cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Transducina
Mecanismo de activación
A interacción coa rodopsina fotolizada abre o sitio de unión do GTP para permitir un rápido intercambio de GDP por GTP. O sitio de unión está na conformación pechada en ausencia de rodopsina fotolizada. Normalmente na conformación pechada unha hélice α localizada preto do sitio de unión está nunha posición que dificulta o intercambio GTP/GDP. Un cambio conformacional da Tα pola rodopsina fotolizada causa a inclinación da hélice, abrindo o sitio de unión do GTP.
Unha vez que o GTP se intercambiou por GDP, o complexo GTP-Tα sofre dous cambios principais: a disociación da rodopsina fotolizada e a subunidade Tβγ e a exposición do sitio de unión da fosfodiesterase (PDE) para a interacción coa fosfodiesterase latente. Os cambios conformacionais iniciados na transducina pola unión do GTP son transmitidos ao sitio de unión da fosfodiesterase e causan que quede exposta para unirse á fosfodiesterase. Os cambios conformacionais inducidos polo GTP poderían tamén distorsionar o sitio de unión rodopsina/Tβγ e levar á disociación do complexo GTP-Tα.
O complexo Tβγ
Unha idea subxacente que se asume para as proteínas G é que as subunidades α, β e γ están presentes na mesma concentración. Porén, hai evidencias de que hai máis Tβ e Tγ que Tα nos segmentos externos dos bastóns. O exceso de Tβ e Tγ parece estar flotando libremente arredor do segmento externo do bastón, aínda que estas subunidades non poden asociarse coa Tα nun momento dado. Unha posible explicación para lo exceso de Tβγ é o incremento da dispoñibilidade de Tα para que se volva a unir. Como Tβγ é fundamental para a unión da transducina, a readquisición da conformación heterotrimérica podería causar unha unión máis rápida a outra molécula de GTP e así a unha fototransdución máis rápida.
Aínda que se dixo que Tβγ é crucial para a unión de Tα á rodopsina, hai tamén probas de que Tβγ pode ter un papel máis esencial e posiblemente directo no intercambio de nucleótidos do que previamente se pensaba. A rodopsina causa especificamente un cambio conformacional no carboxilo terminal da subunidade Tγ. Este cambio finalmente regula o intercambio de nucleótidos alostérico en Tα. Este dominio podería servir como unha área principal para as interaccións coa rodopsina e para que a rodopsina regule o intercambio de nucleótidos en Tα. A activación da proteína G transducina pola rodopsina pensábase que procedía por un mecanismo de panca. A unión da rodopsina causa a formación da hélice no carboxilo terminal de Tγ e xunta os carboxilo de Tγ e Tα para que queden próximos e iso facilite o intercambio de nucleótidos.
As mutacións neste dominio impiden a interacción rodopsina-transducina. Este cambio conformacional en Tγ pode ser preservado na familia da subunidade γ da proteína G.
Interacción coa GMPc fosfodiesterase e desactivación
A activación da transducina finalmente ten como resultado a estimulación da molécula efectora biolóxica GMPc fosfodiesterase, un oligómero con subunidades α, β e dúas subunidades inhibitorias γ. As subunidades α e β son as subunidades de maior peso molecular e constitúen o residuo catalítico da fosfodiesterase.
No sistema de fototransdución, a Tα unida a GTP da transducina únese á subunidade γ da fosfodiesterase. Propuxéronse dous mecanismos para a activación da fosfodiesterase. O primeiro propón que a Tα unida a GTP provoca a liberación da subunidade γ da fosfodiesterase das subinidades catalíticas para activar a hidrólise. O segundo mecanismo máis probable propón que a unión causa un cambio posicional da subunidade γ, permitindo unha mellor accesibilidade da subunidade catalítica para a hidrólise do GMPc. A actividade de GTPase da Tα hidroliza o GTP a GDP e cambia a conformación da subunidade Tα, incrementando a súa afinidade de unión ás subunidades α e β da fosfodiesterase. A unión de Tα a estas subunidades máis grandes ten como resultado outro cambio conformacional na fosfodiesterase e inhibe a capacidade de hidrólise da subunidade catalítica. Este sitio de unión da subunidade molecular máis grande pode producirse inmediatamente ao lado do sitio de unión de Tα na subunidade γ.
Aínda que o mecanismo tradicional consiste na activación da fosfodiesterase pola Tα unida a GTP, demostrouse que a Tα unida a GDP tamén ten a capacidade de activar a fosfodiesterase. Experimentos de activación da fosfodiesterase na escuridade (e sen a presenza de GTP) mostran unha pequena pero reproducible activación da fosfodiesterase. Isto pode explicarse pola activación da fosfodiesterase por moléculas libres de Tα unida a GDP. Porén, a afinidade da subunidade γ da fosfodiesterase pola Tα con GDP unido parece ser unhas 100 veces menor que para a Tα unida a GTP. O mecanismo polo cal a Tα unida a GDP activa a fosfodiesterase segue sendo descoñecido, mais especúlase que é similar á activación da fosfodiesterase pola Tα unida a GTP.
Vaca (filme)
Vaca (en Twarz) é un filme polaco de 2018 dirixido por Małgorzata Szumowska. Foi escollido para competir polo Oso de Ouro na sección de competición principal da 68ª edición do Festival Internacional de Cinema de Berlín. O filme foi galardoado co Gran Premio do Xurado no festival.
Transducina
Interacción coa GMPc fosfodiesterase e desactivación
Para impedir a activación da fosfodiesterase na escuridade, a concentración de Tα unida a GDP debería manterse a un mínimo. Este traballo parece ser responsabilidade da Tβγ que mantén a Tα unida a GDP en forma de holotransducina.
Vaca (filme)
Estreouse en galego o 18 de agosto de 2022 na TVG. Foi traducido por Manuel Arca Castro, con revisión de Katrin Ballesteros dende o polaco.
Sinopse
Dende o 6 de novembro de 2010, en Świebodzin, no oeste de Polonia, érguese a estatua de Xesucristo máis alta do mundo, a estatua de Cristo Rei de Świebodzin con 36 metros sen contar a base. En 2013, un home de 33 anos, vítima dun accidente laboral, foi sometido ao primeiro transplante facial realizado en Polonia. O filme fusiona estes dous récords nacionais de Polonia na súa historia.
Transducina
Interacción coa GMPc fosfodiesterase e desactivación
Para a desactivación, debe producirse a hidrólise do GTP unido feita pola Tα para a desactivación de Tα e devolver a transducina á súa forma basal. Porén, a simple hidrolise do GTP pode non ser necesariamente dabondo para desactivar a fosfodiesterase. A Tβγ volve actuar aquí outra vez cun importante papel na desactivación da fosfodiesterase. A adición de Tβγ facilita a inhibición do residuo catalítico da fosfodiesterase porque se une co complexo Tα-GTP. A forma reasociada da transducina xa non pode unirse á fosfodiesterase. Isto libera a fosfodiesterase para reacoplarse e fotolizar rodopsina e fai que a fosfodiesterase volva ao seu estado inicial para esperar a activación por outra Tα unida a GTP.
Proteína intrinsecamente desordenada
miniatura|300px|Flexibilidade conformacional na proteína [[proteína SUMO|SUMO-1 (PDB:1a5r). A parte cental mostra unha estrutura relativamente ordenada. Inversamente, as rexións N- e C-terminais (esquerda e dereita, respectivamente) mostran unha ‘desorde intrínseca’, aínda que persiste unha rexión helicoidal curta na cola N-terminal. Foron morfeados dez modelos RMN alternativos. Elementos da estrutura secundaria: α-hélices (vermello), follas β (frechas azuis). ]]
En bioloxía molecular, unha proteína intinsecamente desordenada ou proteína intrinsecamente e desestruturada (PID ou, en inglés, IDP) é unha proteína que carece dunha estutura tridimensional fixa ou ordenada, tipicamente en ausencia das moléculas coas cales establece unha interacción macromolecular, como outras proteínas ou ARN. As PIDs poden ser desde proteínas totalmente desestruturadas a parcialmente desestruturadas e inclúen pelotas aleatorias, agregados similares a un glóbulo fundido ou rexións enlazadoras flexibles en proteínas grandes multidominio.
Ás veces considéranse unha clase máis de proteínas xunto coas globulares, fibrosas e de membrana.
As PIDs son unha clase grande e funcionalmente importante de proteínas e o seu descubrimento desbotou a idea de que as estruturas tridimensionais das proteínas deben ser fixas para poder cumprir as súas funcións biolóxicas. Por exemplo, as PIDs foron identificadas como participantes nas interaccións débiles multivalentes que son moi cooperativas e dinámicas, o que as fai importantes na regulación do ADN e na sinalización celular. Moitas PIDs poden tamén adoptar unha estrutura tridimensional fixa unha vez que se unen a outras moléculas. En conxunto, as PIDs son diferentes das proteínas estruturadas en moitos aspectos e adoitan ter unha distintiva función, estrutura, secuencia, interaccións, evolución e regulación.
Historia
Porén, durante as décadas seguintes moitas rexións grandes de proteínas non podían determinarse cos datos de raios X, o que indicaba que ocupaban múltiples posicións, que se igualaban nos mapas de densidade electrónica. A falta de posicións únicas fixas en relación coa retícula cristalina suxería que esas rexións estaban "desordenadas". A especroscopia de proteínas por resonancia magnética nuclear tamén demostraba a presenza de grandes rexións enlazadoras flexibles e terminais en moitos conxuntos estruturais resoltos estruturalmente.
En 2001 Dunker preguntouse se a nova información atopada fora ignorada durante 50 anos e máis análises cuantitativos estiveron dispoñibles na década de 2000. Na década de 2010 xa estaba claro que as PIDs son comúns entre as proteínas relacionadas con enfermidades, como a alfa-sinucleína e a proteína tau.
Abundancia
Hoxe acéptase en xeral que as proteínas existen como un conxunto de estruturas similares con algunhas rexións máis restrinxidas que outras. As PIDs ocupan o extremo deste espectro de flexibilidade e inclúen proteínas con considerable tendencia de estrutura local ou conxuntos multidominios flexibles.
As predicións bioinformáticas indicaron que a desorde intrínseca é máis común nos xenomas e proteomas que nas estruturas coñecidas na base de datos de estrutura das proteínas. Baseándose na predición DISOPRED2, aparecen segmentos desordenados longos (>30 residuos) no 2,0% das arqueas, o 4,2% das eubacterias e o 33,0% das proteínas eucariotas, incluíndo certas proteínas relacionadas con enfermidades.
Funcións biolóxicas
As rexións desordenadas moi dinámicas das proteínas foron ligadas a fenómenos funcionalmente importantes como a regulación alostérica e a catálise encimática. Moitas proteínas desordenadas teñen afinidade de unión cos seus receptores regulada por modificacións postraducionais, e propúxose que a flexibilidade das proteínas desordenadas satisfai as diferentes necesidades conformacionais para unirse aos encimas modificantes así como aos seus receptores. A desorde intrínseca está especialmente enriquecida en proteínas implicadas na sinalización celular, a transcrición e as funcións de remodelación da cromatina. Os xenes que naceron recentemente de novo tenden a ter unha maior desorde.
Motivos liñais
Os motivos liñais son segmentos de proteínas desordendos curtos que serven de mediadores das interaccións funcionais con outras proteínas ou outras biomoléculas (ARN, ADN, azucres etc.). Moitas funcións dos motivos liñais están asociadas coa regulación celular, por exemplo no control da forma da célula, localización subcelular de proteínas individuais e recambio proteico regulado. A miúdo, as modificacións postraducionais como a fosforilación axustan a afinidade (non raramente en varias ordes de magnitude) de motivos liñais individuais para interaccións específicas. A evolución relativamente rápida e o número relativamente pequeno de restricións estruturais para establecer novas interfaces (de baixa afinidade) fai que sexa especialmente complicado detectar os motivos liñais, pero os seus papeis biolóxicos tan frecuentes e o feito de que moitos virus imiten/se apropien de motivos liñais para recodificar eficientemente células infectadas subliña a urxencia de investigar este interesante asunto. A diferenza das proteínas globulares, as PIDs non teñen petos activos dispostos espacialmente. Non obstante, no 80% das PIDs das que se fixo unha caracterización estrutural detallada por RMN (unhas 3 ducias) hai motivos liñais denominados PreSMos (motivos preestruturados) que son elementos de estrutura secundaria transitorios preparados para o recoñecemento de dianas. En varios casos demostrouse que estas estruturas transitorias se converten en estruturas secundarias completas e estables, por exemplo, hélices, na unión a dianas. Por tanto, os PreSMos son os sitios activos supostos das PIDs.
Pregamento acoplado e unión
A capacidade das proteínas desordenadas de unirse a moléculas e así exerceren a súa función, mostra que a estabilidade non é unha condición necesaria. Moitos sitios funcionais curtos, por exemplo motivos liñais curtos están sobrerepresentados nas proteínas desordenadas. As proteínas desordenadas e os motivos liñais curtos son especialmente abundantes en moitos virus de ARN, como o virus Hendra, virus da hepatite C (HCV), VIH-1 e papilomavirus humanos. Isto permite que eses virus superen os seus xenomas moi limitados informacionalmente ao facilitar a unión e manipulación de un gran número de proteínas das células hóspede.
Desorde no estado unido (complexos borrosos)
As PIDs poden manter a súa liberdade conformacional mesmo cando se unen especificamente a outras proteínas. A desorde estrutural no estado unido pode ser estática ou dinámica. En complexos borrosos (fuzzy) a multiplicidade estrutural é necesaria para o funcionamento e manipulación dos cambios de actividade da rexión desordenada unida a moléculas. O conxunto conformacional do complexo modúlase por modificacións postraducionais ou interaccións con proteínas. A especificidade das proteínas que se unen ao ADN a miúdo depende da lonxitude das rexións borrosas, a cal varía por empalme alternativo. Algúns complexos borrosos poden presentar unha alta afinidade de unión, aínda que outros estudos mostraron valores de afinidade diferentes para o mesmo sistema nun réxime de diferentes concentracións.
Aspectos estruturais
As PIDs adoptan moitas estruturas diferentes in vivo segundo as condicións da célula, creando un conxunto conformacional ou estutural.
Por tanto, as súas estruturas están fortemente relacionadas coa función. Porén, só unhas poucas proteínas están totalmente desordenadas no seu estado nativo. A desorde atópase maiormente en rexións intrinsecamente desordenadas (RIDs ou, en inglés, IDRs) dentro dunha proteína que polo demais está ben estruturada. O termo proteína intrinsecamente desordenada inclúe, pois, proteínas que conteñen RIDs así como proteínas completamente desordenadas.
A existencia e tipo de desorde da proteína está codificada na súa secuencia de aminoácidos. En xeral, as PIDs caracterízanse por un baixo contido de aminoácidos hidrófobos voluminosos e unha alta proporción de aminoácidos polares e cargados, xeralmente considerados de baixa hidrofobicidade. Esta propiedade fai que teñan boas interaccións coa auga. Ademais, as cargas netas altas promoven a desorde debido á repulsión electrostática resultante de residuos de igual carga. Así, as secuencias desordenadas non poden enterrar suficientemente un núcleo hidrofóbico para pregarse formando proteínas globulares estables. Nalgúns casos, a presenza de grupos hidrófobos en secuencias desordenadas proporciona as pistas para identificar as rexións que sofren pregamento acoplado e unión (en referencia ao seu papel biolóxico). Moitas proteínas desordenadas revelan rexións sen ningunha estrutura secundaria regular. Estas rexións poden denominarse flexibles, comparadas cos bucles estruturados. Mentres que estes últimos son ríxidos e só conteñen un conxunto de ángulos de Ramachandran, os PIDs implican múltiples conxuntos de ángulos. O termo flexibilidade tamén se usa para as proteínas ben estruturadas, pero nelas describe un fenómeno diferente neste contexto das proteínas desordenadas. A flexibilidade en proteínas estruturadas está ligada a un estado de equilibrio, mentres que isto non é así en PIDs. Moitas proteínas desordenadas tamén teñen secuencias de baixa complexidade, é dicir, secuencias con sobrerrepresentación duns poucos residuos. Mentres que as secuencias de baixa complexidade son unha forte indicación de desorde, o inverso non é necesariamente certo, é dicir, non todas as proteínas desordenadas teñen secuecnias de baixa complexidade. As proteínas desordenadas teñen un baixo contido de estrutura secundaria predita.
Debido á natureza desordenada destas proteínas, desenvolvéronse estratexias topolóxicas para investigar os padróns conformacionais nas súas dinámicas. Por exemplo, aplicouse a topoloxía de circuítos para rastrear a dinámica de dominios de proteínas desordenadas. Ao empregarmos unha estratexia topolóxica, podemos caracterizar os motivos de acordo coa súa constitución topolóxica e a escala de tempo da súa formación.
Validación experimental
As PIDs poden validarse en varios contextos. A maioría das estratexias de validación experimental das PIDs están restrinxidas a proteínas extraídas ou purificadas, mentres que algunhas estratexias experimentais novas tratan de explorar as conformacións in vivo e as variacións estruturais das PIDs dentro de células vivas intactas e facer comparacións sistemáticas entre as súas dinámicas in vivo e in vitro.
Estratexias in vivo
A primeira evidencia directa da persistencia in vivo de desorde intrínseca conseguiuse con RMN en células por electroporación dunha PID purificada e a recuperación de células a un estado intacto.
A validación in vivo a máis longa escala de predicións de rexións intrinsecamente desestruturadas (RIDs) é agora posible usando o "pintado" con biotina.
Estratexias in vitro
As PIDs, unha vez purificadas, poden identificarse por varios métodos experimentais. O método principal para obter información sobre as rexións desordenadas dunha proteína é espectroscopia de RMN. A falta de densidade electrónica en estudos de cristalografía de raios X pode tamén ser un signo de desorde.
As proteínas pregadas teñen unha alta densidade (volume específico parcial de 0,72-0,74 mL/g) e un radio de xiro proporcionalmente pequeno. Por tanto, as proteínas non pregadas poden detectrse por métodos que son sensibles ao tamaño molecular, densidade ou arrastre hidrodinámico, tales como a cromatografía de exclusión por tamaño, ultracentrifugación analítica, dispersión de raios X de ángulo pequeno (SAXS) e medidas da constatne difusión. As proteínas non pregadas tamén se caracterizan pola súa falta de estrutura secundaria, cando se avalían por dicroísmo circular de UV distante (170-250 nm) (mínimo pronunciado a ~200 nm) ou espectroscopia de infravermello. As proteínas non pregadas teñen tamén grupos do esqueleto peptídico expostos ao solvente, así que son cortadas doadamente por proteases, sofren un rápido intercambio de hidróxeno-deuterio e mostran unha pequena dispersión (<1 ppm) nos seus desprazamentos químicos 1H amida cando se miden por RMN. (As proteínas pregadas mostran tipicamente dispersións de ata 5 ppm para os protóns de amidas.) Recentemente, introducíronse novos métodos como a proteólise paralela rápida (FASTpp), que permiten determinar a fracción pregada/desordenada sen necesidade de purificación. Usando FASTpp poden detectarse mesmo diferenzas sutís na estabilidade de mutacións de cambio de sentido, a unión de moléculas á proteína e o pregamento inducido por (auto)polimerización de, por exemplo, hélices superenroladas, como se demostrou recentemente utilizando a interacción das proteínas tropomiosina-troponina. As rexións de proteínas completamente desestruturadas poden validarse experimentalmente pola súa hipersusceptibilidade á proteólise usando tempos de dixestión curtos e concentracións baixas de proteases.
Entre os métodos en masa para estudar a estrutura e dinámica das PIDs están a SAXS para a información da forma de conxuntos, a RMN para o refinamento de conxuntos atómico, a fluorescencia para visualizar interaccións moleculares e transicións conformacionais, a cristalografía de raios X para salientar as rexións máis móbiles en cristais de proteínas que polo demais son ríxidas, a cryo-EM para revelar as partes menos fixas das proteínas, a dispersión da luz para monitorizar as distribucións de tamaños das DIPs ou a súa cinética de agregación, o desprazamento químico de RMN e o dicroísmo circular para monitorizar a estrutura secundaria de PIDs.
Entre os métodos de moléculas simples para estudar PIDs están a spFRET para estudar a flexibilidade conformacional de PIDs e a cinética das transcicións estruturais, pinzas ópticas para imaxes de alta resolución dos conxuntos de PIDs e os seus oligómeros ou agregados, nanoporos para revelar as distribucións de forma globais das PIDs, pinzas magnéticas para estudar as transicións estruturais durante tempos longos a forzas baixas, microscopio de forza atómica de alta velocidade para visualizar directamente a flexibilidade espazo-temporal de PIDs.
Anotación da desorde
miniatura|REMARK465 - densidades electrónicas ausentes na estrutura de raios X que representan a desorde das proteínas (, e [[hormoma do crecemento humana unida a receptor). Compilación de pantallazos da base de datos PDB e representación molecular por VMD. As frechas azuis e vermellas apuntan aos residuos ausentes no receptor e hormona do crecemento, respectivamente.|250px]]
Bases de datos de desorde
Establecéronse bases de datos para anotar secuencias de proteínas con información da desorde intrínseca. A base de datos DisProt contén unha colección de segmentos de proteína curados manualmente que se determinou experimentalmente que eran desordenados. MobiDB é unha base de datos que combina experimentalmente as anotacións de desorde curadas (por exemplo, DisProt) con datos derivados de residuos desaparecidos en estruturas cristalográficas de raios X e rexións flexibles en estruturas de RMN.
Predición de PIDs pola secuencia
Separar as proteínas desordenadas das ordenadas é esencial para a predición da desorde. Un dos primeiros pasos para encontrar un facor que distinga as PIDs das non PIDs é especificar os nesgos na composición de aminoácidos. Os seguintes aminoácidos hidrófilos cargados A, R, G, Q, S, P, E e K foron caracterizados como aminoácidos que promoven a desorde, mentes que os aminoácidos que promoven a orde W, C, F, I, Y, V, L e N son hidrófobos e non cargados. Os restantes aminoácidos H, M, T e D son ambiguos e atópanse tanto en rexións ordenadas coma desordenadas. Unha análise máis recente clasifica os aminoácidos pola súa propensión de formar rexións desordenadas como segue (de promotores de orde a promotores de desorde): W, F, Y, I, M, L, V, N, C, T, A, G, R, D, H, Q, K, S, E, P.
Esta información é a base da maioría dos preditores baseados na secuencia. As rexións con pouca ou ningunha estrutura secundaria, tamén coñecidos como rexións NORS (do inglés NO Regular Secondary structure), e as rexións de baixa complexidade poden deectarse doadamente. Porén, non todas as proteínas desordenadas conteñen tales secuencias de baixa complexidade.
Métodos de predición
Determinar as rexións desordenadas por métodos bioquímicos é moi custoso e leva moito tempo. Debido á natureza variable das PIDs, soamente se poden dcetectar certos aspectos da súa estrutura, así que unha cracterización completa require un gran número de métodos diferentes e experimentos. Isto incrementa máis o gasto da determinación de PIDs. Para superar este obstáculo, creáronse métodos baseados en computadoras para predicir a estrutura e función das proteínas. Un dos principais obxectivos da bioinformática é obter coñecementos por predicións. Tamén se están a desenvolver preditores para as funcións das PIDs, pero principalmente usan información estrutural como sitios de motivos liñais. Hai diferentes estratexias de predición de estruturas de PIDs, como as redes neurais ou cálculos de matrices, baseados en diferentes propiedades estruturais ou biofísicas.
Moitos métodos computacionais aproveitan a información da secuencia para predicir se unha proteína é desordenada. Notables exemplos de dito software son IUPRED e Disopred. Os diferentes métodos poden utilizar distintas definicións de desorde. Os metapreditores mostran un novo concepto, combinando diferentes preditores primarios para crear un preditor máis competente e exacto.
Debido ás diferentes estratexias de predición de proteínas desordenadas, a estimación das súas exactitudes comparadas é bastante difícil. Por exemplo, as redes neurais son a miúdo adestradas sobre diferentes conxuntos de datos. A categoría de predición da desorde é unha parte do experimento bianual CASP que está deseñado para testar métodos segundo a súa exactitude á hora de buscar rexións con estrutura 3D ausente (marcadas en ficheiros PDB como REMARK465, densidades electrónicas ausentes en estruturas de raios X).
Desorde e enfermidades
As PIDs foron implicadas en diversas doenzas. A agregación de proteínas mal pregadas é a causa de moitas sinucleinopatías e toxicidades, xa que esas proteínas empezan a unirse unhas a outras ao chou e poden orixinar cancro ou doenzas cardiovasculares. Por tanto, o mal pregamento pode ocorrer tamén espontaneamente porque se fan millóns de copias de proteínas durante a vida dun organismo. A agregación da PID α-sinucleína pénsase que é a responsable. A flexibilidade estrutural desta proteína xunto coa súa susceptibilidade á modificación na célula causa un mal pregamento e agregación. A xenética, o estrés oxidativo e nitrativo, así como a alteración mitocondrial causan un impacto na flexibilidade estrutural da proteína desestruturada α-sinucleína e os mecanismos de enfermidade asociados. Moitos supresores de tumores clave teñen rexións intrinsecamente desestruturadas, por exemplo p53 e BRCA1. Estas rexións das proteínas son responsables da mediación de moitas outras das súas interaccións. Tomando como modelo os mecanismos de defensa nativos da célula poden desenvolverse fármacos que traten de bloquear o lugar de substratos nocivos e inhibilos, e así contrarrestaren a doenza.
Simulacións por computador
miniatura|Simulación MD da glutarredoxina 1 de [[Trypanosoma brucei. O pregamento de tiorredoxina globular está representado en azul, mentres que a cola N-terminal desordenada o está en verde. De acordo cos resultados MD, a cola desordenada pode estar modulando a dinámica do peto de unión. ]]
Debido á alta heteroxeneidade estrutural, os parámetros experimentais NMR/SAXS obtidos serán unha media do gran número de estados diversos e desordenados (un conxunto de estados desordenados). Por tanto, para comprender as implicacións estruturais destes parámetros experimentais, cómpre unha representación precisa destes conxuntos por simulacións de computador. Poden utilizarse para este propósito simulacións de dinámicas moleculares de todos os átomos, pero o seu uso está limitado pola exactitude dos actuais campos de forzas na representación de proteínas desordenadas. Non obstante, algúns campos de forzas desenvolvéronse explicitamente para estudar proteínas desordenadas optimizando os parámetros do campo de forzas usando datos de RMN dispoñibles para proteínas desordenadas (exemplos son CHARMM 22*, CHARMM 32, Amber ff03* etc.).
Tamén se utilizaron simulacións MD (Molecular Dynamics) restrinxidas por parámetros experimentais para caracterizar proteínas desordenadas. En principio, pódese mostrear o espazo conformacional completo dada unha simulación MD (cun campo de forzas exacto) que se deixe funcionando o suficiente tempo. Debido á heteroxeneidade estrutural tan grande, as escalas de tempo que se necesitan para deixala en funcionamento para este propósito son moi grandes e limitadas polo poder de computación. Porén, foron utilizadas outras técnicas computacionais como as simulacións MD aceleradas, simulacións de intercambio de réplica, metadinámica, simulacións MD multicanónicas, ou métodos que usan representacións de gran groso con solventes implícitos e explícitos   para mostrear un espazo conformacional máis amplo en pequenas escalas de tempo.
Ademais, utilizáronse varios protocolos e métodos de análise de PIDs, tales como estudos baseados en análises cuantitativas do contido GC en xenes e as súas respectivas bandas cromosómicas, para comprender os segmentos funcionais das PIDs.
Julio González Álvarez
Julio González Álvarez, nado en Santa María de Cexo (Verea) cara a 1911 e finado no mesmo concello o 29 de agosto de 1936, foi un mestre e político galego.
Traxectoria
Foi nomeado mestre interino de Pitelos en febreiro de 1930. Membro da Asociación de Trabajadores de la Enseñanza de Orense (ATEO). Obtivo praza como cursillista de 1933 en Famelga en 1934, e permutou con Antonio Vidal Provenza a de Gontán en febreiro de 1935. Co golpe de Estado do 18 de xullo de 1936 escapou a Portugal, pero foi capturado. Detido e destituído o 12 de agosto, foi paseado  con Amadeo López Bello e Silvio Torres Díaz e o seu cadáver apareceu en Poza das Ras (Ourille). Como resultado do proceso de depuración foi sancionado coa separación definitiva do servizo e baixa na escala en abril de 1940. Incoáronlle expediente de responsabilidades políticas.
A noite
Recadou 470 millóns de liras e recibiu a aclamación da crítica pola súa exploración de temas modernistas como o illamento. A noite gañou o Oso de Ouro na 11ª edición do Festival Internacional de Cinema de Berlín, e tamén o Premio David di Donatello ao mellor director en 1961. A noite é considerado o filme central da triloxía que con L'avventura (1960) e rematou con L'eclisse (1962).
Dólar de prata do Monumento aos Axentes da Lei
O dólar de prata do Monumento aos Axentes da Lei é unha moeda conmemorativa, non circulante, emitida pola Casa da Moeda dos Estados Unidos en 1997 e cuñada pola Ceca de Filadelfia.
Esta moeda dun dólar foi autorizada pola Lei 104-329, do 20 de outubro de 1996, pola que se dispuxo a emisión dunha moeda para honrar o servizo e o sacrificio dos axentes da lei e das súas familias, con ocasión do sexto aniversario do monumento erixido en Washington na memoria dos máis de 14.000 homes e mulleres que perderon a súa en acto de servizo.
Deseño
No anverso da moeda, obra de Alfred Maletsky, reprodúcese unha fotografía de Larry Ruggier na que os axentes Kelcy Stefansson e Robert Chelsey, da Policía de Parques dos Estados Unidos, tocan coas súas mans o nome dun compañeiro caído. Completan o anverso os habituais lemas da moeda estadounidense LIBERTY ("Liberdade") e IN GOD WE TRUST ("En Deus confiamos"), así como unha lenda relativa ao tema conmemorado: NATIONAL LAW ENFORCEMENT OFFICIERS MEMORIAL. miniatura|Placa do Monumento aos Axentes da Lei, co emblema no centro, no que se basea o reverso da moeda conmemorativa. Pola súa banda, o reverso, creado polo mesmo gravador, está caracterizado polo emblema do Monumento as Axentes da Lei, composto por un escudo atravesado por unha rosa, que representa os sacrificios realizados polos axentes dos corpos de seguridade. Baixo o escudo está a lenda TO SERVE AND PROTECT ("Para servir e protexer") e o lema E PLURIBUS UNUM. Na parte superior do reverso, o nome do país, e na inferior o valor facial.
Produción e comercialización
A lei que autorizou a emisión destas moedas conmemorativas prevía unha tiraxe máxina de 500.000 de exemplares. A moeda produciuse na Casa da Moeda de Filadelfia, tanto na súa versión estándar como na versión con acabamento especial de fondo espello (proof), e estivo dispoñible para a súa adquisición por parte da poboación desde o 19 de setembro de 1997 ata o 15 de decembro de 1998.
Dado que as vendas non responderon ás estimacións iniciais, a súa produción final foi unicamente de 28.575 moedas na súa condición estándar e 110.428 en versión proof, o que fai un total de 139.003 exemplares.
A moeda comercializouse aos prezos de 32 dólares en condición estándar e 37 en versión proof, e 10 euros do beneficio da venda de cada moeda foron destinados ao National Law Enforcement Officers Memorial Fund, para o mantemento do monumento aos axentes caídos e para establecer un fondo para bolsas de estudos para as familias deses axentes.
Haninge
Haninge é un municipio arquipélago sueco (kommun) do condado de Estocolmo. A súa capital é Handen, que forma parte da área urbana de Estocolmo. No ano 2022 o concello tiña unha poboación de 96 141 habitantes.
Evolución dos flaxelos
A evolución dos flaxelos é o conxunto de procesos e eventos que deron lugar á formación dos primeiros flaxelos nos seres vivos e como este foi cambiando co paso do tempo. Ten grande interese en bioloxía porque as tres variedades coñecidas de flaxelos (eucariota, bacteriano e arqueano) son unha sofisticada estrutura celular que require a interacción de varios sistemas diferentes.
Flaxelo eucariota
miniatura|Flaxelo eucariota. 1–axonema, 2–membrana celular, 3–transporte intraflaxelar, 4–corpo basal, 5–sección transversal dun flaxelo (estrutura 9+2), 6–tripletes de microtúbulos no corpo basal.
Haninge
O nome Haninge formouse aparentemente co sufixo -inge, para nomerar condicións de terreo marcadas, neste caso Hanveden, unha zona de bosque no oeste do concello. Haninge foi probablemente o nome dunha estación postal na parroquia de Österhaninge.
Evolución dos flaxelos
Flaxelo eucariota
Hai dous grupos de modelos que tratan de explicar a orixe evolutiva do flaxelo eucariota. Os flaxelos e os cilios teñen a mesma estrutura e diferéncianse no menor tamaño dos cilios, mentres que o flaxelo bacteriano ten unha estrutura moi diferente (o flaxelo eucariota denominarase cilio máis abaixo para distinguilo do flaxelo bacteriano). Recentes estudos sobre o centro organizador de microtúbulos suxiren que o antepasado común máis recente de todos os eucariotas xa tiña un complexo aparato flaxelar.
Modelos endóxeno, autóxeno e de filiación directa
Estes modelos sosteñen que os cilios se desenvolveron a partir de compoñentes preexistentes do citoesqueleto eucariota (o cal contén tubulina e dineína, tamén utilizada para outras funcións) como unha extensión do aparato do fuso mitótico. A conexión pode aínda verse en varios eucariotas unicelulares que se ramificaron temperanmente na árbore filoxenética, que teñen un corpo basal microtubular, no que os microtúbulos dun extremo forman un cono parecido a un fuso arredor do núcleo, mentres que os microtúbulos do outro extremo proxéctanse fóra da célula e forman o cilio. Outra conexión é que o centríolo, implicado na formación do fuso mitótico en moitos (pero non todos) eucariotas, é homólogo do cilio e en moitos casos é o corpo basal desde o cal crece o cilio.
Un estadio intermedio entre o fuso e o cilio sería un apéndice non natatorio feito de microtúbulos cunha función sometida a selección natural, como incrementar a área superficial, que axuda ao protozoo a permanecer suspendido na auga, incrementando as posibilidades de atoparse con bacterias para comelas ou que serve como pedúnculo para fixar a célula a un substrato sólido.
En canto á orixe dos compoñentes proteicos individuais, un artigo sobre a evolución das dineínas sinala que a familia máis complexa de proteínas da dineína ciliar ten un antepasado aparente nunha dineína citoplasmática máis simple (que á súa vez evolucionou da familia da proteína AAA, que aparece amplamente distribuída en todas as arqueas, bacterias e eucariotas). A duradeira idea de que a tubulina era homóloga da proteína FtsZ bacteriana, baseándose nunha semellanza moi débil na secuencia e algunhas similitides de comportamento, foi confirmada en 1998 pola resolución independente das estruturas tridimensionais de ambas as proteínas.
Alexandre Le Roy
Alexandre Le Roy, C.S.Sp., nado en Saint-Senier-de-Beuvron, no departamento de Mancha o 19 de xaneiro de 1854 e finado en París o 21 de abril de 1938, foi un relixioso espiritano e arcebispo católico latino francés, vigairo apostólico de Gabón de 1892 a 1896, antes de ser elixido superior xeral da súa congregación.
Traxectoria
Naceu nunha familia de granxeiros formada por Jean Le Roy e Victoire Grezel, en Saint-Senier-de-Beuvron (Normandía), o 19 de xaneiro de 1854. Logo de pasar polo seminario de Coutances, foi ordenado sacerdote da Congregación do Espírito Santo o 10 de agosto de 1876. En 1877 foi enviado a Reunión como profesor, e en 1881 viaxou por vez primeira a África, nunha viaxe misioneira por Tanzania.
O 3 de xullo de 1892 foi nomeado vigairo apostólico de Gabón e bispo titular de Alinda. Recibiu a consagración episcopal o 9 de outubro do mesmo ano de mans do bispo de Coutances Abel-Anastase Germain. Como vigairo apostólico foi en contra da política colonial de asimilación dos nativos, ensinando o catecismo aos nenos na súa propia lingua no canto de ensinarlles francés; durante o seu exercicio fundou novas misións no interior de Gabón e fixo unha intensa labor catequética.
O 24 de maio de 1896 foi elixido superior xeral da Congregación do Espírito Santo, cargo que mantivo durante trinta anos, até o 18 de xuño de 1926. Durante ese período foi elevado á dignidade de arcebispo, co título de arcebispo titular de Caria, o 13 de maio de 1921.
Evolución dos flaxelos
Modelos simbiótico, endosimbiótico e exóxeno
Estes modelos sinalan que o cilio evolucionou a partir dunha Gracilicutes simbiótica (bacteria antepasada das espiroquetas e Prosthecobacter) que se adheriu a un primitivo eucariota ou arquea.
A versión moderna da hipótese foi proposta primeiramente por Lynn Margulis. A hipótese, aínda que recibiu moita publicidade, nunca foi amplamente aceptada polos expertos, a diferenza dos moi aceptados argumentos de Margulis sobre a orixe simbiótica de mitocondrias e cloroplastos. Porén, Margulis seguiu promocionando e publicando versións desta hiopótese ata o final da súa vida.
Un punto importante a favor da hipótese simbiótica era que hai eucariotas que usan espiroquetas simbióticas como os seus orgánulos para a motilidade, como os parabasálidos que viven no aparato dixestivo das térmites, como Mixotricha e Trichonympha. Este é un exemplo de cooptación e de flexibilidade dos sistemas biolóxicos, e as homoloxías entre cilio e espiroquetas das que se informou teñen que ser máis investigadas.
A hipótese de Margulis suxire que unha arquea adquiriu proteínas tubulinas dunha eubacteria antepasada de Prosthecobacter. Porén, a homoloxía da tubulina coa replicación bacteriana e a proteína citoesquelética FtsZ (ver citoesqueleto procariota), que era aparentemente nativa das arqueas, suxire unha orixe endóxena da tubulina en lugar dunha transferencia simbiótica.
Flaxelo bacteriano
Flaxelo bacteriano.|miniatura Presentáronse evidencias de que o flaxelo bacteriano evolucionou a partir dun sistema de secreción e transporte de tipo III, dada a semellanza das proteínas de ambos os sistemas.
Todos os sistemas de transporte de tipo III non flaxelares coñecidos ata agora fan a función de exportar (inxectar) toxinas bacterainas en células eucariotas. De xeito similar, os flaxelos crecen exportando flaxelina a través da maquinaria flaxelar. Hipotetízase que o flaxelo evolucionou a partir do sistema secretor de tipo III. Por exemplo, a bacteria causante da peste bubónica Yersinia pestis ten unha ensamblaxe do orgánulo secretor moi similar a un flaxelo complexo, excepto que lle faltan só uns poucos mecanismos e funcións flaxelares, como unha agulla para inxectar toxinas noutras células. Por tanto, o sistema secretor de tipo III serve para apoiar a hipótese de que o flaxelo evolucionou a partir dun sistema de secreción bacteriano máis simple.
Porén, a verdadeira relación podería tamén ser a inversa: investigacións filoxenéticas recentes suxiren fortemente que o sistema de secreción de tipo III evolucionou a partir do flaxelo por medio dunha serie de delecións xénicas.
Flaxelo eubacteriano
O flaxelo eubacteriano é un orgánulo multifuncional. É un dos sistemas de motilidade das bacterias. A estrutura do orgánulo parécese á dun motor con eixe e hélice. Porén, a estrutura dos flaxelos eubacterianos varía baseándose en se os seus sistemas motor funcionan cun fluxo de protóns ou de ións sodio e na complexidade do látego flaxelar. A orixe evolutiva dos flaxelos eubacterianos é probablemente un exemplo de evolución indirecta. Unha hipótese sobre a vía evolutiva do flaxelo eubacteriano argumenta que primeiro evolucionou un sistema secretor, baseándose nos complexos SMC barra e formador de poros. Este pénsase que é o antepasado común do sistema secretor de tipo III e o sistema flaxelar. Despois, introduciuse nesta estrutura unha bomba iónica que melloraba a secreción. A bomba iónica posteriormente converteuse na proteína motora. Isto foi seguido da emerxencia do filamento protoflaxelar como parte da estrutura de secreción de proteínas. A motilidade de deslizamento e retorcemento orixinouse neste estadio ou posteriormente e foi despois refinada na motilidade natatoria.
Flaxelo arqueano
miniatura|Flaxelo de arqueas (arquelo) crenarqueotas. O recentemente dilucidado flaxelo arqueano ou arquelo (archaellum), é análogo, pero non homólogo, do flaxelo bacteriano. Ademais de que non se detectou unha similitude de secuencia entre os xenes dos dous sistemas, o flaxelo arqueano parece crecer pola base en vez de polo extremo e ten uns 15 nanómetros (nm) de diámetro en vez de 20.
Futuras investigacións
Finalmente, o estudo da orixe de todos estes sistemas beneficiaríase grandemente da resolución das cuestións arredor da filoxenia profunda, en canto a cales son os organismos que se ramifican máis profundamente (antes) en cada dominio, e cales son as inter-relacións entre os dominios.
Mar de ardora
ligazón=//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/19/Milky_sea_nightcolor5x5.jpg/260px-Milky_sea_nightcolor5x5.jpg|dereita|miniatura| Efecto do mar de ardora nas costas de [[Somalia no Océano Índico]]O mar de ardora, tamén chamado só ardora ou ardentía, é un fenómeno luminoso no océano no que a superficies de auga mariña brilla de forma translúcida en diferentes tons de azul.
Sarah Woodhead
Sarah Woodhead, nada en Manchester en 1851 e finada en Harrogate en xullo de 1912, foi a primeira muller en presentarse e pasar o exame matemático do Tripos, en 1873.
Educación
A familia de Woodhead pertencía dende había tempo á Society of Friends, polo que ela puido asistir á Ackworth School, unha escola cuáquera que aceptaba tanto fillas como fillos dos seus membros.
Posteriormente Woodhead ingresou no Girton College, o primeiro centro universitario para mulleres que se fundou nas universidades de Oxford ou Cambridge. Como a facultade física aínda non estaba construída, asistiu a cursos creados pola fundadora do Girton, Emily Davies, en Benslow House, Hitchin. En 1873, Woodhead presentouse ao mesmo exame de Matemática Tripos que os estudantes masculinos. Tendo obtido un primeiro posto na Primeira Parte, foi clasificada como equivalente ao Senior Optime no Tripos de matemáticas dese ano. Ese ano, foi a primeira das tres mulleres en completar un Tripos no Girton College – e a única en facelo en matemáticas. As tres "honorary" (máis que graduadas reais) foron coñecidas como "Woodhead, Cook e Lumsden, as Pioneiras do Girton".
Mar de ardora
Efecto
En 1985, un buque de investigación no mar Arábigo tomou mostras de auga durante os mares de ardora. As súas conclusións foron que o efecto foi causado pola bacteria Vibrio harveyi. A ardora tamén adoita ser causada por Noctiluca scintillans, un dinoflaxelado que brilla cando é perturbado e que se atopa nos océanos de gran parte do mundo. En xullo de 2015, en Alleppey, Kerala, India, ocorreu o fenómeno e o Instituto Nacional de Oceanografía e o Departamento de Pesca de Kerala investigouno, descubrindo que as ondas brillantes eran o resultado de Noctiluca scintillans. En 2005, Steven Miller, do Laboratorio de Investigación Naval de Monterey, California, puido combinar imaxes de satélite de 1995 cunha mostra de primeira man dun buque mercante. O programa de satélites meteorolóxicos de defensa dos Estados Unidos mostrou que a área da ardentía era de aproximadamente 15400 km2  (aproximadamente do tamaño do estado de Connecticut). Observouse que o campo luminiscente brillou durante tres noites consecutivas.
Sarah Woodhead
Morte e vida máis tardía
Woodhead casou co arquitecto Christopher Corbett, despois de ter dirixido a súa propia escola en Bolton. Posteriormente converteuse na segunda directora da Bolton School, coñecida entón como Bolton High School for Girls. Cando o seu marido trasladou á familia a Manchester para facerse cargo da súa empresa familiar, ela atopou emprego como inspectora de escolas..
Cando enviuvou, con cincuenta anos, trasladouse a Harrogate e morreu alí en xullo de 1908, aos cincuenta e sete anos.
Mar de ardora
Efecto
Aínda que as fotos monocromáticas fan que este efecto pareza branco, o científico do Instituto de Investigación do Acuario da Baía de Monterey Steven Haddock (autor dun estudo sobre o efecto da ardora) comentou que "a luz producida polas bacterias é en realidade azul, non branca. É branco no gráfico debido ao sensor monocromático que usamos, e pode parecer branco ao ollo porque os bastóns ou bastonetes (as células utilizadas para a visión nocturna) non discriminan a cor." Nas Shetland (onde xeralmente é causada por Noctiluca scintillans), ás veces o a ardora foi descrita como verde. Non se sabe se esta diferenza depende da zona, ou simplemente da percepción dunha cor cianizada como verde.
thumb|[[Noctiluca scintillans varias]]
Etimoloxía
O fenómeno coñécese como mareel nas illas Shetland. Este termo deriva da palabra nórdica *mareld, que se deriva da palabra nórdica antiga mǫrueldr, que é un composto de marr (mero, mar) e eldr (lume). En danés, da mesma raíz é morild. Os cognados de mareel inclúen o termo islandés maurildi que se refire tanto á ardora, como á orde Noctilucales dos dinoflaxelados mariños que producen a bioluminescencia, o termo en lingua danesa morild, e norueguesa morild ou moreld, en sueco mareld e en finés merituli.