cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Zelda Fitzgerald
Proterivanje
Nakon dolaska u Pariz, oni su se ubrzo preselili u Antib na Azurnoj obali. Dok je Skot bio obuzet pisanjem Velikog Getsbija, Zelda je postala opsednuta mladim francuskim pilotom, Eduardom Žozanom. Ona je svako popodne provodila kupajući se na plaži, dok je tokom večeri igrala u kazinu sa Žozanom. Nakon šest nedelja, Zelda je zatražila razvod. Skot je u početku tražio da se suoči sa Žozanom, ali se je nosio sa Zeldinim zahtevom tako što ju je zaključao u njihovoj kući sve dok nije odustala od razvoda. Žozan nije ni znao da je ona tražila razvod. On je iduće godine napustio Azurnu obalu, a Ficdžeraldovi ga više nikad nisu videli. Žozan je kasnije Zeldinom biografu rekao da je svako neverstvo bilo imaginarno: „Oboje su imali potrebu za dramom, oni su to činili i možda bili žrtve svoje nesređene i malo nezdrave mašte”. U Ficdžeraldovom „Životu u pismima”, on je govorio o aferi sa Žozanom u avgustovskom pismu Ludlovu Fovleru, a govorio je i o izgubljenim iluzijama u Velikom Getsbiju i izgubljenoj sigurnosti u Zeldinu vernost i naveo da se knjiga ogleda u dramatizaciji ključnih aspekata Zeldine i njegove ljubavi, udvaranja, pauze, obnove finansijskim uspehom i izdajom sa Žozanom: „Osećam se previše staro ovog leta ... ceo teret ovog romana — gubitak onih iluzija koje svetu daju takvu boju da ne moraš da brineš da li je sve to istina ili laž sve dok učestvuju u magičnu slavu”. Veliki Getsbi bio je u formi nacrta tokom afere sa Žozanom u julu 1924. godine, a kucana kopija bila je poslata izdavaču do kraja oktobra. Skot je u svojim sveskama napisao: „Tog septembra 1924. godine, znao sam da će se desiti nešto što nikada neće moći da se popravi”.
Nakon svađe, par je nastavio da izlazi sa prijateljima praveći se da su srećni. Septembra se je Zelda predozirala pilulama za spavanje. Ficdžeraldovi nikada nisu govorili o ovom incidentu i odbijali da razmišljaju da li je to bio pokušaj samoubistva ili ne. Skot se vratio pisanju i dovršio Velikog Getsbija u oktobru. Pokušali su da to proslave putujući u Rim i Kapri, ali su oboje bili nezadovoljni i bolesni. Kada je saznao da će roman biti objavljen, počeo je da razmiša o naslovu: Trimalkio u Vest Egu, samo Trimalkio ili Getsbi, Gold-hatted Gatsby, ili The High-bouncing Lover. Zelda je bila ta kojoj se svideo naziv Veliki Getsbi. Na tom putovanju je Zelda počela da slika, a Skot je oboleo od kolitisa.
Aprila 1925. godine, nazad u Parizu, Skot je upoznao Ernesta Hemingveja, i mnogo toga učinio na promociji njegove karijere. Hemingvej i Skot postali su veoma dobri prijatelji, ali Ernest i Zelda nisu voleli jedno drugog još od prvog susreta, a ona ga je otvoreno opisala kao „veštačkog”, kao „homoseksualca sa kosom na grudima”, „lažan kao nevažeći ček”. Ona je Hemingvejevu nadmenu mačo personu smatrala samo držanjem, a Hemingvej je za uzvrat rekao Skotu da je Zelda luda. Njena odbojnost verovatno nije bila potpomognuta Skotovim insistiranjem da ispriča priču o svojoj aferi sa Žozanom Hemingveju i njegovoj ženi, Hedli. Da bi malo ulepšali priču, Ficdžeraldovi su rekli da se afera završila kada je Žozan počinio samoubistvo. Ficdžeraldovi su se preko Hemigveja upoznali sa brojnim članovima Izgubljene generacije: Gertrudom Stajn, Alis B. Toklas, Robertom MekAlmonom i drugima.
Jedna od najozbiljnijih svađa dogodila se kada je Zelda rekla Skotu da je njihov seksualni život stagnirao jer je on bio „homić” i bilo je vrlo verovatno da ima homoseksualnu aferu sa Hemingvejem. Nema dokaza da je bio homoseksualac, ali je Skot ipak odlučio da ima seks sa prostitutkom kako bi dokazao svoju heteroseksualnost. Zelda je pronašla kondome koje je on kupio pre nego da dođe do susreta sa prostitutkom, pa je tada došlo do žučne svađe, koja je kasnije dovela do dugotrajne ljubomore. Ona se kasnije bacila sa mermernih stepenica tokom žurke jer ju je Skot ignorisao dok je bio udubljen u razgovor sa Isidorom Dankan.
Književni kritičar Edmund Vilson, podsećajući se kućne zabave u domu Ficdžeraldovih u Edžmuru, Delaver, februara 1928. godine, opisao je Zeldu na sledeći način:
Opsesija i bolest
Iako je Skot bogato opisao jaku ličnost svoje žene u svojim radovima, većina konflikta među njima proisticala je iz dosade i izolacije koju je Zelda osećala dok je Skot pisao. Često ga je prekidala dok je radio, pa su njih dvoje živeli nesrećno tokom 1920ih. Skot je postao težak alkoholičar, a Zeldino ponašanje postajalo je sve nestabilnije i nijedno od njih dvoje nije napravilo nikakav pomak u njihovim stvaralačkim poduhvatima.
Zelda je imala jaku želju da razvije svoj talenat, možda kao reakciju na Skotovu slavu i njegov uspeh kao pisca. Sa 27 godina, ona je postala opsednuta baletom kojim se bavila još kao devojčica. Njene plesačke veštine bile su hvaljene dok je bila dete, i, mada mišljenja njenih prijatelja oko njene veštine variraju, činilo se da ona ima određen talenat. Međutim, Skot je potpuno odbacio njenu želju da postane profesionalni plesač, smatrajući to gubljenjem vremena.
Ona je ponovo rasplamsala svoju želju da postane zaista izuzetan plesač, mada kasno u životu, ali je ipak insistirala na svakodnevnim napornim vežbama (i do osam sati dnevno ) što je doprinelo njenoj naknadnoj fizičkoj i mentalnoj iscrpljenosti. Septembra 1929. godine bila je pozvana da se pridruži baletskoj školi San Carlo Opera Ballet Company u Napulju, ali, koliko god ovo bilo blizu uspehu o kome je sanjala, ona je odbila. Dok je javnost i dalje smatrala da Ficdžeraldovi žive glamuroznim životom, prijatelji su napominjali da su žurke Ficdžeraldovih nekako od modernih postale samodestruktivne i da su oboje postali neprijatno društvo.
Aprila 1930. godine Zelda je primljena u sanatorijum u Francuskoj gde joj je, nakon nekoliko meseci posmatranja, lečenja i konsultacija sa jednim od vodećih evropskih psihijatara — doktorom Eženom Blerom, konstatovana šizofrenija. Prvobitno primljena u bolnicu van Pariza, ona je kasnije premeštena na kliniku u Montreu u Švajcarskoj. Klinika je prvenstveno bila namenjena lečenju gastrointestinalnih bolesti, a kao rezultat njenih dubokih psiholoških problema, ona je potom premeštena u psihijatrijsku ustanovu u Pranginsu, gradu smeštenom na obalama Ženevskog jezera. Iz bolnice je puštena septembra 1931. godine, pa su se Ficdžeraldovi vratili u Montgomeri, gde je njen otac bio na samrti. Izrazivši sažaljenje njenoj porodici, Skot je najavio da putuje za Holivud. Otac joj je umro nakon što je Skot otišao, a njeno zdravlje se ubrzo ponovo pogoršalo. Do februara 1932. godine ona je bila vraćena na psihijatrijsku kliniku.
Sačuvaj mi valcer
Godine 1932, dok je bila na Fips klinici i u bolnici Džons Hopkins u Baltimoru, Zelda je bila izuzetno kreativna. Tokom prvih šest nedelja provedenih na klinici ona je napisala čitav roman i poslala ga Skotovom izdavaču, Maksvelu Perkinsu.
Kada je Skot pročitao Zeldinu knjigu, nedelju dana nakon što je ona poslata u bolnicu Džons Hopkins, bio je besan. Knjiga je bila poluautobiografski iskaz braka Ficdžeraldovih. U pismima ju je Skot napao i ljutio se jer je roman napisala na autobiografskom materijalu koji je on planirao da iskoristi u svojoj knjizi Nežna je noć, na kojoj je radio već godinama, a koja je svetlost dana trebalo da ugleda 1934. godine.
Skot je primorao Zeldu da revidira roman kako bi uklonila delove koji se oslanjaju na zajednički materijal koji su koristili. Iako je Velika kriza pogodila Ameriku, Skribner je ipak pristao da izda njenu knjigu, a štampanje u 3.010 kopija započeto je 7. oktobra 1932. godine.
Paralele između Ficdžeraldovih i likova u romanu bile su očigledne. Protagonista romana bila je Alabama Begs, poput Zelde, ćerka sudije, koja se udala za Dejvida Najta, ambicioznog slikara koji je naglo postao poznat zahvaljujući svom radu. Oni žive brzim životom u Konektikatu, pre preseljenja u Francusku. Nezadovoljna brakom, Alabama se posvetila baletu. Iako joj je rečeno da nema nikakve šanse, ona je istrajala i nakon tri godine postala vodeći igrač u operskoj trupi. Alabama se uskoro razbolela od iscrpljenosti, ali se roman ipak završava tako što se oni vraćaju njenoj familiji kako bi posetili njenog oca na samrti.
U to vreme knjiga nije bila dobro primljena od strane kritičara. Porazno je bilo to što je Zelda uspela da proda svega 1.392 kopije i tako zaradi samo 120,73 dolara. Neuspeh romana i Skotova oštra kritika istog — on ju je nazvao „plagijatorkom” i „trećerazrednim piscem” — slomili su Zeldin duh. To je bio jedini roman kog je ikada izdala.
Preostale godine
Od sredine 1930ih godina, Zelda je provela ostatak svog života u različitim fazama mentalnog rastrojstva. Neke od slika koje je naslikala u tom periodu, u ili van sanatorijuma, bile su izložene 1934. godine. Kao i kod slabog odgovora javnosti kada je u pitanju bio njen roman, Zelda je bila razočarana i odgovorom na njenu umetnost. Njujorker ih je opisao samo kao „slike skoro mitske Zelde Ficdžerald; sa bilo emocionalnim tonovima bilo asocijacijama koje potiču iz takozvanog doba džeza”. Nije bio obezbeđen nikakav stvarni opis slika. Ona je nakon toga postala nasilna i usamljena. Godine 1936, Skot ju je smestio u Hajlend bolnicu u Ešvilu, Severna Karolina, napisavši prijateljima:
Zelda je ostala u bolnici dok se je Skot vratio u Holivud za posao od 1.000 dolara nedeljno u kompaniji MGM juna 1937. godine. Bez Zeldinog znanja, on je imao aferu sa filmskom kolumnistkinjom Šejlom Grejem. Uprkos uzbudljivoj aferi, Skot je bio ogorčen i neraspoložen. Kada je njihova ćerka Skoti izbačena iz internata 1938. godine, on je za to krivio Zeldu. Iako je Skoti potom primljena na koledž Vasar, njegov prezir prema Zeldi bio je jači nego ikada. Kako Milford piše o Skotovom načinu razmišljanja, „silina njegove mržnje prema Zeldi bila je jasna. Ona je bila ta koja ga je uništila, ona koja je iscrpela sve njegove talente ... On je bio obmanut svojim snovima zbog Zelde”.
Nakon pijane i nasilne svađe sa Grejemovom 1938. godine, Skot se vratio u Ešvil. Grupa iz Zeldine bolnice odlučila je da ide na Kubu, ali je Zelda propustila put. Ficdžeraldovi su odlučili da putuju sami. Putovanje je bilo katastrofalno, čak i za njihove standarde: Skot je bio pretučen kada je pokušao da zaustavi borbu petlova i vratio se u SAD toliko pijan i iscrpljen da je hospitalizovan. Ficdžeraldovi nikada više nisu videli jedno drugo.
Skot se vratio u Holivud i Grejemovoj, dok se Zelda vratila u bolnicu. Nije postigla nikakav napredak u Ešvilu i u martu 1940. godine, četiri godine nakon prijema, ona je bila puštena iz bolnice. Ona je bila blizu četrdesete, njeni prijatelji su odavno nestali, a Ficdžeraldovi više nisu imali mnogo novca. Skot je bio sve ogorčeniji zbog svojih neuspeha i neprekinutog uspeha njegovog prijatelja Hemingveja. Oni su pisali jedan drugom stalno sve do njegove smrti decembra 1940. godine. Zelda nije čak ni bila u stanju da ode na njegovu sahranu u Rokvilu, Merilend.
Zelda je nakon Skotove smrti pročitala rukopis njegovog nedovršenog romana — Poslednji tajkun. Pisala je književnom kritičaru Edmundu Vilsonu, koji se složio da izmeni knjigu, usredsredivši se na njegovo nasleđe. Zelda je verovala da Skotov rad sadrži „američki temperament zasnovan na verovanju u sebe i želji za preživljavanjem čega su se Skotovi savremenici odrekli, ali Skot nije. Njegov rad poseduje vitalnost i izdržljivost zbog neumorne vere u sebe”.
mini|300px|Grob Zelde i Skota u Rokvilu, Merilend Nakon čitanja Poslednjeg tajkuna, Zelda je počela da radi na svom novom romanu pod nazivom Cezarove stvari. Kao što je propustila Skotovu sahranu, tako je propustila i Skotino venčanje. Do avgusta 1943. godine ona se vratila u bolnicu Hajlend. Ona je radila na svom romanu dok je bila u i van bolnice. Međutim, niti joj je bilo bolje, niti je završila roman. Tokom noći 10. marta 1948. godine izbio je požar u bolničkoj kuhinji. Zelda je u tom trenutku bila zaključana u sobi, čekajući terapiju elektrošokom. Vatra se je kretala kroz mali lift za konobare i proširila se na svaki sprat zgrade. S obzirom da su putevi evakuacije bili drveni, i oni su bili zahvaćeni vatrom. Nastradalo je devet žena, uključujući i Zeldu.
Ćerka, Skoti, napisala je posle njihove smrti:
Skot i Zelda sahranjeni su u Rokvilu, Merilend — prvobitno na Rokvil Junion groblju, daleko od njegove porodične parcele. Skoti je ipak 1975. godine uspela da izdejstvuje da oni budu sahranjeni zajedno sa ostalim Ficdžeraldovima na groblju Sent Meri. Na njihovom spomeniku ispisana je poslednja rečenica iz romana Veliki Getsbi:
Legat
Skot je verovao da je gubitnik kada je iznenada preminuo 1940. godine, a ni Zeldina smrt 1948. godine nije bila ništa više primećenija. Međutim, posthumno je interesovanje za Ficdžeraldove ponovo poraslo. Godine 1950, scenarista Bad Šilberg, koji je Skota poznavao iz njegovih holivudskih godina, napisao je roman Razočaran čiji je lik, inspirisan Skotom, bio alkoholičar i gubitnik. Ovaj roman bio je praćen biografijom F. Skota Ficdžeralda iz 1951. godine, koju je Artur Mizener, profesor na Kornel Univerzitetu, naslovio Dalja strana raja, a biografija je ponovo rasplamsala interesovanje za par među naučnicima. Mizenerova biografija izlazila je periodično u časopisu The Atlantic Monthly, a priča o biografiji napisana je u magazinu Lajf, jednom od najčitanijih časopisa. Skot je bio viđen kao fascinantan neuspeh, a Zeldino mentalno zdravlje u velikoj meri krivljeno za njegov izgubljeni potencijal.
Predstava po romanu Razočaran premijerno je odigrana na Brodveju 1958. godine. Iste godine je Skotova ljubavnica iz Holivuda, Šejla Grejem, objavila memoare pod nazivom Voljeni nevernik koji govori o njegovim poslednjim godinama. Roman je postao bestseler, pa je uskoro po njemu snimljen i film, u kom je Skota tumačio Gregori Pek, a Šejlu Debora Ker. Knjiga i film oslikali su Skota sa više razumevanja negoli prethodni radovi. Godine 1970. je, međutim, Zeldin i Skotov brak viđen i opisan na najtemeljniji način, objavljen od strane Nensi Milford, studenta završne godine na Univerzitetu Kolumbija, pod nazivom Zelda: Biografija, što je prva knjiga koja se u potpunosti bavi Zeldinim životom. Knjiga je bila nominovana za Pulicerovu, kao i za Nacionalnu književnu nagradu, i prilikom obe nominacije stigla do finala. Zeldina biografija zadržala se čak nekoliko nedelja na Tajmsovoj listi najprodavanijih. Knjiga je Zeldu preinačila u samostalnu umetnicu čiji je talenat omalovažavan od strane strogog muža, pa je tako Zelda postala ikona feminističkog pokreta 1970ih godina — žena čiji je necenjeni potencijal ugušen u patrijarhalnom društvu. Kada je Tenesi Vilijams dramatizovao njihove živote u komadu iz 1980ih pod nazivom Odeća za letnji hotel, on se u velikoj meri oslanjao na knjigu Milfordove. Pojavila se i karikatura Zelde i Skota: kao savršeni primer slavljenja mladosti u doba džeza, kao predstavnici Izgubljene generacije i kao parabole o zamci prevelike popularnosti.
Barranca San Miguel, Amacueca
Barranca San Miguel je naselje u Meksiku, u saveznoj državi Jalisco, u opštini Amacueca.
Prema proceni iz 2014. godine u naselju je živelo 49 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 1624 m.
RK Metković
RK Metković je bio rukometni klub iz Metkovića osnovan 29. rujna 1963. Od osnivanja je nekoliko puta mijenjao ime, a zvao se još "RK Mehanika", "RK Metković Razvitak", te "RK Metković Jambo".
RK Mehanika
Klub je osnovan 29. rujna 1963. godine pod imenom "RK Mehanika". Prve utakmice igrane su na travnjaku NK Neretva i na zemljanom terenu dvorišta gradske osnovne škole, a klub se natjecao u ligama na području tadašnje SR Bosne i Hercegovine, a razlog je bio zemljopisni smještaj grada Metkovića na samoj granici s Bosnom i Hercegovinom, gdje je tada bilo puno više rukometnih klubova nego na području od Splita do Dubrovnika. Prvi predsjednik kluba bio je prof. Miće Martić. Godine 1965. gimnazijalci pod vodstvom prof. Tomislava Volarevića grade otvoreno asfaltirano igralište koje je kasnije i osvijetljeno. U prvoj generaciji igrača bilo je dosta "prebjega" iz nogometa, pa su tako neke važne golove za opstanak kluba postigli bivši nogometaši.
Drugoligaš
Do značajna kvalitativna pomaka dolazi 1970. godine. Klub se počinje natjecati u Dalmatinskoj ligi, pod vodstvom trenera Luke Veraje, te iz godine u godinu prelazi u viši rang natjecanja, te ubrzo postaje stabilan i uvijek visoko plasiran drugoligaški klub. Tadašnja "Mehanika" zabilježila je između ostalog razdoblje od tri godine bez poraza na svom terenu u Metkoviću, a u mnogim prijateljskim međunarodnim utakmicama pobjeđivala je veličine kao što su praška "Dukla", njemački "Gummersbach", reprezentacija Švicarske, dok je čast gostima sačuvao samo švedski "Lugi".
Prvoligaš
Nakon šestogodišnjeg igranja u tadašnjoj Drugoj saveznoj ligi, "Mehanika" je 1978., nakon kvalifikacija u Svetozarevu, postala član Prve savezne lige. Zbog nepostojanja dvorane u Metkoviću, kao i nemogućnosti da financijski prati konkurente, igranje u tom rangu natjecanja trajalo je samo godinu dana, ali je, ipak, iniciralo početak izgradnje Sportske dvorane u Metkoviću koja je, poglavito zahvaljujući angažmanu (doslovno i fizičkom) ljudi iz kluba i oko njega, otvorena 26. listopada 1982.
Samostalna Hrvatska
U samostalnoj Hrvatskoj klub je nakon preustrojstva natjecanja startao kao drugoligaš, ali je odmah uskočio u viši razred u kojem se i danas natječe. U sezoni 1996/97. osvojeno je četvrto mjesto i klub je ostvario pravo na nastup u europskom natjecanju. U dva ogleda sa mađarskim PIK Szegedom izgubio je jednim golom razlike, no prvo europsko iskustvo je tu. U tom razdoblju klub nosi ime glavnog sponzora "RK Metković Razvitak"
U sezoni 1997/98. predsjedništvo kluba preuzima Stipe Gabrić-Jambo. Nakon osvojenog petog mjesta u prvenstvu, ambicije kluba nisu bile zadovoljene, pa je nakon ostavke trenera Mate Nikolić, ekipu preuzeo Slobodan Batinović. Ambicije igrača i uprave imale su za cilj da klub u natjecateljskoj sezoni 1998/99. osvoji prvo mjesto u prvenstvu i da u europskim kupovima postigne što bolje rezultate. Klub se pojačava reprezentativcima, dolaze Goran Jerković, Petar Metličić, Renato Sršen, Siniša Markota, Mario Perčin, Renato Sulić i trener Ilija-Duka Puljević, a klub se u natječe pod imenom "RK Metković Jambo". Na prvenstvenoj se tablici klub našao na drugom mjestu, iza nepobjedivog RK Zagreb Badel 1862. Osigurao je pravo natjecanja u Kupu EHF-a.
Oduzeta titula
Nakon što se klubu na pripremama u Sloveniji pridružio reprezentativac Blaženko Lacković, njegov prijelaz osporio je (tada po prvi put drugoplasirani) RK Zagreb Badel 1862, te je klubu administrativnim putem zbog pogreške u registraciji igrača oduzet naslov državnog prvaka. Radi toga u klubu nastupa veliko razočaranje, pa umjesto gradonačelnika Stipe Gabrića-Jambe na predsjedničko mjesto dolazi tadašnji župan dubrovačko-neretvanski Ivo Šprlje, klub napuštaju i mnogi reprezentativci, ali usprkos svemu klub uzastopno do sezone 2004/05. osvaja druga mjesta i igra europske kupove. U tom razdoblju u klubu se između ostalih arfimirao i po mnogima najbolji rukometaš svijeta Ivano Balić, a igralo je i dosta drugih mladih reprezentativaca.
Stečaj
Nakon plodnog razdoblja došlo je do smjene uprave i na čelo kluba dolazi Slobodan Batinović. Klub su napustili mnogi igrači, a klub se oslanja na mlade snage. Do sezone 2007/08. klub je kotirao pri sredini ljestvice, ali je nad klubom radi relativno velikih dugovanja pokrenut stečajni postupak u kojem se klub i danas nalazi. Sve je to rezultiralo osvajanjem 13. mjesta koje je vodilo u drugu ligu, ali je klub, nakon promjene sustava natjecanja, ostao prvoligaš. Klubu je sudski dodjeljena stečajna upraviteljica Zdenka Marušić.
Kratak uzlet
Klub u ljeto 2008. dobiva velika novčana sredstva za spas od stečaja, ipak sav novac je potrošen pri osvajanju 3. mjesta u prvenstvu. RK Zagreb, nekad rival ustupio je na posudbu Marka Kopljara, Luku Rakovića i Sandra Uvodića. Uz njih, okosnicu momčadi činili su Rudolf Ćužić, Igor Karačić i Zvonimir Kapular. Prvi dio sezone ekipu je vodio Tomislav Veraja, a nakon njegove ostavke tu dužnost je preuzeo Željko Babić. Klub je ostvario plasman u europski Challenge Cup.
Likvidacija
Nakon uzleta koji je trajao jednu sezonu, klub suočen sa financijskom neimaštinom orijentirao se na domaće igrače te je sezonu 2009/10. završio na 9 mjestu. Odlaskom svih igrača na kraju sezone klub svoju posljednju sezonu u povijesti, sezonu 2010/11. igra u četvrtoj ligi i osvaja 4. mjesto. Velika potraživanja vjerovnika značila su da je likvidacija samo pitanje vremena, što se na kraju dogodilo.
Nagrade i priznanja
Klub je dobio brojne nagrade i priznanja:
Monografija
Ivan Jurić autor je prve monografije kluba naziva "40 godina rukometa u Metkoviću."
Inhibitori angiogeneze
Inhibitori angiogeneze su supstance koje inhibiraju rast novih krvnih sudova (angiogenezu). Mogu biti endogeni (kao normalni deo kontrole telesnih funkcija) ili ekzogeni (uneti farmaceutskim lekovima ili ishranom).
Nekad se smatralo da inhibitori angiogeneze imaju veliki potencijal kao silver bullet (srebrni metak) koji se može primeniti u lečenju mnogih vrsta karcinoma, ali se vremenom praksa je pokazala da anti-angiogena terapija ima mnoga ograničenja, jer su naučnici još uvek daleko od potpunog razumevanja patofizioloških mehanizama angiogeneze. Bez obzira na ta ograničenja, inhibitori angiogenezes se sve više koriste kao efikasno sredstvo u lečenju kancera, vlažne makularne degeneracije oka i drugih bolesti praćenih proliferacijom krvnih sudova. Ostaje nada da će buduća istraživanja angiogenezne bolesti moći da rasvetle za sada skrivena mesta potencijalne terapijske intervencije inhibitorima angiogeneze.
Istorija istraživanja antiangiogene terapije
Ako se izgubi ravnoteža između angiogenih i angiostatskih faktora, angiogeneza postaje patološka te kao takva može doprinositi patogenezi mnogih bolesti, pre svega tumora, reumatoidnog artritisa, psorijaze, proliferativne dijabetesne retinopatije, te u razvoju kolateralne cirkulacije u ishemičnim organima (npr. hipoksičnom srcu) i ekstremitetima. U patogenezi malignih bolesti angiogeneza ima ulogu u rastu primarnog tumora ali u u nastanku i rastu metastaza (pa se čini da ona ima i pozitivan i negativan učinak).
Prvobitna, saznanje da je angiogeneza od vitalnog značaja za rast čvrstog tumora, dalo je nadu za moguće projektovanje efikasnih metoda za lečenje tumora, koja bi zaustavila rast i napredovanje tumora, i time stabilizovala zdravlja pacijentima sa malignim bolestima. Tako je nastala ideja o primeni antiangiogena terapije, koja bi se zanivala na sprečavanju (inhibiciji) rasta novih krvnih sudova i povlačenju (regresiji) novonastalih, nezrelih krvnih sudova, tumora blokiranjem proangiogenih faktora, čime bi složeni balans između proangiogenih i antiangiogenih faktora koji postoji u svim mikrovaskularnim sistemima i deluje kao faktor uvećanja ili smanjenja formacija krvnih sudova, bio stabilizovan.
Dosad je otkriveno mnogo angiogenih i angiostatskih faktora čija je dobra usklađenost preduslov da bi angiogeneza bila u fiziološkim granicama. Kako... Genska stabilnost endotelnih ćelija, kao preduslov njihove trajne osetljivosti na terapiju, ali i njihova uniformnost među pojedinim tipovima tumora, čine antiangiogenu terapiju, gledano teorijski, izrazito efikasno. Nakon početnih pretkličinih ispitivanja koja su dala vrlo obećavajuće rezultate klinički eksperimenti, ipak nisu potvrdili velika hipotetička očekivanja.
I pored toga danas prevladava mišljenje da bi terapija antiangiogenim faktorima mogla imati primenu u kombinaciji sa konvencionalnim hemoterapijskim protokolima, sa ciljem da poveća njihov učinak.
Zasada postoji 40-ak studija u svetu u kojima se izvode ispitivanjadejstva antiangiogene terapije.
Mehanizam dejstva angiogeneze
300px|mini|Bez angiogeneze rast tumora je ograničen Angiogeneza je složen biološki proces, koji obuhvata četiri koordinisana stadijuma (vazodilataciju i povećanje propustljivosti zida krvnog suda, destabilizaciju krvnog suda i razgradnju matriksa, proliferaciju i migraciju endotelnih ćelija, formiranje i stabilizaciju novog krvnog suda). U tomprocesu angiogeneza je izrazito važan proces u patogenezi malignih bolesti. Tumorski rast, kao i rast udaljenih metastaza, bio bi nemoguć bez razvoja krvnih sudova potrebnih za ishranu tumora hranjivim materijama.
U ranoj fazi rasta, većina humanih tumora ne izaziva angiogenezu,jer tumori dijametra 1−2 mm difuzijom dobija sve materije koje su mu neophodne za rast, tako da dalja sudbina tumora zavisi od razvoja adekvatne neovaskularizacije, pa tumori godinama ostaju mali ili in situ. Tekk kada tumor stimuliše rast novih krvnih sudova, smatra se da je on prošao angiogeni prekidač (angiogenic switch), koji je okončao stanje vaskularnog mirovanja. Zadatak angiogenog prekidača je da dovode do ekspresije tumora pro-angiogenim faktorim koji povećavaju vaskularizaciju tumora. Konkretno, tumorske ćelije oslobađaju različite pro-angiogene parakrine faktore (uključujući angiogenin, vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), fibroblastni faktor rasta (FGF) i transformišući faktora rasta-β (TGF-β), koji: stimulišu proliferaciju endotelnih ćelija i izazivaju migraciju i invaziju endotelnih ćelija koja rezultuje novim vaskularnim strukturama, koje vode poreklo iz obližnjih krvnih sudova. Za vezivanje i migraciju endotelnih ćelija u ekstracelularnu matricu, važnu ulogu imaju i molekuli koji su odgovorni za adhezije ćelija, kao što su integrini.
Glavni stimulus za ovaj angiogeni prekidač, je povećano stvaranje angiogenih faktora i/ili gubitak angiogenih inhibitora, čemu najčešče prethodi lišavanje kiseonika u tkivima, iako treba imati u vidu da i drugi stimulansi kao što su upala, onkogene mutacije i mehanički stres takođe mogu imati značajnu ulogu.
Kada angiogeni faktori odnesu prevagu nad angiogenim inhibitorima, počinje formiranje novih krvnih sudova u tumoru, što označava prelazak premaligniteta u zloćudni tumor. Angiogeni faktori koje izlučuju tumorske ćelije 10.000 puta povećavaju sposobnost deobe endotelnih ćelija. One zatim migriraju, i tom prilikom razgrađuju bazalnu membranu kapilara i međućelijsku supstanciju zahvaljujući proteazama koje same luče, ili ih izlučuju tumorske ćelije i makrofagi. Na kraju, endotelne ćelije izgrađuju tumorske krvne sudove, koji su propustljiviji, prošireni i nasumično povezani [19]. Na taj način krvni sudovi tumora predstavljaju ulazna vrata tumorskih ćelija u cirkulaciju, što je prvi korak ka razvoju metastaza. U vezi sa navedenim utvrđeno je da je angiogeneza u neposrednoj vezi sa zloćudnom transformacijom tumora, odnosno što je angiogeneza naglašenija, tumor je zloćudniji i brže metastazira
Principi savremene antiangiogene terapije tumora
Prvobitna, saznanje da je angiogeneza od vitalnog značaja za rast čvrstog tumora, dalo je nadu za moguće projektovanje efikasnih metoda za lečenje tumora, koja bi zaustavila rast i napredovanje tumora, tj stabilizovala zdravlja pacijentima sa malignim bolestima. Tako je nastala ideja o primeni antiangiogena terapije, koja bi se zanivala na sprečavanju (inhibiciji) rasta novih krvnih sudova i povlačenju (regresiji) novonastalih, nezrelih krvnih sudova, tumora blokiranjem proangiogenih faktora. Složeni balans između proangiogenih i antiangiogenih faktora postoji u svim mikrovaskularnim sistemima i deluje kao faktor uvećanja ili smanjenja formacija krvnih sudova.[6]
Glavni antiangiogeni i proangiogeni faktori koji su do sada razjašnjeni navedeni su u donjoj tabeli, mada nisu svi njihovi međusobni mehanizmi u potpunosti shvaćeni: Stimulatori (proangiogeni) i inhibitori (angiogeni) angiogeneze. Najznačajniji stimulatori angiogeneze su, smatra se, iz grupe faktora rasta fibroblasta (FGF) i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF), ali se spisak otkrivenih proangiogenih i antiangiogenih molekula neprekidno uvećava.
Glavni principi antangiogene terapije
Antiangiogena terapija je zasnovana na 4 principa. Prvi princip je blokada dejstva specifičnih angiogenih faktora, odnosno onih koji imaju mitogeni efekat na endotelne ćelije. Od takvih lekova najširu upotrebu u kliničkim istraživanjima ima specifično antitelo za VEGF receptor bevacuzimab, koji se nalazi u različitim fazama kliničkog ispitivanja u terapiji dijabetesne retinopatije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma pluća, karcinoma dojke, i drugih kliničkih stanja. Na istom nivozu procesu angiogeneze deluju i inhibitori tirozinske kinaze koja se nalazi na unutarćelijskom delu receptora za VEGF, i služi za prenos signala u ćeliji. Primer takvog leka je SU5416 za koji je dokazana dobra podnošljivost u fazi I kliničkog istraživanja. Sledeća strategija je smanjenje dejstva bilo faktora, bilo ćelija, koje stimučiću preživljenje endotelnih ćelija. Upravo iz takvog razmišljanja proizašao je razvoj integrinskih antagonista koji onemogućavaju vezanje endotelne ćelije za ekstracelularni matriks, što dovode do njene apoptotske smrti. Poznavanje angiostatskih faktora kao što su endostatin i angiostatin dovelo je do njihove primene u pretkliničkim i kliničkim studijama u kojima je dokazao svoj antiangiogeni potencijal uz minimalnu toksičnost. Posljednji način lečenja odnosi se na blokadu nekih puteva koji mogu voditi pojačanju angiogenih faktora. Tako je npr. poznato da prenos signala putem HER2/neu receptora dovodi do pojačanja angiogeneze. Uspešnom blokadom tog puta trastuzumabom dolazi do indirektnog blokiranja angiogeneze. Sličnim mehanizmom deluju i inhibitori ciklooksigenaze s obzirom na to da jedan od produkata delovanja tog enzima prostaglandin E2 koji dovodi do porasta ekspresije angiogenih faktura. Upravo se tim mehanizmom tumači smanjena učestalost nekih tumora (kolorektalni karcinom) u osoba koje su uzimale COX-2 (ciklooksigenaza 2) inhibitore, pa je u tom smislu njihova primjena čini klinički opravdanom.
Worsley
Worsley je grad od 9,074 stanovnika na sjeverozapadu Engleske u Grofoviji Greater Manchester.
Inhibitori angiogeneze
Bevacizumab
300px|mini|Mehanizam delovanja inhibitora angiogeneze. Bevacizumab se vezuje za VEGF koji inhibira njegovu sposobnost vezivanja i aktivacije VEGF receptora. Bevacizumab (brend Avastin, Genentek/Roš) je monoklonsko antitelo koje se selektivno veže na protein vaskularni endotelijalni faktor rasta A (VEGFA)[1], koji se nalazi na sastavu krvnih i limfnih sudova. . Bevacizumab se vezuje za faktor rasta vaskularnog endotela (vascular endothelial growth factor - VEGF), ključni pokretač vaskulogeneze i angiogeneze, i na taj način inhibira vezivanje VEGF za receptore, Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2), na površini endotelnih ćelija. Neutralizacijom aktivnosti VEGF smanjuje se vaskularizacija tumora, normalizuje se preostala vaskulatura tumora, inhibira se stvaranje nove tumorske vaskulature, i na taj način inhibira tumorski rast. Davanje bevacizumaba ili njegovog roditeljskog mišjeg antitela ksenotransplantnim modelima karcinoma kod atimičnog (bez timusa) miša dovodi do ekstenzivne anti-tumorske aktivnosti u slučajevima karcinoma kod ljudi, uključujući kolon, dojku, pankreas i prostatu. Progresija metastatske bolesti je inhibirana i smanjena je mikrovaskularna permeabilnost.
Worsley
Administrativno podpada pod Metropolitanski borough City of Salford.
Inhibitori angiogeneze
Talidomid
Talidomid je uveden u upotrebu kao sedativ kasnih 1950-tih godina. 1961. godine je povučen sa tržišta zbog teratogenosti i neuropatije. U današnje vreme postoji rastući klinički interes za talidomid, i on je uveden kao imunomodulatorno sredstvo koje se prvenstveno koristi, u kombinaciji sa deksametazonom, u lečenju multiplog mijeloma. Ispitivanja na zebrastim ribama, kokoškama, zečevima i primatima uključujući i ljude pokazala su da je ovaj lek potentan teratogen: može doći do ozbiljnih urođenih defekata ako se lek uzima u toku trudnoće.
Kanabinoidi
Prema studiji objavljenoj 15. avgusta 2004. godine u časopisu Cancer Research, kanabinoidi, aktivni sastojci u marihuani, ograničavaju nadražaj krvnih sudova na gliome (tumore mozga) implantirane pod kožu miševa, inhibirajući ekspresiju gena potrebnih za proizvodnju faktora vaskularnog endotelnog rasta (VEGF).
Worsley
Historija
Worsley je od 12. vijeku bio selo i feudalno imanje, kog su do 1923. držale razne porodice od prvih Worsleya, do Masseya, Breretona do Egertona.
Inhibitori angiogeneze
Dosadašnja saznanja o učinku terapije specifičnim inhibitorima angiogeneze
Za sada terapija specifičnim inhibitorima angiogeneze nije pokazala nuspojave karakteristične za primenu klasične hemoterapije (supresija koštane srži, mučnina, povraćanja, gubitak kose). Najbolje istraženi lek u ovoj grupi je bevacuzimab (anti VEGF antitelo), za koji je pokazano da može dovesti (iako u relativno malom procentu bolesnika), do krvarenja iz tumorske mase koja mogu biti potencijalno opasna s obzirom na lokalizaciju. Iako su početna istraživanja na eksperimentalnim životinjama dala vrlo ohrabrujuče rezultate, kasniji klinički eksperimenti su imali bili delimično razočaravajuće rezultate.
Worsley
Historija
Od 1598. Worsleyem upravlja porodica Egerton, jedan od njih Francis Egerton tadašnji Earl od Bridgewatera, - 1759. angažirao je inženjera Jamesa Brindleya da mu podigne Bridgewater kanal. Taj kanal bio je jedan od najvećih i najvažnijih građevinskih pothvata 18. vijeka, totalno je preobrazio Worsley. Egerton ga je izgradio kako bi mogao jeftino transportirati ugljen iz rudnika u Worsleyu do Manchestera.
Inhibitori angiogeneze
Dosadašnja saznanja o učinku terapije specifičnim inhibitorima angiogeneze
Dana se smatra da će inhibitori angiogeneze sve više pronaći svoju ulogu ponajviše u kombinaciji sa trenutno postojećim citostaticima s obzirom na to da se pokazalo da povećavaju njihovu efikasnost. Mada je na prvi pogled paradoksalno da lekovi čija je osnovna funkcija uništavanje krvnih sudova, pojačavaju dejstvo lekova čiji dolazak na mesto delovanja zavisi upravo o njihovoj prisutnosti, pa se čini da inhibitori angiogeneze svojom normalizom tumorskih krvnih sudova stimuliše protok pojačavajući time učinak konvencionalne hemoterapije. Osim toga upravo takvom normalizacijom vaskularizacije smatra se da terapija inhibitorima angiogeneze stimuliše učinak radijacione terapije.
Na ovim tabelama navedene su studije zasnovane na primeni inhibitorima angiogeneze, u lečenju raka dojke i debelog creva. Klinička istraživanja u lečenja raka dojke inhibitorima angiogeneze Decenije istraživanja o VEGF dovele su do konačnog ishoda, terapije staračke degeneracije makule i makularnog edama putem inhibitora VEGF. U primeni oe metode pošlo se od činjenice da je ovaj faktor rasta krucijalan u procesu angiogeneze i vaskularnoj permeabilnosti u fiziološkim i patološkim uslovima.
Worsley
Historija
Na taj način je Worsley bio rodno mjesto transportne revolucije koja je potaknula industrijsku revoluciju. Worsley se preobrazio u prljav industrijski grad sa koksarom i cementarom i puno skladišta ugljena.
Inhibitori angiogeneze
Dosadašnja saznanja o učinku terapije specifičnim inhibitorima angiogeneze
U oftalmologiji upotreba anti-VEGF u vidu intravitrealnih aplikacija zapoćela je kod subretinalne neovaskularne mambrane (SRNVM) u sklopu senilne degeneracije makule, potom su sledila istraživanja kod makularnog edema u sklopu dijabetesne retinopatije kao i venskih okluzuja centralne ili granske vene retine. Upotrebom anti VEGF agenasa postignut je veliki napredak u lečenju vaskularnihishemijskih oboljenja oka.
Worsley
Historija
Od kad su rudnici Worsleya iscrpljeni, i njegova industrijska uloga se postepeno smanjila. Posljednji rudnik je zatvoren 1968., pa je zamro i promet po kanalu. Zadnji šlepovi prevezli su neki kukuruz 1974.
Današnji Worsley je jedno od stambenih predgrađa Manchestera.
Inhibitori angiogeneze
Dosadašnja saznanja o učinku terapije specifičnim inhibitorima angiogeneze
Prvi u nizu lekova koji je dobio odobrenje od FDA- US Food and Drug Administration bio je pegaptanib natrijum (Macugen®) i to za oftalmološku upotrebu u tretmanu subretinalne neovaskularne mambrane. Sledeüi odobren lek za oftalmološku upotrbu u lečenju eksudativne forme degeneracije makule je bio ranibizumab (Lucentis®). Lek predstavaljaju rekombinovana humanizovana antitela-At u vidu fragmenata aktivna protiv svih izoformi VEGF.
Zabeležena je i sve veća upotreba off-label preparata u oftalmologiji bevacizumaba (Avastin®). Bevacizumab je FDA odobren ali za sistemsku upotrebu kod pacijenata sa metastazama kolorektalnog karcinoma, ali ne i za upotrebu u oftalmologiji. Navedeni inhibitori VEGF; pegaptanib natrijum, ranibizumab i bevacizumab, ostvaruju svoje dejstvo direktnim vezivanjem i inhibicijom molekula VEGF.
HOT-2
HOT-2 je organsko jedinjenje, koje sadrži 12 atoma ugljenika i ima molekulsku masu od 257,349 Da.
El Progreso, Guadalupe Victoria
El Progreso je naselje u Meksiku, u saveznoj državi Puebla, u opštini Guadalupe Victoria.
Prema proceni iz 2014. godine u naselju je živelo 751 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 2447 m.
Machado de Assis
Joaquim Maria Machado de Assis (Rio de Janeiro, 21. lipnja 1839. – Rio de Janeiro, 29. rujna 1908.) je bio brazilski pisac i pjesnik, monarhist te po mnogima najbolji pisac u historiji brazilske književnosti. Unatoč enormnom ugledu u Brazilu, Machado de Assis nikada nije postigao globalnu popularnost te je njegov opus slabo poznat izvan njegove rodne zemlje.
Rođen je u Riju 1839. godine kao sin soboslikara i pralje. Rođen je u domu udovice senatora koja je štitila njegovu obitelj i dozvolila joj da živi s njom i koja je bila Machadova kuma. Imao je i mlađu sestru koja je umrla vrlo rano. Školovao se u javnoj školi, ali nije bio dobar učenik. Tokom pomaganja u crkvi, sprijateljio se s ocem Silveirom Sarmentom, koji mu je postao doživotni prijatelj te ga je učio latinski. Kada je imao 10 godina, umrla mu je majka pa se s ocem preselio u São Cristóvão. Tu mu se otac preudao, a Machado de Assis je pohađao školu za djevojčice u kojoj je radila njegova pomajka. Tamo je, tokom noći, učio francuski s imigrantom pekarom. Ubrzo se sprijateljio s Franciscom de Paulom Britom, vlasnikom knjižare i tiskare koji je 1855. godine objavio Machadovu pjesmu "Ella" (sh. "Ona").
Milana Vlaović
Milana Vlaović (djevojačko: Bebić; Metković, 1971.), hrvatska diplomirana novinarka, skladateljica, spisateljica i kolumnistica.
Machado de Assis
Naredni je period proveo radeći za različite novine, no živio je u jako lošim uvjetima, ponekad jedući samo jednom dnevno zbog nedostatka novca. U tom mu je periodu prijatelj postao pisac i političar José de Alencar, koji ga je učio engleski. Kasnije će još naučiti njemački i grčki. Čitajući englesku književnost, inspirirali su ga Sterne, Shakespeare, Byron i Swift. U tom je periodu napisao i seriju dramskih djela, no novinar i političar Quintino Bocaiúva mu je rekao da se njegova djela trebaju čitati, a ne izvoditi. Godine 1864. umire mu otac, kojemu je posvetio zbirku Crisálidas, a nedugo zatim ga je car Pedro II zaposlio i dao mu vitešku titulu.
El Papachal, Guasave
Prema proceni iz 2014. godine u naselju je živelo 231 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 7 m.
Machado de Assis
Godine 1868., upoznao je Portugalku Carolinu Augustu Xavieru de Novais, sestru njegova kolege. Machado de Assis je mucao i bio sramežljiv, ali izrazito inteligentan i načitan. Dana 12. studenog 1869. oženio se Carolinom, koja je bila pet godina starija, unatoč protivljenju njezine obitelji. Nisu imali djece, ali je brak bio izrazito sretan i skladan.
Milana Vlaović
Novinarska karijera
Osnovnu i srednju školu završila je u Metkoviću, a sa 18. godina odlazi na Pravni fakultet Sveučilišta u Zagrebu. . Za vrijeme studiranja radila je kao honorarni suradnik na HTV-u i pisala je za tadašnji časopis Pop Extra i za prilog TV Best u Globus-u. Tada je intervjuirajući ga upoznala i svog budućeg supruga, nogometaša Gorana Vlaovića, zbog kojega prekida kratku novinarsku karijeru i studiranje, udaje se, te radi suprugove nogometne karijere seli se prvo dvije godine u Padovu, pa četiri godine u Valenciju, te još četiri godine u Atenu. 2004. konačno se vraća u Zagreb i nastavlja skladateljsku, književnu i novinarsku karijeru pišući kolumne u različitim hrvatskim dnevnim i tjednim novinama.
Machado de Assis
Tokom 1870-ih godina Machado de Assis se uspinje u birokratskim rangovima i nastavlja pisati poeziju. No, njegova poezija je bila slabo čitana pa se odlučio posvetiti drugim vrstama. U tom periodu nastaju romantičarski romani poput Ressurreição i Helena, popularni među čitateljima, ali od strane kritičarima proglašeni tek prosječnima. Navodno zbog vijesti o smrti de Alencara, Machado je u ovom periodu redovito imao epileptične napadaje. Machado je postao melankoličan, depresivan i pesimističan, fiksiran na ideju smrti. Posljedica take skepse bio je realistički roman Memórias Póstumas de Brás Cubas, koji se danas smatra remek-djelom. Do kraja 1880-ih godina, Machado je postao ugledan pisac.
Iako se nije želio baviti politikom, ona se ubrzo počela baviti njime. Iako se protivio ropstvu, nije otvoreno zagovarao abolicionizam, zbog čega je bio meta brojnih kritika, kao i zato što se oženio Portugalkom. Kada je 1889. godine svrgnuta republika, Machado je, koji nije gajio simpatije prema republikanizmu te se smatrao liberalnim monarhistom, bio prilično iznenađen. Izrazito je poštovao cara Pedra II, toliko da nije dozvolio komisiji da ukloni carevu sliku iz njegova ureda sve dok takva naredba ne stigne službenim putem. Uspostava republike dovela je do toga da Machado percipira društveno stanje s većom dozom kritike, a rezultat toga bili su po mnogima najbolji romani brazilske književnosti. Djela poput romana Quincas Borba ili Dom Casmurro, koja se smatraju remek-djelima, bila su i kritički i komercijalni uspjeh, a Machadov je ugled samo rastao. Godine 1893. objavio je priču "A Missa do Galo", koja se danas smatra njegovom najboljom kratkom pričom.
Milana Vlaović
Glazbena karijera
Od dolaska u Zagreb počela je surađivati sa raznim hrvatskim glazbenicima, tako da već 1990. nastupa u pratećem sastavu sa Tajči na Pjesmi Eurovizije u Zagrebu, s pjesmom "Hajde da ludujemo" predstavljajući tadašnju Jugoslaviju, osvojiviši 7. mjesto u natjecanju.
Machado de Assis
Zajedno sa skupinom intelektualaca, Machado je 1897. godine pomogao u osnivanju umjetničke akademije Academia Brasileira de Letras. Od 1897. do svoje smrti bio je i njezin prvi predsjednik. Godinama se borio da država Akademiji da prikladan prostor, što je konačno uspio 1905. godine. Godine 1904. preminula mu je supruga, što je ostavilo velikog traga na njemu. Depresivan i usamljen, Machado de Assis je preminuo 29. rujna 1908. godine u 3:20 sati ujutro u Riju.
Veinte de Noviembre, Córdoba
Veinte de Noviembre je naselje u Meksiku, u saveznoj državi Veracruz, u opštini Córdoba.
Prema proceni iz 2013. godine u naselju je živelo 1351 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 861 m.
Machado de Assis
Njegov utjecaj na daljnji razvoj brazilske književnosti bio je enorman, a u njegovu čast je nazvana i nagrada Prêmio Machado de Assis. Nobelovac José Saramago, Carlos Fuentes i Susan Sontag su samo neki od suvremenih pisaca na koje je utjecao.
Milana Vlaović
Glazbena karijera
Sa 25 godina počela je pisati tekstove i glazbu za pop skladbe, a 2002. godine njezina pjesma "Sasvim sigurna" (engleska verzija: "Everything I Want") u izvođenju Vesne Pisarović pobijedila je na Dori, te je predstavljala Hrvatsku na Pjesmi Eurovizije gdje je osvojila 11. mjesto
Ukupno je objavljeno 50-ak njezinih pjesama, uglavnom u izvođenju Lane Jurčević i Vesne Pisarović.
Književna karijera
Napisala je do sada dvije objavljene knjige:
Politička karijera
Na lokalnim izborima 2009. izabrana je za zastupnicu u Skupštinu Grada Zagreba na listi HDZ-a.
Obiteljski život
1993. godine udala se za hrvatskog nogometnog reprezentativca Gorana Vlaovića i s njim u braku ima dva sina i kćer.
Milanina sestra Branka Bebić Krstulović, poznata je hrvatska manekenka, Miss Hrvatske i Miss Europe.
Beta oksidacija
[[Datoteka:Acyl-CoA from cytosol to the mitochondrial matrix by carnitine.svg|mini|350px|Aktivacija masne kiseline i prijenos acil-CoA od strane karnitina
crveno: acil-CoA, zeleno: karnitin , crveno + zeleno : acil karnitin , CoASH: koenzim A, CPTI: karnitin aciltransferaza I, CPTII: karnitin aciltransferaza II, 1: acil-CoA sintetaza, 2: translokaza, A: vanjska mitohondrijska membrana, B: međumembranski prostor, C: unutarnja mitohondrijska membrana, D: mitohondrijski matriks]] Beta oksidacija je kružni metabolički proces kojim se masne kiseline, prethodno modificirane u oblik acil-koenzima A (Acil-CoA), postepeno razgrađuju do konačnog produkta Acetil-CoA. Acetil-CoA ulazi potom u Krebsov ciklus kao početna molekula. Beta se oksidacija odvija u mitohondrijima i/ili peroksisomima u četiri metabolička prijelaza koji se ponavljaju, s određenim razlikama pri razgradnji nezasićenih masnih kiselina i masnih kiselina s neparnim brojem ugljikovih atoma.
Masne kiseline moraju proći tri metabolička koraka da bi mogle biti razgrađene u Acetil-CoA:
2. Prijenos masnih kiselina iz citosola u mitohondrij (prijenos karnitina)
3. Beta oksidacija u matriksu mitohondrija
Aktivacija masnih kiselina
Slobodne masne kiseline s lakoćom prolaze staničnu membranu u citosol, pošto su vrlo hidrofobne molekule. Aktivaciju masnih kiselina u citosolu katalizira enzim acil CoA sintetaza. Masne kiseline reagiraju s ATP i nastaju acil adenilat i anorganski pirofosfat (PPi). Acil adenilat reagira potom s koenzimom A i kao produkt nastaje acil-koenzim A i AMP. Stehiometrijska reakcija aktivacije masnih kiselina:
R–COOH + ATP + CoASH → R–CO–SCoA + AMP + PPi + H2O
Prijenos acil-CoA u mitohondrij
Radi njegove hidrofilne prirode, Acil-CoA ne može spotano proći iz citosola kroz mitohondrijske membrane do matriksa. Acil-CoA stoga reagira s karnitinom i formira acil karnitin, koji se prenosi kroz obje membrane u matriks mitohondrija.
Proces prijenosa acil karnitina odvija se u tri faze:
1. Enzim karnitin aciltransferaza I ili karnitin palmitoiltransferaza I (CPTI), koji se nalazi na vanjskoj mitohondrijskoj membrani, odstranjuje koenzim A iz acil-CoA i veže acilnu skupinu na karnitin formirajući tako acil karnitin. Koenzim A se oslobađa u citosol i može biti iskorišten za aktivaciju slijedeće masne kiseline.
3. Enzim karnitin acitransfraza II ili karnitin palmitoiltransferaza II (CPTII), koji je tijesno vezan za translokazu, oslobađa molekulu karnitina od acilne skupine i ponovo je veže za koenzim A. Oslobođeni karnitin se prenosi izvan mitohondrija, kao bi mogao ponoviti ciklus.
Aktivnost prijenosa Acil CoA u mitohondrij inhibirana je od strane malonil-CoA, jednog od ključnih regulatora metabolizma masnih kiselina.