ആരോൺ_സിചനോവർ
ആദ്യകാല പ്രവർത്തനങ്ങൾ
ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ പ്രോട്ടിയോലൈസിസ് ഗവേഷണത്തിൽ ഏർപ്പെട്ടിരുന്ന അവ്രാം ഹെർഷ്കോയുടെ സംഘത്തോടൊപ്പം സിചനോവർ ബിരുദ പഠനം ആരംഭിച്ചു. അക്കാലത്ത് ഹെർഷ്കോ അദ്ദേഹത്തിന്റെ ശ്രദ്ധ കൂടുതലും കേന്ദ്രീകരിച്ച സെറം-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് “പ്ലിയോട്രോപിക് പ്രവർത്തനങ്ങളുടെ” സംവിധാനത്തെയും അത് തിരിച്ചറിയാനുള്ള ശ്രമവും ഉപേക്ഷിച്ചിരുന്നു. റെറ്റികുലോസൈറ്റിലെ അസാധാരണമായ ഹീമോഗ്ലോബിന്റെ അപചയമായ പ്രോട്ടിയോലൈസിസ് പഠിക്കാൻ തിരഞ്ഞെടുത്തു. ഇത് ചുവന്ന രക്താണുക്കളെ വേർതിരിക്കുന്നു. റെറ്റിക്യുലോസൈറ്റിനെ ഒരു മാതൃകാ സംവിധാനമായി തിരഞ്ഞെടുക്കുന്നതിനുള്ള കാരണം, നോൺ-ലൈസോസോമൽ, എനർജി ആവശ്യപ്പെടുന്ന പ്രോട്ടിയോലൈറ്റിക് സിസ്റ്റം തേടുകയായിരുന്നു എന്നതാണ്. ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ പ്രോട്ടീനുകളുടെ നിയന്ത്രിത പ്രോട്ടിയോലൈസിസ് ലൈസോസോമല്ലെന്ന് പല പഠനങ്ങളിൽ നിന്നും വ്യക്തമായിരുന്നു. റെറ്റിക്യുലോസൈറ്റിൽ കൂടുതൽ കാലം ലൈസോസോമുകൾ നിലനിൽക്കുന്നില്ല. ഇത് അതിന്റെ പൂർണ്ണതയുടെ അവസാന ഘട്ടത്തിൽ രക്തചംക്രമണത്തിലേക്ക് എത്തുന്നതിന് മുമ്പ് നീക്കംചെയ്യുന്നു. 1978-ലെ വേനൽക്കാലത്ത്, ലൈസോസോമുകളെക്കുറിച്ചുള്ള ഗോർഡൻ കോൺഫറൻസിനിടെ, ന്യൂയോർക്കിലെ യെശിവ യൂണിവേഴ്‌സിറ്റി സ്‌കൂൾ ഓഫ് മെഡിസിനിൽ നിന്നുള്ള ഡോ. അലക്സ് നോവികോഫിനെയും അദ്ദേഹത്തോടൊപ്പം ലൈസോസോം ഗവേഷണ മേഖലയുടെ തുടക്കക്കാരിൽ ഒരാളായ ക്രിസ്റ്റ്യൻ ഡി ഡുവെയെയും കണ്ടുമുട്ടി. ഈ കോശത്തിൽ ലൈസോസോമുകൾ ഇല്ലാത്തതിനാൽ റെറ്റിക്യുലോസൈറ്റിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നുവെന്ന് അദ്ദേഹത്തോട് പറഞ്ഞപ്പോൾ, അദ്ദേഹം ഈ വാദം തള്ളിക്കളഞ്ഞു. രൂപശാസ്‌ത്രപരമായി റെറ്റിക്യുലോസൈറ്റുകളുടെ സവിശേഷത ആസിഡ് ഫോസ്ഫറ്റേസ് പോസിറ്റീവ് ഓർഗനെല്ലെകളുടെ സ്വഭാവമാണെന്നാണ് അദ്ദേഹം അഭിപ്രായപ്പെട്ടത്. ഈ വിഷയത്തിൽ അദ്ദേഹം പ്രസിദ്ധീകരിച്ച പ്രസക്തമായ പ്രബന്ധം തെളിവായി സിചനോവറിന് നൽകി. ഇവ പ്രോട്ടിയോലൈറ്റിക്കലായി പ്രവർത്തിക്കുന്ന ഓർഗനെല്ലെകളാണെന്ന് വ്യക്തമല്ല. ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ പ്രോട്ടിയോലൈസിസ് പഠിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു മാതൃകയായി റെറ്റിക്യുലോസൈറ്റ് തിരഞ്ഞെടുക്കുന്നതിനുള്ള മറ്റൊരു കാരണം, അസ്ഥിമജ്ജയിലെ പൂർണ്ണതയുടെ അവസാന ഘട്ടത്തിലും പെരിഫറൽ രക്തചംക്രമണത്തിലേക്ക് പ്രവേശിക്കുന്നതിനുമുമ്പും, ഒരു വലിയ പ്രോട്ടിയോലൈറ്റിക് പൊട്ടിത്തെറി അതിന്റെ മിക്ക പ്രവർത്തനസംവിധാനം നശിപ്പിക്കുന്നതായി ഇത് വ്യക്തമാക്കുന്നു. കോശത്തിൽ കാര്യക്ഷമമായ പ്രോട്ടിയോലൈറ്റിക് സിസ്റ്റം അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു. റെറ്റിക്യുലോസൈറ്റിന്റെ വ്യത്യാസത്തിലും പക്വതയിലും ഏർപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന അതേ സംവിധാനം വ്യത്യസ്ത ഹീമോഗ്ലോബിനോപതികളിൽ സമന്വയിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന “സ്വാഭാവികമായി സംഭവിക്കുന്ന” മ്യൂട്ടന്റ് ക്രമവിരുദ്ധമായ ഹീമോഗ്ലോബിനുകൾ നീക്കം ചെയ്യുന്നതിലും ഉൾപ്പെടുന്നുവെന്ന് സിചനോവറും സംഘവും അനുമാനിച്ചു. റൈബികുലോസൈറ്റിൽ ക്രമവിരുദ്ധമായ, അമിനോ ആസിഡ് അനലോഗ് അടങ്ങിയ ഹീമോഗ്ലോബിൻ കുറയുന്നുവെന്ന് റാബിനോവിറ്റ്സും ഫിഷറും നേരത്തെ നടത്തിയ പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. തലസ്സീമിയ, അരിവാൾ കോശ വിളർച്ച, അമിനോ ആസിഡ് അനലോഗുകളുടെ നാശത്തിലും സമന്വയിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന “സ്വാഭാവികമായും സംഭവിക്കുന്ന” മ്യൂട്ടന്റ് ക്രമവിരുദ്ധമായ ഹീമോഗ്ലോബിനുകൾ നീക്കം ചെയ്യുന്നതിലും റെറ്റിക്യുലോസൈറ്റിന്റെ വ്യത്യാസത്തിലും പൂർണ്ണതയിലും അതേ സംവിധാനം ഉൾപ്പെടുന്നുവെന്ന് അനുമാനിച്ചു. അമിനോ ആസിഡ് അനലോഗുകളിൽ ക്രമവിരുദ്ധമായ ഹീമോഗ്ലോബിനുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു. ഈ സംവിധാനം “സാർവത്രികം” ആയി മാറുമെന്നും എല്ലാ കോശങ്ങളിലെയും സാധാരണ പ്രോട്ടീനുകളുടെ അപചയത്തിൽ ഏർപ്പെടുമെന്നും അനുമാനിച്ചു. വർഷങ്ങൾക്കുശേഷം ഈ അനുമാനം ശരിയാണെന്ന് തെളിഞ്ഞു. അതിനാൽ, ഈ സുപ്രധാന വിവരങ്ങൾ - ലൈസോസോമിൽ ഇല്ലാത്ത പ്രോട്ടിയോലൈറ്റിക് സിസ്റ്റത്തിന്റെ നിലനിൽപ്പ്, റെറ്റിക്യുലോസൈറ്റിന്റെ തിരഞ്ഞെടുപ്പ് എന്നിവയിൽ കൂടുതൽ വ്യക്തമായ ശ്രദ്ധ പതിപ്പിച്ചു. പ്രക്രിയയ്ക്ക് ഊർജ്ജം ആവശ്യമാണെന്ന് തെളിയിക്കേണ്ടത് ആവശ്യമായിരുന്നു. വാസ്തവത്തിൽ, കേടുപാടുകൾ സംഭവിക്കാത്ത സെല്ലിലെ അസാധാരണമായ ഹീമോഗ്ലോബിന്റെ അപചയത്തെക്കുറിച്ചുള്ള പ്രാഥമിക വിവരങ്ങൾ ലഭിച്ചതോടെ പ്രക്രിയയ്ക്ക് ഊർജ്ജം ആവശ്യമാണെന്ന് കണ്ടെത്തി (1978-ൽ ബഫല്ലോ, NY യിലെ ഒരു മീറ്റിംഗിൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ച പ്രോട്ടിയോലൈസിസ്), കൂടാതെ കോശം തുറക്കുന്നതും വേർതിരിക്കുന്നതും ആയ ലൈസോസോമൽ അല്ലാത്ത എടിപി ആശ്രിതവുമായ പ്രോട്ടിയോലൈറ്റിക് എൻസൈം വേർതിരിക്കാൻ ശ്രമം ആരംഭിച്ചു. അതിനു തൊട്ടുമുമ്പ്, 1977-ൽ, ഡോ. ആൽഫ്രഡ് ഗോൾഡ്ബെർഗും ഹാർവാർഡ് മെഡിക്കൽ സ്കൂളിലെ അദ്ദേഹത്തിന്റെ പോസ്റ്റ്-ഡോക്ടറൽ സഹപ്രവർത്തകനുമായ ഡോ. ജോസഫ് എറ്റ്‌ലിംഗർ, റെറ്റിക്യുലോസൈറ്റിൽ നിന്നുള്ള സെൽ-ഫ്രീ പ്രോട്ടിയോലൈറ്റിക് സംവിധാനം ആദ്യമായി അവതരിപ്പിച്ചു.