cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Penicilin
Masovna proizvodnja
Iako su pionirski rad na izolovanju penicilina i njegovoj primeni kao antibiotika Flori i Čejn sproveli u Ujedinjenom Kraljevstvu, sa razbuktavanjem rata u Evropi, težište istraživanja mogućnosti masovne proizvodnje penicilina premestilo se u SAD. Norman Hitli, jedan od članova oksfordskog tima, i Hauard Flori su 1941. godine otputovali u Ameriku gde su uspešno razvili prvi značajniji pogon za proizvodnju penicilina u jednoj laboratoriji u gradiću Peorija, u Ilinoisu. Proizvodnja je konstantno usavršavana u cilju povećanja prinosa i smanjenja troškova dobijanja, pa se tako napustila upotreba plesni koju je prvobitno izolovao Fleming, jer je 1943. otkrivena druga, sa povoljnijim osobinama. Osim u Peoriji, nekoliko drugih laboratorija radilo je na proizvodnji penicilina, uključujući i farmaceutske kuće Merk i Fajzer, dok je čitav niz laboratorija bez uspeha pokušavalo da sintetski dobije penicilin. Do 1944. pripremljeno je oko 300 milijardi jedinica penicilina koje su stavljene na raspolaganje američkoj vojsci kao deo priprema za savezničko iskrcavanje na Normandiju.
thumb|250px|Poster iz 1944. koji propagira efikasnost penicilina u borbi protiv gonoreje Penicilin je igrao značajnu ulogu u smanjenju smrtnosti među ranjenicima u Drugom svetskom ratu. Bio je, međutim, veoma ograničeno dostupan, a trajnije postizanje terapijskih koncentracija je zahtevao učestalu primenu zbog njegovog kratkog vremena eliminacije. Proizvodnja penicilina nije bila dovoljna da podmiri rastuće potrebe, pa se ustanovila praksa prikupljanja urina pacijenata na terapiji; kako se penicilin u velikoj meri izlučuje u nepromenjenom obliku, prikupljeni urin se koristio za njegovu izolaciju i ponovnu primenu. Sa završetkom rata, penicilin je postepeno postajao sve dostupniji, a u proizvodnju se uključio niz farmaceutskih kompanija u Evropi i drugde, mada je po količini proizvedenog leka prednjačio američki Fajzer. Studije koje su se bavile usavršavanjem postupka nastavljene su i tokom dobrog dela 50-tih.
Doroti Hodžkin, začetnica rendgenske kristalografije, je 1945. rešila strukturu penicilina, što će kasnije omogućiti razvoj polusintetskih derivata. Iste godine je Flemingu, Floriju i Čejnu, za otkriće penicilina i njegovog lekovitog efekta kod različitih infektivnih bolesti, dodeljena Nobelova nagrada.
Struktura, hemijske osobine i SAR
thumb|250px|Struktura penicilinskog jezgra Svi penicilini, bilo prirodnog ili polusintetskog porekla, dele zajedničku strukturu koja se često naziva penicilinskim jezgrom. Kostur penicilinskog jezgra — penama — čini biciklični sistem koji se može posmatrati kao spregnut sistem dva heterociklusa: azetidinona i tiazolidina. Penicilini se često posmatraju i kao N-acil derivati 6-aminopenicilanske kiseline (6-APA). Struktura bočnog lanca u velikoj meri određuje stabilnost i osobine penicilina. 6-APA sadrži tri stereogena centra koji odgovaraju položajima 2, 5 i 6 i za koje je određena apsolutna konfiguracija. Tako se svi penicilini hemijski mogu označavati kao derivati (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-amino-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-2-karboksilne kiseline. U upotrebi je i nešto drugačiji sistem numeracije, ali su sistemski nazivi često preglomazni, pa se primarno koriste generički. Očuvanje naznačene stereohemije predstavlja uslov za dejstvo.
Memešlija
Memešlija je naselje u Republici Makedoniji, u jugoistočnom delu države. Memešlija je naselje u okviru opštine Strumica.
Prirodni uslovi
Memešlija je smeštena u jugoistočnom delu Republike Makedonije, blizu državne granice sa Grčkom (8 km istočno od sela). Od najbližeg grada, Strumice, naselje je udaljeno 20 kilometara južno.
Naselje Memešlija se nalazi u istorijskoj oblasti Belasica. Naselje je položeno na južnim padinama planine Belasice, na približno 540 metara nadmorske visine.
Les Grandes Personnes (film, 1961)
Les Grandes Personnes je francusko-italijanski crno-bijeli igrani film snimljen 1961. u režiji Jeana Valèrea. Protagonistica, čiji lik tumači Jean Seberg je mlada i naivna američka studentica koja se prilikom odmora u Francuskoj sprijatelji as Francuskinjom (čiji lik tumači Micheline Presle). Radnja prikazuje kako se njihov odnos zakomplicira nakon što se obje zaljube u beskrupuloznog zavodnika (čiji lik tumači Maurice Ronet).
Memešlija
Stanovništvo
Pretežna veroispovest mesnog stanovništva je islam.
Penicilin
Struktura, hemijske osobine i SAR
SAR studijama dodatno je utvrđeno da je za dejstvo neophodno prisustvo slobodne karboksilne grupe u položaju 2 (estarske prolek forme ne pokazuju aktivnost dok ne dođe do hidrolize), amida u položaju 6, kao i postojanje opisanog bicikličnog sistema, mada su moguće izosterne zamene sumpora, ali su ovakve modifikacije retke.
Najnestabilniji deo strukture penicilina je ß-laktamski prsten. Ovaj amid se nalazi pod velikim ugaonim i torzionim naponom jer je u četvoročlanom ciklusu, a dodatno je i karbonilni ugljenik, kao elektron deficitaran, aktiviran za napad nukleofila. Ovo je i posledica nemogućnosti učestvovanja slobodnog elektronskog para azota u rezonantnoj stabilizaciji strukture, jer bi rezultujući uglovi veza bili neodrživi. Vodeni rastvori su, pri sobnoj temperaturi, stabilni ali u alkalnoj sredini kao i u prisustvu jakih nukleofila (alkohola, amina) veoma lako dolazi do otvaranja prstena. U alkalnoj sredini nastaje peniciloinska kiselina (odnosno njeni acil derivati), koja može podleći daljoj metaboličkoj dekarboksilaciji. Ovi proizvodi ne pokazuju antimikrobnu aktivnost. Sa alkoholima ili aminima nastaju odgovarajući estri/amidi. Ove reakcije su od značaja za objašnjenje nastanka preosetljivosti na peniciline. Aktiviranost β-laktama kod penicilina za nukleofilni napad predstavlja i osnov osetljivosti na β-laktamaze koje reaguju kao jaki nukleofili. Uvođenje rezidua koje sterno ometaju pristup enzimu povećava stabilnost takvih penicilina na dejstvo beta-laktamaza.
Jedan broj penicilina nestabilan je i u kiseloj sredini u kojoj dolazi do degradacije penicilina do penicilamina i penaldinske kiseline (odnosno njenih acil derivata). Ovi proizvodi nemaju antimikrobnu aktivnost, mada penicilamin ima primenu kao imunosupresiv u lečenju reumatoidnog artritisa. Povećanje stabilnosti u kiseloj sredini može se postići uvođenjem dodatnih baznih centara ili elektron-privlačećih bočnih supstituenata koji smanjuju elektronsku gustinu u laktamskom prstenu. Ovakve modifikacije dozvoljavaju per os primenu penicilina. Benzilpenicilin, i drugi penicilini nestabilni u kiseloj sredini, pri pH koja odgovara želudačnoj sredini imaju poluživot od tek nekoliko minuta. Amidska grupa u položaju 6 takođe može podleći hidrolizi, ali ova reakcija, sa izuzetkom metaboličke transformacije pojedinih penicilina, nema značaja pri fiziološkom uslovima, a čini se ni značaja u razvitku rezistencije.
Degradacione reakcije u in vitro uslovima mogu se usporiti puferovanjem preparata i njihovim čuvanjem na nižim temperaturama. Čak i male koncentracije metalnih jona katalizuju razgradnju penicilina pa se bočice za čuvanje ili spremanje preparata za parenteralnu primenu izrađuju sa poklopcima od inertne plastike.
Lipofilnost bočne rezidue određuje i stepen vezivanja za proteine plazme, pri čemu penicilini sa lipofilnijim bočnim ostacima pokazuju veći afinitet prema proteinima plazme. Ipak, udeo vezanog oblika leka ne utiče na vreme eliminacije zbog postojanja transportnih mehanizama koji aktivno ekskretuju penicilin i eventualne metabolite u tubule bubrega. Utoliko je vreme eliminacije prevashodno određeno radom bubrega.
Pojedini penicilini imaju sposobnost da inaktiviraju aminoglikozide, reagujući kao acilujući agensi sa njihovim ekvatorijalnim hidroksilnim ili amino grupama. Mada je postojanje ovog vida interakcije jasno pokazano u in vitro uslovima, značajniji uticaj na uspešnost terapijskih režima koji obuhvataju istovremenu primenu penicilina i aminoglikozida može se ispoljiti samo kod pacijenata sa ugroženom funkcijom bubrega. Ovakve formulacije koje se koriste u lečenju težih infekcija izazvanih Gram-negativnim bakterijama sadrže najčešće neki ureidopenicilin i tobramicin radi postizanja sinergističkog efekta dva leka. Novija istraživanja pokazuju da se in vivo inaktivacija tobramicina, istovremeno primenjenog sa piperacilinom, ne odvija na značajnom nivou ni kod pacijenata sa oštećenjima bubrega, odnosno da je ova interakcija zanemarljiva.
Mehanizam dejstva
Penicilini se vezuju za grupu bakterijskih proteina karakterističnih po svom afinitetu prema penicilinu koji se zbog toga nazivaju i penicilin-vezujući proteini — PVP. Penicilin-vezujući proteini locirani su sa spoljašnje strane plazma membrane bakterija i obavljaju različite enzimske uloge, najčešće ponašajući se kao transpeptidaze, karboksipeptidaze ili endopeptidaze. Identifikovan je niz PVP, pri čemu postoje značajne varijacije u njihovoj sktrukturi između pojedinih bakterijskih vrsta, čime se objašnjava i različita efikasnost penicilina protiv različitih bakterija.
Aktivno mesto ovih transpeptidaza u potpunosti je prilagođeno acilovanom D-Ala-D-Ala dipeptidu. Serinska rezidua enzima reaguje kao nukleofil, raskida peptidnu vezu između dva alanina, pri čemu se jedan oslobađa a drugi ostaje u aktivnom mestu i reaguje sa pentaglicinskim ostatkom drugog peptida. Penicilini dele strukturnu a verovatno i konformacionu sličnost sa ovim dipeptidom, što im omogućava da interaguju sa aktivnim mestom. Serinska rezidua kao nukleofil reaguje sa beta-laktamom, pri čemu je on, kao posledica ciklične strukture, daleko reaktivniji od amidne veze peptidoglikanskih prekursora. Vezani penicilin, međutim, ne podleže dalje raskidanju svojih veza, čime nastala struktura ostaje intaktna. Ovime se penicilin trajno vezuje za enzim, jer je pristup pentaglicinskom lancu sterno sprečen, a voda, kao široko dostupan a sterno kompaktan molekul, nije dovoljno jak nukleofil da raskine formiranu estarsku vezu. Ireverzibilna inhibicija transpeptidaza ostvaruje dva efekta: rezultujući ćelijski zid je nestabilan zbog izostanka unakrsnih veza a povećana koncentracija peptidoglikanskih prekursora stimuliše sintezu bakterijskih autolizina. Kombinacija ova dva faktora dovodi do odumiranja bakterije.
Ovakvo objašnjenje mehanizma dejstva penicilina takođe objašnjava i njihovu selektivnu toksičnost. Naime, budući da je pretpostavka da konformacija penicilina odgovara aktivnim mestima transpeptidaza koje katalizuju reakcije D-aminokiselina, jasno je da penicilin neće reagovati sa transpeptidazama sisara, koje su prilagođene standardnim (L-) aminokiselinama.
Penicilini se vezuju za čitav spektar PVP koje jedna bakterija eksprimira. Međutim, vezivanje tek za neke od ovih proteina uzrokuje smrt bakterije, dok vezivanje za druge u manjoj ili većoj meri menja njenu funkcionalnost ili morfologiju. Svaki penicilin ima sopstveni aranžman afiniteta prema različitim PVP kojim je i određena njegova efikasnost protiv date bakterije. U nekim slučajevima se tek veoma mala frakcija leka vezuje za PVP čija inhibicija daje baktericidan rezultat.
Biosinteza penicilina
thumb|290px|right|Dijagram biosinteze penicilina Penicilin je produkt metabolizma malog broja filamentoznih gljiva, među kojima su najpoznatije Penicillium chrysogenum i Aspergillus (Emericella) nidulans.
U sintezi penicilina učestvuje tri enzima - ACVS (δ-(L-α-aminoadipil)-L-cisteinil-D-valin sintetaza), IPNS (izopenicilin N sintetaza) i IAT (acil-koenzim A:izopenicilin N aciltransferaza). ACVS katalizuje sintezu ACV tripeptida od početnih metabolita — L-α-aminoadipske kiseline, L-cisteina i D-valina. IPNS katalizuje stvaranje prstena unutar ACV tripeptida čime kao produkt nastaje izopenicilin N. Ove reakcije se odvijaju u citoplazmi. Treći enzim (IAT) smešten je u mikrotelašcima gde katalizuje prenos acil grupe na izopenicilin N.
Enzimi sinteze penicilina su produkti gena acvA (pcbAB), ipnA (pcbC) i aatA (penDE), koji su fizički organizovani u genske klastere na istom kromosomu. Kod različitih vrsta gljiva ovaj genski klaster se nalazi na različitom kromosomu.
Iako produkcija penicilina kao sekundarnog metabolita nije od životnog značaja za preživljavanje gljiva, određeni ekološki faktori (faktori staništa) utiču na regulaciju ekspresije pomenutih gena, npr. kiselost podloge i količina hranljivih materija.
Proizvodnja
Rad na razvitku efikasnog načina proizvodnje velikih količina penicilina ujedno je bio i prekretnica u razvitku industrijskih tehnika proizvodnje antibiotika. Ovo je u dobroj meri zasluga Florija i Hitlija, mada su različite studije o poboljšanju prinosa penicilina i uslovima u fermentacionim smešama sprovodili i drugi naučnici tokom 50-tih godina 20. veka.
Proces proizvodnje obuhvata sledeće. U velike rezervoare stavljaju se medijumi rasta (često se naziva i podloga), koji su suštinski supstance koje favorizuju rast izabrane plesni. U slučaju penicilina to je najčešće Penicillium notatum. Uslovi u ovim rezervoarima se pažljivo kontrolišu: za uspešno završen proces kao i povoljan prinos potrebno je konstantno održavati optimalnu temperaturu, koncentracije hranljivih sastojaka i kiseonika, kao i pH. Kako su antibiotici sekundarni metaboliti, pažljivo regulisanje veličine populacije je takođe od presudnog značaja. Nakon završene fermentacije, pristupa se izolovanju penicilina iz rastvora, njegovom prečišćavanju, i naknadnoj, ukoliko je to potrebno, hemijskoj modifikaciji.
Polusintetski penicilini dobijaju se dejstvom odgovarajućih kiselinskih halogenida, anhidrida ili sličnih reagenasa, na 6-aminopenicilansku kiselinu. Mada se 6-APA može dobiti fermentacijom, prinosi nisu značajni a dobijanje komplikovano, pa se kao polazna sirovina koristi benzilpenicilin, ređe fenoksimetilpenicilin, kontrolišući uslove u fermentacionoj smeši tako da se taj penicilin dobije u velikom višku. Na benzilpenicilin se deluje penicilin-amidazama bakterijskog porekla koje vrše njegovu selektivnu hidrolizu do 6-APA. Ovaj proces je 1959. prva razvila i patentirala farmaceutska kompanija Bičam uz upotrebu deacilaza dobijenih od bakterije Streptomyces lavendulae. Od tada je otkriven niz drugih deacilaza.
Benzilpenicilin (penicilin G)
thumb|250px|Strukturna formula benzilpenicilina thumb|250px|Model molekule benzilpenicilina Benzilpenicilin je prvi penicilin koji je uveden u terapiju. Po uvođenju, pokazivao je do tada nezabeleženo dobre rezultate u borbi protiv Gram-pozitivnih bakterija, posebno protiv stafilokoka, streptokoka, ali i Gram-negativnih najserija. Nestabilan je u kiseloj sredini želuca u kojoj obilno degradira i ima poluživot od tek nekoliko minuta. Primenjen peroralno, ima bioraspoloživost od tek 15%, pa se primenjuje isključivo parenteralno. Za intravensku primenu koriste se kalijumova ili natrijumova so. Benzilipenicilin se, međutim, renalnim putem iz organizma izlučuje izuzetno brzo, sa vremenom poluživota od oko 45 minuta. Pristup produženju dejstva inicijalno je podrazumevao istovremenu oralnu primenu probenicida, koji smanjuje efikasnost tubularne ekskrecije penicilina konkurišući za ista mesta ovog sistema aktivnog transporta. Slično je moguće primeniti i jako velike doze penicilina, jer je lek gotovo potpuno netoksičan.
Ipak, za postizanje terapijskih koncentracija penicilina u plazmi na duži vremenski period koriste se veoma nerastvorne soli benzilpenicilina sa organskim bazama: prokain-benzilpenicilin i benzatin-benzilpenicilin. Ove soli predstavljaju depo oblike benzilpenicilina — po intramuskularnoj primeni postepeno se oslobađaju iz tkiva i prelaze u sistemsku cirkulaciju. Primenom prokain-benzilpenicilina smanjuje se i bol prilikom aplikacije zbog anestetičkog dejstva prokaina, a inhibitorne koncentracije u krvi održavaju se i 24 časa nakon primene. Benzatin-benzilpenicilin se oslobađa daleko sporije, ali su i odgovarajuće koncentracije u plazmi niže; benzilpenicilin je moguće detektovati u plazmi i 12 nedelja nakon primene samo jedne doze od milion i.j. benzatin-benzilpenicilina. Terapijske doze se pak održavaju samo 2-4 nedelje.
Oko jedna trećina benzilpenicilina koja dospe u sistemsku cirkulaciju podleže reakcijama metaboličke biotransformacije koje obuhvataju različite hidrolitičke i oksidacione reakcije. Metaboliti su inaktivni, sa izuzetkom p-hidroksibenzilpenicilina (proizvod aromatične oksidacije), koji ispoljava antimikrobnu aktivnost.
Pojavom rezistentnih sojeva, klinički značaj benzilpenicilina počeo je da se smanjuje. Veoma je osetljiv na dejstvo beta-laktamaza, pa je često neophodno uraditi ispitivanje osetljivosti izolovane bakterije. Pojedini sojevi su umereno tolerantni na benzilpenicilin, i kod njih se minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) povećava sa uobičajenih 0,02 mg/l na 0,1-1 mg/l, ali je željeni terapijski efekat moguće postići povećanjem doza. Sojevi sa većom MIK od naznačene (1 mg/l) tipično ne odgovaraju na terapiju benzilpenicilinom.
Iako je učestalost izolovanja rezistentnih sojeva u porastu, benzilpenicilin se i danas, zbog svoje pristupačnosti i dobre efikasnosti, smatra lekom izbora za umereno-teške infekcije donjih i gornjih disajnih puteva kao i kod urogenitalnih infekcija. Izuzetak su infekcije koje izazivaju Staphylococcus aureus i Staphylococcus epidermidis koji su gotovo uvek rezistentni na benzilpenicilin.
Indikacije za primenu benzilpenicilina (kao prokain-benzilpenicilina) obuhvataju:
Primena benzatin-benzilpenicilina indikovana je u slučajevima kada je potrebno duži period održavati niže koncentracije leka u organizmu. Njegova terapijska primena je veoma ograničena. Koristi se u profilaksi reumatoidne groznice, i kod rano dijagnostifikovanog sifilisa.
Fenoksimetilpenicilin (penicilin V)
thumb|250px|Struktura fekonsimetilpenicilina Fenoksimetilpenicilin je stabilniji od benzilpenicilina u želudačnoj sredini pa se daje per os. Povećana stabilnost u kiseloj sredini objašnjava se negativnim induktivnim efektom fenoksi grupe koja doprinosi smanjenju elektronske gustine u laktamskom prstenu. Oko 60-70% oralno primenjenog leka biva apsorbovano u nepromenjenom obliku, a veći deo se vezuje za proteine plazme. Jedan deo leka koji dospe u sistemsku cirkulaciju podleže metaboličkim reakcijama oksidacije i hidrolize, dok se drugi deo izlučuje u nepromenjenom obliku. Vreme eliminacije je nešto duže nego kod penicilina G, ali fenoksimetilpenicilin pokazuje slabiju antibakterijsku aktivnost.
Penicilin V ima približno isti spektar dejstva kao i penicilin G, a podjednako je i osetljiv na dejstvo beta-laktamaza. Fenoksimetilpenicilin se ne primenjuje kod teških akutnih infekcija, bez obzira na podložnost bakterije, jer su stepen apsorpcije i koncentracije u plazmi veoma varijabilne, a terapijske koncentracije se u tkivima zadržavaju relativno kratko. U tom slučaju je moguće uvesti terapiju fenoksimetilpenicilinom nakon započete terapije benzilpenicilinom koja je dovela do zadovoljavajućeg efekta na infekciju. Ne daje se kod gonokoknih ili meningokoknih infekcija. Indkikacije za primenu fenoksimetilpenicilina obuhvataju:
Penicilin V se smatra lekom izbora kod nekomplikovanih streptokoknih infekcija ždrela, mada nije izvesno da li je antibiotska terapija u takvim slučajevima uopšte prikladna. U slučaju primene, terapija mora trajati 10 dana.
Rezistentnost
Prvi slučajevi rezistencije na peniciline zabeleženi su 1940. i 1944. Dimenzije ove pojave u početku nisu bile predmet zabrinutosti, ali je vremenom problem rezistentnih sojeva postao veoma značajan, a učestalost njihove pojave sve veća. Primera radi, po uvođenju u terapiju, benzilpenicilin je gotovo univerzalno bio efikasan protiv bakterije Staphylococcus aureus, dok danas čak 95% izolovanih sojeva pokazuje rezistenciju na ovaj antibiotik.
Mehanizmi razvitka rezistenicije su brojni, ali je najučestaliji uzrok stečena sposobnost bakterija da luče enzime — beta-laktamaze. Izolovan je veliki broj ovih enzima sa različitim afinitetom za različite beta-laktamske antibiotike, pa se po ovom kriterijumu beta-laktamaze sa visokim afinitetom prema penicilinima nazivaju i penicilaze. Beta-laktamaze strukturno su sliče membranskim transpeptidazama; to su proteaze sa serinskom reziduom koja reaguje kao nukleofil, otvara beta-laktamski prsten penicilina ali uz sposobnost oslobađanja nastalih peniciloinskih kiselina (koje ne pokazuju antimikrobnu aktivnost). Ovo znači da samo jedna molekula enzima može da inaktivira veliki broj molekula penicilina, i to brzinom i do 1000 molekula u sekundi, kod veoma rezistentnih sojeva. Rezistentne Gram-pozitivne bakterije konstantno sintetišu ovaj enzim i oslabađaju ga u spoljnu sredinu, kroz koju on difunduje, razarajući peniciline sa kojima dođe u kontakt. Za razliku od ovog mehanizma, koji uslavljava relativno male koncentracije enzima u okolini bakterije, kod Gram-negativnih bakterija beta-laktamaze se oslobađaju u periplazmatski prostor, između citoplazme i ćelijskog zida bakterije, u kojem se zadržavaju u velikoj koncentraciji jer je spoljašnja membrana za njih nepropustljiva. I jedan i drugi mehanizam predstavljaju prepreku za peniciline da u intaktnom obliku stignu do mesta dejstva — transpeptidaza na spoljašnjoj strani plazma membrane. Ovaj vid rezistencije je najčešće ekstrakromozomskog porekla, i vezuje se za prisustvo R plazmida. Ovo za posledicu ima i lako širenje rezistencije kroz bakterijsku populaciju procesima transdukcije i konjugacije. Produkcija beta-laktamaza je uglavnom inducibilna, dok mali broj bakterija, prevashodno anaeroba, bazično produkuje beta-laktamaze.
Dodatno, promene u permeabilnosti ćelijskog zida mogu takođe biti uzrok rezistencije jer ne dozvoljavaju prodor penicilina do ćelijske membrane. Smanjena količina penicilina dostupnog za inhibiciju transpeptidaza može biti i posledica prisustva posebnih mehanizama koji aktivno transportuju penicilin kroz ćelijski zid u spoljašnju sredinu. Kombinacija navedenih faktora može dati bakteriju koja je potpuno otporna na dejstvo svih penicilina.
Dalji razvoj penicilina
Iako senzacija u početku, neke od realnih mana prvobitnog penicilina ubrzo su postale očigledne. Relativno uzak spektar dejstva, kao i slaba aktivnost oralnog oblika penicilina — fenoksimetilpenicilina — usmerili su istraživače ka proširenju spektra kao i oralne bioraspoloživosti penicilina.
Rad na razvitku polusintetskih penicilina omogućen je otkrićem strukture penicilinskog jezgra, kao i različitim studijama koje su se bavile optimizacijom uslova u fermentacionim smešama u cilju povećanja prinosa željenog penicilina. Ubrzo se došlo do zaključka da je variranjem bočnog ostatka moguće dobiti peniciline sa povoljnijim osobinama od prirodnih. Prvi polusintetski penicilin koji je ušao u terapijsku primenu bio je feneticilin, blizak strukturni srodnik fenoksimetilpenicilina, koji je ubrzo praćen propicilinom. Međutim, ova dva penicilina nisu pokazivali značajno superiornije osobine od penicilina V, pa njihov klinički značaj nikada nije bio veliki.
Prvi značajan napredak odigrao se sintezom i prepoznavanjem potencijala aminopenicilina. Ampicilin je sintetisan 1961. i prvi je ušao u upotrebu. Stabilan je pri peroralnoj primeni, a spektar dejstva mu je proširen prema pojedinim Gram-negativnim bakterijama. Amoksicilin je uveden u terapiju gotovo deceniju kasnije; strukturno je veoma sličan ampicilinu, sa dodatkom fenolne grupe, ali je po osobinama značajno povoljniji. Ima isti spektar dejstva, ali ne izaziva neželjene efekte po gastrointestinalni trakt, ima za oko 30-35% bolju bioraspoloživost (i do 90% doze biva apsorbovano) i nešto duže vreme eliminacije. Ovo su i danas terapijski značajni penicilini.
Paralelno sa sintezom aminopenicilina, tekla je i sinteza penicilina za koje je pokazano da su rezistentni na dejstvo beta-laktamaza. Meticilin je sintetisan 1960. godine, a prvi izoksazol penicilini (oksacilin i kloksacilin) 1962, dok su dikloksacilin i flukloksacilin sintetisani nekoliko godina kasnije. Meticilin se primenjivao parenteralno kod infekcija sojevima koji luče beta-laktamazu, ali su ga naknadno zamenili flukloksacilin i dikloksacilin koji se, pored otpornosti na β-laktamazu, mogu primenjivati i peroralno. Penicilini iz ove grupe koriste osetljivost beta-laktamaza na bočne sterne smetnje i tako sprečavaju pristup enzimu, onemogućavajući inaktivaciju leka.
Karbenicilin bio je prvi penicilin efikasan protiv bakterije Pseudomonas aeruginosa, mada su njegovi rezultati u borbi protiv ovog patogena bili varijabilni i često nedovoljni. Uveden je upotrebu 1967. godine. Kasnijom sintezom ureidopenicilina (azlocilin, mezlocilin), piperacilina i tikarcilina (kao naslednika karbenicilina), znatno je proširen broj penicilina efikasnih protiv Gram-negativnih izazivača infekcija. Ovi terapeutici imaju polarne bočne rezidue koje uslovljavaju proširen spektar, i primenjuju se isključivo parenteralno.
Sintezom tikarcilina i piperacilina, rad na daljem razvitku penicilina izgubio je na intenzitetu. Poboljšanje terapeutskih mogućnosti ovih lekova iscrpljeno je, a istraživanje cefalosporina i karbapenema dobijalo je na značaju znatno većim tempom, dobrim delom i zahvaljujući saznanjima stečenim u radu sa penicilinima.
Polusintetski penicilini
Varijacijama u strukturi bočnog lanca — acil supstituenta penicilinskog jezgra — moguće je postići različite promene u osobinama penicilina — spektru njihovog dejstva, farmakokinetičkim parametrima i osetljivosti na dejstvo beta-laktamaza. Dobijen je niz polusintetskih penicilina, ali značajniju ulogu u kliničkom okruženju ima oko desetak predstavnika. Dole je dat nepotpun spisak polusintetskih penicilina, grupisanih po izvesnim zajedničkim osobinama.
Penicilini sa inhibitorima beta-laktamaze
Sa pojavom sojeva koji luče beta-laktamaze, terapijska vrednost pojedinih penicilina znatno je smanjena jer više nisu pokazivali dobre rezultate protiv intrinsički podložnih bakterija. Zato su razvijene formulacije koje kombinuju penicilin sa inhibitorom beta-laktamaze — strukturom koja se koja se kompetitivno vezuje za ovaj enzim i značajno smanjuje udeo penicilina koji biva inaktiviran pre nego što dospe do mesta delovanja. Ove formulacije su efikasne u terapiji jer dozvoljaju ispoljavanje svih pozitivnih osobina penicilina, premošćavajući stečenu rezistentnost bakterije:
Beta-laktamaza rezistentni penicilini uskog spektra
Ovi penicilini poseduju specifičnu strukturu koja sterno onemogućava pristup penicilazama beta-laktamskom prstenu, tako štiteći lek od inaktivacije. Meticilin danas nije od terapijskog značaja, a i druge predstavnike ove grupe polako zamenjuju cefalosporini.
Penicilini šireg spektra
Ovo su parenteralni penicilini sa proširenim spektrom ka Gram-negativnim bakterijama. Osetljivi su na dejstvo beta-laktamaza.
Neželjeni efekti
Penicilini su, uopšteno govoreći, supstance veoma niske toksičnosti, i smatraju se, osim kod preosetljivih pojedinaca, jednim od bezbednijih dostupnih antibiotika.
Kod primene jako velikih doza penicilina G, naročito kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom, postoji rizik od pojave encefalopatije. Ovakav toksičan efekat penicilina veoma je redak pri standardnim terapijskim dozama. Izoksazolpenicilini mogu ispoljavati izvesne hepatotoksične i nefrotoksične efekte.
Specifični penicilini mogu ispoljavati i dodatne neželjene efekte, ali je generalno, pored navedenog, opisana i pojava (sa malom učestalosti) intersticijalnog nefritisa i hematoloških poremećaja (leukopenije, posebno kod ampicilina i flukloksacilina, hemolitička anemija, trombocitopenija, poremećaji koagulacije).
Preosetljivost
Preosetljivost na peniciline javlja se kod 1-10% pacijenata. Anafilaktički šok, kao najozbiljnija reakcija preosetljivosti, je daleko manje učestao i javlja se tek kod 1-5 pacijenata na 10.000 onih kojima je terapija propisana (0,05%). Anifalaksa je potencijalno letalna pa se visoke doze parenteralno primenjivanog penicilina moraju davati samo u ambulantnim ili kliničkim uslovima, jer se pacijentu hitno moraju primeniti adrenalin i osigurati prohodnost disajnih puteva u slučaju pojave anafilaktičke reakcije. Atopičari (pojedinci sa istorijom preosetljivosti na druge agense — polen, hranu...) imaju veći rizik za razvitka ovakvih reakcija. Predviđanje reakcija preosetljivosti na peniciline je veoma teško, i istorija ranijih reakcija predstavlja najpouzdaniji parametar, mada postoje reagensi za izvođenje kožnih proba.
Reakcije kasne preosetljivosti životno ne ugrožavaju pacijenta na terapiji, ali su indikativne i mogu dovesti do dodatne senzibilizacije organizma i intenzivnijih reakcija u budućnosti. Ogledaju se u pojavi eritema, povišene temperature, bolova u zglobovima i osipa po različitim delovima tela. Osipi mogu biti različitog karaktera a učestaliji su kod primene polusintetskih penicilina, naročito ampicilina i amoksicilina. Pojava osipa više od 72 časa nakon primene penicilina može da ukazuje da osip nije posledica preosetljivosti, pa istorija pojave ovakvih osipa nije nužno kontraindikacija za buduću primenu penicilina, ali je dodatan obzir neophodan.
Sami penicilini su mali molekuli i nisu imunogeni, odnosno predstavljaju haptene. Međutim, u reakciji sa nukleofilnim grupama proteina domaćina, penicilin i dati protein grade antigen koji može izazvati reakciju imunskog sistema. Alternativno, u samoj fermentacionoj smeši može doći do reakcije penicilina i prisutnih proteina, a moguće je i povezivanje samih penicilina uz građenje polimernih nečistoća velike molekulske mase koje takođe predstavljaju alergene. Po prvom izlaganju dolazi do senzibilizacije organizma, dok ponovljena izlaganja dovode do intenzivnih reakcija imunskog sistema posredovanih IgE antitelima. Prisustvo polimernih nečistoća češće je u koncentrovanim preparatima, pa se formulacije za parenteralnu primenu moraju čuvati na hladnom, a rekonstituisani praškovi se moraju primenjivati bez odlaganja i ne smeju čuvati za naknadnu primenu.
Kod 90% pacijenata koji boluju od infektivne mononukleoze javlja se pojava osipa kao reakcija na primenu polusintetskih penicilina, naročito amoksicilina. Slično se dešava i kod infekcija citomegalovirusima. Mehanizam pojave ovih reakcija nije poznat.
Smatra se, na osnovu niza studija, da je 5-10% pojedinaca alergičnih na peniciline unakrsno preosetljivo i na cefalosporine, ali postoje studije koje tvrde da je učestalost alergijskih reakcija na cefalosporine kod pacijenata sa istorijom preosetljivosti na peniciline tek neznatno veća u odnosu na celokupnu populaciju. Smatra se da su ovakve unakrsne reakcije posledica sličnosti u jezgru strukture svih beta-laktama. Zbog ozbiljnosti potencijalnih neželjenih reakcija, kod pacijenata sa istorijom reakcija preosetljivosti na peniciline za koje se sumnja da su posredovane IgE antitelima, kao i kod pacijenata kod kojih je kožnim probama utvrđena preosetljivost na neki penicilinski reagens, primena cefalosporina se ne savetuje. Međutim, veliki deo pacijenata sa alergijom na peniciline nije alergično i na druge beta-laktame, pa ukoliko su dostupni specifični reagensi za kožne probe, npr. cefalosporinski, a rezultati testiranja negativni, primena drugih beta-laktama potpuno je opravdana jer je kod takvih pacijenata rizik od razvitka teških reakcija preosetljivosti minimalan. Novija istraživanja pojedinih autora, pak, tvrde da taj rizik gotovo i ne postoji prilikom primene cefalosporina druge ili kasnijih generacija, čak ni kod onih alergičnih na peniciline. Naime, rezultati novijih ispitivanja pokazuju da je unakrsna reaktivnost pre posledica sličnosti u strukturama bočnih lanaca penicilina i cefalosporina prve generacije, nego u strukturi beta-laktamskog jezgra ovih antibiotika. Nesigurnosti doprinosi činjenica da antigenske determinante cefalosporina nisu utvrđene.
San Ysidro, Sandoval County, New Mexico
San Isidro je grad u američkoj saveznoj državi Novi Meksiko.
Demografija
Po popisu iz 2010. godine broj stanovnika je 193, što je 45 (-18,9 %) stanovnika manje nego 2000. godine.
Bothkamp
Botkamp je opština u njemačkoj saveznoj državi Šlezvig-Holštajn. Jedno je od 84 opštinska središta okruga Plen. Prema procjeni iz 2010. u opštini je živjelo 291 stanovnika. Posjeduje regionalnu šifru (AGS) 1057011.
Santa Cruz, Tempoal
Santa Cruz je naselje u Meksiku, u saveznoj državi Veracruz, u opštini Tempoal.
Canale, Cosenza
Canale je naselje u Italiji u provinciji Cosenza, u regiji Kalabrija.
Río Comal, Santo Domingo Nuxaá
Río Comal je naselje u Meksiku, u saveznoj državi Oaxaca, u opštini Santo Domingo Nuxaá.
Canale, Cosenza
Prema proceni iz 2011. u naselju je živelo 35 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 455 m.
Río Comal, Santo Domingo Nuxaá
Prema proceni iz 2014. godine u naselju je živelo 171 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 2209 m.
Opština Lăzarea, Harghita
Lăzarea je opština u Rumuniji u okrugu Hargita.
Opština se nalazi na nadmorskoj visini od 838 m.
El Tapatío, Dolores Hidalgo Cuna de la Independencia Nacional
Prema proceni iz 2014. godine u naselju je živelo 5 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 2002 m.
Lagranževa tačka
thumb|330px|Slika koja pokazuje efektivne potencijale sistema dva tela (konkretno [[Sunce|Sunca i Zemlje) usled dejstva gravitacione i centrifugalne sile u referentnom sistemu koji rotira tako da položaji tela ostaju konstantni. Tela koja rotiraju oko Sunca sa istim orbitalnim periodom kao Zemlja će početi da se kreću po linijama koje spajaju ekvipotencijne površi. Strelice pokazuju gradijent porasta potencijala oko 5 Lagranžovih tačaka — ka njima i od njih ali su u samim tačkama ove sile u ravnoteži. Vidi NASA Wilkinson Microwave Anisotropy Probe za više detalja.]]
Lagranžove tačke (L-tačke) je naziv za pet tačaka u orbitalnoj konfiguraciji gde malo telo na koje deluje samo gravitacija može da bude nepokretno u odnosu na dva veća tela (npr. veštački satelit u odnosu na Zemlju i Mesec). U Lagranžovim tačkama gravitaciona dejstva dva veća tela poništavaju centrifugalnu silu koja bi izbacila telo iz orbite. Ove tačke su analogne geostacionarnim orbitama u smislu da se uzajamni položaji tela u sistemu ne menjaju vremenom.
Preciznija definicija kaže da su Lagranžove tačke stacionarna rešenja redukovanog problema tri tela.
Istorija i koncept
Tri kolinearne Lagranžove tačke je prvi otkrio Ojler oko 1750. godine.
Italijansko-francuski matematičar Žozef Luj Lagranž je 1772. radio na čuvenom problemu tri tela, kada je otkrio zanimljivu posledicu svojih rezultata. Lagranž je pokušao da pronađe jednostavan način za računanje gravitacionih interakcija proizvoljnog broja tela, jer prema Njutnovoj mehanici tela se u takvom sistemu kreću haotično dok ne dođe do sudara ili neka tela budu izbačena iz sistema tako da se ostatak sistema nađe u ravnoteži. Problem jednog tela je trivijalan, jer je ono statično u odnosu na samo sebe, problem dva tela je jednostavan jer se oba tela kreću oko zajedničkog centra mase; međutim uvođenjem dodatnih tela se matematičke jednačine drastično komplikuju. Potrebno je izračunati uticaj svih tela na sva druga tela na svakoj tački njihove putanje.
Mala Reka
Mala Reka može biti:
Lagranževa tačka
Istorija i koncept
Lagranž je želeo da pojednostavi problem. Uveo je jednostavnu hipotezu: Putanja objekta je određena putem koji minimizuje akciju tokom vremena. Takvu putanju je moguće naći oduzimanjem potencijalne od kinetičke energije. Ovakvim razmišljanjem, Lagranž je reformulisao klasičnu Njutnovu mehaniku i došao do tzv. Lagranžove mehanike. Dalji rad je doveo Lagranža do hipoteze kako će se telo zanemarljive mase kretati oko dva tela koja se već nalaze na približno kružnim orbitama. U referentnom sistemu koji rotira zajedno sa većim telima, Lagranž je našao 5 specifičnih tačaka u kojima se poništavaju sile koje deluju na malo telo. U njegovu čast su ove tačke nazvane „Lagranžove tačke“. Tek posle sto godina (1990-ih) su otkriveni Trojanski asteroidi, čije orbite se nalaze u Lagranžovim tačkama sistema Sunce-Jupiter.
U opštijem slučaju eliptičnih orbita, ne postoje više stacionarne „tačke“, već se javljaju Lagranžove „oblasti“. Lagranžove tačke konstruisane za svaku konfiguraciju sistema grade elipse matematički slične elipsama koje opisuju veća tela, što je posledica drugog Njutnovog zakona. Telo u Lagranžovoj tački ima isti orbitalni period kao i dva veća tela, i ovaj orbitalni period ne zavisi od oblika putanje, što znači da su eliptične putanje koje opisuju Lagranžove tačke zapravo rešenja jednačine kretanja za treće telo.
Lagranžove tačke
thumb|300px|Slika koja prikazuje Lagranžove tačke u sistemu u kome je jedno telo daleko masivnije od drugog (npr. Sunce i Zemlja). U takvom sistemu se čini se da tačke L3–L5 nalaze na istoj orbiti kao manje telo, mada se zapravo nalaze malo izvan njegove orbite. Pet lagranžovih tačaka nosi sledeće oznake:
L1
L1 tačka leži na liniji koja spaja veće mase M1 and M2, i to između ovih tela. Ovu je tačku intuitivno najlakše razumeti, u njoj gravitacija manjeg se direktno suprotstavlja gravitaciji većeg tela.
L1 tačka u sistemu Sunce-Zemlja je idealna za posmatranje Sunca. Solarna i heliosferna opservatorija (SOHO) je smeštena u Halo orbiti oko L1, a satelit Napredni istraživač sastava (ACE) u Lisažu orbiti, takođe oko L1. Zemlja-Mesec L1 omogućava lak pristup orbitama i oko Zemlje i oko Meseca uz minimalnu promenu brzine zbog čega je idealna za svemirsku stanicu koja bi prenosila ljude i teret do Meseca i nazad.
L2
thumb|300px|Slika koja prikazuje Sunce-Zemlja L2 tačku, koja leži dobrano iza Mesečeve orbite.
L2 tačka leži na pravoj definisanoj većim masama, iza manjeg tela. U ovom slučaju se gravitaciona dejstva oba tela suprotstavljaju centrifugalnoj sili trećeg tela.
Komunistička partija
Komunistička partija ili komunistička stranka su izrazi koji se koriste za političku stranku koja se zalaže za praktičnu primjenu komunističke ideologije, odnosno uspostavljanje komunističkog državnog uređenja. Naziv dolazi od Manifesta Komunističke partije koga su 1848. napisali Karl Marx i Friedrich Engels.
Lagranževa tačka
L2
L2 tačka u sistemu Sunce-Zemlja je dobra pozicija za svemirska posmatranja. Kako objekti u L2 zadržavaju istu orijentaciju u odnosu na Zemlju i Sunce, kalibracija i zaštita su značajno jednostavniji. Vilkinsonova stanica za mikrotalasnu anizotropiju se već nalazi u orbiti oko L2, a u planu su i Plankov satelit, Heršel svemirska opservatorija, Gaja stanica i Džejms Veb svemirski teleskop. L2 tačka u sistemu Zemlja-Mesec predstavlja pogodnu tačku za postavljanje komunikacionih satelita za dalju stranu Meseca.
Komunistička partija
Komunistička partija je, prema lenjinističkoj teoriji, avangarda (predvodnik) radničke klase; kada je ta partija na vlasti, ona predstavlja najvišu vlast diktature proletarijata. Lenjinove teorije o ulozi komunističke partije su se razvile početkom 20. vijeka kada su se tadašnji ruski socijaldemokrati podijelili u dvije međusobno suprotstavljene frakcije - boljševike ("većina") i menjševike ("manjina").
Lagranževa tačka
L2
Ako je masa manjeg tela (M2) mnogo manja od mase većeg objekta (M1), onda se L1 i L2 nalaze na približno istoj udaljenosti r od manjeg tela, jednakoj poluprečniku Hilove sfere:
Komunistička partija
Vladimir Iljič Lenjin, koji je postao vođa boljševika, zalagao se kako revolucionarna partija mora biti malobrojna avangarda sa centraliziranim vodstvom i članstvom od "provjerenih" kadrova; menjševici su se, pak, zalagali za masovni i široki pokret. Boljševička partija je tokom oktobarske revolucije došla na vlast u Rusiji 1917. i sa vremenom se trasnformirala u Komunističku partiju Sovjetskog Saveza. Nakon što je stvorila Komunističku interacionalu njen model organizacije su tokom sljedećih godina i decenija kopirale brojne druge komunističke partije širom svijeta.
Lagranževa tačka
L2
gde je R udaljenost između M1 i M2.
Komunistička partija
Trenutno u svijetu postoji nekoliko stotina komunističkih partija; njihov uticaj i uspjeh se razlikuje od zemlje do zemlje. Dok su u Evropi, gdje su decenijama bile među najjačim i vladajućim strankama, danas uglavnom potpuno marginalizirane ili su napustile komunističku ideologiju postavši reformirane komunističke partije, u zemljama Trećeg svijeta još uvijek imaju značajan uticaj. U tri zemlje - Kubi, NR Kini i Vijetnamu - su komunističke partije još uvijek vladajuće stranke.
Najveća komunistička partija na svijetu je Komunistička partija Kine, koja je sa 78 miliona članova, ujedno i najveća politička stranka na svijetu uopće.
Lagranževa tačka
L3
L3 tačka leži kolinearno sa većim telima, iza većeg od njih
U petparačkoj naučnoj fantastici i stripovima L3 je bila populatno mesto za smeštanje „anti-Zemlje“, ali kada se jednom započelo sa lansiranjem svemirskih sondi, pokazano je da takvo telo ne postoji, Štaviše, Sunce-Zemlja L3 tačka je izuzetno nestabilna zbog gravitacionog dejstva drugih planeta. Venera, na primer, svakih 20 meseci prolazi na manje od 0,3 AJ od L3.
L4 i L5
thumb|desno|200px|Gravitaciona sila u L4. L4 i L5 tačke leže na temenima jednakostraničnog trougla čija je osnova definisana većim telima. Tačka L4 se nalazi ispred, a L5 iza manjeg tela gledano u odnosu na njegovu revoluciju oko većeg. Obe ove Lagranžove tačke leže u ravni orbite manjeg tela.
Ove dve tačke su stabilne jer su jednako udaljene od obe mase, pa je sila kojom veća tela na njih deluju proporcionalna masama M1 i M2, tako da rezultanta sile prolazi kroz centar mase. U L4 i L5 ne mora da se nalazi telo zanemarljive mase u odnosu na M1 i M2; opštu trougaonu konfiguraciju je otkrio Lagranž proučavajući problem 3 tela.
L4 i L5 se ponekad nazivaju trougaone Lagranžove tačke ili Trojanske tačke. Naziv Trojanske tačke potiče od trojanskih asteroida, koji se nalaze u L4 i L5 tačkama sistema Sunce-Jupiter. Asteroidi u L4 su nazvani „grčki tabor“ a u L5 „trojanski tabor“, i nose imena odgovarajućih junaka Ilijade.
Stabilnost
Prve tri Lagranžove tačke su stabilne samo u ravni normalnoj na pravu definisanu dvama telima. Ovo je najočiglednije kod L1. Na probnu masu pomerenu normalno u odnosu na duž koja spaja M1 i M2 delovaće privlačna sila oba tela koja teži da telo vrati u ravnotežnu tačku. Ovo se dešava jer se komponente sile normalne na M1-M2 duž superponiraju, dok su komponentne paralelne sa ovom duži uravnotežene. Međutim, ako se probno telo pomeri bliže nekoj od masa, to telo će delovati jačom silom nego telo od koga je probna masa odmaknuta. (Ovakvo ponašanje je slično ponašanju pod dejtstvom plimskih sila).
Mada se može reći da su L1, L2 i L3 generalno nestabilne tačke, moguće je pronaći stabilne periodične orbite oko ovih tačaka, makar u restihovanom problemu tri tela. Ove potpuno periodilne orbite, koje se zovu „halo“ orbite, ne postoje u punom dinamičkom sistemu n-tela tako što je Sunčev sistem. U ovom slučaju postoje kvaziperiodične orbite koje prate Lisažuove krive, i ovakve Lisažuove orbite su koristile sve dosadašnje misije u Lagranžovim tačkama. Mada Lisažuove orbite nisu savršeno stabilne, potrebne su relativno skromne korekcije za održavanje letelica na željenim orbitama. U slučaju Sunce-Zemlja L1 tačke, pokazalo se korisnim da se svemirske misije smeste u Lasažuove orbite sa velikom amplitudom (100 000 – 200 000km), čime se smanjuje uticaj Sunčevog zračenja na komunikaciju Zemlje sa misijom.
Nasuprot kolinearnim Lagranžovim tačkama, trougaone tačke (L4 i L5) su tačke stabilne ravnoteže, pod uslovom da je odnos između -M1 i M2 veći od 24,96. Ovo je slučaj za Suncem i Zemljom, dok je odnos Zemlje i Meseca za nijansu manji. Kada se telo pomeri iz trougaone Lagranžove tačke, Koriolisova sila ga zadržava na stabilmoj, bubrežastoj orbiti oko Lagranžove tačke (posmatrano iz rotirajućeg referentnog sistema). U sistemu Zemlja-Mesec, međutim, problem stabilnost je komplikovaniji zbog značajnog uticaja Sunčeve gravitacije
Misije u Lagranžovim tačkama
Zbog svoje specifičnosti, Lagranžove tačke su česta meta za neke vrste misija. Najčešće se misije nalaze u orbiti oko Lagranžovih tačaka, a ne u samim tačkama.
Retinopatija
Retinopatija je opći pojam koji se odnosi na neki oblik neupalnog oštećenja mrežnice oka. Najčešće je opskrba krvlju uzrok ovog problema. Retinopatija je često odraz sistemskog oboljenja na oku
Patofiziologija
Glavni uzroci retinopatije su:
Mnogi tipovi retinopatije su progresivni i mogu dovesti do sljepoće, teškog gubitka ili slabljenja vida, osobito ako je zahvaćena makula. Retinopatiju dijagnosticira optometričar ili oftalmolog tokom oftalmoskopije. Terapija ovisi o uzroku bolesti.
Odnos genetske retinopatije sa drugim rijetkim genetskim poremećajima
Nedavna otkrića genetskih istraživanja ukazuju da veliki broj genetskih poremećaja, genetskih sindroma i genetskih bolesti koji nisu u prijašnjoj medicinskoj literaturi bili povezani, mogu biti vezani u svom genetskom korijenu i uzrokom varirajućih promatranih fenotipskih poremećaja. Genetski uzrokovane retinopatije rezultat su jedne ili više ciliopatija koje leže u podlozi, a koje su nova klasa ljudskih genetskih poremećaja. Ostale poznate ciliopatije uključuju:
Celaya, Villaflores
Celaya je naselje u Meksiku, u saveznoj državi Chiapas, u opštini Villaflores.
Prema proceni iz 2014. godine u naselju je živelo 5 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 683 m.
À la conquête du pôle
À la conquête du pôle je francuski kratki crno-bijeli nijemi film snimljen 1912. u režiji Georgesa Meliesa. Radnja je temeljena na Verneovom romanu Pustolovine Kapetana Hatterasa i prikazuje kako ekspedicija sastavljena od predstavnika nekoliko svjetskih država koristi avion kako bi prva dospjela na Sjeverni pol, a nakon čega se mora suočiti sa snježnim divovima i drugim opasnostima. Meliesu je to bilo prilično ambiciozno ostvarenje, inspirirano tada aktualnim polarnim ekspedicijama Roberta Pearyja i Roalda Amundsena. Na žalost, dijelom i zbog Meliesove nesklonosti da mijenja svoj stil režije i unosi novine koje je zahtijevala publika, taj je film doživio komercijalni neuspjeh te doveo do kraja suradnje s moćnim studijem Pathé Frères, odnosno do kraja Meliesove filmske karijere.
Calvados (departman)
Kalvados je departman u severnoj Francuskoj. Pripada regionu Gornja Normandija, a glavni grad departmana (prefektura) je Kan (Normandija). Departman Kalvados je označen rednim brojem 14. NJegova površina iznosi 5.548 km². Po podacima iz 2012. godine u departmanu Kalvados je živelo 699.591 stanovnika, a gustina naseljenosti je iznosila 126 stanovnika po km².
Ovaj departman je administrativno podeljen na:
La Daga, Lagos de Moreno
La Daga je naselje u Meksiku, u saveznoj državi Jalisco, u opštini Lagos de Moreno.
Marčino
Marčino je naselje u Republici Makedoniji, u istočnom delu države. Marčino je u sastavu opštine Probištip.
La Daga, Lagos de Moreno
Prema proceni iz 2014. godine u naselju je živelo 30 stanovnika. Naselje se nalazi na nadmorskoj visini od 1931 m.
Marčino
Prirodni uslovi
Marčino je smešteno u istočnom delu Republike Makedonije. Od najbližeg grada, Probištipa, naselje je udaljeno 4 kilometara severno.
Naselje Marčino se nalazi u istorijskoj oblasti Zletovo, na južnim padinama Osogovskih planina. Nadmorska visina naselja je približno 720 metara.