Муковисцидоз

Муковисцидо́з(кистозныйфиброз) — системное наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленноемутациейгенатрансмембранного регулятора муковисцидозаи характеризующееся поражениемжелёз внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функцийорганов дыхания. Муковисцидоз представляет особый интерес не только из-за широкой распространённости, но и потому, что это одно из первых наследственных заболеваний, которые пытались лечить. Впервые муковисцидоз был признан отдельнойнозологиейДороти Андерсен в 1938 году.
Ген, ответственный за муковисцидоз, был клонирован в 1989 году. Благодаря этому удалось выяснить природу мутации и усовершенствовать метод выявления носителей. В основе заболевания лежат мутации в генеCFTR, который локализован в середине длинного плеча7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется поаутосомно-рецессивному типуи регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1:2000-1:2500 новорождённых. В России в среднем частота болезни 1:10000 новорождённых. Если оба родителягетерозиготные(являются носителями мутировавшего гена), то риск рождения больного муковисцидозом ребёнка составляет 25 %. Носители только одного дефектного гена (аллели) не болеют муковисцидозом. По данным исследований, частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2-5 %.
Идентифицировано около 2000 мутаций гена муковисцидоза. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, получившего название муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТП). Следствием этого является сгущениесекретовжелёз внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обусловливает клиническую картину заболевания. Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде и с возрастом пациента неуклонно нарастают. Выделение вязкого секретаэкзокринными железамиприводит к затруднению оттока и застою с последующим расширением выводных протоков желёз,атрофиейжелезистой ткании развитием прогрессирующего фиброза. Активностьферментовкишечникаи поджелудочной железы значительно снижена. Наряду с формированиемсклерозав органах имеет место нарушение функцийфибробластов. Установлено, что фибробласты больных муковисцидозом продуцируютцилиарный фактор, или М-фактор, который обладает антицилиарной активностью — он нарушает работу ресничек эпителия.
В настоящее время рассматривается возможное участие в развитии патологии лёгких при МВ генов, ответственных за формирование иммунного ответа (в частности, генов интерлейкина-4 (IL-4) и его рецептора), а такжегенов, кодирующих синтез оксида азота(NO) в организме.
Патологические изменения влёгкиххарактеризуются признаками хроническогобронхитас развитиембронхоэктазови диффузногопневмосклероза. В просвете бронхов находится вязкое содержимое слизисто-гнойного характера. Нередкой находкой являютсяателектазыи участкиэмфиземы. У многих больных течение патологического процесса в лёгких осложняется наслоением бактериальной инфекции (патогенныйзолотистый стафилококк,гемофильнаяисинегнойная палочка) и формированием деструкции.
В поджелудочной железе выявляется диффузный фиброз, утолщение междольковых соединительнотканных прослоек, кистозные изменения мелких и средних протоков. В печени отмечается очаговая или диффузнаяжироваяибелковая дистрофияклеток, желчные стазы в междольковых желчных протоках, лимфогистиоцитарныеинфильтратыв междольковых прослойках, фиброзная трансформация и развитиецирроза.
Примекониевойнепроходимости выражена атрофия слизистого слоя, просвет слизистых желёз кишечника расширен, заполнен эозинофильными массами секрета, местами имеет место отёк подслизистого слоя, расширение лимфатических щелей. Нередко муковисцидоз сочетается с различными пороками развития желудочно-кишечного тракта.
Различают следующие клинические формы муковисцидоза:
70 % случаев муковисцидоза выявляются в течение первых двух лет жизни ребёнка. С внедрениемнеонатального скринингавремя выявления значительно сократилось.
У 30—40 % больных муковисцидоз диагностирован в первые дни жизни в видемекониевой непроходимости. Данная форма заболевания обусловлена отсутствиемтрипсина, что приводит к скоплению в петляхтонкого кишечника(чаще всего вилеоцекальной области) плотного, вязкого по консистенции мекония.
У здорового новорождённого первородныйкалотходит на первые, реже — вторые сутки после рождения. У больного ребёнка отсутствует выделение мекония. Ко второму дню жизни ребёнок становится беспокойным, живот вздут, отмечаютсясрыгиванияирвотас примесьюжёлчи. Через 1—2 дня состояние новорождённого ухудшается: кожные покровы сухие и бледные, на коже живота появляется выраженный сосудистый рисунок,тургор тканейснижен, беспокойство сменяется вялостью иадинамией, нарастают симптомыинтоксикациииэксикоза.
При объективном обследовании пациента отмечаютсяодышкаитахикардия, приперкуссииживота — тимпанит, приаускультацииперистальтикане прослушивается. Обзорнаярентгенограммаоргановбрюшной полостипозволяет выявить вздутые петли тонкого кишечника и спавшиеся отделы в нижней части живота.
Осложнением мекониевой непроходимости может бытьпрободение кишечникас развитием мекониевогоперитонита. Нередко на фоне непроходимости кишечника у больных муковисцидозом на 3—4 сутки жизни присоединяетсяпневмония, которая принимает затяжной характер. Кишечная непроходимость может развиться и в более позднем возрасте больного.
Симптомами бронхо-лёгочной формы муковисцидоза являются вялость, бледность кожных покровов, недостаточная прибавка массы тела при удовлетворительном аппетите. В некоторых случаях (тяжёлое течение) с первых дней жизни у больного появляется покашливание, которое постепенно усиливается и приобретает коклюшеподобный характер. Кашель сопровождается отделением густоймокроты, которая при наслоении бактериальной флоры становится впоследствии слизисто-гнойной.
Повышенная вязкость бронхиального секрета приводит к развитию мукостаза и закупорке мелкихбронховибронхиол, что способствует развитию эмфиземы, а при полной закупорке бронхов — формированию ателектазов. У детей раннего возраста в патологический процесс быстро вовлекаетсяпаренхималёгкого, что приводит к развитию тяжёлой, затяжной пневмонии со склонностью кабсцедированию. Поражение лёгких всегда двустороннее.
При объективном обследовании отмечаются влажные мелко- и среднепузырчатые хрипы, а при перкуссии выслушивается коробочный оттенок звука. У больных может развиться токсикоз и даже клиникашокана фоне заболеваний, протекающих с высокой температурой тела, или в жаркое время года при значительной потеренатрияихлораспотом. В дальнейшем пневмония приобретает хроническое течение, формируются пневмосклероз и бронхоэктазы, появляются симптомы «лёгочного сердца»,лёгочнаяисердечная недостаточность.
При этом в клинической картине обращает на себя внимание внешний вид больного: бледная кожа с землистым оттенком, акроцианоз, общийцианоз, одышка в покое, бочкообразная форма грудной клетки, деформации грудины по типу «клиновидной» и деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», ограничение двигательной активности, язык фиолетового цвета, снижение аппетита и уменьшение массы тела.
Редкими осложнениями при муковисцидозе являютсяпневмо-ипиопневмоторакс,лёгочное кровотечение. При более благоприятном течении муковисцидоза, что наблюдается при манифестации заболевания в более старшем возрасте, бронхолёгочная патология проявляется медленно прогрессирующим деформирующим бронхитом с умеренно выраженным пневмосклерозом.
При длительном течении заболевания в патологический процесс вовлекается носоглотка:синусит,аденоидные вегетации,полипыноса,хронический тонзиллит. Рентгенологическое исследование лёгких при муковисцидозе позволяет выявить распространённые перибронхиальные, инфильтративные,склеротические измененияи ателектазы на фоне выраженной эмфиземы. Прибронхографииотмечается наличие каплевидныхбронхоэктазов, отклонений бронхов и уменьшение числа мелких разветвлений, бронхи 3—6-го порядка в видечёток. Прибронхоскопиинередко обнаруживают небольшое количество густой вязкой мокроты, располагающейся в виде нитей в просветах крупных бронхов. Микробиологическое исследование мокроты у больных муковисцидозом позволяет выделить золотистый стафилококк, гемофильную и синегнойную палочки. Наличие синегнойной палочки в мокроте является прогностически неблагоприятным признаком для пациента.
Клиническая симптоматика кишечной формы обусловлена секреторной недостаточностью желудочно-кишечного тракта. Нарушение ферментативной активности желудочно-кишечного тракта особенно ярко выражено после перевода ребёнка на искусственное вскармливание или прикорм и проявляется недостаточным расщеплением и всасываниембелков,жирови в меньшей степениуглеводов. В кишечнике преобладаютгнилостные процессы, сопровождающиеся накоплением газов, что приводит к вздутию живота. Дефекации частые, отмечается полифекалия (суточный объём каловых масс в 2—8 раз может превышать возрастную норму). После того, как больного муковисцидозом ребёнка начинают высаживать на горшок, нередко отмечаетсявыпадение прямой кишки(у 10—20 % больных). Больные предъявляют жалобы на сухость во рту, что обусловлено высокой вязкостьюслюны. Больные с трудом пережёвывают сухую пищу, а во время еды употребляют значительное количество жидкости.Аппетитв первые месяцы сохранён или даже повышен, но вследствие нарушения процессов пищеварения у больных быстро развиваетсягипотрофия,полигиповитаминоз.Мышечный тонуси тургор тканей снижен. Больные предъявляют жалобы на боли в животе различного характера: схваткообразные — приметеоризме, мышечные — после приступакашля, боли в правом подреберье — при наличииправожелудочковой недостаточности, боли в эпигастральной области обусловлены недостаточной нейтрализациейжелудочного сокавдвенадцатиперстной кишкепри сниженной секреции поджелудочной железойбикарбонатов.
Нарушение нейтрализации желудочного сока может стать причиной развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или язвенного процесса в тонком кишечнике. Осложнениями кишечной формы муковисцидоза могут быть вторичнаядисахаридазная недостаточность,кишечная непроходимость, вторичныйпиелонефритимочекаменная болезньна фоне обменных нарушений, латентно протекающийсахарный диабетпри пораженииинсулярного аппаратаподжелудочной железы. Нарушениебелкового обменаприводит кгипопротеинемии, что становится причиной развития в некоторых случаях у детей грудного возраста отёчного синдрома.
Гепатомегалия(увеличение печени) обусловленахолестазом. Прибилиарном циррозев клинической картине можно наблюдатьжелтуху, кожныйзуд, признакипортальной гипертензии,асцит.Цирроз печениу некоторых больных может развиться и без холестаза.
Смешанная форма муковисцидоза является наиболее тяжёлой и включает клинические симптомы как лёгочной, так и кишечной форм. Обычно с первых недель жизни больного отмечаются тяжёлые повторные бронхиты и пневмонии с затяжным течением, постоянный кашель,кишечный синдроми резкиерасстройства питания. Клиническая картина муковисцидоза отличается значительнымполиморфизмом, что и определяет варианты течения заболевания. Отмечена зависимость тяжести течения муковисцидоза от сроков появления первых симптомов — чем младше ребёнок к моменту манифестации болезни, тем тяжелее его течение и более неблагоприятен прогноз. Учитывая полиморфизм клинических проявлений муковисцидоза, тяжесть течения принято оценивать в большинстве случаев характером и степенью поражения бронхолёгочной системы.
Различают 4 стадии патологических изменений бронхолёгочной системы при муковисцидозе:
Диагноз муковисцидоза определяется данными клинических и лабораторных методов обследования пациента.
В целях ранней диагностики муковисцидоз входит в программуобследования новорождённыхна наследственные и врождённые заболевания. Исследуют уровеньиммунореактивного трипсинав сухом пятне крови. При положительном результате тест повторяют на 21—28 день жизни. При повторном положительном результате назначаютпотовый тест.
Для постановки диагноза заболевания необходимо наличие четырёх основных критериев: хронический бронхолёгочный процесс и кишечный синдром, случаи муковисцидоза усибсов, положительные результаты потового теста.Потдля исследования собирают послеэлектрофорезаспилокарпином. Минимальное количество пота, необходимое для получения достоверного результата, составляет 100 мг. Разница между показателями натрия и хлора в пробе не должна превышать 20ммоль/л, в противном случае исследование повторяют. При отработанной методике допустимо определение одного из ионов. У здоровых детей концентрация ионов натрия и хлора в поте не должна превышать 40 ммоль/л. Диагностически достоверным критерием муковисцидоза является содержание ионов хлора выше 60 ммоль/л и натрия — выше 70 ммоль/л. Для подтверждения диагноза требуется положительный трёхкратный потовый тест с содержанием хлоридов пота выше 60 ммоль/л. Важное значение в диагностике муковисцидоза имеет копрологическое исследование.
Вкопрограммебольного муковисцидозом наиболее характерным признаком является повышенное содержание нейтрального жира, но возможно наличиемышечных волокон,клетчаткии крахмальных зёрен, что позволяет определить степень нарушения ферментативной активности желёз желудочно-кишечного тракта. Под контролем данных копрологического исследования проводят коррекцию дозы панкреатических ферментов.
Ориентировочными методами для диагностики муковисцидоза являются определение протеолитической активности кала рентгенологическим тестом, активности ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом, концентрации натрия вногтяхи секретеслюнных желёз. В качестве скрининг-теста в периоде новорождённости используют метод определения повышенного содержанияальбуминав меконии — мекониальный тест (в норме содержание альбумина не превышает 20 мг на 1 г сухой массы).
Особое место в диагностике занимаетмолекулярно-генетическое тестирование. В настоящее время в России по наличию известных мутаций в генеCFTRдоступны идентификации 65—75 % больных муковисцидозом, что не даёт возможности использовать для верификации диагноза заболевания только молекулярно-генетическое обследование.
Химотрипсин в стуле: проба не стандартизована — нормативные значения разрабатываются в конкретной лаборатории.
Определение жирных кислот в стуле: в норме менее 20 ммоль/день. Пограничные значения — 20—25 ммоль/день. Проба положительна при снижении функции поджелудочной железы не менее чем на 75 %.
ДНК-диагностика наиболее чувствительная и специфическая. Ложные результаты при этом получают в 0,5—3 % случаев. В России её проведение относительно дорого.
Пренатальная диагностика: исследование изоэнзимов тонкокишечной щелочной фосфатазы из околоплодных вод, возможно с 18—20 недели беременности. Ложноположительные и ложноотрицательные значения получают в 4 % случаев.
Дифференциальную диагностику муковисцидоза проводят скоклюшем,обструктивным бронхитом,бронхиальной астмой, врождёнными иприобретёнными бронхоэктазами, фиброзом лёгких непанкреатического происхождения. По наличию в поте высоких показателей электролитов муковисцидоз дифференцируют с такими заболеваниями, какнесахарный почечный диабет, недостаточностькоры надпочечников, наследственная эктодермальнаядисплазия,гликогенная болезнь, дефицит глюкозо-h-фосфатазы,гипопаратиреоидизм, гипотрофия,гаргоилизм,фукозидоз,дегидратация, отёки.
Патогенетическая терапия. В России зарегистрирован в 2020 году комбинированный патогенетический препарат «Оркамби». Незарегистрированный препарат «Трикафта»(тройная комбинация малых молекул) включён в список закупок фонда «Круг добра».
Ивакафтор— препарат предположительно стабилизирующий открытое состояние хлорных каналов, используется для терапии пациентов с определенными мутациями в гене CFTR (E56K, G178R, S549R, K1060T, G1244E, P67L, E193K, G551D, A1067T, S1251N, R74W, L206W, G551S, G1069R, S1255P, D110E, R347H, D579G, R1070Q, D1270N, D110H, R352Q, S945L, R1070W, G1349D, R117C, A455E, S977F, F1074L, R117H, S549N, F1052V, D1152H), которые составляют 4-5 % случаев муковисцидоза. ОдобренFDAв 2012 г. В России не регистрировался.
При дефицитедисахаридазв тонком кишечнике из рациона исключают соответствующие сахара (чаще всеголактозу). Пищу больным всегда подсаливают, особенно в жаркое время года и при высокой температуре, что необходимо, учитывая большие потери солей с потом. Больному обеспечивают потребление достаточного количества жидкости. В питание должны быть включены содержащиевитаминыпродукты, фруктовые и овощные соки,сливочное масло.
В обязательном порядке осуществляют коррекцию нарушенной функции поджелудочной железы путём применения препаратов, содержащихпанкреатин. Дозу ферментных препаратов подбирают индивидуально, ориентируясь на данные копрологического исследования.
Показателями оптимального подбора дозы служат нормализация стула и исчезновение в кале нейтрального жира. Начальная доза препарата составляет 2—3 г в сутки. Дозу постепенно повышают до появления положительного эффекта. Для разжижения секретов желудочно-кишечного тракта и улучшения их оттока применяют ацетилцистеин в таблетках и гранулах, что показано при холестазе, вязком дуоденальном содержимом, невозможности провести зондирование. Лечение лёгочного синдрома включает комплекс мероприятий, направленных на разжижение мокроты и удаление её из бронхов. С этой целью применяют физические, химические и инструментальные методы. Муколитическая терапия проводится ежедневно в течение всей жизни пациента. Эффективность лечения повышается при параллельном использовании аэрозольныхингаляций,ЛФК,вибрационного массажа, постурального дренажа. Количество и длительностьингаляцийопределяются тяжестью состояния больного. В качестве муколитических препаратов используют соляно-щелочные смеси (3—7 % солевой раствор — хлорид и карбонат натрия),бронхолитические препараты,ацетилцистеин(на одну ингаляцию 2—3 мл 7—10-процентного раствора), пульмозим (дорназа альфа).Постуральный дренажпроводится каждое утро, вибрационный массаж — не менее 3 раз в сутки.
Лечебная бронхоскопия с промыванием бронхов ацетилцистеином иизотоническим растворомхлорида натрияпоказана как экстренная процедура при отсутствии эффекта вышеописанной терапии. В периоды обострения заболевания, при наличии острой пневмонии или острой респираторной вирусной инфекции показано применение антибактериальной терапии.
Антибактериальные средства вводят парентерально (полусинтетическиепенициллины,цефалоспоринывторого и третьего поколения,аминогликозиды, хинолоны) и в видеаэрозолей(аминогликозиды:гентамицин,тобрамицин). Учитывая склонность пневмоний при муковисцидозе к затяжному течению, курс антибиотиков составляет не менее одного месяца, а иногда и больше.
При тяжёлом течении пневмонии применяют кортикостероидные препараты в течение 1,5—2 месяцев.Преднизолонназначают из расчета 1,0—1,5 мг/кг в сутки в течение 10— 15 дней. Затем дозу постепенно снижают.
Антибиотики применяют в течение всего курсакортикостероиднойтерапии. Наряду с антибактериальной и муколитической терапией проводят полный комплекс лечебных мероприятий, направленных на борьбу сгипоксией, сердечно-сосудистыми нарушениями, изменениями кислотно-основного состояния. При организациидиспансерногонаблюдения за больными муковисцидозом в амбулаторных условиях необходимо осуществлять контроль за стулом и массой тела больного, регулярно (1 раз в 3 месяца) проводить копрологическое исследование с целью коррекции дозы препаратов поджелудочной железы, весной и при обострении процесса назначать курсы витаминотерапии (оправдано назначение двойной дозы жирорастворимых витаминовА,Е,Dв виде водных растворов).
Родственников больного необходимо обучить приёмам постурального дренажа, вибрационного массажа и уходу за пациентом. Наряду с занятиями лечебной физкультурой необходимы физические нагрузки и занятия спортом. При устойчивой ремиссии в течение 6 месяцев разрешается проведение профилактических прививок.
В комплексной терапии муковисцидоза также используется приборная терапия. Для удаления мокроты используются откашливатели, имитирующие естественный кашель чередованием положительного и отрицательного давления в дыхательных путях пациента, а также аппараты перкуссионной вентиляции легких. Для борьбы с гипоксией осуществляют кислородную терапию с использованием домашних кислородных концентраторов.
Важное значение имеет питание больного. Суточный калораж должен на 10—30 % превышать возрастную норму за счёт увеличения в рационе белкового компонента. Потребность в белке удовлетворяют употреблением в пищумяса, рыбы, яиц,творога. Потребление жиров значительно ограничивают. Можно использовать жиры, в состав которых входятжирные кислотысо средним размером цепи, так как их усвоение не зависит от активностилипазыподжелудочной железы.
Вариантом лечения хронической лёгочной недостаточности при муковисцидозе является трансплантация лёгких. Теоретическим обоснованием данной методики является отсутствие дефектного гена в клетках донорской ткани. Практически имеет смысл только одномоментная пересадка лёгких донора, а не частичная замена долей либо одного лёгкого пациента донорским. Муковисцидоз является системным заболеванием, при котором в ряде случаев происходит одномоментное симметричное двустороннее поражение ткани лёгких. Кроме того, после успешно выполненной пересадки только одного лёгкого инфекционные процессы оставшегося (второго лёгкого пациента) способны распространяться на донорское, с последующим его повреждением и развитием рецидива дыхательной недостаточности. Также следует отметить, что трансплантация лёгких реципиенту, страдающему от клинических проявлений муковисцидоза, способна существенно улучшить его качество жизни лишь в случае, когда поражение других органов и систем ещё не достигло стадии необратимых изменений. В противном случае клинический эффект оперативного вмешательства будет ограничен коррекцией лишь одного из проявлений системного заболевания. Следует помнить, что успешная пересадка донорских лёгких устраняет лишь лёгочные проявления заболевания и не способна излечить муковисцидоз: лечение основной патологии необходимо продолжать пожизненно.
Первая пересадка лёгких взрослой пациентке с хронической лёгочной недостаточностью, развившейся на фоне муковисцидоза, в России осуществлена в 2012 году. Лёгкие получила жительница Тульской области, которой в Москве выполнено оперативное вмешательство врачами НИИ скорой помощи имени Н. В. Склифосовского и НИИ пульмонологии.
В октябре 2016 года на пресс-конференции, собранной в Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов им. В. И. Шумакова, официально сообщено об успешном оперативном вмешательстве пациентке 13-ти лет, которое было выполнено месяцем ранее:
Считается, что МВ появился около 3000 лет до н. э. в результате миграции народов, генных мутаций и новых условий питания. Хотя весь клинический спектр муковисцидоза не был известен до 1930-х годов, некоторые аспекты болезни были выявлены гораздо раньше. Немецкие авторы 18 века предупреждали"Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben"(«Горе ребёнку, который на вкус соленый от поцелуя в лоб, ибо он проклят и скоро должен умереть»), что указывало на потерю соли при муковисцидозе.
В 1938 году Дороти Хансин Андерсен(на илл.)опубликовала статью «Кистозный фиброз поджелудочной железы и его связь с глютеновой болезнью: клиническое и патологическое исследование» вАмериканском журнале детских болезней. Она была первой, кто описал характерный кистозный фиброз поджелудочной железы и связал его с заболеванием лёгких и кишечника, характерным для муковисцидоза. Она также впервые выдвинула гипотезу о том, что муковисцидоз является рецессивным заболеванием, и впервые применила замену ферментов поджелудочной железы для лечения больных детей. В 1952 году Поль ди Сант-Аньезе обнаружил отклонения в электролитах пота.
Впервые связь между муковисцидозом и другим маркером (пароксоназой) была обнаружено в 1985 г. Гансом Эйбергом. В 1988 годуФрэнсис Коллинз,Сюй Личжии Джон Р. Риордан обнаружили первую мутацию CF,ΔF508, на седьмой хромосоме. Последующие исследования выявили более 1000 различных мутаций, вызывающих муковисцидоз.
Поскольку мутации в генеCFTR, как правило, невелики, классические методы генетики не могли точно определить мутировавший ген. Используя белковые маркеры, исследованиясцепления геновпозволили сопоставить мутацию с хромосомой 7. В 1989 году Сюй Личжи возглавил группу исследователей в больнице для больных детей вТоронто, которые обнаружили ген, ответственный за муковисцидоз.
Прогноз при муковисцидозе до настоящего времени остаётся неблагоприятным.Летальностьсоставляет 50—60 %, среди детей раннего возраста — выше. При поздней диагностике и неадекватной терапии прогноз значительно менее благоприятный. Большое значение приобретаетмедико-генетическое консультированиесемей, в которых есть больные муковисцидозом.
Критерием качества диагностики и лечения муковисцидоза является средняя продолжительность жизни больных. В европейских странах этот показатель достигает 40 лет, в Канаде и США — 48 лет, а в России — 22—30 лет.
На каждого выявленного больного обычно приходится 100 невыявленных.
Муковисцидозом болеют: