur les macromolécules et les cellules de cet organisme. La dégradation des lipides par lestress oxydantprovoquera des dépôts de lipides oxydés dans les vaisseaux à l’origine des plaques d’athérome, perturbera le fonctionnement des membranes cellulaires et produira des dérivés carcinogènes. Les attaques radicalaires de l’ADN seront source de mutations carcinogènes et celles des protéines inhiberont les enzymes et dérégleront les signaux cellulaires de prolifération ou de défense.
Lesantioxydantspeuvent agir à deux niveaux de la réaction d’oxydation :
Le resvératrol, comme tous les polyphénols, possède des groupes hydroxyles phénoliques, Ar-OH, pouvant fournir des hydrogènes H aux radicaux peroxyles L-OOet par là, les neutraliser sous la forme d’hydroxydes L-OOH :
Ar-OH + L-OO→ Ar-O+ L-OOH
Le radical Ar-Oétant assez stable et moins réactif, va briser la chaîne.
Comme il n’existe pas de mesure absolue d’évaluation du potentiel antioxydant d’un composé, il faut recourir à des évaluations comparatives avec d’autres composés. De plus ces comparaisons vont dépendre de la méthode d’évaluation et en particulier du radical libre péroxyle utilisé.
L’exposition aux rayonnements ultra-violets provoque un stress oxydatif au niveau cutané, qui constitue l’un des principaux facteurs du vieillissement de la peau et du risque de mélanome. Plusieurs polyphénols connus pour leurs propriétés antioxydantes, dont le resvératrol, ont fait l’objet d’études portant sur leurs effets photoprotecteurs potentiels dans le cadre d’applications topiques.
Sur des cultures cellulaires de kératinocytes, le traitement avec du resvératrol avant exposition aux UVB induit une inhibition de l’activation de la voie NF-κB et une meilleure survie de cellules, avec une réduction de la production de dérivés réactifs de l’oxygène.
Plusieurs expérimentations sur des souris sans poils montrent par ailleurs que l’application de resvératrol entraîne une réduction significative d’effets d’une exposition aux UVB tels que la prolifération cellulaire, la production de peroxyde d’hydrogène, l’infiltration leucocytaire et la phosphorylation de la survivine.
Une étude récenteréalisée sur des kératinocytes humains a également montré l’effet photoprotecteur du resvératrol contre les UVA, vraisemblablement en agissant sur la voie Keap1-Nrf2qui constitue le principal régulateur de l’activité protectrice des cellules contre le stress oxydatif. Le resvératrol peut dégrader la protéine Keap1, augmenter la quantité de protéine Nrf2 et faciliter son accumulation dans le noyau, protégeant ainsi les kératinocytes contre le stress oxydatif induit par les UVA.
En 2013, une étude sur l’homme portant sur l’effet combiné des UVA et des UVB a mis en évidence plusieurs actions photoprotectrices d’un dérivé stable du resvératrol, le resvératrate. Des effets significatifs ont été observés concernant la coloration de la peau, le développement d’un érythème et l’apparition de cellules entrant en apoptose sous l’effet du coup de soleil. L’action inhibitrice du resvératrol sur la production de mélanine s’est montrée comparable à celle de préparations antioxydantes utilisées dans les protections solaires, mais avec peut-être un mode d’action plus diversifié sur les différentes composantes du bronzage.
Les rayons ultra-violets provoquent un vieillissement prématuré de la peau qui se traduit par une altération des tissus conjonctifs du derme, riches en collagène, occasionnant l’apparition de rides. Une étude récentea montré que le resvératrol et la metformine inhibent l’expression du gène de la métalloprotéinase matricielle 9 et protègent le collagène de la dégradation sous l’effet des UV, par le biais de l’activation de lasirtuine 1.
Des récepteurs spécifiques du 3H-resvératrol ont été découverts dans l’épiderme humain. L’activation de ces récepteurs chez des kératinocytes humains en culture réduit le nombre de cas d’apoptoses artificiellement provoquées par l’exposition au SNP et le relargage de monoxyde d’azote. Selon les auteurs de cette étude, l’action protectrice du resvératrol pour la peau serait probablement due à un effet anti-apoptose de ce composé, dans la mesure où à une même concentration il réduit le nombre de cellules en apoptose tout comme les évènements conduisant à la mort cellulaire déclenchés par le SNP.
Les études cliniques, quand elles sont accessibles, semblent confirmer l’effet anti-vieillissement du resvératrol sur la peau. Par exemple, une étude de l’entreprise Caudalie a montré qu’après 28 jours d’utilisation topique d’une formule à base de resvératrol, les rides profondes étaient réduites de 24 %.
Le resvératrol est capable d’inhiber l’agrégation desplaquettes sanguines. À la suite d'une lésion d’une paroi artérielle, les plaquettes viennent s’accrocher aux parties endommagées du vaisseau et produisent de l’ADPet duthromboxaneA2. Ces composés déclenchent l’agrégation des plaquettes entre elles et le thromboxane A2 provoque de surcroît une vasoconstriction. L’accumulation d’un grand nombre de plaquettes forme une masse compacte pouvant obstruer le vaisseau.
En 1995, Pace-Asciak et ses collaborateursmontrent que deux polyphénols du vin rouge, lequercétolet le resvératrol, peuvent inhiberin vitrol'agrégation plaquettaire induite par l’ADP (ou par la thrombine). Ils établissent également que le resvératrol est capable de bloquer la synthèse du thromboxane A2 à partir de l’arachidonate. La même équipe poursuit l’année suivante ses travauxsur 24 sujets humains auxquels ils font boire par période de 4 semaines, du vin rouge, du vin blanc, du jus de raisin et du jus de raisin additionné de4mg·lde resvératrol. L’analyse de leurs plaquettes montre que les groupes qui ont consommé du vin ou du jus additionné de resvératrol accroissent leur résistance à l’agrégation plaquettaire et diminuent leur thromboxane.
Les propriétés proprement anti-inflammatoires du resvératrol sont mises en évidence en 1997 sur la souris. On s’aperçoit que le resvératrol peut réduire unœdèmede la patte de la souris induit par lecarraghénane, en agissant au niveau desprostaglandines.
Les prostaglandines et les thromboxanes sont des médiateurs lipidiques de l’inflammation dérivés de l’acide arachidonique. L’arachidonate provient lui, en général, desphospholipidesde la membrane plasmique (par action de la phospholipase A2). De ce composé dérivent ensuite par la voie de lacyclooxygénase(COX-1 et COX-2) les prostaglandines et les thromboxanes (voir schéma).
Plusieurs travaux ont montré que le resvératrol est en mesure d’inhiber l’enzyme cible COX-2. Les étudesin vitrosur lescellules épithélialeset sur lesmacrophagesont montré qu'il peut réduire la synthèse de prostaglandines en inhibant l’expression du gène de la COX-2 et en diminuant directement l’activité de la COX-2.
L’aspirineest un médicamentantithrombotiquetrès souvent prescrit bien qu’une proportion importante des patients y soit résistante. En traitant des prélèvements sanguins avec lecollagène(pour provoquer l’agrégation plaquettaire), Stef et ses collaborateursont montré que le resvératrol peut réduire l’agrégation des plaquettes des patients cardiaques résistants à l’aspirine, là où l’aspirine échoue. Toutefois le mécanisme précis d’action du resvératrol n’est pas parfaitement compris.
Des travaux récentssuggèrent que l’effet cardioprotecteur du resvératrol, obtenu grâce à sa puissante inhibition de l’agrégation plaquettaire et son atténuation de l’expression d’une protéine de surface, lasélectine P,
serait lié en amont à la diminution de l’activité de laphospholipase C β(PLC β). Le thromboxane A2 active les plaquettes en se fixant sur un récepteur spécifique de celles-ci couplé à une protéine G et à la phospholipase C (PLC) qui catalyse des réactions produisant IP3 (inositol triphosphate) et DAG (diacylglycérol).
Des travaux réalisés en 2010 montrent que le resvératrol augmente l'expression d'unmicroARN(nommé miR-663) dans les cellules immunitaires humaines, ce qui diminue l'expression d'un autre microARN (le miR-155), ce dernier favorisant la réaction inflammatoire.
Le resvératrol est un agent prometteur dans la chimio-prévention. Il assure la médiation de nombreuses cibles cellulaires impliqués dans les voies de signalisation du cancer. On a étudié la cytotoxicité induite par le resvératrol dans les cellules H1299, des cellules du cancer du poumon non à petites cellules ayant une délétion partielle du gène qui code la protéine p53. Le resvératrol a réduit la viabilité de quatre lignées de cellules avec une relation dose et temps-dépendante. La cytotoxicité induite par le resvératrol dans ces cellules a été en partie médiée par la protéine p53 et a participé à l'activation des caspases 9 et 7 et au clivage de la Poly (ADP-ribose) polymérase. Ces résultats suggèrent une possible stratégie thérapeutique basée sur l'utilisation de resvératrol pour le traitement des tumeurs qui sont généralement insensibles aux thérapies conventionnelles en raison de leur perte de fonction p53 normale.
La transition épithéliale-mésenchymateuse joue un rôle dans la progression tumorale. Pour comprendre le rôle du resvératrol dans l'invasion tumorale et les métastases du cancer du poumon, les auteurs ont cherché à étudier son activité à inhiber le TGF-β1, qui induit in vitro  le développement de cette transition épithéliale-mésenchymateuse dans les cellules du cancer du poumon. Il est apparu que le resvératrol inhibe l'initiation du TGF-β1 induit par la transition épithéliale-mésenchymateuse. Ainsi, in vitro il inhibe le processus invasif et les métastases dans le cancer du poumon.
L'efficacité du traitement combiné de composés phytochimiques avec la clofarabine, un médicament anticancéreux employé dans le mésothéliome malin, a été étudiée. Le traitement associant le resvératrol à la clofarabine a produit un effet synergique anti-prolifératif dans certaines cellules. Dans l'ensemble, les données publiées indiquent que l'effet synergique anti-prolifératif du resvératrol et de la clofarabine est lié à l'inhibition de l'oncogène Akt1 et du facteur de transcription Sp1. Ces données suggèrent que cette association pourrait avoir une valeur thérapeutique dans le traitement dumésothéliome malin.
Le traitement par resvératrol a réduit le volume et le poids des tumeurs dans des modèles animaux de cancer du col de l'utérus mais des études animales utilisant des modèles de cancer du col de l'utérus orthotopiques et des modèles cliniquement pertinents sont essentiels pour mieux comprendre le potentiel anticancéreux de cette molécule.
Les études montrent que le resvératrol allonge la durée de vie chez leslevures, lesnématodeset leskillis, mais nous n'avons pas d'explication quant à la raison pour laquelle cet effet n'est pas présent chez les mouches et les souris.
L’intérêt pour le resvératrol est relancé en 2003 lorsqu’Howitz et ses collaborateursaprès avoir testé de nombreux polyphénols sur la longévité de lalevure de bière(Saccharomyces cerevisiae) s’aperçoivent que le resvératrol est le plus efficace de tous. Lorsqu’une cellule de levure se divise, on peut distinguer la cellule mère de la cellule fille qui est plus petite et compter ainsi le nombre de divisions de la cellule mère jusqu’à sa mort. Alors que la longévité moyenne de la levure sauvage est de 21 générations, celle de la levure avec du resvératrol dans son milieu de culture est 35,7 générations, soit une augmentation de durée de vie de 70 %.
Les auteurs ont ensuite essayé de voir si cet effet pouvait être rapproché d’un autre mécanisme très étudié d’allongement de vie par restriction alimentaire (restriction calorique). On sait depuis les années 1930 que le moyen le plus simple et le plus efficace de rallonger la durée de vie d’un animal est de restreindre sa prise alimentaire. En diminuant sa ration alimentaire normale de 30 à 40 %, on permet à l’animal de vivre en meilleure santé et plus longtemps. Cet effet derestriction calorique(RC) sans malnutrition a été observé chez des espèces aussi diverses que les mouches, les vers ou les rongeurs.
Lin et ses collaborateurs(2000, 2002) ont montré qu’en réduisant la concentration en glucose dans le milieu de culture de 2 % à 0,5 %, on peut allonger la durée de vie réplicative de la levure, accroître sa respiration et activer le gène Sir2. Et inversement, en invalidant le gène Sir2, la restriction calorique (RC) ne produit plus d’extension de durée de vie.
Le mécanisme d’action de la restriction calorique modérée (confirmé et précisé depuis) peut donc être résumé ainsi :
RC ⇒ activation des mitochondries ⇒ activation de SIR2 ⇒ allongement de vie
Peu de temps après ces travaux, Howitz et ses collaborateurss’aperçoivent que, parmi les polyphénols testés, le resvératrol non seulement allonge le plus la durée de vie de la levure mais aussi produit la meilleure activation de SIR2. Ils postulent donc quele resvératrol mime l’effet de la restriction calorique sur l’allongement de vie.
La protéine SIR2 qui appartient à la famille des protéines antivieillissement, lessirtuines, possède chez les mammifères, unorthologue,SIRT1. Les sirtuines sont des enzymes dépendantes duNAD, capables dedésacétylerdes protéines et d’accroître la durée de vie de la levure, du verCaenorhabditis eleganset de la moucheDrosophile.
D’autres analyses génétiques ont montré que dans la restriction calorique sévère, avec moins de 0,05 % de glucose (soit 1/10 de la RC modérée), l’allongement de vie se produit aussi mais sans activer les mitochondries et Sir2.
Il semble donc que le degré de restriction calorique et son déroulement temporel puissent influencer la relation entre mitochondries, sirtuines et longévité. Plusieurs voies métaboliques d’allongement de la vie par RC sont possibles.
Une des premières études de l’effet du resvératrol sur la durée de vie des vertébrés a porté sur un petit poisson à durée de vie courte, leNothobranchius furzeri. Grâce à une supplémentation en resvératrol, ce poisson voit sa durée de vie médiane et maximum s’allonger et les effets du vieillissement sur l’activité motrice se faire moins sentir.
Deux études récentes indiquent qu’untraitement au resvératrol étend la durée de vie de la souris obèseet permet de contrecarrer les effets délétères d’un régime riche en graisse. Le groupe d’Auwerx près de Strasbourg (Lagougeet al.2006)et le groupe de Sinclair de Boston (Bauret al., 2006)ont montré que les effets bénéfiques du resvératrol sur le niveau de glucose et d’insuline des souris obèses ouvrent des perspectives intéressantes pour le traitement dudiabète de type 2.
Lagouge et ses collaborateurs ont administré pendant 9 semaines un régime riche en graisse, représentatif de l’alimentation des pays occidentaux, à deux groupes de souris. Le groupe dont l’alimentation était très fortement enrichie en resvératrola montré une prise de poids inférieure de 40 %. En analysant les tissus musculaires, ils se sont aperçus qu’ils contenaient beaucoup plus demitochondrieset que celles-ci étaient très actives. En accroissant la consommation d’oxygène dans les mitochondries, le resvératrol permet d’éviter une prise de poids indue et fournit une meilleure résistance à la fatigue. Lors d'un test d’endurance, les souris ayant reçu du resvératrol pouvaient courir deux fois plus loin que les autres. L’équipe a établi que l’action du resvératrol passe par l’activation de la sirtuine SIRT1 et d’un coactivateur de transcription PGC-1α qui joue un rôle fondamental dans la biogenèse mitochondriale et l’adipogenèse.
Le groupe de Sinclair eut recours à un protocole expérimental différent de celui d’Auwerx : il utilisa des doses beaucoup plus faibles de resvératrol (1/18de la dose d’Auwerx), durant une période plus longue (deux ans) sur les souris plus âgées. Mais même avec ce traitement à faible dose au long cours, les souris recevant une alimentation grasse additionnée de resvératrol améliorent leur sensibilité à l’insuline et accroissent leur durée de vie de manière sensible par rapport aux souris recevant seulement une nourriture grasse. Par contre, elles connaissent à peu près la même prise de poids.
Les études des deux groupes montrent un accroissement de la biogenèse mitochondriale, de l’activité PGC-1α, de la protéine kinase activée par AMP et des fonctions motrices.
Des travaux montrent néanmoins que le resvératrol n'améliore pas le fonctionnement des mitochondries chez le rat et la souris et que des doses élevés ont un effet toxique.
Pour les souris nourries normalement,ad libitum, on constate qu’elles ne vivent pas plus longtemps lorsqu’elles reçoivent du resvératrol. Mais elles manifestentune plus grande résistance aux affections liées à l’âgetelle une moindre albuminurie, une diminution de l’inflammation, moins de cataractes, une plus grande coordination motrice, une perte de la densité osseuse moins importante.
Chez des lémuriensmicrocèbe, le resvératrol diminue la prise de poids et augmente le métabolisme dans une période d'engraissement naturel. Cet effet, non observé chez les rongeurs, serait propre des primates. Une étude continue sur le retardement des déficits liés à l'âge et l'augmentation de la longévité.
On ne dispose pas encore de publications portant sur les effets du resvératrol sur l’activation des sirtuines chez l’homme, mais l’étude de Civitarese et de ses collaborateurs (2007)portant sur l’effet de la restriction calorique sur l’expression de SIRT1 est assez instructive. Grâce à un petit groupe de personnes qui ont accepté de réduire de 25 % la valeur calorique de leur alimentation pendant 6 mois, ces auteurs ont pu observer une plus grande expression de SIRT1, un plus grand nombre de mitochondries dans les muscles, de moindre dégâts de l’ADN et une amélioration de la fonction mitochondriale.
En raison d’une forte exposition aux espèces réactives oxygénées, l’ADN mitochondrial accumule au cours du temps des mutations qui provoquent le déclin des enzymes mitochondriales. Les dysfonctionnements des mitochondries pourraient être le facteur majeur des maladies neurodégénératives.
Le resvératrol qui peut passer labarrière hémato-encéphaliquepourrait avoir un rôle protecteur vis-à-vis des processus neurodégénératifs dans la maladie de Huntington, de Parkinson et d'Alzheimer.
L’effet du resvératrol a été étudié sur deux modèles animaux de lamaladie d’Huntington: le verCaenorhabditis eleganssurexprimant lahuntingtinemutée responsable de la maladie, sur lequel des testsin vivoont été effectués et une souris transgénique portant le gène muté (codant la huntingtine) dont les neurones ont été analysésin vitro. Dans les deux modèles, le resvératrol supprime les effets toxiques de la huntingtine mutée. Les neurones du ver retrouvent leur réactions normales et la mort neuronale est diminuée chez la souris. L’activation de SIRT1 par le resvératrol conduit à une moindre toxicité dans les cellules neurales qui expriment une forme mutée de la huntingtine.
La destruction par un neurotoxique des neuronesdopaminergiquesde lasubstantia nigrapermet de simuler chez le rat lamaladie de Parkinson. Après avoir fait ingérer du resvératrol (10, 20,40mg·kg) à ces rats, Jin et ses collaborateursont montré qu’au bout de 2 semaines les animaux peuvent récupérer une partie de leur fonction. Ils ont testé les réponses des rats en leur injectant de l’amphétamine : les animaux n’étant lésés que d’un côté, vont se mettre à tourner rapidement sur eux-mêmes, mais ceux qui ont ingéré du resvératrol tournent beaucoup moins.
L’effet du resvératrol a été testé sur deuxmodèles murinsde lamaladie d’Alzheimer(MA) : soit des souris transgéniques portant le gène muté de l’APP, lié à la forme familiale de la MA et développant d’importantes plaques β-amyloïdes sans perte neurale, soit des souris transgéniques surexprimant la protéine p25 qui provoque une dérégulation de laprotéine tauet une dégénérescence neuronale massive.
On constate que les souris p25 ont un niveau de SIRT1 qui croît au fur et à mesure de la perte neurale alors que les souris du premier type ne montrent aucune augmentation de la SIRT1.
En additionnant durant 45 jours à la nourriture des souris APP du resvératrol (à raison de300mg·kg·j), Karuppagounder et ses collaborateursont pu observer une diminution importante de la surface des plaques amyloïdes dans le cortex médial, le striatum et l’hypothalamus. Par contre, aucun changement significatif n’a été trouvé dans l’hippocampe, foyer principal de la maladie d’Alzheimer. Kim et ses collaborateursont observéin vitroque le resvératrol via l’activation de SIRT1, diminue de moitié la mort neurale de cellules transfectées par p25-GFP. Pour réduirein vivola neurodégénération au niveau de l’hippocampe, ils ont dû injecter directement le resvératrol dans les ventricules du cerveau des souris p25. Ils ont alors pu observer une réduction du déficit d’apprentissage et du déclin cognitif. Le resvératrol active SIRT1 qui désacétyle laprotéine p53et l'inhibition de l'apoptose a un effet neuroprotecteur.
Malgré tous ces résultats très favorables sur des modèles animaux ou au niveau cellulaire, l’efficacité et la sécurité du resvératrol en tant quecomplément alimentairen’a toujours pas été démontrée chez l’homme. Certaines contre-indications sont déjà connues : un effet sur les plaquettes sanguines qui pourraient augmenter le risque de saignement. L'augmentation de durée de vie de certains animaux traités au resvératrol a été remise en question par plusieurs laboratoires travaillant sur la levure, la drosophile et le nématode. Il n'est encore pas possible de tirer des conclusions définitives quant aux effets du resvératrol sur l'être humain.
Chez l'être humain, il a été testé dans différentes maladies mais sur peu de personnes. Il pourrait ainsi avoir une action favorable sur les différents paramètres d'unsyndrome métabolique. Dans lastéatose hépatique non alcoolique, il s'avère, par contre, décevant. Son effet hypolipémiant suspecté chez la souris n'est pas retrouvé chez l'homme. Des revues de la littérature publié en 2022 montre quelques effets sur des marqueurs biologiques sans pour autant conclure à un effet clinique significatif.
Une revue systématique et une méta-analyse ont conclu que de fortes doses de resvératrol (≥1000 mg) ont réduit les niveaux de glucose à jeun (WMD: -18,76 mg/dL, IC 95%: -23,43, -14,09; P < 0,00001). De plus, le resvératrol a réduit la pression artérielle systolique (WMD: -7,97 mmHg, IC 95%: -10,63, -5,31; P < 0,00001) et la pression artérielle diastolique (WMD: -3,55 mmHg, IC 95%: -5,18, -1,93; P < 0,00001) chez les patients atteints dediabète de type 2.