cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Tushratta
Traxectoria
O reino fraccionouse talvez sobre o -1360, cando estourou unha revolta na parte oriental do país, dirixida por Artatama II, fillo do asasinado Artashumara, que se fixo co poder en Taite e na parte oriental, incluíndo Asiria, mentres ao oeste Tushratta logrou manter o control, xa desembarazado do rexente Udhi e os seus colaboradores.
En tempo de Tudhaliyas II os hititas apoderáronse de Alepo, que os hurritas recuperaron, pero os hititas volveron á zona e apoderáronse entón de Alepo e Nuhase. Un novo ataque hurrita recuperou Alepo, pero non conseguiron impoñerse en Nuhase ata pasado algún tempo. Os hititas serían rexeitados en Isuwa, pero conquistaron Kizzuwatna e mesmo a capital Washukanni (incluída en Kizzuwatna) que estaba baixo dominio hitita nos reinados de Tudhaliyas II e Arnuwandas I.
Cando Tushratta acadou persoalmente o goberno, o primeiro que fixo foi volver ás boas relacións con Exipto, que o rexente ignorara, pero nunca puido solucionar a reclamación do seu sobriño, que conservou a metade do reino. No tratado con Exipto este país renunciou a calquera dereito sobre Alepo e Karkemish e ratificábase a fronteira en Qatna (no Orontes), con Ugarit dentro da esfera exipcia. Sobre o -1360 Mitanni enviou a Exipto unha estatua da deusa Shaushka (Ishtar) de Nínive que supostamente curaba enfermidades.
Sobre o -1350 Tushratta de Mitanni favoreceu unha revolta de príncipes vasalos dos hititas na zona raiana entre ambos estados, cuxa dirección nominal se encargou a Isuwa, vasalo de Mitanni e leal a Tushratta. A revolta afectou a:
Suppiluliumas I, que probabelmente entón aínda só era príncipe herdeiro, foi á zona e derrotou aos rebeldes, non todos ao tempo, senón un detrás doutro. Os que puideron escapar refuxiáronse en Isuwa. Os hititas quixeron tomar vinganza e aproveitar a debilidade de Mitanni, fraccionada pola loita entre os dous aspirantes ao trono. Suppiluliumas invadiu os territorios de Tushratta a "o oeste do Éufrates" (probabelmente a parte occidental de Isuwa), pero Tushratta foi cun exército e derrotou aos hititas, que tiveron que saír do país, e os exiliados rebeldes ficaron en seguridade baixo protección de Mitanni en Isuwa. A vitoria foi presentada por Tushratta ao faraón como unha proba da súa forza e utilizouno nas negociacións sobre enviar a unha filla (Tadu-Hepa) á corte do faraón como raíña, acordo que se formalizou (na carta na que comunica ao faraón o envío da súa filla pide ao faraón unha estatua de ouro feita á imaxe da moza, carta que pola súa extensión é moi importante para o estudo do hurrita como un dos poucos documentos longos escritos nesta lingua)
Suppiluliumas I fixo a súa primeira campaña oriental sobre o -1340. Despois de asinar un tratado con Artatama II, que gobernaba a parte oriental de Mitanni (Asiria pagáballe a el o seu imposto), deixou fechado a Tushratta na parte occidental do reino, rodeado por inimigos a ambos lados. Asegurada a tranquilidade por esta beira, comezou a atacar Isuwa, vasalo de Tushratta, e que acollera a todos os expulsados polos exércitos hititas. A campaña en Isuwa foi un fracaso; o rei só puido saquear as terras de Isuwa ao oeste do Éufrates. Non podendo facer máis progresos, avanzou sobre o sur e atacou territorio de Mitanni en Siria. Mitanni pola súa banda respondeu aos hititas saqueando as terras ao oeste do Éufrates que caeran en mans hititas.
Cando Tushratta comezou a recuperar os territorios sobre os que se impuxeran os hititas, Abdi-Asirta de Amurru, que seguramente se apoderara dalgúns territorios antes hurritas, intentou ser leal aos dous grandes reis (o faraón e o rei de Mitanni) en cada un dos territorios correspondentes. Esta manobra foi denunciada por Rib-Hadda rei de Biblos. Abdi-Asirta visitou Mitanni e iso fixo reaccionar aos exipcios, que enviaron tropas á zona. Abdi-Asirta pediu axuda ao rei de Mitanni, que non lle contestou. Finalmente a súa propia xente matou a Abdi-Asirta. Os seus fillos reuniron aos leais e aínda conservaron parte das posicións paternas.
Suppiluliumas I volveu entón a Siria. Cruzou á parte oriental do Éufrates e apoderouse de Isuwa (da que xa dominaba a parte ao oeste do Éufrates), que foi anexionada. Acto seguido ocupou Alshe ou Alse, xusto ao sur, e o distrito de Kutmar, e instalou como príncipe vasalo a Antaratli de Alshe, ao que cedeu Kutmar. Tiña aberto o camiño ao distrito de Suta que levaba á capital de Mitanni, Washukanni. Suppiluliumas enviou unha mensaxe a Tushratta, que decidiu esperar ao hitita na cidade e non se arriscar nun enfrontamento a campo aberto. Cando Suppiluliumas se achegou, Tushratta fuxiu sen loitar, retirándose aparentemente a Siria; pero o rei hitita non puido conquistar a capital (a pesar de que se atribuíu tal cousa) e tívose que limitar a saquear o distrito de Suta.
Tushratta mentres estaba en Siria, conduciu campañas contra vasalos desleais ou sublevados. Suppiluliumas, despois de devastar Suta, volveu a cruzar o Éufrates, en persecución de Tushratta, cabeza en Siria. Neste lugar deuse conta da extraordinaria fragmentación política: cada cidade importante, cada val, ou comarca, tiña a súa cabeza, un xeque ou un rei.
O primeiro gran territorio que conquistou foi Nuhase (ou Nuhassi), que tiña ao menos dous reis, os cales son coñecidos (Sarrupsi e Addu-Nirari); un era seguramente vasalo hurrita e o outro exipcio (Addu-Nirari era sen dúbida vasalo exipcio). Sarrupsi, probabelmente sublevado contra Mitanni (talvez inicialmente pensando en Exipto como alternativa ou talvez en favor de Artatama II), sentiuse ameazado pola chegada de Tushratta e debía de considerar prudente declararse vasalo de Suppiluliumas. Este apoderouse de Nuhase (ou polo menos de parte) e expulsou a Tushratta das súas posesións. Pero unha vez salvo, Sarrupsi separouse da alianza hitita, non se sabe porqué, e foi deposto e a parte do reino que lle correspondía foi doada a un rei vasalo chamado Takip-Sarri, ata entón rei de Ukulzat, unha das cidades de Nuhase.
Suppiluliumas ocupou Khalap, que escapara ao seu control seguramente durante o ataque de Tushratta, e colocou no trono da cidade ao seu irmán Telipinus, gran sacerdote de Kizzuwatna. Foi coñecido como Telipinus I de Khalap "o sacerdote". Despois seguiron outras vitorias ata chegar a Qatna, onde o rei Akizzi se someteu.
En Amurru, un dos fillos de Abdi-Asirta chamado Aziru, escribiu a Suppiluliumas e declarouse o seu vasalo. Aziru foi proclamado rei de Amurru polo rei hitita. Se os outros irmáns o aceptaron de bo grao ou non, non se coñece, pero por aquel tempo Aziru xa se volvera a principal figura entre os irmáns. Así, os hititas pasaron a dominar Sumur, Ullassa (Ullaza), Irqata, Ardata, Tunip, e o monte Líbano. Algunhas gornicións hititas establecéronse en Amurru.
Tushratta foi asasinado por un fillo que quería o trono e algúns oficiais e dignatarios que lle perderan a confianza. Suppiluliumas recoñeceu loxicamente como único rei a Artatama II (ao que se entregara a rexión de Washukanni), que ata entón só era recoñecido como rei dos hurritas, pero non de Mitanni; pero Artatama debía de ser bastante maior, e deixara de feito o goberno ao seu fillo Shuttarna III, que actuaba como correxente. Shuttarna retornou as portas de prata e ouro do palacio de Asur que Mitanni tiña como trofeo, e retornou a Alshe os agasallos almacenados de ouro e prata; aceptou pagar imposto a Asiria; exterminou a casa de Tushratta e confiscoulles as propiedades; destruíu o palacio e exterminou ás casas principais de nobres; algúns nobres serían extraditados a Asiria e a Alshe e outros empalados na cidade de Taite (probabelmente a súa capital habitual) e onde Suttarna estableceu a súa capital. O fillo de Tushratta, Kili-Teshub intentou recuperar o poder en Washukanni pero non o logrou. Un continxente con douscentos carros de combate dirixidos por un home chamado Aki-Teshub, probablemente da familia de Tushratta, que debían de ser os restos do exército, fuxiu a Babilonia. Artatama II e o seu fillo Shuttarna III impuxéronse en Mitanni.
Henderson, Nevada
Henderson é unha cidade situada no suroeste do condado de Clark, Nevada, Estados Unidos. Trátase da segunda maior cidade de Nevada, despois de Las Vegas, cunha poboación de 257.729 habitantes segundo o censo de 2010. Esta metrópole atópase a uns 410 metros sobre o nivel do mar e ocupa unha franxa de 244,7 km². CP:89009
Xeografía
As cidades que están máis preto de Henderson son: Paradise (16 km), As Vegas (20.5 km), Enterprise (23.4 km)e Sandy Valley (39 km).
Ós redores de Henderson atópase unha cadea montañosa de rocha negra debido a unha explosión volcánica ocorrida hai millóns de anos. A montaña máis próxima á metrópole chámase Mccullough Range, que mide 2.140 metros sobre o nivel do mar.
O clima desta cidade é árido, isto é, un verán caloroso e seco e un inverno suave e seco. é doado que durante o verán as temperaturas superen os 40 °C e non chova durante semanas polo que a vexetación non é moi abundante neste lugar.
Historia
Henderson foi fundada en abril de 1953 como unha pequena cidade industrial dos arredores de As Vegas. A comezos de 1990 a poboación aumentara nuns 60.000 habitantes e a súa importancia a nivel estatal comezou a ser considerable, e agora mesmo, atópase no número 74 na lista das cidades máis poboadas dos Estados Unidos.
Goberno
O actual alcalde da cidade de Henderson é James B. Gibson, o cal é nado nas Vegas á data de 1949. Leva fronte o mandato da cidade estadounidense 12 anos.
Karna
Karna foi un territorio tribal da zona raiana entre os hititas e Mitanni, que se formou sobre o século –XVI e caeu baixo influencia de Mitanni, ata que a finais do século -XV foi sometida ao Imperio Hitita. Sobre o -1360 o rei Tushratta de Mitanni favoreceu unha revolta nela. Suppiluliumas I, que probabelmente aínda só era príncipe herdeiro hitita, foi á zona e derrotou aos rebeldes.
Bonasa umbellus
Bonasa umbellus é unha especie de ave da orde dos galiformes, familia dos fasiánidos e subfamilia dos tetraoninos, a única actualmente admitida como válida no xénero Bonasa.
Endémica de América do Norte, é a ave estatal de Pensilvania.
Características
Mide ao redor de 45 cm de lonxitude, e ten un peso que varía desde os 680 aos 850 g nos machos e de 481 a 623 g nas femias.
Semella unha pequena galiña cunha crista de plumas na parte superior da cabeza. No pescozo ten un colar negro ou pardo avermellado. A cola dos machos desprégase en abano cando camiña ou voa. Unha banda subterminal parda adorna a cola. A femia é máis pequena, e presenta unha raia subterminal interrompida no medio do abano da cola. O macho leva tamén dúas manchas en forma de ollo nas plumas de ambos os lados do ano.
Presenta dúas coloracións diferentes na cola: avermellada no sur da área de dispersión e gris no note.
Xénero
O xénero foi definido en 1819 polo naturalista inglés James Francis Stephens, en General zoology, or Systematic natural history, Volume 11 Aves, pp. 198–303.
Especie
En canto a especie fora definida en 1766 por Linneo na 12ª edición do seu Systema Naturae, baixo o nome de Tetrao umbellus, e posteriormente reclsificada dentro de Bonasa.
O epítreto específico, umbellus deriva o latín umbella, 'parasol', en alusión á forma da cola despregada polos machos durante a exhibición na época de celo.
Subespecies
Na especie recoñécense na actualidade as seguintes subespecies:
Paradiástole
A paradiástole é un recurso estilístico do compoñente morfosintáctico, que actúa por acumulación.
Consiste en acumular expresións con significados próximos opoñéndoas entre elas.
Voo 1320 de Eastern Air Lines Shuttle
O voo 1320 de Eastern Air Lines Shuttle era un servizo de pasaxeiros entre Newark e Boston que foi secuestrado ao redor das 7:30 p.m. do día 17 de marzo de 1970 por John J. Divivo, armado cun revólver do calibre 38. O capitán Robert Wilbur Jr., de 35 anos e antigo piloto da forza aérea que fora promocionado a capitán só seis meses antes, foi disparado no brazo polo secuestrador. A pesar das súas feridas, voou o avión con seguridade ata aterralo mentres falaba coa torre, dicíndolle que o copiloto fora disparado (pero non el) e necesitaba unha ambulancia. O seu copiloto, o primeiro oficial James Hartley, de 30 anos, fora disparado sen aviso por Divivo e colapsou. A pesar de resultar mortalmente ferido Hartley recuperouse o suficiente como para quitarlle a arma a Divivo e dispararlle tres veces antes de caer inconsciente e finalmente morrer. Aínda que resultou ferido e caeu entre os asentos, Divivo levantouse e comezou a golpear ao capitán Wilbur, intentando forzar un accidente. Wilbur golpeou a Divivo na cabeza coa arma que recuperara da consola central. O piloto foi capaz de aterrar o avión no aeroporto Logan de Boston, e o secuestrador foi arrestado inmediatamente. O día 1 de novembro Divivo colgouse mentres agardaba o seu xuízo na cadea.
O Gallado, Cambás, Aranga
O Gallado é un lugar da parroquia de Cambás no concello coruñés de Aranga na comarca de Betanzos. Tiña 34 habitantes no ano 2009 segundo datos do Instituto Nacional de Estadística, dos cales 12 eran homes e 22 eran mulleres.
Factor de crecemento transformante beta
miniatura|dereita|O [[TGF beta 1|TGF-β1 é unha das isoformas do TGF-β (imaxe de ).]] O factor de crecemento transformante beta (TGF-β, do inglés Transforming Growth Factor beta) é unha proteína citocina multifuncional que pertence á superfamilia do TGF, que comprende tres isoformas principais desta proteína (TGF-β1-2-3) de mamíferos e moitas outras proteínas de sinalización producidas por todas as liñaxes de células brancas do sangue. Os complexos TGF-β activados xunto con outros factores forman un complexo serina/treonina quinase que se une aos receptores de TGF-β. Este receptor está composto por subunidades de receptor de tipo 1 e de tipo 2. Despois da unión de TGF-β, a receptor quinase de tipo 2 fosforila e activa a receptor quinase de tipo 1, que activa á súa vez unha fervenza de sinalización. Isto leva á activación de distintos substratos situados augas abaixo da ruta e proteínas reguladoras, inducindo a transcrición de diferentes xenes diana que funcionan na diferenciación, quimiotaxe, proliferación, e activación de moitas células inmunitarias.
O TGF-β segrégano moitos tipos de células, como os macrófagos, nunha forma latente na cal está formando un complexo con outros polipéptidos, que son a proteína de unión ao TGF-beta latente (LTBP, latent TGF-beta binding protein) e o péptido asociado á latencia (LAP, latency-associated peptide). As proteinases séricas como a plasmina catalizan a liberación do TGF-β activo deste complexo. Isto xeralmente ocorre na superficie dos macrófagos, nos que o complexo TGF-β latente está unido a CD36 por medio do seu ligando, a trombospondina-1 (TSP-1). Os estímulos inflamatorios que activan os macrófagos potencian a liberación de TGF-β activo ao promoveren a activación da plasmina. Os macrófagos poden tamén endocitar os complexos TGF-β latentes unidos a IgG, que son segregados polas células plasmáticas e despois libera o TGF-β activo no fluído extracelular. Entre as súas funcións principais está a regulación dos procesos inflamatorios, especialmente no tracto dixestivo. O TGF-β tamén ten un papel crucial na diferenciación de células nais e na regulación e diferenciación de células T. É unha citocina que está a ser moi investigada nos campos do cancro, enfermidades autoinmunes e infecciosas.
Estrutura
Os tres tipos principais de TGF-β son:
As estruturas peptídicas das isoformas do TGF-β son moi similares, con homoloxías da orde do 70-80%. Todas son codificadas en forma de grandes moléculas proteicas precursoras, que se procesan e dan lugar á proteína definitiva; o TGF-β1 consta de 390 aminoácidos e o TGF-β2 e o TGF-β3 teñen 412 aminoácidos cada un. Teñen un péptido sinal N-terminal de 20-30 aminoácidos que cómpre para a secreción fóra da célula, unha pro-rexión chamada péptido asociado á latencia (LAP), e unha rexión C-terminal de 112-114 aminoácidos que é a que se converte na molécula TGF-β madura despois da súa separación da pro-rexión por corte proteolítico. A proteína TGF-β madura dimerízase para producir unha proteína activa de 25 kDa con moitos motivos estruturais conservados. O TGF-β ten nove residuos de cisteína que están conservados na súa familia de proteínas. Oito delas forman catro pontes disulfuro dentro da proteína formando unha estrutura en nó de cistina característica da superfamilia do TGF-β. A novena cisteína forma pola súa parte unha ponte disulfuro coa novena cisteína doutra proteína TGF-β para orixinar un dímero. Moitos outros residuos conservados no TGF-β crese que forman unha estrutura secundaria por medio de interaccións hidrofóbicas. A rexión entre a quinta e a sesta cisteína conservada alberga a área máis diverxente entre as proteínas TGF-β, que está exposta na superficie da proteína e está implicada na unión ao receptor e na especificidade do TGF-β.
Complexo TGF-β latente
Os tres TGF-βs sintetízanse como moléculas precursoras cunha rexión propeptido ademais da rexión do homodímero TGF-β. Unha vez sintetizado, o homodímero TGF-β interacciona cun péptido asociado á latencia (LAP), que é unha proteína derivada da rexión N-terminal do produto do xene do TGF-β, formando con el un complexo chamado Complexo Latente Pequeno ou SLC (do inglés Small Latent Complex). Este complexo permanece na célula ata que se lle une outra proteína chamada proteína de unión ao TGB-β latente ou LTBP, formando un complexo maior chamado Complexo Latente Grande ou LLC (do inglés Large Latent Complex). É este LLC o que é segregado á matriz extracelular.
Na maioría dos casos, antes de que se segregue o LLC, o precursor do TGF-β é cortado proteoliticamente do propéptido pero permanece aínda unido a el por enlaces non covalentes. Despois da súa secreción, permanece na matriz extracelular como un complexo inactivado que contén tanto o LTBP coma o LAP, as cales cómpren para que continúe o seu procesamento e libere finalmente o TGF-β activo. A unión de TGF-β á LTBP fai que permaneza inactivo ao impedir que se una aos seus receptores. Como os diferentes mecanismos celulares requiren distintos niveis de sinalización de TGF-β, o complexo inactivo desta citocina dá a oportunidade de que se estableza unha axeitada mediación da sinalización de TGF-β.
Coñécense catro isoformas de LTBP denominadas LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 e LTBP-4. A mutación ou alteración de LAP ou LTBP pode ter como resultado unha inadecuada sinalización de TGF-β. Os ratos que carecen de LTBP-3 ou LTBP-4 presentan fenotipos que concordan cos fenotipos vistos en ratos con sinalización de TGF-β alterada. Ademais, certas isoformas específicas de LTBP teñen unha propensión a asociarse con isoformas específicas LAP•TGF-β. Por exemplo, a LTBP-4 únese só a TGF-β1, e dese xeito, a mutación en LTBP-4 pode orixinar complicacións asociadas con TGF-β, que son específicas de tecidos nos que está predominantemente implicado o TGF-β1. Ademais, a diferenza estrutural nas LAP dá lugar a diferentes complexos TGF-β latentes, que son selectivos de estímulos específicos xerados por activadores específicos.
Activación
Aínda que o TGF-β é importante para a regulación de actividades celulares fundamentais, só se coñecen actualmente unhas poucas vías que activan o TGF-β, e o mecanismo completo que subxace non se comprende ben. Algunhas das vías activadoras coñecidas son específicas de tipo celular ou e tecido, mentres que outras danse en moitos tipos celulares e tecidos. As proteases, as integrinas, o pH, e as especies reactivas do oxíxeno son só algúns dos factotres que se sabe que poden activar o TGF-β, como se discute máis baixo. Sábese que as perturbacións destes factores activadores pode levar á aparición de niveis de sinalización de TGF-β non regulados que poden causar graves complicacións, como a inflamación, doenzas autoinmunes, fibrose, cancro e cataratas. Na maioría dos casos, un ligando TGF-β activado inicia a fervenza de sinalización de TGF-β sempre que estean dispoñibles para unirse os receptores de TGF-β 1 e 2. Isto débese á alta afinidade entre o TGF-β e os seus receptores, o que indica por que a sinalización do TGF-β recruta un sistema de latencia para mediar a súa sinalización.
Activación independente de integrina
A plasmina e varias metaloproteinases de matriz (MMP) xogan un papel clave en promover a invasión dos tumores e a remodelación dos tecidos ao inducir a proteólise de varios compoñentes da matriz extracelular. O proceso de activación do TGF-β implica a liberación do LLC da matriz, seguido de máis proteólises do LAP para liberar o TGF-β para unirse aos seus receptores. O MMP-9 e o MMP-2 clivan o TGF-β latente. O complexo LAP contén unha rexión bisagra sensible á protease, que pode ser a diana potencial para esta liberación do TGF-β. A pesar do feito de que as MMPs xogan un papel clave na activación do TGF-β, e os ratos con mutacións nos xenes da MMP-9 e MMP-2 poden aínda activar o TGF-β e non mostran ningún fenotipo deficiente do TGF-β; isto pode reflectir unha redundancia entre os encimas activadores, o que suxire que poderían estar implicadas outras proteases aínda descoñecidas.
As condicións ácidas poden desnauralizar a LAP. O tratamento do medio con pHs extremos (1,5 ou 12) teñen como resultado unha activación significativa do TGF-β como se demostrou en ensaios monitorizados con radiorreceptor e en ágar, mentres que o tratamento con ácidos suaves (pH 4,5) orixina só o 20-30% da activación que hai a pH 1,5.
A estrutura da LAP é importante para manter a súa función. A modificación da estrutura da LAP poden causar unha distorsión da interacción entre a LAP e o TGF-β e dese modo activalo. Entre os factores que poden causar esas modificacións poden estar radicais hidroxilo procedentes de especies reactivas do oxíxeno (ROS). O TGF-β é activado rapidamente despois da exposición da radiación in vivo ás especies reactivas do oxíxeno.
Activación por integrinas que conteñen alfa(V)
A idea de que as integrinas participan na activación latente de TGF-β1 xurdiu de estudos que examinaron mutacións/knockouts da integrina β6, a integrina αV, a integrina β8 e a LAP. Estas mutacións producían fenotipos que eran similares aos fenotipos vistos en ratos knockout para TGF-β1. Actualmente propuxéronse dous modelos sobre como as integrinas que conteñen αV poden activar o TGF-β1 latente. O primeiro modelo proposto é por medio da indución dun cambio conformacional no complexo TGF-β1 latente e, por tanto, liberando o TGF-β1 activo. O segundo modelo propón un mecanismo dependente de protease.
A integrina αVβ6 foi a primeira integrina que foi identificada como activador do TGF-β1. As LAPs que conteñen un motivo RGD que é recoñecido pola gran maioría das integrinas que conteñen αV, e as integrinas αVβ6 poden activar o TGF-β1 ao unirse ao motivo RGD presente na LAP-β1 e a LAP-β3. Despois de unirse, indúcense forzas na célula mediadas pola adhesión que son traducidas en sinais bioquímicos, que poden levar á liberación/activación do TGFb do seu complexo latente. Esta vía foi demostrada para a activación de TGF-β en células epiteliais e non se asocian a MMPs.
Como a MMP-2 e MMP-9 poden activar o TGF-β por medio da degradación proteolítica do complexo TGF-β latente, as integrinas que conteñen αV activan o TGF-β1 ao crear unha estreita conexión entre o complexo TGF-β latente e as MMPs. Suxeriuse que as integrinas αVβ6 e αVβ3 se unen simultaneamente o complexo TGF-β1 latente e as proteinases, inducindo cambios conformacionais simultáneos na LAP e secuestrando as proteases ata unha estreita proximidade. Independentemente das MMPs implicadas, este mecanismo aínda necesita a asociación de intergrinas, polo que constitúe unha vía non proteolítica.
Vías de sinalización celular
miniatura|dereita|200px|A vía SMAD.
miniatura|dereita|200px|A vía DAXX.
Sinalización xeral: A vía SMAD
As SMADs son un tipo de proteínas de sinalización intracelular e factores de transcrición para a familia do TGF-β de moléculas de sinalización. Esta vía lembra conceptualmente a vía Jak-STAT de transdución de sinais caracterizada na activación de receptores de citocinas implicados, por exemplo, na vía de cambio de isotipo das células B. Como xa se mencionou, a unión do ligando TGF-β ao receptor de TGF-β, fai que a quinase do receptor tipo 2 fosforile e active a quinase do receptor tipo 1, que activa a fervenza de sinalización. No caso da vía SMAD, as SMADs activadas polo receptor son fosforiladas pola quinase do receptor de TGF-β de tipo 2, e estas despois forman complexos con outras SMADs, que poden translocarse ao núcleo celular para inducir a transcrición de diferentes efectores.
Máis especificamente, os complexos TGF-β activados únense ao dominio tipo 2 do receptor de TGF-β, que despois recruta e fosforila un receptor de tipo 1. O receptor de tipo 1 recruta despois e fosforila unha SMAD regulada por receptor (R-SMAD). A R-SMAD únese despois á SMAD común (coSMAD) SMAD4 e forma un complexo heterodimérico. Este complexo entra despois no núcleo celular, onde actúa como un factor de transcrición para varios xenes, incluíndo os que activan a vía da proteína quinase activada por mitóxeno 8, a cal desencadea a apoptose. A vía SMAD está regulada por inhibición por retroalimentación. As SMAD6 e SMAD7 poden bloquear os receptores de tipo I. Hai tamén evidencias substanciais de que a vía de sinalización dependente de TGF-β por medio da vía de SMAD-3 é a responsable de moitas das funcións inhibidoras do TGF-β discutidas nas seccións posteriores e así está implicada na oncoxénese.
Apoptose por medio da vía DAXX
O TGF-β induce a apoptose, ou morte celular programada, en linfocitos humanos e hepatocitos. A importancia desta función é clara nos ratos deficientes en TGF-β, que sofren hiperproliferación celular e autoinmunidade non regulada. Nunha vía apoptótica separada da asociación da proteína asociada á morte 6 (DAXX) co receptor de morte Fas, hai evidencias da asociación e unión entre DAXX e a quinase do receptor de TGF-β tipo 2, na cal DAXX se une á rexión C-terminal do receptor de TGF-β de tipo 2. Descoñécese o mecanismo molecular exacto, pero facendo un resumo xeral pódese dicir que a DAXX é despois fosforilada pola proteína quinase que interacciona co homeodominio 2 (HIPK2), a cal despois activa a quinase indutora de sinal de apoptose 1 (ASK1), que activa a vía da quinase amino terminal Jun (JNK) e dese modo activa a apoptose, como se ve no panel esquerdo da imaxe da dereita.
Linfocitos T
O TGF-β1 por si só pode precipitar a expresión de Foxp3 e a diferenciación de Treg a partir de células T colaboradoras, e o mecanismo para esta diferenciación é descoñecido tanto para o caso das células T reguladoras inducidas coma para o das células T reguladoras naturais. En modelos de ratos, o efecto do TGF-β1 parece ser dependente da idade.
A neutralización de TGF-β1 in vitro inhibe a diferenciación de células T colaboradoras en células Th17. O papel do TGF-β1 na xeración de células Th17 vai en contra da súa consideración xeral como citocina antiinflamatoria; porén, o requirimento común das células inmunes inflamatorias e antiinflamatorias suxire que un desequilibrio entre estes dous tipos de células pode ser unha importante ligazón coa aparición de autoinmunidade. Para a diferenciación de células Th17, ademais do TGF-β1 é necesaria a coactivación por IL-6 procedente de células dendríticas activadas, que serve para activar o factor de transcrición STAT3. Porén, o mecanismo molecular da diferenciación de Th17 non se comprende completamente. Como as células Th17, a diferenza das Th1 e Th2, teñen a capacidade de realizar funcións reguladoras, isto é unha evidencia adicional da función reguladora do TGF-β1 no sistema inmunitario.
Linfocitos B
O TGF-β ten principalmente efectos inhibidores sobre os linfocitos B. O TGF-β inhibe a proliferación de células B. O mecanismo exacto non se coñece, pero hai probas de que o TGF-β inhibe a proliferación de células B ao inducir o factor de transcrición Id3, inducindo a expresión do inhibidor de quinases dependentes de ciclina 21 (un regulador da progresión do ciclo celular a través das fases G1 e S da interfase), e reprimindo outros xenes reguladores clave como c-myc e ATM. O CD40 é unha molécula de superficie clave na activación da resposta inmunitaria innata, que pode inducir a expresión de SMAD7 para inverter a inhibición do crecemento de células B inducido polo TGF-β. O TGF-β tamén bloquea a activación de células B e promove o cambio de clase de IgA tanto en células B humanas coma de rato pero ten doutro modo unha función inhibidora para a produción de anticorpos.
O TGF-β tamén induce a apoptose de células B en repouso e inmaturas; o mecanismo é descoñecido, pero pode solaparase coa súa vía antiproliferativa. O TGF-β regula á baixa a c-myc como na inhibición da proliferación de células B. Tamén se sabe que induce o inhibidor de NF-κB IKBa, inhibindo a activación de NF-κB. O NF-κB é un factor de transcrición que regula a produción de ciotocinas como IL-1, TNF-α, e defensinas, aínda que a súa función na apoptose pode ser separada desta función.
Macrófagos
O consenso xeral na literatura é que o TGF-β estimula os monocitos en repouso e inhibe os macrófagos activados. Cos monocitos, o TGF-β funciona como quimioatractor e como regulador á alza de respostas inflamatorias. Porén, o TGF-β regula á baixa a produción de citocinas inflamatorias en monocitos e macrófagos, probablemente pola inhibición antes mencionada de NF-κB. Esta contradición pode deberse a que o efecto de TGF-β é moi dependente do contexto.
O TGF-β crese que desempeña un papel na activación alternativa dos macrófagos observada en ratos, e estes macrófagos manteñen un fenotipo antiinflamatorio. Este fenotipo pérdese nos ratos obesos, os cales non só teñen máis macrófagos que os ratos delgados senón tamén máis macrófagos activados clasicamente que liberan TNF-α e outras citocinas proinflamatorias que contribúen a manter un medio cronicamente proinflamatorio.
Ciclo celular
O TGF-β xoga un papel crucial na regulación do ciclo celular ao bloquear o avance desde a fase G1 do ciclo. O TGF-β causa a síntese das proteinas p15 e p21, que bloquean o complexo ciclina:CDK responsable da fosforilación da proteína do retinoblastoma (Rb). Así, o TGF-β bloquea o avance a través da fase G1 do ciclo celular. Ao facelo, o TGF-β suprime a expresión de c-myc, un xene que esá implicado na progresión do ciclo celular en G1.
Cancro
En células normais, o TGF-β, ao actuar sobre a súa vía de sinalización, detén o ciclo celular na fase G1 para parar a proliferación, inducir a diferenciación, ou promover a apoptose. En moitas células cancerosas parte da vía de sinalización de TGF-β está mutada, e o TGF-β xa non controla a célula, polo que estas células cancerosas proliferan. As células estromáticas que as rodean (fibroblastos) tamén proliferan. Ambas as células incrementan a súa produción de TGF-β. Este TGF-β actúa sobre as células estromáticas dos arredores, células inmunes, endoteliais e do músculo liso. Causa a inmunosupresión e a anxioxénese, o que fai que o cancro sexa máis invasivo. O TGF-β tamén converte as células T efectoras, que noirmalmente atacan o cancro cunha reacción inflamatoria (inmune), en células T reguladoras (supresoras), que paran a reacción inflamatoria.
Enfermidades cardíacas
Un estudo animal suxire que o colesterol suprime a resposta de células cardiovasculares ao TGF-β e as súas cualidades protectoras, permitindo así o desenvolvemento da aterosclerose e enfermidades cardíacas, mentres que as estatinas, que son fármacos que rebaixan os niveis de colesterol, poden potenciar a resposta de células cardiovasculares ás accións protectoras do TGF-β.
O TGF-β está implicado na rexeneración do corazón do peixe cebra.
Síndrome de Marfan
A sinalización de TGF-β tamén xoga probablemente un papel principal na patoxénese da síndrome de Marfan, unha doenza caracterizada pola altura desproporcionada, aracnodactilia, ectopia lentis e complicacións cardíacas como o prolapso da válvula mitral e o agrandamento da válvula aórtica, o que incrementa a probabilidade de disección aórtica. Aínda que o que subxace no defecto da síndrome de Marfan é a insuficiencia na síntese da glicoproteína fibrilina-1, que normalmente é un importante compoñente das fibras elásticas, demostrouse que en ratos afectados o fenotipo da síndrome de Marfan pode aliviarse pola adición de antagonistas do TGF-β. Isto suxire que aínda que os síntomas da síndrome de Marfan poden parecer consistentes co trastorno do tecido conectivo, o mecanismo está máis probablemente relacionado coa redución do secuestro de TGF-β pola fibrilina.
Síndrome de Loeys–Dietz
A sinalización do TGF-β está tamén alterado na síndrome de Loeys–Dietz, que está causado polas mutacións no receptor de TGF-β.
Obesidade e diabetes
A vía de sinalización de TGF-β/SMAD3 é importante na regulación da glicosa e a homeostase de enerxía e podería xogar un papel na nefropatía diabética.
Como se indicou antes na sección sobre os macrófagos, a perda da sinalización de TGF-β na obesidade é un contribuidor ao medio inflamatorio xerado nos casos de obesidade.
As células T reguladoras (iTreg), estimuladas polo TGF-β en presenza de IL-2, suprime o desenvolvemento de encefalite autoinmune experimental (EAE), un modelo animal de esclerose múltiple, por medio dun Foxp3 e a resposta mediada pola IL-10. Isto suxire un posible papel do TGF-β e das iTreg na regulación e tratamento da esclerose múltiple.
Observouse un decrecemento dos niveis de TGF-β en pacientes diagnosticados de esclerose múltiple. O seu papel na esclerose múltiple pode explicarse debido ao papel do TGF-β na regulación da apoptose de células Th17. Cando diminúen os niveis de TGF-β, xa non poden inducir a apoptose das células Th17. As células Th17 segregan TNF-α, que induce a desmielinación da vía oliodendroglial do receptor de TNF 1. A diminución dos niveis de TGF-β dan lugar a un incremento de células Th17 e incrementan os niveis de TNFα. Como resultado, ocorre a desmielenización das neuronas. O TGF-β tamén induce o crecemento dos oligodendrocitos (células produtoras da vaíña de mielina). Por tanto, o decrecemento dos niveis de TGF-β durante a esclerose múltiple pode tamén impedir a remielinación das neuronas.
Outras
Atópanse maiores concentracións de TGF-β no sangue e líquido cefalorraquídeo de pacientes de enfermidade de Alzheimer en comparación cos suxietos de conrol, o que suxire un posible papel na fervenza neurodexenerativa que leva ao desenvolvemento dos síntomas e patoloxía da enfermidade de Alzheimer.
En estudos de pacientes de queratocono observouse unha sobreactivación do TGF-β, cun incremento do TGF-β2.
Hai probas substanciais en estudos en animais e nalgúns estudos humanos de que o TGF-β do leite materno pode ser un factor inmunorregulador clave no desenvolvemento da resposta inmunitaria dos nenos pequenos, moderando o risco de enfermidade atópica ou autoinmunidade.
Etxebarria
O elizate de Etxebarria é un concello da provincia vasca de Biscaia, pertencente á comarca do Lea Artibai cunha poboación de 812 habitantes segundo os datos do INE correspondentes ao ano 2006. A extensión do municipio é de 18,10 km² polo que a densidade poboacional é de 44,86 hab./km².
Situada nas proximidades de Markina-Xemein recibe en éuscaro tamén o nome de Etxebarria para distinguilo da outra localidade biscaíña de Etxebarri situada no Gran Bilbao.
Etxebarria significa a casa nova no dialecto biscaíño do éuscaro e é un topónimo e apelido vasco bastante común.
Harana, Anatolia
Harana foi un territorio tribal da zona raiana entre os hititas e Mitanni, que se formou sobre o século –XVI e caeu baixo influencia de Mitanni, ata que a finais do século -XV foi sometida ao Imperio Hitita. Sobre o -1360 o rei Tushratta de Mitanni favoreceu unha revolta nela. Suppiluliumas I, que probabelmente aínda só era príncipe herdeiro hitita, foi á zona e derrotou aos rebeldes.
A Illa, Entrimo
miniatura|Núcleos de poboación da Illa, de [[Venceáns, Entrimo|Venceáns e de Entrimo (a parroquia matriz) no Catastro de Ensenada, 1753.]] San Lourenzo da Illa é unha parroquia do concello ourensán de Entrimo, na comarca da Baixa Limia. Segundo o IGE en 2014 tiña 260 habitantes (124 homes e 136 mulleres) distribuídos en 4 entidades de poboación.
Clara Peeters
Clara Peeters, nada en Antuerpen arredor de 1590 e finada despois de 1621, foi unha pintora flamenga, considerada unha das iniciadoras do bodegón ou natureza morta nos Países Baixos. Caracterizouse por popularizar o uso do autorretrato agachado en obxectos das naturezas mortas que moitos outros artistas emularon.
Consérvanse unhas trinta obras atribuídas a Peeters en todo o mundo, unha das poucas mulleres artistas activa en Europa durante a primeira metade do século XVII.
Traxectoria
miniatura|esquerda|Natureza morta, 1607, asinada "CLARA P 1607", cun [[pretzel tamén con forma de P]] A biografía de Clara Peeters é moi pouco coñecida. En xeral, os estudosos indican que a súa obra apunta a que fose nativa de Antuerpen. Os arquivos desta cidade gardan un rexistro dunha Clara Peeters, filla de Jean (Jan) Peeters, que foi bautizada o 15 de maio de 1594 na igrexa de santa Walburga. Un segundo documento informa dun matrimonio entre unha Clara Peeters e Henricus Joosen o 31 de maio de 1639, na mesma igrexa. Con todo, tanto o nome Clara como especialmente o apelido Peeters eran comúns en Antuerpen. Que fose bautizada en 1594 implicaría que as pinturas datadas en 1607 as faría con doce ou trece anos. Algúns estudosos dubidan que estas obras puidesen ser feitas por unha persoa tan nova e opinan que Peeters debeu nacer na década de 1580.
Descoñécese todo o relativo á súa formación, aínda que o seu estilo amosa relacións coa obra de Osias Beert. A maioría dos artistas, así como os aprendices incluíanse nos rexistros da Guilda de San Lucas. Porén, o seu nome non se atopa nos arquivos de Antuerpen nin nos de Amsterdam, Haarlem, Delft, A Haia ou Middelburg. Os estudosos especulan que puido ser a filla dun pintor, e polo tanto non sería un requisito que fose incluída nos rexistros dos aprendices. Quizais o motivo é o feito de que se perdesen os arquivos da Guilda de Antuerpen entre os anos 1607 e 1628, e algúns dos nomes só se coñecen a través doutros documentos. Polo menos unha das pinturas de Peeters leva o selo da Guilda de Antuerpen na súa parte posterior, indicando que de feito era un membro, ou que polo menos traballaba en paneis feitos por membros da Guilda.
Peeters estaba establecida en Amsterdam en 1611 e documentouse unha estadía na Haia en 1617. Algúns investigadores suxeriron que ao non haber obras coñecidas de Peeters posteriores a 1621, deixou de pintar tras casar, como fixo Judith Leyster. A causa da cantidade de copias aparentes da súa obra feitas por diferentes mans, hai quen especulou con que dirixise unha pequena escola de artistas. Dúas naturezas mortas da década de 1630 co seu estilo e asinadas CP, están consideradas actualmente anónimas e non realizadas por ela. Supostamente se rexistrou unha pintura súa datada en 1657 que agora estaría perdida, e que sería moi posterior á data das súas obras conservadas. Non obstante, a falta de documentación máis precisa, o período de actividade probable, en que quedan comprendidas as súas obras asinadas, iría de 1607 a 1621.
Non se conservan rexistros que informen da data de falecemento de Peeters; porén, os investigadores especulan con varias datas: 1621 ou posterior; despois de 1654; despois de 1657; 1659 e 1676.
Obra
Peeters estaba especializada no xénero do bodegón, en particular como autora de escenas de almorzo e florais en que obxectos preciosos de metal ou de cerámica se acumulan aparentemente desordenados xunto con flores, froitos e pezas de pesca ou caza creando un conxunto multicor.
Meticulosa no detalle, Peeters incluíu pequenos autorretratos en miniatura nos reflexos das copas dalgúns dos seus bodegóns. Tamén era moi hábil para distinguir texturas. Algúns autores apuntan que nas súas pinturas existen simbolismos relixiosos, singularmente no Bodegón cun peixe e un gato (Museo Nacional de Mulleres Artistas), en que o peixe, símbolo de Cristo, estaría colocado na posición dunha cruz. miniatura|250x250px|Mesa, 1611, óleo sobre táboa, 52×73 cm. Madrid, [[Museo do Prado, procedente da colección da raíña Isabel de Farnesio]] Clara Peeters aparece citada por Wendy Wasserstein en The Heidi Chronicles, onde a escritora estadounidense afirma na súa primeira escena que a obra de Peeters foi infravalorada debido ao seu sexo.
O Museo do Prado conta con catro dos seus bodegóns, procedentes da colección real e tres deles asinados en 1611; constitúe o grupo de obras máis amplo que se pode ver nun único museo, pois a produción coñecida de Peeters é moi escasa e está desperdigada en múltiples coleccións, varias delas privadas.
En 2016 Clara Peeters converteuse na primeira muller protagonista dunha exposición no Prado, organizada coa colaboración do Museo Real de Belas Artes de Antuerpen. Xunto coa exposición púxose o foco na situación das mulleres artistas de principios da Europa Moderna. Entre as poucas mulleres pintoras dese tempo non estaba permitido o debuxo anatómico, que implicaba o estudo a partir do natural de corpos masculinos espidos. Isto reducía as oportunidades de aprendizaxe e por iso moitas pintoras se especializaron no bodegón.
Simona Halep
Simona Halep, nada en Constancia o 27 de setembro de 1991, é unha tenista romanesa.
Gañou 15 títulos da WTA e o seu mellor resultado nun Grand Slam foi o de finalista de Roland Garros no ano 2014, onde perdeu a final contra a rusa Maria Sharapova. Na edición do 2017, repetiu derrota na final coa letoa Jeļena Ostapenko, de só vinte anos. Grazas á súa actuación no torneo francés de 2017 volveu acadar o segundo posto na clasificación da WTA que é a súa mellor clasificación persoal e tamén a mellor na historia de Romanía.
Traxectoria
Simona pertence a minoría arromanesa, é filla de Stere e Tania Halep, o seu pai xogou ó fútbol no Săgeata Stejaru nas divisións máis humildes do fútbol romanés. Ela comezou a xogar o tenis con catro anos imitando o seu irmán, con dezaseis anos mudouse a Bucarest e un ano mais tarde someteuse a unha operación cirúrxica de redución de peito para seguir mellorando como tenista. Tras ter gañado Roland Garros na categoría Júnior, e despois da operación, Simona comezou a mellorar os seus resultados e a escalar posicións na clasificación da WTA.
2010
No 2010 Halep fai a súa primeira grande actuación no circuíto, cando no Andalucía Tennis Experience de Marbella acada os cuartos de final chegando dende a rolda clasificatoria. Despois continuou cunha impresionante progresión, acadando a final do torneo Grand Prix SAR La Princesse Lalla Meryem de Fez, onde so cedería na final ante a checa Iveta Benešová.
En maio consegue meterse por primeira vez no cadro final dun Grand Slam en Roland Garros, caendo en primeira rolda ante Samantha Stosur, que sería finalista nesa mesma edición do torneo. No US Open correu a mesma sorte na primeira rolda ante Jelena Janković.
2011
miniatura|Halep no Aberto BCR de Romanía de Mulleres de 2011.
En abril repite como finalista do Grand Prix SAR La Princesse Lalla Meryem de Fez, pero foi quen de superar á italiana Alberta Brianti na final.
En Roland Garros cae en segunda rolda outra vez contra Samantha Stosur. Uns meses despois métese na rolda final de Wimbledon por primeira vez na súa carreira e cae na segunda eliminatoria ante Serena Williams nun partido de tres sets.
Chega a semifinais no Aberto BCR de Romanía de Mulleres perdendo ante a española Laura Pous Tió. Na Rogers Cup de Toronto é eliminada en segunda rolda por Lucie Safarova, despois de gañarlle a rusa Svetlana Kuznetsova na primeira. Esa vitoria ante Kuznetsova sería a primeira ante unha top-20 da clasificación da WTA.
No US Open acadou a primeira vitoria ante unha tenista do Top 10, a chinesa Li Na, mais caeu ante Carla Suárez na segunda rolda.
2012
Chegou á final de Bruxelas, onde caeu contra Radwańska, apuntando unha boa actuación en Roland Garros, pero cae na primeira rolda, a mesma sorte que correrá en Wimbledon e representando o seu país no torneo olímpico dos Xogos de Londres, disputados no All England Lawn Tennis and Croquet Club, a mesma sede que o torneo británico sobre herba. No curto Grand Slam da tempada, o US Open, so alcanza a segunda rolda.
2013
O 2013 foi o ano da explosión para Halep, comezou no número 47 da clasificación e nos tres primeiros torneos, o ASB Classic de Auckland, o Internacional de Hobart e o Open de Australia, so colleita derrotas. Pero no mes de maio todo cambia no Internacional de Roma, onde se planta nas semifinais deixando polo camiño a Svetlana Kuznetsova, Agneska Radwańska e Jelena Jankovic. Cae contra Serena Williams na final, ela mesma referiuse a este paso adiante coas seguintes palabras: "O que cambiou foi que me permitín a min mesma estar relaxada na pista e quitarme a presión de enriba. Díxenme a min mesma que tiña que desfrutar e desfrutar do xogo"
En Roland Garros as cousas non marchan ben e cae en primeira rolda ante Carla Suárez, pero xusto despois chegan os seus primeiros triunfos no torneo de Nürenberg, derrotando a Andrea Petkovic e no Topshelf Open nos Países Baixos, encadeando estes triunfos en dúas semanas consecutivas. En Wimbledon caeu en segunda rolda ante Li Na, pero en xullo xa estaba dentro do top-30.
Consegue o terceiro título da súa carreira no Gran Premio de Budapest, e alcanza os cuartos en Cincinati para caer outra vez ante Serena Williams. Consegue o New Haven Open ante Petra Kvitová, o seu primeiro torneo Premier. No US Open consegue avanzar ata a cuarta rolda, o seu mellor Grand Slam ata ese momento.
Simona remata o ano sendo a segunda tenista con máis títulos, só por detrás de Serena Williams e sendo a única en gañar en herba, terra batida, pista dura e pista indoor. Por todo isto a WTA concedeulle o galardón de Tenista con máis mellora no 2013.