Гепатоканцероген

Гепатоканцероген(отлат.hepar„печень“ +лат.cancer„рак“ идр.-греч.γενναω„рождаю“) — различные факторы окружающей среды, обладающие опухолевородными свойствами, которые негативно влияют на ткани и клетки печени (гепатоциты), вызывая злокачественные опухоли. К таким факторам относят:
Большинство гепатоканцерогенов — это химические вещества.
Химические гепатоканцерогены представлены многочисленными органическими соединениями, лишь небольшое число неорганических веществ обладают такой способностью.
Большинство химических гепатоканцерогенов —полициклические ароматические углеводородыи их производные. Они образуются в результате процессов сгораниянефтепродуктов, продуктов угольной и коксохимической промышленности,древесины, бытового мусора, неполного сгораниятоплива, в результате перекаливания масел, при сильной жарке мяса и рыбы, входят в состав сигаретного дыма,смога, обнаруживаются в воздухе городов, крупных нефте-, коксохимических предприятий, ТЭС работающих наугле. Многие ПАУ, помимо канцерогенной активностью обладают тератогенным действием.
В организм ПАУ попадают несколькими путями:
Проникнув в кровь ПАУ переносятся впечень, где обезвреживаются до инертных растворимых в воде и неканцерогенных метаболитов. Однако, зачастую продукты окисления ПАУ вызывают негативные изменения клеток — озлокачествление или опухолевую трансформацию.
Рассмотрим действие одного из производныхбензантрацена—эпоксибензантрацена.
Попадая в гепатоцит, бензантрацен окисляется (гидроксилируется) микросомальной системой, катализируемойцитохромом P450, до эпоксида. Эпоксид является веществом с высокой реакционной способностью, за счёт образования цикла, между атомомкислородаи молекулойуглеводорода(цикл имеет сильное напряжение), вследствие этого он может легко связываться снуклеофильнымигруппамиазотистых оснований, входящих в составДНК. Процесс взаимодействияэпоксидас нуклеофильными группами ДНК называется алкилированием. Алкилирование происходит с образованием ковалентно связанных (зачастую очень прочно)ДНК-аддуктовс нуклеиновыми основаниями (в особенности сгуанином). Образовавшиеся аддукты вызывают целый ряд повреждений ДНК, которые приводят к нарушениютранскрипцииимутациям. Помимо сильнейшего канцерогенного действия эпоксибензатрацен оказывает и сильное токсическое воздействие, однако, если его концентрация в клетках мала (<5 мкг/л), то продукты дальнейшего окисления менее опасны и выводятся из организма. Бо́льшая концентрация эпоксида (от 5 мкг/л) в клетках печени, приводит к опухолевой трансформации,апоптозуи гибели. Накопление продуктов окисления эпоксида, также влечёт за собой мутации иопухолевородное воздействие.
Многиеароматические аминышироко используются в промышленности и в быту. Они обладают резобтивным действием — вызывая опухоли, отдалённые от места попадания или введения. Такими способностями обладают:
Ароматические амины проникают в организм человека несколькими путями:
Механизм действия этих канцерогенов сходен с механизмом действияПАУ. Попадая в гепатоцит, ароматический амин гидроксилируется до эпоксида, который в зависимости от концентрации либо повреждает генетический материал клетки, вызывая трансформацию или гибель клетки, либо обезвреживается ферментной системой до более безопасных метаболитов.
Афлатоксины(сокр. отAspergillusflavustoxins) — являются сильнейшими гепатоканцерогенами, продуцируются некоторыми видами микроскопических грибов родааспергилл(A.flavus,A.parasiticusитд.).
Все афлатоксины —контаминантыи попадают в организм человека исключительноалиментарнымпутём т.е с пищевыми продуктами, которые были поражены микромицетами аспергиллами (основу составляют продукты растительного происхождения с высоким содержанием масел икрахмала—арахис,зерновые культуры,кукуруза,сухофрукты, реже встречаются в продуктах животного происхождения —молоке, мясе и яйцах).
Механизм воздействия нагепатоцитыимеет сходства с механизмом воздействияПАУ. Однако продукты гидроксилирования имеют более высокие окислительные свойства и повреждают клетки посредством нарушения структуры целостности биомембран и алкированиянуклеиновых кислот.
В молекулах афлатоксинов большое количество атомов кислорода, вследствие этого, попадая в клетку печени и подвергаясь микросомальному гидроксилированию молекулы приобретают чрезвычайно реакционноспособные свойства. Они немедленно начинают алкилировать цепиДНК, образуя с ними прочные аддукты. Алкилирование ДНК приводит к повреждениям гена-онкосупрессораp53, вплоть до утраты к экспрессии белка. Тем самым лишая гепатоцитапоптоза. Дальнейшее продолжение процесса приводит к трансформации клеток, посредством активации некоторыхонкогенов, например, K-ras, вызываягепатоцеллюлярную карциному.
Скорость алкилирования лимитируется концентрацией продуктов гидроксилирования, однако, даже минимальное количество причиняет серьёзные повреждения гепатоцитам. Помимо этого они обладают сильнейшейгепатотоксичностью(в особенностиАфлатоксин B1— наиболее токсичный,СДЯВ, минимальная летальная доза для человека составляет менее 2 мг/кг).
Афлатоксины способны вызывать у человека острые и хронические микотоксикозы, названные афлатоксикозами. Возникновению афлатоксикозов способствует отсутствие надлежащего санитарно-эпидемиологического контроля за продуктами питания, особенно в странах с жарким и влажным климатом (страны тропической Африки, Юго-восточной Азии и Индия), где среди местного населения наблюдаются высокие показатели цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Отравление афлатоксинами требует безотлагательных мер медицинской помощи.
Из неорганических гепатоканцерогенов следует отметитьмышьяк, соединения кадмия ишестивалентный хром.
Шестивалентный хром является генотоксичным непрямым гепатоканцерогеном. Попадая в клетку печени, он переходит в более стабильное пятивалентное состояние, которое обладает ярко выраженнойгенотоксичностью. Помимо пятивалентного состояния образуется и трехвалентный хром.