Karcinom žaludku

Karcinom žaludkujenádorovéonemocnění stěnyžaludku, které je v současnosti čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu vEvropě. Celosvětově je druhým nejčastějším maligním onemocněním. Žaludeční karcinom se vyvíjí složitým mnohastupňovým procesem s několika zřetelnýmihistologickýmiapatofyziologickýmifázemi. Celý vývoj je ovlivňován komplexem interakcí mezibakteriemi, prostředím,genetickými dispozicemihostitele a molekulárními mechanismy. Mnohé zetiologiea patogeneze této choroby zůstává nejasné, avšak základní souvislosti jsou již známy.
V etiologii a patogenezi karcinomu žaludku se uplatňujíbakteriální,genetické,imunitnía molekulární faktory. Klíčovým stimulem je zřejmě přítomnostHelicobacter pyloriv žaludku. EradikaceH. pylorimůže nejen zastavit patologické změny stěny žaludku, ale dokonce může dojít ke zvratuatrofiea obnovení normální architektury žaludeční stěny. Vývoj onemocnění probíhá od zánětu přes atrofickou gastritidu, intestinální metaplázii a dysplázii až kadenokarcinomu. Záleží na genetické výbavě bakterie i hostitele, zdali dojde k progresi onemocnění, nebo zda infekceH. pyloribude asymptomatická.
Karcinom (přesnějiadenokarcinom) žaludku je nejčastější neoplázií žaludeční stěny. V klasifikaci podle Laurena se rozlišují dva typy karcinomů žaludku: difúzní a intestinální.
Pelayo Correa ukázal, že patogeneze žaludečního karcinomu intestinálního typu má poměrně zřetelná stádia, která lze prokázat například histologicky. Vývoj směřuje od histologicky zcela normální žaludeční stěny přes akutní zánět, chronický zánět, atrofickou gastritidu, intestinální metaplázii a dysplázii až k adenokarcinomu s případnou metastatickou diseminací.
Infekce žaludečního lumengramnegativnízahnutou tyčkouHelicobacter pylorije jistě nejdůležitější faktor vzniku zánětu, atrofické gastritidy a histologického vývoje k žaludečnímu adenokarcinomu.
V patogenezi onemocnění se uplatňují různé faktory virulence této bakterie. Přirozený průběh infekce se může lišit v závislosti na genetických dispozicích bakterie a hostitele a v závislosti na prostředí.
S faktory virulenceHelicobacter pylorijsou spjaty čtyři genetické lokusy:
H. pylorisvými faktory virulence podněcuje zánětlivou odpověď na žaludeční stěně.
Jedna z cest působení bakterie je přes sekreční systém vytvořený genycag-PAI. Vytvořený kanál (T4SS – Type 4 secretion system) umožňuje přenéstproteinCagA přes membránu epitelové buňky žaludku. Po jeho fosforylaci se následně aktivuje kaskádaMAP-kináz(mitogen-activating proteinkinase) vedoucí k aktivaciNFκB(nukleární faktor κB) aAP1(aktivator protein 1), což vede k produkci prozánětlivých faktorů. Stejně tak může přes T4SS projít i proteoglykan (PG) stěny gramnegativní bakterie, který cestou NOD1 (nucleotide-binding oligomerization domain-1) aRICK(receptor-interacting serine-threonine kinase, RIP2) aktivuje rovněž NFκB a tím i produkcicytokinůa dalších zánětlivých mediátorů.
H. pylori ovšem může svýmlipopolysacharidempůsobit i skrzeTLR4(toll-like receptor4), čímž rovněž přes NFκB podněcujezánětlivoureakci.
V patogenezi žaludečního karcinomu hrají důležitou roli také mechanismy imunitní reakce hostitele vůči poškození např.H. pylori. Experimentální infekcemyšíbezTaB-lymfocytůbakterií Helicobacter nevedla ke změnám žaludeční sliznice. InfekceHelicobacter spp.u myší bez B buněk, ale schopných normální T-lymfocytární odpovědi, došlo k závažné atrofii a metaplázii sliznice. Další pokusy ukázaly, že v patogenezi atrofické gastritidy se podílí konkrétně Th1 buňky.
Pokusy a myších rovněž naznačily, že během chronického zánětu může dojít k náboru hemopoetických buněk zkostní dřeně,kmenových buněk, endoteliálních či epiteliálních progenitorů nebo myofibroblastů. Tyto buňky se usídlují v zánětlivé tkáni a s největší pravděpodobností se podílejí na progresi onemocnění.
Přítomnost zánětlivých mediátorů představuje pro kmenové buňky nefyziologické prostředí, ve kterém tudíž může dojít k metaplázii až dysplázii. Dále zvýšená produkce IL-1β způsobuje snížené vylučování žaludečních kyselin. ZvýšenépHje příznivé pro růst bakterií. Jen málo druhů bakterií dokáže přežít v žaludku při normální sekreci žaludečních kyselin. Naproti tomu při pH > 4.0 je schopna růst již rozsáhlá škála druhů.
Ačkoli by se zdálo, že podávání inhibitorů protonové pumpy (PPIs) při refluxní esofagitidě může zvýšením pH dramaticky zvýšit riziko atrofické gastritidy, dosavadní studie na toto téma jsou rozporuplné a většinou žádnou souvislost neprokazují.
Nesmíme zapomenout ani na zvýšenou produkci volných radikálů v důsledku zánětu. Tvorba ROS (reactive oxygen species, např. v přirozené neutrofilní imunitní reakci) a RNS (reactive nitrogen species, např. v důsledku stimulace iNOS - inducibilní NO syntázy - prostřednictvím NFκB) vede k dalšímu poškozování tkáně, buněčných struktur a také k četným mutacím DNA.
Molekulární mechanismy karcinomu žaludku zahrnují poruchy a mutaceprotoonkogenů(c-met,c-erbB2),tumorsupresorovýchgenů (p53,APC,RARβ, rodinaRUNX), molekul buněčné adheze (E-kadherin,CD44) a molekul kontrolujících buněčný cyklus (cyklin E,p27,E2F). Další genetické abnormality se mohou týkat nestabilitymikrosatelitníchsekvencí (spojené s mutacemimismatch-repairgenů),růstových faktorůacytokinů. Tyto faktory se mohou uplatnit v karcinogenezi ať už zvýšenou proliferací buněk, poruchou opravných mechanismůDNAbuňky, nekontrolovaným růstem či stimulací růstu okolních buněk. Zde se popisuje i vliv potravy, neboťdusičnanypřítomné v potravinách (např.uzeninách, ale izelenině) mohou být redukovány nadusitanya případně až nanitrosaminy, které mají mutagenní účinky.