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The GoodRx Prescription Savings Blog. FDA Approves Yescarta for Non-Hodgkin Lymphoma [Internet]. 2017. Disponible sur: https://www. goodrx. com/blog/fda-approves-yescarta-for-non-hodgkin-lymphoma/ AUTRES SITES CONSULTÉS Site de l'Institut national du cancer (INCa) Site de l'European Medicines Agency (EMA) Site de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) Site de la Haute Autorité de santé (HAS) Site de l'Assurance maladie (AMELI) Site de la base de données publique des médicaments Site de la Food and Drug Administration (FDA) Site de l'Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) Site du ministère des Solidarités et de la Santé (http://solidarites-sante. gouv. fr/soins-et-maladies/medicaments) Site Drug Abacus Site de l'Organisation de Coopération et de Développement Économiques (OCDE) Site du registre des essais cliniques Clinicaltrials.
Les partenaires industriels et universitaires ont des comportements guidés par des objectifs et des stratégies de diffusion et d'appropriation des connaissances, susceptibles de nuire à la dynamique de création de connaissances scientifiques, fondée sur un processus itératif et cumulatif. La question de l'impact du brevet sur la science ouverte ne se pose pas uniquement pour les résultats de la science, mais également le matériel scientifique utilisé par les chercheurs (des lignes de cellules, des protéines, des bases de données, des dispositifs expérimentaux, des équipements spécialisés), qui peut également avoir un potentiel commercial et être breveté  (Dasgupta, David, 1994 , Walsh, Huang, 2014). Ainsi, l'échange de matériel entre les scientifiques est susceptible d'être entravé pour préserver sa brevetabilité et exploiter son potentiel commercial.
Nous les avons ensuite croisés pour dégager les grandes orientations stratégiques de ces deux acteurs. Notre deuxième type de corpus regroupe des articles du quotidien de presse économique Les Échos. Nous l'avons constitué par la base de données Factiva, sur une période allant du 1 er janvier 2007 au 23 janvier 2019, en retenant uniquement les articles où apparaissaient à la fois les termes Disney et Netflix 6. Notre objectif était ici de faire ressortir une possible convergence de leurs stratégies financières et éditoriales. Enfin, soucieux de disposer d'une vue plus précise de celles-ci sur la période récente, nous avons constitué deux autres corpus d'articles, sur un intervalle allant du 1 er janvier 2014 7 au 23 janvier 2019 : l'un uniquement avec le terme Disney 8 et l'autre uniquement avec le terme Netflix 9.
Nous remercions le LIEPP pour son aide dans l'organisation de la journée et du numéro. Le projet collectif intitulé « L'argent des ménages dans les politiques publiques » était dirigé par Jeanne Lazarus et avait donné lieu à une précédente journée d'études intitulée « Réguler, conseiller, éduquer ? Comment les politiques publiques encadrent-elles l'argent des ménages ? » (13 octobre 2016). Ce projet a bénéficié du soutien apporté par l'ANR et l'État au titre du programme d'Investissements d'avenir dans le cadre du labex LIEPP (ANR-11-LABX-0091, ANR-11-IDEX-0005-02).
The capital structure of French farms The purpose of this paper is to investigate the capital structure of French farms in order to understand how they finance their investments. The methodology is based on two theoretical frameworks associated with capital structure in the financial literature: the trade-off theory and the pecking order theory. A simultaneous equation model (3SLS) is estimated using data from the Farm Accountancy Data Network (FADN) over the period 2000-2014. Our results validate the theoretical framework: farms have target debt levels and try to adjust them dynamically. Moreover, farmers' preferred method of financing their investments is to use internal funds, followed by short-term debt, and finally long-term debt. Interestingly, financing through short-term debt increases over time.
Cadre d'analyse empirique Cette partie présente le cadre empirique de notre étude. Nous commençons par présenter la base de données, en soulignant les principales variables utilisées. Ensuite, nous détaillons notre modèle empirique. méthodes de financement couramment employées par les exploitations agricoles françaises. Le tableau 1 précise les variables utilisées pour tester les hypothèses définies ci-dessus.
Il en résulte que ces deux sources de financement (trésorerie et dette à court terme) constituent les deux canaux privilégiés par les agriculteurs pour financer leurs investissements, conformément à la théorie du financement hiérarchique. * * * Dans cet article, nous avons analysé le financement des exploitations agricoles françaises sur la période 2000-2014. Ce travail empirique s'appuie sur les modèles théoriques issus de la littérature financière -théories du trade-off et du financement hiérarchique -qui ont été développés depuis plusieurs décennies et testés sur de nombreux secteurs d'activité, quoiqu'avec une application limitée au secteur agricole. En utilisant la base de données du Réseau d'information comptable agricole 2000-2014, nous avons pu détailler la structure du capital des exploitations agricoles françaises et expliquer la manière dont elles financent leurs investissements.
1. Base de données Afin d'examiner la structure du capital des exploitations agricoles françaises, nous utilisons les données du Réseau d'infor- mation comptable agricole (RICA) cou- vrant la période 2000-2014. Ces données sont à la fois les plus précises disponibles au niveau individuel et les plus complètes et récentes que nous ayons. Il convient de noter que l'échantillon du RICA comprend uniquement les exploitations qui, par défi- nition, atteignent une taille économique minimale (production brute standard d'au moins 25 000 euros). De plus, l'échantil- lon est basé sur une stratification définie (emplacement géographique, orientation économique et technique et taille). Nous pouvons donc considérer que les résultats de notre étude seront représentatifs des Tableau 1.
Étant donné que nous considérons toutes les exploitations présentes dans la base de données du RICA, les variables sont standardisées par la valeur comptable des actifs pour chaque période considérée. Par construction, la marge brute est déjà standardisée. -1 + ξ it où : dlt est le montant de dette à long terme, dlt * est le niveau cible d'endettement à long terme, dct est le montant de dette à court terme, dct * est le niveau cible d'endettement à court terme, treso est la valeur de la trésorerie, treso * est le niveau cible de la trésorerie, inv est la valeur des flux d'investissement nets, CF est la valeur des flux de trésorerie, MB est la marge brute, ε, μ, ν et ξ sont les termes d'erreurs, supposés être iid. i et t indexent.
Cette recherche analyse les stratégies de communication numérique de deux leaders en haute technologie. Leurs mix-médias visent à transmettre auprès de toutes leurs parties prenantes leur capacité d'innovation, érigée en priorité managériale, avec la valorisation d'acteurs devenus majeurs : les inventeurs. Le développement des TIC favorisant via des bases de données brevets exhaustives et accessibles à tous la révélation de leur identité ; ils deviennent faciles à repérer. Aussi ces organisations exploitent-elles via les supports numériques le potentiel communicationnel de la propriété industrielle (des brevets en particulier) pour développer leur marque employeur.
Il favorise désormais via les bases de données brevets l'identification d'une catégorie de personnel longtemps restée dans l'ombre, les inventeurs 2. Ces derniers deviennent un capital humain à conquérir, à retenir, à enrichir et à sécuriser. À l'heure de la « guerre des talents »  (Chambers et al. 1998) , la comparaison de la communication numérique de deux leaders d'un domaine de haute technologie a permis de dégager la problématique suivante : comment ces groupes exploitent-ils le potentiel communicationnel de la propriété industrielle via les supports numériques pour développer leur marque employeur afin de conquérir et de préserver cette source de valeur ?.
Il devient aisé de les repérer, de vérifier leur affiliation ou de connaître leurs trajectoires professionnelles, grâce aux bases de données comme PatentBuddy. Y sont répertoriés les brevets, les inventeurs, les titulaires, les éventuels conseils en brevets. Elle offre également des analyses et des instruments de mesure permettant des investigations fines et des comparaisons. Comme tous les autres salariés, les inventeurs disposent d'une adresse électronique standard. Adeptes des réseaux sociaux numériques, ils échangent des informations dont le contenu peut contribuer à approfondir leur profil individuel. Ainsi les entreprises peuvent-elles les repérer, connaître leur environnement de recherche, leurs aspirations et les contacter éventuellement. De leur côté, les inventeurs peuvent eux-mêmes effectuer un travail de veille et cerner d' éventuelles opportunités.
Ainsi un responsable « Talent Acquisitions et Employer Branding » a été nommé au sein de Nexans qui relate pour le compte de son entreprise sa propre expérience d'utilisation des nouvelles techniques d'approche du monde du travail (chat-vidéo, participation au Volontariat International Entreprise…). L'objectif de cet article vise à comprendre comment dans un contexte de révolution numérique la propriété industrielle peut être mise au service du développement de la marque employeur à des fins de conquête et de fidélisation d'esprits créateurs. Une analyse technométrique 5 a été effectuée dans un premier temps à partir de la base de données brevets « espacenet » pour déterminer l'intensité de l'activité inventive de chacun des protagonistes. Les titres déposés entre 2001 et 2015 ont été étudiés (178 pour Sumitomo Electric et 73 pour Nexans).
Conclusion Cette recherche propose une analyse des stratégies de communication numérique de deux leaders en haute technologie. Le principal constat est que leurs mix-médias visent à transmettre auprès de toutes leurs parties prenantes leur capacité d'innovation, érigée en priorité managériale, avec la valorisation d'acteurs devenus majeurs : les inventeurs. L'apport de ce travail réside dans la mise en lumière d'une stratégie originale de type marque employeur ; le potentiel communicationnel de la propriété industrielle y est en effet exploité via les supports numériques afin de conquérir et de retenir ces ressources humaines rares et hautement qualifiées. Le développement des TIC a favorisé via des bases de données brevets exhaustives et accessibles à tous, la révélation de leur identité ; il devient ainsi facile de les repérer.
Insérer le tableau 1 ici Les analyses inférentielles ont été menées à l'aide du logiciel Mplus. Les scores factoriels de chaque dimension du modèle ont été sauvegardés afin de mener des analyses en piste causale. Ensuite, un modèle de médiation a été testé avec comme estimateur le maximum de vraisemblance. Les effets indirects ont été testés à l'aide des intervalles de confiance produits suite à 10 000 ré-échantillonnages par procédure de bootstrap. L'effet indirect (médiation) est considéré comme significatif quand p est inférieur à. 05 et que l'intervalle de confiance (95%) ne comprend pas 0. En raison de leurs potentiels effets sur l'articulation entre domaines de vie  (Li et al. , 2017)  et sur l'engagement affectif  (Ng & Feldman, 2015b) , nous avons contrôlé le sexe, l'âge et la santé perçue des participants dans les analyses suivantes.
De telles combinaisons s'étendent désormais à de nombreux autres cancers. Des essais cliniques sont en cours, associant différentes chimiothérapies avec un AcM anti-Her2/neu, le trastuzumab et un AcM anti-EGFR, le pertuzumab, dans les cancers gastriques et oesophagiens (NCT02205047 ; NCT02120911), urothéliaux (NCT02006667), de l'ovaire (NCT02004093) ou du poumon non à petites cellules (NCT02226757). Un autre essai clinique associant le cétuximab (un autre anti-EGFR) à la radiothérapie vise à évaluer l'apparition de bio-marqueurs de réponses dans le sang, ainsi que des modifications histologiques de la tumeur dans une cohorte de patients atteints de carcinome épidermoïde de l'oesophage (NCT02123381).
Chez des patients atteints de lymphome folliculaire en récidive, l'efficacité du blocage de l'axe PD-1/PD-L1 par ces AcM a été démontrée en combinaison avec le rituximab (anti-CD20), avec un taux de réponse complète de 52 % pour la combinaison thérapeutique, comparé à un taux de 11 % obtenu avec la monothérapie utilisant le rituximab seul  [35]. Le blocage de l'axe CTLA-4/CD28 par l'ipilimumab en combinaison avec le rituximab révèle également une augmentation de l'efficacité chez les patients atteints de lymphome. De nombreux essais cliniques associant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire à d'autres AcM anti-tumoraux comme l'obinutuzumab (NCT02220842), le trastuzumab (NCT02129556 ; NCT02649686), le cétuximab (NCT02713373 ; NCT03608046 ; NCT01860430) sont en cours dans des cancers hématopoïétiques, comme le lymphome, ou des cancers solides, comme le cancer du sein, le cancer colorectal et le cancer de la tête et du cou.
D'autres molécules bloquent l'effet des protéines anti-apoptotiques, comme le vénétoclax qui se fixe sur Bcl-2 (B-cell lymphoma 2). Malgré des effets thérapeutiques souvent rapides de ces molécules utilisées en monothérapie, les résistances sont sévères et fréquentes. Leur association dans des protocoles de thérapies combinées avec d'autres thérapies, en particulier avec des AcM ciblant la tumeur, s'est accrue ces dernières années. Le vénétoclax associé aux anticorps anti-CD20 rituximab ou obinutuzumab montre une augmentation du taux de réponse très significative et soutenue dans le temps dans la LLC, en particulier chez des patients réfractaires à l'ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton  [42]. L'ublituximab (un AcM anti-CD20) fait l'objet d'un essai clinique en combinaison avec l'ibrutinib dans les LNH (NCT02006485).
D'autres essais cliniques actuellement en cours associent le cétuximab avec l'afatinib (NCT02020577) et le régorafénib (NCT02095054 ; NCT01973868) dans des tumeurs solides métastatiques pour lesquelles aucune thérapie conventionnelle n'est préconisée. La mise en place de modèles précliniques associant les petites molécules aux AcM ciblant les cellules tumorales sera une étape importante dans la caractérisation des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans de telles combinaisons thérapeutiques.
Only one study have explored its ability to induce histamine-release but was not conclusive  (5). Nevertheless, this drug is supposed not to release histamine  (6). Hydromorphone is a pure opioid agonist. This drug induced minimal histamine release in dogs  (7)  and is well tolerated in human in case of severe morphineinduced itch  (8). Consequently, tramadol and hydromorphone could be proposed to patients suffering mast cell disorders. However robust data are still lacking to confirm this hypothesis. To further address this issue, we performed a disproportionality analysis using data from the World Health Organization pharmacovigilance database Vigibase® by a case-noncase study. Given the tight link between histamine and urticaria, we used this adverse reaction as a proxy of the opioid ability to induce histamine release.
A total of 476 442 ICSRs of urticaria were reported in the WHO pharmacovigilance database, on the 5 th April 2018. Table  1  displays the results of the disproportionality analysis of urticarial case reports associated with opioids. We found that morphine, codeine and meperidine were associated with an increased reporting of urticaria while tramadol, hydromorphone and fentanyl were not. Meperidine showed the higher disproportionality signal among opioid drugs. These results were consistent with previous literature: urticaria was significantly less reported with fentanyl than with other opioids such as morphine and meperidine. Moreover, according to this disproportionality analysis, tramadol and hydromorphone were not associated with increased reports of urticaria. Histamine-releasing properties could be partially explained by chemical structures: morphine and meperidine have a phenylpropylamine structure, and fentanyl has a anilidopropylamine structure  (6).
Yet tramadol is chemically close to methadone, a phenylpropylamine derivative and hydromorphone is a semisynthetic derivative of morphine. This disproportionality analysis displays several limitations. Adverse drug reactions (ADR) are underreported, especially non-serious ADR including urticaria. Opioids are drugs used for several decades, so we do not suspect a temporal bias. Another issue is the lack of information in WHO pharmacovigilance database for appropriate adjustment on potential confounders. Occurrence of urticaria is the consequence of mast cell activation and release of mediators. Herein, we demonstrated the absence of pharmacovigilance signal concerning urticaria with fentanyl, tramadol and hydromorphone. These drugs could induce less symptoms of mast cell activation and could be interesting alternatives for patients suffering from mast cell disorders and requiring analgesics.
Analyses statistiques Les variables continues étaient exprimées sous forme de moyennes accompagnées de leur écart-type ou des extrêmes et les variables qualitatives présentées sous forme d'effectifs et de pourcentages. Les paramètres qualitatifs étaient comparés à l'aide des tests de Khi² ou exact de Fisher et les paramètres quantitatifs à l'aide du test t de Student ou du test non paramétrique de Mann-Whitney lorsque les conditions d'application du test t n'étaient pas remplies. L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel PASW Statistics version 17. 0. 2 (SPSS Inc. , Chicago, IL, USA). Le seuil de significativité était fixé à 5%.
Blocage de l'IL-1β Même si son élévation est modérée par rapport à l'IL-6, la concentration sérique d'IL-1β est augmentée au cours de l'ACG comparativement à des sujets sains, diminue sous l'effet de la corticothérapie et augmente en cas de rechute  [50]. De plus, le niveau d'expression du gène de l'IL-1β est augmenté dans les artères temporales de patients atteints d'ACG avec un intense syndrome inflammatoire  [51]. L'anakinra (IL-1Ra), antagoniste de l'IL-1β, a été utilisé avec succès à la dose initiale de 100 mg/j chez 3 patients présentant une ACG réfractaire  [52]. Une étude évaluant son efficacité de manière prospective a récemment débutée en France (NCT02902731).
Dans cette étude monocentrique, ouverte et non comparative, l'ustekinumab, prescrit à 90 mg à S0, S4 puis toutes les 12 semaines, a permis de diminuer significativement les doses de corticoïdes et aucun patient n'a rechuté pendant la durée du traitement par ustekinumab. L'ustekinumab a été bien toléré : 8 effets indésirables dont 2 infections respiratoires et 1 infection urinaire chez 8 patients conduisant à l'arrêt de l'ustekinumab chez 3 patients. Deux de ces 3 patients ont rechuté (PPR) respectivement 4 et 5 mois après l'arrêt du traitement  [59]. Nous menons actuellement une étude de phase II, randomisée et contrôlée comparant la prednisone seule versus l'ustekinumab (90 mg à S0, S4, S12 et S24) en association à la prednisone pour le traitement des rechutes d'ACG (NCT03711448).
Le premier est une étude pilote de phase 2 évaluant le baracitinib, un inhibiteur de Jak 1 et Jak 2, au cours des rechutes d'ACG (NCT03026504). Le second (NCT03725202), qui n'a pas encore débuté, sera une étude de phase 3 évaluant l'efficacité de l'upadacitinib, un inhibiteur de Jak 1, au cours de l'ACG active (diagnostic ou rechute).
Maladie infectieuse chronique (exemple du VIH). Sauf dans de rares exceptions, les infections virales par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), le VHB et le VHC (virus de l'hépatite B et C) sont également des critères d'exclusion des essais cliniques sur les ICI. L'idée sous-jacente est que ces infections chroniques pourraient altérer la fonction lymphocytaire T et donc, théoriquement, compromettre l'efficacité de l'ICI, surtout chez les patients infectés par le VIH qui présentent un taux de lymphocytes T CD4 + diminué. En réalité, les données rétrospectives disponibles sont extrêmement rassurantes, sans signal d'alerte sur la toxicité (avec 8,6 % d'irAE sévères), une charge virale restant indétectable (93 % des cas) et même une augmentation du nombre de lymphocytes CD4 +  [29]. Des essais cliniques évaluant un traitement par anticorps anti-PD-1 en monothérapie (NCT02595866, NCT03304093) ou en combinaison avec l'anticorps anti-CTLA-4 (NCT02408861) sont en cours.
L'infliximab a été le premier traitement biologique utilisé dans le traitement des colites sévères par les gastro-entérologues. Les données concernant les anticorps anti-TNF-a sont rassurantes pour un usage ponctuel (1 ou 2 perfusions), mais peu de données existent sur leur utilisation au long cours. Les équipes de rhumatologie américaines ont également utilisé fréquemment les anticorps anti-TNF-a en cas d'échec de la corticothérapie. Un essai clinique oncologique de phase I associant ICI et anti-TNF-a est en cours (NCT03293784). Il devrait apporter des informations sur l'efficacité de ce traitement et les risques de cette association, utiles pour notre gestion des irAE sévères. Certains patients ont reçu du tocilizumab pour des irAE variés, soit à la dose de 4 mg/kg par voie intra-veineuse, avec une amélioration dans 80 % des cas, soit à la dose de 162 mg bimensuel par voie sous-cutanée pour des atteintes rhumatologiques  [41].
Remerciements : Ce travail a été soutenu par le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC, AOM02020) et une subvention illimitée d'UCB Pharma. Ce travail a été présenté au congrès scientifique annuel de l'American College of Rheumatology, à San Diego, en octobre 2013 (Luo GG, Boelle PY, Turbelin C, Said Nahal R, Zeboulon N, D'Agostino MA, Kerneis S, Hanslik T, Breban M. Impact of stressful life events on disease activity in spondyloarthritis: results of the CoEnv2 prospective cohort study).
Méthode Une recherche sur les données de la littérature concernant les tests de détection de l'HPV HR a été réalisée en interrogeant les bases de données « Medline », « The Cochrane library », « Clinical Trials ». Les termes de recherche utilisés étaient : « human papilloma virus », « HPV testing», «cervical squamous intraepithelial lesion », « cervical cancer ». La recherche dans ces bases de données a été complétée par la revue des références contenues dans les méta-analyses, revues systématiques et articles originaux identifiés. Seuls les articles publiés en langue anglaise ou française entre 2000 et 2019 ont été pris en compte. Au final, nous avons retenu les revues sytématiques et les études de niveau de preuve 1 ou 2  15  : les méta-analyses, les essais randomisés et les études de cohorte.