RNAFoldingAI/Разработка и эвристики

## Текущие проблемы

- На данный момент не ясно в каком порядке начинать сворачивать цепь РНК. Применяя метод попарной корреляции, основываясь на критические точки можно получить результаты частично удовлетворительные, определяющие грубый вид структуры. Но нет понимания того, в какой именно последовательности (к каким позициям) нужно применять метод
*попарной корреляции*. А от этого, каждого такого шага, существенно зависит успешность следующего шага. Нету критерия успешности шага, его можно только предположить визуально, сравнивая с идеальной структурой. Встает задача выбора пути на дереве, где каждый узел задается двумя позициями нуклеотидов, к которым применяется метод*попарной корреляции*. Переходы между узлами определяют следующию итерацию применения метода*попарной корреляции*к двум другим позициям, в то время как предыдущие уже зафиксированы, в соответствии с ранее пройденными узлами.

## Частные решения

### Применение методов «попарная корреляция» и «быстрое охлаждение»

Как было показано в описании корреляционно-иерархического поиска найти коррелированное состояние даже трех нуклеотидов за приемлемое время не представляется возможным. В тоже время "попарная корреляция" без знания *критических точек* быстро сводится к локальным минимумам, и по сути сводится к угадыванию основополагающих точек сворачивания и просчитыванию дерева последовательных сворачиваний. Причиной является образование довольно не правдоподобно узких подпространств, в которых нуклеотиду сложно вращаться.

Но может быть использован еще один подход для нахождения корреляции трех нуклеотидов. По сути это даже не нахождение. В дискуссии «Биологические аспекты сворачивания РНК» пояснено, что использовался поворот 3 нуклеотидов, вариации последовательности которых получены из анализа большой рибосомной подединицы Haloarcula marismortui (1FFK).

Аналогично и в методе быстрого охлаждения может сразу поворачиваться по 3 нуклеотида (справа и слева от целевого). Это позволяет найти грубые структуры корреляции троек нуклеотидов, что „размыкает“ ближайшее пространство для возможности поворота других близких нуклеотидов. А уже затем из полученного состояния проводятся повороты по одному нуклеотиду, уточняя структуру в некоторых позициях.

Справа мы видим полученный результат, целый ряд нуклеотидов имеет достаточно правильное состояние, за исключением того, что фрагмент из позиций 6-7-8 (1-я позиция с права, 9-я слева) направлен в противоположную сторону, благодаря чему 7 позиция связана с перовой, а должна была 9-ая с первой.

Похожий результат получается и с использованием метода "Попарной корреляции". Но с тем лишь улучшением, что позиции 6-7-8 направлены в нужную сторону, но **9-ая позиция по прежнему далека от первой, с которой она должна образовать водородную связь**.

Возможно это является следствием того, что фрагмент **cugaagugg**, образующий петлю РНК, моделируется отдельно от полной цепи РНК, и 9-й нуклеотид при этом притягивается в другую сторону.

### Комбинация применения методов

Исследования показали, что самый первый поворот РНК имеет определяющие значение на ход сворачивания [1]. Так если при повороте РНК изгибается пополам в результате нахождения корреляции двух нуклеотидов, то она попадает в такие пространственные условия, что дальнейшие повороты не могут исправить рядом имеющиеся положения нуклеотидов, и весь дальнейший ход сворачивания нарушается.

Поэтому как минимум, вначале нужно определить не попарную корреляцию нуклеотидов в центре цепи РНК, а хотя бы коррелированое состояние 3-х нуклеотидов. Для этого применяется метод *быстрого охлаждения* с поворотами 3-х нуклеотидов. Затем фиксируется полученные положения 3-х нуклеотидов в центре, а остальная цепь снова "разворачивается".

Затем применяется метод «попарной корреляции». Но для применения метода «попарная корреляция» было сделано еще одно уточнение (см. Уточнение вариаций углов при поворотах РНК). Наиболее стабильный результат получается если применять метод к *критическим точкам* постепенно удаляясь от центра то в одну, то в другую сторону. Например, метод *быстрого охлаждения* определяет положения 4-5-6 нуклеотида. Затем метод «попарной корреляции» применяется последовательно для следующих пар нуклеотидов 4-5, 6-7, 4-3, 3-2, 6-8 (противоположная ориентация), 8-9, 1-9.

Это дает достаточно точную 3D-структуру РНК.

## Примечания

- ↑ Интересный факт в том, что к этому положению привела программная ошибка. Как оказалось в последствии, первый поворот был сделан случайно, и последующие (уже рассчитанные методом «попарной корреляции») привели к достаточно правдоподобной структуре. Стало интересно, чем же этот первый поворот отличается, от тех которые ранее осуществлялись. Основное отличие в корреляции 3 нуклеотидов, при которых цепь остается достаточно разомкнутой.