Fosfoinositol 3-cinasa

Lasfosfoinositol 3-cinasasofosfoinosítido-3-cinasas(PI 3-cinasasoPI3Ko P110δ), son una familia de enzimas capaces defosforilarel grupohidroxilode la posición 3' del anilloinositolde lasmoléculasllamadas en conjuntofosfatidilinositol-enzima que en humanos está códificada por el gen PIK3CD-.​
La familia de enzimas fosfatidilinositol 3-cinasa está dividida en tres clases numeradas con números romanos, con funciones específicas en cada clase.
LasPI3K Clase Ison moléculas heterodiméricas presente enhumanos, compuestas por una subunidad regulatoria y otra catalítica. Se subdividen en subgruposIAyIB. Esta división se basa en la similitud de su secuencia.​ El nombre recomendado para esta clase de enzimas esfosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-kinasa, tienen elnúmero EC2.7.1.153 y catalizan la reacción:
Las del subgrupoIAtienen una de cinco posibles subunidades regulatorias llamadasp85α,p55α,p50α,p85βop55γ, la cual está unida a una de las subunidades catalíticas llamadasp110α(PIK3CA),β(PIK3CB),δ(PIK3CD) oγ(PIK3CG) (reciben la numeración por su peso molecular de unos 110kDa).​ Las primeras tres subunidades regulatorias son isoformas del mismogenPIK3R1, mientras que las otras dos subunidades regulatorias son expresadas por otros genes (PIK3R2yPIK3R3). En tanto que las subunidadesp100αyβse expresan en todas las células, la subunidad catalíticap110δse expresa enleucocitosy se ha sugerido que pudo haber evolucionado en paralelo con elsistema inmuneinnato.
En el caso del subgrupoIBlas PI3K están compuestas por una subunidad regulatoriap101(PIK3R5) y una subunidad catalíticap110γ, codificadas por solo un gen cada una. La mayoría de las investigaciones de las PI 3-cinasas se han enfocado en la clase I.
Las PI 3-cinasasClase IIyIIIdifieren de las de laClase Ien estructura y función. Las cinasas de laClase IItienen tres isozimas catalíticas (C2αPIK3C2A,C2βPIK3C2B, yC2γPIK3C2G). El nombre recomendado para esta clase de enzimas es fosfatidilinositol-4-fosfato 3-kinasa, tienen el número EC 2.7.1.154 y catalizan la reacción:
A diferencia de lasClases IyIII, no tienen subunidades proteicas regulatorias. Estas enzimas catalizan la producción de PI(3)P a partir de fosfoinositol, pueden también sintetizar PI(3,4)P2 de PI(4)P. Sin embargo, no se conoce si tienen alguna función en el sistema inmune. Las isoformasC2αyC2βse expresan en varias células del cuerpo, mientras que laC2γestá limitada su expresión a loshepatocitos. La característica distintiva de laPI3K Clase IIes el dominio llamado C2 en el extremoC-terminal. Este es un dominio que carece delaminoácidoestructural críticoAspque coordina la unión deCa, sugiriendo que laClase IIse une alípidosde manera independiente del Ca.
LasPI3-K Clase IIIson muy similares a laClase IIen que favorecen la producción de PI(3)P de fosfoinositol, pero son más similares a la estructura de laClase I. El nombre recomendado para esta clase de enzimas es fosfatidilinositol 3-kinasa, tienen el número EC 2.7.1.137 y catalizan la reacción:
son heterodímeros de una subunidad catalítica (PIK3C3) y una regulatoriap150(PIK3R4). LaClase IIIparece estar principalmente involucrada en el tráfico de proteínas y vesículas. Hay evidencias de que son capaces de contribuir a la efectividad de varios procesos de importancia en células inmunes, como lafagocitosis.
Las fichasproteínade esta página se refieren a las subunidades catalíticas de las PI3K de lasClases I,IIiIII.
Las PI 3-cinasas producen varios fosfoinosítidos:PtdIns3P,PtdIns(3,4)P2,PtdIns(3,5)P2yPtdIns(3,4,5)P3, todas fosforiladas en la posición 3'. Estas moléculas son parte de un mecanismo por el cual un grupo selecto de proteínas de señalización celular que contienen losdominios PX,de pleckstrina(dominio PH) yFYVE, así como otros dominios que ligan fosfoinositidas, son reclutadas a las diversas membranas celulares.
Todas las PI 3-cinasas son inhibidas por losfármacoswortmanninayLY294002, aunque se sabe que algunas proteínas de la PI 3-KClase IItienen una respuesta disminuida a estas drogas.​
La posible asociación de las enzimas de la familia fosfoinositol 3-cinasa con muchos trastornos, como laalergia, lainflamaciónycardiopatías, hace que se estudien diversos inhibidores de estas enzimas como probables agentes terapéuticos de enfermedades.​
Se han asociado las PI 3-cinasas a una diversidad extraordinaria de funciones celulares, incluyendo elcrecimiento celular, proliferación, movilidad, supervivencia celular y tráfico intracelular.​ Muchas de estas funciones se relacionan a la habilidad de las PI 3-cinasa Clase I de activar a laPKB(PKB, también llamada AKT).
LaPI 3-K Clase IAse encuentra mutada en varios tipos decáncer, muchas de estas mutaciones causan que la cinasa se encuentre más activa de lo normal. Uno de los antagonistas de la PI 3-K, la enzima PtdIns(3,4,5)P3fosfatasa(PTEN), está ausente en muchos tipos detumores. Por ello se ha sugerido que la fosfoinositol 3-cinasa contribuye significativamente a la transformación celular y la aparición de cáncer.​
Las PI 3-K son también un componente importante en la cascada de señalización de lainsulina, interactuando como sustrato delreceptor de insulinacon el fin de regular la entrada deglucosaa la célula por medio de una serie de eventos de fosforilación, por lo que ha surgido interés en el papel que la enzima pueda tener en ladiabetes.​
Una característica global de la transducción de señales aguas abajo en células inmunes, es la activación de la enzima fosfoinositol 3-cinasa por mecanismos intrincados. Las isozimasp110δyp110γregulan diferentes aspectos de la respuesta inmune. Una alteración en la regulación de esta enzima y en la transducción de estas señales en células inmunes se ve en diversos trastornos y enfermedades, incluyendo laleucemiay algunoslinfomas.​