Imunosupresan

Imunosupresan,obat imunosupresif,agen imunosupresif, atauobat antipenolakanadalah obat yang menghambat atau mencegah aktivitassistem imun. Obat-obat ini digunakan dalamterapi imunosupresifdengan tujuan:
Efek samping yangumum dari kebanyakan obat imunosupresif adalahimunodefisiensi, karena sebagian besar dari obat beraksi secara non-selektif, mengakibatkan peningkatan kerentanan terhadapinfeksidan penurunan pengawasan kekebalan terhadap kanker. Efek samping lainnya sepertihipertensi,dislipidemia,hiperglikemia,tukak lambung,lipodistrofi, wajah bulat (<i>moon face</i>),kerusakan hatidan ginjal. Obat imunosupresif juga berinteraksi dengan obat lain dan memengaruhimetabolismedan aksinya. Agen imunosupresif yang nyata atau dicurigai dapat dievaluasi dalam hal efeknya pada subpopulasilimfositdalam jaringan menggunakan teknik imunohistokimia.
Obat imunosupresif dapat diklasifikasikan menjadi lima kelompok:
Dalam dosis farmakologis (suprafisiologis), glukokortikoid, seperti prednison,deksametason, dan hidrokortison digunakan untuk menekan berbagai gangguanalergi,inflamasi, dan autoimun. Glukokortikoid juga diberikan sebagai imunosupresan pascatransplantasiuntuk mencegahpenolakan transplantasi akutdan penyakit graft-versus-host. Meskipun demikian, glukokortikoid tidak mencegah infeksi dan juga menghambat proses pemulihan selanjutnya.
Glukokortikoid menekanimunitas yang dimediasi sel. Obat bertindak dengan menghambat gen yang mengkode sitokinInterleukin 1(IL-1),IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8, dan TNF-alpha, yang paling penting di antaranya adalah IL-2. Produksisitokin yanglebih kecil mengurangi proliferasisel T.
Glukokortikoid juga menekan imunitas humoral, menyebabkansel Bmengekspresikan sejumlah kecil reseptor IL-2 dan IL-2. Hal ini mengurangi ekspansi klon sel B dan sintesisantibodi.
Glukokortikoid memengaruhi semua jenis peristiwa inflamasi, apa pun penyebabnya. Obat ini menginduksi sintesis lipocortin-1 (annexin-1), yang kemudian mengikatmembran sel yangmencegah fosfolipase A2 agar tidak bereaksi dengansubstratasam arakidonat. Hal ini menyebabkan berkurangnya produksi eikosanoid. Ekspresisiklooksigenase(baik COX-1 dan COX-2) juga ditekan dan mempotensiasi efeknya.
Glukokortikoid juga merangsang lipokortin-1 yang keluar ke ruang ekstraseluler, yaitu tempat mengikat reseptor membranleukositdan menghambat berbagai peristiwa inflamasi:adhesiepitel,emigrasi, kemotaxis,fagositosis, ledakan pernapasan, dan pelepasan berbagai mediator inflamasi (enzim lisosom, sitokin,aktivator plasminogen jaringan,kemokin, dll.) darineutrofil,makrofag, danmastosit.
Sitostatik menghambatpembelahan sel. Dalam imunoterapi, sitostatik digunakan dalam dosis yang lebih kecil daripada dalam pengobatan penyakit ganas. Mereka memengaruhi proliferasi sel T dan sel B. Karena efektivitas tertinggi, analogpurinpaling sering diberikan.
Zat alkilasi yang digunakan dalam imunoterapi adalahnitrogen mustard,(siklofosfamid), nitrosourea, senyawaplatinum, dan lainnya. Siklofosfamid (Baxter's Cytoxan) mungkin merupakan senyawa imunosupresif yang paling kuat. Dalam dosis kecil, sangat efisien dalam terapisystemic lupus erythematosus,anemia hemolitikautoimun,granulomatosis dengan poliangiitis, dan penyakit autoimun lainnya. Dosis tinggi menyebabkan pansitopenia dansistitishemoragik.
Antimetabolit mengganggu sintesis asam nukleat. Antimetabolit termasuk:
Metotreksat adalah analogasam folat. Obat mengikat reduktase dihydrofolate dan mencegah sintesis tetrahidrofolat. Metotreksat digunakan dalam pengobatan penyakit autoimun (misalnya rheumatoid arthritis atau Behcet's Disease) dan dalam transplantasi.
Azatioprin(Prometheus 'Imuran) adalah zat sitotoksik imunosupresif utama. Obat ini banyak digunakan untuk mengendalikan reaksi penolakan transplantasi. Secara non-enzimatik terpecah menjadimerkaptopurin, yang bertindak sebagai analog purin dan penghambat sintesis DNA. Merkaptopurin sendiri juga dapat diberikan secara langsung.
Dengan mencegah ekspansi klonlimfositdalam fase induksi respon imun, itu mempengaruhi baikseldan imunitas humoral. Obat juga efisien dalam pengobatan penyakit autoimun.
Daktinomisin adalah anggota yang paling penting dari kelompok ini. Obat ini digunakan dalamtransplantasi ginjal. Antibiotik sitotoksik lainnya adalahantrasiklin,mitomisin C,bleomisin,mitramisin.
Antibodikadang-kadang digunakan sebagai terapi imunosupresif cepat dan kuat untuk mencegah reaksi penolakan akut serta pengobatan yang ditargetkan untuk limfoproliferatif atau gangguan autoimun (misalnya monoklonal anti-CD20).
Antibodi poliklonal heterologis diperoleh dariserumhewan (misalnyakelinci,kuda), dan disuntikkan dengan timus atau limfosit pasien. Antilymphocyte (ALG) dan antithymocyteantigen(ATG) sedang digunakan. Mereka adalah bagian dari reaksi penolakan akut yang resisten terhadap steroid dan pengobatan anemia aplastik berat. Namun, mereka ditambahkan terutama ke imunosupresif lain untuk mengurangi dosis dan toksisitasnya. Mereka juga memungkinkan transisi ke terapi siklosporin.
Antibodi poliklonal menghambat limfosit T dan menyebabkanlisis, yang merupakan sitolisis dengankomplemendan opsonisasi yang dimediasi sel diikuti dengan pengangkatan sel retikuloendotelial darisirkulasidilimpadanhati. Dengan cara ini, antibodi poliklonal menghambat reaksi imun yang dimediasi sel, termasuk penolakan graft, hipersensitivitas tertunda (yaitu reaksi kulit tuberkulin), dan penyakit graft-versus-host (GVHD), tetapi memengaruhi produksi antibodi yang bergantung padatimus.
Pada Maret 2005, ada dua sediaan tersedia untuk pasar: Atgam, diperoleh dari serum kuda, dan Thymoglobuline, diperoleh dari serum kelinci. Antibodi poliklonal memengaruhi semua limfosit dan menyebabkan imunosupresi umum, kemungkinan mengarah pada gangguan limfoproliferatif pasca-transplantasi (PTLD) atau infeksi serius, terutama olehsitomegalovirus. Untuk mengurangi risiko ini, pengobatan disediakan di rumah sakit, dengan isolasi yang memadai dari infeksi tersedia. Mereka biasanya diberikan selama lima hari secara intravena dalam jumlah yang sesuai. Pasien tinggal di rumah sakit selama tiga minggu untuk memberikan waktu sistem kekebalan tubuh untuk pulih ke titik di mana tidak ada lagi risikopenyakit serum.
Karenaimunogenisitastinggi dari antibodi poliklonal, hampir semua pasien memiliki reaksi akut terhadap pengobatan. Hal ini ditandai dengandemam, episode kekakuan, dan bahkananafilaksis. Kemudian selama pengobatan, beberapa pasien mengalami penyakit serum atau glomerulonefritis kompleks imun. Penyakit serum muncul tujuh hingga empat belas hari setelah terapi dimulai. Pasien menderita demam, nyeri sendi, daneritemayang dapat diredakan dengan penggunaan steroid dananalgesik.Urtikaria(gatal-gatal) juga dapat ditemukan. Dimungkinkan untuk mengurangi toksisitasnya dengan menggunakan fraksi serum yang sangat murni dan pemberian intravena dalam kombinasi dengan imunosupresan lain, misalnya, penghambat kalsineurin, sitostatik dan kortisteroid. Kombinasi yang paling sering adalah dengan menggunakan antibodi dan siklosporin secara bersamaan untuk mencegah pasien secara bertahap mengembangkan respon imun yang kuat terhadap obat-obatan ini, mengurangi atau menghilangkan efektivitasnya.
Antibodi monoklonaldiarahkan pada target antigen dengan tepat. Oleh karena itu, obat menyebabkan lebih sedikit efek samping. Target contohnya reseptor IL-2 - (CD25-) dan molekuk CD3. Obat golongan ini digunakan untuk mencegah penolakan organ yang ditransplantasikan, da juga untuk melacak perubahan dalam subpopulasi limfosit.
Muromonab-CD3 adalah antibodi monoklonal tikus anti-CD3 dari jenis IgG2a yang mencegah aktivasisel Tdan proliferasinya dengan mengikat kompleks reseptor sel T yang ada pada semua sel T yang berdiferensiasi. Oleh karena itu, obat ini merupakan salah satu zat imunosupresif yang paling kuat dan diberikan untuk mengendalikan episode penolakan akut akut yang resisten terhadap steroid dan/atau poliklonal. Obat beraksi lebih spesifik daripada antibodi poliklonal, sehingga juga digunakan sebagai profilaksis dalam transplantasi.
Mekanisme aksi muromonab belum dipahami sepenuhnya. Diketahui bahwa molekul mengikat kompleks reseptor TCR/CD3. Dalam beberapa pemberian pertama, pengikatan ini secara non-spesifik mengaktifkan sel T, yang mengarah ke sindrom serius 30 hingga 60 menit kemudian. Sindrom ditandai dengan demam,mialgia, sakit kepala, dan arthralgia. Kadang-kadang berkembang dalam reaksi yang mengancam jiwa dari sistem kardiovaskular dan sistem saraf pusat, dan membutuhkan terapi yang panjang. Jika periode ini dilewati, CD3 mengeblok ikatan antigen TCR dan menyebabkan perubahan konformasi atau penghapusan seluruh kompleks TCR3/CD3 dari permukaan sel T. Hal ini menurunkan jumlah sel T yang tersedia, mungkin dengan membuat mereka peka untuk pengambilan oleh sel reticular epitel. Ikatan silang molekul CD3 juga mengaktifkan sinyal intraseluler yang menyebabkan alergi sel T atau apoptosis, kecuali jika sel menerima sinyal lain melalui molekul ko-stimulator. Antibodi CD3 menggeser keseimbangan darisel Th1keTh2.
Pasien dapat mengembangkan antibodi penetral yang mengurangi keefektifan muromonab-CD3. Muromonab-CD3 dapat menyebabkan penekanan imun yang berlebihan. Walaupun antibodi CD3 beraksi lebih spesifik daripada antibodi poliklonal, obat menurunkan imunitas yang diperantarai sel secara signifikan, membuat pasien rentan terhadapinfeksi oportunistikdan keganasan.
Interleukin-2adalah regulator sistem imun yang penting yang diperlukan untuk ekspansi klon dan kelangsungan hidup limfosit teraktivasi T. Efeknya dimediasi oleh reseptor permukaan sel IL-2a, yang terdiri dari rantai α, β, dan γ. IL-2a (CD25, antigen aktivasi sel-T, TAC) hanya diekspresikan oleh limfosit T yang sudah teraktivasi. Oleh karena itu, anti-IL-2 sangat penting untuk pengobatan imunosupresif selektif, dan penelitian telah difokuskan pada pengembangan antibodi anti-IL-2 yang efektif dan aman. Dengan menggunakanteknologi gen rekombinan, antibodi anti-Tac tikus telah dimodifikasi, mengarah ke presentasi dua antibodi tikus chimeric/manusia anti-Tac pada 1998: basiliximab (Simulect) dan daclizumab (Zenapax). Obat-obatan ini bekerja dengan mengikat rantai α reseptor IL-2a, mencegah ekspansi klon yang diinduksi IL-2 dari limfosit teraktivasi dan memperpendek kelangsungan hidup mereka. Mereka digunakan dalam profilaksis penolakan organ akut setelahtransplantasi ginjalbilateral, keduanya sama-sama efektif dan dengan hanya sedikit efek samping.
Sepertitakrolimus, siklosporin (Novartis 'Sandimmune) adalah inhibitor kalsineurin (CNI). Telah digunakan sejak 1983 dan merupakan salah satu obat imunosupresif yang paling banyak digunakan. Siklosporin merupakan peptida jamur siklik yang terdiri dari 11 asam amino.
Siklosporin diduga berikatan dengan protein sitosol, siklofilin (imunofilin) limfosit imunokompeten terutamalimfosit T.Kompleks siklosporin dan siklofilin ini menghambat fosfatase kalsineurin, yang dalam keadaan normal menginduksi transkripsiinterleukin-2. Obat ini juga menghambat produksi limfokin dan pelepasan interleukin, yang menyebabkan berkurangnya fungsi sel T efektor.
Siklosporin digunakan dalam pengobatan reaksi penolakan akut, tetapi telah semakin digantikan dengan imunosupresan yang lebih baru dan lebih sedikit nefrotoksik.
Inhibitor kalsium dan azatioprin telah dikaitkan dengan keganasan pasca-transplantasi dankanker kulitpada penerima transplantasi organ.Kanker kulit non-melanoma(NMSC) setelah transplantasi ginjal adalah umum dan dapat mengakibatkan morbiditas dan mortalitas yang signifikan. Hasil beberapa penelitian menunjukkan bahwa inhibitor kalsineurin memiliki sifat onkogenik terutama terkait dengan produksi sitokin yang meningkatkan pertumbuhan tumor, metastasis dan angiogenesis.
Obat ini telah dilaporkan mengurangi frekuensisel T regulator(T-Reg) dan setelah mengubah dari monoterapi CNI menjadi monoterapi mikofenolat, pasien ditemukan mengalami peningkatan keberhasilan graft dan frekuensi T reg.
Takrolimus (nama dagang Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) adalah produk dari bakteriStreptomyces tsukubaensis. Takrolimus merupakan lakton makrolida dan bertindak dengan menghambat kalsineurin.
Obat ini digunakan terutama dalam transplantasi hati dan ginjal, meskipun di beberapa klinik digunakan dalam transplantasi jantung, paru-paru, dan jantung/paru-paru. Obat mengikat ke imunofilin FKBP1A, diikuti oleh pengikatan kompleks untuk kalsineurin dan penghambatan aktivitasfosfatasenya. Dengan cara ini, takrolimus mencegah sel dari transisi dari fase G0ke fase G1darisiklus sel. Takrolimus lebih kuat daripada siklosporin dan memiliki efek samping yang lebih sedikit.
Sirolimus (rapamycin, nama dagang Rapamune) adalah lakton makrolida, diproduksi oleh bakteri actinomyceteStreptomyces hygroscopicus. Sirolimus digunakan untuk mencegah reaksi penolakan transplant. Walaupun strukturnya merupakan analog dari takrolimus, sirolimus memiliki mekanisme aksi serta efek samping yang berbeda.
Siklosporin dan takrolimus memengaruhi fase pertama aktivasi limfosit T, sedangkan sirolimus mempengaruhi fase kedua, yaitu transduksi sinyal dan proliferasi klonal limfosit. Sirolimus berikatan dengan FKBP1A seperti takrolimus, namun kompleks ini tidak menghambat kalsineurin tetapi protein lain,mTOR. Oleh karena itu, sirolimus beraksi secara sinergis dengan siklosporin dan dalam kombinasi dengan imunosupresan lainnya, memiliki beberapa efek samping. Juga, secara tidak langsung menghambat beberapa limfosit T spesifik kinase dan fosfatase, maka mencegah transisi mereka dari G1ke fase S dari siklus sel. Dengan cara yang sama, sirolimus mencegah diferensiasi sel B menjadi sel plasma, mengurangi produksi antibodi IgM, IgG, dan IgA.
Ini juga aktif terhadaptumoryang tergantung pada PI3K / AKT / mTOR.
Everolimus adalah analog dari sirolimus dan juga merupakan inhibitor mTOR.
IFN-β menekan produksi sitokin Th1 dan aktivasi monosit. Obat ini digunakan untuk memperlambat perkembanganmultiple sclerosis. IFN-gamma dapat memicuapoptosislimfositik.
Penggunaan opioid dalam waktu lama dapat menyebabkan imunosupresi imunitas bawaan dan adaptif.Penurunan proliferasi serta fungsi kekebalan telah diamati pada makrofag serta limfosit. Diperkirakan bahwa efek ini diperantarai oleh reseptor opioid yang diekspresikan pada permukaan sel imun ini.
Protein pengikatTNF-α(tumor necrosis factor-alpha) adalah antibodi monoklonal ataureseptor yangberedar seperti infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel), atau adalimumab (Humira) yang berikatan dengan TNF-α, mencegahnya menginduksi sintesis IL-1 dan IL-6 dan adhesi molekul pengaktif limfosit. Obat-obat ini digunakan dalam pengobatanrheumatoid arthritis,ankylosing spondylitis, penyakit Crohn, danpsoriasis.
Obat-obatan ini dapat meningkatkan risiko tertularTBCatau mendorong infeksi laten untuk menjadi aktif. Infliximab dan adalimumab memiliki label peringatan yang menyatakan bahwa pasien harus dievaluasi untuk infeksi TB laten dan pengobatan harus dimulai sebelum memulai terapi dengan mereka.
TNF atau efek TNF juga ditekan oleh berbagai senyawa alami sepertikurkumin(bahan aktifkunyit) dan katekin (dalamteh hijau).
Asam mikofenolat bertindak sebagai inhibitor Inosine-5′-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) non-kompetitif, selektif, dan reversibel, yang merupakan enzim utama dalam sintesis nukleotida guanosinde novo. Berbeda dengan jenis sel manusia lainnya, sel B dan sel T sangat tergantung pada proses ini. Mikofenolat mofetil digunakan dalam kombinasi dengansiklosporinatautakrolimuspada pasien transplantasi.
Fingolimod adalah imunosupresan sintetis baru, saat ini dalam uji klinis fase 3. Fingolimod meningkatkan ekspresi atau mengubah fungsi molekul adhesi tertentu (integrin α4/β7 ) dalam limfosit, sehingga mereka menumpuk dijaringanlimfatik (kelenjar getah bening) dan jumlah mereka dalam sirkulasi berkurang. Mekanisme kerja ini berbeda dari semua imunosupresan lainnya.
Myriocin telah dilaporkan 10 hingga 100 kali lebih kuat daripadasiklosporin.