Metabolismus nukleových kyselin

Metabolismus nukleových kyselinje proces, kterým se syntetizují a degradujínukleové kyseliny(DNAaRNA); nukleové kyseliny jsou polymerynukleotidů. Syntéza nukleotidů jeanabolickýmechanismus, který obecně zahrnuje chemickou reakcifosfátu,pentózovéhomonosacharidua dusíkaté báze. Rozpad nukleové kyseliny jekatabolickoureakcí. Kromě toho mohou být části nukleotidů nebonukleových bázízachovány, aby se vytvořily nové nukleotidy. Syntézní a degradační reakce vyžadují k usnadnění procesuenzymy. Vady nebo nedostatek těchto enzymů mohou vést k různým chorobám.
Nukleotidy mohou být rozděleny napurinyapyrimidiny. Obě skupiny jsou primárně produkované v játrech a obě obsahují cukr a fosfát, jen obsahují dusíkaté báze různých velikostí. Z tohoto důvodu jsou obě skupiny syntetizovány odlišnými způsoby. Nicméně, všechny syntézy nukleotidů vyžadují použití fosforibosylpyrofosfátu (PRPP), který dodává ribosu a fosfát potřebný k tvobrbě nukleotidu.
Adeninaguaninjsou dva nukleotidy klasifikované jako puriny. Při syntéze purinu se PRPP mění na inosinmonofosfát (IMP). Produkce IMP z PRPP vyžaduje, kromě jinéhoglutamin,glycin,aspartáta 6ATP.IMP se pak převede na AMP (adenosinmonofosfát) za použitíGTPa aspartátu, který se převede nafumarát. Zatímco IMP může být přímo přeměněn na AMP, syntéza GMP (guanosinmonofosfát) vyžaduje meziproces, ve kterém se užije NAD+ pro vytvoření meziproduktu xanthosin monofosfát (XMP). XMP se pak přemění na GMP hydrolázou jednoho ATP a konverzí glutaminu naglutamát.AMP a GMP pak mohou být přeměněny naATPaGTPkinázami, které přidávají další fosfáty.
ATP stimuluje produkci GTP, zatímco GTP stimuluje produkci ATP. Tato křížová regulace udržuje relativní množství ATP a GTP stejné. Přebytek jednoho nukleotidu by mohl zvýšit pravděpodobnost mutací DNA, kde je vložen nesprávný purinový nukleotid.
Lesch-Nyhanův syndromje způsoben nedostatkemhypoxanthin-guanin fosforibozyltransferázy(HGPRT), což je enzym, který katalyzuje reverzibilní reakci produkce guaninu z GMP. Jedná se o vrozenou vadu spojenou s pohlavím, která způsobuje nadprodukci kyseliny močové spolu s mentální retardací, spasticitou a nutkavostí k sebepoškozování.
Pyrimidinové nukleotidy zahrnujícytidin,uridinathymidin. Syntéza pyrimidinového nukleotidu začíná tvorbou uridinu. Tato reakce vyžadujeaspartát,glutamin,hydrogenuhličitana 2ATPmolekuly (k zajištění energie), stejně jako PRPP, který poskytuje monofosfát ribózy. Na rozdíl od syntézy purinu se skupina cukru a fosfátu z PRPP přidává k dusíkaté báziaž na konci procesu. Po syntéze uridin-monofosfátu může reagovat s 2 ATP za vzniku uridin-trifosfátu (UTP). UTP může být konvertován na CTP (cytidin-trifosfát) v reakci katalyzované CTP syntetázou. Syntéza thymidinu vyžaduje nejprve redukci uridinu na deoxyuridin ( viz následující část ), než může být báze methylována za vzniku thymidinu.
ATPjako purinový nukleotid je aktivátorem syntézy pyrimidinu, zatímco CTP jako pyrimidinový nukleotid je inhibitorem syntézy pyrimidinu. Tato regulace pomáhá udržovat množství purinu / pyrimidinu podobná, což je výhodné, protože pro syntézu DNA jsou požadovány stejné množství purinů a pyrimidinů.
Nedostatky enzymů zapojených do syntézy pyrimidinu mohou vést k genetické chorobě Orotické acidurie, která způsobuje nadměrné vylučování kyseliny orotické v moči.
Nucleotidy jsou zpočátku vyrobeny sribózoujako cukrovou složkou, což je znakRNA.DNAvšak vyžadujedeoxyribbosu, u které naribózechybí2'-hydroxylová(-OH skupina). Reakce k odstranění tohoto hydroxylu je katalyzovánaribonukleotidovou reduktázou. Tento enzym přeměňuje NDPs(nukleosid-difosfát ) na dNDPs(deoxynukleosid difosfát). Nukleotidy musí existovat v podobě difosfátu, aby došlo k reakci.
Za účelem syntézythymidinu, což je složka DNA, která existuje pouze v deoxy formě, seuridinkonvertuje nadeoxyuridin(ribonukleotidovou reduktázou) a potom se methyluje thymidylát syntázou za vzniku thymidinu.
Rozpad DNA a RNA probíhá v buňce kontinuálně. Purinové a pyrimidinové nukleosidy mohou být buď degradovány na odpadní produkty a vylučovány nebo mohou být zachráněny jako nukleotidové složky.
Cytosin a uracil se převádějí na beta-alanin a později na malonyl-CoA, který je mimo jiné potřebný prosyntézu mastných kyselin. Tymín se převádí na kyselinu β-aminoizomáselnou, která se pak použije za vzniku methylmalonyl-CoA. Zbývající uhlíkové kostry, jako jsouacetyl-CoAaSuccinyl-CoA, pak mohou být oxidoványcitrátovým cyklem. Pyrimidinová degradace nakonec končí tvorbouamoniaku, vody aoxidu uhličitého. Amoniak se pak může dostat docyklu močoviny, který se vyskytuje v cytosolu a mitochondriích buněk.
Pyrimidinové báze mohou být také uloženy. Napříkladuracilovábáze může být kombinována sribos-1-fosfátemza vzniku monofosfátu uridinu nebo UMP. Podobnou reakci lze dosáhnout také stymínemadeoxyribóz-1-fosfátem.
Nedostatky enzymů zapojených do pyrimidinového katabolismu mohou vést k onemocněním, jako je nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy, který má negativní neurologické účinky.
Purinová degradace probíhá převážně v játrech a vyžaduje sadu enzymů k degradaci purinů na kyselinu močovou. Za prvé, nukleotid ztratí svůj fosfát skrze 5'-nukleotidázu. Nukleosid adenosin, se pak deaminuje a hydrolyzuje za vznikuhypoxanthinuadenosin-deaminázou a nukleosidázou. Hypoxanthin se následně oxiduje za vznikuxanthinua pak kyseliny močové působenímxanthinoxidázy. Jiný purinový nukleosid, guanosin, se štěpí za vzniku guaninu. Guanin se pak deaminuje pomocí guanin-deaminázy za vzniku xanthinu, který se pak převede na kyselinu močovou. Kyslík je konečným akceptorem elektronů při degradaci obou purinů. Kyselina močová se pak vylučuje z těla v různých formách v závislosti na druhu živočicha.
Volné purinové a pyrimidinové báze, které jsou uvolňovány do buňky, jsou typicky transportovány intercelulárně přes membrány a uchovány, aby vytvořily další nukleotidy pomocí tzv. cesty záchrany nukleotidů. Například adenin + PRPP → AMP + PPi. Tato reakce vyžaduje enzym adenin-fosforibosyltransferázu. Volný guanin je uchován stejným způsobem, jen vyžadujehypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázu.
Poruchy purinového katabolismu mohou vést k řadě onemocnění včetnědny, kterou způsobuje akumulace krystalů kyseliny močové v různých kloubech a nedostatku adenosin-deaminázy, což způsobuje imunodeficienci.
Jakmile jsou nukleotidy syntetizovány, mohou mezi sebou vyměňovat fosfáty za účelem vytvoření mono-, di- a trifosfátových molekul. Konverze nukleosid-difosfátu (NDP) na nukleosid-trifosfát (NTP) je katalyzována nukleosid-difosfát kinázou, která využívá ATP jako donoru fosfátů. Podobně nukleosid-monofosfát kinasa provádí fosforylaci monohydrátu monohydrátu.Adenylát kinázaje specifická nukleosid-monofosfátová kináza, která funguje pouze na adenosinmonofosfátu.
V tomto článku byl použitpřekladtextu z článkuNucleic acid metabolismna anglické Wikipedii.