cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Eduard Streltsov
Cáo buộc
Nhà báo Kevin O'Flynn cho rằng việc Streltsov uống nhiều rượu trong bữa tiệc khiến cho những bằng chứng chống lại ông trở nên "mơ hồ và mâu thuẫn", ngay cả bằng chứng do Lebedeva cung cấp cũng khó tin. Sau này, trước khi Streltsov qua đời, huấn luyện viên đội tuyển Liên Xô, ông Gavriil Kachalin đã tiết lộ chính những quan chức cấp cao trong Đảng Cộng sản đã ra lệnh rằng không ai được phép giúp đỡ các cầu thủ. Kachalin nói rằng cảnh sát cho ông biết rằng Khrushchev có dính líu với vụ việc, và mọi chuyện được thúc đẩy bởi mối tư thù của Furtseva. Theo người đồng đội của Streltsov là Nikita Simonyan, Streltsov đã viết về nhà cho mẹ, nói rằng ông "đang bị ai đó đứng sau đổ vấy". Tuy Simonyan khẳng định Streltsov và Lebedeva đã ngủ cùng nhau, đồng thời không tin rằng cuộc gặp của họ là một sự sắp xếp có chủ đích, nhưng lại không chắc chắn về việc liệu Streltsov có cưỡng hiếp cô hay không. Simonyan gợi ý rằng có thể hai người họ đã đồng thuận quan hệ tình dục, và mọi thứ sau cùng đã biến thành một cáo buộc cưỡng hiếp "có hệ thống", mà theo Simonyan, mục tiêu là nhắm đến các tiền đạo Torpedo. Tuy nhiên, trong cùng một cuộc phỏng vấn, Simonyan cũng tiết lộ những bức ảnh chụp cả Lebedeva và Streltsov ở thời điểm phiên tòa diễn ra, bao gồm một bức ảnh trong đó khuôn mặt tiền đạo Torpedo "bị rạch từ mũi đến xương gò má với ba vết xước song song". "Có khả năng các bức ảnh đã được chắp vá hoặc các thương tích xảy ra vào ngày hôm sau", Wilson bình luận, "nhưng ngành tư pháp của Liên Xô hiếm khi yêu cầu đến bằng chứng nguy hại như vậy." Vợ của Streltsov đã đệ đơn ly hôn ngay sau khi những lời buộc tội được đưa ra. Ngoài bản thân Streltsov, các thành viên duy nhất của đội có mặt tại phiên tòa của ông vào thời điểm đó là Ogonkov và Tatushin. Họ đều có mặt với tư cách nhân chứng.
Bản án
Streltsov thú nhận tội trạng sau khi được hứa hẹn cho phép giữ vị trí của mình trong đội tuyển Liên Xô cho World Cup 1958. Tuy nhiên, điều này đã không xảy ra. Thay vào đó, Streltsov bị kết án mười hai năm trong các trại lao động cưỡng bức ở Gulag, đồng thời cấm trở lại với bóng đá chuyên nghiệp dưới bất kỳ hình thức nào. Kế hoạch tuần hành của 100.000 công nhân tại nhà máy xe hơi ZiL tại Moskva, căn cứ của câu lạc bộ Torpedo để thể hiện sự ủng hộ với Streltsov đã không thể diễn ra khi ông bị kết án. Trong khi đó, Ogonkov và Tatushin bị treo giò ba năm, cấm đại diện cho đội tuyển Liên Xô đến hết đời. Trong trại giam, Streltsov trở thành nạn nhân của một tên tội phạm trẻ tuổi, khi phải dành đến bốn tháng trong bệnh viện của nhà tù do chịu đựng những vết thương từ "thanh sắt hoặc gót giày". Quản lý trại sau đó đưa Streltsov vào các trận bóng đá để trấn an các tù nhân vào thời điểm khó khăn. Tù nhân Ivan Lukyanov nhớ lại: "Chúng tôi yêu mến Streltsov và tin rằng ông ấy sẽ trở lại với bóng đá. Và không phải chỉ có chúng tôi nghĩ như thế."
Trong khi đó, đội tuyển Liên Xô đã tới Thụy Điển tham dự World Cup mà không có Streltsov, Ogonkov hay Tatushin. Báo chí thế giới tuyên bố rằng hai trong số các đội cạnh tranh cho chức vô địch đã bị suy yếu nghiêm trọng: Đội tuyển Anh bởi thảm họa hàng không ở Munich và Liên Xô với sự vắng mặt của Streltsov. Kết quả, Liên Xô lọt vào tứ kết, thua 0-2 trước chủ nhà Thụy Điển, đội bóng từng bị chính họ nghiền nát 6-0 nơi Streltsov có trận ra mắt đầu tiên năm 1955. Về phía Torpedo, không có Streltsov, họ thi đấu bạc nhược và rơi từ vị trí thứ hai vào năm 1957 xuống thứ bảy vào năm 1958, mặc dù họ cũng lọt vào trận chung kết Cup Liên Xô trước khi thua Spartak. Cây săn bàn hàng đầu của câu lạc bộ giờ đây đã được gánh vác bởi cầu thủ trẻ 21 tuổi Gennadi Gusarov. Trong thời gian này, ông được đôn lên thi đấu như một cầu thủ chuyên nghiệp. Đội bóng vươn lên vị trí thứ năm vào năm 1959 trước khi giành cú đúp Top League và Cup một năm sau đó, và Gusarov dẫn đầu giải đấu với 20 bàn thắng. Torpedo sau đó kết thúc với vị trí á quân trong mùa giải 1961, Gusarov ghi 22 bàn. Tuy nhiên, họ kết thúc ở giữa bảng xếp hạng sau khi Gusarov bị bán cho Dynamo trong khoảng thời gian 1962 và 1963. Torpedo một lần nữa vươn lên xếp thứ hai vào mùa giải 1964, tuy nhiên để thua trước Dinamo Tbilisi trong trận play-off tranh chức vô địch sau khi cả hai câu lạc bộ kết thúc bằng điểm.
Mãn hạn tù và trở lại với bóng đá
nhỏ|upright|[[Tổng Bí thư Đảng Cộng sản Liên Xô|Tổng Bí thư Leonid Brezhnev (ảnh năm 1967) – người có công rất lớn đưa Streltsov trở lại với bóng đá chuyên nghiệp.]]
Thi đấu nghiệp dư
Streltsov được phóng thích vào ngày 4 tháng 2 năm 1963, sớm bảy năm so với bản án mười hai năm phải nhận. Do lệnh cấm chơi bóng chuyên nghiệp, ông bắt đầu phân chia thời gian giữa công việc tại nhà máy ZiL và nghiên cứu về kỹ thuật ô tô tại trường cao đẳng kỹ thuật. Sau mối tình tan vỡ với Alla, ông kết hôn với Raisa Mikhailovna vào tháng 9 năm 1963. Streltsov cũng bắt đầu chơi cho đội nhà máy nghiệp dư, điều này khiến ông thu hút một lượng cổ động viên lớn trong suốt lượt đi và về của giải. Khi đội ZiL tới Gorky chơi một trận đấu trên sân khách vào cuối năm 1964, huấn luyện viên của đội đã nhận được lệnh từ cấp trên không được cho Streltsov vào sân. Khán giả ngay lập tức chú ý đến điểm này. Trong suốt hiệp đấu thứ nhất, họ gây bạo loạn, đe dọa sẽ đốt cháy sân vận động đồng thời hô vang tên của Streltsov. Lo lắng rằng đám đông giận dữ có thể vượt quá giới hạn, giám đốc nhà máy Gorky đã ra lệnh cho huấn luyện viên ZiL cho Streltsov ra sân trong hiệp hai. Khi vừa bước ra sân, cựu tù nhân Gulag đã nhận được sự hoan nghênh nhiệt liệt.
Với Streltsov trong đội, ZiL đã đứng đầu giải đấu nhà máy sau khi chiến thắng tất cả 11 trận đấu. Mặc dù ông không được phép chơi cho Torpedo, tuy nhiên Streltsov cũng dự khá các trận đấu tại câu lạc bộ cũ của mình trong suốt mùa giải. Vào tháng 10 năm 1964, Leonid Brezhnev lên thay Khrushchev làm Tổng Bí thư Đảng Cộng sản. Ngay khi nhậm chức, ông đã nhận một lá thư có chữ ký của hàng chục ngàn người, bao gồm các anh hùng của Lao động cùng các thành viên của Xô viết tối cao Liên Xô, yêu cầu hủy bỏ lệnh cấm thi đấu chuyên nghiệp của Streltsov. Tuy nhiều thành viên trong Đảng đã tỏ ra cảnh giác với sự trở lại của Streltsov, sợ rằng việc đưa ông vào một đội thường xuyên du đấu đến Tây Âu có thể dẫn đến một biến cố tầm cỡ quốc tế, nhưng Brezhnev đã bãi bỏ lệnh cấm, cho rằng với tư cách là một công dân tự do, Streltsov có thể làm bất cứ nghề nào ông muốn. Cuối cùng, ông được xóa án treo giò để trở lại Torpedo trước mùa giải 1965.
Trở lại thi đấu chuyên nghiệp
Streltsov trở lại dưới sự ủng hộ nhiệt tình của người hâm mộ. Mặc dù ít nhiều đã mất đi sức mạnh cùng sự nhanh nhẹn, nhưng trí thông minh và khả năng chơi bóng của ông vẫn còn vẹn nguyên. Sự có mặt của Streltsov đã giúp Torpedo giành chức vô địch Liên Xô năm 1965, trong đó Streltsov ghi 12 bàn sau 26 trận đấu. Vào cuối mùa giải, ông đứng thứ hai trong cuộc bầu chọn Cầu thủ xuất sắc nhất năm của Liên Xô, xếp sau người đồng đội ở Torpedo là Valery Voronin. Đó là lần thứ hai Torpedo giành chức vô địch, sau danh hiệu đầu tiên năm năm trước đó, khi Streltsov vẫn còn đang bị tù đày. Streltsov có mặt lần đầu tiên tại một giải đấu liên lục địa vào ngày 28 tháng 9 năm 1966, khi đội của ông để thua 0-1 trước Inter Milan ở cúp châu Âu. Ngày 16 tháng 10 năm 1966, Streltsov được gọi trở lại vào đội tuyển quốc gia Liên Xô trong trận thua 0-2 trên sân nhà trước Thổ Nhĩ Kỳ. Một tuần sau, ông có bàn thắng quốc tế đầu tiên sau khi ra tù trong trận hòa 2-2 trước Đông Đức. Ông cũng góp mặt trong trận thua 0-1 trước Ý hai tuần sau đó. Torpedo lọt vào trận chung kết Cúp Liên Xô năm 1966, nhưng thua 0-2 trước Dynamo. Tuy nhiên, Streltsov cũng kịp lặp lại thành tích 12 bàn thắng do chính ông thiết lập tại Top League mùa giải trước đó.
Streltsov tái lập thành công bản thân trong đội tuyển Liên Xô vào năm sau, khi ông xuất hiện trong tám trận đấu với Đội tuyển Liên Xô, bắt đầu bằng chiến thắng 2-0 trong trận giao hữu trước Scotland ở Glasgow vào tháng 5 năm 1967, ghi được hai bàn cho đội tuyển quốc gia: một bàn trong chiến thắng 4-2 trước Pháp tại Paris vào ngày 3 tháng 6 năm 1967 và một bàn trong chiến thắng 4-3 tại giải vô địch châu Âu trước Áo tám ngày sau đó. Sau khi mất vị trí của mình trong trận đấu tại vòng loại Giải vô địch châu Âu năm 1968 với Phần Lan vào ngày 30 tháng 8 năm 1967, Streltsov tiếp tục bỏ lỡ ba trận đấu tiếp theo của Liên Xô và chỉ trở lại trong trận giao hữu với Bulgaria vào ngày 8 tháng 10, ghi một bàn thắng giúp Liên Xô lội ngược dòng thắng 2-1. Ông tiếp tục thi đấu trong phần còn lại của năm dương lịch đồng thời lập hat-trick vào lưới Chile vào ngày 17 tháng 12. Streltsov được bầu chọn là Cầu thủ xuất sắc nhất của Liên Xô vào cuối mùa giải, Với sáu bàn thắng trong năm 1967, đây là năm ông có số bàn thắng ít nhất rong một mùa tính từ lần ra sân đầu tiên vào năm 1954.
Streltsov không có mặt trong đội hình đội tuyển Liên Xô thi đấu trong ba trận đấu đầu tiên của đội tuyển quốc gia năm 1968. Sau khi góp mặt trong trận thắng giao hữu trên sân nhà trước Bỉ vào tháng Tư, ông có trận thi đấu cuối cùng cho Liên Xô ở trận lượt đi vòng tứ kết Giải vô địch châu Âu vào ngày 4 tháng 5 năm 1968, khi Liên Xô thất bại 0-2 trước Hungary. Liên Xô đã đánh bại Hungary 3-0 tại Moskva một tuần sau đó mà không có Streltsov. Chiến thắng này giúp họ đủ điều kiện vượt qua vòng loại. Streltsov bị loại khỏi đội hình giải đấu và không bao giờ chơi cho Liên Xô nữa. Sự nghiệp thi đấu quốc tế của Streltsov dừng lại ở mốc 25 bàn sau 38 trận. Về phía câu lạc bộ, Torpedo đã giành cúp Liên Xô mùa giải năm 1968, vượt qua FC Pakhtakor Tashkent 1-0 trong trận chung kết. Streltsov vẫn giữ được danh hiệu Cầu thủ xuất sắc nhất năm của Liên Xô sau khi ghi được tổng số bàn thắng trong một mùa cao nhất sự nghiệp (21 bàn). Streltsov sau đó chuyển sang chơi ở vị trí tiền vệ trước mùa giải 1969 và không ghi bàn trong 23 trận đấu trong hai năm cuối cùng. Ông chính thức nói lời giã từ bóng đá vào năm 1970 ở tuổi 33, với kỷ lục 99 bàn thắng sau 222 trận đấu cho Torpedo.
Sau khi giải nghệ
Theo quy định của Ủy ban Olympic năm 1956, chỉ có thể trao huy chương vàng cho các thành viên của đội bóng vô địch có mặt trong trận đấu cuối cùng. Vì Streltsov không chơi trận chung kết nên ông không nhận được huy chương. Vì lẽ đó, Streltsov được truy tặng huy chương vàng vào năm 2006, sau khi quy định này được thay đổi, với mục đích cho phép tất cả các thành viên của đội tuyển Olympic đều được nhận huy chương.
Phong cách chơi bóng và di sản
Nhiều người đánh giá Streltsov là một trong những cầu thủ bóng đá xuât sắc nhất của nước Nga hoặc thậm chí của cả Liên Xô. Nhà báo và tác giả người Anh Jonathan Wilson mô tả ông là "cầu thủ vĩ đại nhất mà nước Nga từng sản sinh ra... Một tiền đạo cao lớn, mạnh mẽ, sở hữu những pha bóng một chạm xuất sắc cùng tư duy bóng đá phi thường", trong khi tác giả người Nga, Alexanderr Nilin viết rằng Streltsov là "cậu bé đến với chúng tôi từ vùng đất kỳ diệu". Phong cách chơi bóng khéo léo, sáng tạo của Streltsov đã giúp ông nổi bật trong thế giới túc cầu Liên Xô, và việc tiên phong sử dụng những đường chuyền bằng gót chân đã khiến tên tuổi ông trở nên nổi tiếng ở Nga, gắn liền với tên gọi "Đường chuyền của Streltsov". Trong buổi bình minh của sự nghiệp, kỹ thuật này kết hợp với tốc độ và thân hình to khỏe đã giúp ông trở thành một cầu thủ toàn diện đáng gờm. Trong những năm cuối sự nghiệp, khi khả năng sử dụng tốc độ và thể lực bị giảm sút, Streltsov chú trọng vào kỹ thuật, trí thông minh trên sân để trở thành một cầu thủ điều tiết trận đấu, chấp nhận lùi xa khung thành và phát động bóng cho đồng đội tấn công thay vì tự mình rê dắt bóng. Thật vậy, trong hai mùa giải cuối cùng của mình, Streltsov đã chơi trong vai trò tiền vệ tấn công hơn là tiền đạo. Mặc dù khoảng cách tám năm là thời gian giữa hai lần gia nhập đội tuyển quốc gia Liên Xô, Streltsov, với biệt danh là "Pelé của nước Nga" vẫn chễm chệ trở thành cầu thủ ghi bàn cao thứ tư tại các trận đấu quốc tế trong lịch sử nước này.
nhỏ|[[Sân vận động Eduard Streltsov năm 2007]] Sân nhà của Torpedo Moskva, Sân vận động Torpedo, đã được đặt lại thành "Sân vận động Eduard Streltsov" vào năm 1996. Một năm sau, Liên đoàn bóng đá Nga cho ra mắt giải thưởng mang tên ông, giải thưởng Strelyets, danh hiệu cá nhân uy tín nhất trong bóng đá Nga, được trao hàng năm cho các quản lý, các cầu thủ tốt nhất ở mỗi vị trí trong các giải bóng đá nước này cho đến khi ngừng trao vào năm 2003. Một bức tượng của Streltsov đã được xây dựng trong Khu liên hợp thể thao Olympic Luzhniki tại Moskva năm 1998, một bức tượng khác cũng được câu lạc bộ Torpedo dựng lên bên ngoài sân vận động mang tên ông một năm sau đó.
Ủy ban Streltsov, cơ quan được thành lập vào năm 2001 nhằm khôi phục danh dự cho Streltsov đã lật tẩy vụ việc năm xưa. Trong một tuyên bố, nhà vô địch cờ vua Anatoly Karpov cho rằng bản án ấy đã ngăn cản Streltsov trở thành cầu thủ giỏi nhất thế giới. Ngân hàng Trung ương Liên bang Nga đã vinh danh Streltsov vào năm 2010, khi họ cho đúc một đồng xu hai rúp mang chân dung của Streltsov. Đồng xu nằm trong bộ sưu tập ba đồng xu của "Những vận động viên xuất sắc nhất nước Nga"; hai đồng xu còn lại mang khuôn mặt của các cầu thủ bóng đá Lev Yashin và Konstantin Beskov.
Sách
Thể loại:Tiền vệ bóng đá Thể loại:Tiền đạo bóng đá Thể loại:Vận động viên Moskva Thể loại:Cầu thủ bóng đá Liên Xô Thể loại:Cầu thủ bóng đá Nga Thể loại:Chính trị và thể thao Thể loại:Huy chương bóng đá Thế vận hội Thể loại:Cầu thủ bóng đá Thế vận hội của Liên Xô Thể loại:Chết vì ung thư vòm họng Thể loại:Tranh cãi bóng đá Thể loại:Mất năm 1990 Thể loại:Sinh năm 1937
Taribavirin
Taribavirin (rINN, còn được gọi là viramidine, tên mã ICN 3142) là thuốc kháng vi-rút trong các thử nghiệm ở người giai đoạn III, nhưng chưa được chấp thuận cho sử dụng dược phẩm. Nó là một tiền chất của ribavirin, hoạt động chống lại một số virus DNA và RNA. Taribavirin có mục tiêu gan tốt hơn ribavirin và có thời gian sống trong cơ thể ngắn hơn do ít thâm nhập và lưu trữ trong các tế bào hồng cầu. Cuối cùng, nó được cho là thuốc được lựa chọn cho các hội chứng viêm gan siêu vi trong đó ribavirin đang hoạt động. Chúng bao gồm viêm gan C và có lẽ cả viêm gan B và sốt vàng.
Công dụng
Taribavirin có hoạt tính chống cúm như ribavirin trong mô hình động vật, với độc tính ít hơn một chút, do đó cuối cùng nó cũng có thể thay thế ribavirin như một chất chống cúm.
Lịch sử
Taribavirin được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1973 bởi JT Witkowski và cộng sự, sau đó làm việc tại ICN Dược phẩm, trong nỗ lực tìm kiếm một dẫn xuất tích cực hơn của ribavirin. Taribavirin đang được phát triển bởi Valeant Cosmetics International. Valete đang thử nghiệm thuốc như một phương pháp điều trị viêm gan C mạn tính.
Dược lý
Lưu ý về công thức: Nhóm carboxamidine của phân tử này là hơi cơ bản, và do đó thuốc này còn được gọi và dùng dưới dạng muối hydrochloride (với một loại tương ứng. Công thức hóa học HCl và số lượng chemID/PubChem khác nhau). Ở pH sinh lý, điện tích dương trên phân tử từ proton một phần của nhóm carboximide góp phần làm chậm sự tương đối mà thuốc đi qua màng tế bào (như trong tế bào hồng cầu) cho đến khi nó được chuyển hóa thành ribavirin. Tuy nhiên, ở gan, sự chuyển đổi từ carboxamidine thành carboxamide xảy ra khi chuyển hóa lần đầu và góp phần vào mức độ cao hơn của ribavirin được tìm thấy trong tế bào gan và mật khi dùng viramidine.
Canh Thìn
Canh Thìn (chữ Hán: 庚辰) là kết hợp thứ 17 trong hệ thống đánh số Can Chi của người Á Đông. Nó được kết hợp từ thiên can Canh (Kim dương) và địa chi Thìn (rồng). Trong chu kỳ của lịch Trung Quốc, nó xuất hiện trước Tân Tỵ và sau Kỷ Mão.
Các năm Canh Thìn
Giữa năm 1700 và 2180, những năm sau đây là năm Canh Thìn (lưu ý ngày được đưa ra được tính theo lịch Việt Nam, chưa được sử dụng trước năm 1967):
Tham khảo
Thể loại:Can Chi
Quản lý nội dung doanh nghiệp
Quản lý nội dung doanh nghiệp (thường được gọi tắt là ECM lấy từ chữ cái đầu của các từ tiếng Anh Enterprise content management), hay quản lý nội dung các tài liệu trong doanh nghiệp, là việc số hóa các tài liệu trong doanh nghiệp để quản lý (bằng công cụ máy tính).
Khái quát
Trong các doanh nghiệp thì phần tài liệu (giấy tờ, công văn, hình ảnh) phát sinh rất nhiều, việc quản lý theo truyền thống lưu trữ bằng giấy có rất nhiều khuyết điểm như tốn chi phí, bảo mật, tìm kiếm, mức độ rủi ro. ECM được đề cập đến như một giải pháp thay thế, phần tài liệu sẽ được số hóa để quản lý. Ngoài ra ECM còn còn quản lý những phần ngoài tài liệu như nội dung trang web, quản lý phiên bản tài liệu (một tài liệu có thể có rất nhiều phiên bản từ lúc hình thành cho đến khi kết thúc)....
Các thành phần
Các hệ quản trị ECM có nói chung có thể chia ra làm bốn mục chính:
Một số hệ thống ECM hiện có
Hầu hết các ECM trên đều là giải pháp có phí do các hãng lớn cung cấp như: FileNet từ IBM, SharePoint của Microsoft, "1C:Quản lý văn bản Corp (ECM)" của hãng 1C, Documentum của EMC Corporation,.... Trong đó có Alfresco là giải pháp Quản lý tài liệu mã nguồn mở và miễn phí.
Tham khảo
Thể loại:Hệ thống quản lý Thể loại:Quản lý công nghệ thông tin Thể loại:Hệ thống quản lý nội dung
Stach Konwa
Stach Konwa có lẽ đã tồn tại, nhưng không có nguồn lịch sử nào ủng hộ điều này. Cái tên "Konwa" không phải là một cái tên thường được tìm thấy ở khu vực Kurpie và nó có thể là một bút danh được sử dụng để bảo vệ gia đình và bạn bè của ông khỏi bị trả thù. Mặt khác, các nhà nghiên cứu, chẳng hạn như Wiesław Majewski, cho rằng ông được tạo ra bởi các nhà văn đang cố gắng kích thích ý thức cộng đồng. Stach Konwa là mẫu mực của huyền thoại về các nhà lãnh đạo Kurpie tự do và can đảm, xuất phát từ người dân, những người đã chiến đấu chống lại những kẻ xâm lược và nông nô.
Huyền thoại
Theo truyền thuyết, Konwa đã thể hiện lòng dũng cảm tuyệt vời trong Chiến tranh phương Bắc vĩ đại trong trận chiến cầu Kopański với người Thụy Điển vào ngày 22 và 23 tháng 1 năm 1708 gần Myszyniec. Trong Chiến tranh kế vị Ba Lan, ông được cho là đã chiến đấu về phía Stanisław Leszczyński. Và, trong thời gian lãnh đạo của Konfederacja Dzikowska, ông đã chỉ huy một bộ phận tình nguyện viên Kurpie, chiến đấu chống lại quân đội Nga và Saxon trong trận chiến Jednaczewo. Ông thua trận và bị bắt bởi những người Saxon, người đã treo cổ ông.
Kỷ niệm
nhỏ|Đài tưởng niệm ở Jednaczewo. Fhoto từ khoảng 1922-1934 Stach Konwa vẫn còn trong ký ức của người dân Kurpie như một biểu tượng cho sự độc lập quyết liệt và khả năng chống lại sự Nga hóa của họ. Tượng đài đầu tiên được dựng lên thông qua những nỗ lực của Adam Chętnik trên mộ của Konwa trong khu rừng Kurpie gần Jednaczewo (khánh thành ngày 25 tháng 6 năm 1922). Tượng đài đã bị phá hủy trong Thế chiến II.
Một bản sao được sản xuất vào năm 1965 có thể được chiêm ngượng trong bảo tàng Kurpie ở Nowogród. Tượng đài Stach Konwa, bởi Gervase Lórinczego, được dựng lên vào năm 1958 tại Łomża nhân dịp kỷ niệm 1000 năm của thành phố. Trên tượng đài, bức tượng Konwa quay mặt về hướng đông với nắm đấm giơ lên theo hướng đó, được coi là biểu hiện của sự phản đối sự thống trị của Liên Xô.
Tham khảo
Thể loại:Người Ba Lan giả tưởng Thể loại:Văn hóa dân gian Ba Lan Thể loại:Huyền thoại Ba Lan
Nara
Nara có thể chỉ:
Kỷ Mão
Kỷ Mão (chữ Hán: 己卯) là kết hợp thứ 16 trong hệ thống đánh số Can Chi của người Á Đông. Nó được kết hợp từ thiên can Kỷ (Thổ âm) và địa chi Mão (thỏ/mèo). Trong chu kỳ của lịch Trung Quốc, nó xuất hiện trước Canh Thìn và sau Mậu Dần.
Các năm Kỷ Mão
Giữa năm 1700 và 2200, những năm sau đây là năm Kỷ Mão (lưu ý ngày được đưa ra được tính theo lịch Việt Nam, chưa được sử dụng trước năm 1967):
Sự kiện năm Kỷ Mão
Ngày đầu năm (1-1), đồng tiền uero đã chính thức được dùng trong thanh toán điện tử trên lãnh thổ 11 nước châu Âu. 13 đảng cánh tả ở châu Âu mở diễn đàn ở Paris (15-1); Hội nghị "toàn cầu hoá và vấn đề phát triển" họp ở Cuba (18-1); Diễn đàn Kinh tế thế giới tiếp tục họp ở Davos, Thụy Sĩ (21-1); Hội nghị toàn cầu hoá về khoa học cho thế kỷ 21 họp ở Hungary (26-6); Hội nghị cao cấp Mỹ Latinh - Caribê và EU lần đầu tổ chức ở Brasil (29-6); tiếp xúc lần đầu giữa 10 nước ASEAN và ba nước Đông Á: Trung Quốc, Hàn Quốc và Nhật được tiến hành tại Philippines (28-11)... Hai đảo quốc Thái Bình Dương Kiribati và Nauru trở thành những thành viên cuối cùng của Liên Hợp Quốc trong thế kỷ 20, nâng tổng số lên 187 quốc gia. Năm 1999 được thế giới bầu chọn là "năm người cao tuổi", năm 2000 sẽ là năm "văn hoá hoà bình" và năm 2001 sẽ là " năm đối thoại giữa các nền văm minh".
Trong xu thế đó nhiều mối quan hệ quốc tế cũng trở nên ổn định: Nguyên thủ Việt Nam và Trung Quốc ra tuyên bố chung xác lập quan hệ 16 chữ vàng: "láng giềng và hữu nghị, hợp tác toàn diện, ổn định lâu dài, hướng tới tương lai" (27-2). Campuchia được chính thức kết nạp vào ASEAN (30-4). Sau bảy năm đàm phán, đường biên giới chung dài 4.700km đã được hai cường quốc Nga và Trung Quốc phân định (4-1999).
Megachile humilis
Megachile humilis là một loài Hymenoptera trong họ Megachilidae. Loài này được Smith mô tả khoa học năm 1879.
Kỷ Mão
Sự kiện năm Kỷ Mão
Sau thoả thuận giữa Indonesia và Bồ Đào Nha ký kết tại New York (5-5), Quốc hội Indonesia chấp nhận nền độc lập của Đông Timor (20-10) và một chính quyền quá độ do Liên Hợp Quốc điều hành được thiết lập (25-10).
Megachile humilis
Tham khảo
H Thể loại:Động vật được mô tả năm 1879
Kỷ Mão
Sự kiện năm Kỷ Mão
Tại Nga, sau nhiều thay đổi người đứng đầu nội các, Tổng thống B.Yeltsin đã bất ngờ tuyên bố từ chức (31-12) và trao quyền cho thủ tướng Putin, 47 tuổi.
Tại Trung Đông, Israel và Palestine đã đạt được một thoả thuận quan trọng về lộ trình và thời gian rút quân (25-8). Cuộc nội chiến ở quốc gia châu Phi Sierra Leone cũng chấm dứt bằng một hiệp định đình chiến (7-7).
Bên cạnh xu thế hoà hoãn và ổn định, xung đột vẫn bùng nổ ở một số khu vực như đảo chính ở Pakitxtan, lật đổ thủ tướng dân sự, tổng tham mưu trưởng P.Musarab lên cầm quyền (12-10).
Mỹ và NATO tiến công liên bang Nam Tư (24-3) nhằm gây sức ép buộc Serbia phải trao Kosovo cho cộng đồng gốc Albania. Nam Tư đã chống trả quyết liệt, cắt đứt ngoại giao với Mỹ, Anh, Pháp và một số nước tham chiến khác. Cuộc tiến công chấm dứt sau 79 ngày (9-6), buộc Chính phủ Nam Tư phải chấp nhận để lực lượng KFOR của Liên Hợp Quốc tiến vào Kosovo (12-6), trên thực tế đã tạo ra một "Trung Đông" mới ở khu vực Balkan.
Một số sự kiện trong năm: sau 13 tháng điều tra tốn khoảng 50 triệu USD, Tổng thống Mỹ B.Clinton đã trắng án trong vụ bê bối tình ái với cô thư ký Monica Lewinsky (12-2). Bầu cử ở Algérie (15-4) đã đưa ông B.Flica làm tổng thống với lời cam kết sẽ đàm phán với Mặt trận Hồi giáo để chấm dứt nội chiến đã kéo dài bảy năm.
Sau gần nửa thế kỷ, thi hài người đầu tiên chinh phục đỉnh Everest (1953) đã được tìm thấy dưới những lớp băng (1-5). Bà M.Moscoso là Tổng thống nữ đầu tiên của Panama(2-5). Sau bệnh bò điên, vụ phát hiện gà nhiễm dioxin đã làm thị trường thực phẩm Tây Âu lo lăng và phải chi hàng chục triệu USD để tiêu huỷ (2-6). Tiếp đó là sự cố hạt nhân tại nhà máy chế biến Uranium cách thủ đô Nhật 125 km làm nhiềm người bị nhiễm xạ (30-9).
Thượng nghị viện Mỹ bác bỏ hiệp ước CTBT về cấm thử vũ khí hạt nhân toàn diện (13-10), khiến mục tiêu chấm dứt loại vũ khí huỷ diệt này trong thế kỷ 20 bị bỏ ngỏ. Úc tổ chức trưng cầu dân ý, vẫn chấp nhận chế độ quân chủ (6-11). Sau gần bốn thập kỷ Mỹ cấm vận Cuba, Đại hội đồng Liên Hợp Quốc đã thông qua một nghị quyết lên án và đòi chấm dứt chính sách bị coi là vi phạm các nguyên tắc cơ bản của luật pháp quốc tế (9-11). Lần đầu tiên Trung Quốc phóng tàu vũ trụ Thần Châu, trở thành cường quốc không gian thứ ba sau Mỹ và Nga với 300 vệ tinh đã được phóng lên quỹ đạo. Sự phản đối dữ dội của dư luận đối với hội nghị Thương mại thế giới tổ chức ở Seattle, Mỹ (31-11) cho thấy quá trình toàn cầu hoá sẽ không dễ dàng. Cuối năm 1999, bão lụt tàn phá nhiều khu vực ở châu Á, riêng Ấn Độ 20.000 người chết và mất tích, còn các tỉnh miền trung Việt Nam có gần 600 người thiệt mạng.
Cùng với chuyến đi thăm Trung Quốc (2-2) và Campuchia (9-6) của Tổng bí thư Lê Khả Phiêu, Chủ tịch Trần Đức Lương thăm Lào (21-6). Nhân kỷ niệm ngày sinh Chủ tịch Hồ Chí Minh, cuộc vận động xây dựng và chỉnh đốn Đảng chính thức được phát động (19-5). Hội nghị cấp cao ASEAN ra tuyên bố về Chương trình hành động Hà Nội. Tổng điều tra dân số và nhà ở vào thời điểm 1-4-1999 cho thấy dân số nước ta có 76.327.919 người. Liên Hợp Quốc trao tặng giải thưởng dân số cho Việt Nam. Kể từ 2-10, thực hiện chế độ mỗi tuần làm việc 40 giờ. Học vị phó tiến sĩ được chuyển đổi thành tiến sĩ. Báo Nhân dân điện tử chính thức hoạt động (11-3). Pháp lệnh Du lịch và Luật doanh nghiệp được Quốc hội thông qua. Công ty chứng khoán đầu tiên hoạt động. Khánh thành bảo tàng Hồ Chí Minh (14-4). Mộ Tổng bí thư Trần Phú được cải táng về quê hương Hà Tĩnh (12-1). Vụ án Epco - Minh Phụng được xét xử với sáu án tử hình.
Sau vịnh Hạ Long và Huế, di tích Mỹ Sơn và đô thị cổ Hội An được UNESCO công nhận là di sản văn hoá thế giới. Hà Nội là thành phố duy nhất ở châu Á được công nhận là "thành phố vì hoà bình".
Ampulex elegantula
Ampulex elegantula là một loài côn trùng cánh màng trong họ Ampulicidae, thuộc chi Ampulex. Loài này được Kohl miêu tả khoa học đầu tiên năm 1893.
Kỷ Mão
Sự kiện năm Kỷ Mão
Mặc dù còn nhiều ý kiến khác nhau về thời điểm kết thúc thế kỷ 20, nhưng Việt Nam và nhiều nước trên thế giới vẫn tổ chức trọng thể giao thừa 1999-2000.
Ampulex elegantula
Tham khảo
Thể loại:Ampulex
Kỷ Mão
Tham khảo
Thể loại:Can Chi
Tipula apollyon
Tipula apollyon là một loài ruồi trong họ Ruồi hạc (Tipulidae). Chúng phân bố ở vùng Tân nhiệt đới.
Tham khảo
Thể loại:Chi Ruồi hạc
Neohelota rotundata
Neohelota rotundata là một loài bọ cánh cứng trong họ Helotidae. Loài này được Ritsema miêu tả khoa học năm 1891.
Tham khảo
Thể loại:Neohelota
Lonchocarpus miniflorus
Lonchocarpus miniflorus là một loài rau đậu thuộc họ Fabaceae. Loài này có ở Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Honduras, México, và Nicaragua.
Giải quần vợt Pháp Mở rộng 2017 - Đơn nam xe lăn
Gustavo Fernández là đương kim vô địch giải, nhưng thua ở vòng chung kết trước Alfie Hewett, 6–0, 6–7(9–11), 2–6.
Lonchocarpus miniflorus
Tham khảo
miniflorus Thể loại:Thực vật México Thể loại:Thực vật Trung Mỹ
Giải quần vợt Pháp Mở rộng 2017 - Đơn nam xe lăn
Hạt giống
• # 🇬🇧 Gordon Reid (Tứ kết)
• # 🇫🇷 Stéphane Houdet (Tứ kết)
Tham khảo
Đơn nam xe lắn Pháp Mở rông, Đơn nam 2017
WAP
WAP (viết tắt của Wireless Application Protocol - Giao thức Ứng dụng Không dây) là một tiêu chuẩn công nghệ cho các hệ thống truy nhập Internet từ các thiết bị di động như điện thoại di động, PDA. Mặc dù tiêu chuẩn này chưa được chuẩn hóa trên toàn cầu, nhưng những ứng dụng của giao thức này đã tác động rất lớn đến ngành công nghiệp di động và các lĩnh vực dịch vụ liên quan. WAP là giao thức truyền thông mang lại rất nhiều ứng dụng cho người sử dụng thiết bị đầu cuối di động như E-mail, web, mua bán trực tuyến, ngân hàng trực tuyến, thông tin chứng khoán.
Với các xu hướng triển khai các ứng dụng vô tuyến băng thông rộng trong mạng NGN, rất nhiều các công nghệ đã được đề xuất để tích hợp và hội tụ các dịch vụ mạng. WAP là một giải pháp công nghệ đem lại nhiều lợi ích cho người sử dụng thiết bị đầu cuối vô tuyến cũng như các gia tăng giá trị của các nhà cung cấp dịch vụ mạng. Tuy nhiên, triển khai WAP là một vấn đề phức tạp và liên quan tới nhiều hướng phát triển công nghệ khác như phần cứng, bảo mật và các vấn đề khác.
Mô hình kiến trúc giao thức WAP
Mô hình WAP chính là mô hình WWW (World Wide Web) với một số tính năng nâng cao. Trong đó, hai tính năng quan trọng nhất là: đẩy (Push) và hỗ trợ thoại. Nội dung thông tin WAP được truyền tải nhờ một tập các giao thức truyền thông tiêu chuẩn trong tập giao thức WAP. WAP định nghĩa một tập các thành phần tiêu chuẩn cho phép truyền thông giữa thiết bị đầu cuối và máy chủ mạng gồm:
Tương tự như mô hình kết nối hệ thống mở OSI, các ngăn xếp của giao thức WAP được chia thành các lớp cho phép dễ dàng mở rộng, thay đổi và phát triển. Giao thức truy nhập ứng dụng vô tuyến WAP gồm có 5 lớp: Tất cả các ngăn xếp giao thức WAP đều được thiết kế để phù hợp với các điều kiện ràng buộc của mạng di động. Mỗi một lớp cung cấp một tập các chức năng hoặc các dịch vụ tới các dịch vụ và ứng dụng khác qua tập giao diện tiêu chuẩn. Kiến trúc WAP tách các giao tiếp dịch vụ từ các giao thức cung cấp dịch vụ để cho phép mở rộng các đặc tính và tự do lựa chọn các giao thức thích hợp cho một nội dung cụ thể. Rất nhiều các dịch vụ trong ngăn xếp có thể được hỗ trợ bởi một hoặc nhiều giao thức. Ví dụ dịch vụ truyền đa phương tiện được hỗ trợ bởi 2 giao thức HTTP và WSP.
Các giao thức trên lớp này được thiết kế và chọn lựa để điều hành trên nhiều dịch vụ mang khác nhau, bao gồm nhắn tin ngắn SMS, dữ liệu chuyển mạch kênh và dữ liệu gói. Các kênh mang đưa ra nhiều mức chất lượng dịch vụ khác nhau tương ứng với thông lượng, tỉ lệ lỗi, và độ trễ. Các giao thức lớp mang thông tin được tạo ra nhằm khắc phục các điểm yếu của kênh mang thông tin, tuỳ biến theo từng loại hình dịch vụ.
Lớp dịch vụ truyền tải
Lớp này cung cấp sự hội tụ giữa các dịch vụ mang với các phần còn lại của ngăn xếp WAP. Giao thức dữ liệu vô tuyến WDP (Wireless Datagram Protocol) chứa một tập các kết nối kênh mang khác nhau và hỗ trợ các kỹ thuật để các giao thức chạy trên nó. Các tập kết nối này thay đổi theo hạ tầng cơ sở mạng và các dịch vụ truyền thông cần cung cấp. WDP truyền và nhận các dữ liệu từ các thiết bị đầu cuối mạng, WDP cũng thực hiện việc phân đoạn gói tin và đóng gói các datagram cho phù hợp với đặc tính của kênh mang thông tin. Giao thức bản tin điều khiển vô tuyến WSMP là một phần mở rộng của WDP là giao thức báo cáo lỗi có cơ chế tương tự ICMP trong Internet, giao thức này hữu dụng khi WAP không sử dụng trên kênh mang IP hoặc cho mục đích thu thập thông tin và chẩn đoán mạng.
Lớp bảo mật
Mục tiêu của bảo mật lớp truyền tải vô tuyến WTLS (Wireless Transport Layer Security) là đảm bảo tính năng bảo mật giữa các thiết bị đầu cuối WAP và cổng/ủy quyền WAP. WTLS đưa ra khung làm việc cho các kết nối an toàn cho các ứng dụng truyền thông 2 chiều. WTLS sử dụng các thành phần từ các giao thức bảo mật cơ bản của Internet như lớp socket an toàn SSL (Socket Security Layer) và bảo mật lớp truyền tải TLS (Transport Layer Security). Nguyên tắc của WTLS cho phép chứng nhận các dữ liệu gốc, xác nhận bản quyền của bản tin. Để đảm bảo tính riêng tư và tính toàn vẹn của dữ liệu, các kỹ thuật mã hoá và các mã nhận thực bản tin được sử dụng. Để thiết lập các đấu nối an toàn, trong pha thiết lập được tạo ra các tham số cần thiết như: đặt tham số, chuyển đổi khoá, và nhận thực. Giống như các giao thức khác của WAP, WTLS tối ưu cho các kênh truyền thông băng hẹp.
Lớp giao vận
Giao thức giao vận vô tuyến WTP (Wireless Transaction Protocol) có nhiệm vụ đáp ứng các yêu cầu và trả lời về phương tiện truyền thông từ người sử dụng tới máy chủ ứng dụng và ngược lại. WTP tương thích với các điều kiện ràng buộc về băng thông hẹp của môi trường vô tuyến, trong đó nó tối thiểu tiêu đề giao thức qua việc tối thiểu số lượng lần phát lại. Các đặc tính chủ chốt của WTP là cung cấp các dịch vụ giao vận cho các hoạt động trực tuyến như duyệt Web.
WTP được thiết kế để tăng số lượng các pha giao vận, giảm các thủ tục phát lại, xác nhận và thủ tục giải phóng. Ngoài ra, WTP còn có thể mở rộng chức năng phân đoạn và tạo lại bản tin. Tổ hợp giao thức giao vận vô tuyến WTP và giao thức phiên vô tuyến WSP (Wireless Session Protocol) cung cấp dịch vụ truyền tải siêu văn bản (hypermedia) giữa các phần tử mạng qua truyền tải phi kết nối, trong khi giao thức truyền tải siêu văn bản HTTP cung cấp dịch vụ truyền tải siêu văn bản qua truyền tải có hướng kết nối.
Lớp phiên
Giao thức lớp phiên vô tuyến WSP hỗ trợ lớp ứng dụng của WAP mô tả trong phiên với một giao tiếp của 2 dịch vụ phiên: kết nối có hướng đảm bảo độ tin cậy và phi kết nối không đảm bảo độ tin cậy. WTP cung cấp các phương tiện truyền thông như: WSP hỗ trợ cơ chế cache tiêu đề để tăng hiệu quả kênh truyền. Giao thức HTTP truyền thống không hỗ trợ cache tiêu đề nên khoảng 90% các yêu cầu chứa các tiêu đề cố định vẫn phải chuyển trên mạng.
Lớp ứng dụng
Môi trường ứng dụng vô tuyến WAE (Wireless Application Enviroment) nằm trong lớp ứng dụng cung cấp môi trường cho phép mở rộng miền các ứng dụng được sử dụng trên các thiết bị vô tuyến bao gồm cả dịch vụ tin nhắn đa phương tiện [3]. WAP có hai kiểu tác nhân (agent) trong thiết bị vô tuyến: tác nhân sử dụng WML (Wireless Markup Language) và agent sử dụng WTA (Wireless Telephony Application) để hỗ trợ thoại.
Một số hạn chế của WAP
WAP ứng dụng ngôn ngữ WML để triển khai và thể hiện các trang web tiêu chuẩn cho phù hợp với các thiết bị di động. Sử dụng khuôn dạng tín hiệu dữ liệu tối ưu, WAP được thiết kế để duyệt các nội dung web tới thiết bị vô tuyến thông qua loại bỏ các thành phần đồ hoạ nhằm hiển thị trên màn hình nhỏ và hạn chế băng thông. Thực tế rất nhiều mã WML được sửa đổi từ mã HTML. Mặc dù WAP hỗ trợ cho hầu hết các thiết bị di động nhưng nó vẫn tồn tại một số điểm hạn chế trong giao thức này: WAP dựa trên giao thức TCP/IP và không tự xây dựng hệ thống bảo mật riêng cũng như khả năng tự đẩy dữ liệu, điều này sẽ ảnh hưởng tới những ứng dụng cần được chạy ngay khi người dùng đang truyền dữ liệu trên một ứng dụng khác. Nếu triển khai ứng dụng kiểu này sẽ tăng độ phức tạp của hệ thống lên rất lớn và ảnh hưởng trực tiếp tới phần cứng và băng thông yêu cầu. WAP là hệ thống giao thức điển hình không chứa bảo mật riêng, điều đó có nghĩa là dữ liệu không được mã hoá khi truyền. Các phần mềm bảo mật có thể được hỗ trợ cho WAP nhưng bị giới hạn vì độ ổn định, giá thành và thời gian thực hiện. Gateway: Giải pháp WAP yêu cầu có gateway vô tuyến, vì vậy nó sẽ làm tăng giá thành của hệ thống. Các ứng dụng WAP được xây dựng dựa trên kiến trúc yêu cầu/ đáp ứng vì vậy nó sẽ kết nối liên tục không giống như trên các trình duyệt trên các máy PC. Một số người sử dụng thường di chuyển vượt qua vùng phủ sóng và gây ra các lỗi kết nối. Vấn đề này có thể giải quyết bằng phương pháp "lưu và chuyển tiếp", giải pháp thêm vào này cũng làm tăng giá thành và độ phức tạp của hệ thống. Trên thực tế, việc thêm vào khả thường yêu cầu phần cứng kèm theo và tăng thêm băng thông sử dụng. WAP được tạo ra để duyệt nội dung các trang web, các nhà cung cấp nội dung được yêu cầu quản lý và duy trì các bản sao cho mỗi website. Các bản sao như vậy thực sự là không hiệu quả vì nó làm tăng giá thành khi mở rộng và bảo dưỡng hệ thống. WAP rất khó tích hợp với các ứng dụng có sẵn trên các thiết bị, đây là giới hạn thường thấy của các giải pháp trên các đầu cuối có năng lực xử lý và giao diện màn hình nhỏ. Các giải pháp WAP yêu cầu người sử dụng gửi các thông tin trước khi họ nhận chúng, Như vậy, email, cảnh báo không thể nhận ngay tức khắc. Thuật ngữ "kéo" liên quan tới khả năng của thiết bị để cảnh báo người sử dụng khi có dữ liệu của họ đến. chức năng đẩy là chức năng có sẵn của WAP nhưng nó yêu cầu thêm một lớp kiến trúc và như vậy sẽ làm tăng nguy cơ xảy ra lỗi và trễ.
Remdesivir
Remdesivir, được bán dưới tên thương hiệu Veklury, là một thuốc kháng virus phổ rộng được công ty dược phẩm sinh học Gilead Sciences phát triển. Nó được đưa vào cơ thể qua đường tiêm tĩnh mạch. Trong đại dịch COVID-19, remdesivir đã được phê duyệt hoặc cho phép sử dụng khẩn cấp để điều trị COVID-19 ở khoảng 50 quốc gia. Các hướng dẫn cập nhật từ Tổ chức Y tế Thế giới vào tháng 11 năm 2020 bao gồm khuyến cáo có điều kiện chống lại việc sử dụng remdesivir để điều trị COVID-19.
Remdesivir ban đầu được phát triển để điều trị viêm gan C, và sau đó được nghiên cứu để chữa bệnh do vi rút Ebola và nhiễm virus Marburg trước khi được nghiên cứu như một phương pháp điều trị sau khi nhiễm COVID-19.
Tác dụng phụ thường gặp nhất ở những người tình nguyện khỏe mạnh là tăng nồng độ men gan trong máu (một dấu hiệu của các vấn đề về gan). Tác dụng phụ thường gặp nhất ở những người bị nhiễm COVID‑19 là buồn nôn. Các tác dụng phụ có thể bao gồm viêm gan và phản ứng liên quan đến truyền dịch là buồn nôn, huyết áp thấp và đổ mồ hôi.
Remdesivir là một tiền chất nhằm cho phép phân phối nội bào của GS-441524 monophosphat và chuyển hóa sinh học sau đó thành GS-441524 triphosphat, một chất ức chế tương tự nucleotide ribo của RNA polymerase của virus.
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) coi đây là một loại thuốc tốt hạng nhất trong cùng phân nhóm.
Sử dụng trong y tế
Vào tháng 11 năm 2020, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã cập nhật hướng dẫn về phương pháp điều trị cho COVID-19 để đưa vào khuyến cáo có điều kiện chống lại việc sử dụng remdesivir, được thực hiện theo các kết quả từ thử nghiệm thống nhất của WHO. Cơ quan Dược phẩm Châu Âu thông báo rằng họ sẽ đánh giá dữ liệu mới để xem liệu có cần sửa đổi việc cấp phép remdesivir hay không.
Ở Liên minh Châu Âu, remdesivir được chỉ định để điều trị bệnh do coronavirus 2019 (COVID‑19) ở người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên với trọng lượng cơ thể ít nhất 40 kg) bị viêm phổi cần bổ sung oxy.
Tại Hoa Kỳ, remdesivir được chỉ định sử dụng cho người lớn và thanh thiếu niên (từ mười hai tuổi trở lên với trọng lượng cơ thể ít nhất 40 kg) để điều trị bệnh nhân COVID‑19 cần nhập viện. Vào tháng 11 năm 2020, FDA đã ban hành giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA) cho sự kết hợp của baricitinib với remdesivir, để điều trị các ca nghi ngờ hoặc đã xác nhận tại phòng thí nghiệm là đã mắc COVID-19 ở những người nhập viện từ hai tuổi trở lên cần oxy bổ sung, thở máy xâm nhập, hoặc trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO).
Tranh cãi
Theo các chuyên gia quốc tế của British Medical Journal, remdesivir "có lẽ không có ảnh hưởng quan trọng đến nhu cầu thở máy và có thể ít hoặc không ảnh hưởng đến thời gian nằm viện". Do giá của thuốc này cao, các tác giả chỉ ra rằng remdesivir có thể làm chuyển hướng quỹ và nỗ lực khỏi các phương pháp điều trị khác chống lại COVID‑19.
Sainte-Colombe, Landes
Sainte-Colombe là một xã, thuộc tỉnh Landes trong vùng Nouvelle-Aquitaine. Xã này có diện tích 12,79 km², dân số năm 2006 là 592 người. Xã này nằm ở khu vực có độ cao trung bình 75 mét trên mực nước biển.
Remdesivir
Tranh cãi
Vào tháng 11 năm 2020, Tổ chức Y tế Thế giới đã cập nhật hướng dẫn về phương pháp điều trị cho COVID-19 để đưa vào khuyến cáo có điều kiện chống lại việc sử dụng remdesivir, do kết quả từ thử nghiệm thống nhất của WHO.
Sainte-Colombe, Landes
Liên kết ngoài
Sainte-Colombe
Remdesivir
Phản ứng phụ
Các tác dụng ngoài ý muốn phổ biến nhất ở những người được điều trị bằng remdesivir là suy hô hấp và các dấu hiệu sinh học máu bị suy giảm ở các cơ quan, bao gồm albumin thấp, kali thấp, số lượng hồng cầu thấp, số lượng tiểu cầu thấp và tăng bilirubin (vàng da). Các tác dụng phụ khác được báo cáo bao gồm đau dạ dày ruột, tăng nồng độ transaminase trong máu (men gan), phản ứng tại chỗ tiêm truyền và bất thường điện tâm đồ. Remdesivir có thể gây ra các phản ứng liên quan đến tiêm truyền, bao gồm huyết áp thấp, buồn nôn, nôn mửa, đổ mồ hôi hoặc rùng mình.
Các tác dụng phụ có thể xảy ra khác của remdesivir bao gồm:
Kích hoạt
nhỏ|500x500px|Kích hoạt remdesivir thành chất chuyển hóa triphosphat có hoạt tính Remdesivir là một ProTide (tiền chất của nucleotide). Remdesivir sẽ được hấp thụ vào trong tế bào rồi chuyển hóa thành GS-441524 mono-phosphate thông qua các esterase (CES1 và CTSA) và phosphoamidase (HINT1); GS-441524 tiếp tục được phosphoryl hóa thành dạng triphosphat có hoạt tính bởi nucleoside-phosphat kinase. Con đường kích hoạt sinh học này xảy ra trong tế bào, nhưng một lượng đáng kể remdesivir bị thủy phân sớm ngoài tế bào với GS-441524 là chất chuyển hóa chính trong huyết tương, và là chất chuyển hóa duy nhất còn lại hai giờ sau khi dùng thuốc này.
Cơ chế hoạt động
Là một chất tương tự adenosine triphosphate (GS-443902), chất chuyển hóa có hoạt tính của remdesivir can thiệp vào hoạt động của RNA polymerase phụ thuộc RNA của virus và né tránh việc đọc sửa do exoribonuclease của virus (ExoN), gây ra việc giảm sản xuất RNA của virus. Ở một số vi rút như vi rút hợp bào hô hấp, nó làm cho các RNA polymerase phụ thuộc RNA tạm dừng, nhưng tác dụng chủ yếu của nó (như ở Ebola) là gây ra sự kết thúc chuỗi RNA không thể đảo ngược. Không giống như nhiều chất tương tự nucleotide/nucleoside khác không cho các nucleotide được thêm vào chuỗi và dừng kéo dài chuỗi ngay lập tức, sự ức chế sao chép của GS-443902 chỉ xảy ra sau khi năm base bổ sung đã được thêm vào chuỗi RNA đang sao chép. Đối với RNA Polymerase phụ thuộc RNA của MERS-CoV, SARS-CoV-1 và SARS-CoV-2, sự kết thúc chuỗi RNA xảy ra sau khi kết hợp ba nucleotide bổ sung. Do đó, remdesivir được phân loại là một chất kháng virus tác dụng trực tiếp, hoạt động như một chất chấm dứt chuỗi chậm.
Kháng thuốc
Các đột biến trong bản sao RNA của virus viêm gan chuột gây ra kháng thuốc một phần với remdesivir đã được xác định vào năm 2018. Những đột biến này làm cho virus kém hiệu quả hơn trong tự nhiên và các nhà nghiên cứu tin rằng chúng có thể sẽ không tồn tại ở những nơi không sử dụng remdesivir.
Tương tác
Remdesivir được các enzym cytochrom P450 CYP2C8, CYP2D6 và CYP3A4 chuyển hóa ít nhất một phần. Nồng độ remdesivir trong huyết tương dự kiến sẽ giảm nếu nó được sử dụng cùng với các chất cảm ứng cytochrom P450 như rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, primidone và St John's wort.
Sử dụng chloroquine hoặc hydroxychloroquine với remdesivir có thể làm giảm hoạt tính kháng virus của remdesivir. Không khuyến cáo dùng đồng thời remdesivir và chloroquine phosphate hoặc hydroxychloroquine sulfate dựa trên dữ liệu in vitro chứng minh tác dụng đối kháng của chloroquine đối với hoạt động chuyển hóa nội bào và hoạt tính kháng virus của remdesivir.
Tổng hợp
phải|nhỏ|Tổng hợp remdesivir trong [[công thức cấu trúc]] Remdesivir có thể được tổng hợp theo nhiều bước từ các dẫn xuất ribose. Hình bên phải là một trong những lộ trình tổng hợp của remdesivir được Chun và các đồng tác giả từ Gilead Sciences phát minh. Trong phương pháp này, chất trung gian a trước hết được điều chế từ L- alanin và phenyl photphorodicloridat với sự có mặt của trietylamin và diclometan; ribose được bảo vệ ba benzyl bị oxy hóa bởi dimethyl sulfoxit với anhydrit axetic và tạo ra chất trung gian lacton b ; pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amin được brom hóa, và nhóm amin được bảo vệ bằng trimetylsilyl clorua dư. n-Butyllithium trải qua phản ứng trao đổi halogen-lithium với bromide ở -78 °C để thành giá trị trung gian c. Chất trung gian b sau đó được thêm từng giọt vào dung dịch chứa chất trung gian c. Sau khi dập tắt phản ứng trong dung dịch nước có tính axit yếu, thu được hỗn hợp anomer theo tỉ lệ 1: 1. Sau đó, nó được phản ứng với một lượng dư trimetylsilyl xyanua trong diclometan ở -78 °C trong 10 phút. Trimethylsilyl triflat được thêm vào và phản ứng trong một giờ nữa, và hỗn hợp được dập tắt trong dung dịch natri hydro cacbonat. Một chất trung gian nitrile có thể thu được. Nhóm bảo vệ benzyl, sau đó được loại bỏ bằng bo triclorua trong diclometan ở -20 °C. Lượng dư bo triclorua được dập tắt trong hỗn hợp kali cacbonat và metanol và thu được chất trung gian không chứa benzyl. Các đồng phân sau đó được tách ra thông qua HPLC pha đảo ngược. Hợp chất tinh khiết về mặt quang học và chất trung gian a được phản ứng với trimethyl phosphate và methylimidazole để thu được hỗn hợp đồng phân không đối quang của remdesivir. Cuối cùng, có thể thu được remdesivir tinh khiết về mặt quang học thông qua các phương pháp phân giải bất đối xứng.
Thử nghiệm
Remdesivir ban đầu được tạo ra và phát triển bởi Gilead Sciences vào năm 2009, để điều trị viêm gan C và virus hợp bào hô hấp (RSV). Nó không có tác dụng trong chữa trị bệnh viêm gan C hoặc RSV, nhưng sau đó được sử dụng lại và được nghiên cứu như một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh do virus Ebola và nhiễm virus Marburg. Theo Hãng thông tấn Séc, dòng nghiên cứu mới này được thực hiện dưới sự chỉ đạo của nhà khoa học Tomáš Cihlář. Sau đó, sự hợp tác của các nhà nghiên cứu từ Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) và Gilead Sciences sau đó đã phát hiện ra rằng remdesivir có hoạt tính kháng vi rút in vitro - trong ống nghiệm chống lại nhiều filovirus, pneumovirus, paramyxovirus và coronavirus.
Nghiên cứu và phát triển tiền lâm sàng và lâm sàng được thực hiện với sự hợp tác giữa Gilead Sciences và các cơ quan chính phủ Hoa Kỳ và các tổ chức học thuật.
Vào giữa những năm 2010, công ty luật Mintz Levin đã thay mặt Gilead Sciences đăng ký các đơn xin cấp bằng sáng chế khác nhau cho remdesivir trước Văn phòng Sáng chế và Nhãn hiệu Hoa Kỳ (USPTO). USPTO đã cấp hai bằng sáng chế về remdesivir cho Gilead Sciences vào ngày 9 tháng 4 năm 2019: một cho filovirus và một bao gồm cả hai loại virus và coronavirus.
Ebola
Remdesivir nhanh chóng vượt qua các thử nghiệm lâm sàng do dịch vi rút Ebola ở Tây Phi 2013–2016, cuối cùng được sử dụng cho những người mắc bệnh. Kết quả sơ bộ rất hứa hẹn; và thuốc này đã được sử dụng trong trường hợp khẩn cấp trong đợt bùng phát dịch Ebola tại Kivu bắt đầu vào năm 2018, cùng với các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo, cho đến tháng 8 năm 2019, khi các quan chức y tế Congo thông báo rằng remdesivir kém hiệu quả hơn đáng kể so với các phương pháp điều trị bằng kháng thể đơn dòng như ansuvimab và atoltivimab / maftivimab / odesivimab. Tuy nhiên, các thử nghiệm này đã chứng minh khả năng sử dụng an toàn của nó.
Sử dụng trong thú y
Vào năm 2019, GS-441524 đã được chứng minh là có triển vọng điều trị viêm phúc mạc truyền nhiễm ở mèo do coronavirus gây ra. Nó chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đánh giá hoặc phê duyệt để điều trị coronavirus ở mèo hoặc viêm phúc mạc truyền nhiễm ở mèo nhưng đã có mặt từ năm 2019, thông qua các trang web và phương tiện truyền thông xã hội như một chất không được kiểm soát ở chợ đen. Bởi vì GS-441524 là chất chuyển hóa lưu hành chính của remdesivir và vì GS-441524 có hiệu lực tương tự chống lại SARS-Cov-2 in vitro, một số nhà nghiên cứu đã tranh luận về việc sử dụng trực tiếp GS-441524 như một phương pháp điều trị COVID ‑ 19.
COVID-19
Remdesivir đã được phê duyệt để sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào tháng 10 năm 2020. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt remdesivir dựa trên phân tích dữ liệu của cơ quan từ ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng bao gồm những người tham gia nhập viện với COVID‑19 từ nhẹ đến nặng. FDA đã chấp thuận và ban hành lại EUA đã sửa đổi cho Gilead Sciences Inc. FDA đã phê duyệt remdesivir chủ yếu dựa trên bằng chứng từ ba thử nghiệm lâm sàng (NCT04280705, NCT04292899 và NCT04292730) trên 2043 người tham gia nhập viện với COVID-19. Các thử nghiệm được thực hiện tại 226 địa điểm ở 17 quốc gia bao gồm cả Hoa Kỳ.
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, double-blind, có đối chứng với giả dược (ACTT-1), được thực hiện bởi Viện Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Quốc gia, đã đánh giá thời gian những người tham gia phục hồi sau COVID-19 trong vòng 29 ngày kể từ ngày được điều trị. Thử nghiệm đã xem xét 1.062 người tham gia nhập viện với COVID‑19 mức độ nhẹ, trung bình và nặng được điều trị bằng remdesivir (n = 541) hoặc giả dược (n = 521), cộng với chăm sóc tiêu chuẩn. Phục hồi được định nghĩa là xuất viện hoặc nhập viện nhưng không cần oxy bổ sung và không cần chăm sóc y tế liên tục. Thời gian trung bình để hồi phục sau COVID‑19 là 10 ngày đối với nhóm dùng remdesivir so với 15 ngày đối với nhóm giả dược, một sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê. Nhìn chung, tỷ lệ cải thiện lâm sàng ở ngày 15 cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng remdesivir so với nhóm dùng giả dược.