Recettore adrenergico

Irecettori adrenergicisonorecettorimetabotropicidi membrana che interagiscono con il neurotrasmettitorenoradrenalinae la catecolaminaadrenalina.
Appartengono airecettori accoppiati a proteine G.
A seconda dell'accoppiamento, i recettori adrenergici sono classificati in α (alfa) e β (beta), a loro volta ripartiti in sottotipi: α1e α2e β1, β2e β3.
I recettori α1sono accoppiati allafosfolipasi Ce producono i loro effetti principalmente grazie al rilascio di Caintracellulare;
I recettori α2sono accoppiati a una proteina Gi (proteina G inibitrice) la quale inibisce l'azione dell'adenilato ciclasiriducendo pertanto la formazione dicAMP, inibendo il passaggio di calcio all’interno della cellula.
I recettori β1sono accoppiati a proteine G stimolatrici (Gs) che innalzano il livello di cAMP attivando delle proteinchinasi che innalzano il livello di calcio intracellulare.
I recettori β2sono accoppiati a una proteina G stimolatrice e attivatrice della proteinchinasi A che riesce ad stimolare l'attività della fosfatasi della catena leggera della miosina (MLCP), generando così un rilassamento muscolare.
La funzione e posizione dei recettori α e β ha importanti implicazioni, in quanto le loro caratteristiche sono molto importanti ai fini dei loro effetti fisiologici.
Il recettoreα1è un recettore di tipo eccitatorio postsinaptico, accoppiato a una proteina Gq, per cui agisce aumentando le concentrazioni intracellulari di calcio. Si trova sulla muscolatura liscia dei piccoli vasi (resistenze periferiche), la cui stimolazione genera contrazione della muscolatura liscia vasale, generando un aumento della pressione. Si trova anche sulla muscolatura del sistema urogenitale e degli sfinteri, e sembra inoltre che questo recettore abbia dei ruoli importanti per il controllo dell'umore e del comportamento. I suoi antagonisti, gli α1-litici o bloccanti, possono essere utilizzati nella terapia dell'ipertensione arteriosa, ma in genere come farmaci di ultima scelta, infatti il loro principale utilizzo è nella terapia dell'iperplasia prostatica benigna(IPB), comeprazosina,terazosina,doxazosina,alfuzosina,silodosina,tamsulosinecc.: questi ultimi tre, in particolare, vengono utilizzati solo per la cura dell'IPB. I recettori α1, infatti, sono localizzati sia sul muscolo detrusore vescicale sia sulla muscolatura di sostegno del trigono vescicale e dell'uretra prostatica,e la loro continua stimolazione porta al fenomeno di ipertrofia e iperplasia che caratterizza questa condizione patologica.Esistono anche farmaci α-bloccanti non selettivi, come lafentolamina, utilizzati per trattare gravi crisi ipertensive, per ridurre drasticamente la pressione arteriosa in interventi chirurgici e come trattamento per ilfeocromocitoma, un tumore che porta alla produzione di elevate quantità di adrenalina.
Il recettoreα2è un recettore presinaptico, presente sulle terminazioni nervose, è deputato alla regolazione della secrezione di neurotrasmettitori sia catecolaminergici che colinergici: la sua attivazione determina una diminuzione della produzione di noradrenalina (feedbacknegativo) e acetilcolina. Inoltre, la sua attivazione a livello pancreatico diminuisce la secrezione di insulina. Il suo antagonistayohimbinafunziona da afrodisiaco. Gli agonisti di questi recettori, come laclonidina, agiscono nel sistema nervoso centrale, a livello del tronco encefalico, dove è presente il nucleo preposto al controllo vasopressorio, e vengono utilizzati nelle crisi ipertensive gravi, dopodiché altri agonisti, comeapraclonidinaebrimonidina, vengono utilizzati sotto forma di colliri nel trattamento delglaucoma, sebbene si preferiscano altri farmaci per il glaucoma, come i β-bloccanti per via topica (es.timololo), gli agonisti dellaPGF2αper via topica, idiuretici osmoticicome ilmannitolo, gliinibitori dell'anidrasi carbonicae alcuni agonisti dei recettori M dell'acetilcolina, come ilbetanecoloe lapilocarpina.
I recettori α sono ulteriormente suddivisi in recettori α1A, α1B, α1D, α2A, α2Be α2C, ma i farmaci in commercio possono essere α1-selettivi o α2-selettivi, perché difficilmente si trovano molecole selettive per un sottotipo recettoriale, quindi si preferisce parlare di farmaci preferenziali, ovvero di farmaci che in vitro hanno una potenza maggiore per un sottotipo recettoriale, ma in vivo questa potenza tende a ridursi o a scomparire.
Il recettore β1appartiene alla categoria dei recettori adrenergici metabotropiciaccoppiati a proteina Ge di tipo postsinaptico, responsabili principalmente della segnalazione nelsistema nervoso simpatico. La subunità Gs del recettore adrenergico β1, una volta attivata, potenzia l'adenilato ciclasiche converte l'ATPincAMP. Con l'aumento della concentrazione di cAMP, laproteina chinasi A(PKA) dipendente da cAMPfosforilaicanali del calcio, aumentando così l'afflusso cellulare di calcio. La PKA fosforila anche le catene leggere dellamiosina, uno degli enzimi che portano alla contrattilità nellecellule muscolari lisce, portando a vasodilatazione di alcuni distretti.
I recettori β1sono espressi a livello delmiocardio, dell'encefaloe neltessuto adiposo.
A livello dei miocardiociti, le concentrazioni aumentate di calcio intracellulare, aumentano l'inotropiaattraverso lo scambio di calcio nelreticolo sarcoplasmatico. L'attivazione mirata del recettore β1aumenta, inoltre, la frequenza di scarica delnodo senoatriale(SA) del miocardio, delnodo atrioventricolare(AV) e del muscolo ventricolare, aumentando così lafrequenza cardiacae la contrattilità, aumentando ilvolume sistolicoe lagittata cardiaca. Nelrene, le cellule muscolari lisce nell'apparato juxtaglomerularesi contraggono e rilascianorenina. Questo effetto a cascata aumenterà il volume ematico attraverso l'azione dell'angiotensina IIe dell'aldosterone. Nell'adipocita, il recettore β1viene mirato per aumentare lalipolisi. Diversi ormoni possono mirare ai recettori adrenergici con affinità diverse. I neurotrasmettitoriadrenalina,dopaminae la molecola esogenaisoproterenolo, hanno eguale affinità per i recettori β1e  β2.Noradrenalinaedobutaminahanno maggiore affinità per il recettore β1rispetto al recettore β2.
Il recettore β2è un recettore di tipo inibitorio accoppiato a proteina Gs come tutti i recettori β; è presente a livello dellamuscolatura lisciadi alcuni apparati: muscolatura liscia bronchiale, muscolatura liscia gastrointestinale ed è inoltre presente sulla muscolatura liscia dicoronariee grandi vasi che irrorano la muscolatura scheletrica. È da ricordare come l'innalzamento di concentrazione di cAMP nelle cellule muscolari lisce conduca ad un rilassamento delle stesse. L'attivazione di questo recettore genera quindi il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, gastrointestinale e dei grandi vasi periferici. Inoltre è importante per il metabolismo glucidico conducendo ad un innalzamento della glicemia. L'agonistasalbutamolo, e altri, cometerbutalina,formoterolo,indacaterolo,vilanteroloe così via, si usano come broncodilatatori nella terapia dell'asmae dellabroncopneumopatia cronica ostruttiva(BPCO), oppure nel mantenimento della broncodilatazione in pazienti andati inshock anafilattico: nel trattamento dell'anafilassi si somministra al pazientein primisadrenalina,che induce un'immediata broncodilatazione e vasocostrizione, che si oppone all'eccessiva vasodilatazione dell'anafilassi, dopodiché si mantiene lostatuscon broncodilatatori, antistaminici e cortisonici per via endovenosa. Questo recettore sembra essere il mediatore degli effetti di vasodilatazione ortosimpatica che si evidenziano al livello deltessuto muscolare scheletrico.I farmaci β-bloccanti non selettivi per β1generano un effetto netto opposto, nei vari apparati, rispetto all'attivazione simpatica provocando così aumento della contrazione delle cellule lisce a livello bronchiale (broncospasmo), gastrointestinale (aumento nel numero di evacuazioni) e vasale (iniziale innalzamento della pressione diastolica, effetto però destinato a scomparire nell'arco di poche settimane dall'inizio della terapia conducendo ad un netto calo pressorio dovuto anche e soprattutto all'azione del farmaco sui recettori β1cardiaci e renali).
Il recettore β3è un recettore di tipo eccitatorio, presente soprattutto a livello deltessuto adiposo. Qui attiva l'enzimalipasiche liberaacidi grassidaitrigliceridi. Eventuali agonisti di questo recettore potrebbero esseretargetterapeutici potenziali per la cura dell'obesità. In realtà, alcuni studi recenti hanno dimostrato che questi recettori potrebbero non avere un ruolo così prominente nell'uomo. Ciò è dimostrato dal fatto che l'unico farmaco attualmente disponibile in commercio, ilmirabegron, è un agonista di questi recettori e viene utilizzato per trattare la sindrome da iperattività vescicale, ma, tra i suoi effetti collaterali, non è stata ancora evidenziata alcuna modificazione del peso corporeo. Ciò significa che questi recettori nell'uomo sono molto rappresentati a livello vescicale, ma potrebbero non avere un ruolo così importante nella regolazione del peso corporeo. Viceversa, nelle cavie da laboratorio questi recettori hanno un ruolo fondamentale nella regolazione della lipolisi.
Recentemente sono stati descritti nuovi aspetti del β3, che lo coinvolgono nei meccanismi di concentrazione dell'urina, nella riduzione della massa grassae nei processi infiammatori, aprendo così la strada a nuove potenziali applicazioni terapeutiche. È importante sottolineare che ilmirabegron,agonistadel β3, è il primo composto di questa classe ad essere approvato per il trattamento della sindrome della vescica iperattiva ed è una delle poche alternative ai farmaci anticolinergici. Dato l'espressione e la segnalazione del β3in distretti come ilmiocardioe iltessuto adiposo, il mirabegron viene anche testato in studi di riconversione per condizioni cardiovascolari e metaboliche. In modo coerente, la variante genetica più comune del β3, Trp64Arg, è stata correlata positivamente con parametri metabolici come i tassi di accumulo diHDL-C(colesterolo lipoproteico ad alta densità) eLDL-C(colesterolo lipoproteico a bassa densità) e la tolleranza alglucosio.
Le molecole fisiologiche deputate all'interazione con questi tipi di recettori sono lecatecolammine, e in particolareadrenalina(A) enoradrenalina(NA), dopodiché per valutare l'affinità di legame in laboratorio si utilizza anche laisoprenalina(ISO), una molecola simpaticomimetica.
I recettori α non hanno particolare affinità per l'una o per l'altra molecola: fanno eccezione solamente i recettori α1e α2presenti a livello della muscolatura liscia dei vasi sanguigni, poiché gli α1sono recettori cosiddetti giunzionali, cioè si trovano nel punto di contatto tra la cellula muscolare liscia e la terminazione nervosa noradrenergica, quindi legano preferenzialmente la NA, mentre gli α2sono recettori cosiddetti extragiunzionali, cioè si trovano sparpagliati sulla muscolatura liscia vasale, e legano preferenzialmente la A, rilasciata come neuro-ormone dalla midollare del surrene soprattutto in condizioni di stress.
I recettori β, invece, hanno delle preferenze:
La farmacologia adrenergica costituisce un ampio ambito terapeutico che coinvolge i recettori adrenergici distribuiti in tutto il corpo umano. Questi recettori comprendono le sottoclassi precedentemente indicate, quali: α1, α2, β1, β2e β3. I farmaci adrenergici agiscono legandosi direttamente a uno o più di questi recettori, innescando una serie di effetti fisiologici. Alcuni farmaci, invece, agiscono in modo indiretto su tali recettori, generando effetti specifici.
La classificazione dei farmaci adrenergici si fonda sull'affinità specifica con i recettori. I farmaci ad azione diretta comprendonovasocostrittori,broncodilatatorie altre molecole terapeutiche.Al contrario, farmaci osostanze stupefacenticomeanfetamineecocainaagiscono in modo indiretto.
Gli effetti principali derivanti dall'attivazione degli agonisti adrenergici dipendono dal tipo di recettore adrenergico coinvolto. Le principali categorie sono le seguenti:
A titolo di esempio, farmaci adrenergici che si legano in modo selettivo al recettore α1includonofenilefrinaeossimetazolina. Farmaci selettivi per il recettore α2comprendonometildopaeclonidina. Ladobutaminarappresenta il principale farmaco selettivo per il recettore β1. Infine, broncodilatatori comesalbutamoloesalmeterolosono farmaci selettivi per il recettore β2.
Inoltre, i farmaci adrenergici possono agire in modo non selettivo, interagendo con una combinazione di recettori adrenergici. Ad esempio, lanoradrenalinasi lega ai recettori α1, α2e β1. Ladopaminasi lega ai recettori α1, α2, β1e ai recettori specifici per la dopamina stessa. L'adrenalinasi lega a tutti i recettori adrenergici. È fondamentale sottolineare che tali farmaci possono perdere la loro selettività di legame quando somministrati a dosi elevate, aumentando l'interazione con diversi recettori adrenergici.
Gli antagonisti appartenenti alla categoria degli α-bloccanti sono farmaci utilizzati nella gestione e nel trattamento dell'ipertensione essenziale, dell'ipertrofia prostatica benigna(IPB) e delfeocromocitoma.
Gli antagonisti alfa-adrenergici non selettivi causanovasodilatazionebloccando sia i recettori α1che i recettori α2. Il blocco dei recettori α2aumenta il rilascio di noradrenalina, il che riduce la forza della vasodilatazione indotta dal blocco dei recettori α1. Questi farmaci sono più efficaci quando c'è un'attività simpatica aumentata, ad esempio durante lo stress o quando c'è un aumento di catecolamine circolanti, rendendo questi farmaci utili per i pazienti con feocromocitoma.
I selettivi dei recettori α1adrenergici causanovasodilatazioneimpedendo allanoradrenalinadi attivare il recettore α1, risultando in una riduzione della pressione sanguigna, consentendo l'uso degli α1bloccanti per l'ipertensione. Gli α1bloccanti causano anche il rilassamento dellamuscolatura liscianellaprostata, il che può favorire un flusso urinario più libero attraverso l'uretra, rendendo questi farmaci utili per la gestione dell'ipertrofia prostatica benigna(IPB).
I farmaci antagonisti selettivi dei recettori α2adrenergici inibiscono ilfeedback negativodella noradrenalina, stimolando ilsistema nervoso simpatico. Tuttavia, ci sono poche evidenze sull'importanza di questo meccanismo d'azione nella medicina umana.
Di seguito sono riportate le principali indicazioni cliniche di vari farmaci adrenergici: