กรดโฟลิก

โฟเลตหรืออีกรูปแบบหนึ่งที่รู้จักคือกรดโฟลิกและวิตามินบี9(อังกฤษ:folate, folic acid, vitamin B9) เป็นวิตามินบีชนิดหนึ่งมีปริมาณที่แนะนำต่อวันอยู่ที่  400 ไมโครกรัมและมักใช้เป็นอาหารเสริมในช่วงตั้งครรภ์เพื่อป้องกันภาวะหลอดประสาทไม่ปิด(NTDs) ในทารก (ซึ่งรวมการไม่มีสมองใหญ่สมองโป่ง กระดูกสันหลังโหว่) และยังใช้รักษาภาวะเลือดจางจากการขาดกรดโฟลิกกว่า 50 ประเทศเสริมกรดโฟลิกในอาหารเพื่อเป็นมาตรการลดอัตรา NTDs ในประชากรการเสริมกรดโฟลิกในอาหารเป็นประจำสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองและโรคหลอดเลือดหัวใจเล็กน้อยเป็นวิตามินที่สามารถใช้ทานหรือฉีดก็ได้
ยาไม่มีผลข้างเคียงที่สามัญ
โฟเลตเป็นสารอาหารที่จำเป็นต่อร่างกาย เพื่อผลิตDNARNAและกระบวนการสร้างและย่อยสลายกรดอะมิโนซึ่งจำเป็นต่อการแบ่งเซลล์เนื่องจากมนุษย์ไม่สามารถสร้างกรดโฟลิก ดังนั้นจำต้องได้จากอาหาร
การไม่ได้โฟเลตเพียงพอก็จะทำให้เกิดภาวะขาดโฟเลตซึ่งอาจมีผลเป็นภาวะเลือดจางที่มีเม็ดเลือดขนาดใหญ่ (megaloblastic) เป็นจำนวนน้อย
อาการอาจรวมความล้าหัวใจเต้นเร็ว หายใจไม่ทัน แผลบนลิ้นไม่หาย สีผิวหรือผมเปลี่ยน
การขาดในช่วงตั้งครรภ์เบื้องต้นเชื่อว่าเป็นเหตุของภาวะหลอดประสาทไม่ปิด(NTDs) ในทารกเกินครึ่งการขาดในเด็กอาจเกิดภายในเดือนเดียวที่ทานอาหารไม่ดีในผู้ใหญ่ระดับโฟเลตทั้งหมดในร่างกายอยู่ที่ระหว่าง 10,000-30,000ไมโครกรัม(µg) โดยมีระดับในเลือดเกิน 7 nmol/L (3 ng/mL)
กรดนี้ค้นพบในระหว่างปี พ.ศ. 2474-2486อยู่ในรายการยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลกซึ่งหมายถึงยาที่สำคัญที่สุดในการดูแลสุขภาพขั้นพื้นฐานราคาขายส่งของอาหารเสริมในประเทศกำลังพัฒนาอยู่ที่ 0.001 - 0.005ดอลลาร์สหรัฐ(ประมาณ 4-20สตางค์) โดยปี 2557คำภาษาอังกฤษว่า "folic" มาจากคำภาษาละตินว่าfoliumซึ่งหมายถึงใบไม้โฟเลตมีอยู่ตามธรรมชาติในอาหารหลายอย่างรวมทั้งผักใบเขียวเข้มและตับ
คำว่าโฟเลตหมายถึงวิตามินบี9 ในรูปแบบต่าง ๆ รวมถึง กรดโฟลิก, tetrahydrofolic acid, methyltetrahydrofolate, methenyltetrahydrofolate และ folinic acid
ส่วนทางเคมีโฟเลตหมายถึงไอออนที่ไร้โปรตอนและกรดโฟลิกหมายถึงโมเลกุลที่มีขั้วเป็นกลาง ซึ่งทั้งสองรูปแบบละลายน้ำอยู่ร่วมกันได้
ส่วนองค์กรมาตรฐานสหภาพเคมีบริสุทธิ์และเคมีประยุกต์ระหว่างประเทศ(IUPAC) และ International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) กำหนดว่า โฟเลตเป็นไวพจน์สำหรับกรด pteroylglutamate และกรดโฟลิกสำหรับ pteroylglutamic acid
ชื่ออื่น ๆ รวมทั้ง วิตามินบี9วิตามินบีcวิตามินเอ็มfolacin, และ pteroyl-L-glutamate
การทานกรดโฟลิกในช่วงตั้งครรภ์สัมพันธ์กับโอกาสเสี่ยงหลอดประสาทไม่ปิด(NTDs) และความบกพร่องแต่กำเนิดโดยเฉพาะอื่น ๆ ต่อทารกที่น้อยลงแต่ก็ยังมีความวิตกกังวลทั่วโลกเกี่ยวกับการมีกรดโฟลิกสูงแต่มีวิตามินบี12ต่ำในช่วงก่อนเกิดว่า เป็นเหตุความเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ต่อทารก เพิ่มแนวโน้มของความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมภาวะเนื้อเยื่อไขมันมากส่วนท้อง (central adiposity) และโรคที่มีในผู้ใหญ่ เช่นโรคเบาหวานแบบ 2
แม้ว่าจะมีความกังวลเช่นนี้ แต่ก็ไม่ปรากฏสหสัมพันธ์ระหว่างการทานกรดโฟลิกเสริมของแม่ กับความเสี่ยงต่อโรคหืดที่สูงขึ้นสำหรับเด็กในครรภ์
โฟเลตเป็นสารที่จำเป็นเพื่อความเจริญพันธุ์ทั้งในชายหญิง
เพราะมีส่วนในการสร้างสเปิร์มและดังนั้น จึงจำเป็นที่จะได้อย่างพอเพียงจากอาหารเพื่อหลีกเลี่ยงความเป็นหมันนอกจากนั้นแล้วภาวะพหุสัณฐานของยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่เกี่ยวกับเมแทบอลิซึมของโฟเลต อาจจะเป็นเหตุผลหนึ่งในปัญหาในหญิงบางคนที่ความเป็นหมันไม่ทราบสาเหตุ
การทานกรดโฟลิกเสริมเป็นระยะเวลานานสามารถลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจได้โดย 4%<แม้ว่างานศึกษาอีกงานหนึ่งจะไม่พบผลต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ แต่ก็มีผลลดระดับ homocysteine ในเลือด
การทานกรดโฟลิกเสริมก่อนและระหว่างการตั้งครรภ์อาจลดสภาวะหัวใจพิการในทารก
การทานกรดโฟลิกเสริมเป็นประจำลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองโดย 10% ซึ่งอาจเป็นเพราะบทบาทของโฟเลตในการควบคุมระดับ homocysteineงานทบทวนวรรณกรรมต่าง ๆ ชี้ว่า โอกาสเสี่ยงดูจะลดลงสำหรับบางคนเท่านั้น ถึงกระนั้น ก็ยังไม่มีระดับการเสริมกรดโฟลิกที่แนะนำเพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมองนอกเหนือไปจากระดับ RDA ที่บัณฑิตยสถานแห่งชาติสหรัฐแนะนำคนเอเชียได้ระดับการป้องกันโรคหลอดเลือดในสมองที่สูงกว่าเมื่อเสริมโฟเลตเทียบกับคนยุโรปหรืออเมริกาเหนือการลดโรคหลอดเลือดสมองที่พบ เข้ากับการลดความต่างระหว่างความดันช่วงหัวใจบีบตัวและขยายตัว (pulse pressure) ที่ได้จากการทานโฟเลตเสริม 5 มก. ต่อวัน เพราะว่า ความดันโลหิตสูงเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักของโรคหลอดเลือดสมอง
ยาเม็ดเสริมกรดโฟลิกไม่แพงและใช้ง่าย ซึ่งเป็นเหตุผลที่แนะนำคนไข้โรคหลอดเลือดสมองหรือมีภาวะ homocysteine เกิน (hyperhomocysteinemia) ให้ทานวิตามินบีทุก ๆ วันรวมทั้งกรดโฟลิก
การเสริมกรดโฟลิกอาจเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งบางอย่างเล็กน้อย เช่นมะเร็งต่อมลูกหมากแต่ระดับโฟเลตที่ต่ำก็สัมพันธ์กับมะเร็งบางอย่างอื่น ๆ เช่นเดียวกันแต่ว่า ก็ไม่ชัดเจนว่า การทานโฟเลตตามที่แนะนำหรือว่าสูงกว่านั้น ไม่ว่าจะจากอาหารหรือจากยาเสริม สามารถลดความเสี่ยงมะเร็งได้หรือไม่
โฟเลตเป็นสารสำคัญต่อเซลล์และเนื้อเยื่อที่ต้องแบ่งตัวอย่างรวดเร็วเซลล์มะเร็งก็แบ่งตัวอย่างรวดเร็ว ยาที่ขัดขวางเมแทบอลิซึมของโฟเลตจึงใช้รักษามะเร็งได้ด้วย เช่น ยา methotrexate ที่ใช้รักษาโรคมะเร็งก็เป็นยาต้านโฟเลตด้วย เพราะมันขัดขวางการผลิตวิตามินที่มีฤทธิ์แบบ Tetrahydrofolic acid (THF) จากแบบที่ไม่มีฤทธิ์คือ dihydrofolate (DHF)แต่ว่า methotrexate สามารถเป็นพิษทำให้เกิดผลที่ไม่พึงประสงค์ เช่น การอักเสบในทางเดินอาหารที่ทำให้ยากที่จะทานอาหารปกติ
นอกจากนั้นแล้ว ไขสันหลังอาจทำงานน้อยลงทำให้เกิดภาวะ leukopenia และ thrombocytopenia และตับไตวาย
กรด folinic ภายใต้ชื่อการค้า leucovorin ซึ่งเป็นโฟเลตแบบ formyl-THF สามารถแก้พิษของ methotrexateแต่ว่า กรด Folinic ไม่ใช่กรดโฟลิก
และยาเสริมโฟลิกก็ไม่มีหลักฐานว่าช่วยในการเคมีบำบัดโรคมะเร็งแต่ว่า มีกรณีการทดแทนกรด folinic ด้วยกรดโฟลิกโดยอุบัติเหตุ สร้างผลร้ายรุนแรงต่อคนไข้ที่กำลังใช้ยา methotrexate สำหรับเคมีบำบัด
ดังนั้นเป็นเรื่องสำคัญสำหรับผู้ที่ได้ methotrexate ที่จะทำตามคำแนะนำของแพทย์เกี่ยวกับการใช้กรดโฟลิก หรือกรด folinic
การเสริมกรด folinic สำหรับคนไข้ที่ได้ methotrexate ก็เพื่อให้เซลล์ที่แบ่งตัวช้ากว่า (มะเร็ง) ได้โฟเลตเพียงพอเพื่อทำหน้าที่ปกติได้
เนื่องจากเซลล์มะเร็งจะใช้โฟเลตที่ให้เสริมหมดเพื่อแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว ดังนั้น จึงไม่สามารถใช้กันปัญหาที่มากับ methotrexate ได้
มีหลักฐานที่สัมพันธ์การขาดโฟเลตกับโรคซึมเศร้าหลักฐานจำกัดจากงานทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม(RCT) แสดงว่า การให้กรดโฟลิกเสริมยากลุ่มSSRI(เช่น ฟลูออกซิติน) อาจมีประโยชน์และงานศึกษาที่มหาวิทยาลัยแพทย์แห่งหนึ่ง (University of York and Hull York Medical School) พบความสัมพันธ์ระหว่างโรคซึมเศร้ากับระดับโฟเลตที่ต่ำงานศึกษาหนึ่งโดยกลุ่มเดียวกันมีผู้ร่วมการทดลอง 15,315 คนยาเสริมกรดโฟลิกมีผลต่อตัวรับnoradrenaline และตัวรับเซโรโทนินภายในสมอง ซึ่งอาจเป็นเหตุให้กรดโฟลิกสามารถต้านความซึมเศร้าได้
แม้ว่ากลไกของโรคจิตเภทและโรคซึมเศร้าจะยังไม่ชัดเจน แต่ว่า โฟเลตที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ (bioactive) คือ methyltetrahydrofolate (5-MTHF) เป็นสารที่รับกลุ่ม methyl จากสารให้เมทิลเช่น S-adenosyl methionine (SAMe) โดยตรง และอำนวยการนำ dihydrobiopterin (BH2) ไปใช้ใหม่โดยเปลี่ยนเป็น tetrahydrobiopterin (BH4) ซึ่งเป็น cofactor ที่จำเป็นในการสังเคราะห์สารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีนหลายอย่าง รวมทั้งเซโรโทนินและโดพามีนดังนั้น BH4จึงเป็นตัวควบคุมการสื่อประสาทแบบโมโนอะมีน และจำเป็นในการอำนวยฤทธิ์ของยาแก้ซึมเศร้าโดยมาก
นอกจากนั้นแล้ว 5-MTHF ยังมีบทบาททั้งโดยตรงโดยอ้อมต่อกระบวนการเติม methyl ให้ดีเอ็นเอ(DNA methylation), การสังเคราะห์ NO2, และเมแทบอลิซึมแบบคาร์บอนเดี่ยว ๆ (one-carbon metabolism)
งานศึกษาปี 2552 (substudy of the Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study) รายงานการใช้อาหารเสริมที่มีกรดโฟลิกวิตามินบี6(pyridoxine) และวิตามินบี12(cyanocobalamin) ว่าลดโอกาสเสี่ยงการเกิดจุดภาพชัดเสื่อมเนื่องจากอายุ (age-related macular degeneration) โดย 34.7%
มีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างกรดโฟลิกวิตามินบี12และธาตุเหล็กการขาดอย่างหนึ่งอาจจะไม่ปรากฏถ้ามีอีกอย่างหนึ่งเกิน ดังนั้น ทั้งสามอย่างต้องสมดุลกัน
โอกาสเสี่ยงจากความเป็นพิษเนื่องจากกรดโฟลิกมีน้อย เพราะว่า โฟเลตละลายน้ำได้ ร่างกายจึงขับออกทางปัสสาวะเป็นประจำแต่ปัญหาอย่างหนึ่งที่สัมพันธ์กับการได้กรดโฟลิกสูงก็คือมันอาจอำพรางการวินิจฉัยภาวะเลือดจางเหตุขาดวิตามินบี12(pernicious anaemia)และผลลบอย่างอื่น ๆที่เป็นไปได้ต่อสุขภาพ
การขาดโฟเลตอาจมาจากการทานอาหารที่ไม่ถูกอนามัย คือไม่ได้รวมผักและผลไม้เพียงพอ, จากมีโรคที่ทำให้ดูดซึมกรดโฟลิกได้ไม่ดี เช่น Crohn's disease หรือ celiac disease, จากความผิดปกติทางกรรมพันธุ์ที่มีผลต่อระดับโฟเลต, และจากการทานยาบางอย่าง เช่น phenytoin, sulfasalazine, หรือ trimethoprim-sulfamethoxazoleการขาดโฟเลตจะแย่ลงถ้าดื่มเหล้า
การขาดโฟเลตอาจทำให้เกิดลิ้นอักเสบ (glossitis) ท้องเสีย ซึมเศร้า สับสนเลือดจาง, ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด(NTDs) หรือความพิการทางสมองสำหรับทารกในครรภ์อาการอื่น ๆ อาจรวมความล้าผมหงอก แผลในปาก เจริญเติบโตช้า และลิ้นบวม
ภาวะนี้สามารถวินิจฉัยโดยการตรวจนับเม็ดเลือดอย่างสมบูรณ์(CBC) วัดระดับวิตามินบี12และระดับโฟเลตในเลือดแม้ว่า CBC อาจจะแสดงเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic) แต่นี่ก็อาจจะเป็นอาการของการขาดวิตามินบี12ได้ด้วยระดับโฟเลตในเลือดที่เท่ากับหรือน้อยกว่า 3 μg/L แสดงว่าขาดแม้ว่าระดับโฟเลตในเลือดสามารถสะท้อนสถานะของโฟเลต แต่ระดับโฟเลตในเม็ดเลือดแดงจะสะท้อนถึงการสะสมในร่างกายได้ดีกว่าหลังจากทานเข้าไปเพราะว่า ระดับในเลือดจะมีปฏิกิริยาเมื่อทาน รวดเร็วกว่าที่ระดับในเม็ดเลือดแดงจะมีระดับโฟเลตในเม็ดเลือดแดงที่เท่ากับหรือต่ำกว่า 140 μg/L บ่งว่าขาด
ระดับ homocysteine ที่สูงขึ้นอาจแสดงการขาดโฟเลตในร่างกาย แต่ระดับ homocysteine ก็อาจมีผลจากระดับวิตามินบี12วิตามินบี6การทำงานของไตและพันธุกรรมได้วิธีอย่างหนึ่งเพื่อจำแนกอาการระหว่างการขาดโฟเลตและวิตามินบี12ก็คือตรวจระดับกรด methylmalonic (MMA)MMA ที่ปกติ แสดงว่าขาดโฟเลตและระดับ MMA ที่สูง แสดงว่าขาดวิตามินบี12
การขาดโฟเลตรักษาโดยการทานโฟเลตเสริมประมาณ 400-1,000 μg ต่อวัน
วิธีนี้ได้ผลดีมากในการเพิ่มการสะสมในร่าง แม้ในกรณีที่มีปัญหาการดูดซึมคนไข้ที่มีเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic) ต้องตรวจว่าขาดวิตามินบี12ก่อนเสริมโฟเลต เพราะว่า ถ้าคนไข้ขาดวิตามินบี12การเสริมโฟเลตจะกำจัดภาวะเลือดจาง แต่สามารถทำปัญหาทางประสาทให้แย่ลง
คนไข้ที่อ้วนมาก คือมีดัชนีมวลกายสูงกว่า 50 มีโอกาสขาดโฟเลตมากกว่าคนไข้โรค celiac disease ก็มีโอกาสขาดสูงกว่าด้วยการขาดวิตามินบี12อาจนำไปสู่การขาดโฟเลต ซึ่งจะเพิ่มระดับ homocysteine และอาจมีผลเป็นโรคหลอดเลือดหัวใจหรือสภาวิรูปแต่เกิดสำหรับทารกในครรภ์
งานวิจัยบางงานแสดงว่าการให้เหล็ก-โฟเลตเสริมกับเด็กอายุน้อยกว่า 5 ขวบอาจเพิ่มอัตราการตายเนื่องจากโรคมาลาเรียซึ่งทำให้องค์การอนามัยโลกเปลี่ยนนโยบายเสริมเหล็ก-โฟเลตให้กับเด็กในเขตที่มาลาเรียชุก เช่นในอินเดีย
เพราะความแตกต่างในการพร้อมดูดซึมของยาเสริมกรดโฟลิก และประเภทของโฟเลตที่พบในอาหารต่าง ๆ จึงได้สร้างระบบมาตรฐาน dietary folate equivalent (DFE) ขึ้น
คือ 1 DFE = 1 μg ของโฟเลตที่ได้ทางอาหาร หรือ = .6 μg ของกรดโฟลิกเสริม
วิทยาศาสตรบัณฑิตยสถานสหรัฐอเมริกาได้ตั้งระบบ Dietary Reference Intake (DRIs) เพื่อเป็นค่าอ้างอิงใช้วางแผนและประเมินสารอาหารที่คนปกติแต่ละคนควรได้
โดยมีค่าอ้างอิง 4 ค่าคือ ความจำเป็นประเมินเฉลี่ย (Estimated Average Requirements, EARs), ค่าแนะนำจากอาหาร (Recommended Dietary Allowances, RDAs, ค่าแต่ละวันที่เพียงพอสำหรับคน 97-98% ในสหรัฐอเมริกา),
ค่าอย่างน้อย (Adequate Intakes, AI) ถ้าข้อมูลทางวิทยาศาสตร์ที่มียังไม่สามารถตั้งค่า EARs และ RDAs, และค่าสูงสุด (tolerable upper intake levels, UL, ระดับการทานสูงสุดที่พิจารณาว่าปลอดภัย)
ส่วนค่าสูงสุดสำหรับโฟเลตหมายถึงกรดโฟลิกสังเคราะห์เท่านั้น เพราะยังไม่ปรากฏว่า การได้โฟเลตเป็นจำนวนมากจากอาหารตามธรรมชาติเสี่ยงต่อสุขภาพองค์กรความปลอดภัยอาหารยุโรป (European Food Safety Authority) ได้ทบทวนข้อมูลปัญหาความปลอดภัยแล้วได้ตั้งค่าสูงสุดสำหรับผู้ใหญ่ที่ 1,000 μg
ป้ายอาหารในสหรัฐอเมริกาจะแสดงค่าเป็น % ที่ควรได้ต่อวัน (%DV)
สำหรับป้ายโฟเลต 100% ของ DV เท่ากับ 400 μg
โดยเดือนพฤษภาคม 2559 ค่าก็ยังดำรงอยู่ที่ 400 μg
โฟเลตมีอยู่เป็นจำนวนมากในอาหารธรรมชาติผัก(โดยเฉพาะผักใบเขียว)ผลไม้น้ำผลไม้ถั่วผลิตภัณฑ์นมไก่และเนื้อไข่อาหารทะเลข้าวและเบียร์บางอย่างส่วนอาโวคาโดบีตรูตผักโขมฝรั่งตับยีสต์และหน่อไม้ฝรั่งเป็นอาหารที่มีโฟเลตมากที่สุดในประเทศหลายประเทศ กฎหมายบังคับให้เพิ่มกรดโฟลิกในผลิตภัณฑ์ข้าว โดยประชากรจะได้กรดโฟลิกเป็นจำนวนสำคัญจากผลิตภัณฑ์เช่นนี้เพราะยาเสริมกรดโฟลิก และโฟเลตประเภทที่พบในอาหารต่าง ๆ มีความแตกต่างในการพร้อมดูดซึม จึงได้เกิดระบบมาตรฐาน dietary folate equivalent (DFE) ขึ้น
คือ 1 DFE = 1 μg ของโฟเลตที่ได้ทางอาหาร หรือ = .6 μg ของกรดโฟลิกเสริม
หรือลดลงเป็น 0.5 μg ถ้าทานเมื่อท้องว่าง
โฟเลตที่มีอยู่ในอาหารโดยธรรมชาติ จะไวความร้อนและรังสีอัลตราไวโอเลตและละลายน้ำได้และจะไวความร้อนถ้าอยู่กับกรดและอาจจะไวออกซิเดชันด้วยผลิตภัณฑ์อาหารแทนบางอย่างไม่มีโฟเลตพอตามที่กำหนดใน RDAs
โฟเลต คือ วิตามินบี9สามารถผลิตจากสารตั้งต้นของวิตามิน คือ กรด pteroylmonoglutamic (วิตามินบี10)
ในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1920 นักวิทยาศาสตร์เชื่อว่า การขาดโฟเลตและภาวะเลือดจางเป็นโรคเดียวกันในปี คศ. 1931 นักวิจัย พญ. ลูซี่ วิลส์ ได้ทำข้อสังเกตสำคัญที่นำไปสู่การระบุโฟเลตว่าเป็นสารอาหารที่จำเป็นเพื่อป้องกันภาวะเลือดจางในช่วงตั้งครรภ์คือหมอได้แสดงว่า ภาวะโลหิตจางสามารถรักษาได้ด้วยยีสต์ที่ใช้ผสมเหล้า
ต่อมาในปลายคริสต์ทศวรรษ 1930 จึงระบุโฟเลตได้ว่าเป็นสารที่มีฤทธิ์รักษาในยีสต์
แล้วต่อมาสกัดจากผักโขมฝรั่งได้ในปี 1941ในปี 1943 จึงสามารถสกัดในรูปแบบผลึก แล้วระบุโครงสร้างทางเคมีของมันได้
งานวิจัยนี้ต่อมานำไปสู่การสังเคราะห์ยาต้านโฟเลต คือ aminopterin ซึ่งเป็นยารักษาโรคมะเร็งแรก โดยได้หลักฐานของประสิทธิผลยาโดยปี 1948 (ทำโดย Sidney Farber)
ต่อมาในคริสต์ทศวรรษ 1950 และ 1960 นักวิทยาศาสตร์จึงได้ค้นพบกลไกทางเคมี-ชีวภาพของโฟเลตในปี 1960 ผู้เชี่ยวชาญสัมพันธ์การขาดโฟเลตกับปัญหาหลอดประสาทไม่ปิด(NTDs) ในทารกในครรภ์เป็นครั้งแรกและโดยปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 นักวิทยาศาสตร์สหรัฐจึงเริ่มเข้าใจว่า แม้ว่าจะมีโฟเลตในอาหารและยาเสริม แต่ประชาชนก็ยังมีปัญหาได้โฟเลตตามที่จำเป็น สหรัฐอเมริกาจึงเริ่มโปรแกรมเสริมโฟเลตในอาหาร
โฟเลตเป็นสารที่จำเป็นเพื่อผลิตและดำรงรักษาเซลล์ใหม่ ๆ เพื่อสังเคราะห์ดีเอ็นเอเพื่อสังเคราะห์อาร์เอ็นเอเพื่อป้องกันการเปลี่ยนแปลงต่อดีเอ็นเอ และดังนั้น จึงช่วยป้องกันมะเร็งและสำคัญเป็นพิเศษในช่วงที่มีการแบ่งและการเติบโตของเซลล์อย่างรวดเร็ว เช่น ในช่วงวัยทารกหรืออยู่ในครรภ์
โฟเลตเป็นตัวอำนวยปฏิกิริยาที่แลกเปลี่ยนคาร์บอนอะตอมเดียวหลายรูปแบบผ่านกระบวนการ methylation
และการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก(ที่เด่นที่สุดคือ thymine แต่รวม purine ด้วย)ดังนั้น การขาดโฟเลตจะขัดขวางการสังเคราะห์ดีเอ็นเอและการแบ่งเซลล์ โดยมีผลต่อเซลล์สร้างเม็ดเลือด (hematopoietic cell) และเนื้องอกมากที่สุด เพราะเหตุความถี่ในการแบ่งเซลล์
ส่วนการถอดรหัสอาร์เอ็นเอ (RNA transcription) และการสังเคราะห์โปรตีนที่ตามมา จะได้รับอิทธิพลน้อยกว่าจากการขาดโฟเลต เนื่องจาก mRNA สามารถนำไปใช้ใหม่ได้อีก เทียบกับการสังเคราะห์ดีเอ็นเอที่ต้องสร้างตัวใหม่เลย
เนื่องจากการขาดโฟเลตจำกัดการแบ่งเซลล์การสร้างเม็ดเลือดแดงก็จะถูกขัดขวางทำให้เกิดภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดใหญ่ (megaloblastic anemia) ซึ่งกำหนดโดยการมีเม็ดเลือดแดงที่ยังไม่โตเต็มที่แต่มีขนาดใหญ่
ซึ่งเกิดจากการขัดขวางการถ่ายแบบดีเอ็นเอการซ่อมแซมดีเอ็นเอ และการแบ่งเซลล์ ทำให้เกิดเม็ดเลือดแดงขนาดใหญ่ที่เรียกว่า megaloblast (คือ hypersegmented neutrophil) โดยมีไซโทพลาซึมมากที่สามารถสังเคราะห์อาร์เอ็นเอและโปรตีน แต่มีการจับกลุ่ม (clumping) หรือการแบ่งแยก (fragmentation) ของโครมาตินที่นิวเคลียสเซลล์ขนาดใหญ่เหล่านี้ แม้จะยังไม่โตเต็มที่ (เป็น reticulocytes) จะปล่อยออกจากไขสันหลังก่อนควรเพื่อชดเชยภาวะเลือดจางทั้งผู้ใหญ่และเด็กจำเป็นต้องได้โฟเลตเพื่อผลิตเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาว และป้องกันภาวะเลือดจาง
การขาดโฟเลตในหญิงมีครรภ์เชื่อว่าเป็นเหตุต่อภาวะหลอดประสาทไม่ปิด(NTDs) ต่อทารกในครรภ์
ดังนั้น ประเทศพัฒนาจำนวนมากบังคับให้เสริมโฟเลตในอาหารมีธัญพืชเป็นต้น
NTDs จะเกิดตอนต้น ๆ ของการตั้งครรภ์ (เดือนแรก) ดังนั้น หญิงจำเป็นต้องทานโฟเลตจำนวนมากเริ่มตั้งแต่ครรภ์
โฟเลตจำเป็นในการผลิตเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาวและการขาดโฟเลตอาจจะทำให้โลหิตจาง ซึ่งเป็นเหตุของความล้าความอ่อนเพลีย และความไม่มีสมาธิ
ในรูปแบบของสารประกอบ tetrahydrofolate แบบต่าง ๆ สารอนุพันธุ์ของโฟเลตเป็นซับสเตรตของปฏิกิริยาที่ถ่ายโอนคาร์บอนอะตอมเดียวหลายอย่าง และมีบทบาทในการสังเคราะห์ dTMP (2′-deoxythymidine-5′-phosphate) จาก dUMP (2′-deoxyuridine-5′-phosphate)
เป็นซับสเตรตของปฏิกิริยาที่สำคัญที่วิตามินบี12มีส่วนร่วม เป็นตัวการจำเป็นในการสังเคราะห์ดีเอ็นเอและดังนั้น จึงเป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้สำหรับเซลล์ที่แบ่งตัวทั้งหมด
วิถีการสร้าง tetrahydrofolate (THF, FH4) เริ่มที่การรีดิวซ์กรดโฟลิก (F) เป็น dihydrofolate (DHF, FH2) แล้วรีดิวซ์เป็น THF โดยมีเอนไซม์dihydrofolate reductase เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาวิตามินบี3ในรูปแบบของNADPHเป็น cofactor ที่จำเป็นต่อกระบวนการสังเคราะห์ทั้งสอง
โดยโมเลกุลไฮไดรด์จะถ่ายโอนจาก NADPH ไปยังตำแหน่ง C6 ของวงแหวน pteridine เพื่อรีดิวซ์กรดโฟลิกเป็น THF
ส่วน Methylene-THF (CH2FH4) เกิดขึ้นจาก THF โดยเพิ่มสะพาน methylene จากตัวให้คาร์บอน 3 ตัว คือ formate, serine, หรือไกลซีน.
Methyl tetrahydrofolate (methyl-THF, CH3-THF) สามารถทำจาก methylene-THF โดยรีดิวซ์กลุ่ม methylene พร้อมด้วย NADPH
อีกรูปแบบหนึ่งของ THF ก็คือ 10-formyl-THF ซึ่งเกิดจากการออกซิไดซ์ methylene-THF หรือเกิดจาก formate ให้กลุ่ม formyl ต่อ THF นอกจากนั้นแล้ว histidine ยังสามารถให้คาร์บอนอะตอมหนึ่งกับ THF เพื่อสร้าง methenyl-THF ได้ด้วย
วิตามินบี12เป็นตัวรับอย่างเดียวของ methyl-THF ซึ่งเป็นปฏิกิริยาที่ผลิต methyl-B12(methylcobalamin)
และก็มีตัวรับ methyl-B12เดียวคือ homocysteine โดยเป็นปฏิกิริยาที่เร่งโดยเอนไซม์ homocysteine methyltransferase
ปฏิกิริยาเหล่านี้สำคัญเพราะว่าถ้าเอนไซม์ homocysteine methyltransferase บกพร่อง หรือถ้าขาดวิตามินบี12ก็จะนำไปสู่สถานการณ์ที่เรียกว่ากับดักเมทิล ("methyl-trap") ของ THF ที่ THF เปลี่ยนไปเป็นบ่อเก็บ methyl-THF
ซึ่งไม่มีทางสร้างหรือสลายเป็นอย่างอื่น กลายเป็นตัวดูด THF ซึ่งจะทำให้ขาดโฟเลตต่อมาดังนั้น การขาดวิตามินบี12จะสร้างบ่อเก็บ methyl-THF ขนาดใหญ่ที่ไม่สามารถทำปฏิกิริยาอะไรได้ และมีอาการปรากฏเหมือนกับขาดโฟเลต
ปฏิกิริยาที่นำไปสู่บ่อเก็บ methyl-THF สามารถแสดงเป็นห่วงลูกโซ่ดังต่อไปนี้
กรดโฟลิกที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพจะอยู่ในรูปแบบของ tetrahydrofolate และสารอนุพันธุ์อื่น ๆ
การมีให้กับร่างกายขึ้นอยู่กับฤทธิ์ของเอนไซม์dihydrofolate reductase ในตับซึ่งเป็นกระบวนการที่ช้ามากในมนุษย์ คือ น้อยกว่า 2% ของหนู(และมีการแปรผัน [variation] ของฤทธิ์เอนไซม์เกือบ 5 เท่าตัว) ซึ่งนำไปสู่ภาวะกรดโฟลิกสะสมที่ไม่มีการสร้างหรือสลายตัวมีการเสนอว่า ปฏิกิริยาระดับต่ำที่จำกัดการเปลี่ยนกรดโฟลิกเป็นสารที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพในรูปแบบอื่น จะเกิดขึ้นเมื่อทานกรดโฟลิกในระดับที่สูงกว่าพิจารณาว่าปลอดภัย (UL ที่ 1 มก./วัน สำหรับผู้ใหญ่)
มียาหลายอย่างที่ขัดขวางการสังเคราะห์กรดโฟลิกและ THF รวมทั้ง
งานสำรวจระหว่างปี 1988-1991 (NHANES III 1988-91) และ 1994-1996 (1994-96 CSFII) ชี้ว่า ผู้ใหญ่โดยมากทานโฟเลตไม่เพียงพอแต่ว่าโปรแกรมเสริมกรดโฟลิกในสหรัฐอเมริกาได้เพิ่มปริมาณกรดในอาหารที่ทานอย่างสามัญที่สุดเช่น
ธัญพืชที่ทานเป็นอาหารเช้า ข้าว และดังนั้น คนอเมริกันจะได้โฟเลตจากอาหารตามที่จำเป็น
การเสริมกรดโฟลิก (folic acid fortification) เป็นการเติมกรดโฟลิกใส่แป้งประกอบอาหารเพื่อมุ่งปรับสาธารณสุขโดยเพิ่มระดับโฟเลตในประชากร
ในสหรัฐอเมริกา อาหารจะเสริมด้วยกรดโฟลิก ซึ่งเป็นรูปแบบธรรมชาติอย่างหนึ่งของโฟเลต แม้จะเป็นแบบที่อาหารธรรมชาติให้เป็นส่วนน้อย
ตั้งแต่ค้นพบความสัมพันธ์ระหว่างการได้กรดโฟลิกไม่พอและภาวะหลอดประสาทไม่ปิด(NTDs) ในทารกในครรภ์ รัฐบาลและองค์กรสาธารณสุขทั่วโลกได้แนะนำให้หญิงที่จะมีครรภ์เสริมกรดโฟลิก
แต่ว่าการเสริมแหล่งอาหารโดยตรงสร้างความขัดแย้ง โดยเป็นประเด็นเสรีภาพของบุคคลและความกังวลในเรื่องความเป็นพิษดังที่กล่าวมาในส่วนก่อน ๆ
ในสหรัฐอเมริกา มีความกังวลว่า แม้รัฐบาลกลางจะบังคับให้เสริมอาหาร แต่ก็ไม่ได้คอยตรวจตราว่ามีผลที่ไม่ต้องการด้วยหรือไม่
ประเทศ 76 ประเทศทั่วโลกบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในแหล่งอาหารอย่างน้อยคือข้าวสำคัญชนิดหนึ่ง โดยเกือบทั้งหมดเป็นการเสริมแป้งข้าวสาลีตามข้อมูลเดือนพฤศจิกายน 2556ประเทศรวมทั้ง
โดยเดือนพฤศจิกายน 2556 ยังไม่มีประเทศใดในสหภาพยุโรปที่บังคับให้เสริมกรดโฟลิก
มีข้อขัดแย้งในออสเตรเลียว่าควรจะใส่กรดโฟลิกลงในผลิตภัณฑ์เช่นขนมปังหรือแป้งทำอาหารหรือไม่ประเทศออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ความจริงได้ตกลงร่วมกันเสริมอาหารผ่านการควบคุมขององค์กรมาตรฐานอาหารออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ (Food Standards Australia New Zealand)
ออสเตรเลียได้เสริมแป้งทั้งหมดตั้งแต่วันที่ 18 กันยายน 2552แม้ว่า มาตรฐานจะเป็นสำหรับทั้งออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ แต่รัฐบาลออสเตรเลียก็ได้กล่าวว่า ขึ้นอยู่กับนิวซีแลนด์ว่าจะใช้มาตรฐานนี้หรือไม่มาตรฐานบังคับให้เสริมโฟเลต 0.135 มก. ต่อขนมปัง 100 ก.
ในปี 2546 กลุ่มวิจัยของโรงพยาบาลเด็กแห่งมหาวิทยาลัยโทรอนโตได้พิมพ์งานศึกษาที่แสดงว่า การเสริมกรดโฟเลตในแป้งในประเทศแคนาดามีผลลดการเกิดนิวโรบลาสโตมาอย่างน่าทึ่ง ซึ่งเป็นมะเร็งที่อันตรายมากในเด็กเล็ก ๆในปี 2552 มีหลักฐานจากมหาวิทยาลัยแมคกิลล์เพิ่ม ที่แสดงการลดความชุกกำเนิดของทารกที่มีสภาวะวิรูปของหัวใจรุนแรงแต่กำเนิดโดย 6.2%
กรดโฟลิกที่ใช้เสริมอาหารเป็นรูปแบบสังเคราะห์ที่เรียกว่า pteroylmonoglutamateซึ่งอยู่ในภาวะออกซิไดซ์ และมีการจับคู่ (conjugation) กับกลูตาเมตเดี่ยว ๆดังนั้นกรดนี้จึงดูดซึมเข้าร่างกายผ่านระบบที่ต่างจากโฟเลตที่มีในธรรมชาติ ซึ่งอาจมีผลต่างต่อโปรตีนยึดโฟเลตและตัวขนส่ง (transporter)
กรดโฟลิกดูดซึมได้ดีกว่าโฟเลตตามธรรมชาติโดยดูดซึมผ่านลำไส้อย่างรวดเร็วดังนั้น จึงสำคัญที่จะพิจารณา Dietary Folate Equivalent (DFE) เมื่อคำนวณโฟเลตที่ได้
คือ โฟเลตตามธรรมชาติ 1 µg เท่ากับ 1 DFE แต่เพียงแค่ 0.6 µg ของกรดโฟลิกก็เท่ากับ 1 DFE แล้ว
การเสริมโฟลิกในอาหารเริ่มบังคับใช้ในแคนาดาในปี 2541 โดยเสริมกรดโฟลิก 150 µg ต่อแป้งเสริมและข้าวที่ยังไม่หุง 100 ก.โดยมุ่งลดความเสี่ยงภาวะหลอดประสาทไม่ปิด(NTDs) ในเด็กเกิดใหม่การเสริมข้าวเป็นเรื่องสำคัญเพราะว่าเป็นอาหารที่ทานอย่างกว้างขวาง และตัว neural tube ก็เกิดพัฒนาการภายใน 4 อาทิตย์แรกในครรภ์ บ่อยครั้งก่อนที่มารดาจะรู้ว่าตนตั้งครรภ์ แคนาดาประสบผลสำเร็จลด NTDs โดย 19% ตั้งแต่เริ่มโปรแกรมงานศึกษา 7 จังหวัดในระหว่างปี 2536-2545 แสดงการลดอัตราทั่วไปของ NTDs 46% หลังจากที่เริ่มโปรแกรม
ตอนแรกประเมินว่า โปรแกรมจะเพิ่มการทานกรดโฟลิกของแต่ละคนที่ 70-130 µg ต่อวัน แต่ปรากฏว่าปริมาณเพิ่มจริง ๆ เกือบสองเท่าที่ประเมินซึ่งอาจจะเป็นเพราะว่าอาหารโดยมากเสริมเกิน 160-175% ของค่าที่คาดหวังนอกจากนั้นแล้ว คนสูงอายุยังทานวิตามินเสริมที่เพิ่มกรดโฟลิกอีก 400 µg ต่อวัน
ทำให้กังวลว่า ประมาณ 70-80% ของประชากรมีโฟเลตในเลือดที่ไม่มีเมแทบอลิซึมในระดับที่ตรวจเจอได้ และการได้ขนาดสูงอาจเร่งการเจริญเติบโตของ preneoplastic lesions (รอยโรคก่อนที่จะกลายเป็นเนื้องอก)ยังไม่ชัดเจนว่า การเสริมกรดโฟลิกขนาดไหนอาจจะเป็นโทษ
ตามการสำรวจของประเทศแคนาดาหญิง 58% บอกว่าตนเริ่มใช้วิตามินรวม/ที่มีกรดโฟลิก หรือเสริมกรดโฟลิกอาจล่วงหน้าการมีครรภ์ถึง 3 เดือน
หญิงที่มีรายได้สูงกว่า และมีการศึกษามากกว่า จะเสริมกรดโฟลิกมากกว่าก่อนตั้งครรภ์
หญิงที่วางแผนตั้งครรภ์และอายุเกิน 25 ปีมีโอกาสเสริมกรดโฟลิกสูงกว่า
องค์กรสาธารณสุขของแคนาดามุ่งโปรโหมตความสำนึกถึงความสำคัญของการเสริมกรดโฟลิกสำหรับหญิงทั้งหมดในช่วงอายุที่มีลูกได้ และมุ่งลดความไม่เท่าเทียมกันทางสังคม-เศรษฐกิจโดยแจกกรดโฟลิกแก่หญิงกลุ่มที่เสี่ยง
นิวซีแลนด์ตอนแรกวางแผนที่จะเสริมขนมปัง (ยกเว้นแบบอินทรีย์หรือแบบไม่ใส่ผงฟู) เริ่มตั้งแต่ 18 กันยายน 2552 แต่ภายหลังเปลี่ยนเป็นรอดูงานวิจัยเพิ่มขึ้นโดยมีสมาคมคนทำขนมปัง (Association of Bakers)และพรรคเขียว (Green Party)ที่ค้านการบังคับให้เสริม โดยเรียกว่าเป็นการบังคับให้ยากับคนเป็นจำนวนมาก
ต่อมารัฐมนตรีความปลอดภัยอาหารได้ทบทวนการตัดสินที่จะเสริมในเดือนกรกฎาคม 2552 แล้วอ้างว่า การทานโฟเลตเกินสัมพันธ์กับมะเร็งดังนั้น รัฐบาลนิวซีแลนด์ก็ยังทบทวนอยู่ว่าจะบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในขนมปังหรือไม่
มีข้อขัดแย้งกันมาก่อนในสหราชอาณาจักรถึงการเสริมกรดโฟลิกลงในผลิตภัณฑ์เช่นขนมปังหรือแป้งทำอาหารในขณะที่องค์กรมาตรฐานอาหารของรัฐแนะนำให้เสริมกรดโฟลิกและแป้งข้าวสาลีจริง ๆ ก็เสริมเหล็กอยู่แล้วแต่การเสริมกรดโฟลิกในประเทศสามารถทำโดยอาสาและไม่ได้บังคับ
องค์กรสาธารณสุขของรัฐบาลกลางสหรัฐ (USPHS) แนะนำให้หญิงเพิ่งตั้งครรภ์เสริมกรดโฟลิกเพิ่ม 0.4 มก. / วัน ซึ่งสามารถทานเป็นยาเสริม
แต่ว่า นักวิจัยจำนวนมากเชื่อว่าวิธีนี้ไม่ได้ผลดีพอ เพราะว่า การตั้งครรภ์ครึ่งหนึ่งในประเทศไม่ได้วางแผน และหญิงทุกคนไม่ได้ทำตามที่แนะนำ
ประชากรประมาณ 53% ทานวิตามินเสริม ในขณะที่ 35% ทานวิตามินเสริมที่มีกรดโฟลิก
ชายบริโภคโฟเลตมากกว่าหญิง (เทียบโดย DFE) คนผิวขาวที่ไม่ใช่เชื้อสายละตินอเมริกันทานโฟเลตมากกว่าคนเม็กซิกันอเมริกันและคนผิวดำที่ไม่ใช่เชื้อสายละตินอเมริกันหญิงผิวดำ 29% ทานโฟเลตไม่เพียงพอกลุ่มอายุที่ทานโฟเลตและกรดโฟลิกมากที่สุดก็คือคนอายุมากกว่า 50 ปี5% ทานเกินระดับสูงสุดที่แนะนำ
ในปี 2539องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) บังคับให้เสริมกรดโฟลิกในขนมปังธัญพืชแป้งทำอาหาร อาหารที่ทำจากข้าวโพดพาสตาและข้าวซึ่งเริ่มใช้ตั้งแต่ 1 มกราคม 2541 และมุ่งลดความเสี่ยงต่อภาวะหลอดประสาทไม่ปิด(NTDs) ต่อเด็กในครรภ์โดยเฉพาะโดยมีความกังวลบ้างว่า ขนาดที่เสริมยังอาจไม่พอ
โดยเป็นผลของโปรแกรมการเสริมอาหาร อาหารเสริมได้กลายมาเป็นแหล่งกรดโฟลิกที่สำคัญในอาหารคนอเมริกันศูนย์ป้องกันโรค (CDC) ใช้ข้อมูลสภาพวิรูปแต่กำเนิดจากบันทึก 23 แห่งที่ครอบคลุมพื้นที่ประมาณครึ่งหนึ่งของสหรัฐ แล้วประมาณค่านอกช่วงโดยถือนัยเอาทั้งประเทศ
ข้อมูลบ่งว่า ตั้งแต่เสริมกรดโฟลิกในธัญพืชดังที่บังคับโดยองค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) อัตรา NTDs ได้ลดลง 25% ในสหรัฐอเมริกาก่อนโปรแกรมการเสริม มีการตั้งครรภ์ 4,100 รายที่มีผลจาก NTDs แต่ละปีในสหรัฐอเมริกา
ตั้งแต่เริ่มโปรแกรม จำนวนได้ลดลงเป็น 3,000 รายต่อปี
ผลของโปรแกรมการเสริมอาหารต่ออัตรา NTDs ในประเทศแคนาดาก็มีผลดีเช่นกัน โดยแสดงการลดความชุกโดย 46%ผลลดที่เห็นเป็นไปตามอัตรา NTDs ที่มีก่อนโปรแกรม คือโปรแกรมได้กำจัดค่าแปรผันระหว่างภูมิภาคต่าง ๆ ของ NTDs ในแคนาดาก่อนโปรแกรม
เมื่อองค์การอาหารและยาสหรัฐบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในปี 2539 ค่าประเมินการทานกรดโฟลิกเพิ่มอยู่ที่ 100 µg/วันแต่ข้อมูลจากงานศึกษาที่มีผู้เข้าร่วม 1,480 รายแสดงว่า กรดที่ทานจริง ๆ เพิ่มขึ้น 190 µg/วัน และระดับ DFE เพิ่มขึ้นเป็น 323 µg / วันส่วนการทานโฟลิกเกินระดับสูงสุดที่แนะนำ (คือ กรดโฟลิก 1,000 µg / วัน) เกิดเฉพาะในบุคคลที่ทานทั้งยาเสริมกรดโฟลิกและอาหารที่เสริมดังนั้นโดยรวม ๆ แล้ว โปรแกรมการเสริมกรดโฟลิกได้เพิ่มการทานกรดโฟลิกมากกว่าที่คาดไว้