cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Rocamadour
Fillimet dhe ndikimi
Në 1211, legati papnor gjatë kryqëzatës Albigensiane, Arnaud Amalric, erdhi për të kaluar dimrin në Rokamadur. Përveç kësaj, në vitin 1291, Papa Nikolla IV dha tre bulle dhe indulgjenca dyzet ditore për vizitorët e sitit. Fundi i shekullit të 13-të pa kulmin e ndikimit të Rokamadurit dhe përfundimin e ndërtesave. Kalaja mbrohej nga tre kulla, një hendek i gjerë dhe vëzhgime të shumta.
Rënia
Në 1317, murgjit u larguan nga Rokamaduri. Vendi më pas administrohej nga një kapitull kanunesh të caktuar nga peshkopi. Në shekullin e katërmbëdhjetë, një klimë e ftohtë, zi buke, epidemi si Vdekja e Zezë shkatërruan Evropën.
Në vitin 1427 filloi rindërtimi, por pa burime financiare ose njerëzore. Një shkëmb i madh shkatërroi kapelën e Notre-Dame e cila u rindërtua në 1479 nga Denys de Bar, peshkopi i Tulle.
Më pas, gjatë Luftërave Franceze të Fesë, kalimi ikonoklastik i mercenarëve protestantë në 1562 solli shkatërrimin e ndërtesave fetare dhe relikteve të tyre. Kanunet përshkruajnë, në një peticion drejtuar Papa Piut IV në 1563, dëmin e shkaktuar: “Ata kanë, o dhimbje! të gjitha mbeturinat; ata dogjën dhe plaçkitën statujat dhe pikturat e saj, këmbanat, stolitë dhe xhevahiret e saj, gjithçka që ishte e nevojshme për adhurimin hyjnor. . . “. Reliket u përdhosën dhe u shkatërruan, duke përfshirë trupin e Shën Amadourit. Sipas dëshmitarëve, kapiteni protestant Jean Bessonia e ka thyer me çekiçin e farkëtarit, duke thënë: "Do të të thyej, pasi nuk deshe të digjesh". Kapitenët Bessonie dhe Duras do të tërhiqnin, për të mirën e ushtrisë së Princit të Conde-së, shumën prej 20,000 paundësh nga gjithçka që përbënte thesarin e Notre-Dame që nga shekulli i 12-të.
Vendi u grabit përsëri gjatë Revolucionit Francez.
Rokamaduri bashkëkohor
Që nga fillimi i shekullit të 20-të, Rokamaduri është bërë më shumë një destinacion turistik sesa një qendër pelegrinazhi, megjithëse pelegrinazhi vazhdon ende të mbetet i rëndësishëm. Rrethinat e Rokamadurit tani janë të shënuara nga disa parqe kafshësh, duke përfshirë Le Rocher des Aigles dhe Le Forêt des Singes (një park zogjsh grabitqar dhe një park majmunësh, respektivisht) dhe gjithashtu pret një festival vjetor djathi. Aktivitetet në natyrë dhe balonat me ajër të nxehtë janë të njohura në mesin e vizitorëve. Kishat e zonës që sfidojnë rëndesën dhe statuja e Madonës së Zezë mbeten një tërheqje shpirtërore si për pelegrinët katolikë, ashtu edhe për vizitorët që praktikojnë fetë e tokës ose të epokës së re, duke u tërhequr nga historitë e "energjive të çuditshme" të Rokamadurit dhe origjinës parakristiane.
Pelegrinazhi
Një legjendë që supozohet të shpjegojë origjinën e këtij pelegrinazhi ka shkaktuar polemika midis shkollave kritike dhe atyre tradicionale, veçanërisht në kohët e fundit. Një mjet me të cilin u përhap legjenda dhe pelegrinët tërhoqën në vend ishte Mrekullitë e Zojës së Rokamadurit, shkruar rreth. 1172, një shembull i mrekullisë, ose librat e mrekullive të mbledhura, të cilat kishin një ndjekje kaq të gjerë në Mesjetë.
Sipas legjendës së themelimit, Rokamaduri është emërtuar sipas themeluesit të shenjtërores së lashtë, Shën Amatorit, i identifikuar me Zakeun biblik, taksambledhësin e Jerikos të përmendur në Luka 19:1-10 dhe bashkëshortin e Shën Veronikës, i cili fshiu fytyrën e Jezusit në rrugën për në Kalvar.
Të përzënë nga Palestina prej persekutimit, Shën Amadouri dhe Shën Veronica hipën në një barkë të imët dhe, të udhëhequr nga një engjëll, zbarkuan në bregun e Akitanisë, ku takuan peshkopin Shën Martial, një dishepull tjetër i Krishtit që predikonte Ungjillin në jugperëndim të Galisë.
Pasi udhëtoi për në Romë, ku dëshmoi martirizimin e Shën Pjetrit dhe Shën Palit, Amadouri, pasi u kthye në Francë, pas vdekjes së bashkëshortes së tij, u tërhoq në një vend të egër në Quercy, ku ndërtoi një kishë për nder të Virgjëreshës së Bekuar, afër së cilës vdiq pak më vonë.
Ky tregim, si shumica e legjendave të tjera të ngjashme, nuk shfaqet për herë të parë deri shumë kohë pas epokës në të cilën mendohet se kanë jetuar aktorët kryesorë. Emri i Amadurit nuk gjendet në asnjë dokument para përpilimit të Veprave të tij, të cilat me shqyrtimin e kujdesshëm dhe me zbatimin e rregullave të kursusit në tekst nuk mund të gjykohen më të vjetër se shekulli i 12-të. Tani është vërtetuar mirë se Saint Martial, bashkëkohësi i Amadour-it në legjendë, ka jetuar në shekullin e 3-të dhe jo në shekullin e I-rë dhe Roma nuk e ka përfshirë kurrë atë në mesin e anëtarëve të Kolegjit Apostolik. Pra vetëm përmëndja e Shën Martialit në "Veprat e Shën Amadourit" do të mjaftonte, edhe nëse do të kërkonin prova të tjera, për t'i treguar ato të dyshimta.
Mosbesueshmëria e legjendës ka bërë që disa autorë të kohëve të fundit të sugjerojnë se Amadour ishte një jeremit i panjohur ose ndoshta Shën Amatori, peshkop i Auxerre, por kjo është thjesht hipotezë, pa ndonjë bazë historike. Origjina e shenjtërores së Rokamadurit, e humbur në antikitet, është përcaktuar kështu së bashku me traditat përrallore të cilat nuk mund të durojnë kritika të shëndosha. Pas manifestimeve fetare të Mesjetës, Rokamaduri, si rezultat i luftës dhe Revolucionit Francez, pothuajse u shkretua. Në mesin e shekullit të nëntëmbëdhjetë, falë zellit dhe veprimtarisë së peshkopëve të Cahorit, duket se është ringjallur.
Rokamaduri është klasifikuar si një sit i trashëgimisë botërore nga UNESCO si pjesë e rrugës së pelegrinazhit Udha e Shën Xhejmsit.
Referencat kulturore
parapamje| Statuja e Virgjëreshës së Zezë të nderuar Në poezinë e saj me gjatësi libri, "Vetmia", Vita Sackville-West përdor Rokamadurin në përkushtimin e saj, si vend dhe mjedis për frymëzim.
Kompozitori Francis Poulenc shkroi në vitin 1936 Litanies à la Vierge Noire (Litani për Virgjëreshën e Zezë) pas një pelegrinazhi në faltore.
Rokamaduri përmendet në librin e Michel Houellebecq Soumission (2015).
János Apáczai Csere
János Apáczai Csere (Janosh Apacai Çere; Apáca, 10 qershor 1625 – Kolozsvár, 31 dhjetor 1659) ishte mësues, filozof, teolog Kalvinist hungarez në Transilvani, veprimtar i shquar i arsimit hungareze dhe e lëvizjës puritane. Apáczai Csere ka shkruar enciklopedinë e parë hungareze (Magyar encyclopaedia / Enciklopedia hungareze, 1653–1655) dhe ai së pari paraqiti filozofinë karteziane në Hungari.
Kungsholmen
Ishulli është i rrethuar nga Riddarfjärden, Mariebergsfjärden, Mariebergssundet, Essingefjärden, Tranebergssund, Ulvsundasjön, Karlbergskanalen, Karlbergssjön, Barnhusviken dhe Liqeni Klara. Në jug të Kungsholmen ndodhet ishujt Södermalm, Långholmen, dhe Lilla Essingen. Pika më e lartë e detit është 52 metra mbi nivelin e detit, Stadshagsplan. Më 31 dhjetor 2011, ishulli ka pasur 54,082 banorë.
Pirro Prifti
Pirro Prifti është me nënshtetësi shqiptare. Ka lindur në Tiranë në 1951. Ka titullin Profesor Doktor, mjek specialist Anestezis& Reanimator.
Ka punuar si mjek specialist ne QSUT. Është Pedagog dhe Dekan në Shkollën e Lartë të Infermjerisë Tiranë (sot FSHMT), pedagog i jashtëm në Fakultetin e Mjekësisë, pedagog i jashtëm në Albania University, dhe së fundmi pedagog në UAMD, UET dhe Universiteti Barleti.
Ka qenë Pedagog dhe Dekan i Fakultetit të Shkencave Mjekësore Teknike në UET, deri ne  gusht te vitit 2022.
Aktualisht eshte Pedagog dhe Drejtues Departamenti ne Fakultetin e Shkencave Mjekesore Univeristeti Barleti  nga shtatori i vitit 2022 e me sot.
Ka 45 vjet përvojë, si mjek dhe si Specialist Anestezist-Reanimator.
Ka fituar titullin "Doktor i Shkencave" në 1996.
Ka fituar titullin "Profesor i Associuar" në 2001.
Ka fituar titullin "Profesor" në 2015. Ai fitoi gradë në Fakultetin e Mjekësisë të Universitetit të Tiranës.
Është botuesi i disa teksteve shkollore mjekësore dhe shumë artikuj të shkencave mjekësore.
Në fillim të karrierës së tij si mjek ai ka punuar si Mjek dhe Shef i Qendrave Shëndetësore Zapod, Myc-Mamës Kukes nga viti 1974-1981.
Më vonë, si Specialist Anesteziolog & Resuscitator në QSU Tiranë nga viti 1981-1999.
Ka qene Dekan i Shkolles se Larte te Infermjerise Tirane (Sot Fakulteti i Shkencave teknike Mjekesore), nga viti 1999-2003.
Ka vazhduar si Pedagog i Universitetit `Aleksander Moisiu` nga viti 2009-2018 si Drejtues i Departamentit Mjeksi/Infermjeri.
Vazhdon si Pedagog dhe  Dekan i Fakultetit te Shkencave Mjekesore Teknike ne Universitetin Europian Tirane- UET.
Gjate vitee 1988 e deri ne vitet 2009  me ndërprerje te pakta, ka qene Pedagog i jashtëm ne Fakultetin e Mjekesise Tirane, dhe ne  Shkollen e Infermjerise Tirane
Ka punuar në EMS (Shërbimi i Urgjencës Mjekësore) part tima në 1999, gjatë viteve të luftës në Kosovë dhe më gjerë. Ai ishte drejtori i Drejtorisë së Spitalit në Ministrinë e Shëndetësisë.
Ka qënë Dekan i parë dhe pedagog i Universitetit të Shkollës së Lartë të Infermierisë në Universitetin e Tiranës (sot Fakulteti i Shkencave Teknike Mjekësore të Tiranës), më vonë si Shef i Departamentit të Departamentit të Shkencave Teknike Mjekësore në Universitetin Publik "Alexander Moisiu" Durrës nga viti 2009 - 2019.
Ka shkruar dhe botuar dhjetëra artikuj si një publicist mbi problemet e Arsimit të Lartë dhe Shëndetit, si dhe shumë botime në mediat serioze shqiptare.
Merr pjesë aktive në problemet e reformës së arsimit të lartë, veçanërisht në atë të Arsimit të Lartë Profesional Mjekësor.
Ekspertiza ime profesionale është mjekësore dhe saktësisht: Anestezia- Kujdesi Intensiv - Emergjencat Mjekësore- Farmakologjia Klinike.
Artikujt e botuar brenda dhe jashtë vendit ne revista shkencore-kërkimore përmblidhen rreth 40 artikuj shkencorë kerkimore në Mjekësi.
1.MONOGRAFIA me temë `Anestezia Mbajtese me Tiopental në  operacionet e ndryshme kirurgjikale`, viti  2000  Tiranë.
1.Teksti   `REANIMACIONI`  viti 2000 Tiranë
3.Teksti    `TRAUMA`viti 2003 (i perpunuar me 2012), Tiranë
4.Teksti ‘FARMAKOLOGJIA KLINIKE’, 2010, Tiranë
5.Teksti ‘DERMATOLOGJIA’  2010, Tiranë
6.Teksti `PSIKOLOGJIA DHE DEONTOLOGJIA MJEKESORE` viti 2002 Tiranë.
7.Teksti `TERMINOLOGJIA MJEKESORE LATINE`viti 2003 Tiranë.
8.Teksti `MJEKSIA E URGJENCES` viti 2013, Tiranë
9. Teksti `INFERMJERIA KIRURGJIKALE E AVANCUAR`, viti 2022, Tirane
-Teksti `INFERMJERISTIKA E PERGJITHSHME` viti 2001 Tiranë
-Teksti `BIOLOGJIA MJEKESORE` viti 2003 Tiranë
-Teksti `SEMUNDJET INFEKTIVE`viti 2002 Tiranë
-Teksti `ANATOMIA NORMALE`viti 2001 Tiranë
-Teksti `MIKROBIOLOGJIA`viti 2003 Tiranë
-Teksti  `GERIATRIA`, vitit 2005, Tiranë
-Leksione si pedagog i jashtëm për Specialitetin e Anestezi-Reanimacionit nga viti 2000 e në vazhdim.
Botime te teksteve mesimore per Fakultetin e Mjekesise dhe per Infermjerinë  9 tekste mësimore rreth 3000 faqe, me referencat përkatese.
Hapje degesh te reja Profesionale me kurrikulat e programet perkatëse- të parat në Arsimin e Larte si: ‘Logopedi’, ‘Teknik Laboratori’, ‘Infemjeri e Përgjithshme’ dhe ‘Mami’ sipas kërkesave të Deklarates së Bolonjës ne Shkollen e Larte te Infermjerise,
Me vone ne Departamentin e Mjekesi/Infermjeri te Fakultetit te Shkencave Profesionale ne Universitetin Aleksander Moisiu hapi Master Profesional `Infermjeri Kirurgjikale` dhe permiresoi kurrikulat e Programit Infermjeri, Fizioterapi dhe Asistence Dentare te ketij Fakulteti.
Ne Universitetin Europian te Tiranes, ndihmoi esencialisht ne hapjen e Fakultetit te Shkencave Teknike Mjekesore, duke permiresuar Programet Infermjeri, Fizioterapi, Imazheri dhe duke perzgjedhur Pedagoge cilesore si dhe ndihme bazike ne realizimin e Praktikave per Studentet ne QSUT, Spitali Universitar i Traumes, etj.
Ç’do vit pas vitit 2000, ka  pjesmarje ne konferenca shkencore te Specialitetit Anestezi-Reanimacion dhe në Konferenca dhe Aktivitete të Shoqatave Mjekësore Kirurgjikale dhe të Traumës.
Ka botuar me dhjetra Artikuj kërkimorë shkencorë në revistat jashtë vendit dhe brënda vendit.
KArtikujt brënda vendit janë botuar në revistat Demografia, Medicus Maqedoni, Medicus i UET, etj.
Anëtar i Shoqatës se `Anestezi – Reanimacionit` të Shqipërisë  dhe të  Shoqatës së Dhimbjes.
Si autor librash publicistikeë dhe Artistikë janë si më poshtë:
-       Ka botuar Librin `Të Penduarit` - viti 1999.
-       Ka botuar dhe promovuar me 31 tetor 2021 volumin me Tregime ` Dedikim per Zonjen Z`.
-       Volume Publicistike me titullin `Kombi Shqiptar Univers Historik dhe Fetar`  në pese volume, botuar gjate viteteve 2013-2021.
-       Ne panairin e Librit 16 nentor 2022 -20 nentor 2022 promovoi volumin e 6 te ``Kombi Shqiptar Univers Historik dhe Fetar` `
-      Po ne kete Panair te Librit 16 nentor - 20 nentor 2022, promovoi librin e ri historik  `Perse Arber&Epirotet u kthyen ne Shqiptare`.
Beteja e Pantinës
Beteja e Pantinës u zhvillua në fushën e fshatit Pantinë të Komunës së Vushtrrisë, midis Perandorisë Bizantine dhe Principatës së Madhe të Serbisë në vitin 1167. Ajo ishte pjesë e një lufte lidhur me trashëgiminë brenda Serbisë mesjetare, në të cilën bizantinët ndërhynë në emër të Princit të Madh të rrëzuar Tihomir kundër vëllait të tij më të vogël rebel, Princ Nemanja, i cili doli fitimtar dhe u kurorëzua më pas.
Sfondi
Princi Nemanja i Ibrit, Toplicës, Rasinës dhe Rekës ishte inferior i zotit dhe vëllait të tij më të madh, princit të madh Tihomir. Kur Nemanja ndërtoi manastire pa u konsultuar me Tihomirin, ky i fundit e kapi Nemanjan dhe e lidhi me zinxhirë duke i sekuestruar edhe tokat. Por mbështetësit e Nemanjës brenda klerit, të cilët e kishin mirëpritur ndërtimin e kishave nga ana e tij dhe gjithashtu e kështu i kishin respektuar në masë të madhe, komplotuan për ta liruar. Nemanja u lirua më vonë dhe rifitoi sundimin në disa nga tokat e tij të mëparshme. Më pas, ai rrëzoi me sukses Tihomirin, i cili u arratis në territorin e Perandorisë Bizantine bashkë me vëllezërit e tij.
Beteja
Një ushtri bizantine u mblodh për aleatin bizantin Tihomir, i cili erdhi nga Shkupi. Edhe pse nuk dihet nëse ata shërbenin si mercenarë apo trupa ndihmëse, shumë të huaj, duke përfshirë grekë, turqë dhe frankë, ishin pjesë e forcave besnike të Tihomirit. Dy ushtritë u përplasën në Pantinë shat në Komunën e Vushtrrisë, Kosova e sotme. Pas një beteje vendimtare, forca bizantine u shtyp dhe shpejt filloi të tërhiqej. Tihomiri u mbyt në lumin Silnica ndërsa vëllezërit e mbetur të Nemanjës u falen, duke njohur Stefan Nemanin si sundimtarin suprem, i kurorëzuar si "Sundimtari i Gjithë Serbisë".
Pasojat
Beteja ishte vendimtare për faktin se ajo siguroi unitetin e të gjithë princave serbë dhe besnikërinë e tyre përfundimtare ndaj Stefan Nemanjës. Kjo më vonë hapi rrugën për konsolidimin e Serbisë dhe formimin e saj përfundimtar në një mbretëri.
Simone de Beauvoir
parapamje|Simone de Beauvoir-i dhe Jean-Paul Sartre-i në [[Pekini|Pekin, 1955]]
Simone Lucie Ernestine Marie Bertrand de Beauvoir ( shqip: Simonë dë Bovuar; ; 9 janar 1908 – 14 prill 1986) ishte një shkrimtare franceze, intelektuale, filozofe ekzistencialiste, aktiviste politike, feministe dhe teoriciente shoqërore. Megjithëse ajo nuk e konsideronte veten një filozofe, ajo pati një ndikim të madh në ekzistencializmin dhe teorinë feministe.
Vitet e hershme
Simone de Beauvoir u lind në Paris më 9 janar 1908. Prindërit e saj ishin Georges Bertrand de Beauvoir, një sekretar ligjor i cili dikur aspironte të bëhej aktor dhe Françoise de Beauvoir (Brereur), vajza e një bankieri të pasur dhe katolike e devotshme. Motra e Simone-s, Hélène, lindi dy vjet më vonë. Familja luftoi për të ruajtur statusin e tyre borgjez edhe pas humbjes së pasurisë menjëherë pas Luftës së Parë Botërore. Asokohe Françoise (Fransuaza) këmbënguli që të dyja vajzat të dërgoheshin në një shkollë prestigjioze të manastirit. De Beauvoir vetë ishte fetare, kur ishte fëmijë sa që synonte të bëhej murgeshë. Ajo përjetoi një krizë besimi në moshën 14-vjeçare, pas së cilës ajo mbeti ateiste për pjesën tjetër të jetës së saj.
Vitet e mesme
Nga viti 1929 deri më 1943, De Beauvoir dha mësim në lice në mënyrë që të mos mbështetej jo vetëm nga të ardhurat e shkrimeve të saj. Ajo dha mësim në Lycée Montgrand (Marsejë), Lycée Jeanne-d'Arc (Rouen) dhe Lycée Molière (Paris) (1936-39).
Gjatë tetorit të 1929-ës, Jean-Paul Sartre dhe De Beauvoir u lidhën dhe pas një ballafaqimi me babain e saj, Sartri i kërkoi asaj të martohej me të. Një ditë, ndërsa ata ishin ulur jashtë Luvrit, ai tha, "Le të nënshkruajmë një kontratë dyvjeçare". Afër fundit të jetës së saj, de Beauvoir tha: "Martesa ishte e pamundur, nuk kisha asnjë dhunti." Kështu, ata kishin në një marrëdhënie të gjatë. De Beauvoir zgjodhi të mos martohej kurrë dhe të mos krijonte një familje me Sartrin. Ajo nuk kishte fëmijë.
Ferdinand II i Aragonit
Ferdinand II (Aragonisht: Ferrando II; Katalanisht: Ferran II; Baskisht: Errando II; Spanjisht: Fernando II; 10 mars 1452 - 23 janar 1516) ishte Mbreti i Aragonës nga viti 1479 deri në vdekjen e tij dhe me martesë Mbreti i Kastiles (si Ferdinand V) nga 1474 në 1504, duke mbretëruar mbi një Spanjë të bashkuar në mënyrë dinastike së bashku me gruan e tij Isabela I. Ferdinand konsiderohet de facto Mbreti i parë i Spanjës, duke u përshkruar si i tillë gjatë jetës së tij, megjithëse Kastile dhe Aragoni mbetën de jure dy mbretëri të ndryshme deri në Dekretet e Nueva Planta të vitit 1716.
Kurora e Aragonës që ai trashëgoi në vitin 1479 përfshinte mbretëritë e Majorkës, Sardenjës, Siçilisë dhe Valencisë, si dhe Principata e Katalonjës. Në vitin 1469, ai u martua me Infante Isabela, mbretëreshën e ardhshme të Kastiles, e cila u konsiderua si "gur themeli politik dhe martesor në themel të monarkisë spanjolle". Si pasojë e martesës, ai u bë Mbreti jure uxoris i Kastiles si Ferdinand V, kur Isabela mbajti kurorën e Kastiles, deri në vdekjen e saj më 1504. Në vdekjen e Isabelës kurora e Kastiles i kaloi vajzës së tyre Joanna, sipas kushteve të marrëveshjes së tyre paramartesore dhe testamentit të fundit të Isabelës, dhe Ferdinand humbi statusin e tij monarkik në Kastile. Burri i Joanës, Filipi, u bë Mbreti de jure uxoris i Kastiles, por vdiq më 1506, dhe Joanna qeverisi në të drejtën e saj. Në vitin 1504, pas një lufte me Francën, ai u bë Mbret i Napolit si Ferdinand III, duke ribashkuar Napolin me Siçilinë përgjithmonë dhe për herë të parë që nga viti 1458. Në vitin 1506, si pjesë e një traktati me Francën, Ferdinand u martua me Germaine e Foix të Francës, por djali dhe fëmija i vetëm i Ferdinandit nga ajo martesë vdiq shpejt pas lindjes. (Sikur fëmija të mbijetonte, bashkimi personal i kurorave të Aragonës dhe Kastiles do të kishte pushuar). Në vitin 1508, Ferdinand u njoh si regjent i Kastiles, pas sëmundjes së pretenduar mendore të Joanës, deri në vdekjen e tij më 1516. Në vitin 1512, ai u bë Mbreti i Navarres me pushtim. Në vdekjen e Ferdinandit, djali i Joanës, nipi i Ferdinandit, Charles I, u bë sundimtar i të gjitha mbretërive Iberike, përveç Portugalisë.
Ferdinand kishte një rol në inaugurimin e takimeve të para evropiane në Amerikën e ardhshme, pasi ai dhe Isabela sponsorizuan udhëtimin e parë të Kristofor Kolombit, në vitin 1492. Ai vit ishte fitorja përfundimtare në luftën me Granadën e cila mundi të fundit shtetin mysliman në Iberi dhe gjithë Evropën Perëndimore. Kjo solli në fund ripushtimin shekullor të krishterë të Iberisë. Për atë fitore të krishterë, Papa Aleksandri VI, i lindur në Mbretërinë e Valencias, i dha çiftit mbretëror titullin e Monarkëve Katolikë.
Guadalajara
Guadalajara është qytet në Meksikë, ndodhet në rajonin Jalisco. Është qyteti i katërt më i popullarizuar në Meksikë. Guadalajara është qyteti i 10-të në Amerikën Latine më popullësi.
Banesa e llojit vilë (PNUDI)
Banesa e llojit vilë (PNUDI) është një monument i trashëgimisë kulturore në rrethin e Tiranës, në qarkun e Tiranës, Shqipëri. Ky monument është i llojit "Arkitekture", i miratuar me numër "122 më 05.03.2007".
Antitrupat e receptorit anti-glutamat
Një antitrup (Ab), i njohur gjithashtu si një imunoglobulinë (Ig), është një proteinë e madhe në formë Y e përdorur nga sistemi imunitar për të identifikuar dhe neutralizuar objekte të huaja si bakteret dhe viruset patogjene. Antitrupi njeh një molekulë unike të patogjenit, të quajtur antigjen. Çdo majë e "Y" të një antitrupi përmban një paratop (analog me një bllokues) që është specifik për një epitop të veçantë (analog me një çelës) në një antigjen, duke i lejuar këto dy struktura të lidhen së bashku me saktësi. Duke përdorur këtë mekanizëm lidhës, një antitrup mund të etiketojë një mikrob ose një qelizë të infektuar për sulm nga pjesë të tjera të sistemit imunitar, ose mund ta neutralizojë atë drejtpërdrejt (për shembull, duke bllokuar një pjesë të një virusi që është thelbësor për pushtimin e tij).
Për të lejuar sistemin imunitar të njohë miliona antigjene të ndryshëm, vendet e lidhjes së antigjenit në të dy majat e antitrupave vijnë në një larmi po aq të gjerë. Në të kundërt, pjesa e mbetur e antitrupave është relativisht konstante. Ndodh vetëm në disa variante, të cilat përcaktojnë klasën ose izotipin e antitrupave: IgA, IgD, IgE, IgG ose IgM. Rajoni konstant në trungun e antitrupave përfshin vende të përfshira në ndërveprimet me komponentët e tjerë të sistemit imunitar. Prandaj, klasa përcakton funksionin e shkaktuar nga një antitrup pas lidhjes me një antigjen, përveç disa veçorive strukturore. Antitrupat nga klasa të ndryshme ndryshojnë gjithashtu në atë se ku lirohen në trup dhe në cilën fazë të përgjigjes imune.
Së bashku me qelizat B dhe T, antitrupat përbëjnë pjesën më të rëndësishme të sistemit imunitar adaptiv. Ato ndodhin në dy forma: njëra që është e lidhur me një qelizë B dhe tjetra, një formë e tretshme, që është e palidhur dhe gjendet në lëngjet jashtëqelizore si plazma e gjakut. Fillimisht, të gjithë antitrupat janë të formës së parë, të bashkangjitur në sipërfaqen e një qelize B - këta më pas quhen receptorë të qelizave B (BCR). Pasi një antigjen lidhet me një BCR, qeliza B aktivizohet për t'u shumuar dhe diferencuar ose në qeliza plazmatike, të cilat sekretojnë antitrupa të tretshëm me të njëjtin paratop, ose në qeliza B memorike, të cilat mbijetojnë në trup për të mundësuar imunitet afatgjatë ndaj antigjenit. Antitrupat e tretshëm lëshohen në gjak dhe në lëngjet e indeve, si dhe në shumë sekrecione. Për shkak se këto lëngje njiheshin tradicionalisht si humor, imuniteti i ndërmjetësuar nga antitrupat ndonjëherë njihet ose konsiderohet si pjesë e imunitetit humoral. Njësitë e tretshme në formë Y mund të shfaqen individualisht si monomere, ose në komplekse prej dy deri në pesë njësi.
Antitrupat janë glikoproteina që i përkasin superfamiljes së imunoglobulinave. Termat antitrup dhe imunoglobulinë shpesh përdoren në mënyrë të ndërsjellë, megjithëse termi "antitrup" ndonjëherë rezervohet për formën e sekretuar, të tretshme, d.m.th. duke përjashtuar receptorët e qelizave B. Antitrupat janë glikoproteina që i përkasin superfamiljes së imunoglobulinave. Termat antitrup dhe imunoglobulinë shpesh përdoren në mënyrë të ndërsjellë, megjithëse termi 'antitrup' ndonjëherë rezervohet për formën e sekretuar, të tretshme, d.m.th. duke përjashtuar receptorët e qelizave B.
Struktura
Antitrupat janë proteina të rënda (~ 150 kDa) me madhësi rreth 10 nm, të renditura në tre rajone globulare që përafërsisht formojnë një formë Y.
Tek njerëzit dhe shumica e gjitarëve, një njësi antitrupash përbëhet nga katër zinxhirë polipeptidikë; dy zinxhirë të rëndë identikë dhe dy zinxhirë të lehtë identikë të lidhur me lidhje disulfide.[8] Çdo zinxhir është një seri domenesh: sekuenca disi të ngjashme me rreth 110 aminoacide secila. Këto fusha zakonisht përfaqësohen në skema të thjeshtuara si drejtkëndësha. Zinxhirët e lehtë përbëhen nga një domen i ndryshueshëm VL dhe një domen konstant CL, ndërsa zinxhirët e rëndë përmbajnë një domen të ndryshueshëm VH dhe tre deri në katër domene konstante CH1, CH2, ...
Strukturisht një antitrup ndahet gjithashtu në dy fragmente që lidhin antigjenin (Fab), që përmbajnë nga një domen VL, VH, CL dhe CH1 secila, si dhe fragmentin e kristalizuar (Fc), duke formuar trungun e formës Y.[10] Midis tyre ndodhet një rajon me varëse të zinxhirëve të rëndë, fleksibiliteti i të cilit lejon që antitrupat të lidhen me çifte epitopësh në distanca të ndryshme, të formojnë komplekse (dimerë, trimerë, etj.) dhe të lidhin më lehtë molekulat efektore.
Vendi i lidhjes së antigjenit
Domenet e ndryshueshme mund të referohen gjithashtu si rajoni FV. Është nënrajoni i Fabit që lidhet me një antigjen. Më konkretisht, çdo fushë e ndryshueshme përmban tre rajone hipervariabile – aminoacidet që shihen atje ndryshojnë më shumë nga antitrupi në antitrup. Kur proteina paloset, këto zona krijojnë tre sythe të fijeve β, të lokalizuara pranë njëra-tjetrës në sipërfaqen e antitrupave. Këto sythe quhen rajone përcaktuese të komplementaritetit (CDR), pasi forma e tyre plotëson atë të një antigjeni. Tre CDR nga secili prej zinxhirëve të rëndë dhe të lehtë së bashku formojnë një vend lidhës të antitrupave, forma e të cilit mund të jetë çdo gjë, nga një xhep me të cilin lidhet një antigjen më i vogël, në një sipërfaqe më të madhe, në një zgjatim që ngjitet në një brazdë në një antigjen. Megjithatë, në mënyrë tipike, vetëm disa mbetje kontribuojnë në pjesën më të madhe të energjisë lidhëse.
Ekzistenca e dy vendeve identike të lidhjes së antitrupave lejon që molekulat e antitrupave të lidhen fort me antigjenin shumëvalent (vendet përsëritëse të tilla si polisaharidet në muret e qelizave bakteriale, ose vende të tjera në një distancë të caktuar), si dhe të formojnë komplekse antitrupash dhe antigjen-antitrup më të mëdhenj. komplekset. Lidhja e kryqëzuar që rezulton luan një rol në aktivizimin e pjesëve të tjera të sistemit imunitar.
Strukturat e CDR-ve janë grupuar dhe klasifikuar nga Chothia et al. dhe së fundmi nga North et al. dhe Nikoloudis et al. Megjithatë, përshkrimi i vendit të lidhjes së një antitrupi duke përdorur vetëm një strukturë të vetme statike kufizon kuptimin dhe karakterizimin e funksionit dhe vetive të antitrupit. Për të përmirësuar parashikimin e strukturës së antitrupave dhe për të marrë parasysh lëvizjet e lakut CDR dhe ndërfaqes të lidhura ngushtë, paratopet e antitrupave duhet të përshkruhen si gjendje ndërkonvertuese në tretësirë ​​me probabilitete të ndryshme.
Në kuadrin e teorisë së rrjetit imunitar, CDR quhen edhe idiotipe. Sipas teorisë së rrjetit imunitar, sistemi imunitar adaptiv rregullohet nga ndërveprimet midis idiotipeve.
Rajoni Fc
Rajoni Fc (trungu i formës Y) është i përbërë nga domene konstante nga zinxhirët e rëndë. Roli i tij është në modulimin e aktivitetit të qelizave imune: është vendi ku lidhen molekulat efektore, duke shkaktuar efekte të ndryshme pasi rajoni i antitrupave Fab lidhet me një antigjen. Qelizat efektore (të tilla si makrofagët ose qelizat vrasëse natyrore) lidhen nëpërmjet receptorëve të tyre Fc (FcR) në rajonin Fc të një antitrupi, ndërsa sistemi i komplementit aktivizohet duke lidhur kompleksin e proteinës C1q. IgG ose IgM mund të lidhen me C1q, por IgA nuk mundet, prandaj IgA nuk aktivizon rrugën klasike të komplementit.
Një rol tjetër i rajonit Fc është të shpërndajë në mënyrë selektive klasa të ndryshme të antitrupave në të gjithë trupin. Në veçanti, receptori Fc neonatal (FcRn) lidhet me rajonin Fc të antitrupave IgG për ta transportuar atë nëpër placentë, nga nëna te fetusi.
Antitrupat janë glikoproteina, domethënë ato kanë karbohidrate (glikane) të shtuara në mbetjet e aminoacideve të konservuara. Këto vende të ruajtura të glikozilimit ndodhin në rajonin Fc dhe ndikojnë në ndërveprimet me molekulat efektore.
Struktura e proteinave
Fundi N i çdo zinxhiri ndodhet në majë. Çdo domen imunoglobulinash ka një strukturë të ngjashme, karakteristike për të gjithë anëtarët e superfamiljes së imunoglobulinave: ai përbëhet nga 7 (për domene konstante) dhe 9 (për domene të ndryshueshme) β-vargje, duke formuar dy fletë beta në një motiv kyç grek. Fletët krijojnë një formë "sanduiçi", palosjen e imunoglobulinës, të mbajtur së bashku nga një lidhje disulfide.
Komplekset e antitrupave
Antitrupat e sekretuar mund të ndodhin si një njësi e vetme në formë Y, një monomer. Megjithatë, disa klasa antitrupash formojnë gjithashtu dimerë me dy njësi Ig (si me IgA), tetramerë me katër njësi Ig (si peshku teleost IgM), ose pentamerë me pesë njësi Ig (si IgW peshkaqeni ose IgM i gjitarëve, i cili herë pas here formon edhe heksamerë gjithashtu, me gjashtë njësi).
Antitrupat gjithashtu formojnë komplekse duke u lidhur me antigjenin: ky quhet kompleks antigjen-antitrup ose kompleks imunitar. Antigjenet e vegjël mund të ndërlidhin dy antitrupa, duke çuar gjithashtu në formimin e dimerëve, trimerëve, tetramerëve të antitrupave, etj. Antigjenet shumëvalente (p.sh. qelizat me epitope të shumta) mund të formojnë komplekse më të mëdha me antitrupa. Një shembull ekstrem është grumbullimi, ose aglutinimi i qelizave të kuqe të gjakut me antitrupa në testin Coombs për të përcaktuar grupet e gjakut: grumbujt e mëdhenj bëhen të pazgjidhshëm, duke çuar në reshje të dukshme vizualisht.
Receptorët e qelizave B
Forma e lidhur me membranën e një antitrupi mund të quhet një imunoglobulinë sipërfaqësore (sIg) ose një imunoglobulinë membranore (mIg). Është pjesë e receptorit të qelizave B (BCR), i cili lejon qelizën B të zbulojë kur një antigjen specifik është i pranishëm në trup dhe shkakton aktivizimin e qelizave B. BCR përbëhet nga antitrupa IgD ose IgM të lidhura me sipërfaqen dhe heterodimerë të lidhur Ig-α dhe Ig-β, të cilët janë të aftë për transduksionin e sinjalit. Një qelizë tipike B njerëzore do të ketë 50,000 deri në 100,000 antitrupa të lidhur në sipërfaqen e saj. Pas lidhjes së antigjenit, ato grumbullohen në copa të mëdha, të cilat mund të kalojnë 1 mikrometër në diametër, në trape lipide që izolojnë BCR nga shumica e receptorëve të tjerë të sinjalizimit të qelizave. Këto arna mund të përmirësojnë efikasitetin e përgjigjes imune qelizore. Tek njerëzit, sipërfaqja e qelizave është e zhveshur rreth receptorëve të qelizave B për disa qindra nanometra, gjë që izolon më tej BCR-të nga ndikimet konkurruese.
Klasat
Antitrupat mund të vijnë në varietete të ndryshme të njohura si izotipe ose klasa. Në gjitarët placental ekzistojnë pesë klasa antitrupash të njohura si IgA, IgD, IgE, IgG dhe IgM, të cilat më tej ndahen në nënklasa si IgA1, IgA2. Parashtesa "Ig" do të thotë imunoglobulinë, ndërsa prapashtesa tregon llojin e zinxhirit të rëndë që përmban antitrupi: llojet e zinxhirit të rëndë α (alfa), γ (gama), δ (delta), ε (epsilon), μ (mu) lindin përkatësisht IgA, IgG, IgD, IgE, IgM. Tiparet dalluese të secilës klasë përcaktohen nga pjesa e zinxhirit të rëndë brenda menteshës dhe rajonit Fc.
Klasat ndryshojnë në vetitë e tyre biologjike, vendndodhjet funksionale dhe aftësinë për t'u marrë me antigjene të ndryshme, siç përshkruhet në tabelë. Për shembull, antitrupat IgE janë përgjegjës për një përgjigje alergjike që përbëhet nga çlirimi i histaminës nga qelizat mast, shpesh një kontribues i vetëm në astmë (megjithëse rrugët e tjera ekzistojnë siç ekzistojnë simptoma shumë të ngjashme me astmën ende jo teknikisht). Rajoni i ndryshueshëm i antitrupit lidhet me antigjenin alergjik, për shembull grimcat e grimcave të pluhurit të shtëpisë, ndërsa rajoni i tij Fc (në zinxhirët e rëndë ε) lidhet me receptorin Fc ε në një qelizë mast, duke shkaktuar degranulimin e tij: çlirimin e molekulave të ruajtura në granulat e tij.
Izotipi i antitrupave të një qelize B ndryshon gjatë zhvillimit dhe aktivizimit të qelizave. Qelizat B të papjekura, të cilat kurrë nuk janë ekspozuar ndaj një antigjeni, shprehin vetëm izotipin IgM në një formë të lidhur me sipërfaqen e qelizës. Limfociti B, në këtë formë të gatshme për t'u përgjigjur, njihet si "limfocitet B naiv". Limfociti B naiv shpreh si IgM sipërfaqësor ashtu edhe IgD. Shprehja e përbashkët e të dy këtyre izotipeve të imunoglobulinës e bën qelizën B të gatshme për t'iu përgjigjur antigjenit. Aktivizimi i qelizave B pason angazhimin e molekulës së antitrupit të lidhur me qelizën me një antigjen, duke bërë që qeliza të ndahet dhe të diferencohet në një qelizë që prodhon antitrupa të quajtur qelizë plazmatike. Në këtë formë të aktivizuar, qeliza B fillon të prodhojë antitrupa në një formë të sekretuar dhe jo në një formë të lidhur me membranën. Disa qeliza bija të qelizave B të aktivizuara i nënshtrohen ndërrimit të izotipit, një mekanizëm që bën që prodhimi i antitrupave të ndryshojë nga IgM ose IgD në izotipet e tjera të antitrupave, IgE, IgA ose IgG, që kanë role të përcaktuara në sistemin imunitar.
Llojet e zinxhirëve të lehtë
Tek gjitarët ekzistojnë dy lloje të zinxhirit të lehtë të imunoglobulinave, të cilat quhen lambda (λ) dhe kappa (κ). Sidoqoftë, nuk ka asnjë ndryshim të njohur funksional midis tyre dhe të dyja mund të ndodhin me cilindo nga pesë llojet kryesore të zinxhirëve të rëndë. Çdo antitrup përmban dy vargje të lehta identike: të dy κ ose të dy λ. Përqindjet e llojeve κ dhe λ ndryshojnë sipas specieve dhe mund të përdoren për të zbuluar përhapjen jonormale të kloneve të qelizave B. Lloje të tjera zinxhirësh të lehtë, si zinxhiri iota (ι), gjenden te vertebrorët e tjerë si peshkaqenë (Chondrichthyes) dhe peshqit kockor (Teleostei).
Ndërveprimet antitrup-antigjen
Paratopi i antitrupit ndërvepron me epitopin e antigjenit. Një antigjen zakonisht përmban epitope të ndryshme përgjatë sipërfaqes së tij të rregulluar në mënyrë të ndërprerë, dhe epitopet dominante në një antigjen të caktuar quhen përcaktues.
Antitrupat dhe antigjeni ndërveprojnë nga komplementariteti hapësinor (kyç dhe çelës). Forcat molekulare të përfshira në ndërveprimin Fab-epitop janë të dobëta dhe jo specifike - për shembull forcat elektrostatike, lidhjet hidrogjenore, ndërveprimet hidrofobike dhe forcat van der Waals. Kjo do të thotë se lidhja midis antitrupit dhe antigjenit është e kthyeshme dhe afiniteti i antitrupit ndaj një antigjeni është relativ dhe jo absolut. Lidhja relativisht e dobët do të thotë gjithashtu se është e mundur që një antitrup të reagojë me antigjene të ndryshëm me afinitete të ndryshme relative.
Funksioni
[[Skeda:Antibody Opsonization.svg|parapamje|1. Antitrupat (A) dhe patogjenët (B) bredhin të lirë në gjak.2. Antitrupat lidhen me patogjenët dhe mund ta bëjnë këtë në formacione të ndryshme si:a. opsonizimi
4. Fagocitoza ndodh kur patogjeni gëlltitet]] Kategoritë kryesore të veprimit të antitrupave përfshijnë si më poshtë:
Në mënyrë më indirekte, një antitrup mund të sinjalizojë qelizat imune që të paraqesin fragmente të antitrupave në qelizat T, ose të rregullojnë qelizat e tjera imune për të shmangur autoimunitetin. parapamje|IgM e sekretuar e gjitarëve ka pesë njësi Ig. Çdo njësi Ig (e etiketuar 1) ka dy rajone Fab që lidhin epitopin, kështu që IgM është në gjendje të lidh deri në 10 epitope. Qelizat B të aktivizuara diferencohen ose në qeliza që prodhojnë antitrupa të quajtura qeliza plazmatike që sekretojnë antitrupa të tretshëm ose qeliza kujtese që mbijetojnë në trup për vite më pas, në mënyrë që të lejojnë sistemin imunitar të kujtojë një antigjen dhe të përgjigjet më shpejt në ekspozimet e ardhshme.Në fazat prenatale dhe neonatale të jetës, prania e antitrupave sigurohet nga imunizimi pasiv nga nëna. Prodhimi i hershëm endogjen i antitrupave ndryshon për lloje të ndryshme të antitrupave dhe zakonisht shfaqet brenda viteve të para të jetës. Meqenëse antitrupat ekzistojnë lirshëm në qarkullimin e gjakut, ata thuhet se janë pjesë e sistemit imunitar humoral. Antitrupat qarkullues prodhohen nga qelizat B klonale që i përgjigjen në mënyrë specifike vetëm një antigjeni (një shembull është një fragment i proteinës së kapsidës së virusit). Antitrupat kontribuojnë në imunitetin në tre mënyra: Ata parandalojnë patogjenët të hyjnë ose të dëmtojnë qelizat duke u lidhur me to; ato stimulojnë heqjen e patogjenëve nga makrofagët dhe qelizat e tjera duke mbuluar patogjenin; dhe ato nxisin shkatërrimin e patogjenëve duke stimuluar përgjigje të tjera imune siç është rruga e komplementit. Antitrupat gjithashtu do të nxisin degranulimin e aminës vazoaktive për të kontribuar në imunitetin kundër llojeve të caktuara të antigjeneve (helminths, alergeneve).
Aktivizimi i komplementit
Antitrupat që lidhen me antigjenet sipërfaqësore (për shembull, mbi bakteret) do të tërheqin komponentin e parë të kaskadës së komplementit me rajonin e tyre Fc dhe do të fillojnë aktivizimin e sistemit "klasik" të komplementit. Kjo rezulton në vrasjen e baktereve në dy mënyra. Së pari, lidhja e antitrupave dhe molekulave të komplementit shënon mikrobin për gëlltitje nga fagocitet në një proces të quajtur opsonizim; këto fagocite tërhiqen nga disa molekula të komplementit të krijuara në kaskadën e komplementit. Së dyti, disa komponentë të sistemit të komplementit formojnë një kompleks sulmi membranor për të ndihmuar antitrupat të vrasin bakterin drejtpërdrejt (bakteroliza).
Aktivizimi i qelizave efektore
Për të luftuar patogjenët që riprodhojnë qelizat e jashtme, antitrupat lidhen me patogjenët për t'i lidhur ato së bashku, duke i shkaktuar ato të aglutinohen. Meqenëse një antitrup ka të paktën dy paratopa, ai mund të lidhë më shumë se një antigjen duke lidhur epitope identike të bartura në sipërfaqet e këtyre antigjeneve. Duke mbuluar patogjenin, antitrupat stimulojnë funksionet efektore kundër patogjenit në qelizat që njohin rajonin e tyre Fc.
për patogjenë të ndryshëm.
Antitrupat natyralë
Njerëzit dhe primatët më të lartë prodhojnë gjithashtu "antitrupa natyralë" që janë të pranishëm në serum përpara infeksionit viral. Antitrupat natyrorë janë përcaktuar si antitrupa që prodhohen pa ndonjë infeksion të mëparshëm, vaksinim, ekspozim ndaj antigjenit të huaj ose imunizim pasiv. Këto antitrupa mund të aktivizojnë rrugën klasike të komplementit që çon në lizën e grimcave të virusit të mbështjellë shumë përpara se të aktivizohet përgjigja imune adaptive. Shumë antitrupa natyralë drejtohen kundër disaharidit galaktozë α(1,3)-galaktozë (α-Gal), i cili gjendet si një sheqer përfundimtar në proteinat e glikoziluara të sipërfaqes qelizore dhe gjenerohet si përgjigje ndaj prodhimit të këtij sheqeri nga bakteret që përmbahen në zorrët e njeriut. Refuzimi i organeve ksenotransplantuar mendohet të jetë, pjesërisht, rezultat i antitrupave natyralë që qarkullojnë në serumin e marrësit që lidhen me antigjenet α-Gal të shprehura në indin e dhuruesit.
Diversiteti i imunoglobulinave
Pothuajse të gjithë mikrobet mund të shkaktojnë një përgjigje antitrupash. Njohja dhe çrrënjosja e suksesshme e shumë llojeve të ndryshme të mikrobeve kërkon diversitet midis antitrupave; përbërja e tyre aminoacide ndryshon duke i lejuar ata të ndërveprojnë me shumë antigjenë të ndryshëm. Është vlerësuar se njerëzit gjenerojnë rreth 10 miliardë antitrupa të ndryshëm, secili i aftë për të lidhur një epitop të veçantë të një antigjeni. Megjithëse një repertor i madh antitrupash të ndryshëm krijohet në një individ të vetëm, numri i gjeneve të disponueshme për të prodhuar këto proteina është i kufizuar nga madhësia e gjenomit njerëzor. Kanë evoluar disa mekanizma gjenetikë kompleksë që lejojnë qelizat B vertebrore të gjenerojnë një grup të ndryshëm antitrupash nga një numër relativisht i vogël gjenesh antitrupash.
Ndryshueshmëria e domenit
Regjioni kromozomik që kodon një antitrup është i madh dhe përmban disa lokuse të dallueshme gjenetike për çdo domen të antitrupit - rajoni i kromozomit që përmban gjenet e zinxhirit të rëndë (IGH@) gjendet në kromozomin 14, dhe lokuset që përmbajnë gjenet e zinxhirit të lehtë lambda dhe kappa. IGL@ dhe IGK@) gjenden në kromozomet 22 dhe 2 te njerëzit. Një nga këto fusha quhet domeni i ndryshueshëm, i cili është i pranishëm në çdo zinxhir të rëndë dhe të lehtë të çdo antitrupi, por mund të ndryshojë në antitrupa të ndryshëm të krijuar nga qeliza B të veçanta. Dallimet, ndërmjet domeneve të ndryshueshme, janë të vendosura në tre unaza të njohura si rajone hipervariabile (HV-1, HV-2 dhe HV-3) ose rajone që përcaktojnë komplementaritetin (CDR1, CDR2 dhe CDR3). CDR-të mbështeten brenda domeneve të ndryshueshme nga rajonet e kuadrit të konservuar. Lokusi i zinxhirit të rëndë përmban rreth 65 gjene të ndryshëm të domenit të ndryshueshëm që të gjithë ndryshojnë në CDR-të e tyre. Kombinimi i këtyre gjeneve me një sërë gjenesh për fusha të tjera të antitrupave gjeneron një kalorësi të madhe antitrupash me një shkallë të lartë ndryshueshmërie. Ky kombinim quhet rekombinim V(D)J i diskutuar më poshtë.
Rekombinimi V(D)J
Rikombinimi somatik i imunoglobulinave, i njohur gjithashtu si rekombinimi V(D)J, përfshin gjenerimin e një rajoni unik të ndryshueshëm të imunoglobulinave. Rajoni i ndryshueshëm i çdo zinxhiri të rëndë ose të lehtë të imunoglobulinës është i koduar në disa pjesë - të njohura si segmente gjenike (nëngjene). Këto segmente quhen segmente të variablave (V), diversitetit (D) dhe bashkuese (J). Segmentet V, D dhe J gjenden në zinxhirët e rëndë Ig, por vetëm segmentet V dhe J gjenden në zinxhirët e lehtë Ig. Ekzistojnë kopje të shumta të segmenteve të gjeneve V, D dhe J dhe janë të renditura së bashku në gjenomet e gjitarëve. Në palcën e eshtrave, çdo qelizë B në zhvillim do të mbledhë një rajon të ndryshueshëm të imunoglobulinës duke zgjedhur dhe kombinuar në mënyrë të rastësishme një segment gjenik V, një D dhe një J (ose një segment V dhe një J në zinxhirin e lehtë). Meqenëse ekzistojnë kopje të shumta të secilit lloj segmenti gjeni, dhe kombinime të ndryshme të segmenteve gjenike mund të përdoren për të gjeneruar çdo rajon të ndryshueshëm imunoglobulinash, ky proces gjeneron një numër të madh antitrupash, secili me paratope të ndryshme, dhe kështu specifika të ndryshme të antigjenit. Rirregullimi i disa nëngjeneve (d.m.th. familja V2) për imunoglobulinën e zinxhirit të lehtë lambda shoqërohet me aktivizimin e mikroRNA miR-650, e cila ndikon më tej në biologjinë e qelizave B.
Proteinat RAG luajnë një rol të rëndësishëm me rekombinimin V(D)J në prerjen e ADN-së në një rajon të caktuar. Pa praninë e këtyre proteinave, rekombinimi V(D)J nuk do të ndodhte.
Pasi një qelizë B prodhon një gjen funksional imunoglobulinë gjatë rikombinimit V(D)J, ajo nuk mund të shprehë asnjë rajon tjetër të ndryshueshëm (një proces i njohur si përjashtimi alelik) kështu që çdo qelizë B mund të prodhojë antitrupa që përmbajnë vetëm një lloj zinxhiri të ndryshueshëm.
Hipermutacioni somatik dhe maturimi i afinitetit
Kjo shërben për të rritur diversitetin e grupit të antitrupave dhe ndikon në afinitetin e antigjenit të antitrupave. Disa mutacione pikash do të rezultojnë në prodhimin e antitrupave që kanë një ndërveprim më të dobët (afinitet të ulët) me antigjenin e tyre sesa antitrupi origjinal, dhe disa mutacione do të gjenerojnë antitrupa me një ndërveprim më të fortë (afinitet i lartë). Qelizat B që shprehin antitrupa me afinitet të lartë në sipërfaqen e tyre do të marrin një sinjal të fortë mbijetese gjatë ndërveprimeve me qelizat e tjera, ndërsa ato me antitrupa me afinitet të ulët jo dhe do të vdesin nga apoptoza. Kështu, qelizat B që shprehin antitrupa me një afinitet më të lartë për antigjenin do të konkurrojnë ato me afinitet më të dobët për funksionin dhe mbijetesën duke lejuar që afiniteti mesatar i antitrupave të rritet me kalimin e kohës. Procesi i gjenerimit të antitrupave me afinitet të shtuar lidhës quhet maturim i afinitetit. Maturimi i afinitetit ndodh në qelizat B të pjekura pas rikombinimit V(D)J dhe varet nga ndihma e qelizave T ndihmëse.
Ndërrimi i klasës
Ndërrimi i izotipit ose klasës është një proces biologjik që ndodh pas aktivizimit të qelizës B, i cili lejon qelizën të prodhojë klasa të ndryshme të antitrupave (IgA, IgE ose IgG). Klasat e ndryshme të antitrupave, dhe në këtë mënyrë funksionet efektore, përcaktohen nga rajonet konstante (C) të zinxhirit të rëndë të imunoglobulinës. Fillimisht, qelizat B naive shprehin vetëm IgM dhe IgD të sipërfaqes qelizore me rajone identike të lidhjes së antigjenit. Çdo izotip është përshtatur për një funksion të veçantë; prandaj, pas aktivizimit, një antitrup me një funksion efektor IgG, IgA ose IgE mund të kërkohet për të eliminuar në mënyrë efektive një antigjen. Ndërrimi i klasës lejon qelizat bija të ndryshme nga e njëjta qelizë B e aktivizuar të prodhojnë antitrupa të izotipeve të ndryshme. Vetëm rajoni konstant i zinxhirit të rëndë të antitrupave ndryshon gjatë ndërrimit të klasës; rajonet e ndryshueshme, dhe për këtë arsye specifika e antigjenit, mbeten të pandryshuara. Kështu, pasardhësit e një qelize të vetme B mund të prodhojnë antitrupa, të gjithë specifikë për të njëjtin antigjen, por me aftësinë për të prodhuar funksionin efektor të përshtatshëm për çdo sfidë antigjenike. Ndërrimi i klasës shkaktohet nga citokinat; izotipi i krijuar varet nga cilat citokina janë të pranishme në mjedisin e qelizave B.
Ndërrimi i klasës ndodh në vendndodhjen e gjenit të zinxhirit të rëndë nga një mekanizëm i quajtur rekombinimi i ndërrimit të klasës (CSR). Ky mekanizëm mbështetet në motive nukleotide të konservuara, të quajtura rajone ndërruese (S), të gjetura në ADN-në në rrjedhën e sipërme të çdo gjeni të rajonit konstant (përveç zinxhirit δ). Vargu i ADN-së thyhet nga aktiviteti i një sërë enzimash në dy rajone të përzgjedhura S. Eksoni i domenit të ndryshueshëm ribashkohet përmes një procesi të quajtur bashkim fundor jo-homolog (NHEJ) në rajonin e dëshiruar konstant (γ, α ose ε). Ky proces rezulton në një gjen imunoglobulinë që kodon një antitrup të një izotipi të ndryshëm.
Emërtimet e specifikave
Një antitrup mund të quhet monospecifik nëse ka specifikë për të njëjtin antigjen ose epitop, ose bispecifik nëse ata kanë afinitet për dy antigjenë të ndryshëm ose dy epitopë të ndryshëm në të njëjtin antigjen. Një grup antitrupash mund të quhen polivalent (ose jospecifik) nëse kanë afinitet për antigjene ose mikroorganizma të ndryshëm. Imunoglobulina intravenoze, nëse nuk shënohet ndryshe, përbëhet nga një shumëllojshmëri IgG të ndryshme (IgG poliklonale). Në të kundërt, antitrupat monoklonal janë antitrupa identikë të prodhuar nga një qelizë e vetme B.