Տամոքսիֆեն
Ֆարմակոդինամիկա
Տամոքսիֆենը էստրոգենային ընկալիչների ընտրողական կարգավորիչ է կամ մասնակի ագոնիստ։ Այն, կախված թիրախ հյուսվածքներից, ունի խառը էստրոգենային և հակաէստրոգենային ակտիվություն։ Օրինակ, տամոքսիֆենը հիմնականում հակաէստրոգենային ազդեցություն ունի կրծքագեղձերում, առավելապես էստրոգենային ազդեցություն՝ արգանդում և լյարդում։ Կրծքագեղձի հյուսվածքում տամոքսիֆենը հանդես է գալիս որպես ԷԸ անտագոնիստ՝ արգելակելով էստրոգենին արձագանքող գեների տրանսկրիպցիան ։ Տամոքսիֆենը կանխում է ոսկրային զանգվածի կորուստը՝ գործելով որպես ԷԸ ագոնիստ ոսկրային բջիջներում. արգելակելով օստեոկլաստները, այն կանխում է օստեոպորոզը ։ Երբ տամոքսիֆենը շրջանառության մեջ դրվեց որպես դեղամիջոց, ենթադրվում էր, որ կգործի որպես ԷԸ անտագոնիստ բոլոր հյուսվածքներում, ներառյալ ոսկրերը, և, հետևաբար, մտավախություն կար, որ այն կնպաստի օստեոպորոզին։ Շատ զարմանալի էր, որ կլինիկորեն նկատվեց հակառակ ազդեցությունը։ Այսպիսով, հյուսվածքների վրա ընտրողական ազդեցությունն ուղղակիորեն հանգեցրեց ընտրողական կարգավորիչ լինելու հայեցակարգի ձևավորմանը ։ Տամոքսիֆենը երկարատև ազդեցություն ունի ։ Այն ունի հարաբերականորեն փոքր աֆինություն ԷԸ նկատմամբ և փոխարենը այնպիսի ակտիվ մետաբոլիտների նախադեղ է, ինչպիսիք են էնդոքսիֆենը (4-հիդրօքսի-N-դեսմեթիլթամոքսիֆեն) և աֆիմոքսիֆենը (4-հիդրօքսիտամոքսիֆեն) ։ Այս մետաբոլիտները 30-ից 100 անգամ ավելի մեծ աֆինություն ունեն ԷԸ-ի նկատմամբ, քան տամոքսիֆենը ։ Էնդոքսիֆենի և աֆիմոքսիֆենի հակաէստրոգենային ակտիվությունները շատ նման են ։ Այնուամենայնիվ, էնդոքսիֆենն առաջանում է շատ ավելի բարձր կոնցենտրացիաներով, քան աֆիմոքսիֆենը և այժմ համարվում է տամոքսիֆենի հիմնական ակտիվ ձևը օրգանիզմում ։ Տամոքսիֆենը մրցակցում է էնդոգեն էստրոգենի հետ ուռուցքային բջիջներում և այլ թիրախ հյուսվածքներում էԸ-ին կապվելու համար՝ առաջացնելով կորիզային համալիր, որը նվազեցնում է ԴՆԹ-ի սինթեզը և արգելակում էստրոգենի ազդեցությունը։ Տամոքսիֆենը հանգեցնում է նրան, որ բջիջները մնում են բջջային ցիկլի G0 և G1 փուլերում։ Քանի որ այն կանխում է (նախա)քաղցկեղային բջիջների բաժանումը, բայց չի առաջացնում բջիջների մահ, տամոքսիֆենն ավելի հավանականորեն ցիտոստատիկ է, քան ցիտոցիդ։ Դեղամիջոցը կապվում է ԷԸ-ին, ստեղծված համալիրը հավաքագրում է այլ սպիտակուցներ, որոնք հայտնի են որպես կո-ռեպրեսորներ, և այնուհետև կոմպլեքսը միանում է ԴՆԹ-ին՝ գեների էքսպրեսիան կարգավորելու համար։ Այս սպիտակուցներից մի քանիսը ներառում են NCoR և SMRT : Աճի գործոններն ազդեցություն ունեն տամոքսիֆենի ակտիվության վրա ։ Տամոքսիֆենը արգելափակում է աճի գործոնի սպիտակուցները՝ ErbB2/HER2-ը, քանի որ ապացուցվել է, որ ErbB2-ի բարձր մակարդակները բնորոշ են տամոքսիֆեն-կայուն քաղցկեղին ։ Դրան իր լիարժեք հակաքաղցկեղային ազդեցության համար, ենթադրաբար, անհրաժեշտ է PAX2 սպիտակուց ։ PAX2 բարձր էքսպրեսիայի դեպքում տամոքսիֆեն/ԷԸ համալիրն ի վիճակի է ճնշել պրոլիֆերատիվ ERBB2 սպիտակուցի էքսպրեսիան։ Ի հակադրություն, երբ AIB-1 էքսպրեսիան ավելի բարձր է, քան PAX2-ը, նշված համալիրը մեծացնում է ERBB2-ի էքսպրեսիան, ինչը հանգեցնում է կրծքագեղձի քաղցկեղի աճի խթանմանը :Տամոքսիֆենը հակագոնադոտրոպային ազդեցություն ունի հետդաշտանադադարային շրջանի կանանց մոտ և մասամբ ճնշում է գոնադոտրոպինների, լյուտեինացնող հորմոնի (LH) և ֆոլիկուլ խթանող հորմոնի (FSH) մակարդակը նրանց մոտ ։ Այն ունի գոնադոտրոպային ազդեցություն նախադաշտանադադարային շրջանի կանանց մոտ և նրանց մոտ 6 անգամ ավելացնում է էստրոգենի մակարդակը ։ Էստրոգենի մակարդակի այս աճը կարող է խանգարել տամոքսիֆենի հակաէստրոգենային արդյունավետությանը ։ Կրծքագեղձի քաղցկեղի Ki-67 սպիտակուցի էքսպրեսիայի, սեռական հորմոն կապող գլոբուլինի (SHBG) մակարդակների և ինսուլինանման աճի գործոն 1-ի (IGF-1) մակարդակների վրա տամոքսիֆենի ազդեցությունը կրծքագեղձի քաղցկեղով տառապող կանանց մոտ 1-ից 20 մգ/օր դեղաչափի միջակայքում դեղաչափ կախյալ են ։ Պարզվել է, որ տամոքսիֆենը կանանց և տղամարդկանց մոտ նվազեցնում է IGF-1-ի մակարդակը 17-ից 38%-ով ։ Լյարդում IGF-1-ի արտադրության ճնշումը էստրոգենների և SERM-ների հայտնի ազդեցություն է ։ Տամոքսիֆենի 10 մգ/օր դեղաչափը գրեթե նույնքան արդյունավետ է, որքան 20 մգ/օր դեղաչափը՝ IGF-1 մակարդակը ճնշելու համար ։