cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
1312
1312 (Римски бројки) — престапна година според општоприфатениот календар. Тоа била 1312 година од новата ера, 312. од вториот милениум, 12. од XIV век и трета од 1310-тите.
Други календари
Истата година се среќава поинаку во календарите на различни народи и култури. Меѓу попознатите се вбројуваат: византискиот, асирскиот, еврејскиот, римскиот, кинескиот, будистичкиот и исламскиот.
Така, во византискиот календар, којшто времето го мери од создавањето на светот според Библијата, на 1 септември 5509 г. п.н.е. според продолжениот јулијански календар, истата трае во текот на 6820 и 6821 година. Според асирскиот календар, во којшто мерењето на времето започнува од 4750 г. п.н.е, кога се проценува дека бил изграден првиот храм во граот Асур, станува збор за 6062 година. Понатаму, во еврејскиот календар, којшто започнува на 1 септември 3760 г. п.н.е. според продолжениот јулијански календар или околу една година пред создавањето на светот според Евреите, годината се протега во текот на 5072 и 5073 еврејска година. Според календарот на Римјаните, којшто започнува од 753 г. п.н.е., кога браќата Ромул и Рем го основале градот Рим (познато и како Ab urbe condita), годината е избројана како 2065.
Во рамките на кинескиот календар, пак, постојат две поделени мислења за почетокот на броењето на годините: едни сметаат дека тоа е 61 година од владеењето на легендарниот Жолт цар или 2637 г. п.н.е.; додека други сметаат дека за почеток треба да се земе годината кога Жолтиот цар станал владетел, т.е. 2697 г. п.н.е. На тој начин, според првото гледиште, 1312 година се протега во 3948 и 3949, додека според второто гледиште, годината трае во текот на 4008 и 4009 кинеска година. Будистичкиот календар започнува да го мери времето од 543 г. п.н.е., година во којашто се смета дека Буда достигнал состојба на нирвана, и годината ја брои како 1855. Според исламскиот календар, во којшто мерењето на времето започнува со 622 година, т.е. годината на пребегнувањето на пророкот Мухамед од Мека во Медина (позната и како хиџра), годината се протега во текот на 711 и 712 исламска година.
Хетеросоцијалност
На институционално ниво, ширењето на хетеросоцијалноста, прикажано од влезот на жените во јавниот живот/просторот, е тесно поврзано со напредокот на модернизацијата.
Терминологија
Терминот хетеросоцијално може да се однесува на:
Уште е спорно дали терминот хетеросоцијалност може да се примени на групи од повеќе од две лица. Еден од аргументите е дека таквата група е хомосоцијална ако е составена од луѓе од еден пол, и бисоцијална ако е составена од луѓе од двата пола, бидејќи во вториот случај секој член ќе има интеракција со луѓе од двата пола. Сепак, англискиот речник Колинс (Collins English Dictionary) го дефинира хетеросоцијалност како термин кој „се однесува на или означува мешано-полови социјални односи“, без да прецизира дали се однесува на односите меѓу две лица или меѓу поголеми групи на лица, сугерирајќи дека терминот може да ги опише социјалните интеракции на луѓе од двата пола во генерална смисла.
Историски случувања
Распространетоста на хетеросоцијалноста во современиот живот може да доведе до затемнување на нејзината социјална конструкција како доцен развој во западната историја. Пишувајќи за раното општество, Фројд сметал дека постои „дефинитивна тенденција да се одвојат половите. Жените живеат со жени, мажите со мажи“. Диркем го поврзал сексуалниот тотемизам, врзувајќи ги мажите и жените во две посебни тотемски корпорации, со таква социјална поделба на половите. Дури и во дваесеттиот век, правилата за бонтон во некои традиционални села налагале мажите и жените да не се поздравуваат кога поминуваат во јавност.
Урбанизацијата и модернизацијата забележале постепена ерозија на бариерите за машко/женско дружење, но не без значајни културни војни на патот за секоја конкретна нова арена. Така, на пример, дел од непријателството кон елизабетанскиот театар постоел заради фактот што мажите и жените слободно се мешале во неговата публика; додека салите за танцување и кабареата подоцна понудиле слично контроверзни нови области за хетеросоцијална интеракција, како и забавните паркови.
Во 21 век, начинот на кој дискурсот на модерноста ја поттикнува хетеросоцијалноста наместо постарата хомосоцијалност презентира голем предизвик за традиционалните општества.
Влијание врз феминизмот
Отворањето на јавната сфера во 20 век за жените - работа, политика, култура, образование - било поттикнато и хрането од феминистичкото движење; но зголемувањето на хетеросоцијалноста што го придружувалоова отварање било оценето како двострано од многу феминистки. Од една страна, тоа служело за поткопување на постарите феминистички хомосоцијални врски и системи за поддршка; од друга, го поделило новото феминистичко движење, бидејќи повиците за сепаратистички феминизам претставувале предизвик за хетеросоцијалноста, а камоли хетеросексуалноста, на начини кои многумина ги сметале за неприфатливи.
Пост-феминизмот генерално ја прифатило хетеросоцијалноста, заедно со новата стратегија за вклучување на родовите аспекти во главните политики (gender mainstreaming), но не без резерва во однос на експлоатативните аспекти на (на пример) раунч култура (raunch culture) во рамките на новиот јавен родов режим од 21 век.
Адолесценција
Стекнувањето хетеросоцијална компетентност е клучна задача на адолесцентите. Пријателствата со другиот пол, повеќе од романсите, можат да играат клучна улога во овој процес.
Различни општества и различни субкултури поставуваат различни ограничувања врз хетеросоцијалните улоги и можности на адолесцентите. Американската тинејџерска култура особено се смета дека агресивно ја промовира хетеросоцијалноста пред хомосоцијалноста.
Култура
Напредокот на културата Хенри Џејмс го гледал како поврзан со хетеросоцијалноста. Слично на тоа, Кенет Кларк го сметала процутот на француската култура од 18 век како вкоренет во хетеросоцијалноста на салонот.
NGC 5125
NGC 5125 — спирална галаксија во соѕвездието Девица, заведена во Новиот општ каталог на длабоконебесни тела.
Телото било предмет и на други истражувања, па освен како NGC 5125 се споменува и како UGC 8421, MCG 2-34-11, CGCG 72-62, IRAS 13214+0958.
Откривање
Телото е откриено на 18 јануари 1828 година од страна на Џон Хершел, со помош на рефлекторски телескоп, чијашто леќа имала пречник од 18,7 см.
Астрономски податоци
Телото е од епохата Ј2000.0. Неговата ректасцензија, односно аголот измерен меѓу еклиптиката и небесниот екватор со теме во пролетната точка, изнесува 13 ч 24 м 0,7 с, а неговата деклинација, односно висината на лакот на тој агол, +9° 42' 37"". Положбениот агол на објектот е во износ од 170°.
Други поделби
Проучување на NGC 5125 е вршено од повеќе истражувачи, па поради тоа е вклучен и во други познати збирки според различн критериуми на поделба. Така, во Каталогот на најважните галаксии (PGC), објектот се среќава со ознаката 46827. Во рамките на атласот на длабокото небо, Уранометрија 2000.00, објектот припаѓа на групата означена со бројот 195; додека во Каталогот на основни ѕвезди (GSC) е групиран под бројот 891. Објектот е забележан и во фотографското истражување спроведено од Паломарската опсерваторија во 1958 година, каде што се споменува во групата под број 1420.
NGC 516
NGC 516 — спирална галаксија во соѕвездието Риби, заведена во Новиот општ каталог на длабоконебесни тела. Објектот бил предмет и на други истражувања, па освен како NGC 516 се споменува и како UGC 946, MCG 1-4-48, CGCG 411-46.
Откривање
Објектот е откриен на 25 септември 1862 година од страна на Хајнрих Даре, со помош на рефрактор, чијашто леќа имала пречник од 11 см.
Податоци од набљудување
Според морфолошката класификација на галаксиите, NGC 516 е од видот SB0-a. Видливиот сјај со голо око изнесува 13,1 m, а оној во рамките на интервалот од минималната до максималната честота 14 m, додека површинскиот сјај изнесува 12,6 m/лм2. NGC 516 има привидни димензии од 1,4' х 0,5'.
Астрономски податоци
Објектот е од епохата Ј2000.0. Неговата ректасцензија, односно аголот измерен меѓу еклиптиката и небесниот екватор со теме во пролетната точка, изнесува 1 ч 24 м 8 с, а неговата деклинација, односно висината на лакот на тој агол, + 9° 33' 7". Положбениот агол на објектот е во износ од 44°.
Други поделби
Проучување на NGC 516 е вршено од повеќе истражувачи, па поради тоа е вклучен и во други познати збирки според различн критериуми на поделба. Така, во Каталогот на најважните галаксии (PGC), објектот се среќава со ознаката 5148. Во рамките на атласот на длабокото небо, Уранометрија 2000.00, објектот припаѓа на групата означена со бројот 173; додека во Каталогот на основни ѕвезди (GSC) е групиран под бројот 614. Објектот е забележан и во фотографското истражување спроведено од Паломарската опсерваторија во 1958 година, каде што се споменува во групата под број 1201.
Јужна полутопка
На неа целосно или делумно се сместени четири континенти (Антарктик, Австралија, највеќето делови од Јужна Америка и јужната половина на Африка), четири океани (Атлантскиот, Индискиот, Тихиот, и Јужниот) и речиси сета Океанија. Летото трае од декември до март, а зимата од јуни до септември. Пролетната рамноденица се јавува на 22 или 23 септември, а есенската рамноденица е на 20 или 21 март.
Географија
Климата на јужната полутопка е нешто потопла од климата на северната (освен Антарктикот кој е постуден од Арктикот). Причина за ова е фактот што оваа полутопка има многу повеќе вода од северната. Јужната полутопка исто така е многу помалку загадена поради помалата густина на населеност (10-12% од светското население), помалку индустријализација и помали копнени пространства. Покрај ова, воздушните струења се движат во правец запад–исток, така што загадувањето потешко патува на север или југ. На јужната полутопка сонцето минува од исток на запад преку северот. Како што минува сонцето, сенките се движат налево, ураганите и тропските бури се вртат надесно (што е обратно на северната полутопка) поради Кориолисовиот ефект.
Речиси сиот јужен умерени климатски појаси е океански. Во појасот е сместен цел Уругвај, Лесото, Свазиленд и Нов Зеланд најголемиот дел од Чиле, Аргентина, ЈАР и Австралија, како и делови од Парагвај, Бразил, Намибија, Боцвана, Мозамбик и Мадагаскар.
Јужниот Пол е свртен кон средиштето на галаксијата и затоа небото над оваа полутопка е попогодно за набљудување на ѕвездите.
Шумите на ова полутопка се одликуваат со посеебни одлики што ги разликуваат од оние на северната. На пример, Чиле и Нов Зеланд имаат уникатни видови на јужни буки (Nothofagus). Евкалиптусот е автохтоно австралиско дрво, но во поново време се одгледува и во јужна Африка и Латинска Америка за добивање целулозна маса и биогорива.
Наводи
המיספירה
Калдрма
Калдрма — природен градежен материјал изработен во наредени камени коцки. Се користи како подлога за улици и патишта. Се користи и во архитектурата. Во поново време, во текот на XX век калдрмата сѐ повеќе е заменувана од алфалтната патна подлога. Сепак, калдрмата се цени како амбиентална и културно-историска вредност во архитектурата.
Culcita (растение)
Culcita е род на папрати, роден во Америка, Макаронезија и Пиринејскиот Полуостров. Таа е единствениот род од фамилијата Culcitaceae во класификацијата на Pteridophyte Phylogeny Group од 2016 година (PPG I). Алтернативно, семејството може да се третира како подфамилија Culcitoideae на многу широко дефинирано семејство Cyatheaceae, поставеноста што се користи за родот во Plants of the World Online.
Хана Монтана
Хана Монтана — американска телевизиска серија која првпат се појави на 24 март 2006 година на каналот на Дизни. Во серијата се работи за девојка која живее двоен живот како просечна тинејџерка по име Мајли Стјуарт (која ја игра Мајли Сајрус), преку ден и популарната поп пејачка Хана Монтана навечер, криејки го нејзиниот вистински идентитет од јавноста, другите луѓе па дури и нејзините пријатали. Во серијата гостуваат и многу познати личности како што се: Ешли Тисдејл, Корбин Блу, Лери Дејвид, Џонас Брадрс, Џеси МекКартни и многу други. Премиерата на втората сезона се случи на 23 април 2007 година, а на третата сезона, 3 ноември 2008 година. Исто така има и снимен филм со наслов „Hannah Montana the movie“ кој својата премиера ја доживеа на 10 април 2009 година.
NGC 2739
NGC 2739 — спирална галаксија во соѕвездието Голема Мечка, заведена во Новиот општ каталог на длабоконебесни тела.
Објектот бил предмет и на други истражувања, па освен како NGC 2739 се споменува и како MCG 9-15-85, CGCG 264-59, KCPG 185A.
Откривање
Објектот е откриен на 18 февруари 1855 година од страна на Вилијам Парсонс, со помош на рефлекторски телескоп, чијашто леќа имала пречник од 72 см.
Податоци од набљудување
Според морфолошката класификација на галаксиите, NGC 2739 е од видот Sab. Видливиот сјај со голо око изнесува 14,7 m, а оној во рамките на интервалот од минималната до максималната честота 15,5 m, додека површинскиот сјај изнесува 12,7 m/лм2. NGC 2739 има привидни димензии од 0,9' х 0,2'.
Астрономски податоци
Објектот е од епохата Ј2000.0. Неговата ректасцензија, односно аголот измерен меѓу еклиптиката и небесниот екватор со теме во пролетната точка, изнесува 9 ч 6 м 2,7 с, а неговата деклинација, односно висината на лакот на тој агол, + 51° 44' 40". Положбениот агол на објектот е во износ од 96°.
Други поделби
Проучување на NGC 2739 е вршено од повеќе истражувачи, па поради тоа е вклучен и во други познати збирки според различн критериуми на поделба. Така, во Каталогот на најважните галаксии (PGC), објектот се среќава со ознаката 25530. Во рамките на атласот на длабокото небо, Уранометрија 2000.00, објектот припаѓа на групата означена со бројот 44; додека во Каталогот на основни ѕвезди (GSC) е групиран под бројот 3430. Објектот е забележан и во фотографското истражување спроведено од Паломарската опсерваторија во 1958 година, каде што се споменува во групата под број 982.
Стадион Пољуд
Стадионот Пољуд (Stadion Poljud) е фудбалски стадион во Сплит, Хрватска. Го носи името од соседството Пољуд, и се наоѓа на северната страна од Сплитскиот полуостров, а неговото оригинално име е „Градски стадион во Пољуд“. Стадионот бил изграден за потребите на Средоземните игри 1979 и е домашен терен на фудбалски клуб Хајдук Сплит. Стадионот има сместивост од 35.000.
Комплексот е изграден за да биде домаќин на Средоземните игри во 1979 г. и бил службено отворен од страна на тогашниот југословенски претседател, Јосип Броз Тито. Првичната сместивост беше 55.000 седишта, но тој подоцна е зголемен на 62.000 во 1980 г. Со најновите реконструкции поставени се пластични столчиња на северната и јужната трибина, така што сместивоста му е намалена на 35.000 седишта.
Стадионот Пољуд беше и местото каде се одржале 1990 Европското атлетско првенство и 2010 ИААФ Континентално првенство.
Дизајн
Стадионот е дизајниран од страна на хрватскиот архитект Борис Магаш.
Со импресивна кровна конструкција слична на школка, што опфаќа распон од 215 метри, подоцна била пример на голем број новоизградени светски стадиони во годините што следеле. Постојат 19 кабини кои се наоѓаат на западниот покрив "школка". Седум од нив се користат од страна на ТВ новинарите, додека останатите служат за камери, радио и ТВ преноси, спортски судии (фото финиш), табла и аудио контрола, итн. Сите овие делови се меѓусебно поврзани преку модна писта, што минува низ структурата која го опфаќа целиот покрив, давајќи пристап до сите кабини, како и до 630 рефлектори, изработени од Филипс, на покривот. Осветлувањето на стадионот исто така е предмет на многу признанија.
Кога стадионот бил избран за домаќин на 2010 ИААФ Континентално првенство во Атлетика, тој е реновиран. Обновен е со нова тартан патеката, вклучувајќи го и воведувањето на нови ВИП кутии и места.
Космос-1130
Космос-1130 — еден од над 2.400 советски вештачки сателити лансирани во рамките на програмата „Космос“.
Општи податоци
Сателитот е лансиран од космодромот Плесецк, СССР на 25 септември 1979 г. Во орбитата околу планетата Земја бил исфрлен од носечка ракета. Масата на сателитот при лансирањето изнесувала 40 килограми. Космос-1130 бил комуникациски сателит.
Орбитални податоци
Исфрлувањето на сателитот било на ниска орбита околу Земјата. Периодот на обиколување на сателитот околу Земјата изнесувал 114,6 минути, додека аголот на наклонетост на орбиталната рамнина во однос на рамнината на екваторот изнесувала 74,0°. Најголемото растојание од Земјата го достигнал на 1481 км, а најмалото на 1397.
Што има ново, маче (филм)
Што има ново, маче? е филм, во режија на Клив Донер. Главните улоги ги играат: Питер О‘Тул и Роми Шнајдер.
Црква „Св. Атанасиј“ - Смолево
'''Св. Атанасиј Велики''' — црква на Смолевскиот манастир на подрачјето на некогашното битолско село Смолево, претставник на Македонската преродба. Му припаѓа на Битолското архијерејско намесништво во Преспанско-пелагониската епархија на МПЦ - ОА.
Што има ново, маче (филм)
Содржина
Мајкл Џејмс е уредник на модно списание. Тој оди кај психијатарот Фасбендер за да ги реши своите проблеми во односите со жените. Освен бројните убавици кои секојдневно го опкружуваат, тој има проблеми и со свршеницата Керол, која едвај чека да се омажи со него. Кога Мајкл ќе го посети познатото собиралиште на вљубените, еден хотел во Париз, состојбата ескалира со невидени размери...
Црква „Св. Атанасиј“ - Смолево
Црквата и манастирот се наоѓаат јужно од градот Битола, крај познатата мотокрос-патека. Таа е единствената зачувана граба од поранешното село, сместено меѓу Лавци и Буково на планината Баба.
Богородица (кована пара)
Богородица — кована пара за колекционерски цели издадена од страна на Народната банка на Република Македонија во 2017 година како дел од збирката „Триптих“.
Лице
На лицето, во средишниот дел од монетата е прикажан Грбот на Република Македонија и натписите: „10 денари“ и „Република Македонија“ (на македонски јазик), како и годината на издавање „2017 година“. Околу грбот е прикажан украс по должината на периметарот.
Опачина
На опачината, во средишниот дел од монетата е прикажан портретот на Богородица. Средишната слика е претставена врз основа со украс. Над портретот е прикажано името на Богородица како што традиционално се користи во иконописот.
Мартин Демикелис
Мартин Гастон Демикелис (шпан. Martín Gastón Demichelis, роден во Јустиниано Посе, Кордоба) — поранешен аргентински фудбалер, играч од одбраната.
Кариера
На 11 септември 2007 го постигнал првиот погодок за репрезентацијата во пријателскиот натпревар против Австралија која завршила со резултат 1:0.
Карл Штефан
Карл Штефан (Karl Stephan, р. 11 ноември 1930 година во Сарбрикен, Германија) е германски универзитетски професор по технолошка термодинамика и термално индустриско инженерство.
Живот
Во 1956 година, Штефан дипломира на отсекот за машинско инженерство при Техничкиот Универзитет во Карлсруе, каде го добива и својот докторат во 1959 година и хабилитација (venia legendi, пост-докторско академско звање) во 1963 година. Целото постдипломско образование му е во областа на термодинамиката.
Од 1963 година до 1967 година бил раководител на одделот за топлински и флуидни технологии при Манесман АГ во Дујсбург. Во периодот 1967-1970, се враќа во академските кругови и станува професор и директор на Институтот за термодинамика при Техничкиот Универзитет во Берлин. Во 1970 се сели на запад и до 1975 е професор на Институтот за термодинамика и динамика на флуиди на Рурскиот Универзитет во Бохум. Конечно, од 1975 до 1996 година, Штефан е професор и директор на Институтот за технолошка термодинамика и термално индустриско инженерство при ''Универзитетот во Штутгарт. '' Во 1996 година, тој го добива звањето професор во пензија. Неговото истражување се фокусира на основните процеси во енергетиката, особено транспорт на топлина и маса  во системи со повеќе делови, како и термофизичките својства на овие системи; заштеда на енергија преку претворање на топлината, како и пренос на топлина и маса во  кондензациски и процеси на вриење ''. '' Штефан добил почесни докторати од Техничкиот Универзитет во Берлин и Универзитетот „Мартин Лутер“ во Хале-Витенберг. Тој е еден од основачите на Берлинската  академија на науките и бил нејзин член до  распаѓањето во 1990 година. Тој е полноправен член на Берлинско-бранденбуршката академија на науките (порано позната како Пруска академија на науките) и член на Германската академија за наука и инженерство (acatech). Од 1971 до 1985 година Штефан бил член на сенатот, одбор на директори и одборот на доверители на Германската фондација за истражувања .
Фациоскапулохумерална мускулна дистрофија
<templatestyles src="Module:Infobox/styles.css"> Фациоскапулохумерална мускулна дистрофија ( ФСХД, Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy MКБ 10:G71.02 преваленца/распространетост: 4/100.000 ) е ретко, генетско, прогресивно, мускулно нарушување кај кое најзасегнати се мускулите на лицето, лопатките и надлактиците. Името на оваа болест доаѓа од facies (латински збор и медицински термин за лице); scapula (латински збор и анатомски термин за лопатката на рамото) и humerus (латински збор за надлактицата и анатомски термин за коска што се наоѓа меѓу рамото и лактот). Терминот мускулна дистрофија означува прогресивна мускулна дегенерација (пропаѓање) проследена со слабост и атрофија на мускулите.Слабоста најпрво и најсериозно ги зафаќа лицето, рамената и надлактиците, но болеста обично предизвикува слабост и на другите мускули. Оваа дистрофија е третиот најчест тип на мускулна дистрофија, по мускулните дистрофии на Душен и Бекер и миотоничната дистрофија.
Речиси секој скелетен мускул може да биде засегнат при тешка форма на болеста. Ненормално позиционирани или крилести лопатки се вообичаени, како и неможноста да се подигне стапалото. Двете страни на телото често се погодени асиметрично. Слабоста обично се манифестира на возраст од 15-30 години. ФСХД, исто така, може да предизвика губење на слухот и абнормалности на крвните садови во задниот дел на окото.
ФСХД е предизвикана од генетска мутација што доведува до дерегулација на генот DUX4. Нормално, генската експресија на DUX4 (е вклучен) во клетките на јајниците уште во раниот човечки развој, а станува потиснат (или исклучен) во моментот кога ембрионот е стар неколку дена. Во ФСХД, DUX4 е несоодветно потиснат, што овозможува спорадично изразување во текот на животот. Бришењето на ДНК во регионот што го опкружува DUX4 е предизвикувачката мутација во 95% од случаите, наречена „ контракција на D4Z4 “ и дефинирање на ФСХД тип 1. А друга мутациа е ФСХД тип 2. За да се развие болеста, потребен е и алел 4qA, што е вообичаена варијација во ДНК до DUX4. Шансите D4Z4 контракција со 4qA алел да се пренесе на дете се 50% ( автосомно доминантна ); Мутациите на ФСХД предизвикуваат несоодветна репресија на DUX4 со еукромахин на ДНК околу DUX4, што го прави пристапен за копирање во информациска РНК (mRNA). Алелот 4qA ја стабилизира оваа DUX4 mRNA, овозможувајќи му да се користи за производство на белковина DUX4. Белковината DUX4 е модулатор на стотици други гени, од кои многу се вклучени во мускулната функција. Сè уште не е разјаснето како оваа генетска модулација предизвикува оштетување на мускулите.
Знаците, симптомите, семејната историја и дијагностички тестови може да помогнат во дијаностицирањето на ФСХД; а генетското тестирање може да обезбеди конечна дијагноза. Превенцијата од различни компликации и интервенции се постигнува преку скринингот. Симптомите може да се решат со физикална терапија и реконструктивна хирургија како што е хируршка фиксација на лопатката на градниот кош. Прогнозата е променлива. Иако дел од пациентите (во 20% од случаите) има потреба од инвалидска количка или скутер голем дел од останатите пациенти се непопречени во секојдневниот живот. Животниот век не зависи од болеста, ретко има случаи во кои доаѓа до смрт поради респираторна инсуфициенција предизвикана од ФСХД. ФСХД за прв пат била истакната како болест во 1870-тите и 1880-тите кога француските лекари Луј Теофил Жозеф Ландузи и Џозеф Жил Дежерин се интересирале со семејство погодено од болеста, па затоа и првичното име кое го добила болеста била Ландузи-Дежерин мускулна дистрофија. Значењето на D4Z4 контракцијата на хромозомот 4 беше утврдено во 1990-тите. Генот DUX4 бил откриен во 1999 година, а во 2007 бил посочен како токсичен, а во 2010 година бил разјаснет неговиот генетскиот механизам. Во 2012 година, бил идентификуван генот кој најчесто мутира во ФСХД 2. Во 2019 година, првиот лек кои имал тенденција да се спротивстави на експресијата на DUX4 започнал со клинички испитувања.
Знаци и симптоми
Кај околу 90% од пациентите, симптомите обично започнуваат пред 20-тата година во животот, со појава на слабост и атрофија на мускулите околу очите и устата, рамената, стомачните мускули, горниот дел од рацете и долниот дел на нозете, обично со асиметрично зафаќање. Повеќето лица забележуваат некои проблеми до 20-тата година од животот, иако слабоста на некои мускули може да започне уште во детството и до 50-тите години. Кај некои лица, болеста може да биде толку блага што не се забележуваат никакви симптоми. Во овие случаи, болеста може да се дијагностицира само откако друг, позасегнат член од семејството ќе побара медицинска помош.
Некои експерти ја делат оваа дистрофија на две форми: со почеток кај возрасни лица и инфантилна форма – со почеток кај доенчиња. Почетокот кај возрасните лица обично започнува во адолесценцијата и оваа форма е многу почеста. Кај секоја форма на ФСХД, слабоста на мускулите на лицето може да започне во детството. Засегнатите лица често не одат на доктор додека не им бидат зафатени мускулите на рамото или ногата и не доживеат потешкотии да ја дофатат главата со рацете или да се качат и спуштат по скали. Кога внимателно ќе бидат испрашани, лицата можат да се сетат дека имале симптоми уште во детството, како „заглавени“ лопатки или проблеми со фрлање на топка.Многу често, луѓето велат дека никогаш не можеле да свиркаат со уста или да надуваат балон или дека имале проблеми со пиење со сламка, но можеби овие проблеми не ги поврзувале со мускулна дистрофија. ФСХД со почеток кај доенчиња генерално има поизразен тек во однос на мускулната слабост, а понекогаш и влијае на слухот и видот. Прелиминарните докази сугерираат дека формата со почеток кај доенчиња е поврзана со поголем дефект во ДНК.
Распределбата и степенот на мускулна слабост е исклучително променлив, дури и помеѓу идентични близнаци. Мускулно-скелетната болка е многу честа, најчесто во вратот, рамената, долниот дел на грбот и задниот дел на коленото. Заморот е исто така чест. Мускулната слабост обично станува забележлива на едната страна од телото пред другата, што е одлика на болеста. Мускулите на десното рамо и раката се почесто засегнати од мускулите на левиот горен екстремитет. Инаку, ниту една страна од телото не е изложена на поголем ризик. Класично, симптомите се појавуваат кај оние на возраст од 15 до 30 години, иако се јавуваат и инфантилен почеток, почеток на возрасни и отсуство на симптоми и покрај тоа што имаат причинска генетика. ФСХД 1 со многу големо бришење на D4Z4 ( <i id="mwoQ">Eco</i> RI 10–11 kb ) е посилно поврзано со инфантилен почеток и посериозна слабост. Во просек, ФСХД 2 се појавува 10 години подоцна од типот 1. Инаку, ФСХД 1 и ФСХД 2 не се разликуваат по основ на слабост. Прогресијата на болеста е бавна, а долгите статични фази, во кои не е очигледна прогресија, не се невообичаени. Поретко, индивидуалните мускули брзо се влошуваат во текот на неколку месеци.
Лице
Слабост на мускулите на лицето е најпрепознатливиот знак на ФСХД. Тоа е типично најраниот знак, иако ретко е првична причина поради која се бара медицинска помош. Иако блага, слабоста на лицето може да се најде кај 90% или повеќе, од случаите. Еден од најчестите недостатоци е неможноста да се затворат очните капаци, што може да резултира со спиење со отворени и суви очи. Имплицираниот мускул е орбикуларниот окул мускул. Друг вообичаен дефицит е неможноста да се стискаат усните, што предизвикува неспособност за свиркање или дување балон. Имплицираниот мускул е мускулот орбикуларис орис. Трет вообичаен дефицит е неможноста да се подигнат аглите на устата, што предизвикува „хоризонтална насмевка“. Одговорен е зигоматичниот главен мускул.
Слабоста на различните мускули на лицето придонесува за тешко изговарање на буквите М, Б и П. Лицето може да делува арогантно, мрзливо или уморно. Мускулите што се користат за џвакање и движење на очите не се засегнати. Тешкотиите при голтање не се типични, иако може да се појават во посериозни случаи. ФСХД е генерално прогресивен, но не е утврдено дали слабоста на лицето е прогресивна или стабилна во текот на животот.
Рамо, гради и раце
По слабоста на лицето, слабоста обично се развива во мускулите на градниот кош и оние што се протегаат од лопатките до градниот кош. Симптомите кои го вклучуваат рамото, како што е отежнатото работење со рацете над главата, се првичните поплаки во 80% од случаите. Претежно, се засегнати предните сератусни и средните и долните трапезести мускули ; горниот трапезен мускул често е помалку засегнат. Слабоста на трапезиусот предизвикува скапулата да се ротира надолу, што резултира со крилести лопатки(скелетна медицинска состојба во која лопатките излегува/стрчат од грбот посебно видливи во абнормална положби.) , хоризонтални клавикули и свиткани раменици. Слабостите на сerratus-от(назабен преден мускул) ја нарушуваат флексијата на раката, а влошувањето на положбата на крилата може да се покаже кога се турка на ѕид, како на сликата. Мускулите што се протегаат од скапулата до раката генерално се поштедени
Слабоста на мускулите може да ги направи коските многу видливи, карактеристичен пример е знакот „поли-рид“ кој може да се забележи кога ќе се подигне на раката. Првиот „планина“ или испакнатина е горниот агол на скапулата што е поставена нагоре над реброто. Втората испакнатина е AC спој, кој се забележува помеѓу горениот трапезиус и горениот делтоид. Третата испакнатина е долниот делтоиден, што може да се разликува помеѓу горен делтоиден и залудените мускули на хумерусот. Слабоста и болката во рамото може да доведат до нестабилност на рамото, како што е повторлива дислокација, сублуксација или надолно преведување на главата на хумерусот.
Зафатени се и градниот кош, особено деловите на големиот пекторален мускул што се поврзуваат со градната коска и ребрата. Поретко е засегнат делот што се поврзува со клучната коска. Оваа слабост на мускулите може да придонесе за истакнато хоризонтално предно аксиларно превиткување. Надвор од оваа точка, болеста не напредува понатаму во 30% од познатите случаи. По слабоста на горниот дел од торзото, слабоста може да се „спушти“ до надлактиците ( бицепсниот мускул и, особено, трицепсниот мускул ). Подлактиците обично не се зафатени што резултира со изглед што некои го споредуваат со измислениот лик Попај, иако кога подлактиците се погодени во потешка форма на болеста, екстензорите на зглобот се почесто засегнати.
Долниот дел од телото и трупот
По горниот дел од телото, слабоста може да се појави или во карлицата, или да ја „прескокне“ карлицата и да го зафати предниот тибијалис (шин мускул), предизвикувајќи пад на стапалото. Еден автор сметал дека мускулите на карлицата и бутовите се последната засегната група. Слабоста на карличните мускули може да се манифестира како искривување на карлицата, предизвикувајќи колковите да се држат во мала флексија. Слабоста на карлицата може да предизвика и знак Тренделенбург. Слабост на мускулот на задниот дел на бутот (е почеста од слабоста на предниот дел на бутот (квадрицепс).
Слабост може да се појави и во стомачните мускули и параспиналните мускули, што може да се манифестира како испакнат абдомен и лумбална хиперлордоза. Абдоминалната слабост може да предизвика неможност да се свртите од една на друга страна додека лежите на грб. Од ректусниот абдоминис мускул, преференцијално е засегнат долниот дел, кој се манифестира како позитивен Биворов знак. Во напредни случаи, слабоста на екстензорите на вратот може да предизвика главата да се наведне кон градниот кош, наречен пад на главата.
Немускулести
Најчеста не-мускулно-скелетна манифестација на ФСХД е абнормалност во малите артерии ( артериоли ) во мрежницата. Тортуозноста на артериолите е забележана кај околу 50% од оние со ФСХД. Поретки артериоли абнормалности вклучуваат телеангиектазии и микроаневризми. Овие абнормалности на артериолите обично не влијаат на видот или здравјето, иако тешката форма е иста со она што се среќава кај Коатовата болест, состојба која се среќава во околу 1% од случаите и често е поврзана со големи бришења на 4q35. Високофреквентно губење на слухот може да се појави кај оние со големи бришења на 4q35, но во спротивно не е почеста во споредба со општата популација. Големото бришење 4q35 може да доведе до разни други ретки манифестации.
Сколиозата исто така се среќава и се смета дека е резултат на слабост на стомачните мускули, екстензорите на колкот и мускулите на 'рбетот. Спротивно на тоа, сколиозата може да се гледа како компензаторен механизам за слабост. Дишењето може да биде засегнато, поврзано со кифосколиозата која се забележува кај една третина од пациентите кои користат инвалидска количка. Сепак, поддршка од вентилатор (навечер или преку ден) потребно е само во 1% од случаите. И покрај тоа што постојат извештаи за зголемен ризик од срцеви аритмии, општ консензус е дека срцето не е засегнато.
Причина
Оваа болест може да се наследи автосомно-доминантнo, преку таткото или мајката, или може да се појави без семејна историја кај околу 30% од лицата. Најверојатната причина е генетска грешка (мутација) која доведува до несоодветна експресија на генот double homeobox protein 4 (DUX4) на хромозомот 4, во регионот D4Z4.Сегментот не е дел од некој посебен ген, но сепак се чини дека се меша во правилната обработка на генетскиот материјал. Научниците досега опишале два типа на ФСХД: Тип 1 и Тип 2. Двата типа обично имаат исти знаци и симптоми и се разликуваат по нивната генетска причина. ФСХД1 е предизвикан од промени во регионот на хромозомот 4 наречен D4Z4 што резултира со абнормална активација на генот DUX4. Мутациите во генот наречен SMCHD1 се основната причина за ФСХД2. Генетиката на ФСХД е сложена. ФСХД и миотоничните дистрофии имаат уникатни генетски механизми кои значително се разликуваат од останатите генетски миопатии. Генот DUX4 е фокусна точка на ФСХД генетиката. Нормално, DUX4 се изразува за време на ембриогенезата, а подоцна се потиснува во сите ткива освен тестисите. Кај ФСХД, постои неуспех на репресијата на DUX4 и континуирано производство на белковина DUX4, кој е токсичен за мускулите. Механизмот на неуспешна репресија на DUX4 е хипометилација на DUX4 и неговата околна ДНК на врвот на хромозомот 4 (4q35), што овозможува транскрипција на DUX4 во информациската РНК (mRNA). Неколку мутации може да резултираат со болест, по која болеста се подкласифицира во ФСХД тип 1 (FSHD1) и ФСХД тип 2 (FSHD2). Болеста може да резултира само кога е присутна мутација во комбинација со избрани, најчесто пронајдени варијации на 4q35, наречени хаплотипски полиморфизми. Постојат најмалку 17 4q35 хаплотип полиморфизми, грубо поделени во групите 4qA и 4qB. Полиморфизам на хаплотип 4qA, честопати познат како алел 4qA, е неопходен за болеста, бидејќи содржи полиаденилација низа која овозможува DUX4 mRNA да се спротивстави на деградацијата доволно долго за да се транслатира во DUX4 белковина.
DUX4 и низата за повторување D4Z4
[[File:A_schematic_of_D4Z4_locus_on_chromosome_4.jpg|врска=https://en.wikipedia.org/wiki/File:A_schematic_of_D4Z4_locus_on_chromosome_4.jpg|алт=D4Z4 array diagram|десно|мини|400x400пкс|Низа D4Z4 со три повторувања D4Z4 и алел 4qA.
]] DUX4 се наоѓа во низата за повторување на макросателитот D4Z4, серија од тандемски повторени ДНК сегменти во субтеломерниот регион (4q35) на хромозомот 4. Секое повторување на D4Z4 е долго 3,3 килобазни парови (kb) и е место на епигенетска регулација, што ги содржи и хетерохроматинските и еухроматинските структури. Во ФСХД, структурата на хетерохроматин се губи, станувајќи еухроматин.
Субтеломерниот регион на хромозомот 10q содржи тандем-повторлива структура високо хомологна (99% идентична) со 4q35, која содржи повторувања „како D4Z4“ со региони за кодирање на белковини идентични со DUX4 (D10Z10 повторувања и DUX4L10, соодветно). Бидејќи на 10q обично му недостасува низа на полиаденилација, тој обично не е поврзан со болеста. Сепак, хромозомските преуредувања може да се случат помеѓу низи од 4q и 10q, а вклученоста во болеста е можна ако сигналот за повторување 4q D4Z4 и полиаденилација се префрли на 10q, или ако преуредувањето предизвикува ФСХД1.
DUX4 се состои од три егзони. Егзоните 1 и 2 се во секое повторување. Егзон 3 е во plAM регионот теломерен до последното делумно повторување. Повеќекратни транскрипти на РНК се произведуваат од низата за повторување D4Z4, и смисленост и антисмисленост. Некои транскрипти може да се деградираат во области за да се произведат мали РНК. Некои транскрипти кои потекнуваат од центромерна низа за повторување на D4Z4 кај неизбришаниот елемент (NDE), наречени транскрипти на регулаторни елементи D4Z4 (DBE-T), може да играат улога во дерепресијата на DUX4. Еден предложен механизам е дека DBE-T води до регрутирање на белковината Ash1L од групата триторакс, зголемување на метилацијата на H3K36me2 и на крајот дерепресија на гените 4q35.
ФСХД 1
ФСХД 1 е подложен на антиципација, тренд првенствено поврзан со нарушувања на повторувањето на тринуклеотид во кои манифестацијата на болеста се влошува со секоја следна генерација.
ФСХД 2
ФСХД без D4Z4 контракција е класифициран како ФСХД 2, што сочинува 5% од случаите на ФСХД. Различни мутации предизвикуваат го предизвикуваат типот 2, сите гени за модификатори на хроматин кои резултираат со хипометилација на D4Z4, при што генетскиот механизам се конвергира со ФСХД 1. Приближно 80% од случаите на ФСХД 2 се должат на деактивирачки мутации во генот SMCHD1 на хромозомот 18. SMCHD1 е одговорен за метилација на ДНК, а неговото деактивирање резултира со хипометилација на низата за повторување D4Z4. Друга причина за ФСХД 2 е мутацијата на DNMT3B (ДНК метилтрансфераза 3B), која исто така игра улога во метилацијата на ДНК. Почнувајќи од 2020 година, раните докази покажуваат дека третата причина за ФСХД 2 е мутација во двете копии на генот LRIF1, кој го кодира факторот 1 за интеракција на јадрениот рецептор зависен од белковинскиот лиганд (LRIF1). Познато е дека LRIF1 комуницира со белковината SMCHD1. Од 2019 година, веројатно има дополнителни мутации на други неидентификувани генетски локации кои можат да предизвикаат ФСХД 2.
Мутацијата на еден алел на SMCHD1 или DNMT3B може да предизвика болест. Привремено се покажало дека мутацијата на двете копии LRIF1 предизвикува болест кај едно лице од 2020 година. Како и кај ФСХД 1, алелот 4qA мора да биде присутен за да се појави болеста. Сепак, за разлика од низата D4Z4, гените вмешани во ФСХД 2 не се во близина со алелот 4qA и затоа се наследени независно од алелот 4qA, што резултира со дигена шема на наследување. На пример, едниот родител без ФСХД може да пренесе SMCHD1 мутација, а другиот родител, исто така без ФСХД, може да помине на алел 4qA, што резултира со дете со ФСХД 2.
Два краја на спектарот на болеста
Првично, двата типа биле опишани како две посебни генетски причинители на истата болест. Сепак, на нив може да се гледа не како различни причинители, туку како фактори на ризик. Не ретко и двете придонесуваат за болеста кај иста личност.
Кај оние со ФСХД 2, иако немаат алел 4qA со D4Z4 повторен број помал од 11, тие сепак често имаат еден помал од 17 (релативно краток во споредба со општата популација), што сугерира дека голем број повторувања на D4Z4 може да спречат ефектите на SMCHD1 мутација. Потребно е да се направат дополнителни студии за да се одреди горната граница на повторувањата на D4Z4 во која може да се појави ФСХД 2.
Кај оние со 4qA алел и 10 или помалку повторувања, дополнителна SMCHD1 мутација се покажало дека ја влошуваат болеста, класифицувајќи ги и како ФСХД 1 и ФСХД 2. Кај овие поединци ФСХД 1/ФСХД 2, шемата на метилација на низата за повторување D4Z4 наликува на онаа што се забележува во типот 2. Оваа комбинирана презентација на двата типа е најчеста кај оние со 9 - 10 повторувања и ретко се среќава кај оние со 8 или помалку повторувања. Релативното изобилство на SMCHD1 мутации во групата со 9-10 повторувања е веројатно затоа што значителен дел од општата популација има 9-10 повторувања без никаква болест, но сепак со адитивниот ефект на SMCHD1 мутација, симптомите се развиваат и се поставува дијагноза. Кај оние со 8 или помалку повторувања, симптомите се поверојатни отколку кај оние со 9-10 повторувања, што доведува до дијагноза без оглед на дополнителна SMCHD1 мутација.
Очигледната фреквенција на случаите ФСХД 1/ФСХД 2 во опсегот од 9 - 10 повторувања, комбинирана со шемата на метилација слична на типот 2, сугерира дека големината на повторување од 9 - 10 е зона на преклопување помеѓу двата типа.
Молекуларна
Од 2020 година, постои консензус дека аберантното изразување на DUX4 во мускулите е причина за ФСХД. DUX4 се изразува во екстремно мали количини, откриени во 1 од секои 1000 незрели мускулни клетки (миобласт), што делува дека се зголемува по созревањето на миобластот, делумно поради тоа што клетките се спојуваат додека созреваат, а едно јадро кое изразува DUX4 може да обезбеди DUX4 белковина до соседните јадра од споените клетки.
Сепак активно се истражува како белковината DUX4 предизвикува оштетување на мускулите. DUX4 белковината е фактор на транскрипција кој регулира многу други гени. Некои од овие гени се вклучени во апоптозата, како што се p53, p21, MYC и β-катенин, и изгледа дека белковината DUX4 ги прави мускулните клетки посклони кон апоптоза. Други гени регулирани со белковината DUX4 се вклучени во оксидативниот стрес, и експресијата на DUX4 ја намалува толеранцијата на мускулните клетки на оксидативниот стрес. Варијацијата во способноста на поединечните мускули да се справат со оксидативниот стрес може делумно да ги објасни шемите на вклучување на мускулите на ФСХД. DUX4 белковината намалува многу гени вклучени во развојот на мускулите, вклучително и MyoD, myogenin, desmin и PAX7, а експресијата на DUX4 ја намалува пролиферацијата, диференцијацијата и соединувањето на мускулните клетки. DUX4 белковината регулира неколку гени кои се вклучени во контролата на квалитетот на РНК, и се покажало дека експресијата на DUX4 предизвикува акумулација на РНК со последователна апоптоза. Естрогенот игра улога во менувањето на ефектите на белковината DUX4 врз мускулната диференцијација, што објаснува зошто женките се помалку погодени од мажјаците.
Одговорот на клеточната хипоксија е разгледуван во една студија како главен двигател на смртта на мускулните клетки предизвикани од DUX4 белковината. Факторите кои предизвикуваат хипоксија (HIFs) се нагоре регулирани од белковината DUX4, што веројатно предизвикува патолошка сигнализација која води до клеточна смрт.
Друга студија покажала дека експресијата на DUX4 во мускулните клетки доведело до регрутирање и промена на влакнести / масни прогениторни клетки, што помага да се објасни зошто мускулите се заменуваат со масно и фиброзно ткиво.
Една студија го вклучила и RIPK3 во клеточна смрт посредувана од DUX4.
Мускулна хистологија
За разлика од другите мускулни дистрофии, раните мускулни биопсии покажувале само благ степени на фиброза, хипертрофија на мускулните влакна и поместување на јадрата од периферијата на миофибер (централно нуклеација). Почесто се среќава воспаление. Може да има ендомизијално воспаление, првенствено составено од ЦД8+ Т-клетки, иако се чини дека овие клетки не директно предизвикуваат смрт на мускулните влакна. Ендомизијалните крвни садови можат да бидат опкружени со воспаление, кое е релативно уникатно за ФСХД, а ова воспаление содржи ЦД4+ Т-клетки. Воспалението е проследено со таложење на маснотии (масна инфилтрација), потоа фиброза. Индивидуалните мускулни влакна може да изгледаат заоблени, изедено и, особено, лобулирани.
Шема на зафатеност на мускулите
Зошто одредени мускули се преференцијално засегнати кај ФСХД останува непознато. Мускулите на десното рамо и раката почесто се засегнати од мускулите на левиот горен екстремитет, шаблон што се гледа и кај синдромот на Полска и наследна невралгична амиотрофија ; ова може да одразува генетски, развојен/анатомски или функционален механизам.
Ретинопатија
Извртување на ретиналните артериоли, а поретко микроаневризми и телеангиектазии, најчесто се наоѓаат кај ФСХД. Абнормалности на капиларите и венулите не се забележува. Една теорија за тоа зошто артериолите се селективно засегнати е дека тие содржат мазни мускулно тквио. Степенот на D4Z4 контракција е во корелација со сериозноста на тортуозноста на артериолите. Се претпоставува дека ретинопатија се должи на DUX4-белковински поттикната модулација на CXCR4 - SDF1 оската, која има улога во клеточната морфологија на врвот на ендотелијата и васкуларното разгранување.
Дијагноза
За поставување на дијагноза, важни се симптомите и резултатите од следниве испитувања: серумска креатинкиназа, електромиограм, но генетското тестирање се користи за потврда на дијагнозата. Самата дијагноза може да се претпостави врз основа на знаци, симптоми и/или негенетски медицински тестови. Во отсуство на утврдена семејна историја на ФСХД, дијагнозата може да биде тешка поради варијабилноста во тоа како се манифестира болеста.
Генетско тестирање
Генетското тестирање е најсигурен начин за дијагностицирање на ФСХД. Најчесто, ФСХД 1 прво се тестира. Скратена должина на низата D4Z4 (должина Eco RI од 10 kb до 38 kb) со соседен алел 4qA соодвестуваат на типот 1. Ако типот 1 не е присутен, најчесто ФСХД 2 се тестира следно со проценка на метилацијата на 4q35. Ниска метилација (помалку од 20%) во контекст на алел 4qA е доволна за дијагноза. Специфичната мутација, обично една од различните SMCHD1 мутации, може да се идентификува со секвенционирање на следната генерација.