Հեմոքրոմատոզ
Պատճառներ
Հեմոքրոմատոզը երկաթի հավելյալ քանակի ներծծումն է և կուտակումը պարենքիմալ օրգաններում։ Երբ հիվանդությունը ուենում է ժառանգական բնույթ այն անվանում են ժառանգական հեմոքրոմատոզ։ Մնացած դեպքերում( տես ներքևում) երկրորդային հեմոքրոմատոզ։ Առողջ մեծահասակների մոտ երկաթի քանակը 2-6գ է,որի 0,5 գրամը պահեստավորվում է լյարդում, իսկ վերջինիս 98%-ը հեպատոցիտներում։ Հեմոքրոմատոզի ծանր ձևերի դեպքում երկաթի քանակը հասնում է մինչև 50 գրամ,որի մեկ երրորդը կուտակվում է լյարդում։ Հետևաբար առաջանում է Քանի որ օրգանիզմում չկա առանձին երկաթի քանակը կարգավորող համակարգ, այն իրականանում է աղիքներում նեծծման փոփոխությամբ։ Ժառանգական հեմոքրոմատոզի ժամանակ սննդային երկաթի նորմալ քանակով նեծծումն խանգարված է, ուստի տարեկան օրգանիզմում կուտակվում է 0,5-1գ երկաթ։ Հիվանդությունը սկսում է ի հայտ գալ, երբ կուտակված երկաթի քանաը դառնում է 20 գրամից ավել։ Երկաթը ունի անմիջական տոքսիկ ազդեցություն հյուսվածքների վրա։ Լյարդի վնասման մեխանիզմները. Եթե բջիջը չի կրել ֆետալ վնասում ապա երկաթի հեռացումը օրգանիզմից կնպաստի վնասման վերականգնմանը։ Երկաթի ներծծումը հիմնականում կարգավորվում է հեպսիդին սպիտակուցով (կոդավորող գեն՝HAMP) որն արտադրվում է լյարդում։ Հեպսիդին անվանումը առաջացել է ի սկզբանե հայտնաբերված լինելով որպես լյարդաբջջային սպիտակուց՝ օժտված բեակտերոցիդ ազդեցությամ։ Երկաթը և բորբոքման միջնորդանյութերը մեծացնում են հեպսիդինի տրանսկրիպցիան, իսկ երկաթի պակասը, հիպօքսիան, ոչ էֆֆեկտիվ էիթրոպոեզը նվազեցնում հեպսիդինի սինթեզը։ Հեպսիդինը կապվում էնտերոցիտներից երկաթ հանող անցուղու՝ ֆերոպորտինի հետ պահում այն բջջի ներսում և պրոտեոլիզում։ Այսպիսով արգելակվում է երկաթի ներծծումը աղիքներից և անցումը արյան հուն։ Հեպսիդինը իջեցնում է երկաթի քանակը արյան պլազմայում ուստի նրա անբավարարությունը պատճառ է դառնում օրգանիզմում երկաթի կուտակմանը։ Մյուս սպիտակուցները որոնք մասնակցում են երկաթի կարգավորմանը իրականացնում են այն հեպսիդինի կարգավորման միջոցով։ Դրանք են՝ հեմոյուվելինը ((HJV hemojuvelin) արտադրվում է լյարդում, սրտում, կմախքային մկաններում), տրանսֆերինի ընկալիչ 2(TFR2) մեծ քանակով էքսպրեսվում է հեպատոցիտներում որի միջոցով բջիջ է մուտք գործում տրանսֆերին-կապող երկաթը, և հոմեոստատիկ երկաթ կարգավորող գենը (HFE): Մեծահասակների մոտ հեմոքրոմատոզը հիմնականում պայմանավորբած է HFE գենի մուտացիայով։ TFR2 ի մուտացիան ավելի հազվադեպ է հանդիպում։ HFE գենը գտնվում է 6-րդ քրոմոսոմում 6p21.3,HLA գենի լեկուսի մոտ։ Այն կոդավորում է HLA առաջին դասի նման մոլեկուլ որը կարգավորում է երկաթի ներծծումը հեպսիդինի սինթեզի միջոցով։ Ամենատարածված HFE մուտացիան 282րդ դիրքում ցիստեինի փոխարինումն է թիրոզինով (C282Y)։ Մուտացիան ինչի հետևանքով ինակտիվանում է պրոտեինը նկատվում է ժառանգական հեմոքրոմատոզով հիվանդերի 70%-100%-ի մոտ։ Մյուս ավելի հաճախ հանդիպող մուտացիան (H63D) 63 դիրքում հիստիդինի փոխարինումն է ասպարտատով։ H63D հոմոզիգոտ և C282Y/H63D հետերոզիգետների մոտ հիվանդությունը ունի թեթև ընթացք։ HFE գենի C282Y մուտացիան հիմնականում տարածված է եվրոպական ծագման սպիտակամորթների պոպուլյացիայում մինչև H63D մուտացիան բաշխված է ողջ աշխարհով։ C282Y հոմոզիգոտների հանդիպման հաճախականությունը 0.45% է (220 հոգուց մեկը) իսկ հետերոզիգոտների հանդիպման հաճախականությունը 11% է, սա ժառանգական հեմոքրոմատոզը դարձնում է մարդու ամենատարածված գենետիկ խանգարումներից մեկը։ Սակայն C282Y մուտացիայով հոմոզիգոտների մոտ հիվանդության դրսևորման հավանականությունը բավականին ցածր է, այսինքն ոչ բոլորի մոտ է գենետիկ փոփոխությունը պատճառ դառնում հիվանդության կլինիկական դրսևորման։ Մեծահասակների հեմոքրոմատոզը ավելի թեթև ընթացք ունի քան պատանեկանը։ HAMP և HJV մուտացիաները պատանեկան հեմոքրոմատոզի ծանր ձևերն են ։