Serotonin

Angserotonino5-hydroxytryptamineo5-HTay isangmonoaminongneurotransmitterna nabubuo mula satryptophan. Ang serotonin ay pangunahing matatagpuan sagastrointestinal,platelet, at sa gitnangsistemang nerbiyos(CNS) ng mgahayopkabilang ang mgatao. Ang serotonin ay nagpapagana (activate) ng pitongreseptor na 5-HTna matatagpuan samembranong mganeuron. Ang pagpapaganang  ito ng mga reseptor na 5 HT saneuronay responsable sa magandang pakiramdan at sa kasiyahan sa isang tao. Ang pangunahing pinagmumulan ng serotonin sautakng tao angraphe nuclei.
Ang serotonin ay isangneurotransmitterat matatagpuan sa lahat ng mgahayop na bilateralkung saan nagsisilbing tagapamagitan ito sa pagkilos nggutng mga hayop at sapersepsiyon(pagtanto) ng hayop sa mahahanap na mapagkukunan (resources). Sa mga pinakasimpleng mga hayop, ang mapagkukunan ay katumbas ngpagkainngunit sa mas sulong (advanced) na mga hayop gaya ngartropodaatbertebrata, ang mapagkukunan ay maaari ring mangahulugan na pagiging dominante sa pakikisalamuha sa ibang mga tulad na hayop.  Bilang tugon sa natantong kasaganaan o kakulangan ng mga mapagkukunan, ang paglaki ng hayop,reproduksiyono damdamin (mood) ay maaaring tumaas o bumaba. Ang mga kamakailang pag-aaral na sumasangkot sagenena tagahatid ng serotonin na5-HTTay nagpakitang ang maiklingalleleng gene na ito ay nagpapadami ng mga level ng serotonin sasinaptiko. Ang mga pag-aaralhenetiksna ito ay nagpakitang ang serotonin ay may malakas na kaugnayan sadepresyonna hinggil sa negatibong kapalagiran.
Ang serotonin ay nagsisilbingneurotransmittersasistemang nerbiyosng mga simple gayundin ng mga komplikadong hayop. Halimbawa sauodnaC. elegansna kumakain ngbacteria, ang serotonin ay inilalabas na isang hudyat bilang tugon sa mga positibong pangyayari gaya halimbawa ng paghahanap ng bagong mapagkukunang pagkain o sa kaso ng ibang mga lalakeng hayop, paghahanap ng mga babaeng hayop na makakatalik. Kung ang isang maiging napakain na uod ay nakakaramdam ng bacteria sacuticlenito, angdopaminoay inilalabas na nagpapabagal sa uod na ito. Kung ito ay ginutom, ang serotonin ay inilalabas din, na lalo pang nagbabagal sa hayop na ito. Ang mekanismong ito ay nagpaparami ng halaga ng panahon upang gumuguol sa presensiya ng pagkain. Ang nailabas na serotonin ay nagpapagana ng mgamaselna ginagamit upang kumain samantalang angoctopaminoay sumusugpo dito. Ang serotonin ay kumakalat sa mganeuronna sensitibo-sa-serotonin na kumokontrol sa pagtanto ng hayop sa makukuhangsustansiya. Ang sistemang ito ay parsiyal (isang bahagi) na naingatan sa 700 milyong mga taon ngebolusyonna naghiwalay saC. elegansmula sa mgatao(human). Kung ang tao ay nakakaamoy ng pagkain, angdopaminoay inilalabas upang tumaas ang gana (appetite). Ngunit hindi tulad ng mga uod, ang serotonin ay hindi nagpapataas ng pag-aasam sa mga tao kundi ang serotonin ay inilalabas habang ang pagkain ay nagpapagana ng mga reseptor ng serotonin na 5-HT2Csa lumilikha-ng-dopaminong mgaselula. Ito ay nagpapahinto ng paglabas ng mga ito ngdopaminoat dahil dito ang serotonin ay nagbabawas ng gana. Ang mgadroganghumaharang sa mga reseptor na 5-HT2Cay nagdudulot sa katawan na pigilan ang gana (appetite) at ito'y nauugnay sa pagtaas ng timbang lalo sa mga taong may mababang bilang mga reseptor na ito. Angekspresyonng mga reseptor na 5-HT2Csahippocampusay sumusunod sa ritmong (rhythm) diurnal kung paanong ang paglabas ng serotonin saventromedial nucleusna mailalarawan ng pinakamataas sa umaga kung ang motibasyon sa pagkain ay pinakamalakas.
Sa mga tao, ang mga lebel ng serotonin ay apektado ngdiyeta. Ang pagtaas ngrasyongtryptophansaphenylalaninaatleucineay nagpapadami ng mga lebel ng serotonin. Ang mgaprutasna may mabutingrasyoay kinabibilangan ngdates,papayaatsaging. Ang mga pagkaing may mababang rasyo ay nagpipigil sa produksiyon ng serotonin. Ito ay kinabibilangan ng buongtrigoat tinapay narye. Ang pagsasaliksik ay nagmumungkahi ring ang pagkain ngdiyetangmayaman sacarbohydrateat mababa saprotinaay magpapadami ng serotonin sa pamamagitan ng paglalabas nginsulinna nakakatulong sa pakikipagagawan saasidong amino. Gayunpaman, ang pagdami ng insulin sa mahabang panahon ay maaaring magdulot ng pagsisimula ng resistansiya (paglaban) sa insulin,obesidad, uring 2 nadiabetesat mas mababang mga lebel ng serotonin. Ang mgamaselay gumagamit ng maraming mgaasidong aminomaliban satryptophanna nagbibigay sa mga lalake ng kakayahang magkaroon ng mas maraming serotonin kesa sa mga babae. Angmyo-inositolna isangcarbosikliko polyolna matatagpuan sa maraming mga pagkain ay alam na gumagampan ng papel samodulasyonng serotonin.
Ang gut ay napapaligira ng mga selulangenterochromaffinna naglalabas ng serotonin bilang tugon sa pagkain salumen. Ito ay nagdudulot dito ng pagliit nito sa palibot ng pagkain. Angplateletsa mgaveinna nag-aalis ng tubig ng gut ay nagtitipon ng labis na serotonin.
Kung ang mga nagsasanhi ng iritasyon ay matatagpuan sa pagkain, ang selulang enterochromaffin ay naglalabas ng mas maraming serotonin upang pagalawin ng mas mabilis ang gut gaya ng pagsasanhi ngdiarrheaupang maalis sa gut ang masamang substansiya. Kung ang serotonin ay inilabas sadugong mas mabilis sa pagsipsip dito ngplatelet, ang lebel ng malayang serotonin sa dugo ay dumadami. Ito ay nagpapagana ng mga reseptor ng serotonin na 5HT3 sa sonang nagtutulak ngkemoreseptorna nagpapasimula ngpagsusuka. Ang mga selulang enterochromaffin ay hindi lamang tumutugon sa masamang pagkain ngunit ang mga ito ay napaka-sensitibo rin sairadiasyonatkemoterapiyangkanser. Ang mga drogang humaharang sa 5HT3 ay napaka-epektibo sa pagkokontrol ngnauseaatpagsusukana sanhi ng paggamot sakanserat itinuturing na gintong pamantayan sa tungkuling ito.
Kung gaano karami ang pagkaing nakukuha ng isang hayop ay hindi lamang nakasalalay sa kasaganaan ng pagkain kundi pati sa kakayahan ng hayop na makipagtunggali sa iba. Ito ay lalong totoo sa mgasosyal na hayopkung saan ang mas malakas na mga indibidwal ay maaaring magnakaw ng pagkain sa mas mahinang hayop. Dahil dito, ang serotonin ay hindi lamang sumasangkot sa persepsiyon ng makukuhang pagkain kundi pati sa ranggong panlipunan (pakikisalamuha). Kung ang isangulang(lobster) ay tinusukan (injected) ng serotonin, ito ay nag-aasal tulad ng isang dominanteng hayop samantalang angoktopaminoay nagsasanhi dito ng pag-aasal na nagpapailalim (subordinate). Ang isang takot nacrayfishay bumabaliktad ng buntot nito upang tumakas at ang epekto ng serotonin sa pag-aasal na ito ay nakasalalay sa katayuang panlipunan ng hayop. Ang serotonin ay nagpipigil ng reaksiyong pagtakas sa mga nagpapailalim na hayop ngunit nagpapalago ng reaksiyong pagtakas sa mga dominante at nag-iisang mga hayop. Ito ay dahil ang karanasang panlipunan (pakikasalamuha) ay nagbabago ngproporsiyonsa pagitan ng mgareseptor na 5-HTna may kabaligtarang epekto satugong laban-o-takbo(fight-or-flight response). Ang epekto ng mga reseptor ng serotonin na 5-HT1 ay nananaig sa mga nagpapailalim na hayop samantalang ang epekto ng mga reseptor na 5-HT2 ay nananaig sa mga dominanteng hayop. Sa tao, ang mga lebel ng pagpapagana ng reseptor na 5-HT1A sautakay nagpapakita ng negatibongkorelasyonsaagresyon(pag-aasal na destruktibo) at angmutasyonsagenena nagkokoda para sa reseptor na 5-HT2A ay maaaring dumoble ng panganib ngpagpapatiwakalpara sa mga taong may gayonggenotype. Ang karamihan sa serotonin sa utak ay hindi nasisira pagkatapos gamitin ngunit tinitipon ng mgatagahatid ng serotoninsa mga surpasyo (ibabaw) nito. Ang mga pag-aaral ay nagbunyag na ang halos 10% ng kabuuangbariansa(variance) sanauugnay sa pagkabalisang personalidaday nakasalalay sabariasyonsa deskripsiyon ng kung saan, kailan at gaano karaming tagahatid ng serotonin ang dapat pakilusin at ang epekto ng bariasyong ito ay natagpuan nakikipag-ugnayan sa kapalagiran sadepresyon.
SaC. elegans, ang artipisyal na pagbabawas ng serotonin o pagdami ngoktopamino(octopamine) ay naghuhudyat ng pag-aasal na tipikal sa kapaligirang mababa sa pagkain. Ang C. elegans ay nagiging mas aktibo at ang pakikipagtalik ay sinusupil samantalang ang kabaligtaran ay nangyayari kung ay serotonin ay dinagdagan o ang oktopamino ay binawasan sa hayop na ito. Ang serotonin ay kailangan para sa isang normal na pag-aasal ng pakikipagtalik sa isang lalake at sa inklinasyon na iwanan ang pagkain upang maghanap ng makakatalik. Ang paghuhudyat ng serotonin na ginagamit upang umangkop sa mabilis na pagbabago sa kapaligiran ay umaapekto sa paghuhudyat na tulad sa insulin at TGF beta na daanang ng paghuhudyat na kumokontrol sa matagalang pag-aangkop ng sarili.
Sa mgadagaattao, ang alterasyon ng mga lebel ng serotonin at paghuhudyat ay naipakitang kumokontrol samasa ng buto. Ang mga dagang nagkukulang ng serotonin sa utak ay mayroongosteopeniasamantalang ang mga dagang nagkukulang ng serotonin sa gut ay may mas mataas nadensidad ng buto. Sa mga tao, ang tumaas na lebel ng serotonin sa dugo ay naipakitang mahalagang prediktor (tagatukoy) ng mababang densidad ng buto. Ang serotonin ay maaari ring likhain sa mga selula ng buto ngunit sa napakababang lebel. Ang serotonin ay namamagitan ng mga aksiyon nito sa mga selula ng buto gamit ang tatlong magkaibang mga reseptor. Sa pamamagitan ng reseptor na Htr1b, negatibo nitong konokontrol ang masa ng buto samantalang positibo naman nitong kinkontrol ito sa pamamagitan ng mga reseptor na Htr2b at Htr2c. Ang mga pag-aaral na ito ay nagbukas ng bagong area ng pagsasaliksik sa metabolismo ng buto na potensiyal na magagamit upang gamitin sa mga sakit sa masa ng buto.
Ang serotonin ay kailangan para sa isang normal na pag-aasal ng pakikipagtalik sa isang lalake at sa inklinasyon na iwanan ang pagkain upang maghanap ng makakatalik. Ang paghuhudyat ng serotonin na ginagamit upang umangkop sa mabilis na pagbabago sa kapaligiran ay umaapekto sa paghuhudyat na tulad sa insulin at TGF beta na daanang ng paghuhudyat na kumokontrol sa matagalang pag-aangkop ng sarili sa kapaligirian. Sa mgalangaw(fruitfly), kung saan kinokontrol ng insulin ang parehongasukal sa dugoat umaasal bilang paktor ng paglaki, ang mganeuronna serotonerhiko ay kumukontrol sa sukat ng katawan ng isang matandang langaw sa pamamagitan ng pag-apekto sa sikresyon (paglabas) ng insulin. Ang serotonin ay natukoy rin bilang tagatulak ng pag-aasal na pang-kukuyog (swarm) sa mgabalang. Sa mga tao, bagaman ang insulin ay kumokontrol saasukal sa dugoat ang IGF ay kumokontrol sa paglaki, ang serotonin ay kumokontrol sa paglabas ng parehong mgahormonena ito upang supilin ng serotonin ang paglabas ng insulin mula sa mga selulang beta sapancreas. Ang paglalantad (exposure) sa mga drogangselektibong tagapagpaharang ng muling pagsipsip ng serotonin(SSRI) ay nagpapabawas ng paglago sa sanggol. Ang serotonin sa tao ay maaari ring umasal na direktang paktor ng paglaki. Ang pinsala saatayay nagpaparami ngekspresyongselular ng mga reseptor na 5-HT2A at 5-HT2B. Ang serotonin na natatagpuan sa dugo ay nagpapagana naman ng paglagong selular upang kumpunihin (repair) ang pinsala sa atay. Ang mga reseptor na 5HT2B ay nagpapagana rin ngosteocytena lumilikha ng buto. Gayunpaman, ang serotonin ay nagpipigil rin ngosteoblastsa pamamagitan ng reseptor na 5-HT1B.
Ang mganeuronngraphe nucleiang pangunahing pinagkukunan ng paglabas ng serotonin sa utak. Ang raphe nuclei ay mga neuron na pinangkat sa siyam na pares at ipinamahagi sa kahabaan ng buong haba ngbrainstemna nakagitna sa pormasyong retikular. Ang mgaaksonng neuron ng raphe nuclei ay bumubuo ng sistemangneurotransmitterna umaabot sa halos bawat bahagi ng sentral nasistemang nerbiyos. Ang mga akson ng neuron ng mas mababang raphe nuclei ay nagwawakas sacerebellumatkordong espinalsamantalang ang akson ng mas mataas na raphe nuclei ay nakakalat sa buongutak.
Ang serotonin ay inilalabas sa espasyo na pagitan ng mga neuron at kumakalat sa isang relatibong malawak na pagitan (>20 µm) upang paganahin ang mga reseptor ng 5-HT na matatagpuan sa mgadendrito, mga katawan ngselulaat mga presinaptikong terminal ng katabing mganeuron.
Ang mga reseptor na 5-HT ang mga reseptor ng serotonin. Ang mga ito ay matatagpuan samembranong mgaselulang nerboat iba pang mga uri ng selula sa mgahayopat pinapagana ng serotonin bilangligandonggaling sa loob ng neuron gayundin ng iba't ibang uri ngparmasyutikal(gamot) at mgadrogang halusiheniko. Maliban sa reseptor na 5-HT3 na isang binabakuran-ng-ligandongkanelo ng ion, ang lahat ng ibang mga reseptor na 5-HT aypinagdugtong ng G protina na mga reseptorna pitong transmembrano na nagpapagana ng intraselular naikalawang mensaherongkaskada (kasunod na yugto).
Ang aksiyong serotonerhiko ay pangunahing nagtatapos sa pamamagitan ngmuling pagsipsipng serotonin (5-HT) mula sasinapse. Ito ay nakakamit sa pamamagitan ng spesipikongtagahatid na monoaminopara sa 5-HT na tinatawag naSERTsa presinaptikongneuron. Ang ibang mga ahente gaya ng drogangMDMA(ecstasy),ampetamino,cocaine,dextromethorpan,trisiklikong antidepresant, at mgaselektibong tagapagpaharang ng muling pagsipsip ng serotonin(selective serotonin reuptake inhibitors o SSRI) ay maaaring humarang sa muling pagsipsip ng 5-HTP. Sa isang pag-aaral noong 2006 na isinagawa ngUnibersidad ng Washington, ito ay nagmungkahi ng bagong natuklasangtagahatid na monoaminona tinatawag naPMATna maaaring maging dahilan ng mahalagangpersentaheng paglilinis ng serotonin (5-HTP). Salungat sa mataas na apinidad (pag-akit) na SERT, ang PMAT ay natukoy bilang mababa-ang-apinidad na tagahatid na may malinaw na Km ng 114 micromole/L para sa serotonin na tinatayang 230 beses na mas mataas sa SERT. Gayunpaman, sa kabila ng relatibong mababang apinidad (pag-akit) sa serotonin ng PMAT, ito ay may mas mataas na kapasidad ng paghatid kesa sa SERT na nagreresulta sa isang halos magkatumbas na kaigihan ng pagsisip sa SERT sa mga heterologosong mga sistemang ekspresyon. Ang pag-aaral na ito ay nagmungkahi rin na ang ilangselektibong tagapagpaharang ng muling pagsipsip ng serotonin(SSRI) gaya ngfluoxtineatseratralineay humaharang sa PMAT ngunit sa mga halagang IC50 na lumalagpas sa terapyutikong (nakapagpagaling) mga konsentrasyong plasma sa apat na antas ng magnitudo. Sa dahilang ito ang monoterapiyang SSRI ay hindi epektibo sa paghaharang ng PMAT. Sa kasalukuyan, walang alam na mga parmasyutikal (gamot) na posibleng masukat na maghaharang ng PMAT sa mga normal na terapyutikong dosis. Ang PMAT ay iminungkahing naghahatid ngdopaminoatnorepineprinokahit na sa mga halagang Km na mas mataas sa 5-HTM (330–15,000 μmoles/L).
Ang serotonin ay maaari ring maghudyat sa pamamagitan ng hindi-reseptor na mekanismong tinatawag naserotonilasyonkung saan binabago ng serotonin ang mgaprotina. Ang proseso ang batayan ng mga epekto ng serotonin sa nagbubuong-plateletna mgaselulao thrombocyte kung saan ito ay umuugnay sa modipikasyon ng mga humuhudyat naensimana tinatawag naGTPassesna nagsasanhi sa paglabas ng mga nilalaman ngbesikulosa pamamagitan ngexocytosis. Ang katulad na proseso angpankreyatikongpaglabas nginsulin. Ang mga epekto ng serotonin sabaskularna makinis na tono ngmaselay nakasalalay sa serotonilasyon ng mga protina na sangkot sa aparatong kontraksiyon (pagliit) ng mga selula ngmasel.
Sa mga hayop kabilang ang tao, ang serotonin ay nalilikha (synthesized) mula saasidong aminonaL-tryptophansa pamamagitan ng isang maikling metabolikong daanan na binubuo ng dalawangensimana tryptophan hydroxylase (TPH) at amino acid decarboxylase (DDC). Ang pinamamagitan ng TPH na reaksiyon ang naglilimita-ng-reyt na hakbang sa daanan. Ang TPH ay naipakitang umiiral sa dalawang anyo: TPH1 na matatagpuan sa ilang mgatisyuat TPH2 na isoform na pang-utak.
Ang serotonin na ininom ng isang tao ay hindi dumadaan sa mga daanang serotonerhiko ng sentral nasistemang nerbiyosdahil ito ay hindi makakatawid saharang ng dugo-utak(blood brain barrier). Gayunpaman, angtryptophanat angmetabolitenitong 5-hydroxytryptophan (5-HTP) na pinaglilikhaan ng serotonin ay maaaring tumawid saharang ng dugo-utak. Ang mga ahenteng ito ay matatagpuan sa mgasuplementong dietaryoat epektibong mga ahenteng serotonerhiko. Ang isang produktong ng pagkasira (breakdown) ng serotonin ang asidong 5-hydroxyindoleacetic (5 HIAA) na inilalabas saihi. Ang serotonin at 5 HIAA ay minsan inilalabas sa labis na halaga ng ilang mgatumorokanserat ang lebel ng mgasubstansiyangito ay maaaring masukat saihiupang matukoy ang presensiya ng mga tumor na ito.
Bukod sa serotonin, ang ilang mga uri ngdrogaay umaasinta (target) at nagpapagana ng mga reseptor na 5-HT. Kabilang dito ang mgaantidepressant,antisikotiko,ansiyolitiko,antiemetiko, atantimigrainegayundin ang mgadrogang sikedelikoatempatoheno. Ang mga ito ay tinatawag na mgaagonista.
Sa kabilang dako, ang mga droga na humaharang (inhibit) sa pagpapagana ng reseptor na 5-HT ay tinatawag na mgaantagonista