cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Saint-Dizier
Po podacima iz 2010. godine broj stanovnika u mestu je bio 25.526.
Bitka kod Utike (49. pne.)
Bitka kod Utike se odigrala godine za vrijeme Cezarovog građanskog rata 49. pne. između rimske popularske vojske pod Gajem Skribonijem Kurionom na jednoj te numidijske vojske pod Jubom I na drugoj strani. Završila je Kurionovom pobjedom, ali ona nije imala odlučujući karakter, s obzirom da je Juba ipak uspio svoju vojsku spojiti sa svojim saveznicima - optimatskom vojskom Publija Acija Vara - te Kurionu kasnije nanijeti poraz u na rijeci Bagradas.
Răduțești (razvrstavanje)
Răduțești ima više značenja:
C17H15O7
Molekulska formula C17H15O7 se može odnositi na:
Rădulești (razvrstavanje)
Rădulești ima više značenja:
Suchitlán (razvrstavanje)
Suchitlán ima više značenja:
Golubovci
Golubovci je gradsko naselje i sedište gradske opštine Golubovci u glavnom gradu Podgorica u Crnoj Gori. Prema popisu iz 2003. bilo je 2.869 stanovnika (prema popisu iz 1991. bilo je 2.788 stanovnika).
Geografija
Golubovci su najveće naselje u Zetskoj ravnici.
Demografija
U naselju Golubovci živi 2.115 punoletnih stanovnika, a prosečna starost stanovništva iznosi 35,8 godina (35,2 kod muškaraca i 36,4 kod žena). U naselju ima 716 domaćinstava, a prosečan broj članova po domaćinstvu je 4,01.
Stanovništvo u ovom naselju veoma je heterogeno, a u poslednja tri popisa, primećen je porast u broju stanovnika.
El Tecuán (razvrstavanje)
El Tecuán ima više značenja:
Zoltan, Ghidfalău
Zoltan je naselje u Rumuniji u okrugu Kovasna u opštini Ghidfalău.
Prema proceni iz 2013. u naselju je živelo 380 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 536 m.
Wernersberg
Vernersberg je opština u njemačkoj saveznoj državi Rajna-Palatinat. Jedno je od 74 opštinska središta okruga Zidlihe Vajnštrase. Prema procjeni iz 2010. u opštini je živjelo 1.152 stanovnika. Posjeduje regionalnu šifru (AGS) 7337083.
El Tejabán (razvrstavanje)
El Tejabán ima više značenja:
Las Ceibillas, Tiquicheo de Nicolás Romero
Las Ceibillas je naselje u Meksiku, u saveznoj državi Michoacán, u opštini Tiquicheo de Nicolás Romero.
Prema proceni iz 2014. godine u naselju je živelo 34 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 714 m.
Ponte Grotta, Caserta
Ponte Grotta je naselje u Italiji u provinciji Caserta, u regiji Campania.
Prema proceni iz 2011. u naselju je živelo 130 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 73 m.
Corneillan (Žers)
Kornejan je naselje i opština u južnoj Francuskoj u regionu Središnji-Pirineji, u departmanu Žers koja pripada prefekturi Mirand.
Po podacima iz 1999. godine u opštini je živelo 147 stanovnika, a gustina naseljenosti je iznosila 17 stanovnika/km². Opština se prostire na površini od 8,47 km². Nalazi se na srednjoj nadmorskoj visini od 152 metara (maksimalnoj 160 m, a minimalnoj 85 m).
Možemo!
Možemo! – politička platforma i stranka, je hrvatska platforma lokalnih zelenih i ljevičarskih pokreta nastalih oko inicijativa da oforme zelenu ljevicu i socijalno progresivnu stranku u Hrvatskoj za djelovanje na nacionalnoj razini za EU i parlamentarne izbore.
Ključne vrijednosti
Stranka se određuje kao široka i progresivna platforma s ciljem uključivanja članova i glasača koji rezoniraju sa vrijednostima lijeve, uključujući radikalno lijeve, zelene i politike održivosti, do demokratskog socijalizma. Ključne vrijednosti uključuju: opću decentralizaciju razvoja i ekonomsku, socijalnu i rodnu jednakost, smanjenje energetske i prehrambene ovisnosti, te neovisnost medija i poticaj inovacija. Modeli razvoja predlažu smanjenje prekarnosti rada, jačanje ekonomske demokracije, osnaživanje sindikalizma, te prava radnika općenito.
Povijest
Stranka je nastala iz inicijalnog odbora od 26 aktivista i ljevo orijentiranih političara, uglavnom iz Zagreb je NAŠ! ali i uključujući neovisne pokrete iz drugih djelova zemlje unutar istog političkog i ideološkog spektra.
Osnivanje
Stranka je zvanično osnovana 10 veljače 2019. pred EU Parlamentarne izbore te godine, sa primarnim fokusom na edukaciju (izobrazbu), bolje politike u zdravstvu, socijalnu i rodnu jednakost, podršku migrantima, obnovljivim izvorima energije i održivoj poljoprivredi.
Osnivačka skupština je definirala da stranka nema oficijelnog predsjednika, već dvoje koordinatora – a meću članstvom su izabrani Sandra Benčić i Teodor Celakoski, koji sa još pet članova čine upravu. Drugi poznati članovi inicijative u tom trenu, a većina je ostala aktivna, su bili Danijela Dolenec, Damir Bakić, Iskra Mandarić, Đuro Capor, Urša Raukar, Vilim Matula, Dario Juričan, Mima Simić, Ivo Špigel, Tomislav Tomašević i ostali.
2019 EU izbori
Stranka Možemo!, Nova ljevica, Održivi razvoj Hrvatske (ORAH) formirali su koaliciju 28 ožujka 2019. za Evropske Parlamentarne izbore 2019, gdje su očekivale osvojiti jedno predstavničko mjesto. To mjesto bi djelile u rotacijskom principu.
Koalicija je dobila 19,313 glasova što je 1.79% od ukupnog broja.
Parlamentarni izbori 2020.
Za Parlamentarne izbore 2020. platforma/stranka ima doabr rating od početka kampanje i ima dnevno medijsko praćenje. Bivši neovisni parliamentarac Bojan Glavašević se pridružio stranci za sada kao neovisni kandidat.
Frontmen legendarnog punk-rock banda Hladno Pivo, Mile Kekin i njegova žena Ivana (profesionalno psihologinja) su se pridružili strančkoj listi kao  socijalisti koji su zabrinuti odsustvom socijalnih politika u centralističkoj-ljevici stranka SDP. Također je autor pjesme koju stranka koristi za promociju Sretni ljudi. Poznati redalj i multi-talentirani izvedbeni umjetnik Mario Kovač također se pridružio kao kandidat liste za dijasporu (kroz satiričke nastupe i uporabu medija). Uz sve to posljedni tjedana pred izbore podršku su videom dale javne figure poput oskarovke i aktistkinje Jane Fonda ili čak glas (umjetnici iz Hrvatske). Iako uz skromne financijske resurse (pribavljene isključivo malim donacijama)Možemo! platforma je potvrdila i povećala popularnost (dok su obje vladajuće stranke doživile pad), osobito u Zagrebu gdje će lako biti najveće iznenađenje izbora.
Rădești (razvrstavanje)
Rădești ima više značenja:
C17H14O5
Molekulska formula C17H14O5 se može odnositi na:
UTC-10
thumb|500px|UTC-10: plavo (decembar), narančasto (jun), žuto (cijela godina), svjetloplavo - morska područja
UTC−10 je vremenska zona koja se koristi:
Kao standardno vrijeme (zima na sjevernoj hemisferi)
Časové pásmo Huso horario
Shoulder Arms
Shoulder Arms (u bivšoj Jugoslaviji distribuiran pod naslovom O desno rame) je američka crno-bijela nijema filmska komedija snimljena 1918. u režiji Charlieja Chaplina, koji tumači i naslovnu ulogu. Film je napravljen nakon ulaska SAD u prvi svjetski rat, te je osim komercijalne imao i propagandnu svrhu, odnosno Chaplin je njime svoju globalnu popularnost nastojao iskoristiti kako bi pomogao ratnim naporima svoje nove domovine. U njemu je tumačio lik pripadnika američke vojske poslanog na ratište u Francusku gdje doživljava razne bizarne i komične pustolovine. Shoulder Arms, koji je premijeru imao nedugo prije samog završetka rata, imao je izvrsnu gledanost i kritike, te predstavljao dotada najveći uspjeh u Chaplinovoj karijeri.
Thine Own Self
Thine Own Self je epizoda američke science fiction TV-serije Star Trek: The Next Generation, premijerno emitirana 14. februara 1994. godine. Radnja prikazuje kako Deanna Troi polaže ispit za mjesto zapovjednog oficira, dok Data doživi amneziju nakon incidenta na planetu sa primitivnom tehnologijom.
Scenario za epizodu je napisao Roland D. Moore, dijelom inspiriran klasičnim hollywoodskim filmom Frankenstein, a dijelom stvarnim događajima vezanim uz incident u Goianiji.
Barranca la Primavera, Concepción de Buenos Aires
Barranca la Primavera je naselje u Meksiku, u saveznoj državi Jalisco, u opštini Concepción de Buenos Aires.
Prema proceni iz 2014. godine u naselju je živelo 22 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 1988 m.
Hartland, Vermont
Hartland je naseljeno mesto bez administrativnog statusa u američkoj saveznoj državi Vermont.
Demografija
Po popisu iz 2010. godine broj stanovnika je 380.
Čardak (Zavidovići)
Čardak je naseljeno mjesto u Bosni i Hercegovini u opštini Zavidovići koja pripada entitetu Federacija Bosne i Hercegovine. Na popisu stanovništva 1991. u njemu je živjelo 557 stanovnika.
Niko Anđus
Niko Anđus (Tudorovići, 15. 12. 1912 — Mrčevac, 9. 7. 1944), učesnik Narodnooslobodilačke borbe (NOB) i narodni heroj Jugoslavije.
Biografija
Niko Anđus je rođen 12. 12. 1912 godine u selu Tudorovići, kod Budve. Pre Drugog svetskog rata bavio se zemljoradnjom. Član Komunističke partije Jugoslavije (KPJ) postao je u avgustu 1940 godine.
NOB se priključio 1941 godine. Bio je učesnik Trinaestojulskog ustanka, a posle njegovoh sloma je kao ilegalac radio na jačanju Narodnooslobodilačkog pokreta (NOP). Početkom 1942 godine postao je politički komesar novoformirane Paštrovske čete Primorskog partizanskog bataljona, koji se nalazio u sastavu Lovćenskog partizanskog odreda.
U proleće 1942, deo boraca Lovćenskog odreda, među kojima i Niko je stupio u Četvrtu crnogorsku proletersku udarnu brigadu. U ovoj jedinici Niko je primio dužnost političkog komesara Treće čete Drugog bataljona. Kasnije je postavljen za političkog komesara Drugog bataljona, a krajem 1942 godine je prešao u Drugu dalmatinsku udarnu brigadu gde je takođe obavljao dužnost političkog komesara bataljona. Učestvovao je u mnogim borbama vođenim tokom pohoda u Bosansku krajinu, posebno se istakao u borbama kod Bugojna, Kupresa, Livna i Kladnja, kao i borbama vođenim tokom Četvrte i Pete neprijateljske ofanzive.
Posle kapitulacije Italije, u septembru 1943 godine, odlukom rukovodstva Narodnooslobodilačkog pokreta Crne Gore, povučen je iz jedinice i prebačen na teren Kotora, gde je politički radio na oživljavanju NOP-a i jačanju NOB-a. Od Okružnog komiteta KPJ za Cetinje bio je izabran za člana novoformiranog Sreskog komiteta KPJ za Kotor. U novembru 1943 godine, kada je formiran Okružni komitet KPJ za Boku kotorsku, postavljen je za sekretara SK KPJ za Kotor.
Aktivno je radio na organizovanju NOB-a na području Kotora i okoline, a često je i sam učestvovao u oružanim akcijama. Januara 1944 godine bio je među osam boraca, koji su pod samim zidinama Kotora, zapalila električnu centralu i garažu. Ubijen je od strane četnika 9. 7. 1944 godine u selu Mrčevac, kod Tivta.
Ukazom predsednika Federativne Narodne Republike Jugoslavije Josipa Broza Tita, 27. 11. 1953 godine, proglašen je za narodnog heroja Jugoslavije.
Cancellier, Udine
Cancellier je naselje u Italiji u provinciji Udine, u regiji Furlanija-Julijska krajina.
Prema proceni iz 2011. u naselju je živelo 25 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 588 m.
7-O-Metilluteon
Enzim monoprenil izoflavon epoksidaza koristi 7-O-metiluteon, NADPH, H+ i O2 da formira dihidrofuran piranoizoflavonske derivate, NADP+ i H2O.
Hrvatska na Europskim igrama
Hrvatska nastupa na Europskim igrama od njihova prvog izdanja održanog u lipnju 2015. godine. Prvo odličje za Hrvatsku u povijesti Europskih igara osvojila je 13. lipnja karatistica Jelena Kovačević u kategoriji do 55 kg. Istog dana također karatistica Maša Martinović osvojila je prvo zlato za Hrvatsku, u kategoriji iznad 68 kg.
María Teresa, Matamoros
María Teresa je naselje u Meksiku, u saveznoj državi Tamaulipas, u opštini Matamoros.
Prema proceni iz 2014. godine u naselju je živelo 6 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 9 m.
Gaj Skribonije Kurion (pretor 49. pne.)
Gaj Skribonije Kurion (Gaius Scribonius Curio, 90. pne. - 48. pne.), prema nekim izvorima Kvint Skribonije Kurion (Quintus Scribonius Curio) bio je rimski političar i vojskovođa iz doba kasne Republike.
Istoimeni otac mu je bio konzul godine 76. pne. Sam Gaj je političku karijeru započeo postavši blizak prijatelj gotovo svih najvažnijih ličnosti tadašnjeg Rima kao što su Pompej, Ciceron, Julije Cezar i Marko Antonije. Kurion je, s druge strane, bio sklon rasipnosti, a sagradio je prvi rimski amfiteatar, čija je karakteristika bio komplicirani mehanizam s kojim se mogla pomicati cjelokupna publika. Godine 52. pne. se oženio za Fulviju, plemkinju poznatu po rodbinskim vezama sa svim najznačajnijim porodicama Rima.
Kurion je godine 50. pne. služio kao tribun. Na tom je mjestu bio jedan od posljednjih političara koji je pokušao pomiriti Cezara s Pompejem. Kada je sukob postao neminovan, na Cezarovu stranu je prešao zahvaljujući tome što mu je Cezar isplatio sve dugove.
Nakon izbijanja građanskog rata i Cezarovog ulaska u Rim, postao je pretor. Na tom je mjestu poslan u Sjevernu Afriku kako bi uništio tamošnje pompejanske snage pod Publijem Acijem Varom i Pompejevog saveznika - numdijskog kralja Jubu I. Tada je poražen u bitci na rijeci Bagradas, prilikom čega je poginuo.
C16H34
Molekulska formula C16H34 se može odnositi na:
Ápama
Ápama, pleme američkih Indijanaca, vjerojatnog karipskog porijekla sa donjeg toka rijeke Jari, pritoke Amazone, koja teče pogranično između brazilskih država Pará i Amapá. Opisuju ih kao ljude svjetlije puti i nižeg rasta os plemena Apalai sa kojima kasnije gube svoj identitet. Posljednja skupina Ápama održala se još 1960.-tih godina uz rijeku Maicuru, koji bi trebala danas imati potomaka među Apalajima.
Доња Речица
Доња Речица је насеље у Србији у општини Прокупље у Топличком округу. Према попису из 2002. било је 394 становника (према попису из 1991. било је 491 становника).
Демографија
У насељу Доња Речица живи 337 пунолетних становника, а просечна старост становништва износи 47,8 година (44,7 код мушкараца и 51,5 код жена). У насељу има 141 домаћинство, а просечан број чланова по домаћинству је 2,79.
El Tejamanil (razvrstavanje)
El Tejamanil ima više značenja:
Rădeni (razvrstavanje)
Rădeni ima više značenja:
G protein spregnuti receptori
mini|320px|7TM α-heliksna struktura G protein spregnutog receptora
G protein spregnuti receptori (GPCR), takođe poznati kao sedam-transmembranski domen receptori, 7TM receptori, heptaheliksni receptori, serpentinski receptori, i G protein-vezani receptori (GPLR), sačinjavaju veliku proteinsku familiju transmembranskih receptora koji reaguju na molekule izvan ćelije i aktiviraju unutrašnje puteve prenosa signala. Krajnji rezultat je ćelijski odgovor. G protein spregnuti receptori su prisutni samo kod eukariota, što obuhvata kvasac, hoanoflagelate, i životinje. Ligandi koji se vezuju i aktiviraju ove receptore su: na svetlost senzitivna jedinjenja, mirisi, feromoni, hormoni, i neurotransmiteri. Oni variraju po veličini od malih molekula do peptida, i do velikih proteina. G protein spregnuti receptori imaju učešća u mnogim bolestima, i stoga su biološka meta za preko 30% svih modernih lekova. Nobelova nagrada za hemiju je 2012. dodeljenja Brajanu Kobilki i Robertu Lefkovicu za njihov rad koji je bio „presudan za razumevanje načina na koji G protein spregnuti receptori funkcionišu“.
Klasifikacija
Precizna veličina GPCR superfamilije je nepoznata. Oko 800 različitih ljudskih gena (ili ≈4% celokupnog protein-kodirajućeg genoma) je bilo predviđeno iz genomske analize sekvence. Mada su brojne klasifikacione šeme bile predložene, ova superfamilija se klasično deli u tri glavne klase (A, B i C). Između ovih klasa nema značajne aminokiselinske homologije. Daleko najveća među njima je klasa A, koja sačinjava skoro 85% GPCR gena. Od receptora klase A, preko polovine je predviđeno da kodira olfaktorne receptore, dok su ligandi preostalih receptora poznata endogena jedinjenja, ili su klasifikovani kao orfan receptori. Uprkos odsustva aminokiselinske homologije između klasa, svi GPCR receptori imaju zajedničku strukturu i mehanizam prenosa signala.
GPCR receptori se mogu grupisati u šest klasa na osnovu aminokiselinske homologije i funkcionalne sličnosti:
Velika rodopsin A grupa je podeljena u 19 podgrupa (A1-A19). Naknadno je jedan alternativni klasifikacioni sistem pod imenom GRAFS (Glutamat, Rodopsin, Adhezija, Uvojiti/Ukus, Sekretin) bio predložen.
Ljudski genom kodira skoro hiljadu G protein-spregnutih receptora, oko 350 od kojih detektuje hormone, faktore rasta, i druge endogene ligande. Aproksimativno 150 GPCR receptora ljudskog genoma nema poznatu funkciju.
Postoji više bioinformatičkih metoda za predviđanje GPCR funkcije, kao i za njihovu klasifikaciju na osnovu aminokiselinske sekvence. Neki od njih koriste pristup pseudo aminokiselinske kompozicije.
Fiziološke uloge
GPCR receptori učestvuju u širokom varijetetu fizioloških procesa. Primeri tih fizioloških uloga su:
Struktura receptora
GPCR receptori su integralni membranski proteini koji poseduju sedam trans-membranskih domena, ili transmembranskih heliksa. Ekstracelularni delovi receptora mogu biti glikozilirani. Te ekstracelularne petlje takođe sadrže dva visokokonzervirana cisteinska ostatka koji formiraju disulfidni most kojom se stabilizuje receptorska struktura. Neki od sedam-transmembranskih heliksnih proteina (kanalni rodopsin), koji podsećaju na GPCR receptore, mogu da sadrže jonske kanale, unutar svojih proteina.
Rani strukturni modeli GPCR receptora su bili bazirani na njihovoj slaboj analogiji sa bakteriorodopsinom, čija struktura je bila utvrđena putem elektronske difrakcije  i Rendgenske strukturne analize. 2000. godine, prva kristalna struktura GPCR receptora sisara, goveđeg rodopsina, je bila rešena. Dok su glavne osobine, sedam transmembranskih heliksa, očuvane, relativna orijentacija heliksa je znatno različita od bakteriorodopsina. 2007. godine je prva struktura ljudskog GPCR receptora bila rešena:. Tome je ubrzo sledila struktura visoke rezolucije istog receptora. Za ljudsku GPCR strukturu β2-adrenergičkog receptora, se ispostavilo da je veoma slična goveđem rodopsinu u pogledu relativne orijentacije sedam-transmembranskih heliksa. Međutim konformacija druge ekstracelularne petlje je potpuno različita kod ove dve strukture. Pošto ta petlja sačinjava „poklopac“ koji pokriva vrh ligand vezujućeg mesta, ova konformaciona razlika je dobra ilustracija poteškoća u konstruisanju homolognih modela drugih GPCR receptora na osnovu strukture rodopsina.
Strukturno-funkcioni odnosi
Struktura N- i C-kraja GPCR receptora može imati druge važne funkcije, pored vezivanja liganda. Specifično, C-terminus često sadrži serin (Ser) ili treonin (Thr) ostatke koji nakon fosforilacije, povećavaju afinitet intracelularne površine za vezivanje skeletalnih proteina, poznatih pod imenom β-arestini (β-arr). Jednom vezani, β-arestini sterno sprečavaju formiranje G-protein sprege, i mogu da regrutuju druge proteine što dovodi do stvaranja signalnih kompleksa koji učestvuju u aktivaciji ERK signalnog puta, ili receptorske endocitoze (internalizacije). Pošto se fosforilacija tih Ser i Thr ostataka često javlja usled GPCR aktivacije, β-arr-posredovano G-protein-razdvajanje i internalizacija GPCR receptora su važni mehanizmi desenzitizacije.
Još jedan zajednički strukturni motiv GPCR receptora je palmitoilacija jednog ili više mesta C-terminala ili intracelularnih petlji. Palmitoilacija je kovalentna modifikacija cisteinskih (Cys) ostataka putem adicije hidrofobnih acil grupa. Ona ima efekat usmeravanja receptora ka holesterolom i sfingolipidom bogatim mikrodomenima membrane plazme koji se nazivaju lipidni splavovi. Kako su mnogi nizvodni transduktorski i efektorski molekuli GPCR receptora (u šta se uvrštavaju i oni koji učestvuju u negativnim povratnim signalnim putevima) takođe usmereni ka lipidnim splavovima, neto efekat palmitoilacije je veoma brza receptorska signalizacija.
GPCR receptori odgovaraju na ekstracelularne signale koji su posredovani velikim brojem različitih agonista, od proteina do biogenih amina do protona. Svi oni prenose signal mehanizmom G-proteinske sprege. To je omogućeno prisustvom faktora razmene guanin-nukleotida (GEF), koji je domen formiran kombinacijom intracelularnih petlji IL-2, IL-3 i obližnjih aminokiselinskih ostataka TM heliksa.
Mehanizam
right|thumb|400px|Ilustracija osnovnog koncepta GPCR konformacione aktivacije. Vezivanje liganda narušava jonsku sponu između E/DRY motiva na TM-3 i kiselih ostataka na TM-6. Kao posledica toga GPCR se reorganizuje čime se omogućava aktivacija G-alfa proteina. Poprečna perspektiva je pogled od gore, sa strane GPCR receptora kao što stoji u lipidnoj membrani (membrane je izostavljena). Intracelularna perspektiva pokazuje pogled na više iz ćelije. G protein-spregnuti receptor se aktivira spoljašnjim signalom u obliku liganda ili nekog drugog signalnog medijatora. To uzrokuje konformacionu promenu receptora, te dolazi do aktivacije G proteina. Dalji efekat zavisi od tipa G proteina.
Vezivanje liganda
GPCR receptori obuhvataju receptore za senzorne signalne posrednike (npr., svetlo i mirisni stimulatorni molekuli); adenozin, bombezin, bradikinin, endotelin, γ-aminobuterna kiselina (GABA), faktor rasta hepatocita (HGF), melanokortini, neuropeptid Y, opioid peptidi, opsini, somatostatin, tahikinini, članovi familije vazoaktivnih intestinalnih peptida, i vazopresin; biogeni amini (npr., dopamin, epinefrin, norepinefrin, histamin, glutamat (metabotropni efekat), glukagon, acetilholin (muskarinski efekat), i serotonin); hemokini; lipidni medijatori inflamacije (npr., prostaglandini, prostanoidi, trombocit-aktivirajući faktor, i leukotrieni); i peptidni hormoni (npr., kalcitonin, C5a anafilatoksin, folikul-stimulišući hormone (FSH), gonadotropin-oslobađajući hormone (GnRH), neurokinin, tireotropin-oslobađajući hormone (TRH), i oksitocin). GPCR receptori reaguju na stimulanse koji još nisu bili identifikovani su poznati kao orfan receptori.
Dok se kod drugih receptorskih tipova ligandi uglavnom vezuju sa spoljašnje strane membrane, GPCR ligandi se većinom vezuju unutar transmembranskog domena. Specijalan slučaj su proteazom-aktivirani receptori, koje aktivira odsecanje dela njihovog ekstracelularnog domena.
Konformaciona promena
Transdukcija signala receptorom kroz membranu nije potpuno razjašnjena. Poznato je da je neaktivni G protein vezan za receptor u njegovom neaktivnom stanju. Nakon vezivanja liganda, receptor promeni konformaciju i tako mehanički aktivira G protein, koji se odvaja od receptora. Receptor može zatim bilo da aktivira još jedan G protein, ili da se vrati u svoje neaktivno stanje. Mada je ovo objašnjenje suviše pojednostavljeno, ono je dovoljno da odslika sveukupni set akcija.
Smatra se da je molekul receptora u konformacionom ekvilibrijumu između aktivnih i neaktivnih biofizičkih stanja. Vezivanje liganda za receptor može da pomeri ekvilibrijum ka aktivnom stanju receptora. Postoje tri tipa liganda: Agonisti su ligandi koji pomeraju ekvilibrijum u korist aktivnih stanja; inverzni agonisti su ligandi koji pomeraju ekvilibrijum u korist neaktivnih stanja; i neutralni antagonisti su ligandi koji ne utiču na ekvilibrijum. Još uvek nije poznato kako se egzaktno aktivna i neaktivna stanja međusobno razlikuju.
G-proteinski ciklus aktivacije/deaktivacije
Kad je receptor neaktivan, GEF domen može biti vezan za jednu isto tako neaktivnu α-podjedinicu heterotrimernog G-proteina. G-proteini su trimeri α, β i γ podjedinica (poznatih kao Gα, Gβ i Gγ, respektivno) koje su neaktivne kad su reverzibilno vezane za Guanozin-difosfat (GDP) (ili alternativno, bez guanin nukleotida). One su aktivne kada su vezane za Guanozin-trifosfat (GTP). Nakon aktivacije receptora, GEF domen alosterno aktivira G-protein putem razmene molekula GDP za GTP na G-protein α-podjedinici. Ćelije održavaju 10:1 odnos citosolnog GTP:GDP tako da je razmena za GTP osigurana. Subsekventno se podjedinice G-proteina disociraju od receptora kao i međusobno da bi proizvele Gα-GTP monomer i čvrsto interagujući Gβγ dimer, koji su sad slobodni da moduliraju aktivnost drugih intracelularnih proteina. Do kog stupnja može da dođe do njihove difuzije, međutim, je ograničeno Gα palmitoilacijom i prisustvom glikozil-fosfatidilinozitol (GPI) molekula kovalentno dodatih na Gγ C-terminus. Fosfatidilinozitolni deo GPI molekula sadrži dve hidrofobne acil grupe koje učvršćuju GPI-vezane proteine (npr. Gβγ) za membranu plazme, i isto tako u određenoj meri, za lokalni lipidni splav. (Uporedite ovo sa efektom palmitoilacije na GPCR lokalizaciju diskutovanu iznad)
Zato što Gα takođe ima sposobnost spore GTP→GDP hidrolize, neaktivna forma α-podjedinice (Gα-GDP) se vremenom regeneriše, čime se omogućava reasocijacija sa Gβγ dimerom i formiranje “odmarajućeg” G-proteina, koji može ponovo da se veže za GPCR i čeka na aktivaciju. Brzina GTP hidrolize je često povišena akcijama jedne druge familije alosterno modulisanih proteina zvanih regulatori G-protein signalizacije, ili RGS proteini. Oni su tip aktivirajućeg proteina GTPaze, ili GAP. Poznato je da mnogi od primarnih efektorskih proteina (npr. adenilat ciklaze), koji postaju aktivirani/deaktivirani nakon interakcije sa Gα-GTP, takođe imaju GAP aktivnost. Na taj način, čak i u ovom ranom stupnju procesa, GPCR-inicirana signalizacija ima sposobnost samo-okončanja.
GPCR signalizacija
Ako receptor u aktivnom stanju dođe u kontakt sa G proteinom, on može da ga aktivira. Postoji evidencija da su receptori i G proteini zapravo pre-spregnuti. Na primer, vezivanje G proteina za receptore ima uticaja na afinitet receptora za ligande. Aktivirani G proteini su vezani za GTP.
Dalji prenos signala je zavistan od tipa G proteina. Enzim adenilat ciklaza je primer celularnog proteina koji može biti regulisan G proteinom, u ovom slučaju G proteinom Gs. Adenilat ciklaza je aktivirana kad se veže za podjedinicu aktiviranog G proteina. Aktivacija adenilat ciklaze se okončava kad se G protein vrati u GDP-vezano stanje.
G protein zavisna signalizacija
Dok većina GPCR receptora može da aktivira više od jednog Gα-podtipa, oni imaju preferenciju za jedan od podtipova. Kad je aktivirani podtip zavistan od liganda vezanog za GPCR, to se naziva funkcionalna selektivnost (koja je takođe poznata kao agonist-usmereno razmena, ili konformaciono specifični agonizam). Međutim, vezivanje bilo kog pojedinačnog agonista može takođe da inicira aktivaciju više različitih G-proteina, ukoliko on ima sposobnost stabilizovanja više konformacija GPCR GEF domena, čak i u toku jedne interakcije. Dodatno, konformacija koja preferencijalno aktivira jednu Gα izoformu može da aktivira neku drugu izoformu, ako je preferirani protein manje dostupan. Pored toga, putevi povratne sprege mogu da rezultiraju u posttranslacionim modifikacijama receptora (npr. fosforilacijama), koje menjaju G-protein preferencije. Pored svih tih nijansi, uobičajeni GPCR parter je obično definisan na osnovu G-proteina koji je najočevidnije aktiviran endogenim ligandom pod fiziološkim i/ili eksperimentalnim uslovima.
Gβγ signalizacija
Gore dati opis ne uzima u obzir efekte Gβγ–signalizacije, koji su takođe značajni, posebno u slučaju aktiviranog Gαi/o-spregnutog GPCR receptora. Primarni Gβγ efektori su razni jonski kanali, kao što su G-protein-spregnuti unutrašnje-ispravljajući K+ kanali (GIRK), P/Q-, i N-tip od napona zavisni Ca2+ kanali, kao i neke AC i PLC izoforme, zajedno sa pojedinim izoformama fosfoinozitid-3-kinaze (PI3K).
G protein nezavisna signalizacija
Mada se za G receptore misli da oni mogu samo da deluju zajedno sa G proteinima, GPCR receptori mogu da prenose signal mehanizmima nezavisnim od G-proteina. Heterotrimerni G proteini isto tako imaju funkcionalne uloge koje su nezavisne od GPCR receptora. GPCR receptori mogu da samostalno prenose signal posredstvom više tipova proteina, kao što su β-arestin, GRK, i Src. Osim toga, dodatni skeletalni proteini koji učestvuju u GPCR subcelularnoj lokalizaciji (npr. PDZ-domen sadržavajući proteini) mogu takođe da deluju kao prenosnici signala. Efektori su najčešće članovi MAPK familije.
Primeri
Kasnih 1990-tih godina, dokazi su počeli da se akumuliraju da neki GPCR receptori imaju sposobnost prenosa signala bez G proteina. Za ERK2 mitogenom aktivirane proteinske kinaze, koje su ključni medijatori prenosa signala nizvodno od receptorske aktivacije u mnogim putevima, je bilo pokazano da se aktiviraju u odgovoru na cAMP posredovanu aktivaciju receptora kod buđi iz mulja (D. discoideum), uprkos odsustva spregnutih G proteinskih α- i β-podjedinica.
U ćelijama sisara, za ekstenzivno proučavani β2-adreno receptor je demonstrirano da aktivira ERK2 put nakon arestinom posredovanog raskida sprege G-proteinom posredovane signalizacije. Iz ovog sledi da su neki od mehanizama za koje se ranije verovalo da su isključivo vezani za desenzitizaciju receptora, zapravo primeri promene receptorskih puteva, a ne jednostavno njihovog isključivanja.
U ćelijama bubrega, za bradikinin receptor B2 je pokazano da interaguje direktno sa proteinskom tirozinskom fosfatazom. Prisustvo tirozin-fosforilisane ITIM (imunoreceptor tirozin-baziranog inhibitornog motiva) sekvence u B2 receptoru je neophodno za njegovo posredovanje te interakcije i naknadno antiproliferativno dejstvo bradikinina.
GPCR-nezavisna signalizacija putem heterotrimernih G-proteina
Mada je to relativno nerazvijena oblast, postoje indikacije da heterotrimerni G-proteini mogu da učestvuju u GPCR-nezavisnom prenosu signala. Postoji evidencija o njihovoj ulozi prenosioca signala kod skoro svih drugih tipova receptorski posredovane signalizacije, poput integrina, receptorskih tirozinskih kinaza (RTK), citokinskih receptora (JAK/STAT), kao i za modulaciju raznih drugih „pomoćnih“ proteina kao što su GEF, inhibitori disocijacije guanozin nukleotida (GDI) i proteinske fosfataze. Moguće je da postoje specifični proteini iz ove klase čija primarna funkcija je u okviru GPCR-nezavisnih puteva.
cAMP i PIP2 putevi
thumb|250px|Aktivacioni efekti cAMP-a na [[Proteinska kinaza A|proteinsku kinazu A]] thumb|250px|Uloga Rs-a i Gs-a u cAMP signalnom putu thumb|250px|Uloga Ri-a i Gi-a u cAMP signalnom putu Postoje dva glavna načina prenosa signala u kojima učestvuju G protein spregnuti receptori: cAMP signalni put i fosfatidilinozitolni signalni put.
cAMP signalni put
cAMP signalni prenos se sastoji od pet glavnih komponenti:
Stimulativni hormonski receptor (Rs) vezuje stimulativne signalne molekule, dok inhibitorni hormonski receptor (Ri) vezuje inhibitorne signalne molekule.
Stimulativni regulišući G protein formira interakcije sa stimulativnim hormonskim receptorom, i njegove podjedinice nakon aktivacije mogu da stimulišu aktivnost enzima, ili drugi intraćelijski metabolizam. Nasuprot tome, inhibitorni regulatorni G protein se spreže sa inhibitornim hormonskim receptorom i njegova α podjedinica nakon aktivacije može da inhibira aktivnost enzima ili drugi intraćelijski metabolizam.
Adenilil ciklaza je glukoprotein sa 12 transmembranskih heliksa. Ona katalizuje prelaz ATP-a u cAMP uz pomoć kofaktora Mg2+ ili Mn2+. Nastali cAMP je sekundarni glasnik u ćelijskom metabolizmu i alosterni aktivator proteinske kinaze A.
Proteinska kinaza A je važan enzim u ćelijskom metabolizmu. Ona ima sposobnost da reguliše ćelijski metabolizam putem fosforilacije specifičnih namenskih enzima u metaboličkom putu. Ona takođe može da reguliše izražavanje specifičnih gena, ćelijsku sekreciju, i membransku permeabilnost. Ovaj enzim sadrži dve katalitičke podjedinice i dve regulatorne podjedinice. Ovaj kompleks je neaktivan u odsustvu cAMP-a. Kad se cAMP veže za regulatorne podjedinice, menja se njihova konformacija i dolazi do disocijacije regulatornih podjedinica, čime se aktivira proteinska kinaza A i omogućavaju dalji biološki efekti.
cAMP fosfodiesteraza je enzim koji može da razgradi cAMP do 5'-AMP-a, čime se okončava signal.
Gallatin River Ranch, Montana
Galatin River Ranč je naseljeno mesto bez administrativnog statusa u američkoj saveznoj državi Montana.
G protein spregnuti receptori
Fosfatidilinozitolni signalni put
U signalnom putu fosfatidilinozitola, ekstracelularni signalni molekul se vezuje za G protein spregnuti receptor (Gq) na ćelijskoj površini i aktivira fosfolipazu C, koja je locirana na ćelijskoj membrani. Lipaza hidrolizuje fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) u dva sekundarna glasnika: inozitol 1,4,5-trisfosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG). IP3 se vezuje za receptor u membrani glatkog endoplazmatičnog retikuluma i mitohondrija, čime pomaže otvaranje Ca2+ kanala. DAG pomaže aktivaciju proteinske kinaze C (PKC), koja fosforilizuje mnoge druge proteine, menjajući time njihove katalitičke aktivnosti, što dovodi do ćelijskog odgovora. Dejstvo Ca2+ jona je isto tako važno. Oni zajedno sa DAG-om aktiviraju PKC i mogu da dovedu do aktivacije CaM kinaznog puta, u kome kalcijum modulisani protein kalmodulin (CaM) vezuje Ca2+, podleže promeni konformacije, i aktivira CaM kinazu II. Ona ima jedinstvenu sposobnost povećanja svog afiniteta vezivanja za CaM putem autofosforilacije, što čini CaM nedostupnim za aktivaciju drugih enzima. Kinaza zatim fosforilizuje ciljne enzime, čime reguliše njihove aktivnosti. Ova dva signalna puta povezuje Ca2+-CaM, koji je takođe regulatorna podjedinica adenilil ciklaze i fosfodiesteraze u cAMP signalnom putu.
Gallatin River Ranch, Montana
Demografija
Po popisu iz 2010. godine broj stanovnika je 69.
G protein spregnuti receptori
Regulacija receptora
G protein spregnuti receptori su podložni desenzitaciji kad su izloženi njihovom ligandu tokom dužeg vremenskog perioda. Poznate su dve forme desenzitizacije: Ključna reakcija ovog procesa je fosforilacija intracelularnog (ili citosolnog) receptorskog domena proteinskim kinazama.
Fosforilacija cAMP zavisnom proteinskom kinazom
Proteinske kinaze A (od cikličnog AMP-a zavisne proteinske kinaze) se aktiviraju signalnim lancom koji počinje od aktiviranog G proteina posredstvom adenilat ciklaze i cikličnog AMP-a (cAMP-a). U mehanizmu povratne sprege, ove kinaze nakon aktivacije fosforilišu receptor. Što duže receptor ostaje aktivan, to se više aktiviraju kinaze, i utoliko više dolazi do fosforilacije receptora. Kod β2-adrenoceptora, ta fosforilacija rezultira u promeni sprege od Gs klase G-proteina do Gi klase. PKA posredovana fosforilacija može da uzrokuje heterolognu desenzitizaciju receptora.
Fosforilacija posredstvom GRK kinaza
Kinaze G protein spregnutih receptora (GRK) su proteinske kinaze koje fosforilišu GPCR receptore.
Fosforilacija receptora može da ima dve posledice:
Mehanizmi terminacije GPCR signala
Kao što je gore napomenuto, G-proteini mogu da prekinu sopstvenu aktivaciju posredstvom njihovog unutrašnjeg GTP→GDP hidroliznog dejstva. Međutim, ta reakcija teče malom brzinom (≈0,02 puta/sekundi), tako da ako se izuzmu drugi faktori potrebno je oko 50 sekundi da se jedan G-protein deaktivira. Postoji oko 30 izoformi RGS proteina, koji kad su vezani za Gα kroz njihov GAP domen, ubrzavaju hidrolizu na oko ≈30 puta/sekundi. Ovo povećanje brzine od oko 1500 puta omogućava ćeliji da brzo odgovori na spoljašnje signale, i proizvodi prostornu rezoluciju usled ograničene količine sekundarnog glasnika koja se može generisati, kao i ograničenog rastojanja na koje se G-protein može pomeriti difuzijom tokom 0,03 sekunde. RGS proteini su uglavnom nespecifični u njihovoj sposobnosti da aktiviraju G proteine. Izbor RGS proteina koji učestvuje u datom signalnom putu je prvenstveno zavistan od tipa tkiva i GPCR receptora. RGS proteini imaju dodatnu funkciju povećanja brzine GTP-GDP razmene na GPCR receptorima, drugim rečima oni deluju poput GEF-a, čime dodatno doprinose povećanju rezolucije GPCR signalizacije.
GPCR receptori isto tako mogu da proizvedu homolognu desenzitizaciju. Do toga može doći na sledeće načine:
Nakon vezivanja β-arestina za GPCR, on podleže konformacionoj promeni koja mu omogućava da služi kao osnovni protein za adapterski kompleks pod nazivom AP-2, koji može da regrutuje protein klatrin. Ako dovoljan broj receptora u datoj lokalnoj oblasti regrutuje klatrin na ovaj način, oni formiraju agregate i membrana se deformiše ka unutrašnjosti ćelije kao rezultat interakcija između molekula klatrina u procesu opsonizacije. Kad je udubljenje jednom formirano, ćelijska membrana dejstvom dva druga proteina zvana amfifizin i dinamin, formira endocitoznu vezikulu. Nakon toga se adapterski molekuli i klatrin disociraju, i receptor se bilo vraća u proteinsku membranu, ili se razlaže lizozomima.
U bilo kojoj tački ovog procesa, β-arestini mogu da regrutuju druge proteine kao što su nereceptorska tirozinska kinaza (nRTK) i c-SRC, koji mogu da iniciraju aktivaciju ERK1/2, ili drugih mitogenom aktiviranih proteinskih kinaza (MAPK). One prenose signal putem, na primer, fosforilacije malih GTP-aza, Ras, ili direktnog regrutovanja proteina ERK kaskade (i.e., Raf-1, MEK, ERK-1/2) u kom slučaju se signalizacija inicira usled njihove prostorne kolokacije. Još jedna meta c-SRC kinaze su dinamin molekuli koji učestvuju u endocitozi. Dinamini se polimerizuju oko vrata ulazećih vezikula, i njihova fosforilacija c-SRC kinazom daje energiju koja je neophodna za konformacionu promenu kojom se ostvaruje finalno odvajanje od membrane.
GPCR ćelijska regulacija
Desenzitizacija receptora je posredovana kombinacijom fosforilacije, vezivanja β-arestina, i endocitoze. Do umanjenog responsa dolazi kad se endozom koji sadrži receptor spoji sa lizozomom. Lizozomne membrane su bogate u protonskim pumpama te njihova unutrašnjost ima nizak pH (≈4.8 vs. pH≈7.2 citozola), što uzrokuje denaturaciju GPCR receptora. Dodatno, lizozomi sadrže mnoge degradativne enzime, uključujući proteaze, koje deluju samo na takvim niskim pH vrednostima, tako da može da dođe do razlaganja peptidnih veza GPCR receptora. Niz faktora uslovljava da li će receptor biti razložen ili vraćen u membranu. Neki od njih su tip receptora i magnituda signala.
GPCR regulacija je dodatno posredovana faktorima transkripcije gena. Ti faktori mogu da povećaju ili umanje izražavanje gena i tako uslove formiranje novih receptora (tzv. povećana ili umanjena regulacija).
Oligomeracija receptora
G protein spregnuti receptori mogu da formiraju heteromere poput homo- i heterodimera kao i kompleksnije oligomerne strukture. Direktne receptor-receptor interakcije mogu da formiraju funkcionalne receptore od neaktivnih monomera. Pokazano je da je heterodimerizacija esencijalna za funkcionisanje receptora kao što su metabotropni GABA(B) receptori. Uloga oligomerizacija nije dovoljno razjašnjena. Smatra se da taj fenomen na izvestan način doprinosi farmakološkoj heterogenosti GPCR receptora. Ova tema se aktivno istražuje.
Eksperimentalno je pokazano da GPCR himere ili skraćeni fragmenti, koji su individualno neaktivni, poprimaju sposobnost vezivanja i signalizacije ako su izraženi u istoj membrani. Ovo zapažanje samo po sebi ne identifikuje ulogu oligomerizacije u GPCR funkciji, međutim ono demonstrira da receptor-receptor interakcije mogu da utiču na vezivanje agonista i interakcije sa G proteinima. Isto tako se može zaključiti da su međumolekulske interakcije jednako važne kao i intramolekulske interakcije koje direktno proizvode aktivaciju receptora.
thumb|right|200px|Struktura drugog komplementa kontrolnog proteinskog modula [[GABBR2|GABABR2 receptora]] Nakon objavljivanja ovih nalaza, znatan broj studija o GPCR dimerizaciji je sproveden. Uprkos tome razumevanje funkcionog značaja oligomerizacije je i dalje nepotpuno, a u nekim slučajevima i kontroverzno. Do ovog zaključka takođe su došli Terilon i Bouvier u nedavnom pregledu GPCR dimerizacije.
Najbolje ispitani primeri oligomeracije receptora su metabotropni GABAB receptori. Ti receptori se formiraju heterodimerizacijom GABABR1 i GABABR2 podjedinica. Izražavanje GABABR1 bez GABABR2 u heterolognim sistemima dovodi do zadržavanja te podjedinice u endoplazmatičnom retikulumu. Izražavanje samo GABABR2 podjedinice, međutim, dovodi do njenog izlaska na površini ćelije, međutim ona nije funkcionalna (i.e., receptor ne vezuje agonist, te ne inicira odgovor nakon izlaganja agonistu). Kad su obe podjedinice zajedno izražene funkcionalni receptori dospevaju na ćelijsku površinu. Pokazano je da GABABR2 vezivanje za GABABR1 uzrokuje maskiranje retencionog signala funkcionalnih receptora.
thumb|right|320px|Dimer [[N-terminusa metabotropnog glutamatnog receptora 1]] U ovom slučaju je utvrđeno da se strukturni zahtev nalazi u C-terminusu, gde postoji sekvenca sklona formiranju interakcija namotanog kalema. Ovo je u kontrastu s jednim drugim članom familije GPCR receptora, glutamatnim receptorom tipa 1, gde do dimerizacije dolazi na N-terminusu. Njegov veliki domen „muvolovke“ je strukturno sličan sa vezujućim domenom glutamatnih receptorskih kanala, gde oni formiraju stabilne oligomerne forme. Mada su ovi primeri specijalni slučajevi, postoje dokazi da se GPCR receptori dimerizuju da bi delovali kao molekulski pratioci, najčešće da bi katalizovali svoje sopstveno savijanje i transport do ćelijske površine. Dokazi su najdostupniji za familiju A GPCR receptora, npr. V2 vazopresinske receptore i hemokinski receptor CCR5.
Uloga dimerizacije u GPCR ontogenezi ne isključuje mogućnost da kad jednom receptor dosegne ćelijsku površinu, njegovo oligomerno stanje ne može da bude dinamički regulisano ligandom. Eksperimenti bazirani na FRET-u i bioluminescentnom energetskom transferu (BRET) su pokazali da mnogi GPCR receptori postoje kao oligomeri, ili da su bar u blisko pakovanim klasterima, u membranama živih ćelija. Međutim, oni su marginalno doprineli poboljšanju razumevanja funkcionalne relevantnosti. Zapravo, pošto većina tih studija pokazuje da vezivanje agonista ne proizvodi znatnu promenu optičkog signala, može se zaključiti da su GPCR receptori konstitutivni dimeri i da se takva supramolekularna organizacija ne osujećuje stanjem aktivacije proteina. Iz brojnih FRET i BRET merenja proizilazi da ne dolazi ni do povećanja udela, niti do razgradnje dimerinog stanja, te da dimeri nisu neohodni za receptorom posredovanu aktivaciju G proteina. Alternativna interpretacija je da nema evidencije kojom bi se dokazalo da dimerni GPCR receptori nisu mandatorne strukture za ostvarivanje produktivne interakcije sa G proteinskim heterotrimerom. Strukturni i biohemijski dokazi sugerišu da vezivna površina G proteinskog trimera može da formira interakciju sa dimernim GPCR receptorom, mada se neka zapažanja mogu interpretirati kao indikacija da citosolni region monomernog GPCR receptora podleže znatnim konformacionim promenama nakon interakcije sa G proteinom. Nedavno su elegantni eksperimenti, koji su se sastojali od kombinacije masene spektrometrije nakon hemijskog povezivanja i neutronskog rasipanja u rastvoru, nedvosmileno pokazali da je kompleks formiran između prečišćenog, aktiviranog leukotrienskog B4 receptora BLT1 i Giα2β1γ2 pentamerni sklop jednog dimernog receptora i heterotrimernog G proteina.
Poreklo i diversifikacija superfamilije
Prenos signala posredovan GPCR superfamilijom datira iz doba pojave prvih oblika multicelularnosti. Nedavna istraživanja su pokazala da su GPCR receptori slični receptorima sisara prisutni u carstvu gljiva i da se mogu klasifikovati na osnovu GRAFS sistema koji je baziran na GPCR osobinama. Identifikacija članova superfamilije širom eukariotskog domena i upoređivanje specifičnih motiva je dovelo do zaključka da GPCR superfamilija ima zajedničko poreklo. Iz analize karakterističnih motiva sledi da su tri od pet GRAFS familija, rodopsinska, adheziona i uvojita, evoluirale iz Dictyostelium discoideum cAMP receptora pre razdvajanja Opisthokont taksona. Kasnije je sekretinska familija nastala iz adhezione receptorske familije, pre nego što su se odvojili nematodi.
Dictyostelium discoideum
Novi GPCR koji sadrži lipidno kinazni domen je nedavno bio identifikovan kod organizma Dictyostelium discoideum. On reguliše indikaciju ćelijske gustine.
Lifeboat (film)
Čamac za spašavanje (engleski Lifeboat) američka je ratna pustolovna drama iz 1944. koju je režirao Alfred Hitchcock, prema kratkoj priči koju je napisao John Steinbeck. Radnja se odvija samo na jednom čamcu za spašavanje, na kojem se našlo tucet preživjelih putnika nakon što je njihov brod potopila njemačka podmornica 1940-ih, te se mora osloniti na nepouzdanog njemačkog službenika kako bi otplovili kroz Atlanski ocean do najbliže postaje. Glavne uloge tumače Tallulah Bankhead, William Bendix i Hume Cronyn.
Bio je to prvi Hitchcockov film sa 'ograničenim okruženjem', a ostala tri su Uže (1948.), Biraj M za ubojstvo (1954.) i Prozor u dvorište (1954.). Iako komercijalni neuspjeh, film je pobrao dobre recenzije te je nominiran za ukupno tri Oscara, među njima i za najboljeg redatelja (druga Hitchcockova nominacija).
Napad kemijskim oružjem na Gutu 2013.
Napad kemijskim oružjem na Gutu odigrao se 21. augusta 2013., tijekom građanskog rata u Siriji. Tog dana, sa kemijskim oružjem su napadnuta područja Gute, okolica Damaska, koja se nalaze ili pod kontrolom sirijskih pobunjenika ili se u njima vode borbe, pri čemu je poginulo 355 a ranjeno oko 3.600 osoba. Jedini dokaz bile su video snimke na kojima doktori pregledavaju pacijente koji nemaju vanjskih ozljeda ali ukazuju na učnike bolesti izazvane nervnim plinom. Ipak, neki su izrazili sumnju u taj video: stručnjaci za kemijska oružja, dr. Jean Pascal Zanders i Paula Vanninen su uočili da doktori koji su pregledavali pacijente nisu imali zaštitna odijela i respiratore, niti da su sami ukazivali na simptome prilikom kontakta sa žrtvama, niti da su pacijenti imali iritacije očiju ili usta prilikom kontakta sa kemijskim oružjem. Sirijska vlada je odmah zanijekala da je izvela napad jer su i njeni sopstveni vojnici bili u tom području (vojnici Hezbolaha su također pogođeni u napadu ), kao i da nikada ne bi napala vlastite građane, dok je Moskva optužila pobunjenike da su sami sebe napali kako bi nagnali Zapad na intervenciju. Pobunjenici su pak optužili sirijsku vladu za napad.
Američki predsjednik Barack Obama je osudio napad i krivicu svalio na Bašar al-Asada. Američka mornarica je idućih dana poslala pojačanje u istočni dio Sredozemlja: jedan razarač je upotpunio američke snage prisutne u ovom području, uz još tri razarača koji su opremljena raketama. Obama i britanski premijer David Cameron su izjavili da bi napad kemijskim oružjem "opravdao vojnu intervenciju protiv sirijske vlade".