Malattia di Huntington

Lamalattia di Huntington, o morbo dihastings(hastingsmajor) (chiamato anchecorea di Huntington), è unamalattia geneticaneurodegenerativache colpisce la coordinazione muscolare e porta a un declino cognitivo e a problemipsichiatrici. Esordisce tipicamente durante la mezza età; è la più frequente malattia a causa genetica nei quadri clinici neurologici con movimenti involontari anomali (che prendono il nome dicorea).
È molto più comune nelle persone di discendenza europea occidentale che in quelle di origine asiatica o africana. La malattia è causata da unamutazioneautosomicadominantein una delle due copie (alleli) di ungenecodificante una proteina chiamatahuntingtina, il che significa che ogni figlio di una persona affetta ha la probabilità del 50% (75% se l’altro genitore è eterozigote) di ereditare la condizione. La base genetica della malattia è stata scoperta nel 1993 grazie a una ricerca internazionale guidata dallaHereditary Disease Foundation.
Isintomifisici della malattia possono incominciare a qualsiasi età, ma più frequentemente tra i 35 e i 44 anni. Possono variare tra gli individui e anche tra i membri colpiti della stessa famiglia, ma di solito la loro progressione può essere predetta. I primi sintomi sono spesso sottili problemi di umore o cognitivi a cui segue una generale mancanza di coordinazione e un'andatura instabile. Con l'avanzare della malattia i movimenti non coordinati del corpo diventano sempre più evidenti e sono accompagnati da un calo delle capacità mentali e problemi comportamentali e psichiatrici. Le complicanze, come lapolmonite, le malattie cardiache e i danni fisici da cadute, riducono l'aspettativa di vitaa circa 20 anni a partire dall'esordio dei sintomi. Non esiste una cura per la condizione e un'assistenza a tempo pieno diventa necessaria nelle fasi più avanzate della malattia. I trattamenti sono solo farmacologici e non possono alleviare molti dei suoi numerosi sintomi.
Sebbene la corea di Huntington fosse stata riconosciuta come un disturbo fin da almeno ilMedioevo, la causa è rimasta sconosciuta fino agli ultimi decenni delXX secolo. La condizione, nel corso degli anni, è stata associata a diversi appellativi, in origine chiamata semplicemente "corea" per i tipici movimenti a scatti danzanti, essa è stata poi anche chiamata "corea ereditaria" e "corea cronica progressiva".
La prima menzione certa della malattia, appare in una lettera diCharles Oscar Waters, pubblicata nella prima edizione del trattatoPractice of MedicinediRobley Dunglison, nel 1842. Waters parlò di "una forma di corea, volgarmente chiamatomagrums", aggiungendo descrizioni accurate dei sintomi, della loro progressione e la caratteristica ereditarietà della malattia.
Nel 1846Charles Gormanosservò che in regioni ben localizzate vi era una più elevataprevalenza.Indipendentemente da Gorman e Waters, entrambi studenti di Dunglison alJefferson Medical CollegediFiladelfia, ancheJohan Christian Lundnel 1860 descrisse la condizione.Egli in particolare osservò che pressoSetesdalen, una valle isolata di montagna inNorvegia, vi era un'elevata prevalenza di demenza associata a una condizione di disturbi del movimento che si riscontrava nelle famiglie.
La prima descrizione completa della malattia fu per opera diGeorge Huntingtone avvenne nel 1872. Esaminando la storia medica combinata di diverse generazioni di una famiglia che presentavano sintomi simili, egli si rese conto che queste condizioni dovevano essere correlate.
Anche inEuropala malattia suscitò grande interesse tra gli scienziati, tra cuiLouis Théophile Joseph Landouzy,Désiré-Magloire Bourneville,Camillo GolgieJules Déjerine, tanto che alla fine delXIX secologran parte della ricerca sulla malattia era europea.Verso la fine del XIX secolo, la malattia era ormai conosciuta in tutto il mondo come una condizione a sé stante.
Durante la riscoperta dellateoria mendeliana, avvenuta a cavallo delXX secolo, la malattia di Huntington è stata utilizzata come esempio di trasmissioneautosomicadominante.IlbiologoingleseWilliam Batesonutilizzò l'albero genealogicodelle famiglie colpite per determinare l'eziologia genetica della condizione.
La ricerca per la causa della malattia ha avuto un forte progresso nel 1968, quando Milton Wexler, psicoanalista diLos Angeles, fondò laHereditary Disease Foundation, dopo che alla moglie Leonore Sabin era stata diagnosticata la malattia di Huntington.Grazie a questa fondazione è stato avviato il progettoUSA-VenezuelaHuntington's Disease Collaborative Research Projectnel 1979, che ha registrato un importante passo avanti nel 1983 con la scoperta della posizione approssimativa di un gene causale.Questo risultato è stato raggiunto grazie a uno studio che si è concentrato sulle popolazioni di due isolati villaggi venezuelani, Barranquitas e Lagunetas, dove c'era una prevalenza della malattia insolitamente alta.
Lo sviluppo di metodi per la marcatura delDNAha reso possibile l'avvio delProgetto genoma umano.Nel 1993, il gruppo di ricerca ha isolato il gene causale preciso 4p16.3, rendendolo il primolocusriconosciuto utilizzando questo metodo di una malattia autosomica.Nello stesso tempo, vennero fatte scoperte fondamentali riguardanti i meccanismi della malattia, compresi gli accertamenti eseguiti dal gruppo di ricerca diAnita Hardingsugli effetti della lunghezza del gene.La condizione originariamente chiamatacorea di Huntingtonè conosciuta comemalattia di Huntington, poiché non tutti i pazienti sviluppano la corea e per via dell'importanza dei problemi cognitivi e comportamentali.
L'insorgenza tardiva della malattia fa sì che essa solitamente non pregiudichi la riproduzione.Laprevalenzain tutto il mondo della malattia di Huntington è di 5-10 casi ogni 100 000 persone,ma essa presenta una forte variazione geografica per via dell'etnia e delle migrazioni.La prevalenza è simile per uomini e donne. Il tasso diincidenzaè più alto nelle popolazioni di discendenzaeuropea occidentale, con una media intorno a 3-7 casi su 100 000 persone, ed è più bassa nel resto del mondo, ad esempio 1 su 1 000 000 nelle persone di origineasiaticaoafricana.Inoltre in alcune aree ben localizzate si riscontra una prevalenza molto più elevata della media regionale.
Uno dei più alti valori di prevalenza si registra nelle isolate popolazioni della regione dellago di MaracaiboinVenezuela, dove la malattia di Huntington colpisce fino a 7 000 individui su 1 000 000.Altre aree ad alta prevalenza sono state trovate inTasmaniae in specifiche regioni diScozia,GalleseSvezia.L'aumento della prevalenza in alcuni casi si verifica a causa di un localeeffetto del fondatore, dovuto a una storia di migrazione dei vettori in una zona diisolamento geografico.Analizzando studigenealogicialcuni di questi vettori sono stati fatti risalire a centinaia di anni fa.Aplotipigenetici possono anche fornire prove per le variazioni geografiche di prevalenza.
Fino alla scoperta del test genetico, le statistiche potevano includere soltanto la diagnosi clinica basata sui sintomi fisici e su una storia familiare di malattia di Huntington, escludendo coloro che erano morti per altre cause prima della diagnosi. Con la sempre maggior disponibilità del test genetico è probabile che i dati sull'incidenza e sulla prevalenza possano aumentare.
La malattia di Huntington è una dellemalattie da espansione di triplette: esse sono causate dall'allungamento, in misura superiore al normale, di una sezione ripetuta di un gene.Il gene HTT è situato sul braccio corto delcromosoma 4sullocus4p16.3.
L'HTT contiene una sequenza di trebasidiDNA,citosina-adenina-guanina(CAG), ripetuta più volte e nota come espansione di triplette.CAG è ilcodice geneticoper la codifica dellaglutammina, per cui una serie di queste triplette, porta alla produzione di una catena di glutammina nota cometratto poliglutamminico(o tratto polyQ), mentre la parte ripetuta del gene prende il nome di regione PolyQ.
Generalmente le persone sane presentano meno di 36 ripetizioni CAG nella regione polyQ;una sequenza di 36 o più triplette comporta la produzione di una proteina che ha caratteristiche diverse.
La malattia di Huntington è una malattia aereditarietà autosomica dominante, il che significa che un individuo affetto, generalmente, eredita una copia del gene con un'espansione della ripetizione della tripletta nucleotidica (l'allele mutante) da un genitore affetto.Lapenetranzadella mutazione è molto alta: coloro che possiedono una copia mutata del gene avranno la malattia. In questo tipo di modello di ereditarietà, ogni discendente di un individuo affetto avrà un rischio del 50% di ereditare l'allele mutante e quindi di essere colpito dalla malattia. Questa probabilità è indipendente dal sesso.
Tutti gli esseri umani hanno due copie delgeneche codifica laproteinahuntingtina(HTT); il gene è chiamato anche IT15 (InterestingTranscript15). Parte di questo gene è costituita da una sezione che varia in lunghezza tra individui e tra una generazione e l'altra. Quando la lunghezza di questa sezione ripetuta raggiunge una certa soglia, produce una forma alterata della proteina, chiamataproteina huntingtina mutata(mHtt,Htt mutante). Le funzioni differenti di questa proteina sono la causa delle alterazioni patologiche che a loro volta causano i sintomi della malattia. La proteina huntingtina (HTT) interagisce con oltre 100 altreproteinee sembra avere molteplici funzioni biologiche.
La mutazione della malattia di Huntington è geneticamente dominante apenetranzaquasi completa: la mutazione di uno dei geni HTT di una persona causa la malattia. L'ereditarietà non è influenzata dal sesso, ma la lunghezza della sezione ripetuta del gene (e quindi la gravità) può essere influenzata dal sesso del genitore affetto: l'amplificazione della mutazione si verifica durante laspermatogenesi, ed è all'origine del fenomeno dellaanticipazionedella malattia, se trasmessa da parte paterna.
La forma alterata mHtt aumenta la morte di alcuni tipi dineuroni. Diverse regioni del cervello presentano una differente quantità e dipendenza da questi neuroni e perciò il loro interessamento varia di conseguenza.Un numero di ripetizioni che varia da 36 a 39 porta a una malattia in forma di penetranza ridotta, con un'insorgenza molto più tarda di età e con una progressione più lenta. In alcuni casi l'esordio può essere così in ritardo che i sintomi non vengono mai notati.Con sequenze ripetute molte volte, la malattia ha una penetranza completa e può esordire anche al di sotto dell'età di 20 anni, venendo così indicata come malattia di Huntington giovanile o variante Westphal. Ciò rappresenta circa il 7% delle condizioni.
Ripetizioni della tripletta CAG superiori alle 28 risultano instabili nella fase direplicazionee questa instabilità tende ad aumentare all'aumentare del numero di ripetizioni presenti.Ciò porta spesso a nuove espansioni con il passaggio generazionale (mutazioni dinamiche) invece di riprodurre una copia esatta della ripetizione trinucleotide.Ciò comporta una modifica nel numero di ripetizioni presenti nelle generazioni successive, così che un genitore non affetto ma che presenta un numero "intermedio" di ripetizioni (28-35) o una "penetranza incompleta" (36-40), può trasmettere una copia del gene con un numero aumentato di ripetizioni arrivando ad avere una condizione di penetrazione totale della malattia.
Tali aumenti nel numero di ripetizioni (che comportano un abbassamento nell'età di insorgenza e un aumento della gravità della malattia) in successive generazioni è un fenomeno noto comeanticipazione genetica.L'instabilità appare maggiore nellaspermatogenesirispetto allaoogenesi, infatti gli alleli ereditati dalla madre presentano una lunghezza di ripetizione simile, mentre quelli ereditati dal padre hanno una maggiore probabilità di presentare una lunghezza aumentata.È raro che la malattia di Huntington sia causata da una nuova mutazione in cui nessuno dei genitori possiede più di 36 ripetizioni CAG.
Il comportamento di questa proteina mutata non è completamente noto, ma si sa che ètossicoper alcuni tipi di cellule, in particolare quelle del cervello. Il danno precoce è più evidente nelcorpo striato, ma come la malattia progredisce, altre aree del cervello vengono colpite anche più vistosamente. I primi sintomi sono attribuibili alle funzioni del corpo striato e le sue connessioni corticali, val a dire il controllo sul movimento, l'umore e le funzioni cognitive superiori.
Nei rari casi in cui entrambi i genitori hanno un gene della huntingtina espanso, il rischio aumenta al 75%, e quando uno dei due genitori possiede due copie espanse, il rischio è al 100% (tutta la prole sarà interessata). Gli individui con entrambi i geni coinvolti sono rari. Per qualche tempo, la malattia di Huntington, è stata ritenuta l'unica condizione per la quale il possesso di un secondo gene mutato non influenzava né i sintomi né la progressione, ma da allora è stato scoperto che ciò può influenzare sia ilfenotiposia la velocità di progressione della malattia.
Il gene della huntingtina vieneespressoin tutte lecelluledimammifero. Le concentrazioni più elevate si trovano nel cervello e neitesticoli, mentre vi sono moderate quantità nelfegato, nelcuoree neipolmoni.La funzione della proteina HTT nell'uomo non è chiara. Essa interagisce con le proteine che sono coinvolte nellatrascrizione, nellasegnalazione cellularee nel trasporto intracellulare.Negli animaligeneticamente modificatial fine di sviluppare la malattia di Huntington, sono state trovate diverse funzioni della HTT.In questi animali la proteina HTT si è dimostrata fondamentale per lo sviluppoembrionale, tanto che la sua assenza è legata alla morte dell'embrione. Essa agisce anche come agente anti-apoptoticoper prevenire la morte cellulare programmata e controlla la produzione delfattore neurotrofico cerebrale, una proteina che protegge i neuroni e regola la loro nascita durante laneurogenesi.
L'HTT facilita anche il trasportovescicolare, la trasmissionesinapticaneuronale e controlla latrascrizionegenetica.Se l'espressione del gene HTT aumenta, viene di conseguenza aumentata la produzione della proteina HTT e la sopravvivenza delle cellule cerebrali risulta migliorata mentre gli effetti di mHTT sono ridotte. Quando invece l'espressioni del gene HTT sono ridotte, il risultato che si ottiene è tipico della presenza di mHTT.Nell'uomo, la distruzione del gene normale non causa la malattia.Si ritiene che la malattia non sia causata dalla produzione inadeguata di HTT, ma da un guadagno della funzionalità della mHTT.
La proteina CREB-binding (CBP), un fattore di trascrizione, risulta essenziale per la funzionalità cellulare, poiché agisce come co-attivatore per un numero significativo di promotori.Inoltre, gli amminoacidi che formano la CBP comprendono una serie di 18 glutammine. Così, le glutammine presenti sulla CBP interagiscono direttamente con l'aumento del numero di glutammine sulla catena HTT, questo comporta che la CBP viene spostata dalla sua tipica posizione vicino al nucleo.Nei cervelli di coloro che hanno avuto la malattia di Huntington, sottoposti adautopsia, sono stati inoltre trovati avere una ridottissima quantità di CBP.Inoltre, quando vi è una sovraespressione di CBP, la morte cellulare indotta dalle poliglutamine risulta diminuita, dimostrando ulteriormente che la CBP gioca un ruolo importante nella malattia di Huntington e nel funzionamento in generale dei neuroni.
La maggior parte delle complicanze pericolose per la vita deriva dal coordinamento muscolare e, in misura minore, dai cambiamenti comportamentali indotti dal progressivo declino della funzionalità cognitiva. Il più grande rischio è di sviluppare lapolmonite; metà degli affetti da malattia di Huntington muore per questa causa. Con il deterioramento della capacità di sincronizzare i movimenti, si presentano problemi di compensazione polmonare, un aumento del rischio di aspirazione di cibo o bevande e un incremento delle probabilità di contrarre la polmonite. Il secondo rischio più grande sono le malattie cardiache, che sono responsabili di quasi un quarto dei decessi di persone con la malattia.Ilsuicidioè la terza causa principale di decesso, con il 7,3% degli affetti da malattia di Huntington che si toglie la vita, mentre almeno il 27% tenta di farlo. Non è chiaro fino a che punto i pensieri suicidi siano influenzati da sintomi psichiatrici oppure dal desiderio del malati di evitare le fasi successive della malattia.Altri rischi associati comprendonosoffocamento, lesioni da cadute emalnutrizione.
Vi sono molteplici cambiamenti cellulari attraverso cui la funzione tossica dell'mHTT (huntingtina mutata) può manifestarsi e quindi portare alla malattia di Huntington.Durante lamodificazione post traduzionaledell'mHTT, ilclivaggiodella proteina può lasciare dietro piccoli frammenti costituiti da parte dell'espansione della poliglutamina.La natura polare della glutammina provoca interazioni con altre proteine quando vi è una sovrabbondanza di proteine HTT. Così, le molecola di mHTT formerannolegami idrogenotra loro, formando una proteina aggregata anzichéripiegarea proteine funzionali.Nel tempo, gli aggregati si accumulano, incominciando a interferire con la funzione del neurone confluendo in un processo chiamatoaggregazione proteica, una forma dicorpi inclusi.
L'eccesso di proteine aggregate intorno agliassonie aidendritiporta all'interruzione della trasmissione deineurotrasmettitoripoiché le vescicole (piene di neurotrasmettitori) non possono più muoversi attraverso ilcitoscheletro. Questo processo porta, nel tempo, a una sempre minor capacità di rilascio dei neurotrasmettitori.I corpi inclusi sono stati trovati sia nelnucleo cellularesia nelcitoplasma.La presenza dei corpi di inclusione nei neuroni, sono uno dei primi cambiamenti patologici e alcuni esperimenti hanno dimostrato che possono essere tossici, tuttavia altri esperimenti hanno invece provato che essi possono costituire una parte del meccanismo di difesa aiutando nella protezione della cellula.
Sono stati identificati diversi modi per cui l'mHTT può causare la morte cellulare. Questi includono: effetti sulleproteine chaperone, che aiutano le proteine a ripiegare e a rimuovere quelli mal ripiegate; interazioni con lecaspasi, che rivestono un ruolo nel processo di rimozione delle cellule; l'effetto tossico della glutammina sulle cellule nervose; la menomazione della capacità di produzione di energia all'interno delle cellule; effetti sull'espressione di geni. Gli effetti citotossici della mHTT sono fortemente amplificati dalle interazioni con una proteina chiamataRhes, che si esprime principalmente nel corpo striato.
La malattia di Huntington colpisce tutto il cervello, ma alcune aree appaiono più vulnerabili di altre. Gli effetti precoci più importanti si verificano soprattutto in una zona deinuclei della base, chiamatacorpo striatoche è composta dalnucleo caudatoe dalputamen.Altre zone colpite sono lasubstantia nigra, le aree 3, 5 e 6 dellacorteccia cerebrale, l'ippocampo, lecellule di Purkinjenelcervelletto, i nuclei tuberali laterali dell'ipotalamoe parti deltalamo.Queste zone sono interessate per via della loro struttura e della tipologia di neuroni che esse contengono. Quando esse perdono cellule, appaiono ridotte di dimensioni.I neuroni spinosi dello striato sono i più vulnerabili, in particolare quelli che presentano proiezioni verso ilglobo pallidoesterno, mentre gliinterneuronie le cellule spinose con proiezioni nel globo pallido interno sono meno colpiti.La malattia di Huntington provoca anche un aumento anomalo negliastrocitie l'attivazione dellemicroglia, le cellule immunitarie del cervello.
I nuclei basali, la parte del cervello più ampiamente colpita nelle fasi iniziali della malattia, giocano un ruolo chiave nel movimento e nel controllo del comportamento. Le loro funzioni non sono pienamente comprese, ma le teorie correnti suggeriscono che essi facciano parte del sistema dellefunzioni esecutivee del circuito motorio.I nuclei della base normalmente inibiscono un gran numero di circuiti che generano movimenti specifici. Per intraprendere un movimento particolare, la corteccia cerebrale invia un segnale ai nuclei basali che porta a inibire uno specifico circuito e quindi a effettuare il movimento. Danni ai nuclei basali possono causare il rilascio o il ripristino delle inibizioni in un modo irregolare e incontrollato, ciò si traduce in movimenti incominciati involontariamente o interrotti prima del loro completamento voluto. I danni accumulati in questa zona provocano così i caratteristici movimenti correlati alla malattia di Huntington.
Unavisita medica, talvolta associata a un esame psichiatrico, può determinare se è incominciata l'insorgenza della malattia.Il verificarsi di eccessivi movimenti accidentali, di qualsiasi parte del corpo, sono spesso la ragione per cui viene intrapresa la consultazione medica. Se questi movimenti appaiono bruschi e con una distribuzione casuale, essi suggeriscono una diagnosi di malattia di Huntington. Sintomi cognitivi o psichiatrici sono raramente presenti alla prima diagnosi, mentre sono solitamente riconosciuti a posteriori o quando si sviluppano ulteriormente. Il punto di progressione della malattia può essere misurato usando la scala di valutazione"Unified Huntington" che fornisce un sistema generalizzato di valutazione basata sulla funzionalità motoria, comportamentale, cognitiva e funzionale.
I sintomi della malattia di Huntington generalmente diventano evidenti tra i 40 e i 50 anni, ma possono esordire a qualsiasi età, dall'infanzia alla vecchiaia.Nelle prime fasi si riscontrano lievi cambiamenti nella personalità, nelle facoltà cognitive e nell'abilità fisica.I sintomi fisici sono solitamente i primi a farsi notare, mentre i sintomi cognitivi e psichiatrici in genere non sono abbastanza gravi da essere riconosciuti nelle prime fasi.L'esordio, la progressione e l'entità dei sintomi cognitivi e psichiatrici variano in modo significativo tra gli individui.
I più caratteristici sintomi fisici iniziali sono movimenti a scatti, casuali e incontrollabili chiamati "corea".La corea può essere inizialmente visibile come irrequietezza generale, piccoli movimenti involontari o incompleti, mancanza di coordinamento, rallentamento dei movimenti ocularisaccadici.Queste anomalie motorie minori precedono in genere di almeno tre anni i più evidenti segni di disfunzione motoria.La chiara apparizione di sintomi come la rigidità, movimenti contorti opostureanomale appaiono quando la malattia progredisce.Questi sonosegniche il sistema delcervelloche regola il movimento è stato colpito.Le funzionalità psicomotorie diventano sempre più ridotte, in modo tale che qualsiasi azione che richiede il controllo muscolare viene influenzata. Le conseguenze più comuni sono instabilità, anormale espressione del viso e difficoltà nelmasticare,deglutiree nel parlare.La difficoltà nel mangiare, comunemente può portare a perdita di peso emalnutrizione.Disturbi delsonnovengono considerati anch'essi dei sintomi.I pazienti pediatrici con malattia di Huntington presentano un decorso sintomatologico diverso, in quanto la malattia progredisce generalmente più velocemente e la corea si presenta fin dall'inizio con rigidità, essendo questo il sintomo dominante. Pure gli episodiconvulsivisi presentano frequentemente.
Le capacità cognitive vengono progressivamente compromesse.In particolare vengono colpite lefunzioni esecutiveche comprendono la pianificazione, la flessibilità cognitiva, il pensiero astratto, l'acquisizione delle regole, l'avvio di azioni appropriate e l'inibizione di azioni inappropriate.Col progredire della malattia tendono a comparire deficit di memoria. Vengono rilevati deficit dimemoria a breve terminee difficoltà nellamemoria a lungo termine, tra cui deficit nellamemoria episodica(memoria della propria vita), nellamemoria procedurale(memoria di come si esegue un'attività) e lamemoria di lavoro.Le disabilità cognitive tendono a peggiorare nel tempo, fino a portare a uno stato didemenza.Quest'insieme di deficit è stato definito come "demenza sottocorticale" per distinguerle dagli effetti tipici delle demenze corticali, come ad esempio lamalattia di Alzheimer.
Sono state riportate anche manifestazioni neuropsichiatriche, qualiansia,depressione, una riduzione delle emozioni (svuotamento affettivo),egocentrismo,aggressivitàe comportamenti compulsivi. Questi ultimi possono causare o peggiorare alcunedipendenze, tra cuialcolismo,ludopatiae l'ipersessualità.Sono state osservate anche difficoltà nel riconoscere le espressioni negative di altre persone.Laprevalenzadi questi sintomi è molto variabile negli studi effettuati, con tassi stimati tra il 33% e il 76%.Per molti malati e le loro famiglie, questi I sintomi sono tra gli aspetti più angoscianti della malattia, che spesso colpiscono la vita quotidiana e che costituiscono motivo di ricovero.I pensieri e i tentativi disuicidiosono più frequenti nei malati rispetto alla popolazione generale.
L'huntingtina mutante si esprime in tutto il corpo ed è correlata ad anomalie neitessutiperiferici che sono direttamente causate da taleespressione genicaal di fuori delcervello. Queste anomalie comprendono:atrofia muscolare,insufficienza cardiaca, ridotta tolleranza alglucosio, perdita di peso,osteoporosieatrofiatesticolare.
Strumenti diimaging biomedico, come latomografia computerizzata(TC) e larisonanza magnetica(MRI), possono mostrare, all'inizio della malattia,atrofiadelnucleo caudato. Tuttavia questo aspetto non è diagnostico per la condizione. Un'atrofia cerebrale generalizzata può essere vista nelle fasi avanzate della malattia. Tecniche dineuroimaging funzionalecome la risonanza magnetica e laPETpossono mostrare cambiamenti nell'attività cerebrale prima della comparsa dei sintomi fisici, ma sono strumenti sperimentali, e non ancora, al 2013, utilizzati in clinica.
Circa il 99% delle diagnosi di malattia di Huntington che si basano sui sintomi tipici e su una storia familiare di malattia, vengono poi confermati da test genetici per evidenziare la ripetizione della sequenza trinucleotidica. La maggior parte dei casi restanti che non presentano alterazione genetica, vengono chiamati disturbi simil-Huntington.L'eziologiadella maggior parte di queste condizioni rimane sconosciuta.Altre malattie autosomiche dominanti che possono essere erroneamente diagnosticate come malattia di Huntington sonoatrofia dentato-rubraeneuroferritinopatia.Vi sono anche malattie autosomiche recessive che assomigliano alla malattia di Huntington. Esempi principali sono lacorea acantocitosi,neurodegenerazione associata alla pantotenato chinasie lasindrome di McLeodlegata al sesso.
La corea può svilupparsi anche in seguito a patologie non genetiche, comeictus,lupus eritematoso sistemico(LES),sindromi paraneoplastiche, infezione daHIV, e come effetto collaterale di alcuni farmaci.Raramente nei bambini, in seguito a un'infezione dastreptococco di gruppo A, può manifestarsi lacorea di Sydenham, autolimitante.
Ladiagnosimedica dell'insorgenza della malattia di Huntington può essere fatta dopo la comparsa dei sintomi fisici specifici alla malattia.Il test genetico può essere usato per la conferma della diagnosi, se non vi è alcuna storia familiare della condizione. Anche prima della comparsa dei sintomi, i test genetici possono confermare se un individuo o unembrionepossiede una copia con ripetizioni della sequenza trinucleotidica del geneHTTche causa la malattia. La diagnosi precoce ha forti implicazioni sulla psicologia di un individuo, sulla sua carriera lavorativa, sulle sue decisioni in merito al futuro, sul suo nucleo familiare e sulle sue relazioni. Nonostante la disponibilità di test pre-sintomatici, solo il 5% delle persone a rischio di ereditare la malattia decide di avvalersene.
Poiché la malattia di Huntington prevede un modello ereditario di tipo autosomico dominante, vi è una forte probabilità di sviluppare la condizione, nelle persone che presentano un rischio genetico. Il test genetico per la malattia consiste in unesame del sangueche conta il numero di ripetizioni CAG in ciascuno deglialleliHTT.Un risultato positivo non è considerato comunque una diagnosi, in quanto può essere ottenuto decenni prima che i sintomi abbiano inizio. Tuttavia, un test negativo significa che l'individuo non porta nel suocariotipola copia espansa del gene e quindi non svilupperà mai la malattia.
L'esecuzione di un test prima che i sintomi abbiano inizio, è un evento che può cambiare la vita e quindi una decisione molto personale.Il motivo principale per cui si consiglia di eseguire il test è per avere un aiuto nelle decisioni sulla carriera e sulla famiglia.Oltre il 95% delle persone a rischio di ereditare la malattia scelgono di non eseguire il test, soprattutto perché non esiste alcun trattamento.Una questione chiave è l'ansia che un individuo sperimenta per il non sapere se svilupperà la condizione, rispetto all'impatto di un risultato positivo.Indipendentemente dal risultato, i livelli di stress sono stati trovati più bassi due anni dopo l'esecuzione del test, ma il rischio disuicidioappare aumentato dopo un risultato positivo.Gli individui che si trovano nella condizione di non avere ereditato la malattia, possono sperimentare lacolpa del sopravvissutoverso i membri della propria famiglia che ne sono invece colpiti.Laconsulenza geneticanella malattia è in grado di fornire informazioni, consigli e supporto sia per il processo decisionale sia per la fase successiva al risultato del test.
Counseling e le linee guida sull'uso dei test genetici per la malattia sono diventati modelli per le altre malattie genetiche, come leatassiecerebellari autosomiche dominanti.I test presintomatici per la malattia di Huntington hanno anche influenzato i test per altre malattie con varianti genetiche, come lamalattia policistica renale autosomica dominante, lamalattia di Alzheimere ilcancro alla mammella.LaGenetics Quality Network European Molecularha pubblicato uno schema annuale di valutazione esterna di qualità per i test genetici molecolari di questa malattia e questo ha permesso di mettere a punto le linee guida sulle migliori pratiche per i test genetici per la condizione e per l'assistenza al test e per la comunicazione dei risultati.
Gliembrioniprodotti tramitefecondazione in vitropossono essere geneticamente testati per la malattia di Huntington utilizzando ladiagnosi genetica preimpianto(PGD). Questa tecnica, in cui una o duecellulevengono estratte da un embrione e poi testate per l'anomalia genetica, può quindi essere utilizzata per garantire che embrioni presentanti geni con la malattia non vengono impiantati e pertanto la progenie non erediterà la malattia. Alcune forme di diagnosi genetica preimpianto consentono agli individui a rischio di avere figli sani senza rivelare il proprio genotipo e senza avere informazioni sul proprio rischio. Nei test di esclusione, ilDNAdegli embrioni viene confrontato con quello dei genitori e dei nonni per evitare l'ereditarietà della porzionecromosomicacontenente il gene dei nonni colpiti dalla malattia. Nei test di non divulgazione, solo gli embrioni liberi da malattia vengono impiantati inutero, mentre il genotipo dei genitori e, quindi, il loro rischio di sviluppare la condizione non viene mai reso noto.
È possibile anche ottenere una diagnosi prenatale su di unembrioneo su unfetonel grembo materno, utilizzando materiale genetico fetale acquisito attraverso il prelievo divilli coriali(villocentesi) o diliquido amniotico(amniocentesi). Anche questa tecnica può essere accoppiata con i test di esclusione per evitare la divulgazione delgenotipodei genitori. La diagnosi prenatale viene eseguita con l'intenzione che se il feto viene trovato con le ripetizioni nel gene HTT (o, nei test di esclusione, si trova che è ad 'alto rischio'), lagravidanzaverrà terminata.
Non esiste una cura per la malattia di Huntington, ma vi sono trattamenti disponibili per ridurre la gravità di alcuni dei suoi sintomi.Per molti di essi, non vi sono studi clinici completi per confermarne la loro efficacia.Come la malattia progredisce, declina sempre di più la capacità di prendersi cura di sé stessi e diviene necessaria un'assistenza multidisciplinare.Anche se vi sono stati relativamente pochi studi sugli esercizi fisici e sulle terapie che possano aiutare a riprendere i deficit cognitivi, vi sono alcune prove a favore dell'utilità della terapia fisica, dellaterapia occupazionalee dellalogopedia.
La perdita di peso e la difficoltà di mangiare per via delladisfagiadovuta alla mancanza di coordinazione muscolare, sono caratteristiche comuni nella malattia, e rendono pertanto la gestione della nutrizione un aspetto sempre più importante con l'avanzare della malattia.Agenti addensanti possono essere aggiunti ai liquidi per renderli più densi e quindi più sicuri dadeglutire.Può essere d'aiuto anche ricordando al paziente di mangiare lentamente e di prendere piccoli pezzi di cibo in bocca per evitare ilsoffocamento.Se mangiare diventa troppo pericoloso o scomodo, si può ricorrere a unagastrostomia endoscopica percutanea. Si tratta di un tubo per l'alimentazione, fissato in modo permanente attraverso l'addomee verso lostomaco, che così riduce il rischio di aspirazione del cibo e fornisce una migliore gestione della nutrizione.La valutazione e la gestione da parte di logopedisti con esperienza nella malattia di Huntington, è fortemente raccomandata.
I pazienti con malattia di Huntington possono ricorrere a unfisioterapistaper trattare in modo non invasivo e senza farmaci i sintomi fisici. I fisioterapisti possono valutare il rischio di caduta e le strategie più idonee per prevenirle, nonché possono provvedere a un rafforzamento muscolare, allostretchinge a esercizi cardiovascolari. Ausili per la deambulazione possono essere anche prescritti a seconda dei casi. I fisioterapisti prescrivono anche esercizi di respirazione e tecniche di liberazione delle vie aeree quando si va incontro allo sviluppo di problemi respiratori.Le linee guida terapeutiche per la fisioterapia nella malattia di Huntington sono state formulate dallaEuropean Huntington's Disease Network.L'obiettivo degli interventi riabilitativi precoci è la prevenzione della perdita delle funzioni. La partecipazione a programmi di riabilitazione durante la prima fase della malattia può essere utile in quanto si traduce in un mantenimento più a lungo termine delle capacità motorie e delle prestazioni funzionali. La riabilitazione durante la fase tardiva mira invece a compensare le perdite motorie e funzionali.Per una gestione indipendente a lungo termine, il terapeuta può proporre programmi di esercizi personalizzati da effettuarsi a domicilio.
Sono stati segnalati numerosi farmaci in grado di produrre benefici in animali, tra cui lacreatina, ilcoenzima Q10e laminociclinaantibiotico. Alcuni di questi sono stati poi testati su esseri umani in vari studi clinici, ma finora nessuno si è dimostrato efficace.Nel 2010, la minociclina è risultata inefficace per gli esseri umani.Grandi studi osservazionali, che coinvolgono volontari umani, hanno rivelato tuttavia molte informazioni sulla fisiopatologia della malattia di Huntington fondamentali per futuri trial clinici.
Latetrabenazinaè stata approvata nel 2008, negliStati Uniti d'America, per il trattamento della corea nella malattia di Huntington.Altri farmaci che aiutano a ridurre la corea comprendono le famiglie deineuroletticie dellebenzodiazepine.Composti comeamantadinaoremacemidesono, al 2013, ancora in fase di studio, ma hanno mostrato risultati preliminari positivi.L'ipocinesiae la rigidità, soprattutto nei casi giovanili, possono essere trattate con farmaci antiparkinsoniani, mentre le ipercinesiaemiocloniche possono essere trattate con l'acido valproico.
I sintomi psichiatrici possono essere trattati con farmaci simili a quelli utilizzati per la popolazione generale.Gliinibitori selettivi della ricaptazione della serotoninae lamirtazapinasono stati raccomandati per ladepressione, mentre i farmaciantipsicotici atipicisono raccomandati per la cura dellapsicosie dei problemi comportamentali.Il consulto specialistico neuropsichiatrico, viene raccomandato per i pazienti che necessitano di un trattamento a lungo termine con più farmaci in combinazione.
La ricerca sulla fisiopatologia della malattia di Huntington si è concentrata sull'identificazione del funzionamento della HTT, come la mHtt differisce o come interferisce con essa e come la malattia interferisca sul funzionamento del cervello. La ricerca è stata condotta con metodiin vitro, modelli animali e volontari umani. I modelli animali sono fondamentali per la comprensione dei meccanismi fondamentali che causano la malattia e per sostenere le prime fasi di sviluppo di un farmaco.Animali a cui è stata indotta chimicamente la lesione nel cervello, mostrano sintomi simili alla malattia, ma tuttavia non ne hanno imitato le caratteristiche progressive.L'identificazione del gene della malattia ha permesso lo sviluppo di numerosi modelli dianimali transgenicitra cui vermi nematodi,Drosophila melanogaster, topi, ratti, pecore, maiali e scimmie che esprimono la huntingtina mutante e sviluppano una progressiva neurodegenerazione e sintomi simili alla condizione.
Tre approcci generali sono sotto studio per tentare di rallentare la progressione della malattia di Huntington: ridurre la produzione della proteina mutante, migliorare la capacità delle cellule di sopravvivere ai suoi diversi effetti nocivi e sostituire i neuroni persi.
Poiché la malattia è causata da un singolo gene dominante codificante una proteina tossica, ilsilenziamento genicomira a ridurre la produzione della proteina mutante. Esperimenti effettuati su topi hanno dimostrato che quando l'espressione della mHTT è ridotta, i sintomi migliorano.La sicurezza del silenziamento genico deve essere ora, al 2013, dimostrata nei cervelli di notevoli dimensioni come negli umani e neiprimati.
Tra gli approcci volti a migliorare la sopravvivenza delle cellule in presenza della huntingtina mutante, vi è la correzione della regolazione trascrizionale utilizzando inibitori dell'istone deacetilasi, l'aggregazione modulare di huntingtina, l'aumento del metabolismo e della funzione mitocondriale e il ripristino delle disfunzioni sinaptiche.
La terapia con cellule staminali consiste nel sostituire i neuroni danneggiati, grazie al trapianto dicellule staminali, nelle regioni colpite del cervello. Gli esperimenti hanno dato risultati contrastanti con questa tecnica nei modelli animali e negli studi clinici preliminari.Qualunque sia il loro futuro potenziale terapeutico, le cellule staminali sono già uno strumento prezioso per lo studio in laboratorio della malattia.
Il numero delle ripetizioni trinucleotidiche incide per il 60% sulla sintomatologia, sull'età di esordio e sulla progressione della malattia. Un numero elevato di ripetizioni comporterà una più precoce età di insorgenza della malattia e una progressione più rapida dei sintomi.Gli individui con più di sessanta ripetizioni spesso sviluppano la malattia prima dei 20 anni, mentre quelli con meno di 40 ripetizioni potrebbero non mostrare alcun sintomo evidente.Gli aspetti che incidono ulteriormente sulla malattia sono ifattori ambientalie gli altri geni che influenzano l'andamento della malattia.
La speranza di vita in un malato è in genere di circa 20 anni dopo che si sono resi visibili i primi sintomi.