Анализ статьи: Автоматизированное предсказание de novo третичной структуры РНК

Rhiju Das and David Baker, "Automated de novo prediction of native-like RNA tertiary structures", University of California, Berkeley, CA, 2007 - Научная статья для анализа, обучения и понимания методов применяемых в молекулярном моделировании.

## Краткое содержание

Работа базируется на “термодинамической гипотезе” для структуры РНК, согласно которой должно быть возможно предсказать РНК третичные структуры, минимизируя свободную энергию, оцененную для каждой конфигурации цепи.

Описывается стратегия собирания фрагмента, которая очень упрощает конформационное осуществление выборки и затем компоненты простой функции энергии. Для иллюстрации подхода описывается как каждый из этих компонентов способствует точной структуре атомов для маленькой образцовой системы, шпильки с GCAA tetraloop (GGGCGCAAGCCU).

На первый взгляд, при сворачивании РНК, вовлекает "астрономическое" число конформаций (≈1028). В действительности, есть сильные ограничения на наборы выбранных углов скрученности нуклеотида из-за ковалентного закрытия сахарного кольца, сильных стерических штрафов против наложения атома в пределах каждого нуклеотида и между смежными нуклеотидами.

В качестве вариаций углов используются фрагменты из единственной кристаллической структуры, содержащей только около 2 700 нуклеотидов от большой рибосомной подединицы Haloarcula marismortui (1FFK). Этот единственный источник обеспечивает > 300 потенциальных фрагментов с тремя остатками для каждого положения любой новой последовательности РНК.

Требуется функция энергии, которая кодирует физические взаимодействия, самые важные для стабилизации третичной структуры РНК с разумной точностью и при решении. Как и в предсказании структуры белка, используемая функция энергии РНК, включает компонент, описывающий компактность (пропорциональный радиусу циркуляции) (RG), и компонент, чтобы оштрафовать стерические столкновения между атомами (VDW).

Остальные компоненты энергии были разработаны для описания специфики взаимодействия РНК. Строится полные таблицы пар нуклеотидов NxN для ряда характеристик: влияние уотсон-криковских пар, хугстиновских пар, пар сахарного кольца, а также некоторые другие. На основании этих таблиц рассчитывают суммарное влияние от этих взаимодействий.


Используется случайный поиск (МонтеКарло) для нахождения структуры с наименьшей энергией. И для шпильки с GCAA tetraloop (GGGCGCAAGCCU) воспроизводятся все 4 связи Уотсона-Крика, а также некоторые другие особенности.

## Анализ результатов

В дальнейшем в работе сосредотачиваются на точности полученных данных в некоторых других частных примерах, описывается возможности предсказания неканонических особенностей.

Указывается, что причиной плохого осуществления выборки является неспособность шагов Монте Карло найти конформацию (состояние РНК), которые ниже в энергии чем известное состояние. Потенциальной причиной для недостаточного осуществления выборки могло быть просто недостаточное число вычислительных циклов для того, чтобы искать структуру.

Другой причиной является погрешности в простой функции энергии, на которой основывается процедура Монте Карло. При этом ландшафт энергии действительно содержит близкие к требуемым структуры как локальные минимумы. И эти конформации не могут быть достигнуты процедурой Монте Карло, т.к. не посещаются достаточно часто.

Авторы предполагают, что для дальнейшего улучшения необходимо развитие более сложной функции энергии. В частности, не моделируются электростатические силы, водородные связи.

Для обсуждения приглашаем к научной дискуссии - см. Дискуссия: Биологические аспекты сворачивания РНК.