Болезнь Альцгеймера

Боле́знь Альцгеймера— наиболее распространённая формадеменции,нейродегенеративное заболевание, впервые описанное в 1907 годунемецким психиатромАлоисом Альцгеймером(1864—1915). Как правило, она обнаруживается у людей старше 65 лет, но существует иранняя болезнь Альцгеймера— редкая форма заболевания. По состоянию на2006год общемироваязаболеваемостьгодоценивалась в 26,6 млн человек, а к 2050 году число больных может вырасти вчетверо.
Как правило, болезнь начинается с малозаметных симптомов, но с течением времени прогрессирует. Наиболее часто на ранних стадиях распознаётся расстройствократковременной памяти, например, неспособность вспомнить недавно заученную информацию. С развитием болезни происходит потерядолговременной памяти, возникают нарушения речи и когнитивных функций, пациент теряет способность ориентироваться в обстановке и ухаживать за собой. Постепенная потеря функций организма ведёт к смерти.
При обращении к врачу и подозрении на болезнь Альцгеймера для уточнения диагноза обычно анализируют поведение, проводят сериюкогнитивныхиспытаний, если возможно, проводитсямагнитно-резонансная томография(МРТ). Индивидуальный прогноз затруднён из-за вариаций в длительности течения болезни, которая может развиваться скрыто на протяжении длительного времени, прежде чем станут заметны симптомы и будет поставлен диагноз. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет около семи лет, менее трёх процентов больных живут более четырнадцати лет.
В настоящее время не достигнуто полного понимания причин и хода болезни Альцгеймера. Согласно наиболее распространенной гипотезе, ключевыми особенностями болезни являются накоплениеамилоидных бляшекинейрофибриллярных клубковв тканях мозга. Современные методы терапии лишь несколько смягчают симптомы, но пока не позволяют ни остановить, ни замедлить развитие заболевания. Множество перспективных методов терапии достигло этапа клинических испытаний, количество которых по состоянию уже на 2008 год превысило 500, однако неясно, будет ли доказана их эффективность. В 2013 году методглубокой транскраниальной магнитной стимуляции(Deep TMS) получил знак одобренияCE Markдля лечения симптомов болезни Альцгеймера наряду с другими заболеваниями. Две американские компании прекратили разработку некогда перспективного препарата для облегчения последствий потери памяти при болезни Альцгеймера после двух клинических исследований, в ходе которых средство не смогло помочь больным. Исследователи сообщили, что положительная динамика заболевания у пациентов в лёгкой или ранней стадии болезни Альцгеймера не отличалась от таковой в контрольной группе пациентов, которым давали плацебо. КомпанииPfizerиJohnson & Johnsonзаявили, что все другие исследования в этой области были прекращены. В настоящее время лекарства от болезни Альцгеймера не существует. Предлагается множество способов предупредить болезнь Альцгеймера, но не отмечено их воздействия на ход заболевания и его тяжесть. Как для предупреждения, так и для борьбы с болезнью часто рекомендуют заниматься физическими упражнениями, стимулировать мышление и придерживаться сбалансированной диеты.
Болезнь Альцгеймера принадлежит к заболеваниям, накладывающим самый тяжёлый финансовый груз на социум в развитых странах.
Врачи и философыДревней ГрециииРимасвязывали старость с ослаблением рассудка, однако лишь в1901 годунемецкий психиатрАлоис Альцгеймеротметил случай болезни, которая впоследствии была названа его именем. Анализ заболевания пятидесятилетней Августы Детер он опубликовал впервые в1907 году, после того как пациентка, за которой он наблюдал, скончалась. В течение последующих пяти лет в медицинской литературе появилось ещё одиннадцать похожих описаний, причём авторы некоторых из них уже использовали термин «болезнь Альцгеймера».Эмиль Крепелинбыл первым, кто назвал болезнь Альцгеймера самостоятельным заболеванием. В1910 годуон выделил её в качестве подтипа сенильной деменции в восьмом издании своего учебника по психиатрии, назвав её «пресенильная деменция».
Диагноз болезни Альцгеймера на протяжении большей части двадцатого века ставили лишь относительно молодым пациентам, у которых первые симптомы деменции появились в возрасте от 45 до 65 лет. Терминология изменилась после проведённой в1977 годуконференции по болезни Альцгеймера, участники которой пришли к заключению, что клинические и патологические проявления пресенильной и сенильной деменций практически идентичны, хотя и не исключили существования этиологических различий. Постепенно диагноз стали ставить независимо от возраста, хотя какое-то время для описания болезни у лиц старше 65 лет всё ещё использовали термин «сенильная деменция Альцгеймерского типа» (SDAT), приберегая «классический» диагноз болезни Альцгеймера для более молодых. В итоге термин «болезнь Альцгеймера» был формально принят в медицинскую номенклатуру как название заболевания, диагностируемого независимо от возраста при наличии соответствующих симптомов, развивающихся характерным образом и сопровождающихся появлением типичных нейропатологических признаков.
Два основных показателя, используемых в эпидемиологических исследованиях — заболеваемость ираспространённость заболевания. Заболеваемость отражает число новых случаев на единицу человеко-времени (обычно количество новых случаев на тысячу человеко-лет), а распространённость заболевания говорит об общем числе поражённых болезнью в популяции на конкретный момент времени.
Заболеваемость у женщин выше, чем у мужчин.
Когортныелонгитюдные исследования(в ходе которых изначально здоровая популяция отслеживается на протяжении многих лет) говорят о заболеваемости на уровне 10—15 новых случаев на тысячу человеко-лет для всех типов деменции и 5—8 случаев для болезни Альцгеймера, что составляет приблизительно половину от общего числа ежегодных диагнозов. Пожилой возраст является главным фактором риска, что отражается в статистике: на каждые пять лет после 65-летнего возраста показатель риска увеличивается примерно вдвое, вырастая от 3 случаев в 65 лет до 69 случаев на тысячу человеко-лет к 95 годам. Существуют и половые различия — женщины чаще заболевают болезнью Альцгеймера, в особенности после 85 лет.
Распространённость болезни в популяции зависит от различных факторов, в том числе от заболеваемости и смертности. Поскольку заболеваемость растёт с возрастом, необходимо непременно учитывать средний возраст населения в исследуемой местности. По состоянию на 2000 год, в США как в целом, так и в группе 65—74 лет около 1,6% населения имели болезнь Альцгеймера. В группе 75—84 лет этот показатель составлял уже 19%, а среди граждан, чей возраст превысил 84 года, распространённость болезни составляла 42%. В менее развитых странах распространённость болезни ниже. По даннымВОЗ, в 2005 году деменцией страдали 0,379% мирового населения, а прогноз на 2015 год достигал значения 0,441%, и ещё больший процент населения, 0,556%, может быть поражён болезнью к 2030 году. К подобным выводам приходят и авторы других работ. Ещё одно исследование говорит о том, что в 2006 году распространённость болезни в мире составляла 0,4% (разброс 0,17-0,89%, абсолютное количество — 26,6 млн человек с разбросом 11,4-59,4 млн) и предсказывает, что к 2050 году долевой показатель вырастет втрое, а абсолютное количество больных — вчетверо.
Ход болезни подразделяют на четыре стадии, с прогрессирующей картиной когнитивных и функциональных нарушений.
Первые симптомы часто путают с проявлениями старения или реакцией на стресс. Наиболее ранние когнитивные затруднения выявляются у некоторых людей при детальном нейрокогнитивном тестировании за восемь лет до постановки диагноза. Эти изначальные симптомы могут отражаться на выполнении не самых сложных повседневных задач. Наиболее заметно расстройство памяти, проявляющееся в затруднении при попытке вспомнить недавно заученные факты и в неспособности усвоить новую информацию. Малозаметные проблемы исполнительных функций: сосредоточенности, планирования, когнитивной гибкости и абстрактного мышления либо нарушение семантической памяти (память о значении слов, о взаимоотношении концепций), также могут быть симптомом ранних стадий болезни Альцгеймера. На этой стадии может отмечатьсяапатия, которая остаётся самым устойчивым нейропсихиатрическим симптомом на всём протяжении заболевания. Также преклиническую стадию называют, в зависимости от перевода разными авторами термина, «mild cognitive impairment» (MCI), «мягким когнитивным снижением»или «умеренным когнитивным нарушением», но ведутся споры о том, использовать ли последнее название для обозначения первой ступени болезни Альцгеймера либо выделить в отдельную диагностическую единицу.
Прогрессирующее снижение памяти иагнозияпри болезни Альцгеймера рано или поздно ведут к подтверждению диагноза. У небольшого числа пациентов при этом на первый план выступают не расстройства памяти, а нарушения речи, исполнительных функций, восприятия либо двигательные нарушения (апраксия). Болезнь по-разному отражается на различных аспектах памяти. Старые воспоминания о собственной жизни (эпизодическая память), давно заученные факты (семантическая память),имплицитная память(неосознанная «память тела» о последовательности действий, например, о том, как использовать столовые приборы) в меньшей степени подвержены расстройству по сравнению с новыми фактами или воспоминаниями.Афазияв основном характеризуется оскудением словарного запаса и сниженной беглостью речи, что в целом ослабляет способность к словесному и письменному выражению мыслей. На этой стадии болезни человек обычно способен адекватно оперировать простыми понятиями при речевом общении. При рисовании, письме, надевании одежды и выполнении других задач с использованием тонкой моторики человек может казаться неловким из-за определённых проблем с координацией и планированием движений. По мере развития болезни человек зачастую вполне способен выполнять многие задачи независимо, однако ему могут потребоваться помощь или присмотр при попытке провести манипуляции, требующие особенных когнитивных усилий.
Способность к независимым действиям снижается из-за прогрессирующего ухудшения состояния. Расстройства речи становятся очевидными, так как с потерей доступа к словарному запасу человек все чаще подбирает неверные слова на замену забытым (парафазия). Также идет потеря навыков чтения и письма. Со временем всё более нарушается координация при выполнении сложных последовательностей движений, что снижает способность человека справляться с большинством повседневных задач. На этом этапе усиливаются проблемы с памятью, больной может не узнавать близких родственников. Прежде нетронутаядолговременная памятьтакже нарушаетсяи отклонения в поведении становятся более заметными. Обычными являются такие нейропсихиатрические проявления, какбродяжничество, вечернее обострение (англ.sundowning), раздражительность и эмоциональнаялабильность, проявляющаяся в плаче, спонтанной агрессии, в сопротивлении помощи и уходу. Синдром ложной идентификации и другие симптомы бреда развиваются примерно у 30% пациентов. Может развитьсянедержание мочи. У родственников больного и ухаживающих за ним лиц эти симптомы вызываютстресс, который может быть смягчён перемещением пациента из-под домашнего присмотра в стационарное заведение.
На последней стадии болезни Альцгеймера пациент полностью зависит от посторонней помощи. Владение языком сокращается до использования единичных фраз и даже отдельных слов, и в итоге речь полностью теряется. Несмотря на утрату вербальных навыков, пациенты часто способны понимать и отвечать взаимностью на эмоциональные обращения к ним. Хотя на этом этапе всё ещё могут быть проявления агрессии, гораздо чаще состояние больного характеризуетсяапатиейиистощением, и с какого-то момента он не в состоянии осуществить даже самое простое действие без чужой помощи. Больной теряет мышечную массу, передвигается с трудом и на определённом этапе оказывается не в силах покинуть кровать, а затем и самостоятельно питаться.Смертьнаступает обычно вследствие стороннего фактора, такого какпролежневая язваилипневмония, а не по вине собственно болезни Альцгеймера.
Для объяснения возможных причин заболевания предложены четыре основные конкурирующие гипотезы: холинергическая, амилоидная, инфекционная и тау-гипотеза.
1) Холинергическая гипотеза:Хронологически первой была предложена холинергическая гипотеза, согласно которой болезнь вызывается сниженным синтезомнейромедиатораацетилхолина. В настоящее время эта гипотеза считается маловероятной, поскольку медикаменты, призванные скорректировать дефицит ацетилхолина, имеют невысокую эффективность, однако на её основе было создано большинство существующих методов поддерживающей терапии. Предполагаются иные холинергические эффекты, например, инициация крупномасштабной агрегации амилоида, ведущая к генерализованному нейровоспалительному процессу.
2) Амилоидная гипотеза:В 1991 году была предложена «амилоидная гипотеза», согласно которой базовой причиной заболевания являются отложениябета-амилоида(Aβ). Ген, кодирующий белок (APP), из которого образуется бета-амилоид, расположен на 21хромосоме. Интересным фактом в поддержку амилоидной гипотезы является то, что практически у всех доживших до 40 лет людей, страдающихсиндромом Дауна(дополнительная копия 21 хромосомы либо её участка), обнаруживается Альцгеймероподобная патология. К тому жеAPOE4, основной генетический фактор риска болезни Альцгеймера, приводит к избыточному накоплениюамилоидав тканях мозга ещё до наступления симптомов. Более того, утрансгенных мышей, в организме которых вырабатывается мутантная форма человеческого гена APP, в мозге происходит отложение фибриллярных амилоидных бляшек и отмечаются другие патологические признаки, свойственные болезни Альцгеймера. Экспериментальнаявакцинапродемонстрировала способность очищать мозг от амилоидных бляшек в ранних испытаниях на людях, однако не оказала значительного воздействия на деменцию.
В 2018 году, согласно данным Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера, было отмечено, что уменьшение размера бета-амилоидных бляшек в тканях мозга замедляет снижение когнитивных функций. Уверенной корреляции накопления бляшек с потерейнейроновне обнаружено.
В настоящее время амилоидная гипотеза является основной, но и она не позволяет объяснить всё многообразие явлений при болезни Альцгеймера. Накопление бета-амилоида считается не непосредственной причиной болезни, а скорее триггером, запускающим последовательность нейродегенеративных изменений, многие из которых, включая таупатии и гибель нейронов, проявляются лишь спустя годы. Что именно запускает собственно накопление бета-амилоида, а также как именно оно влияет на тау-белок, и как это накопление можно предотвратить, остаётся неизвестным.
3)Тау-гипотеза:Наряду с амилоидной гипотезой изучаетсятау-гипотеза, согласно которой каскад нарушений запускается отклонениями в структуретау-белка. Предположительно, нити гиперфосфорилированного тау-белка начинают объединяться между собой, образуя в итоге нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток. Это вызывает дезинтеграциюмикротрубочеки коллапс транспортной системы внутри нейрона, приводя сначала к нарушению биохимической передачи сигналов между клетками, а затем и к гибели самих клеток.
Также исследователи отмечают, что люди, употребляющие ежедневно большое количество сахара, имеют повышенный риск появления симптомов болезни Альцгеймера. Учёные из University of Bath выяснили, что переизбыток глюкозы нарушает выработку энзима, который помогает бороться с развитием дегенеративного неврологического заболевания.
4) Инфекционная гипотеза:В последние годы научное сообщество все чаще стало говорить об инфекционном происхождении болезни Альцгеймера. Ученые Луисвиллского института обнаружили в мозге людей, погибших от болезни Альцгеймера, возбудительпародонтита—Porphyromonas gingivalis.Причем это был не первый случай, когда два эти фактора были взаимосвязаны между собой. В экспериментах на мышах эта инфекция приводила к колонизации мозга бактериями и увеличению вырабатывания бета-амилоида (Aβ) — обычно ассоциируемых именно с болезнью Альцгеймера.
Потеря слухаможет быть ранним проявлением болезни Альцгеймера и предвестникомдеменции. Благодаря ряду научных исследований было установлено, что пожилые люди (особенно мужчины), имеющиепотерю слуха, имеют больший риск развития болезни Альцгеймера идеменциипо сравнению с нормально слышащими людьми. Риск заболевания увеличивается вместе сухудшением слуха.
Изменения в физиологическом тракте, отвечающем заслуховое восприятие, ведут к структурным измененияммозга. Припотере слухамозгначинает работать намного интенсивнее, чтобы человек мог воспринять, что говорят люди. Этот механизм истощает умственную энергию человека, необходимую для других функций (память,мышлениеи т. д.), что может стать причиной болезни Альцгеймера. На основе результатов научных исследований гипотеза зависимости между степеньюпотери слухаи возрастанием риска развития болезни Альцгеймера получила подтверждение.
Не все слабослышащие подвержены заболеванию болезнью Альцгеймера.
Болезнь характеризуется потерей нейронов исинаптических связейв коре головного мозга и определённых субкортикальных областях. Гибель клеток приводит к выраженной атрофии поражённых участков, в том числе к дегенерации височных и теменной долей, участковфронтальной корыи поясной извилины.
Как амилоидные бляшки, так инейрофибриллярные клубкихорошо заметны под микроскопом при посмертном анализе образцов мозга больных. Бляшки представляют собой плотные, в большинстве случаев нерастворимые отложения бета-амилоида и клеточного материала внутри и снаружинейронов. Внутри нервных клеток они растут, образуя нерастворимые закрученные сплетения волокон, часто называемые клубками. У многих пожилых людей в мозге образуется некоторое количество бляшек и клубков, однако при болезни Альцгеймера их больше в определённых участках мозга, таких каквисочные доли.
Болезнь Альцгеймера всегда сопровождаетсяпротеинопатией— накоплением в тканях мозга ненормально свёрнутых белков — бета-амилоида итау-белка. Бляшки образуются из малых пептидов длиной в 39-43аминокислоты, именуемых бета-амилоидом (тж. A-beta, Aβ). Бета-амилоид является фрагментом более крупного белка-предшественника —APP. Этот трансмембранный белок играет важную роль в ростенейрона, его выживании и восстановлении после повреждений. При болезни Альцгеймера по неизвестным пока причинам APP подвергаетсяпротеолизу— разделяется на пептиды под воздействиемферментов. Бета-амилоидные нити, образованные одним из пептидов, слипаются в межклеточном пространстве в плотные образования, известные как сенильные бляшки.
Более специфически, болезнь Альцгеймера относят также к таупатиям — болезням, связанным с ненормальной агрегацией тау-белка. Каждый нейрон содержитцитоскелет, отчасти составленный из микротрубочек, которые действуют подобно рельсам, направляя питательные вещества и другие молекулы из центра на периферию клетки, к окончанию аксона, и обратно. Тау-белок, наряду с несколькими другими белками,ассоциирован с микротрубочками, в частности, послефосфорилированияон их стабилизирует. При болезни Альцгеймера тау-белок подвергается избыточному фосфорилированию, из-за чего нити белка начинают связываться друг с другом, слипаться в нейрофибриллярные клубки и разрушать транспортную систему нейрона.
Неизвестно, как именно нарушение синтеза и последующее скопление бета-амилоидных пептидов вызывает патологические отклонения при болезни Альцгеймера. Амилоидная гипотеза традиционно указывала на скопление бета-амилоида как на основное событие, запускающее процесс нейрональной дегенерации. Считается, что отложения нарушаютгомеостазионов кальция в клетке и провоцируютапоптоз. Известно, что местом скопления Aβ в нейронах пациентов являютсямитохондрии, также этот пептид ингибирует работу некоторых ферментов и влияет на использованиеглюкозы.
Воспалительные процессыицитокинымогут играть роль в патофизиологии. Поскольку воспаление является признаком повреждения тканей при любом заболевании, при болезни Альцгеймера оно может играть вторичную роль по отношению к основной патологии либо представлять собой маркер иммунной реакции.
Известны тригена,мутациикоторых в основном позволяют объяснить происхождение редкой ранней формы, однако распространённая форма болезни Альцгеймера пока не укладывается в рамки исключительно генетической модели. Наиболее выраженным генетическим фактором риска на данный момент считаетсяAPOE, но вариации этого гена ассоциированы лишь с некоторыми случаями болезни.
Менее 10 % случаев болезни в возрасте до 60 лет связаны с аутосомно-доминантными (семейными) мутациями, которые в общем массиве составляют менее 0,01 %. Мутации обнаружены в генахAPP,пресенилина 1ипресенилина 2, большинство из них усиливают синтез малого белка Abeta42, основного компонента сенильных бляшек.
В роду большинства больных не отмечается предрасположенности к заболеванию, однако гены могут отчасти обуславливать риск. Самый известный генетический фактор риска — наследуемая аллель E4 генаAPOE, с которой может быть связано до половины случаев поздней спорадической болезни Альцгеймера. Генетики сходятся в мнении о том, что многие другие гены могут в какой-то степени способствовать либо препятствовать развитию поздней болезни Альцгеймера. Всего на ассоциацию с этим распространённым типом болезни проверено более 400 генов. Один из недавних примеров — вариация генаRELN, связанная с повышенной заболеваемостью у женщин.
Клинический диагноз болезни Альцгеймера обычно основан на истории пациента (анамнезежизни), истории его родственников и клинических наблюдений (наследственном анамнезе), при этом учитываются характерные неврологические и нейропсихологические признаки и исключаются альтернативные диагнозы. Для того, чтобы отличить болезнь от других патологий и разновидностей деменции, могут быть использованы сложные методы медицинской визуализации —компьютерная томография,магнитно-резонансная томография,однофотонная эмиссионная компьютерная томографияилипозитронно-эмиссионная томография. Для более точной оценки состояния проводится тестирование интеллектуальных функций, в том числе памяти. Медицинские организации вырабатывают диагностические критерии с целью облегчить диагностику практикующему врачу и стандартизировать процесс постановки диагноза. Иногда диагноз подтверждается либо устанавливается посмертно при гистологическом анализе тканей мозга.
Американский Национальный институт неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта (NINDS) и Ассоциация болезни Альцгеймера составили наиболее часто используемый набор критериев для диагностики болезни Альцгеймера. Согласно критериям, для постановки клинического диагноза возможной болезни Альцгеймера требуется подтвердить наличиекогнитивных нарушенийи предположительного синдрома деменции в ходе нейропсихологического тестирования. Для окончательного подтверждения диагноза необходимгистопатологическийанализ тканеймозга, и в ходе сверки прижизненных диагнозов по критериям с посмертным анализом были отмечены хорошая статистическая надёжность и проверяемость. Чаще всего нарушения при болезни Альцгеймера затрагивают восемь доменов:память, языковые навыки, способность воспринимать окружающее, конструктивные способности, ориентирование в пространстве, времени и собственной личности, навыки решения проблем, функционирования, самообеспечения.
Эти домены эквивалентны критериям NINCDS-ADRDA, перечисленным в DSM-IV-TR.
Нейропсихологические тесты, например,MMSE, широко применяются для оценки когнитивных нарушений, которые должны присутствовать при заболевании. Для получения надёжных результатов требуются более развёрнутые наборы тестов, особенно на ранних стадиях болезни. В начале болезни неврологический осмотр обычно не показывает ничего необычного, за исключением явных когнитивных отклонений, которые могут напоминать обычную деменцию. Ввиду этого, для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера и других заболеваний важно расширенное неврологическое исследование. Беседа с членами семьи также используется при оценке хода болезни, поскольку родственники могут предоставить важную информацию об уровне повседневной активности человека и о постепенном снижении его мыслительных способностей. Так как сам пациент обычно не замечает нарушений, точка зрения ухаживающих за ним людей особенно важна. В то же время во многих случаях ранние симптомыдеменцииостаются незамеченными в семье и врач получает от родственников неточную информацию. Дополнительные тесты обогащают картину информацией о некоторых аспектах болезни либо позволяют исключить другие диагнозы. Анализ крови может выявить альтернативные причины деменции, которые изредка даже поддаются терапии, обращающей симптомы вспять. Также применяются психологические тесты для выявления депрессии, которая может как сопутствовать болезни Альцгеймера, так и являться причиной когнитивного снижения.
Аппаратура SPECT- и PET-визуализации при её доступности может быть использована для подтверждения диагноза совместно с другими методами оценки, включающими анализ ментального статуса. У людей, уже страдающих от деменции, SPECT, по некоторым данным, позволяет более эффективно дифференцировать болезнь Альцгеймера от других причин, по сравнению со стандартным тестированием и рассмотрением анамнеза. Возможность наблюдать отложения бета-амилоида в мозге живых людей появилась благодаря созданию в Питтсбургском университетеПиттсбургского состава B(PiB), связывающегося с амилоидными отложениями при введении в организм. Короткоживущий радиоактивный изотопуглерод-11в соединении позволяет определять распределение этого вещества в организме и получать картину амилоидных отложений в мозге больного с помощьюПЭТ-сканера. Показано также, что объективным маркером болезни может быть содержаниебета-амилоидалиботау-белкавспинномозговой жидкости. Эти два новых метода вызвали предложения о разработке новых диагностических критериев. Другие препараты для PET-визуализации:флорбетапир,флутеметамол,флорбетабен,флортауципир.
Международные исследования, призванные оценить, насколько та или иная мера способна замедлить или предотвратить наступление болезни, нередко дают противоречивые результаты. К настоящему времени нет твердых свидетельств превентивного действия любого из рассматривавшихся факторов. Вместе с тем, эпидемиологические исследования говорят о том, что некоторые поддающиеся коррекции факторы —диета, риск сердечно-сосудистых заболеваний, приём лекарств, мыслительная активность и другие — ассоциированы с вероятностью развития болезни. Однако реальные доказательства их способности предупредить болезнь могут быть получены лишь в ходе дополнительного изучения, в которое будут входить клинические исследования.
Ингредиенты средиземноморской диеты, в том числефруктыиовощи,хлеб,пшеницаи другие крупяные культуры,оливковое масло, рыба и красное вино, возможно, способны по отдельности, либо в совокупности снижать риск и смягчать течение болезни Альцгеймера. Приём некоторыхвитаминов, в их числеB12,B3,Cифолиевая кислота, в ходе некоторых исследований был связан со сниженным риском развития болезни, однако другие работы говорят об отсутствии значимого воздействия на начало и течение болезни и о вероятности побочных эффектов.Куркумин, содержащийся враспространённой специи, при исследовании на мышах показал некоторую способность предотвращать определённые патологические изменения в мозге.
Каприловая кислота, содержащаяся вкокосовом масле, уменьшает количество амилоидных бляшек в нейронах ствола мозга. В процессе метаболизма этого вещества образуются кетоновые тела, участвующие в энергетических процессах головного мозга. Лабораторные эксперименты подкрепляются практикой. Известна книга доктора Мэри Ньюпорт «Болезнь Альцгеймера: А если бы появилось лекарство? История кетонов». В ней она описывает наблюдения за своим мужем, страдающим болезнью Альцгеймера. На фоне употребления кокосового масла в течение месяца он стал успешно справляться с простыми психологическими тестами и возобновил своё участие в домашних делах.
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как высокий уровеньхолестеринаигипертензия,диабет,курение, ассоциированы с повышенным риском и более тяжёлым течением болезни Альцгеймера, но средства, снижающие холестерин (статины) не показали эффективности в её предотвращении либо улучшении состояния больных. Долговременное применение нестероидных противовоспалительных средств ассоциировано со сниженной вероятностью развития болезни у некоторых людей. Другие лекарства, например, гормонозаместительная терапия у женщин, более не считаются эффективными в предотвращении деменции. Систематический обзоргинкго билоба, проведённый в 2007 году, говорит о непоследовательном и неубедительном характере представленных свидетельств воздействия препарата на когнитивные нарушения, а ещё одно исследование говорит об отсутствии действия на заболеваемость.
Некоторые исследования говорят о повышенном риске развития болезни Альцгеймера у тех людей, чья работа связана с воздействием магнитных полей, попаданием в организм металлов, особенно алюминия, или использованием растворителей. Некоторые из этих публикаций подверглись критике за низкое качество работы, к тому же в других исследованиях не обнаружено связи факторов внешней среды с развитием болезни Альцгеймера.
Интеллектуальные занятия, такие какчтение, настольные игры, разгадывание кроссвордов, игра на музыкальных инструментах, регулярное общение, возможно, способны замедлить наступление болезни либо смягчить её развитие. Владение двумя языками ассоциируется с более поздним началом болезни Альцгеймера.
В обзоре, опубликованном в 2015 году, канадские исследователи указывают, что психотехники, основанные напрактике внимательности, могут препятствовать наступлению мягкого когнитивного нарушения и развитию болезни Альцгеймера.
От болезни Альцгеймера невозможно излечиться; доступные методы терапии способны в небольшой степени повлиять на симптомы, но по своей сути являютсяпаллиативнымимерами. Из всего комплекса мер можно выделить фармакологические, психосоциальные и меры по уходу за больным.
Фармакотерапия болезни Альцгеймера проводится по нескольким направлениям: базисная противодементная терапия (ингибиторы холинэстеразы и мемантин), адъювантная терапия (препараты разных групп разной степени доказательности в дополнение к базисной терапии) и терапия некогнитивных нервнопсихических расстройств (поведенческие, психотические, аффективные нарушения, нарушения сна)
На момент 2024 года не существует лекарств, способных обратить или хотя бы замедлить развитие болезни Альцгеймера. Регулирующими агентствамиFDAиEMEAодобрены четыре препарата для базисной противодементной терапии при болезни Альцгеймера — триингибиторахолинэстеразыцентрального действия (галантамин,ривастигминидонепезил) имемантин,NMDA-антагонист.
Известным признаком болезни Альцгеймера является снижение активности холинергических нейронов. Ингибиторы холинэстеразы центрального действия снижают скорость разрушенияацетилхолина(ACh), повышая его концентрацию в мозге и компенсируя потерю ACh, вызванную гибелью холинергических нейронов. Первым таким ингибитором, одобренным для применения при болезни Альцгеймера, былтакрин, однако в 2012 году его применение в США было запрещено из-за гепатотоксических и других побочных эффектов. Врачами на данный момент используются такие ACh-ингибиторы, какдонепезил,галантамин, иривастигмин(в форме капсули пластыря). Есть свидетельства эффективности этих препаратов на начальной и умеренной стадиях, а также некоторые основания к их применению на поздней стадии. При наступлении тяжелой деменции одобреныдонепезил,ривастигмин(только в форме пластыря) имемантин. Использование этих препаратов при мягком когнитивном нарушении не замедляет наступление болезни Альцгеймера. Среди побочных действий препаратов самыми распространёнными являются чувство тошноты и рвота, связанные с избытком холинергической активности, они возникают у 1—10 % пациентов и могут быть слабо либо умеренно выраженными. Реже встречаются спазмы мышц,брадикардия, снижение аппетита, потеря веса, увеличение кислотности желудочного сока.
Проводились исследования ещё одного ингибитора холинэстеразы —гуперзина А, который может смягчать когнитивные нарушения у пациентов, но прошёл по состоянию на 2008 год только одно полноценное клиническое испытание адекватного качества и размера.
Возбудительныйнейротрансмиттерглутамат играет важную роль в работе нервной системы, но его избыток ведет к чрезмерной активации глутаматных рецепторов и может вызывать гибель клеток. Этот процесс, называемыйэксайтотоксичностью, отмечается не только при болезни Альцгеймера, но и при других состояниях, например, приболезни Паркинсонаирассеянном склерозе. Препарат под названиеммемантин, изначально применявшийся при лечении гриппа, ингибирует активациюглутаматныхNMDA-рецепторов. Показана умеренная эффективность мемантина при болезни Альцгеймера умеренной и сильной тяжести, но при этом он не эффективен при легкой степени. Самые частые побочные эффекты — гиперчувствительность к компонентам препарата, сонливость, головокружение, нарушение равновесия, повышение артериального давления, одышка, запор, нарушение биохимических показателей функции печени, голвная боль. В комбинации сдонепезиломмемантин демонстрирует «статистически значимую, но клинически едва заметную эффективность» в действии на когнитивные показатели.
У пациентов, чьё поведение представляет проблему,антипсихотикимогут в умеренной степени снизить агрессию и воздействовать на психоз. В то же время эти препараты вызывают серьёзные побочные эффекты, в частности, цереброваскулярные осложнения, двигательные нарушения и снижение когнитивных способностей, что исключает их повседневное использование. При длительном назначении антипсихотиков при болезни Альцгеймера отмечается повышеннаясмертность.
КомпанияBiogenразработала лекарствоАдуканумаб, уничтожающее скоплениябета-амилоидавмозгечеловека, в 2021 году препарат был одобрен для клинического применения в США по упрощённой процедуре (без достоверных доказательств эффективности лекарства). Специалисты сомневаются в эффективноcти адуканумаба в терапии болезни Альцгеймера, поскольку нет доказательств его эффективности по критерию улучшения когнитивных функций. Достоверно известно только свойство этого моноклонального антитела уничтожать «бляшки» бета-амилоида, которые считаются одной из возможных причин заболевания.
Одна из общественных организаций обвинила FDA в возможном сговоре с производителем этого лекарства с недоказанной эффективностью.
В 2023 году был одобренлеканемаб.
Проходятклинические испытания:донанемаб.
Психосоциальное вмешательство дополняет фармакологическое и может быть подразделено на следующие подходы
Эффективность вмешательства пока не освещена в научной литературе, к тому же сам подход распространяется не на болезнь Альцгеймера, а надеменциюв целом.
Поведенческое вмешательство нацелено на определение предпосылок и последствий проблемного поведения и работу по их коррекции. При использовании этого подхода не отмечено улучшения общего уровня функционирования, но возможно смягчение некоторых отдельных проблем, таких какнедержание мочи. Относительно воздействия методик этого направления на другие поведенческие отклонения, такие как блуждание, не накоплено достаточно качественных данных.
Вмешательства, затрагивающие эмоциональную сферу, включают в себя терапию воспоминаниями (reminiscence therapy, RT), валидационную терапию, поддерживающую психотерапию, сенсорную интеграцию («снузелен»), и «симуляцию присутствия» (англ.simulated presence therapy, SPT). Поддерживающая психотерапия почти не исследовалась научными методами, но некоторые клинические работники считают, что она даёт пользу при попытке помочь легкобольным пациентам адаптироваться к заболеванию. При терапии воспоминаниями (RT) пациенты обсуждают пережитые ими события с глазу на глаз с терапевтомлибо в группе, зачастую с использованием фотографий, предметов домашнего обихода, старых музыкальных и архивных аудиозаписей и других знакомых предметов из прошлого. Хотя число качественных исследований эффективности RT невелико, возможно положительное воздействие этого метода на мышление и настрой пациента. Симуляция присутствия, основанная натеориях привязанности, подразумевает проигрывание аудиозаписей с голосами ближайших родственников. По предварительным данным, у пациентов, проходящих курс SPT, снижается уровеньтревожности, поведение становится более спокойным. Валидационная терапия основана на признании реальности и персональной правды переживаний другого человека, а на сеансах сенсорной интеграции пациент выполняет упражнения, призванные стимулировать органы чувств. Данных в поддержку этих двух методов немного.
Ориентирование в реальности, когнитивная переподготовка и другие когнитивно-ориентированные методы терапии применяются с целью снизить когнитивный дефицит. Ориентирование в реальности заключается в представлении информации о времени, местоположении и личности пациента для того, чтобы облегчить осознание им обстановки и собственного места в ней. В свою очередь, когнитивная переподготовка проводится для улучшения нарушенных способностей больного, которому задают задачи, требующие умственного напряжения. Отмечено некоторое улучшение когнитивных возможностей при использовании как первого, так и второго метода, однако в некоторых исследованиях этот эффект со временем исчезал и были отмечены негативные проявления, например, разочарование пациентов.
Стимулирующие методы терапии включаютарт-терапию,музыкотерапию, а также разновидности терапии, при которых пациенты общаются с животными, занимаются физическими упражнениями и любой другой общеукрепляющей активностью. Стимуляция, по данным исследований, в умеренной степени влияет на поведение и настроение, и ещё меньше на уровень функционирования. Как бы то ни было, такая терапия проводится в основном для улучшения повседневной жизни пациентов.
Уход и присмотр за пациентом крайне важен из-за неизлечимости идегенеративногохарактера болезни. Эту роль часто берёт на себя супруг или близкий родственник. Столь тяжёлая ноша сильно отражается на социальной, психологической, экономической и других сторонах жизни человека, занятого уходом за больным.
Поскольку болезнь Альцгеймера неизлечима и постепенно сводит на нет способности человека заботиться о себе, уход за больным фактически составляет основу терапии и заслуживает особого внимания на всём протяжении болезни.
На ранней и умеренной стадиях болезни можно повысить безопасность пациента и облегчить тяжесть ухода за ним, внося изменения в обстановку и образ жизни. Среди таких мер — переход к простому рутинномураспорядку дня, навешивание предохранительныхзамков, ярлыков на домашние принадлежности с пояснением, как их использовать. Пациент может потерять способность самостоятельно питаться, в таком случае нужно измельчать пищу или переводить её в кашеобразное состояние. При возникновении проблем с проглатыванием пищи может потребоваться кормление через трубку. В таком случае перед членами семьи и обслуживающими работниками встаётэтическийвопрос о том, как долго следует продолжать кормление, насколько это эффективно с медицинской точки зрения. Необходимость физически фиксировать пациента возникает редко, однако в некоторых ситуациях приходится прибегать к фиксации, чтобы уберечь больного от причинения вреда себе или окружающим.
По мере развития болезни могут возникать различные осложнения, например,заболевания зубови полости рта,пролежни, нарушения питания,гигиеническиепроблемы, респираторные, глазные иликожные инфекции. Их можно избежать при тщательном уходе, но при их возникновении требуется профессиональное вмешательство. Облегчение самочувствия пациента перед приближающейся смертью становится основной задачей на последней стадии болезни.
На ранних стадиях болезнь Альцгеймера плохо поддаётсядиагностике. Определённый диагноз обычно ставится, когда когнитивные нарушения начинают отражаться на повседневной активности человека, хотя сам больной может быть ещё способен жить независимой жизнью. Постепенно лёгкие проблемы в когнитивной сфере сменяются нарастающими отклонениями, как когнитивными, так и иными, и этот процесс неумолимо переводит человека в зависимое от чужой помощи состояние.
Продолжительность жизни в группе больных снижена, а после постановки диагноза они живут в среднем около семи лет. Менее 3 % пациентов остаются в живых более четырнадцати лет. С повышенной смертностью ассоциированы такие признаки, как повышенная тяжесть когнитивных нарушений, сниженный уровень функционирования, падения, отклонения приневрологическом осмотре. Другие сопутствующие нарушения, например, болезни сердца и сосудов, сахарныйдиабет,алкоголизм, также снижают продолжительность жизни больных. Чем раньше началась болезнь Альцгеймера, тем большелетв среднем удаётся прожить пациенту после постановки диагноза, но при сравнении со здоровыми людьми общая продолжительность жизни такого человека особенно низка. Прогноз по выживаемости у женщин более благоприятен, чем у мужчин.
Смертность у пациентов в 70 % случаев обусловлена самой болезнью, при этом чаще всего непосредственными причинами являютсяпневмонияиобезвоживание организма.Онкологические заболеванияпри болезни Альцгеймера отмечаются реже, чем в общей популяции.
Среди болезней, налагающих большую нагрузку на общество в развитых странах, болезнь Альцгеймера идеменцияв целом могут занимать одно из первых мест. В развивающихся странах, таких какАргентина, и новых развитых странах (Южная Корея), общественные затраты также высоки и продолжают расти. Вероятно, они поднимутся ещё выше по мере старения общества и станут важной социальной проблемой. В число затрат входят прямые медицинские расходы на содержаниедомов престарелыхи немедицинские — на домашний уход за больным, и косвенные расходы, например, потеря производительности — как пациента, так и человека, заботящегося о нём. Приводимые в исследованиях оценки разнятся, но в целомпо всему мирузатраты на деменцию могут составлять около 160 млрд долл., а в США — около 100 млрд долл. ежегодно.
Самые большие общественные затраты идут на оплату долговременного профессионального ухода за больным, в частности,институционализацию, на это требуется до двух третей от всего объёма средств. Уход на дому также обходится дорого, особенно при учёте неформальныхсемейныхрасходов, в том числе уделяемого времени и потеряннойзаработной платы.
Затраты возрастают при тяжёлойдеменциии нарушениях поведенияв связи с необходимостью уделять больше времени на уход за больным. Следовательно, любая терапия, способная замедлить угасание когнитивных способностей, отодвинуть институционализацию или уменьшить число часов, уделяемых на уход за больным, будет полезна сэкономическойстороны. Экономическая оценка существующих методик терапии говорит о положительных результатах.
Основную заботу о пациенте обычно берёт на себя супруг или близкий родственник, тем самым взваливая на себя тяжелую ношу, поскольку уход требует физической нагрузки, финансовых затрат, отражается на социальной стороне жизни и психологически очень тягостен. И пациенты, и родственники обычно предпочитают уход на дому. При этом возможно отложить либо вовсе избежать необходимости в более профессиональном и дорогостоящем уходе, однако две трети жильцов в домах престарелых всё же страдают от деменции.
Среди лиц, заботящихся о дементном больном, отмечается высокий уровень соматических заболеваний и расстройств психики. Если они живут под одной крышей с больным, если больной — супруг или супруга, если больной впадает в депрессию, ведет себя неадекватно,галлюцинирует, страдает от нарушений сна и не в состоянии нормально передвигаться — все эти факторы, по данным исследований, связаны с повышенным числом психосоциальных проблем. Заботящийся о больном также вынужден проводить с ним в среднем 47 часов внеделю, зачастую за счёт рабочего времени, при этом затраты на уход высоки. Прямые и косвенные расходы по уходу за пациентом вСШАсоставляют в среднем от 18000$ до 77500$ в год, по данным разных исследований.
По данным исследований, психологическое здоровье лиц, заботящихся о больных, можно укрепить методамикогнитивной поведенческой терапиии обучениемстратегиям противодействия стрессу, как индивидуально, так и в группах.
Болезнь Альцгеймера поражает многих людей, не минуя знаменитостей, в том числе таких известных, как бывшийпрезидентСШАРональд Рейгани ирландская писательницаАйрис Мёрдок. Факт болезни обоих не только широко освещался в СМИ, но и послужил основанием для научных статей, авторы которых анализируют прогрессирующее ослабление когнитивных функций данных публичных персон. Другими знаменитыми жертвами болезни стали футболистФеренц Пушкаш, бывший премьер-министр ВеликобританииГарольд Вильсон, премьер-министр ИспанииАдольфо Суарес, актёрыПитер Фальк,Рита Хейворт,Михаил Волков,Анни ЖирардоиЧарлтон Хестон, писательТерри Пратчетт.
Болезнь Альцгеймера также отражена в фильмах, в их числе «Айрис» (2001), основанный на мемуарах Джона Бейли, мужа Айрис Мёрдок; «Дневник памяти» (2004)по одноимённому роману Николаса Спаркса; «Не хочу забывать» («Стирательная резинка в моей голове») (2004); «Танматра» (2005); «Память о завтрашнем дне» (2006)по одноимённому романуХироси Огивара; «Далеко от неё» (2006), по рассказуЭлис Манро«Медведь перешёл через гору», сериал «Чёрная лагуна» (7 сезон), «Кортекс» (2008), «Восстание планеты обезьян» (2011), «Секс по дружбе» (2011), «Железная леди» (2011), «Развод Надера и Симин» (2011), «Всё ещё Элис» (2014), сериал «Столик в углу», сериал «Анатомия страсти», сериал «Теория лжи» (3 сезон 7 серия), сериал «Детектив Нэш Бриджес», сериал «Их перепутали в роддоме» (4 сезон), фильмы «Глубокое синее море», чёрно-белый фильм «Небраска» (2013), «Мёд в голове» (2014), телевизионный фильм «Обещаю дорожить» (1999), анимационный фильм «Морщинки» (2011).
Среди документальных фильмов можно отметить такие работы, как «Малькольм и Барбара: история любви» (1999) и «Малькольм и Барбара: прощание любви» с участием Малькольма Пуантона.
В2008 годуболее 400 фармацевтических препаратов находились на стадии тестирования в различных странах мира. Примерно четверть из них проходили III фазу клинических испытаний, при успешном завершении которой вопрос о применении средства рассматривается регулирующими органами.
Существует направление клинических исследований, нацеленное на коррекцию базовых патологических изменений. Одной из типичных мишеней для препаратов, проходящих тестирование, являются скопления бета-амилоида, которые необходимо сократить. Испытываются такие методы, какиммунотерапияиливакцинацияпротив амилоидного белка. В отличие от обычной вакцинации, осуществляемой заранее, в случае болезни Альцгеймера вакцина будет вводиться пациентам, уже получившим диагноз. Согласно концепции исследователей,иммунная системабольного должна научиться распознавать и атаковать отложения амилоида, уменьшая их размеры и облегчая течение болезни. В качестве конкретного примера вакцины можно привести молекулу ACC-001, клинические испытания которой были заморожены в 2008 году. Другое подобное средство —бапинейзумаб, искусственное антитело, идентичное натуральному анти-амилоидному антителу. Также в разработке находятся нейропротекторные средства, например, AL-108, и ингибиторы металло-белковых взаимодействий, такие как PBT2. Гибридный белокэтанерцепт, действующий какTNF-ингибитор, демонстрирует обнадёживающие результаты. В опытах на мышах с моделью болезни Альцгеймера найдены весьма перспективные препараты которые улучшали когнитивные способности, такие как соединениеEPPSзащищающее нервную ткань путём активного разрушения амилоидных бляшек, а также препаратJ147и анти-астматическое лекарствоМонтелукаст, продемонстрировавшие улучшение состояния мозга, сходное с омоложением.
Снижает уровень бета-амилоида в головном мозге, улучшая когнитивные функции также комбинациягемфиброзилаиретиноевой кислоты, которая стимулируетастроцитыкфагоцитозубета-амилоида
В ходе клинических испытаний, проведённых в 2008 году, у пациентов на начальной и умеренной стадиях были отмечены позитивные сдвиги в течение болезни под воздействием тетраметилтионина хлорида, ингибирующего агрегацию тау-белка, и антигистаминадимебона.
Чтобы обеспечить учёным разных стран возможность обмениваться идеями и предлагать гипотезы, а также предоставить всем интересующимся сведения о новейших научных исследованиях, был создан онлайн-проектAlzheimer Research Forum.
В 2014 году коллективу под руководством Ким Ду Ёна иРудольфа Танциудалось создать трёхмерную культуру нервной ткани на основестволовых клетокчеловекаin vitro, в которой экспериментально были воспроизведены дегенеративные изменения, связанные с накоплением бета-амилоидных образований и таупатиями.
Одним из направлений исследований является изучение течения болезни у пациентов, принадлежащих к разным расам. Группа учёных во главе с Лизой Барнс организовали исследование, в котором приняли участие 122 человека, из которых 81 человек принадлежал к европеоидной расе и 41 — к негроидной. Учёные исследовали ткани головного мозга пациентов. У 71 % пациентов негроидной расы были обнаружены признаки других патологий, помимо болезни Альцгеймера. У представителей европеоидной расы данный показатель составил 51 %. Помимо этого, у афроамериканцев чаще были выявлены заболевания кровеносных сосудов. Лекарства, которые на данный момент применяют для лечения болезни Альцгеймера, воздействуют лишь на определённый тип патологии. Полученные данные о смешанной картине заболевания у представителей негроидной расы помогут в создании новых способов лечения для данной группы пациентов.
В 2016 году биологи Центра генетики нейронных цепей RIKEN-MIT опубликовали результаты своего исследования. Они выяснили, что, раздражая светом области головного мозга, отвечающие за память, можно стимулировать рост нейронных связей. Это способствует улучшению процесса извлечения воспоминаний, которое страдает при нейро-дегенеративной патологии, такой, как болезнь Альцгеймера.
В 2016 году появились сообщения о том, что создаваемый израильскими учёными препарат привёл к полному исчезновению симптомов болезни Альцгеймера у мышей.
Исследование 2018 года показывает позитивный эффект от примененияКетогенной диеты. Кетоновые тела способны исправить энергетический дефицит мозга, вызванный гипометаболизмом мозга.
Дисбактериоз кишечника был признан фактором риска развития болезни Альцгеймера. Было обнаружено, чтопробиотикиимеют важное значение в области подходов к борьбе с болезнью Альцгеймера на основе пищевых продуктов.
На русском языке
На английском языке