Glycation

Laglycationest uneréaction chimiquequi se produit entre unglucideet uneprotéine, conduisant à l'établissement d'uneliaison covalenteentre ces deuxmolécules.
Ce qui est fautivement nommé "réaction de Maillard" (la réaction a été initialement décrite par le pharmacien Lucien Dusart, explorée mécanistiquement par Ugo Schiff, Mario Amadori et d'autres)est internationalement nommé "réaction de glycation", quand il y a réaction d'une protéine et d'un sucre réducteur, ou réaction  aminocarbonyle, quand un peptide ou un acide aminé réagit avec un sucre réducteur. Elle est justement connue dans le mondemédicalsous le nom de « glycation non enzymatique des protéines », a d’abord été étudiée dans le cadre dudiabète sucrégrâce à l’hémoglobine glyquée. La glycation est une réaction naturelle qui a lieu notamment lors d'unehyperglycémie.
L’hémoglobine glyquée est une variante de l’hémoglobine obtenue par glycation qui sert maintenant de marqueur à long terme de l’état diabétique des patients : l'élévation de l'hémoglobine glyquée traduit une hyperglycémie prolongée liée à un diabète mal équilibré. Les travauxbiochimiquesde ces 20 dernières années ont aussi montré que la glycation a des conséquences dans tout l’organisme, et joue notamment un rôle important dans certaines maladies en provoquant des lésions cellulaires, tissulaires, et un vieillissement vasculaire.
La glycation des protéines (dont l'hémoglobine glyquée parmi tant d'autres) ainsi est provoquée par la trop forte concentration de sucres dans le sang (comme c'est le cas dans le diabète). En dehors de cette situation, la glycation est ponctuelle et nonenzymatique.
La glycation est un des facteurs de vieillissement accéléré des tissus. Les produits de glycation ou PTG (produits terminaux de glycation) issus de la glycation sont parfois dangereux pour l’organisme et s’accumulent avec l’âge et plus particulièrement lors du diabète. Les PTG participent ainsi au développement de plusieurs maladies, telles que l’artériosclérose, l’insuffisance rénale chronique, larétinopathie diabétiqueet lacataracte. Ce sont ces mêmes PTG qui sont pour la plupart responsables des complications du diabète (principalement des complications micro vasculaires). Mais la glycation a tout de même l'intérêt de permettre de suivre le diabète, oùl’HbA1cest un marqueur de l’évolution de la maladie et permet ainsi de mieux la suivre et donc de la traiter.
La condensation de Schiff et le réarrangement d’Amadori aboutissent aux produits de glycation dits précoces et qui caractérisent les protéines de demi-vie brèves ou intermédiaires, l’hémoglobine étant considérée dans ce cas comme appartenant à cette catégorie. Mais si l’on considère la suite de la réaction de Maillard, on obtient des produits de glycation aussi appelés produits terminaux de glycation (PTG), caractérisant les protéines structurales de durée de vie prolongée. Le taux de formation de ces composés est, contrairement aux précédents, indépendant de la concentration en sucre mais dépend seulement de la durée de l’hyperglycémie et du temps du renouvellement protéique (turn-overprotéique).
Le point clef se situe quand les 2 premières étapes se stabilisent en plateau et ont une réversibilité potentielle inhérente à la glycémie. Dès lors, la3progresse de la présence de sucres qui incite à une réaction, et les AGEs (Advanced glycation end-productou PTG) ainsi formés, étant très réactifs, deviennent responsables denombreuses altérités. Sur de longues périodes de temps, la concentration des AGEs devient proportionnelle à la glycémie. De plus, quand les AGEs ne peuvent ni être détruits ni libérés des cellules dans laquelle ils ont été formés, contrairement aux produits précoces, des cellules dotées d’un petitorganiteappeléprotéasomese charge de détruire les protéines en les scindant en de nombreuxpeptidessuffisamment petits (de 9 à 12acides aminés) pour les rendre inoffensifs. Cependant, si le protéasome peut rendre inoffensifs les produits précoces, il n’a aucun effet sur les AGEs et ceux-ci s’entassent dans la cellule sans qu’elles puissent s’en débarrasser. Petit à petit, ces protéines glyquées encrassent la cellule, entraînant un dysfonctionnement de sonmétabolismeet enfin sa mort.
La glycation : un effet négatif au niveau desvaisseaux sanguins.
Les conséquences de la glycation des protéines sont multiples car elles perdent certaines de leurs propriétés. Nous allons d’abord exposer quelques exemples qui aboutissent tous à des problèmes vasculaires, mais d’abord, étudions un vaisseau sanguin sain.
Un vaisseau sanguin est constitué de trois épaisseurs jouant un rôle précis  (du centre vers l’extérieur) : l’intima, la média et l’adventice. Nous nous limiterons à l’intima car c’est à ce niveau que l’essentiel de la glycation s’effectue et joue un rôle important, car les sucres, ainsi que de nombreuses protéines et les AGEs, voyagent au centre du vaisseau appelé lumière, et donc y réagissent. L’intima est constituée d’un complexe endothélio-mésenchymateux, formé de cellules épithéliales très aplaties, constituant l’épithélium, imperméable et maintenant le milieu interne du vaisseau constant et liquide, et decellules mésenchymateuses, indifférenciées et qui par conséquent sont les cellules rénovatrices du vaisseau. Les échanges entre le plasma et le milieu extérieur s’effectuent à travers les espaces intercellulaires pour les pluspetites molécules(diamètre 25 Å = 25 x 10m) ou par l’intermédiaire de vésicules adéquates qui les font passer à travers les cellules par un phénomène depinocytosepour les plus grosses. Enfin, l’intima est entourée d’une lame basale qui joue le rôle de filtre et empêche les molécules dont le diamètre est 60 Å de passer. Lamatrice extracellulaireest constituée de protéines fibreuses, notamment des fibrines decollagène. Enfin, lesprotéoglycanessont des protéines dont le rôle consiste à contrôler le trafic intermoléculaire(Ou plutôt intercellulaire ?), et donc, dans ce cas, régulent les échanges entre le sang circulant dans les capillaires et les cellules.
En principe, l’insuline a tendance à inhiber ce récepteur et le Tumor Necrosis Factor, ou TNF, qui est une protéine sécrétée par les macrophages pour tuer des cellules, a tendance à l’activer.
Ainsi, la glycation dans les vaisseaux sanguins est l’un des responsables de l’altération des vaisseaux appeléeangiopathiediabétique et du vieillissement vasculaire.
L’HbA1c : une hémoglobine glyquée particulière.
Il existe de nombreuses variantes de l’hémoglobine glyquée, mais la plus représentative et la plus commune est l’HbA1c, aussi nous la prendrons pour exemple. Ce terme est réservé aux molécules d’hémoglobine ayant une molécule de glucose fixée sur l’extrémité d’une ou des deux chaînes β de la protéine. Ainsi les variantes d’hémoglobine glyquée peuvent correspondre à la différence de nature de l’ose, de son emplacement sur la chaîne d’hémoglobine, le  nombre d’oses fixés…
L’hémoglobine, ou Hb, est une protéine de demi-vie brève, ainsi elle subira la condensation et le réarrangement d’Amadori pour former un produit de glycation précoce : l’hémoglobine glyquée. Ces deux étapes étant dépendantes de la glycémie, le taux d’HbA1c sera plus ou moins important suivant le niveau du diabète et la réversibilité potentielle de ces produits suivant l’évolution  de la glycémie nous fournit un indicateur de l’évolution du diabète. Ainsi, en mesurant le taux d’HbA1c entre deux dates, on peut en déduire l’évolution du diabète. De plus, la durée de vie dans l’organisme de l’Hb glyquée étant comprise entre 1 et 2 mois, on a coutume d’analyser le taux d’HbA1c par intervalle de 4 à 8 semaines, ainsi les protéines glyquées l’ont été durant cet intervalle de temps car les protéines déjà modifiées ont été dégradées entretemps. Ainsi, le taux d’HbA1c constitue un reflet de la glycémie moyenne des 4 à 8 semaines précédant le dosage, ce qui constitue le marqueur de l’équilibre diabétique le plus employé à l’heure actuelle.
On l’utilise le plus souvent pour évaluer de façon rétrospective l’efficacité d’un traitement, en complément des dosages de la glycémie instantanée réalisés quotidiennement car les résultats de telles analyses dépendent fortement du contexte glycémique récent (repas, jeûne, efforts…) alors que le taux d'HBA1c est indépendant du régime alimentaire et de l'exercice physique, ainsi que de l'état de jeûne (même si des recherches ont démontré une légère augmentation de l'HbA1c avec l'âge et des variations saisonnières). Chez le patient diabétique, le but est d'obtenir un taux d'HbA1c aussi proche que possible des chiffres caractérisant un bon équilibre de la glycémie. Ainsi, la valeur de référence chez les sujets sains est de 6 % d’Hba1c par rapport à la concentration de l'hémoglobine totale (hémoglobines glyquées ou saines). En règle générale, on considère que l'équilibre glycémique est correct si la valeur d'HbA1c est inférieure à 6,5 %. Pourtant, l’interprétation des résultats est parfois délicate, car de nombreux facteurs peuvent fausser les résultats, tels les variantes de diabète et d’Hb glyquées. Ainsi, ces analyses doivent être pondérées avec des facteurs cliniques et biologiques relatifs à chaque patient.
Les méthodes de dosages spécifiques de l’HbA1c sont fort simples car elles exploitent soit les caractéristiques physico-chimiques de la molécule (chromatographie, électrophorèse) soit ces caractéristiques immunologiques, ce qui est  très utilisé à l’heure actuelle.
Un dosage immunochimique consiste à verser le prélèvement sanguin dans un tube à essais dont les parois sont recouvertes d’anticorps (1+2) se liant avec une partie de l’HbA1c. En vidant le tube on ne récupère ainsi que l’HbA1c, fixée au tube par l’intermédiaire des anticorps (3). Enfin, en versant un autre type d’anticorps spécifiques qui se fixeront un à un sur l’HbA1c (4+5+6)  et dont on sait évaluer le nombre précis par des techniques diverses, on pourra déduire le nombre de molécules d’HbA1c (7).
Insérer ici et en remplacement de ce texte le schéma sur le dosage
anticorps spécifique de l’HbA1c fixés au tube à essais.
Exemple : test d’un traitement contre le diabète.
Prenons un individu atteint de diabète. On lui fait une prise de sang et on lui donne des médicaments pour améliorer sa maladie. Deux mois plus tard on lui refait une prise de sang, trois cas sont possibles :1prise de sang : taux d’HbA1c = X.2prise de sang :
De plus normalement chez un diabétique bien traité le taux d'Hb glyquée ne doit jamais dépasser 6 % . Si c'est le cas c'est un indice de mauvais traitement de la maladie .
Note. Il ne faut pas croire que l’hémoglobine glyquée n’a pas d’effets négatifs sur l’organisme. Ainsi, il a été démontré que l’HbA1c avait une affinité pour l’oxygène plus importante que celle de l’Hb ce qui en théorie favorise la mauvaise distribution de celui-ci dans l’organisme, mais les effets restent minimes in vivo.
Réparation de la glycation par la protéineDJ-1/Park7
La protéine DJ-1/Park7, l'une des quinze protéines qui préviennent la maladie de Parkinson, est capable de réparer les acides aminés et les protéines de la glycation par les dérivés du métabolisme des sucres que sont les glyoxals (R-CO-CHO), qui se forment en permanence dans toutes les cellules et sont responsables d'environ 65 % de la glycation des protéines. De ce fait, DJ-1/Park7 devrait avoir un rôle important dans la prévention des maladies liées à la glycation, telles les maladies neurodégénératives, le diabète, l’athérosclérose, l'hypertension, les maladies rénales, les maladies autoimmunes, et la cataracte.