Inflammation

L'inflammationest la réaction stéréotypée dusystème immunitaire, face à une agression externe (infection,trauma,brûlure,allergie,etc.) ou interne (cellules cancéreuses) des tissus. C'est un processus ditubiquitaireouuniverselqui concerne tous les tissus, faisant intervenir l'immunité innéeet l'immunité adaptative. Elle est cependant inhibée dans lesystème immunitaire des muqueuses, dont le mécanisme d'action est spécifique.
L'inflammation est identifiée en médecine par le suffixe -ite. Traditionnellement, les symptômes associés à l'inflammation sont décrits en latin par «dolor, calor, rubor, tumor, et functio laesa» (douleur, chaleur, rougeur, œdème et perte de fonctionnalité). Le plus gros problème qui découle de l'inflammation est que la défense de l'organisme attaque à la fois les agents nocifs et non nocifs, d'une manière qui endommage les tissus ou les organes sains.
L'inflammation chroniqueest une réponse à de nombreuses transformations de l'environnement et du comportement modernes (elle est favorisée par lasédentarité, la mauvaise hygiène alimentaire (malbouffe), lapollution, les altérations dumicrobiote humain) et un facteur important dans le développement demaladies de civilisationtelles que larésistance à l'insuline, l'obésité, lesmaladies cardiovasculaires, lesmaladies immunitaires, et même lestroubles de l'humeuret ducomportement.
Dès les premières civilisations, on trouve des témoignages de sa connaissance et de sa guérison. Les premiers écrits sont apparus dans des papyrus égyptiens datant de 3000av. J.-C.En Grèce et à Rome, un livre a été conservé, l'un des nombreux écrits deAulus Cornelius Celsus, encyclopédiste, "De Medicinae", dans lequel quatre signes cardinaux d'inflammation sont identifiés.
Traditionnellement, à sa suite, les symptômes associés à l'inflammation sont décrits en latin par «dolor, calor, rubor, tumor, et functio laesa» (douleur, chaleur, rougeur, œdème et perte de fonctionnalité — la formulation des quatre premiers étant attribués àAulus Cornelius Celsuset celle du cinquième souvent attribuée àClaude Galien). Si l’inflammation est connue depuis l’Antiquité, l’impotence fonctionnelle a été rajoutée à sa définition parRudolf Virchowen 1858.
En 1793, le chirurgien écossaisJohn Huntera souligné ce qui est aujourd'hui considéré comme une évidence : « L'inflammation n'est pas une maladie, mais une réponse non spécifique qui produit un effet curatif sur le corps dans lequel elle se produit ».
Le pathologisteJulius Cohnheima été le premier chercheur à utiliser le microscope pour examiner les vaisseaux sanguins enflammés dans des membranes minces et translucides, telles que le mésentère et la langue de la grenouille. Il observa la réorganisation initiale du flux sanguin, la formation de l'œdème après augmentation de la perméabilité vasculaire,la migration des leucocytes. En 1867, il démontra que l'émigration des globules blancs était à l'origine du pus. La contribution de Cohnheim fut fondamentale pour comprendre l'ensemble du processus inflammatoire.
Le biologiste russeIlya Ilitch Metchnikovdécouvrit le processus dephagocytose, en observant l'ingestion d'épines de rose par les amibocytes de larves d'étoiles de mer, et de bactéries par les leucocytes de mammifères (1882) ; la conclusion de ce chercheur était que l'objet de l'inflammation était de faire en sorte que des cellules ayant une capacité phagocytaire atteignent la zone lésée afin qu'elles puissent phagocyter des agents infectieux. Cependant, il est vite devenu clair que les facteurs cellulaires (phagocytes) et les facteurs sériques (anticorps) étaient essentiels à la défense contre les micro-organismes. En reconnaissance de cela, Metchnikoff etPaul Ehrlich(qui a développé la théorie humorale) ont partagé le prix Nobel de médecine en 1908. .
A ces noms il faut ajouter celui de SirThomas Lewisqui, par de simples expériences sur la réponse inflammatoire de la peau, a établi le concept que divers produits chimiques induits localement par la stimulation d'une lésion, comme l'histamine, sont des facteurs médiateurs des altérations vasculaires. d'inflammation. Ce concept fondamental est à la base des importantes découvertes de médiateurs chimiques de l'inflammation et de la possibilité d'utiliser des médicaments anti-inflammatoires.
L'inflammation aiguë peut être considérée comme la première ligne de défense contre les blessures infligées à un tissu. Elle fait partie dusystème immunitaire inné.
Le processus d'inflammation aiguë est initié par les cellules immunitaires résidentes déjà présentes dans le tissu impliqué, principalement lesmacrophagesrésidents, lescellules dendritiques, leshistiocytes, lescellules de Kupfferet lesmastocytes. Ces cellules possèdent des récepteurs de surface appelésrécepteur de reconnaissance de motifs moléculaires(PRR), qui peuvent reconnaître (c'est-à-dire se lier à) deux sous-classes de molécules, qui agissent comme signal déclencheur :
Au début d'une infection, d'une brûlure ou d'autres blessures, ces cellules reconnaissent un signal de danger pour l'organisme (l'un des PRR reconnaît un PAMP ou un DAMP) et s'activent, libérant des médiateurs inflammatoires responsables des signes cliniques de l'inflammation du tissu concerné.
Les cellules immunitaires réagissent aux stress physiques détectés dans les tissus (chaleur, froid, pression) et produisent les médiateurs sérotonine et histamine, qui sont de puissants agents vasoactifs qui agissent sur la contraction et la perméabilité des vaisseaux artériels et veineux.
Telle que définie, l'inflammation aiguë est une réponse immunovasculaire à des stimuli inflammatoires. Cela signifie que l'inflammation aiguë peut être largement divisée en une phase vasculaire, qui se produit en premier, suivie d'une phase cellulaire impliquant des cellules immunitaires (plus spécifiquement des granulocytes myéloïdes dans le cadre aigu).
La réponse inflammatoire aiguë nécessite une stimulation constante pour être soutenue. Les médiateurs inflammatoires sont de courte durée et se dégradent rapidement dans les tissus. Par conséquent, l'inflammation aiguë commence à se résorber dès que le stimulus est supprimé.
L'inflammation est déclenchée par l'action de médiateurs chimiques, qui déclenchent la phase vasculaire, ou vasculo-exsudative. On constate :
En plus des médiateurs dérivés des cellules, plusieurs systèmes de cascade biochimiques acellulaires - constitués de protéines plasmatiques préformées - agissent en parallèle pour initier et propager la réponse inflammatoire. Ceux-ci incluent lesystème du complément, activé par les bactéries, et les systèmes decoagulationet defibrinolyse, activés par la nécrose (par exemple, brûlure, traumatisme).
Les facteurs chimiques produits durant l'inflammation (histamine,bradykinine,sérotonine,leucotrienesetprostaglandines) augmentent la sensation de douleur, induisent localement lavasodilatationdesvaisseaux sanguinset le recrutement dephagocytes, en particulier lesneutrophiles. Les neutrophiles peuvent également produire des facteurs solubles contribuant à la mobilisation d'autres populations deleucocytes. Les cytokines produites par les macrophages et les autres cellules du système immunitaire inné constituent un relais de la réponse immunitaire. On compte, parmi ces cytokines, leTNFα,HMGB1, etl'interleukine-1.
Les trois cytokines majeures de l'inflammation sont l'interleukine-1, l'interleukine-6et lefacteur de nécrose tumorale. On les nomme le trio pro-inflammatoire.
Sous l'influence de médiateurs chimiques, lescellules endothéliales(formant les vaisseaux sanguins) s'activent. Cela entraîne une vasodilatation localeartériolairepuiscapillairequi provoque :
Ce gonflement local desvaisseaux sanguinsprovoque la rougeur (rubor) et la sensation de chaleur (calor).
L’augmentation de l'apport sanguin permettra d’évacuer lescellulesmortes et lestoxines(détersion), et d’apporter les éléments nécessaires à la guérison, notamment des globules blancs pour combattre les corps étrangers.
Les molécules médiatrices modifient également les vaisseaux sanguins pour permettre la migration desleucocytes, principalement des neutrophiles et des macrophages, hors des vaisseaux sanguins (extravasation) et dans les tissus. Dans des conditions normales, l'endothélium ne permet pas la sortie des protéines et l'échange se fait parpinocytose. Au cours de l'inflammation, les bases morphologiques de l'endothélium sont altérées par l'action de médiateurs chimiques, produisant une altération des jonctions cellulaires et des charges négatives de la membrane basale. Généralement, cet effet se produit dans les veinules, mais s'il est très intense, il atteint les capillaires et une extravasation se produit en raison de la rupture.
Parallèlement, les cellules endothéliales activées expriment des molécules d'adhésion (nécessaires à ladiapédèse). De son côté, la diminution de la vitesse (stase) permet aux leucocytes de se marginaliser le long de l'endothélium, un processus essentiel à leur recrutement dans les tissus.
Le vaisseau devenant plus perméable, l’eau duplasmasanguin s'épanche parosmosevers les tissus.
La perméabilité accrue des vaisseaux sanguins entraîne une exsudation (fuite) de liquide dans les tissus. La fuite de liquide provoque une augmentation de la viscosité du sang, ce qui augmente la concentration des globules rouges (congestion veineuse).
L’œdèmeinflammatoire (tumor) est donc la conséquence du passage duplasma(plus précisément d'unexsudat) dans la zone lésée. Il se traduit par un gonflement du tissu touché, et comprime lesnerfsalentour, provoquant la sensation douloureuse et les démangeaisons (dolor). Certains des médiateurs libérés comme labradykinineaugmentent la sensibilité à la douleur (hyperalgésie). La perte de fonction (functio laesa) est probablement le résultat d'un réflexe neurologique en réponse à la douleur.
L'œdème a plusieurs fonctions : il permet l'apport jusqu'à la lésion de moyens de défense (immunoglobulines, protéines ducomplément…), la dilution de l'agentpathogène, et la limitation du foyer inflammatoire.
Le mouvement du liquide plasmatique entraîne avec lui des protéines importantes, telles que lafibrineet lesimmunoglobulines(anticorps), dans le tissu enflammé.
Une partie du liquide tissulaire exsudé sera également acheminée par lesvaisseaux lymphatiquesvers lesganglions lymphatiquesrégionaux. Dans des conditions normales, le système lymphatique filtre et contrôle les petites quantités de liquide extravasculaire qui ont été perdues par les capillaires. Au cours de l'inflammation, la quantité de liquide extracellulaire augmente, et le système lymphatique participe à l'élimination de l'œdème. De plus, dans ce cas, une plus grande quantité de leucocytes, de débris cellulaires et de microbes passe dans la lymphe, pour lancer la phase de reconnaissance et d'attaque dusystème immunitaire adaptatif. Comme pour les vaisseaux sanguins, les lymphatiques prolifèrent également dans les processus inflammatoires, pour répondre à la demande accrue. Les vaisseaux lymphatiques peuvent devenir secondairement enflammés (lymphangite) ou les ganglions lymphatiques peuvent devenir enflés (lymphadénite), en raison d'une hyperplasie desfollicules lymphoïdeset d'un nombre accru de lymphocytes et de macrophages.
Les molécules d’adhésion (CAM, intégrines, sélectines) libérées par les cellules endothéliales sont un signal pour les leucocytes présents dans les vaisseaux sanguins, qui dans la région inflammatoire ont tendance à quitter le milieu du courant pour s’accoler à la paroi de l’endothélium du vaisseau, par « margination », favorisée par le ralentissement du flux sanguin.
Ladiapédèseleucocytaire est le phénomène permettant le passage desleucocytesde la circulation sanguine jusqu'au foyer de l'inflammation. La traversée de l'endothélium par les leucocytes ou diapédèse intervient dans un segment particulier du système circulatoire : les veinules post-capillaires. On peut distinguer différentes étapes :
Après la migration desleucocyteshors des vaisseaux sanguins (extravasation), les cellules inflammatoires, dont lesleucocytes, se dirigent ensuite de façon unidirectionnelle parchimiotaxie, le long d'un gradient créé par les cellules locales, pour atteindre le site de la lésion.
À l'issue de la phase vasculaire ou vasculo-exsudative, la phase cellulaire fait suite à la diapédèse, lorsque les leucocytes sont amassés dans le tissu interstitiel.
Elle correspond à la formation dugranulomeinflammatoire. Il participe à la détersion (rôle desgranulocyteset desmacrophages) et permet le développement de la réaction immunitaire adaptative. Les cellules composant le granulome ont également un rôle de sécrétion de médiateurs chimiques.
Les leucocytes engloutissent les microbes et les détruisent, générant la production de pus. Le pus sera éliminé vers l'extérieur si la lésion est en contact avec l'extérieur, ou il générera un abcès si la zone où s'est formé le pus est à l'intérieur d'un organe.
La réparation des lésions tissulaires s'effectue grâce aux macrophages, qui stimulent les fibroblastes pour synthétiser le collagène et les cellules endothéliales pour générer de nouveaux vaisseaux, grâce à la sécrétion de facteurs de croissance.
L 'Inflammation systémique implique trois organes (lefoie, lesystème nerveux centralet lesglandes surrénales) et le trio pro-inflammatoire (l'interleukine-1, l'interleukine-6et lefacteur de nécrose tumorale).
Les molécules inflammatoires sensibilisent les terminaisons nerveuses. Les neurones relarguent la substance P et la CGRP des peptides qui ont des actions vaso-dilatatrices puissantes.
L'inflammation peut :
L’inflammation bien contrôlée est une réponse normale du corps qui nait s’amplifie et s’éteint. Elle est consécutive à une agression interne (comme un cancer) ou externe (comme une infection). Lorsque le corps n’arrive plus à maîtriser l’inflammation, celle-ci peut engendrer des maladies diverses comme le diabète, le cancer ou devenir chronique comme l’arthrite, la maladie de Crohn par exemple.
Des efforts importants ont été déployés pour comprendre les mécanismes moléculaires inflammatoires et comment les combattre. En effet, une inflammation de trop longue durée ou trop intense peut avoir des effets délétères sur l’organe où elle siège et potentiellement entraver sa fonction. Les mécanismes de la phase d’initiation de l’inflammation sont maintenant bien compris. En revanche, les mécanismes de la phase d’arrêt de l’inflammation n’étaient jusque récemment pas connus. Ces dernières années, les travaux de l’équipe du professeur Charles Serhan, de l’École de Médecine de Harvard CETRI (Center for Experimental Therapeutics and Reperfusion : injury), ont permis de comprendre cette phase appelée résolutioncaractérisée par l’arrêt de la réponse inflammatoire, la réparation du tissu enflammé pour permettre finalement le retour à l’état initial du tissu appelé homéostasie.
De nombreuses études scientifiquesdémontrent ainsi que le corps humain dispose de mécanismes naturels pour contrôler et programmer l’arrêt de l’inflammation. Ces mécanismes portent le nom de Résolution, processus associé à la synthèse d’une famille de molécules spécifiques appelée SPM (en) pour médiateurs spécialisés de la résolution ou Specialized Pro-resolving Mediators en anglais.
On peut définir la résolution de l’inflammation comme le processus biologique naturel et indispensable pour stopper naturellement l’inflammation. Ce mécanisme est piloté par des médiateurs appelés SPM issus des acides gras polyinsaturés (AGPI) comme les oméga 3.
Les AGPI qui donnent naissances aux SPM sont l’acide arachidonique(AA), l’acide docosahexahenoique (DHA), l’acide eicosapentaénoique (EPA) et l’acide docosapentaénoique (DPA). Ainsi l’AA va donner naissance aux lipoxines, l’EPA aurésolvinesde type E, le DHA aux résolvines de type D, aux marésines, aux protectines et le DPA aux résolvines de la famille n-3.
Dans certains cas, le corps ne produit pas ces molécules en quantité suffisante ou au bon moment. L’arrêt de l’inflammation est alors altéré et peut s’accompagner de complications telles quefibrose, cicatrices ou perdurer de façon chronique.
De nombreux travaux ont ainsi permis de mieux comprendre la finesse des mécanismes mis en place naturellement par notre organisme et de démontrer que les réponses inflammatoires chroniques semblent être dues à un défaut de résolution.
A la faveur de ces découvertes, l’enjeu pour arrêter l’inflammation n’est donc plus de la bloquer, mais de la réguler en favorisant sa phase de résolution. Ce nouveau champ de recherches porte le nom de pharmacologie de la résolution.
Les SPMagissent de façon différente des anti-inflammatoires et représentent donc une alternative thérapeutique très prometteuse pour arrêter de façon programmée l’inflammation sans la bloquer.
Ils agissent en :
Les SPM présentent des activités biologiques très bénéfiques car ils sont synthétisés au niveau du site inflammatoire et passent dans la circulation sanguine pour exercer leur activité à distance (activité autacoïde). Ils vont permettre ainsi d’arrêter l’inflammation (en inhibant les voies dépendantes de NF-kB par exemple). En permettant un arrêt programmé de l’inflammation, ils évitent le versant fibrotique d’une mauvaise cicatrisation et favorisent les capacités de défense de l’organisme (ils sont non immunosuppresseurs).
Il existe actuellement deux méthodes principales pour mesurer les SPM :
Des études cliniques montrent que l’augmentation des SPM dans le corps est corrélée à une amélioration clinique de l’état inflammatoire.
C’est le cas par exemple de l’étude Barden publiée en 2016qui a montré une corrélation négative entre la douleur perçue par le patient et la présence de RVE2 dans le liquide synovial suggérant que la production de SPM peut être associée à la gestion naturelle de l’inflammation et de la douleur par le corps humain.
En effet dans les modèles animaux d’autres SPM ont également montré des effets atténuateurs sur la douleur. Ces effets analgésiques sont médiés par des récepteurs spécifiques couplés aux protéines G.
Pour aller plus loin dans les recherches sur le rôle des SPMs dans les maladies inflammatoires, l’Union européenne via son programme H2020, a sélectionné et financé le projet immunAID (H2020-EU.3.1.1. Grant agreement no: 779295). Ce projet est coordonné par l’INSERM et il est composé de 24 partenaires dans 12 pays.
L’inflammation peut se manifester par :
On fait parfois référence aux nomslatins, notamment dans les langues étrangères, pour décrire les manifestations de l’inflammation. Ces manifestations ont été décrites il y a 2 000 ans parCelsus:rubor(rougeur),calor(chaleur),tumor(gonflement),dolor(douleur),functio laesa(impotence fonctionnelle). Si l’inflammation est connue depuis l’Antiquité, l’impotence fonctionnelle a été rajoutée à sa définition parRudolf Virchowen 1858.
Le phénomène inflammatoire s'accompagne de modifications biologiques telles que l'augmentation de la concentration sanguine de plusieurs protéines dont l'haptoglobine, lacéruloplasmine, desglobulines, ou laprotéine C réactive(CRP). Uneélectrophorèse des protéines plasmatiquespermet d'objectiver ces changements dans leur globalité.
L'élévation des « protéines inflammatoires » accroît lavitesse de sédimentation.
Laferritineaugmente, reflétant la séquestration tissulaire du fer sérique. Cette séquestration est secondaire à l'augmentation de la sécrétion d'hepcidine, médiée notamment par l'interleukine 6. Cette séquestration est un des facteurs concourant à l'installation d'uneanémieà long terme (anémie inflammatoire).
Dans certains cas, unepolynucléose neutrophileest présente.
Des études récentes ont lié l'inflammation chronique à plusieurs types de pathologies, dites « maladies de civilisation » :maladies cardio-vasculaires,diabèteetobésité…
L'état inflammatoire chronique est reconnu favoriser le développement des tumeurs eta fortiorides tumeurs cancéreuses,.
L’inflammation, est une réaction de défense généralement bénéfique, mais pose parfois problème, par la douleur qu'elle engendre ou lorsqu'elle perdure et devientchronique, risquant alors de nuire à la structure ainsi qu'à la fonction de l'organe touché.
Le froid (glace à travers un tissu par exemple) suffit parfois à combattre l’inflammation (il induit unevasoconstriction, diminuant l’œdèmeet calme la douleur).
Des médicamentsanti-inflammatoirespeuvent calmer les symptômes ou limiter les effets délétères de l'inflammation sur l'organisme. On distingue lesanti-inflammatoires non stéroïdienset lesglucocorticoïdes. Ces médicaments existent sous de nombreuses formes (orale,suppositoire, inhalation,perfusionou bien locale parpommade,collyre…) selon les indications.
Des thérapies récentes (biothérapies) bloquent spécifiquement certains médiateurs de l'inflammation (anti-TNFα, anti-IL4…). Elles ont révolutionné la prise en charge de maladies inflammatoires telles que lapolyarthrite rhumathoïdeou lesspondylarthrites ankylosantesmais avec deseffets secondaires.
Certains aliments contribuent à réduire l'inflammation - ou ses marqueurs sanguins -, en particulier lesomega-3(contenus dans les poissons gras et l'huile de linoude colzapar exemple), lesanthocyanes(contenus dans lesfruits rougeset labetteravepar exemple), lebêta-glucane(contenu par l'avoineet les grains entiers par exemple), leriz complet, lethym, lecurcuma, legingembre, le chou, l'ananas, l'huile d'olive, les noix, l'ail, lesoignons. À l'inverse, les aliments à fortindice glycémiqueou à fortecharge glycémique(sucre,amidonpar exemple) contribuent à augmenter ces marqueurs sanguins.
Larestriction caloriquesemble réduire l'inflammation. Dans une étude de restriction calorique portant sur 218 personnes pendant 2 ans, dénommée CALERIE, le taux deProtéine C réactivea baissé de 47 %.
Basée sur l’approche développée par le Professeur Charles Serhan, Professeur à l’école de médecine de Harvard, qui a établi le concept de résolution de l’inflammation à la suite de la découverte des SPM, une approche micronutritionnelle peut également être développée pour lutter contre l’inflammation.
Elle consiste en premier lieu à apporter à notre corps le substrat qui lui permet d'augmenter la synthèse de SPM lors d’une réponse inflammatoire, qu’elle soit aiguë, chronique ou de bas grade. Cet apport peut se faire via l’ingestion d’acides gras polyinsaturés spécifiques enrichis en SPM ou favorisant la production de SPM.
Selon l’endroit où est située l’inflammation, elle peut prendre différents noms, en général en-ite: