Дофамин

Дофами́н(допами́н,DA) —гормонинейромедиатор. Синтезируется изL-ДОФА. В дальнейшем из дофамина может синтезироватьсянорадреналин.
В мозге дофамин участвует в регуляции поведения и моторики. В кровеносных сосудах вызывает их расширение, в почках увеличивает выделение мочи, в поджелудочной железе снижает выработку инсулина, в пищеварительной системе снижает перистальтику желудочно-кишечного тракта и защищает слизистую кишечника, в иммунной системе снижает активность лимфоцитов. За исключением кровеносных сосудов, дофамин в каждой из этих периферических систем синтезируется локально и оказывает свое действие вблизи клеток, которые его выделяют.
Дофамин используется как лекарственный препарат для внутривенных инъекций присердечной недостаточностииликардиогенном шоке.
Считается, что дофамин является одним из химическихфакторов внутреннего подкрепления (ФВП)и служит важной частью «системы вознаграждения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения), чем влияет на процессы мотивации и обучения. Однако, это мнение, продвигаемое популярной культурой и средствами массовой информации, ошибочно. Последние исследования показывают, что дофамин не вызывает чувства удовольствия или удовлетворения, а создаёт сильное ощущение предвкушения от получения результата или нежелания его получения, подобное тому, которое испытывают люди передоргазмомили при сильном отвращении. Дофамин естественным образом вырабатывается в больших количествах во время положительного, по субъективному представлению человека, опыта — к примеру: секса, приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, таким образом, придавая этим событиям мотивационную важность.Нейробиологическиеэксперименты показали, что даже воспоминания о поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия.
Дофамин (а такжеокситоцин) имеет важное значение и для формирования чувства любви, в том числе материнской. В экспериментах насерых полёвкахвидаMicrotus ochrogaster, для которого характернымоногамныесемьи, было показано, что дофамин (в частности,D2-рецепторы) лежит в основе чувства привязанности к партнёру и супружеской верности у этих грызунов. По-видимому, сходную роль дофамин играет и у человека.
Дофамин играет немаловажную роль в обеспечении когнитивной деятельности. Активация дофаминергической передачи необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность дофаминергической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически проявляется замедленностью когнитивных процессов (брадифрения) иперсеверациями. Данные нарушения являются наиболее типичными когнитивными симптомами болезней с дофаминергической недостаточностью — например,болезни Паркинсона. Дофамин участвует в процессах обучения; как показали немецкиенейробиологи(Klein и др., 2007) в эксперименте на людях, дофамин обеспечивает возможность эффективно учиться на своих ошибках, и нехватка дофамина может приводить к игнорированию негативного опыта.
Как и у большинства нейромедиаторов, у дофамина существуют синтетические аналоги, а также стимуляторы его выделения в мозге. В частности, многиенаркотикиувеличивают выработку и высвобождение дофамина в мозге в 5—10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Так,амфетаминнапрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки. Другие наркотики, напримеркокаини некоторые иныепсихостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию всинаптическом пространстве.Морфийиникотинимитируют действие натуральных нейромедиаторов. Введение антагонистов опиоидных рецепторов предотвращает вызванное этанолом увеличение дофамина в отделах мозга крыс, тем самым означая, что алкоголь увеличивает дофамин в мозге посредством опиоидной системы. Если пациент продолжает чрезмерно стимулировать свою «систему поощрения», постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количестворецепторовв «системе поощрения». Это один из факторов, побуждающих человека, принимающего наркотики, увеличивать дозу для получения прежнего эффекта. Дальнейшее развитие химическойтолерантностиможет постепенно привести к метаболическим нарушениям в головном мозге, а в долговременной перспективе потенциально нанести серьёзный ущерб здоровью мозга.
Предшественником дофамина является L-тирозин(он синтезируется изфенилаланина), которыйгидроксилируетсяферментомтирозингидроксилазойс образованием L-ДОФА, которая, в свою очередь, декарбоксилируется с помощью фермента L-ДОФА-декарбоксилазы и превращается в дофамин. Этот процесс происходит вцитоплазменейрона.
Постсинаптические дофаминовые рецепторы относятся к семействуGPCR. Существует по меньшей мере пять различных подтипов дофаминовых рецепторов — D1—5. РецепторыD1иD5обладают довольно значительной гомологией и сопряжены с белком GS, который стимулируетаденилатциклазу, вследствие чего их обычно рассматривают совместно как D1-подобные рецепторы. Остальные рецепторы подсемейства подобныD2и сопряжены с Gi-белком, который ингибирует аденилатциклазу, вследствие чего их объединяют под общим названием D-2-подобные рецепторы. Таким образом, дофаминовые рецепторы играют рольмодуляторовдолговременной потенциации.
Участие во «внутреннем подкреплении» принимают D2иD4рецепторы.
В больших концентрациях дофамин также стимулирует α- и β-адренорецепторы. Влияние на адренорецепторы связано не столько с прямой стимуляцией адренорецепторов, сколько со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных пресинаптических депо, то есть оказывать непрямое адреномиметическое действие.
Синтезированныйнейрономдофамин накапливается в дофаминовыхвезикулах(т. н. «синаптическом пузырьке»). Этот процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимойАТФ-азызакачиваются ионы H. При выходепротоновпо градиенту концентрации, в везикулу поступают молекулы дофамина.
Далее дофамин выводится всинаптическую щель. Часть его участвует в передаченервного импульса, воздействуя на клеточные D-рецепторыпостсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода дофамина обеспечивается D2и D3рецепторами на мембране пресинаптического нейрона. Обратный захват производится транспортёром дофамина. Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощьюмоноаминооксидазы(МАО) и, далее, альдегиддегидрогеназы и катехол-О-метил-трансферазы догомованилиновой кислоты.
В фундаментальном исследовании1954 годаканадские учёные Джеймс Олдс и его коллега Питер Милнер обнаружили, что если имплантировать электроды в определённые участки мозга, особенно в средний узел переднего мозга, то крысу можно приучить нажимать рычаг в клетке, включающий стимуляцию низковольтными разрядами электричества. Когда крысы научились стимулировать этот участок, они нажимали рычаг до тысячи раз в час. Это дало основание предположить, что стимулируетсяцентр наслаждения. Один из главных путей передачи нервных импульсов в этом участке мозга — дофаминовый, поэтому исследователи выдвинули версию, что главное химическое вещество, связанное с удовольствием, — это дофамин. В дальнейшем это предположение было подтверждено радионуклидными томографическими сканерами и открытиемантипсихотиков(лекарственных средств, подавляющих продуктивные симптомышизофрении).
Однако в1997 годубыло показано, что дофамин играет более тонкую роль. В эксперименте Шульца у обезьяны создавали условный рефлекс по классической схемеПавлова: после светового сигнала в рот обезьяне впрыскивали сок. Было установлено, что:
Это позволило предположить, что дофамин участвует в формировании и закреплении условных рефлексов при положительном подкреплении и в гашении их, если подкрепление прекращается. Другими словами, если наше ожидание награды оправдывается, мозг сообщает нам об этом выработкой дофамина. Если же награда не последовала, снижение уровня дофамина сигнализирует, что модель разошлась с реальностью. В дальнейших работах показано, что активность дофаминовых нейронов хорошо описывается известной моделью обучения автоматов: действиям, быстрее приводящим к получению награды, приписывается большая ценность. Таким образом происходит обучение методом проб и ошибок.
Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Этодугообразное ядро(лат.nucleus arcuatus), дающее свои отростки в срединное возвышениегипоталамуса. Дофаминовые нейронычёрной субстанциипосылаютаксонывстриатум(хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в областивентральной покрышки, дают проекции климбическим структурамикоре.
Основными дофаминовыми путями являются:
Тела нейроновнигростриарного,мезокортикальногоимезолимбическоготрактов образуют комплекс нейронов чёрной субстанции и вентрального поля покрышки.Аксоныэтих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а далее расходятся в различные мозговые структуры. Некоторые авторы объединяют мезокортикальную и мезолимбическую подсистемы в единую систему, однако более обоснованно выделение мезокортикальной и мезолимбической подсистем соответственно проекциям в лобную кору и лимбические структуры мозга.
В экстрапирамидной системе дофамин играет роль стимулирующегонейромедиатора, способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц. Физиологическимиантагонистамидофамина вэкстрапирамидной системеявляютсяацетилхолиниГАМК.
Отдел мозга, называемый чёрной субстанцией (чёрным веществом), является важнейшей составной частью дофаминергической системы награды. Кроме того, он имеет ключевое значение для мотивации и эмоциональной регуляции материнского поведения.Вентральнаячасть покрышкисреднего мозга, вентромедиальная частьпрефронтальной корыиминдалина, также относящиеся к дофаминергическим областям мозга, тоже играют очень важную роль в системе вознаграждения.
Выделяют такжетубероинфундибулярный путь(лимбическая система—гипоталамус—гипофиз),инцертогипоталамический,диенцефалоспинальныйиретинальный(иногда, вдобавок к этому,перивентрикулярнуюиольфакторнуюсистемы). Данная дифференциация не является абсолютной, поскольку проекции дофаминергических нейронов разных трактов «перекрываются»; кроме того, в мозге отмечается и диффузное распределение дофаминергических элементов (отдельных клеток с отростками).
Вгипоталамусеигипофизедофамин играет роль естественного тормозного нейромедиатора, угнетающего секрецию ряда гормонов. При этом угнетающее действие на секрецию разных гормонов реализуется при разных концентрациях дофамина, что обеспечивает высокую специфичность регуляции. Наиболее чувствительна к тормозящему действию дофаминергических сигналов секрецияпролактина, в меньшей степени — секрециясоматолиберинаисоматотропина, в ещё меньшей — секрециякортиколиберинаикортикотропинаи в совсем малой степени — секрециятиролиберинаитиротропина. Секрециягонадотропиновигонадолиберинане угнетается дофаминергическими сигналами.
Ввиду чувствительности некоторых гормональных подсистем к уровню дофамина препараты-дофаминомиметики, усиливающие его синтез, могут применяться в качестве терапии при гормональных заболеваниях. Например,дофаминомиметикиназначают пригиперпролактинемиии при болезни Паркинсона.
Дофаминергические подсистемы находятся под контролем или сами контролируютнорадренергические,серотонинергические,ГАМК-ергические,холинергические,мелатонинергические,глутаматергические,пептидергическиесистемы. ГАМК-ергические и серотонинергические системы находятся вантагонистическихотношениях с дофаминергической системой, а норадренергическая и дофаминергическая системы в различных функциональных состояниях функционируют однонаправленно: как в период бодрствования, так и в период сна. Взаимодействия дофаминергической и холинергической систем сложны, в условиях патологических процессов активность этих систем неоднозначна.
Дофамин обладает рядомфизиологическихсвойств, характерных для адренергических веществ.
Дофамин вызывает повышение сопротивления периферических сосудов (менее сильное, чем под влиянием норадреналина). Он повышает систолическоеартериальное давлениев результате стимуляции α-адренорецепторов. Также дофамин увеличивает силу сердечных сокращений в результате стимуляции β-адренорецепторов. Увеличиваетсясердечный выброс.Частота сердечных сокращенийувеличивается, но не так сильно, как под влияниемадреналина.
Потребностьмиокардавкислородепод влиянием дофамина повышается, однако в результате увеличениякоронарного кровотокаобеспечивается повышенная доставка кислорода.
В результате специфического связывания с дофаминовыми рецепторами почек дофамин уменьшает сопротивление почечныхсосудов, увеличивает в них кровоток и почечную фильтрацию. Наряду с этим повышается натрийурез. Происходит также расширение мезентериальных сосудов. Этим действием на почечные и мезентериальные сосуды дофамин отличается от другихкатехоламинов(норадреналина, адреналина и др.). Однако в больших концентрациях дофамин может вызывать сужение почечных сосудов.
Дофамин ингибирует также синтезальдостеронавкоре надпочечников, понижает секрециюренинапочками, повышает секрециюпростагландиновтканью почек.
Дофамин тормозитперистальтикужелудкаикишечника, вызывает расслаблениенижнего пищеводного сфинктераи усиливаетжелудочно-пищеводныйидуодено-желудочный рефлюкс. ВЦНСдофамин стимулируетхеморецепторытриггерной зоныи рвотного центра и тем самым принимает участие в осуществлении акта рвоты.
Черезгематоэнцефалический барьердофамин мало проникает, и повышение уровня дофамина вплазме кровиоказывает малое влияние на функции ЦНС, за исключением действия на находящиеся вне гематоэнцефалического барьера участки, такие кактриггерная зона.
Повышение уровня дофамина в плазме крови происходит при шоке, травмах, ожогах, кровопотере, стрессовых состояниях, при различных болевых синдромах, тревоге, страхе. Дофамин играет роль в адаптации организма к стрессовым ситуациям, травмам, кровопотере и др.
Также уровень дофамина в крови повышается при ухудшении кровоснабжения почек или при повышенном содержании ионов натрия, а такжеангиотензинаилиальдостеронав плазме крови. По-видимому, это происходит вследствие повышения синтеза дофамина из ДОФА в ткани почек при ихишемииили при воздействииангиотензинаиальдостерона. Вероятно, этот физиологический механизм служит для коррекцииишемиипочек и для противодействия гиперальдостеронемии и гипернатриемии.
Наиболее известнымипатологиями, связанными с дофамином, являютсяшизофренияипаркинсонизм, а такжеобсессивно-компульсивное расстройство. Различные независимые исследования показали, что многие лица, страдающие шизофренией, имеют повышенную дофаминергическую активность в некоторых структурах мозга, пониженную дофаминергическую активность вмезокортикальном путиипрефронтальной коре. Для лечения шизофрении применяютсяантипсихотики— препараты, которые блокируютрецепторы дофаминапреимущественноD2-типаи варьируются в степениаффинностик другим значимымнейромедиаторнымрецепторам. Типичные высокопотентные антипсихотики (такие, какгалоперидол,трифтазин) в основном подавляют рецепторы D2, а большинствоатипичных антипсихотиков(например,клозапин,оланзапин) и типичные низкопотентные (такие, какаминазин) воздействуют одновременно на целый ряд нейромедиаторных рецепторов: дофамина,серотонина,гистамина,ацетилхолинаи других.
Предполагается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальном пути связано снегативными симптомамишизофрении(сглаживание аффекта,апатия,бедность речи,ангедония, уход из общества), а также скогнитивными расстройствами(дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций). Антипсихотическое действие нейролептиков, то есть их способность редуцировать продуктивные нарушения —бред,галлюцинации,психомоторное возбуждение— связывают с угнетением дофаминергической передачи вмезолимбическом пути.Нейролептикитакже угнетают дофаминергическую передачу и в мезокортикальном пути, что при длительной терапии часто приводит к усилению негативных нарушений(см.Нейролептический дефицитарный синдром).
Длительная блокада нейролептиками дофаминовых рецепторов приводит к компенсаторным процессам; в связи с этим дофаминовая гипотеза шизофрении подвергается критике: утверждается, что чрезмерная активность в дофаминовой системе (увеличение концентрации дофамина, повышение чувствительности дофаминовых рецепторов или увеличение их плотности) может быть обусловлена не самой болезнью, а длительным применением нейролептиков.
Паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина внигростриарном пути. Наблюдается при разрушениичёрной субстанции, патологииD1-подобных рецепторов. С угнетением дофаминергической передачи в нигростриарной системе связывают и развитиеэкстрапирамидных побочных эффектовпри приёме антипсихотиков:лекарственного паркинсонизма,дистонии,акатизии,поздней дискинезиии др. Для леченияболезни Паркинсоначасто используютагонистыдофаминовых рецепторов (то есть аналоги дофамина:прамипексол,бромокриптин,перголиди др.): на сегодняшний день это самая многочисленная группа противопаркинсонических средств. Некоторые изантидепрессантовтакже обладают дофаминергической активностью.
С нарушением дофаминергической системы связывают и такие расстройства, какангедония,депрессия,деменция, патологическая агрессивность, фиксация патологических влечений, синдром персистирующей лактореи-аменореи,импотенция,акромегалия,синдром беспокойных ноги периодических движений в конечностях.
Снижение в результатемутацийколичества дофаминовых рецепторов второго типа (D2) в некоторых участках мозга повышает рискимпульсивного поведения,алкогольнойинаркотическойзависимостей. Для людей с пониженным количеством D2-рецепторов характерен также повышенный рискожирения(поскольку эти люди нередко склонны к обжорству), других вредных привычек — в частности,страсти к азартным играм. Причиной того, что люди с пониженным количеством D2-рецепторов склонны к поиску экстремальных способов получения удовольствия от жизни, является, по всей видимости, нехватка положительных эмоций у этих людей; кроме того, причиной может являться сниженная способность этих людей учиться на собственных ошибках, делать правильные выводы из отрицательного опыта.
Со снижением уровня дофамина в подкорковых образованиях и передних отделах головного мозга связывают также процесс нормальногостарения.
По данным исследований, процесс старения проявляется уменьшением объёма и массы головного мозга и уменьшением числасинаптических связей; кроме уменьшения числа церебральных рецепторов, имеет место и медиаторная церебральная недостаточность. С возрастом уменьшается количество и плотность дофаминовыхD2-рецепторовстриатума, снижается концентрация дофамина в подкорковых образованиях головного мозга. Клиническими проявлениями этих изменений являются обеднение мимики, некоторая общая замедленность, сгорбленная, старческая поза, укорочение длины шага.
«Дофамин-чувствительные» изменения отмечаются также в когнитивной сфере: с возрастом снижается быстрота реакции, становится труднее усваивать и реализовывать новую программу действия, снижается уровень внимания, объём оперативной памяти. При отсутствии органической патологии возрастные когнитивные изменения не приводят к дезадаптации пожилых людей и позволяют поддерживать привычный ритм социальной активности.
C01