cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
יוהאן ברנולי
ביוגרפיה
בגיליון יוני 1696 של Acta Eruditorum הציג יוהאן ברנולי את בעיית הברכיסטוכרון כאתגר למתמטיקאים, וכשנה לאחר מכן פורסמו פתרונות שונים של חמישה מתמטיקאים: יוהאן ברנולי עצמו, אחיו יאקוב ברנולי, אייזק ניוטון, גוטפריד לייבניץ והמרקיז דה לופיטל.
ב-1705 חזר יוהאן לבזל לבקשת חמיו, ותכנן לקבל משרת פרופסור ליוונית, אך מות אחיו יאקוב אפשר לו לקבל את משרתו של האח כפרופסור למתמטיקה.
יוהאן חקר רבות את המשוואה \,y=x^x ופיתח את סדרת ברנולי. נזקפים לזכותו גם גילויים רבים בניווט. הוא ידוע גם בזכות היותו מורהו של לאונרד אוילר והתכתבויותיו הרבות.
ב-1738 יצא לאור ספרו "הידראוליקה". בשנת 1742 יצאו לאור כל כתביו בארבעה כרכים בלטינית.
במהלך חייו קיבל יוהאן עיטורי הוקרה רבים, כולל חברות באקדמיה למדעים של פריז, ברלין, סנקט פטרבורג ועוד.
יוהאן מת בשנת 1748 בבזל. על קברו נכתב כי היה "הארכימדס של דורו".
ליסה פרנקטי
ליסה מרי פרנקטי (באנגלית: Lisa Marie Franchetti) היא קצינה בדרגת אדמירל בצי ארצות הברית המשרתת כסגנית וממלאת מקום ראש המבצעים הימיים.
ביוגרפיה
פרנקטי נולדה ברוצ'סטר שבמדינת ניו יורק. ב-1985 סיימה לימודי תואר ראשון והתגייסה לצי ארצות הברית במסגרת תוכנית עתודת הקצונה. לאחר שנתיים בהן שירתה במרכז הגיוס של הצי עברה ב-1987 לשרת במערך הימי. היא סיימה קורס חובלים בניופורט והוצבה באוניית העזר "שננדואה". לאחר מכן שירתה באוניית העזר "USS Monongahela". עם פתיחת האפשרות לשירות נשים במערך הלוחם של הצי ב-1994, עברה לשרת במשחתת "USS Moosbrugger", שימשה כקצינת מטה בפלגת המשחתות השנייה, כסגנית מפקד המשחתת "USS Stout" וכעוזרת קצין המבצעים של קבוצת התקיפה על נושאת המטוסים "ג'ורג' וושינגטון".
תפקידי מטה שמילאה ביבשה כללו בין היתר שירות כעוזרת לסגן ראש המבצעים הימיים, מפקדת גדוד באקדמיה הימית של ארצות הברית, ועוזרת צבאית למזכיר הצי.
בספטמבר 2013 מונתה למפקדת כוחות הצי בקוריאה, והייתה האישה הראשונה לכהן בתפקיד זה. באוגוסט 2015 מונתה למפקדת קבוצת התקיפה התשיעית כשהיא מוצבת על נושאת המטוסים "ג'ורג' וושינגטון" ונושאת המטוסים "תאודור רוזוולט". בינואר 2016 מונתה במקביל גם למפקדת קבוצת התקיפה ה-15. ביוני 2016 מונתה לראש מטה אגף התכנון במטות המשולבים.
במרץ 2018 מונתה למפקדת הצי השישי של ארצות הברית. כמפקדת הצי הובילה את התקיפה הראשונה של צוללת מסוג וירג'יניה במהלך המתקפה המשולבת על דמשק וחומס. ב-2020 מונתה לראש אגף תכנון ואסטרטגיה במטה הצי.
בספטמבר 2022 מונתה לסגנית ראש המבצעים הימיים והועלתה לדרגת אדמירל.
ביולי 2023 הודיע הנשיא ביידן כי בחר בפרנקטי למפקדת הצי הבאה, היא תהיה האישה הראשונה להנהיג את הצי. באוגוסט אותה שנה מונתה למפקדת הצי בפועל לאחר פרישתו של מייקל גילדיי.
פרנקטי בעלת תואר ראשון בעיתונאות מאוניברסיטת נורת'ווסטרן, היא בוגרת מכללת המלחמה של הצי ובעלת תואר שני בניהול ארגוני מאוניברסיטת פיניקס. היא נשואה ואם לבת.
זובין מהטה
זוּבִּין מֶהְטָה (Zubin Mehta; בהינדית:  ज़ूबिन मेहता ; בגוג'ראטית:  ઝુબીન મહેતા , נולד ב-29 באפריל 1936) הוא מנצח ומוזיקאי אמריקאי נודע ממוצא הודי ומנהל מוזיקלי אמריטוס של התזמורת הפילהרמונית הישראלית.
מנצח בינלאומי
זובין מהטה נולד בשנת 1936 במומבאי שבהודו למשפחה מקהילת הזורואסטרים ה"פארסים" מהמעמד הגבוה. אביו, מהלי מהטה, היה כנר וייסד את התזמורת הסימפונית של בומביי. אמו הייתה טחמינה לבית דארואלה. שפת האם של המשפחה הייתה גוג'ראטית. מהטה התכוון תחילה ללמוד רפואה, אך בסופו של דבר החל ללמוד מוזיקה בווינה כשהיה בן 18, תחת הדרכתו של הנס סווארובסקי. בשנת 1958 הופיע לראשונה כמנצח בווינה. באותה שנה זכה בתחרות הניצוח הבינלאומית שנערכה בליברפול ומונה לעוזר מנצח התזמורת הפילהרמונית המלכותית של העיר.
ב-1960 נבחר זובין מהטה למנצח הראשי ולמנהל המוזיקלי של התזמורת הסימפונית של מונטריאול, תפקיד אותו מילא עד שנת 1967. במקביל הוא קיבל תפקידים נוספים – הוא מונה למנהל המוזיקלי של התזמורת הפילהרמונית של לוס אנג'לס (1962–1978); הפילהרמונית של ניו יורק (1978–1991 – התקופה הארוכה ביותר שאדם יחיד החזיק במשרה זו). הוא החל לנצח על התזמורת הפילהרמונית הישראלית בשנת 1961 ובשנת 1981 הוכרז כמנהל מוזיקלי לכל חייו. בנוסף, מאז שנת 1998 ועד לשנת 2004 הוא כיהן גם כמנהל המוזיקלי של האופרה הממלכתית של בוואריה במינכן.
ב-1 במרץ 2011 הוענק לו כוכב בשדרת הכוכבים של הוליווד. ביולי 2011 זכה לעיטור אות לגיון הכבוד בדרגת קצין.
מהטה כמנצח
מהטה נודע בעיקר כפרשן של יצירות סימפוניות רומנטיות רחבות היקף של מלחינים כאנטון ברוקנר, ריכרד שטראוס וגוסטב מאהלר. טכניקת הניצוח שלו נחשבת לעוצמתית ונלהבת בעת הופעותיו. מהטה גם מרבה להקליט עם מיטב התזמורות, לרבות התזמורת הפילהרמונית הישראלית.
מהטה וישראל
מהטה הופיע עם התזמורת הפילהרמונית הישראלית לראשונה ב-1961 ומאז לא ניתק הקשר ההדוק בינו לבין התזמורת, שבה, כאמור, הוא משמש כמנהל מוזיקלי לכל חייו. הוא מנצח על התזמורת בארץ בקונצרטים למנויים ובקונצרטים מיוחדים, באירועים לאומיים-ממלכתיים, בעיירות פיתוח, בקיבוצים ובמחנות צה"ל. למהטה הוענקו תוארי דוקטור לשם כבוד מטעם האוניברסיטה העברית בירושלים, אוניברסיטת תל אביב, מכון ויצמן למדע והמסלול האקדמי המכללה למינהל. בית הספר למוזיקה ע"ש בוכמן-מהטה באוניברסיטת תל אביב נקרא על שמו. האוניברסיטה העברית בירושלים קראה על שמו ועל שם אביו אגף במחלקה למוזיקולוגיה. מהטה הוא חתן פרס וולף בתחום האמנויות ואזרח כבוד של העיר תל אביב. במאי 2007 זכה בפרס דן דוד. באוקטובר 2012 הוענק לו עיטור נשיא מדינת ישראל. ב-26 בדצמבר 2016 הודיע מהטה כי יפרוש מהתזמורת הפילהרמונית הישראלית באוקטובר 2019 אחרי שישלים 50 שנות כהונה.
ב-20 באוקטובר 2019 ניצח זובין מהטה על הקונצרט האחרון שלו כמנהל המוזיקלי של התזמורת הפילהרמונית הישראלית שבסיומו הוענק למהטה תואר של "מנהל מוזיקלי אמריטוס".
פרויקטים מיוחדים
ביוני 1994 ביצע מהטה את הרקוויאם של מוצרט יחד עם חברי התזמורת הסימפונית והמקהלה של סרייבו בחורבות הספרייה הלאומית של סרייבו, בקונצרט שהכנסותיו הוקדשו לקורבנות הסכסוך בבלקנים. ב-29 באוגוסט 1999 ניצח מהטה על התזמורת הלאומית של בוואריה ועל התזמורת הפילהרמונית הישראלית, שביצעו את הסימפוניה מס' 2 של המלחין היהודי מאהלר במקום בו עמד מחנה הריכוז בוכנוואלד בעיר ויימאר שבגרמניה. בשנת 1984 נסע, יחד עם התזמורת הפילהרמונית של ניו יורק, לעיר הולדתו, ובשנת 1994 שב, הפעם עם התזמורת הפילהרמונית הישראלית והסולנים יצחק פרלמן וגיל שחם. בשנים 1997–1998 חבר מהטה לבמאי הסרטים הסיני ז'אנג ימו לשם הפקת האופרה "טורנדוט" של ג'אקומו פוצ'יני, שהועלתה בפירנצה שבאיטליה ובבייג'ינג שבסין שמונה פעמים. הפקת האופרה תועדה בסרט הדוקומנטרי "פרויקט טורנדוט".
חייו האישיים
ב-1958 נישא לזמרת הסופרן הקנדית כרמן לסקי, ולהם בן ובת. לאחר גירושיהם נישאה לסקי לאחיו של מהטה, זארין, לימים נשיא הפילהרמונית של ניו יורק. ב-1969 נישא מהטה לשחקנית האמריקנית ננסי קובק, ולהם בת. בנוסף למהטה בן ישראלי מחוץ לנישואים. מהטה תושב ארצות הברית.
ג'ון אלקן
ג'ון פיליפ ג'ייקוב אלקן (באנגלית: John Philip Jacob Elkann; נולד ב-1 באפריל 1976) הוא תעשיין איטלקי, נשיא תעשיית הרכב פיאט, סטלנטיס ופרארי. יורשו וממשיך דרכו של סבו ג'אני אניילי.
חייו
ג'ון אלקן נולד בניו יורק. אמו, מרגריטה אניילי, הייתה בתו הבכורה של נשיא חברת "פיאט" ג'אני אניילי. אביו, אלאן אלקן, עיתונאי וסופר ממוצא איטלקי יהודי. הוריו התגרשו בשנת 1981. בשנת 2000 סיים אלקן תואר בהנדסה וניהול מהפוליטיכניקו של טורינו.
בשנת 1997 הוכרז ג'ון אלקן על ידי סבו כיורש של חברת ההשקעות המשפחתית, חברה אשר מחזיקה את מניות השליטה בחברת הרכב "פיאט", בעיתון לה סטמפה ובקבוצת הכדורגל יובנטוס, ומאז הוכשר לנהל את החברות השונות שבבעלות משפחתו. בשנת 2004 התמנה אלקן לסגן יו"ר פיאט ובשנת 2010 מונה לנשיא פיאט.
אלקן נישא בשנת 2004 לרוזנת לבינה לבית בורומאו, אחת ממשפחות האצולה הוותיקות באיטליה. בחתונה השתתפו, בין היתר, הנרי קיסנג'ר, מישל פלאטיני וקרלה ברוני. לזוג שלושה ילדים.
XLA
XLA, הנקראת גם אגאמהגלובולינמיה מסוג ברוטון (משמעות השם: א=אין, גאמהגלובולין=נוגדן), היא תסמונת גנטית נדירה שגורמת לחסך חיסוני. חולים ב-XLA חסרים תאי לימפוציטים B בשלים ולפיכך לא מסוגלים לייצר נוגדנים.
XLA נגרם על ידי מוטציה על גבי כרומוזום X בגן יחיד שהתגלה בשנת 1993 ונקרא Btk. תגלית התסמונת XLA על ידי ד"ר אוגדן ברוטון היוותה פריצת דרך, במאמר שפרסם ב-1952 ובו תיאר ילד שאינו מסוגל לייצר נוגדנים למחלות ילדים שכיחות ולזיהומים. מאמרו של ברוטון הוא התיאור המדעי הראשון של תסמונת חסך חיסוני כלשהי. XLA מסווגת ביחד עם חסכים חיסוניים אחרים על בסיס גנטי כחסך חיסוני ראשוני (primary immunodeficiency disorder).
גנטיקה
הגן Btk, הקרוי על שם מגלה תסמונת (Bruton's tyrosine kinase), משמש תפקיד חיוני להבשלה התקינה של לימפוציטים B במח העצם וכאשר עובר גן זה מוטציה, לימפוציטים B בלתי בשלים לא מסוגלים להשלים את התפתחותם לתאים בשלים ולא מסוגלים לעזוב את מח העצם אל זרם הדם. התסמונת היא בתאחיזה לכרומוזום X (הגן הגורם לה מצוי על כרומוזום X) והיא מוגבלת כמעט לחלוטין לחולים זכרים, בנים לנקבות בריאות הנושאות את הגן למחלה. הסיבה לכך היא שלזכרים יש רק עותק יחיד של כרומוזום X לעומת נקבות אשר להם יש שני עותקים, והעותק התקין יכול אצלן לפצות על קיומו של העותק הפגום. לנשים נשאיות יש סיכוי של 50% להביא בן חולה ב-XLA.
חולה XLA יוריש את הגן הפגום לכל בנותיו אשר יהיו נשאיות בריאות, כלומר לכל נכדיו הזכרים מבנותיו יהיה סיכוי של 50% להיוולד עם XLA. נקבה חולת XLA יכולה להיוולד רק במידה שהיא הבת של חולה XLA זכר ונשאית XLA. במקרים נדירים, תסמונת זו יכולה גם להגרם באופן של מוטציה ספונטנית בעובר של אם לא נשאית.
אבחון
אבחון XLA לרוב מתחיל עקב היסטוריה של זיהומים חוזרים לאורך הילדות, לרוב במערכת הנשימה. האבחון מתבצע על ידי בדיקת דם המראה העדר מוחלט של תאי B (העדר הסמן החלבוני האופייני CD19) וכן העדר של כל סוגי הנוגדנים: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD.
בדיקת דם גנטית מאפשרת בנוסף לאבחן את המוטציה המדויקת בגן Btk, אולם בשל נדירות התסמונת ומחירה היקר של הבדיקה, אין היא מקובלת כבדיקת דם שגרתית בכל היריון. לנשים בעלות חולי XLA במשפחתן מומלץ להתייעץ בשירותי ייעוץ גנטי לפני ההיריון.
טיפול
הטיפול השכיח ביותר ב-XLA הוא עירוי תקופתי של נוגדנים תוך ורידיים (IVIG) כל 3-4 שבועות. עירוי זה הוא תוצר של דם אנושי של נוגדנים מסוג IgG המופק מאלפי מנות דם. העירוי לא מרפא את חולי ה-XLA אולם מגדיל את תוחלת ואיכות חיי המטופלים על ידי חיסון סביל וחיזוק המערכת החיסונית שלהם. עם עירוי נוגדנים יכולים חולי ה-XLA לחיות חיים בריאים למדי. על מטופל לשאוף למצב בו רמות נוגדנים מסוג IgG עולים על ערך של 800mg/Kg. המינון מבוסס על משקלו של המטופל ורמות הנוגדנים שלו. כלל האצבע של מינון הוא 1g נוגדנים בעירוי לכל 2kg ממשקל גוף המטופל.
זריקות נוגדנים תוך-שריריות (IMIG) היו מקובלות לפני שטיפול העירוי הורידי היה בנמצא, אולם אלו פחות יעילות והרבה יותר כואבות ולכן טיפול זה אינו מקובל כיום.
הזרקת נוגדנים תת-עורית (SCIG) אושרה לאחרונה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ומומלצת במקרים של תגובות לוואי חריפות כנגד הטיפול התוך ורידי.
אנטיביוטיקה היא טיפול משלים מקובל לחולי XLA. טיפול אנטיביוטי מקומי (טיפות ומשחות) עדיפות על טיפול סיסטמי (כדורים) לטיפולים ממושכים, אם הדבר אפשרי.
אחת ההבטחות לעתיד בטיפול ב-XLA היא תרפיה גנטית אשר יכולה תאורטית לרפא XLA. טכנולוגיית התרפיה הגנטית מצויה עדיין בחיתוליה ועשויה לגרום לסיבוכים קשים כגון סרטן ואף מוות. כמו כן, טרם ידועות תגובות ארוכות טווח לתרפיה גנטית.
שיקולים נוספים
בדיקות דם סרולוגיות (המתבססות על קיום נוגדן לפתוגן או אנטיגן מסוים) משמשות לעיתים קרובות לאבחון מחלות ויראליות. מכיוון שלחולי XLA אין כלל נוגדנים, בדיקות אלו יראו עבורם תמיד תוצאה שלילית ללא קשר למצבם. הדבר נכון לבדיקות האיידס השגרתיות. בדיקות דם מיוחדות (המבוססות על טכניקות לזיהוי חלבון כ-western blot או לזיהוי חומצות גרעין כ-PCR) נדרשות על מנת לאבחן בצורה תקינה מחלות ויראליות בחולי XLA.
מתן חיסונים חיים-מוחלשים לחולי XLA אינו רצוי ואף מסוכן, כגון חיסוני פוליו וחצבת. בספרות המקצועית קיים דגש מיוחד על הימנעות ממתן חיסון אוראלי פוליו מוחלש מסוג סייבין אשר גרם במקרים מסוים להתפרצות מחלת הפוליו בחולי XLA. כמו כן, לא ידוע אם מתן חיסונים פעילים באופן כללי יכולה להועיל לחולי XLA בהיעדר יכולת תקינה לקיים זיכרון חיסוני.
חולי XLA רגישים במיוחד לווירוסים ממשפחות ה-Enterovirus ובמיוחד לווירוסים: פוליו, coxsackie virus (מחלת היד, רגל ופה) ו-Echoviruses. וירוסים אלו עשויים לגרום נזקים חמורים למערכת העצבים המרכזית כגון chronic encephalitis, דלקת קרום המח ומוות. תרופה אנטי-ויראלית ניסיונית בשם pleconaril יעילה כנגד וירוסים ממשפחת ה-picornaviruses. חולי XLA ככל הנראה עמידים, מאידך, לווירוס ה-EBV (הגורם למונונוקליאוזיס - "מחלת הנשיקה") מכיוון שהווירוס זקוק ללימפוציטים B החסרים בגוף החולה.
לא ידוע אם חולי XLA מסוגלים ליצור תגובה אלרגית, היות שהם חסרים נוגדנים מסוג IgE.
אין כל סכנה מיוחדת לחולי XLA בפעילויות בחיק הטבע או במגע עם בעלי חיים.
להבדיל מתסמונות חסך חיסוני ראשוניות אחרות, לחולי XLA אין נטייה מוגברת לחלות במחלות אוטואימוניות.
תסמונת ה-XLA המכונה גם אגאמהגלובולינמיה, דומה לתסמונת חסך חיסוני ראשונית בשם CVID המכונה גם היפוגאמהגלובולינמיה ומבחינה רפואית התסמינים והטיפול בהן זהה. אולם בעוד ש-XLA היא תסמונת מולדת, שהבסיס הגנטי שלה אופיין היטב, CVID עשוי להיווצר במהלך חייו הבוגרים של החולה, והסיבות לחולי טרם ידועות. XLA גם זוהתה בעבר בטעות עם מחלת ה-SCID, מחלת חסך חיסוני חמורה בהרבה ("ילדי בועה").
זן עכברי מעבדה בשם XID משמש לחקר תסמונת ה-XLA. לעכברים יש מוטציה בגרסה העכברית לגן Btk, וסובלים מתסמונת חסך חיסוני דומה לזו של בני אדם, אם כי קלה יותר.
יחסי לבנון–מלזיה
יחסי לבנון–מלזיה הם היחסים הדיפלומטיים שבין הרפובליקה הלבנונית לפדרציית מלזיה.
יחסים כלכליים
בין שתי המדינות נחתם הסכם בדבר מניעת כפל מס. המדינות מקיימות שיתוף פעולה כלכלי.
יחסים ביטחוניים
מלזיה נטלה חלק פעיל ביוניפי"ל. במהלך משימתה, שלחה מלזיה כ-877 שומרי שלום.
סטירלינג מוס
סטירלינג קרופורד מוס (באנגלית: Stirling Craufurd Moss; 17 בספטמבר 1929 – 12 באפריל 2020) היה נהג מרוצים בריטי. ניצח 212 מרוצים מתוך 529 בהם התחרה במהלך הקריירה בקטגוריות מגוונות. למרות מספר הניצחונות הגדול נחשב ל"נהג הגדול ביותר שלא זכה באליפות עולם". בין השנים 1955 - 1961 סיים ארבע פעמים במקום השני באליפות הפורמולה 1. שלוש פעמים נוספות סיים במקום השלישי.
לאחר פרישתו שימש במשך 18 שנים כשדרן ופרשן ברשת ABC.
קריירת מרוצים
קריירת המרוצים של מוס נמשכה בין השנים 1948–1962. במהלך השנים ניצח 212 מרוצים, כולל 16 מרוצי פורמולה 1. הוא התחרה ב-62 מרוצים בשנה אחת ונהג ב-84 מכוניות שונות. בין היצרנים עבורם בתחרה נמנים פרארי, מרצדס, מזארטי, פורשה, לוטוס, אסטון מרטין ויגואר. הוא נחשב לנהג המרוצים הבריטי המצליח ביותר עד לשנת 1991, אז עקף אותו נייג'ל מנסל.
הוא החל להתחרות בשנת 1948 במכונית קופר 500 אותה רכש בכסף בו זכה בתחרויות סוסים. בשנתו הראשונה ניצח מספר מרוצים ואף זכה באליפות הפורמולה 3 הבריטית באותה שנה. הניצחון המשמעותי הראשון הגיע בשנת 1950 כשניצח את גביע ה-RAC Tourist כשהוא נוהג ביגואר XK120. במהלך השנים זכה בתואר עוד שש פעמים נוספות עבור 4 יצרנים שונים: יגואר (1951), מרצדס-בנץ (1955), אסטון מרטין (1958, 1959) ופרארי (1960, 1961). במהלך השנים התחרה גם במרוצי ראלי ושנת 1952 סיים במקום השני את ראלי מונטה קרלו. בשנת 1954 היה לזוכה הראשון שאינו אמריקאי במרוץ 12 השעות של סברינג.
בשנת 1953 פנה אלפרד נויבאואר, מנהל קבוצת המרוצים של מרצדס, אל מנהלו של מוס והביע את רצונו לצרפו לקבוצה. מכיוון שמוס התחרה בעיקר במכוניות לא-תחרותיות המליץ לו נויבאואר לרכוש מזארטי. מוס רכש מאזרטי 250F, אך חוסר האמינות שלה הקשה עליו לצבור נקודות במהלך עונת 1954. בגרנד פרי איטליה הצליח לעקוף 2 אלופים: חואן מנואל פנג'יו, שהתחרה עבור מרצדס ואלברטו אסקרי, שהתחרה עבור פרארי. אסקרי פרש בהמשך בשל בעיות במנוע. מוס המשיך להוביל את המרוץ עד ההקפה ה-68, אז פרש בשל בעיות מנוע. פנג'יו ניצח את המרוץ ומוס סיים במקום העשירי לאחר שדחף את רכבו עד לקו הסיום. נויבאואר, שהתרשם מיכולותיו גם בנסיעות מבחן שערך במסלול ההוקנהיימרינג החתים את מוס בקבוצה לקראת עונת 1955.
בין השנים 1958 - 1960 ניצח 3 פעמים רצופות את מרוץ 1000 הקילומטרים של נורבורגרינג. שני הניצחונות הראשונים הושגו כשהוא נוהג באסטון מרטין ואילו השלישי הושג במזארטי. בעונת 1960 ניצח את גרנד פרי מונקו. במהלך האימונים לקראת גרנד פרי בלגיה נפצע קשה מאוד והחמיץ את שלושת המרוצים הבאים בעונה. הוא שב להתחרות בגרנד פרי ארצות הברית, המרוץ האחרון בעונה. בעונה הבאה עבור להתחרות עבור קבוצת לוטוס. למרות שרכבי הקבוצה היו נחותים מרכבי הפרארי 156 הוא הצליח לנצח את גרנד פרי מונקו ואת גרנד פרי גרמניה.
ב-23 באפריל 1962 ריסק את מכוניתו במהלך מרוץ גביע גלובר. בעקבות התאונה היה נתון בתרדמת במשך חודש ובמשך שישה חודשים סבל משיתוק בצד השמאלי של גופו. לאחר ההחלמה ערך מבחן ללוטוס 19, אך חש שהזמנים שהשיג היו איטיים בהשוואה להישגיו בעבר. בעקבות כך הודיע על פרישתו.
שדרן ופרשן
לאחר הפרישה הצטרף כפרשן לתוכנית הספורט ערוץ ABC ולקח חלק בשידור מרוצי פורמולה 1 ונאסקאר. שימש בתפקיד זה עד לשנת 1980. בין השנים 2007–2009 שימש כקריין בסדרת הסטופ מושן הבריטית לילדים "" (במקור: "רורי מכונית המרוץ") ששודרה במספר ערוצי ילדים בבריטניה ובארצות הברית.
החזרה למרוצים
במהלך השנים לאחר הפרישה השתתף מוס במספר מרוצים תחרותיים. בשנת 1974 לקח חלק במרוץ לונדון-סהרה-מינכן, אך נאלץ לפרוש במהלך המרוץ באלג'יריה. שנתיים לאחר מכן התחרה יחד עם ג'ק ברבהאם במרוץ באת'ורסט 1000. הצמד פרש כבר בתחילת המרוץ לאחר התנגשות מאחור בקו הזינוק. בשנת 1979 חלק פולקסווגן גולף עם דני האלם במרוץ בנסון אנד הדג'ס 500 שהתקיים בניו זילנד.
בשנת 1980 חזר להתחרות באופן סדיר והשתתף באליפות בריטניה למכוניות סלון. במהלך העונה שימש כנהג שני לריצ'רד לויד בקבוצת אאודי. בעונתו השנייה עברה הקבוצה לידי טום ווקינשאו. מוס נשאר בקבוצה והתחרה לצידו של מרטין ברנדל.
במהלך השנים השתתף במספר רב של אירועי מכוניות היסטוריות. ב-9 ביוני 2011 במהלך שלבי הדירוג למרוץ אגדות הלה מאן, שנערך כחלק מאירועי מרוץ 24 השעות של לה מאן, הודיע על פרישתו ההופית ממרוצים. עת ההודעה היה בן 81.
הוקרה
בשנת 2000 זכה בתואר אבירות על תרומתו לספורט המוטורי. התואר הוענק לו באותה שנה של ידי הנסיך צ'ארלס, בשל נסיעה של המלכה אליזבת' השנייה לאוסטרליה.
בשנת 2006 הוענקה למוס מדליית זהב על ידי הפדרציה הבינלאומית לרכב (FIA) כהוקרה על תרומה יוצאת דופן לספורט המוטורי.
בשנת 2008 הוציאה מקלארן-מרצדס את הדגם האחרון של מרצדס-בנץ SLR מקלארן שנשאה את שמו של מוס וכללה 75 יחידות בלבד. בשנת 2016 חשפה ליסטר דגם שוא העתק של המכונית בה התחרה בשנת 1950. הדגם העשוי כולו ממגנזיום עלה כ-1 מיליון ליש"ט.
יום הולדתו ה-80 יצא בדיוק ביום פתיחת אירוע הגודווד ריוויוול (Goodwood Revival).בכל אחד משלושת ימי האירוע נערכה שיירה של 80 מכוניות שבראשה נסע מוס, בכל יום בדגם היסטורי אחר.
בתרבות
במהלך הקריירה נחשב מוס לאחד מדמויות הידוענים הבולטות בבריטניה והופיע במספר רב של תוכניות טלוויזיה וסרטים. במרץ 1958 השתתף בפאנל התוכנית "מה השורה שלי?" (What's My Line?). שנה לאחר מכן התארח בגרסה הבריטית לתוכנית "חיים שכאלה". בשנת 1964 השתתף בסרט "The Beauty Jungle" ובשנת 1967 הופיע, יחד עם ידוענים נוספים, בסרט קאזינו רויאל מסדרת ג'יימס בונד.
הביטוי "מי אתה חושב שאתה, סטירלינג מוס?" היה לביטוי שגור בקרב שוטרי תנועה בבריטניה כשעצרו נהגים על נהיגה במהירות מופרזת. מוס עצמו סיפר בראיון שגם הוא נעצר על ידי שוטר ונשאל את השאלה. לדבריו, השוטר התקשה להאמין לו שזה אכן הוא.
בשנת 1963 פרסם קן פארדי את הספר "All But My Life" העוסק בחייו של מוס ומבוסס על ראיונות שונים שהעניק במהלך השנים. בשנת 2015 פרסם את האוטוביוגרפיה "My Racing Life" שנכתבה בסיוע כתב הספורט סימון טיילור.
חיים אישיים
מוס מת ב-12 באפריל 2020 לאחר חולי ממושך.
Akt
Akt או פרוטאין קינאז B (PKB) הוא פרוטאין קינאז הספציפי לזרחון של סרין/תריאונין המשחק תפקיד חשוב במגוון תהליכים תאיים, בהם שגשוג תאי, שעתוק, אפופטוזה והישרדות תאית, מטבוליזם של ליפידים ושל גלוקוז, אנגיוגנזה ועוד.
בגלל פעילותו הפרו-הישרדותית בקרב תאים, Akt הוא אונקוגן בולט מאוד. למעשה, מסלול מעבר האותות בו הוא משמש מרכיב מרכזי - מסלול PI3K-Akt, הוא מסלול מעבר האותות בו קיים מספר המוטציות הרב ביותר בגידולים סרטניים אצל בני אדם, בלמעלה מ-40% מכלל סוגי הגידולים השונים. מסיבה זו הפך Akt לאטרקטיבי מאוד בתחום חקר הסרטן. נוסף על כך, פעילות לקויה של Akt מקושרת גם לסוכרת מסוג 2, למחלות קרדיו-וסקולריות ונוירודגנרטיביות וכן להיפוטרופיה שרירית.
מבנה
ל-Akt יש 3 איזופורמים שונים - Akt1, Akt2 ו-Akt3, אשר חולקים הומולוגיה רחבה עם פרוטאין קינאז A, G וC. כל שלושת האיזופורמים של Akt בנויים מ-3 דומיינים שמורים: בצד האמיני - דומיין הומולוגי לפלקסטרין (PH domain), במרכז - דומיין קינאז (kinase domain), ובצד הקרבוקסילי - דומיין בקרתי (regulatory domain ובקיצור RD) בעל מוטיב הידרופובי, שלו מאפיינים של קינאז AGC. לעיתים הדומיין הקרבוקסילי מכונה בפשטות hydrophobic motif (ובקיצור HM) בגלל המוטיב ההידרופובי המופיע בו.
דומיין ה-PH נתגלה בתחילה בחלבון פלקסטרין, שהוא חלבון המטרה העיקרי שעובר זרחון על ידי פרוטאין קינאז C בטסיות דם. ככלל, דומיין PH יכול ליצור אינטראקציות עם תוצרים ליפידים ממברנליים המיוצרים על ידי פוספואינוזיטיד 3 קינאז (PI3K), כדוגמת פוספטידילאינוזיטול 3,4,5-טריפוספט (PIP3). אנליזה ביוכימית של Akt חשפה שדומיין ה-PH שלו יכול לקשור הן את PIP3 והן את פוספטידילאינוזיטול 3,4-ביפוספט (PI(3,4)P2) באפיניות זהה. לדומיין ה-PH יש תפקיד חשוב הן בשינוע של Akt לממברנה והן זיהוי על ידי קינאזות הנמצאות במעלה הזרם ל-Akt (כלומר - מזרחנות אותו)
בנוסף, לכל 3 האיזופורמים של Akt יש תוספת של כ-40 חומצות אמינו בצד הקרבוקסילי של החלבון (דומיין RD או HM). אזור זה מכיל מוטיב הידרופובי של F-X-X-F/Y-S/T-Y/F (פנילאלנין - X - X - פנילאלנין/טירוזין - סרין/תריאונין - טירוזין/פנילאלנין), כאשר X יכול להיות כל חומצה אמינית אחרת, והוא שמור אצל כל משפחת קינאזות ה-AGC. אצל כל היונקים, הרצף שנמצא ב-3 האיזופורמים של Akt הוא זהה - FPQFSY (פנילאלנין-פרולין-גלוטמין-פנילאלנין-סרין-טירוזין), מלבד מאחד הוריאנטים של Akt3, Pkbγ-1, המתקבל משחבור חליפי אצל האדם ואצל העכבר, החסר את המוטיב הזה. לכן ביונקים, זרחון של שייר התריאונין הממוקם בללואת האקטיבציה בדומיין הקינאז ושל שייר הסרין הממוקם בדומיין הרגולטורי (RD), חיוניים לאקטביציה מלאה של Akt.
מנגנון אקטיבציה
פעילותו של Akt מבוקרת במורד הזרם לקולטני גורמי גידול מסוג טירוזין קינאז, כדוגמת חברי משפחת EGF, אינסולין, PDGF, FGF ו-VEGF. ה-RTK מאקטב את הקינאז PI3K, או בצורה ישירה או בצירוף של חלבונים אדפטורים כדוגמת IRS1 ו-IRS2. לאחר מכן, PI3K מזרחן את PIP2, כך שבמקומו מתקבל PIP3. בשלב הזה, Akt נקשר ל-PIP3 בממברנת התא, דבר המתבטא בשינוי קונפורמציונלי שמביא לזירחונו של Akt בעיקר ב-2 אתרים שמורים: האחד בשייר של סרין - Ser473, והשני בשייר של טירוזין - Thr308, ובכך לאיקטובו של Akt. המיקום המדויק של שיירי הסרין והתריאונין השמורים משתנה בין האיזופורמים השונים של Akt - Ser473 ו-Thr308 ב-Akt1; Ser474 ו-Thr309 ב-Akt2; Ser472 ו-Thr305 ב-Akt3. בנוסף, את שייר התריאונין מזרחן PDK1, ואת שייר הסרין מזרחן mTORC2, והדבר מביא לאקטיבציה של Akt.
כתוצאה מהזרחון של Thr308 הממוקם בדומיין הקטליטי של Akt על ידי PDK1, מתרחש שינוי קונפורמציונלי בחלבון המגביר את האפיניות של הסובסטרט ל-Akt ומקדם את פעילות הקינאז של Akt, וכתוצאה מהזרחון של Ser473 על ידי mTORC2, חלה עלייה באפיניות של Akt ל-PDK1 וכך יש עלייה בפעילות Akt. למעשה, בספרות המחקר אופיינו מספר רב של קינאזות שיכולות לזרחן את Ser473, וככל הנראה המנגנון הקובע את פעילותו המלאה של Akt הוא תלוי הקשר; למשל, בעקבות נזק לדנ"א הקינאז PIKK הוא שאחראי על הזרחון של Ser473. כאשר נעשו מוטציות התמרה ל-Ser473 ול-Thr308 (ב-Akt1), והללו הוחלפו לאלנין - Akt הראה פעילות מעטה מאוד, אפילו לאחר הוספת אינסולין או IGF-1; ואילו כאשר נעשו מוטציות שמדמות זרחון קבוע על שיירי הסרין והתריאונין - Akt הראה פעילות קינאז קונסטיטוטיבית. ממצאים אלו מעידים על כך ש-2 האתרים השמורים הללו הם הכרחיים ומספיקים לאקטיבציה מלאה של Akt.
בקרים שליליים חשובים של מסלול מעבר האותות PI3K/AKT כוללים את הגנים מדכאי הסרטן והפוספטאזות PTEN, PP2A ו-PHLPP, שגורמים, בהתאמה, לדה-פוספורילציה, של PIP3, Thr308 (ב-Akt) ו-Ser473 (ב-Akt).
בקרה על ידי חלבונים אחרים
קיימים מספר חלבונים שמקיימים אינטראקציה עם Akt, כאשר רבים מהם הם סובסטרטים של Akt אשר ברוב המקרים אינם משפיעים על פעילות הקינאז של Akt. עם זאת, קיימים מספר חלבונים נוספים מלבד PDK1 ו-mTORC2 שמבקרים את הפעילות של Akt:
תפקוד
Akt מהווה צומת חשוב במספר רב של קסקדות של מעברי אותות בתא, במורד הזרם לקולטני גורמי גידול מסוג טירוזין קינאז ולקולטנים המצומדים לחלבון G. מסיבה זו, האיזופורמים השונים של Akt משחקים תפקידים חשובים במגוון רב של תהליכים תאיים בהם הישרדות, שגשוג, גדילה, נדידה, קוטביות, מטבוליזם של ליפידים וגלוקוז, התכווצות של שרירי השלד ושל תאי שריר הלב, אנגיוגנזה והתחדשות עצמית של תאי גזע. פעילות לקויה של Akt מקושרת לסרטן, לסוכרת מסוג 2, למחלות קרדיו-וסקולריות ונוירודגנרטיביות ולהיפוטרופיה שרירית.
הסובסטרטים של Akt מכילים לעיתים קרובות מוטיב קונצנזוס של R-X-R-X-X-S/T (מכונה "phospho-Akt-substrate consensus motif"). אנליזה של מוטיב הקונצנזוס הזה מצביעה על כך שקיימים אלפי סובסטרטים תוך-תאיים פוטנציאליים ל-Akt, אך עד כה אופייני רק כ-60–70 סובסטרטים כאלו. Akt יכול להשפיע הן בצורה חיובית והן בצורה שלילית על פעילות הסובסטרטים הללו (אם כי לרוב הוא גורם לעיכוב שלהם), וכן לשנות את מיקומם התוך-תאי או לשנות את יציבותם.
הישרדות תאית ואנטי-אפופטוזה
מוות תאי אפופטוטי הוא מאפיין נפוץ של תהליכים פיזולוגיים ופתולוגיים רבים, ול-Akt תפקיד מכריע בקידום הישרדות התא כתגובה לגורמי גידול, לאונקוגנים ולעקה תאית. Akt מעכב מספר חלבונים המקדמים אפופטוזה (מוות תאי מתוכנת), בהם כמה מחברי משפחת פקטורי השעתוק FOXO: FOXO1, FOXO3a, FOXO4 ו-FOXO6. זרחון של חברי משפחת FOXO (המתרחש ב-3 אתרים שונים של כל פקטור שעתוק) מוביל להרחקתם מגרעין התא ולאינ-אקטיבציה שלהם, וכתוצאה מכך לירידה בשעתוק של ה-mRNA של גנים המקודדים לחלבונים הדרושים לקידום האפופטוזה (כמו למשל חלבונים בעלי דומיין BH-3 בלבד ממשפחת Bcl-2 הדרושים למסלול המיטוכונדריאלי של האפופטוזה [ובהם Bim], או FasL הדרוש למסלול החיצוני של האפופטוזה).
בנוסף, Akt מזרחן מספר חלבונים פרו-אפופטוטיים, ובכך משנה את פעילותם באופן ישיר. החלבון Bad, למשל, היה אחד מחלבוני המטרה הראשונים של Akt שזזהו; Bad הוא חלבון פרו-אפופטוטי ממשפחת Bcl-2 בעל דומיין BH-3 בלבד, הנקשר לחלבונים Bcl-2 או Bcl-xL, ובכך מעכב את פעילותם האנטי-אפופטוטית. פקטורי הישרדות מעוררים את הזרחון של Bad (בשייר Ser136) על ידי Akt, והדבר גורם ליצירת אתר קישור לחלבונים ממשפחת 14-3-3, וכתוצאה מכך לשחרור של Bad מחלבוני המטרה שלו ולהפרעה ביכולתו ליצור אינטראקציה עם Bcl-2/Bcl-xL הממוקמים בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה. היכולת לזרחן את Ser136 אצל Bad ובכך לעכב את פעילותו הפרו-אפופטוטית, היא חיונית לאפקט ההישרדותי של Akt על נוירונים וסוגי תאים נוספים. בדומה לכך, זרחון של החלבון הפרו-אפופטוטי Bax (בשייר Ser 184) על ידי Akt, מעכב את שינועו של Bax למיטוכונדריה, ובכך מונע ממנו לעבור שינוי מבני חיוני המתרחש לאחר אינדוקציה של האפופטוזה. חלבון נוסף אותו מזרחן Akt הוא קספאז 9, ציסטאין פרוטאז שמעורב בבקרה ובהוצאה לפועל של תהליך האפופטוזה, כאשר אקטיבציה שלו מתאפשרת רק באמצעות ביקועו על ידי קומפלקס האפופטוזום הנוצר לאחר שחרור של ציטוכרום c מהמיטוכונדריה. זרחונו של קספאז 9 על ידי Akt מונע את ביקועו ואת האקטיבציה שלו, וכך מעכב את האפופטוזה. כמו כן, Akt מזרחן את החלבון ASK-1 (בשייר Ser 83) ובכך מחליש את פעילותו הפרו-אפופטוטית; ASK-1 פועל בעת מצבי עקה, ומעביר אותות עקה ל-JNK ולפרוטאין קינאזות מופעלי מיטוגן p38, ובכך מפעיל מסלולי אותות מיוחדים של אפופטוזה המושרית בעקבות עקה.
מלבד עיכוב של חלבונים פרו-אפופטוטיים, Akt פועל גם על חלבוני מטרה המקדמים הישרדות תאית, בהם למשל IKKα, שכאשר מאוקטב על ידי Akt - הוא עובר זרחון ובאמצעות כך מקדם דגרדציה של I-κB, הקופקטור שמעכב את NF-κB מלהיכנס לגרעין התא. הדבר מאפשר ל-NF-κB לעבור שינוע לתוך גרעין התא, ושם הוא משעתק גנים פרו-הישרדותיים כמו IAP1 ו-IAP2. Akt גם מבקר באופן חיובי את פעילותו של פקטור השעתוק CREB, על ידי זרחון ישיר באתר Ser133. הזרחון משרה את קשירתם של חלבוני עזר ל-CREB, הדרושים לו כדי לשעתק גנים אנטי-אפופטוטיים כדוגמת Bcl-2 ו-Mcl-1.
ככלל, קיימים בתא קינאזות המתפקדים כחלבוני פיגום, שבין היתר יוצרים קומפלקס עם מספר חלבונים אחרים הקשורים למסלולי מעבר אותות שונים בתא, באופן שמביא לכך שאותם חלבונים ימצאו בסמיכות ויוכלו לבצע את מעברי האותות. זהו מנגנון חשוב וחיוני בתא, הקובע מתי סיגנל מסוים למעשה יופעל. אמנם טרם נמצאו חלבוני פיגום הנקשרים ישירות ל-Akt, אך Akt נמצא משתתף ביצירת קומפלקסים של חלבוני פיגום עם חלבונים אחרים המהווים סובסטרטים שלו. למשל, Akt יכול לקשור 2 סוגים של חלבוני פיגום במסלול MAPK מתווך עקה (SAPK): ראשית, Akt1 יכול להיקשר ל-JIP1, חלבון פיגום של JNK בנוירונים, וכך להוריד את האפיניות של MLK3 ל-JIP1, וכתוצאה מכך להביא לירידה באקטיבציה של JNK (ומניעת אפופטוזה בנוירונים). שנית, Akt יכול להיקשר ל-POSH, חלבון פיגום במסלול MLK-JNK, ולעכב את המשך מעבר האותות במורד הזרם ל-JNK.
לא כל המסלולים המאוקטבים על ידי Akt חשובים וממלאים תפקיד מרכזי בכל סוגי התאים. למשל, בתאי שריר חלק וסקולרי (VSMCs), Akt מונע אפופטוזה בעיקר באמצעות עיכוב של FOXO3a ושל GSK3.
גדילה תאית
אחת מהפונקציות השמורות ביותר של Akt היא תפקידו בקידום גדילה תאית (למשל, עלייה בנפח התא ובמסת מרכיביו). הדבר נעשה בעיקר באמצעות הקומפלקס החלבוני mTORC1, שפעילותו מבוקרת על ידי כמות הנוטריינטים בתא ועל ידי אותות גורמי גידול. mTORC1 הוא בקר בעל תפקיד חיוני באתחול התרגום ובביוגנזה של ריבוזומים, ומשחק תפקיד שמור אבולוציונית בבקרה על תהליכי הגדילה התאית. הרגישות המוגברת למעכבי mTORC1 שמפגינות רקמות סרטניות בעכברי מודל שעברו אקטיבציה אונקוגנית של מסלול ה-PI3K-Akt, מעידות על חשיבות האקטיבציה של mTORC1 במורד הזרם ל-Akt לתהליכי הגדילה התאית. על אף שהיה ידוע בעבר כי אקטיבציה של Akt משפיעה גם על הסובסטרטים של mTORC1 - למשל S6K1 או 4E-BP1, החוקרים התקשו לחשוף את המנגנון שבאמצעותו Akt עושה זאת. בשנת 1998 היו חוקרים שטענו כי Akt מזרחן את mTORC1 באתר Ser2448, אך אנליזה של מוטציות לא הצליחה לחשוף חשיבות פונקציונלית כלשהי מזרחון זה. מחקרים מאוחרים יותר (מ-2005) מצאו כי החלבון S6K1, ולא Akt, הוא שאחראי על הזרחון באתר זה של mTORC1.
שגשוג תאי
Akt יכול לגרום לפרוליפרציה תאית (שגשוג תאי) דרך מספר רב של חלבוני מטרה הנמצאים במורד הזרם לו, ומבקרים את מחזור התא. למשל, Akt יכול לזרחן את CDKN1B (p27Kip1; מעכב קינאזות תלויות ציקלין שונות המוציאות לפועל, למעשה, את מחזור התא) באתר Thr157, והדבר מוביל לקשירה של CDKN1B על ידי חלבון ממשפחת 14-3-3 בציטוזפלזמה. יכולתו של Akt למנוע את הלוקליזציה של CDKN1B לגרעין התא, מחלישה את יכולתו של CDKN1B לעכב את מחזור התא. זרחון של CDKN1B בתיווכו של Akt אינו דרוש לאפקט של פרוליפרציה בכל המערכות בטבע, ולמשל האתר Thr157 אינו שמור בגרסאות אחרות של החלבון p27 אצל מכרסמים. בנוסף, Akt מעכב את ביטויו של CDKN1B באמצעות זרחון ועיכוב של פקטורי שעתוק ממשפחת FOXO הדרושים לשעתוק שלו. כמו כן, נמצא כי Akt יכול לזרחן גם את החלבון p21Cip1/Waf1 באתר Thr145, וכמו במקרה של CDKN1B - הדבר מוביל ללוקליזציה של p21 בציטופלזמה. דרך נוספת באמצעותה יכול Akt לעכב את ביטויו של p21 היא זרחון ואקטוב של החלבון MDM2, שגורם לבקרה שלילית (down-regulation) על שעתוק של p21 בתיווך-p53.
Akt יכול להניע פרוליפרציה תאית גם באמצעות זרחון החלבונים GSK3, TSC2 ו-PRAS40, שלהם תפקיד בסינתזה ובשמירה על יציבות של חלבונים שונים המעורבים בכניסה למחזור התא. כאשר GSK3 נמצא ממצב הפעיל שלו (לא מזורחן), הוא יכול לזרחן את הציקלינים של שלב G1 - ציקלין D וציקלין E וכן את פקטורי השעתוק c-jun ו-c-myc, אשר משחקים תפקיד חשוב במעבר משלב G1 לשלב S (הכפלת הדנ"א), וכך לסמן אותם לדגרדציה פרוטיאוזומלית. על כן, כאשר Akt מזרחן ומעכב את GSK3, הוא למעשה מגביר את היציבות של החלבונים הללו. Akt שולט גם על הבקרה של תרגום של חלבונים החיוניים להתקדמות של מחזור התא, על ידי זרחון של TSC2 ושל PRAS40 וכתוצאה מכך אקטיבציה של mTORC1; על אף שתפקידו המפורסם ביותר הוא הנעת הגדילה התאית, mTORC1 הוא גם בקר חשוב ביותר של תהליכי הפרוליפרציה התאית. בין היתר, mTORC1 (במצב פעיל) גורם לעיכוב של מעכב התרגום 4E-BP1, שמעכב את פקטור אתחול התרגום eIF4E החיוני לתהליך התרגום. כך שלמעשה, Akt מוביל בסופו של דבר לאקטיבציה של mTORC1, וכתוצאה מכך לעיכוב של 4E-BP1 ולאקטיבציה של eIF4E, שמקדם תרגום של חלבוני מטרה רבים, בהם אלו המקודדים לציקלין D1 ול-c-myc.
Akt, אם כן, מבקר תהליכי שגשוג תאי על ידי מספר רב של מסלולים ביוכימיים משלימים במורד הזרם שלו, בדומה לאופן בו הוא מבקר גם את תהליכי ההישרדות והגדילה התאית.
אנגיוגנזה
Akt משחק תפקיד חשוב הן בקידום אנגיוגנזה פיזיולוגית (נורמלית) והן בקידום אנגיוגנזה פתולוגית (במצבי מחלה), באמצעות השפעה על תאים אנדותליאליים וכן על תאים מייצרי אותות להיווצרות אנגיוגנזה (כגון תאים סרטניים). בתאים אנדותליאליים, מסלול ה-PI3K-Akt מאוקטב על ידי גורם הגידול VEGF. כאשר Akt מזרחן את חלבוני המטרה שלו, הוא תורם להישרדות, גדילה ושגשוג של תאי האנדותל. בנוסף, Akt מאקטב גם את החלבון eNOS (endothelial nitric oxide synthase) באמצעות זרחון ישיר באתר Ser1177. השחרור של החנקן החמצני המיוצר על ידי eNOS יכולה להמריץ וזודילטציה (הרחבת כי דם), עיצוב צורה מחדש של כלי הדם (remodeling) ואנגיוגנזה.
כמו כן, מסלולי מעבר אותות שמפעיל Akt מביאות גם לביטוי מוגבר של פקטורי השעתוק HIF1A ו-HIF2A, לפחות באופן חלקי, באמצעות פעילות של mTORC1. כאשר מתרחשת אקטיבציה של HIF1A בתאים אנדותליאליים ובתאים נוספים אחרים, הדבר גורם לביטוי ולהפרשה של VEGF ושל פקטורים אנגיוגניים אחרים.
ב-2 אופנים אלו, Akt מקדם תהליכי אנגיוגנזה באמצעות מסלולי אותות אוטוקריניים ופרקריניים.
מטבוליזם תאי
בתגובה לגורמי גידול, Akt מפעיל מסלולי אותות שמבקרים ספיגת נוטריינטים לתוך התא באמצעות מגוון חלבוני מטרה. אחד מהתפקידים הפיזיולוגיים המשמעותיים ביותר של Akt הוא זירוז ספיגת גלוקוז בתגובה לאינסולין. Akt2, האיזופורם המרכזי שקיים ברקמות שמגיבות לאינסולין, נקשר לבועיות המכילות Glut4, ואקטיבציה של Akt2 מובילה לטרנסלוקציה של Glut4 לממברנת התא. על אף שהמנגנון באמצעותו הדבר מתרחש אינו ברור די צרכו עדיין, מסתבר שהחלבון AS160 (שהוא בעל פעילות GAP על חלבונים ממשפחת Rab) הוא חלבון מטרה מרכזי של Akt2 שמעורב בתהליך. Akt מזרחן את AS160 ב-5 אתרים שונים, כאשר החשובים שבהם הם Ser588 ו-Thr642; כאשר חוקרים עשו מוטציות ל-2 האתרים אלו והחליפום בחומצת האמינו אלנין, יכולת הטרנסלוקציה של Glut4 אל ממברנת התא כתגובה לאינסולין - נחסמה. כאשר Akt מזרחן את AS160, הוא מעכב את יכולת ה-GAP שלו, ודבר זה מאפשר לחלבוני GTPase ממשפחת ה-Rab להיות טעונים GTP ופעילים, וכך לזרז טרנסלוקציה של Glut4 לממברנת התא. קיימים גם מסלולים שאינם תלויים ב-AS160, באמצעותם Akt מבקר את תהליך הטרנסלוקציה של Glut4 לממברנת התא, למשל באמצעות הקינאז PIKfyve.
Glut1 הוא הטרנספורטר העיקרי של גלוקוז לתוך התא ברוב סוגי התאים, ושלא כ-Glut4 - הבקרה על Glut1 נעשית בעיקר באמצעות שינויים ברמות הביטוי שלו. אקטיבציה של mTORC1, בין היתר באמצעות זרחון של TSC2 ושל PRAS40 על ידי Akt, יכולה להביא הן לשעתוק תלוי-HIF1A של הגן Glut1 והן לתרגום של ה-mRNA של Glut1 (באמצעות eIF4E). ניתן לראות לעיתים קרובות ברקמות סרטניות אקטיבציה של מסלול PI3K-Akt והצטברות של HIF1A, ונראה שזהו אחד ההסברים לרמות הגבוהות של Glut1 ולספיגה המוגברת של גלוקוז הנצפים בגידולים סרטניים.
אקטיבציה של Akt יכולה לחולל שינויים גם במטבוליזם של ליפידים וגלוקוז בתוך התאים. לאחר כניסתו לתוך התא, גלוקוז מזורחן לגלוקוז-6-פוספט באמצעות האנזים הקסוקינאז. גלוקוז-6-פוספט יכול להיות מאוחסן בתא כגליקוגן או להיכנס למסלול הגליקוליזה, ול-Akt יש את היכולת לבקר את 2 המסלולים האלו.
ייצוא RNA מגרעין התא
סוגים רבים של RNA מיוצאים מגרעין התא, בהם tRNA, mRNA, sRNA ו-rRNA. שחקן מרכזי בייצוא ה-RNA מגרעין התא לציטופלזמה הוא החלבון ALYREF, שמגויס ונקשר ל-mRNA בשלב השחבור החליפי. כאשר הזריקו נוגדנים ל-ALYREF, יכולת ייצוא ה-mRNA מגרעין התא נחסמה, מבלי לפגוע במנגנוני שינוע אחרים. ALYREF עובר לוקליזציה ל-nuclear speckles, ושם נקשר ל-PIP3. Akt מזרחן את ALYREF באתר Thr219, וזרחון זה הוא חיוני לקישורו ל-PIP3.
כאשר הורידו את רמת הביטוי של ALYREF באמצעות שימוש ב-siRNA, פחתה יכולת ייצוא ה-mRNA מגרעין התא לציטופלזמה וכן פחתה יכולת הפרוליפרציה (שגשוג) התאית. באופן זה, זרחון של ALYREF הוא מנגנון נוסף באמצעותו יכול Akt לבקר תהליכים בתא - על ידי דחיפה לייצוא mRNA של גנים המקודדים לחלבונים המעורבים בבקרה של מחזור התא, מגרעין התא לתרגום בציטופלזמה.
Akt במחלת הסרטן
מסלול PI3K/AKT הוא מסלול מעבר האותות שבו קיים מספר המוטציות הרב ביותר בגידולים סרטניים אצל בני אדם, בלמעלה מ-40% מכלל סוגי הגידולים השונים. לעיתים קרובות Akt2 עובר אמפליפיקציה (או: ביטוי ביתר) בגידולים הסרטניים השונים, כך שרמת פעילותו גבוהה יותר - אצל 16% מחולי סרטן הלבלב, 13% מחולות סרטן השד ו-5-10% מחולי סרטן השחלה, הריאות ושלפוחית השתן. לעומת זאת, Akt1 עובר אמפליפיקציה בשיעור נמוך יותר בסוגי הסרטנים השונים - אצל 20% מחולי סרטן ערמונית נוירואנדוקריני (NPEC), 10% מחולי סרטן הלבלב ו-3-5% מחולות סרטן השד וסרטן שחלות נסיובי. אמפליפיקציה של Akt3 מתרחשת בשיעור גבוה בקרב חולות סרטן השד, וכן בקרב 25% מחולי סרטן ערמונית נוירואנדוקריני.
באשר למוטציות ב-Akt, האיזופורם שעובר מוטציות בצורה התדירה ביותר הוא Akt1; המוטציה הבולטת ביותר בו היא Akt1E17K, שבה מוחלפת חומצה גלוטמית בליזין, בכיס שתפקידו לקשור ליפידים ב-Akt1. כתוצאה מכך, מתבצעת לוקליזציה פתולוגית לממברנת התא ולכן אקטיבציה קונסטיטוטיבית (קבועה) של מסלול האיתות של Akt1. מוטציה זו נפוצה בעיקר בסרטן השד, סרטן צוואר הרחם, סרטן שלפוחית השתן ובסרטן הערמונית. לעומת זאת, ב-Akt2 כמעט ואין מוטציות שגורמות לפעילות יתר שלו, לפחות על פי הידוע עד כה.
דרך נוספת שיכולה לגרום לעלייה ברמת הפעילות של Akt היא באמצעות החלבונים שנמצאים במעלה הזרם אליו ומבקרים את פעילותו, כדוגמת PTEN, PHLPP, ו-PP2A. לדוגמה, מוטציות בחלבון PTEN (בקר שלילי של Akt) הגורמות לאיבוד הפונקציונליות של PTEN, ועל כן לפעילות קבועה של Akt, נפוצות בסרטן רירית הרחם, בסרטן הערמונית ובגליובלסטומה.
יעקב נחושתן
יעקב נחושתן (22 באפריל 1925 – 17 באפריל 2019) היה איש ציבור ומשפטן ישראלי. כיהן כחבר הכנסת מטעם גח"ל בכנסת השביעית.
ביוגרפיה
נחושתן נולד בשם יעקב (ז'קו) צ'ליבונוב בקאזאנלק שבבולגריה. בנעוריו היה חבר תנועת מכבי הצעיר. סיים את לימודיו התיכוניים בבית הספר התיכון בעיר וראצה ובשנת 1944 עלה ארצה.
חבר תנועת האצ"ל מעלייתו ועד לפירוק הארגון, נחושתן היה בין פעיליה המרכזיים בירושלים. בשנת 1945 נעצר והוגלה למחנה מעצר באריתריאה, ממנו הועבר ב-1947 לקניה.
בוגר לימודי משפטים באוניברסיטה העברית. הוא הוסמך כעורך דין בנובמבר 1955. שנים רבות עסק בעריכת דין והיה, בתקופות שונות, נציג של בנק לאומי בירושלים ויועץ משפטי של המועצה המקומית מבשרת ציון. פעילותו הציבורית החלה כפעיל בסניף תנועת החרות בירושלים, לראשותו נבחר בשנת 1968.
בשנים 1969–1974 כיהן כחבר הכנסת מטעם גח"ל בכנסת השביעית והיה חבר בוועדות הכנסת השונות.
לאחר עליית הליכוד לשלטון מונה נחושתן לתפקידים דיפלומטיים. בשנים 1979–1982 היה ציר בשגרירות ישראל בוושינגטון ולאחר מכן, עד שנת 1985, כיהן כשגריר ישראל בהולנד.
נפטר ב-17 באפריל 2019. היה נשוי לדבורה לבית קלפוס, שלחמה גם היא בשורות האצ"ל. בנו, עידו נחושתן הוא מפקד חיל האוויר הישראלי לשעבר. בנו השני, הוא עורך דין.
רפורמת סטוליפין
רפורמת סטוליפין או הרפורמות האגרריות של סטוליפין הייתה שורת רפורמות במגזר החקלאי באימפריה הרוסית, שהונהגה בתקופת כהונתו של פיוטר סטוליפין כיושב ראש ועדת השרים של רוסיה. רוב הרפורמות, אם לא כולן, התבססו על המלצות ועדה שנקראה "צורכי ועידת התעשייה החקלאית", ושהתקיימה ברוסיה בין השנים 1901–1903 בתקופת כהונת שר האוצר הרוסי סרגיי ויטה.
רקע
לרפורמות, אשר נועדו לשנות את המבנה המסורתי של החקלאות הרוסית, היו מספר קווי דמיון למערכת החקלאית של בריטניה. טרם הרפורמה, צמיתים אשר שוחררו לחופשי במהלך האמנציפציה ב-1861, היו נטולי היכולת הכלכלית לכך, משום שהיו חייבים לשלם למדינה עבור השטח במשך 49 השנים שלאחר מכן. החסרונות הבולטים של השיטה החקלאית שנהגה ברוסיה כללו בעלות קולקטיבית, הקצאת קרקעות בהתאם לגודל המשפחה, ושליטה ניכרת של הבכור בשטח. סטוליפין ביקש לבטל את מערכת הקומונות – שנקראה גם "אובשינה" או "מיר" – ולצמצם את ממדי הקיצוניות שפשטה אצל האיכרים, ובכך לסתום את הגולל על ניסיון הפיכה נוסף כמו מהפכת 1905. סטוליפין האמין שקשירת האיכרים לאדמותיהם יובילו ליצירת חקלאים מרוויחים ומכאן גם שמרנים פוליטית, בדומה לחקלאים במערב אירופה. סטוליפין התייחס לרפורמות שיזם כ"הימור על החזקים המפוכחים".
הרפורמות החלו עם הענקת הזכות לבעלות פרטית וללא תנאי על הקרקעות. הרפורמות גם ביטלו את מערכת ה"מיר" והחליפו אותה במערכת קפיטליסטית מוכוונת הדגשת הבעלות הפרטית והחווה המודרנית.
הרפורמות כללו את הדברים הבאים:
רוסיה ביצעה את הרפורמות הללו בצורה מקיפה בין השנים 1906–1914. שיטה זו לא הייתה כלכלה מתוכננת כפי שנקבע בברית המועצות בשנות העשרים, אלא המשך לתוכניתו הקפיטליסטית של סרגיי ויטה. עם זאת, מערכת הרפורמות הייתה שונה מהתוכנית הקפיטליסטית, בכך שהיה מדובר במגזר החקלאי, לצד שיפור בזכויות הפרט ובגיבויה של המשטרה. הרפורמות הכינו את הקרקע למערכת חקלאית מבוססת כלכלת שוק עבור האיכרים הרוסים.
יישוב
כתוצאה מהרחבת הרכבת הטרנס-סיבירית ומסילות רכבת נוספות ממזרח להרי אורל ולים הכספי, גדל קצב ההגירה לסיביר. קיימת הערכה לפיה בין השנים 1890–1914 למעלה מ-10 מיליון בני אדם עברו ממערב רוסיה לאזורים שממזרח להרי אורל.
בין היתר, בזכות יוזמות אלו, כ-2.8 מיליון מתוך 10 מיליון המהגרים, עברו בשנים 1908–1913. המהגרים הכפילו את גודל האוכלוסייה שממזרח לאורל פי 2.5 לפני פרוץ מלחמת העולם הראשונה.
יוזמות משותפות
מספר שיטות חדשות לשיתופי פעולה פותחו במהלך הרפורמות, כולל בתחומי האשראי הפיננסי, הייצור והקשר עם הצרכנים. מרכיבים רבים בתוכניות לשיתוף פעולה שבוצעו במסגרת הרפורמות הוכנסו מאוחר יותר גם לתוכניות החקלאיות המוקדמות של ברית המועצות. כך הרפורמות של סטוליפין המשיכו להשפיע גם על ברית המועצות לאחר נפילת האימפריה הרוסית.
מנאל מחאמיד
מנאל מחאמיד ( בערבית: منال محاميد, נולדה ב-1 במאי 1976) היא אמנית פלסטינית בעלת אזרחות ישראלית, שנולדה בכפר מועאוויה שכיום חלק מבסמ"ה שבמחוז חיפה ליד אום אל-פחם. חיה ויוצרת בחיפה.
ביוגרפיה
מנאל נולדה למשפחה בת שבעה אחים ואחיות. החלה ללמוד אמנות חזותית בתיכון, והשתתפה בחוגים לאמנות באום אל-פחם, שדחפו אותה להמשיך בלימודי האמנות. בשנים 2015 ו-2016 לימדה ב, סיימה תואר ראשון במדרשה לאמנות בבית ברל בשנת 2002, ותואר שני באוניברסיטת חיפה בשנת 2006. כמו כן למדה אוצרות ומוזיאולוגיה באוניברסיטת תל אביב.
עבודתה האמנותית
מחאמיד מתמחה בכמה מדיומים אמנותיים, ביניהם ציור, פיסול, צילום, מיצבי ווידאו ומדיה מעורבת. היא עוסקת בנושאים מחיי היום-יום ובמבנה העמוק המרחבי של החברה הפלסטינית בישראל בדגש על מרחבים נשיים ומעמדיים. המיצבים של מחאמיד עשויים מחומרים עדינים כמו זכוכית, נייר, פרחים מפלסטיק ולעיתים מזכוכית המציגים נושאים רגישים מעולמה הפנימי כמו זהות ושייכות. העבודות של מחאמיד מתמקדות בהיבטים של חיי היומיום, ומשחקת ברכיבים כמו זמן, מקום, והשלכות היסטוריות. בתהליך היצירתי שלה בעקבות האמת, תוך כדי שימוש במחקר, היא מעריכה ושואלת על אירועים היסטוריים ובוחנת את ההבנה הליניארית של זמן. מחאמיד מבקשת לתקן את הסדקים בחברה המפוצלת על ידי דיכוי ואובדן הזהות.
מחאמיד השתתפה בתערוכות בלונדון, שיקגו, דיסלדורף, חיפה, רמאללה, אום אל-פחם, יריחו ועוד ביותר מ-50 תערוכות משותפות.
בתערוכת היחיד שלה "אנא מן הונא" (אני מכאן) שהוצגה בגלריה ג'ולי מ. בתל אביב (2012) הציגה מחאמיד את נושא הזהות והשייכות בדרך ישירה למדיי, בהציבה בתים מזכוכית שנשרים כבדים נחים עליהם. מקצת הבתים בעלי חזות מערבית, ושום גבול אינו מפריד בינם לבין שאר הבתים בעלי החזות המזרח תיכונית. בתערוכת יחיד אחרת שלה “Gazella, Gazella, Gazella, Palestinian Gazelle”,שנפתחה בחיפה בשנת 2017, כללה מחאמיד כל מיני אמצעים אמנותיים כמו פסלים, צילומים, וידאו ארט וציורים שכולם נוגעים באייל הפלסטיני. מחאמיד קיבלה את ההשראה שלה משלט שראתה במהלך ביקורה בגן החיות בקריית מוצקין, שהיה כתוב עליו בערבית ובאנגלית את השם המדעי לצבי ארץ-ישראלי "האייל הפלסטיני" אך בעברית "צבי ישראלי". היא השתמשה באייל כמטפורה כדי לענות על שאלות הנוגעות לשאלת הזהות הפלסטינית. במבט ראשון נראה לנו צבי רגיל, אך במבט מקרוב אנו מבחינים ברגלו הקטועה, שנקטעה בגלל המחלות שמתפשטות בקרב הצבאים בגן החיות. האייל מופיע כמוטציה, לא שלם, מבוית ומעורר אצל הצופה תחושה מוזרה ולא נוחה בגן החיות שמכיל מארז מפוברק של מחזה מינים מ"נוף הטבע". בנוסף לכך, האייל נמצא בסכנת הכחדה אבל מחאמיד לא תיתן לאיילים למות. בפרויקטים שלה היא מציגה את החיה היפה במטרה להיאבק בהכחדה שלה. כך למשל, בסרטון של 8 דקות רצה מחאמיד בשטחי הגדה המערבית, מהצפון ועד הדרום בזמן שהיא נושאת פסל לבן של אייל עם רגל קטועה. בראיון בערבית היא מציינת כי היא לא מוצאת את הריצה כדבר מרפא, אלא זה נותן לה להרגיש חופשייה, רחוקה משאלת הזהות.
בפרויקט האחרון של מחאמיד "work in progress" משנת 2018, ממשיכה האמנית לבחון את הזהות הפלסטינית, ואת היחס המורכב של הפלסטיני עם סביבתו, בהקשר של הסכסוך הישראלי-פלסטיני מאז 1948. בפרויקט חוזרת מחאמיד לקרוא את ההיסטוריה של הסביבה הפלסטינית באמצעות מחקרה האינטלקטואלי והוויזואלי שמתמקד בבסיס הסכסוך התרבותי והאינטלקטואלי עם התנועה הציונית.
הגביע מעין סמיה
הגביע מעין סמיה הוא גביע בגובה 8 ס"מ ובקוטר 25 ס"מ עשוי כסף ומעוטר בריקוע מתקופת הברונזה הביניימית (בסביבות 2300–2000 לפנה"ס) או מתקופת הברונזה התיכונה שנתגלה במערת קבורה בעין סמיה שבשומרון. לפי הצעות שונות מקורו או מסוריה או ממסופוטמיה והוא הובא לכנען או בידי מהגרים מהאזורים הללו בעת ההתפשטות האמורית מערבה על פני הלבנט או כתוצאה ממסחר של האוכלוסייה המקומית בארץ עם גורמים מהאזורים הנ"ל. לדעת חוקרים ממוזיאון ישראל בירושלים היה הממצא, בהתחשב לרמתו הגבוהה ביחס לשאר הממצאים שנתגלו מתקופה זו, "נכס משפחתי" והתיאורים עליו מעידים על ארץ המוצא של הכלי.
לגביע צורת חרוט קטום, ממעטפת הגביע שרדו רק כארבע חמישיות. בחלק התחתון של הגביע ישנם עיטורים גאומטריים בגובה של כ–2 ס"מ. מעל לרצועה זאת מופיעות מספר דמויות היוצרות שתי סצנות אחת מכל צד. הסצנה האחת מתארת שתי דמויות (האחת לא שרדה בשלמותה) הן אוחזות בסרט אותו מעטרים עיגולים קטנים. מעל לסרט ציור סכמטי של ראש וסביבו שנים עשר מעוינים. הדמות שנותרה בשלמותה לבושה בחצאית הקשורה בסרט אל הכתף. בין שתי הדמויות מתואר נחש גדול עם זנב מקופל, עין גדולה, פה ונחיר. קשקשי הנחש מתוארים קווקווים צפופים והצואר בדגם אדרת דג.
בסצנה השנייה מתוארת דמות שחציה אדם חציה בעל שני פרצופים וכובע אחד, ופלג גוף עליון אנושי וערום, כל יד מחזיקה בענף של צמח. פלג הגוף התחתון מתפצל לשניים ונראה כרגלי שוורים הפונות אחת אל השנייה. בין הרגלים שושנה קטנה ולימינה של הדמות מופיע נחש גבוה, ניצב על זנבו ופונה אל עבר הדמות. הנחש שונה מהנחש בסצנה הראשונה בעיטור על גופו – עיגולים קטנים, וחריתות סביב הפה. נראה כי זהו דרקון הנפוץ באמנות מסופוטמית.
פרשנות
הגביע קדום לתרבות הבבלית אך, כפי שהציע יגאל ידין, הסצנות מזכירות את סיפור הבריאה הבבלי "אנומה אליש", בו מסופר על תיאמת שגייסה למלחמתה במרדוך שני תנינים גדולים (לדעת זאב ח' ארליך ייתכן כי מדובר ביצורים דמוי דרקון), והוא נלחם נגדה בצמחי רעל. מרדוך מתואר כבעל ראש כפול. הסצנה הימנית מתארת את הנחש אחרי התבוסה, שוכב על גחונו, תואם את הכתוב "ואז עמד האדון (מרדוך) והביט על פגרה (של תיאמת)".
השפעה חיצונית
בכלכלה, השפעה חיצונית (Externality) היא עלות או תועלת שנגרמת מעסקה כלכלית ומוטלת על אנשים או פירמות שלא מעורבים ישירות בעסקה.
במילים אחרות, מבצע ההחלטה אינו נושא לבדו בכל העלויות או קוצר את כל הרווחים מפעולתו. כתוצאה מכך, בשוק תחרותי, מעט מדי או יותר מדי מהסחורה תהיה נצרכת מנקודת ראותה של החברה. אם העולם שמסביב למבצע ההחלטה מרוויח יותר מאשר מקבל ההחלטה (חינוך, ביטחון), אזי הסחורה תהיה בצריכת חסר על ידי מקבלי החלטות אינדיבידואליים. מנגד, אם העלויות לסביבה חורגות מהעלויות למבצע ההחלטה היחיד (זיהום הסביבה, פשע), אזי הסחורה תהיה בצריכת יתר מנקודת ראותה של החברה.
השלכות
עבור רוב הכלכלנים, הבעיה של השפעה חיצונית מתייחסת לתוצאות של פעילות שוק. כלכלנים רואים חליפין מרצון כיתרון הדדי לשני הצדדים ביחסי החליפין, מצד שני, או הצריכה של מוצר (בושם, בגדים יפים) או הייצור שלו יכולים להיות בעלי השלכות חיצוניות - כמתואר בדיאגרמה. אלו הסובלים מעלויות חיצוניות עושים זאת באופן בלתי רצוני, בעוד אלו הנהנים מיתרונות חיצוניים עושים זאת באופן חופשי. הזרוע השמאלית של הדיאגרמה מראה השפעות חיצוניות צרכניות (כגון אלו של בושם), בעוד הזרוע הימנית של הדיאגרמה מראה השפעות חיצוניות ייצוריות (כגון אלו המיוצרות על ידי מפעל לייצור בשמים).
מנקודת מבט של תכנון חברתי או כלכלת רווחה, דבר זה מסתיים עדיין בתוצאה בלתי אופטימלית מבחינה חברתית. מנקודת מבט של כל מי שמושפע מההשפעה החיצונית, מהווה הדבר או גורם שלילי בחייו (כגון ריח דוחה או זיהום) או יתרון (כגון אם בתים משופצים בקרבת מקום מעלים את ערך הנכס). במקרה הראשון, אדם המושפע מהשפעה חיצונית שלילית (זיהום אוויר), קרוב לוודאי כי יראה בכך הפרה של זכותו לנשום בחופשיות. דבר זה עלול אף להיראות כהסגת גבול לגבי ריאותיו, תוך הפרת זכות קניינית שלו. לכן, השפעה חיצונית עלולה להפוך בקלות לבעיה אתית או פוליטית. לחלופין, עלול הדבר להיראות כבעיה של הגדרה דלה מדי של זכויות קנייניות.
תועלת חיצונית, מצד שני, יכולה להגדיל את מבחר האפשרויות ולכן, את סך כמות החופש של הנהנים ללא עלויות עבורם (למעשה, זוהי ארוחת חינם עבורם). הללו עשויים להתנגד לסיום השפעות חיצוניות מועילות עבורם, על כל האי-יעילות הנובעת מכך.
את ערכה של השפעה חיצונית, כמדומה, לא ניתן בקלות לחשב בדרך טכנוקרטית על ידי כלכלנים או מתכננים חברתיים, היות שהללו משקפים את ההשקפות האתיות וסדרי העדיפויות של האוכלוסייה כולה. תחת זאת, עבור מדינות המאמינות בריבונות עממית, סוג מסוים של שיטה דמוקרטית נדרש על מנת לייחס ערכים לעלויות ורווחים חיצוניים.
לעיתים, כלכלנים תומכי ה-לסה פר כגון פרידריך האייק ומילטון פרידמן מתייחסים אל השפעות חיצוניות כאל "השפעות שכונתיות" או "גודשים". אך אין זה הכרחי כי כל ההשפעות החיצוניות הן קטנות, ועולות על גדותיהן רק ב"שכונה". למשל, שריפת דלק מאובן משפיעה על כל ה"שכונה" של כדור הארץ, כאשר היא מעודדת התחממות גלובלית.
אל מחוץ להגדרה הרחבה של מסורת פוליטית ליברלית, מרקסיסטים רואים בהשפעות חיצוניות מסוגים שונים (כולל כספיות, ראו להלן) הנמצאות בכל מקום, את הכלל יותר מאשר יוצא מהכלל. ייצור הוא תהליך מחוברת, או מצוי בתלות הדדית מוחלטת. מצד שני, תחת הקפיטליזם זכויות קניין, הקצבת ההכנסה וביצוע החלטות כלכליות, הופכים במידה רבה לאינדיבידואליים. במטרה למנוע סתירה זו בין ייצור מחוברת לביצוע-החלטה אינדיבידואלי, לעיתים קרובות מרקסיסטים יראו תכנון כלכלי דמוקרטי, כחלק מפתח של סוציאליזם.
סוגי השפעות חיצוניות
דוגמאות להשפעות חיצוניות אלו כוללות:
לעומת זאת:
השפעות חיצוניות בהיצע וביקוש
הניתוח הכלכלי המקובל של השפעות חיצוניות יכול להיות מודגם תוך שימוש בדיאגרמה סטנדרטית של היצע וביקוש, אם ניתן לבטא השפעה כנ"ל במונחים כספיים. עקומת ביקוש או היצע חיצונית נוספת, כמתואר בדיאגרמות שלהלן. אחת העקומות היא "המחיר הפרטי", אשר לקוחות ישלמו כאינדיבידואלים עבור כמויות נוספות של הסחורה (בשווקים תחרותיים, העלות הפרטית השולית) והעקומה האחרת היא המחיר האמיתי, אשר החברה ככלל משלמת עבור ייצור וצריכה של ייצור גדול יותר של הסחורה (העלות השולית החברתית).
באופן דומה, ייתכן ויהיו שתי עקומות עבור הביקוש לסחורה או התועלת ממנה. עקומת הביקוש החברתי תשקף את התועלת לחברה ככלל, בעוד עקומת הביקוש הנורמלי משקפת את התועלת לצרכנים כפרטים, ומשתקפת כביקוש אפקטיבי בשוק.
השפעות חיצוניות שליליות
הגרף שמשמאל מציג השפעות חיצוניות שליליות. למשל, מניחים כי תעשיית הפלדה פועלת בשוק תחרותי – לפני אכיפת חוקי שליטה על כמות הזיהום (למשל, תחת לסה פר). העלות הפרטית השולית נמוכה מזו החברתית או הציבורית, כלומר העלות של ארובות העשן וזיהום המים. דבר זה מיוצג על ידי המרחק האנכי בין שתי עקומות ההיצע. מניחים, כי אין השפעות חיצוניות מועילות ולכן התועלת לחברה שווה לתועלת הפרט.