cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
A Picheira, O Freixo, As Pontes de García Rodríguez
A Picheira é un lugar da parroquia do Freixo no concello coruñés das Pontes de García Rodríguez na comarca do Eume. Segundo datos do INE, no ano 2014 estaba despoboado.
El abrazo de la serpiente
El abrazo de la serpiente é un filme co-producido por Colombia, Venezuela e a Arxentina dirixido por Ciro Guerra e estreado no 2015. Foi rodado en branco e negro e gañou o Art Cinema Award no Festival de Cannes de 2015. Gañou o premio de mellor filme iberoamericano nos Premios Platino e foi nomeado ó Óscar ó mellor filme en lingua non inglesa na 88ª edición dos premios.
O filme foi rodado en múltiples linguas como o castelá, o alemán, o portugués ou o latín, ademais de linguas amazónicas como o ticuna, o cubeo, o wanano e o witoto.
Produción
miniatura|Cerro Mono e Cerro Pajarito, nos [[Cerros de Mavecure, que aparecen no filme.]]
Localizacións
El abrazo de la serpiente foi rodado na rexión amazónica de Colombia. A rodaxe durou sete semanas no departamento de Vaupés e unha no departamento de Guainía. Os detalles da localización inclúe:
Croissant
thumbnail|Croissants thumbnail|Croissant
Un croissant (pronunciado cruasán) é un bolo orixinario de Austria, elaborado con masa fermentada ou de follado enrolada en forma de media lúa. A verba croissant é francesa e significa crecente. O pan está feito de fariña, azucre, sal, leite, fermento, manteiga e ovo para pincelar.
Etimoloxía
O termo galego croissant é un galicismo, vén pois do francés croissant, AFI: [kʁwa'sɑ̃], “crecente”, aludindo á fase da lúa),.
Historia
A súa orixe atribúese aos panadeiros de Viena, onde era coñecido polo nome de Kipferl desde o século XIII, facéndose de tamaños variados. . Segundo a tradición, en 1683 (Batalla de Viena), mentres os panadeiros traballaban á noite, estes ouviron o balbordo que o inimigo otomán facía ao cavar un túnel, e ao dar a alarma sobre o que estaba a acontecer, conseguiron impedir o éxito do ataque. O formato en crecente sería alusivo á bandeira do Imperio Otomán. Os franceses aínda hoxe chaman a este tipo de pan amanteigado ''viennoiserie’’.
Algunhas pescudas atribúen a súa invención ao comerciante vienés de orixe polaca Franz Georg Kolchitsky que vivía en Constantinopla, onde coñeceu o café en 1475. Despois da batalla, os turcos abandonaron unhas 500 sacas do produto, que Franz apañou e aproveitou para abrir un "café", e onde comezou a servir a bebida. Para acompañar o café, inventou ese pan en forma de crecente.
María Antonieta, orixinaria de Viena, introduciu e popularizou o croissant en Francia, a partir de 1770, onde hoxe é un alimento tradicional do almorzo matinal cunha boa cunca de café con leite. Os nutricionistas recomendan moderación no seu consumo pois contén a metade do seu peso en graxa.
Características
O segredo do croissant está na masa, que debe ser semifollada. A masa semifollada posúe menos graxas, menos dobras e leva fermento biolóxico. As dobras son responsábeis da separación da masa e das camadas de graxa que proporcionan a "follaxe" do croissant.
Un bo croissant debe ter un bo aspecto, como unha lúa en cuarto crecente, cunha crosta crocante e unha bela cor dourada. As puntas deven estar separadas do medio, e o miolo debe ser claro, aerado, e mostrar a consistencia certa.
Os defectos máis comúns son ser engraxado, polo uso de manteiga de menor calidade; masa con sabor moi doce por utilizar moito azucre para mascarar ingredientes mediocres; cor sen uniformidade, por defecto do forno.
Miguel Anxo Martínez Oubiña
Miguel Anxo Martínez Oubiña, nado en Vilanova de Arousa en 1976, é un xornalista e escritor galego.
Traxectoria
Traballa como xornalista na Delegación de Arousa do Faro de Vigo. Gañou o Premio Modesto R. Figueiredo en 2012 co relato "As casas baratas" e volveu gañalo en 2016 con "A vinganza de Valdedeus".
Verpa
Verpa é un xénero de fungos ascomicetos relacionados coas pantorras. En aspecto lembran estes últimos fungos, polo que pertencen ao grupo denominado "falsas pantorras". O xénero ten cinco especies amplamente distribuídas.
O nome Verpa procede do latín, onde significaba 'erección' ou 'pequeno bastón'.
A análise do ADN ribosómico de moitos fungos Pezizales mostrou que o xénero Verpa está estreitamente relacionado cos xéneros Morchella e Disciotis. Por esta razón os tres xéneros están agora incluídos na familia Morchellaceae.
Especies
Entre as especies do xénero salientan:
God Save Our Solomon Islands
God Save Our Solomon Islands é o himno nacional das Illas Salomón. Adoptouse en 1978 tras a súa independencia. O texto foi escrito por Panapasa Balekana e Matila Balekana; e a música por Panapasa Balekana.
Úbeda
O topónimo Úbeda pode facer referencia a:
Fire Dancer
Fire Dancer é un filme afgán-estadounidense de 2002 dirixido por Jawed Wassel. Foi o primeiro filme afgán en ser escollido como candidato para o Óscar ó mellor filme internacional, na 75ª edición dos premios, mais finalmente non foi nomeado.
Real da República Federal de Centroamérica
miniatura|8 reais da República Federal de Centroamérica de [[1831.]]
O real foi a moeda de curso legal da República de Centroamérica e da República Federal de Centroamérica a partir de 1824. O seu múltiplo en ouro era o escudo, que equivalía a dezaseis reais de prata. A derradeira cuñaxe a nome da Federación produciuse en 1851.
Moedas
miniatura|Moeda de ouro de [[1834 con valor de 4 escudos, como múltiplo do real de prata.]]
Starsky & Hutch (videoxogo)
Starsky & Hutch é un videoxogo de combate en vehículos baseado na serie de televisión homónima. O xogo foi lanzado para PlayStation 2, Xbox, Microsoft Windows, Game Boy Advance e GameCube. Unha secuela do xogo estaba en proceso de desenvolvemento e estaba anunciada para o 2004 pero foi cancelado antes do seu lanzamento.
Real da República Federal de Centroamérica
Moedas
Posteriormente cuñaron tamén as cecas de Honduras ( 1/2, 1 e 2 reais) e Costa Rica ( 1/4 , 1/2 , 1 e 2 reais, e 1/2 , 1, 2, 4 e 8 escudos), ata as derradeira cuñaxes de 1851 a nome da Federación.
Ao constituírense as Provincias Unidas do Centro de América foi expandindo o seu uso nos Estados constitutivos da República de Centroamérica, ata que foi substituíndose progresivamente polos respectivos reais de cada república independente: o real costarriqueño, o real salvadoreño, o peso guatemalteco, o peso nicaraguano e o real hondureño.
A Poupariña
O topónimo A Poupariña pode referirse a dous lugares de Galicia:
Crocodilomorfos
O dos crocodilomorfos (Crocodylomorpha) é un grupo de arcosauros no que están incluídos os crocodilianos e os seus parentes extintos.
Durante o Mesozoico e inicios do Cenozoico, os Crocodylomorpha eran moito máis diversos do que hoxe. As formas triásicas eran pequenos animais terrestres activos de constitución lixeira. Foron substituídos durante os inicios do Xurásico por varias formas de augas doces e mariñas. O Xurásico tardío, Cretáceo e Cenozoico viron o florecemento dunha ampla diversidade de liñaxes terrestres e semiacuáticas. Os "modernos" crocodilianos non apareceron ata o Cretáceo final. Entre os crocodilomorfos máis grandes están: o Crocodylus thorbjarnarsoni de 8,2 m de longo, o Deinosuchus riograndensis de 8,9 m, o Machimosaurus hugii de 9,6 m, e o Sarcosuchus imperator de 9,7 m.
Historia evolutiva
miniatura|esquerda|Cranio de [[Sebecus icaeorhinus]] Cando se examinaron as súas especies extintas e o grupo troncal (stem group), a liñaxe crocodiliana (clado Crurotarsi) demostrou que fora un grupo moi diverso e adaptativo de réptiles. Non só son un grupo antigo de animais, polo menos tan vellos coma os dinosauros, senón que tamén evolucionaron nunha gran variedade de formas. As formas iniciais, os esfenosuquios, evolucionaron durante o Triásico tardío, e eran formas terrestres moi gráciles parecidas a galgos.
Durante o Xurásico e Cretáceo, nas formas mariñas da familia Metriorhynchidae, como Metriorhynchus, evolucionaron adquirindo extremidades anteriores que parecían paletas e tiñan unha cola similar á dos modernos peixes. Dakosaurus andiniensis foi unha especie estreitamente relacionada con Metriorhynchus, tiña un cranio que estaba adaptado a comer grandes réptiles mariños. Varias especies terrestres durante o Cretáceo evolucionaron facéndose herbívoras, como Simosuchus clarki e Chimaerasuchus paradoxus. Varias liñaxes durante o Cenozoico fixéronse predadoras completamente terrestres.
Taxonomía e filoxenia
Historicamente, todos os crocodilos vivos e existentes foron indiscriminadamente agrupados na orde Crocodilia. Porén, desde a década de 1980, moitos científicos empezaron a restrinxir a orde Crocodilia ás especies vivas e os seus parentes extintos máis próximos como Mekosuchus. Os demais grupos que antes se coñecían como Crocodilia foron renomeados como Crocodylomorpha e os lixeiramente máis restrinxidos Crocodyliformes. Aos Crocodylomorpha déuselles a categoría de superorde nalgúns estudos do século XX e XXI.
O vello taxon Crocodilia foi subdividido nas subordes:
Mesosuchia é un grupo parafilético, xa que non inclúe os eusuquios (que están incrustados dentro de Mesosuchia). Mesoeucrocodylia foi o nome que se lle deu ao clado que contén os mesosuquios e eusuquios (Whetstone e Whybrow, 1983).
Filoxenia
Velaquí un cladograma modificado a partir de Nesbitt (2011) e Bronzati (2012).
As definicións previas de Crocodilia e Eusuchia non representan axeitadamente a evolución do grupo. O único taxon con nivel de orde que actualmente se considera válido é Crocodilia na actual definición. Os crocodilos prehistóricos están representados por moitos taxons, pero como se poden recoñecer algúns dos grupos maiores das formas extintas, a decisión de delimitar novos clados do nivel de orde xa non é posible. (Benson & Clark, 1988).
Bioloxía
Os Crocodylomorpha comprenden animais de varias formas e tamaños que ocupaban varios hábitats, polo que tamén son moi variados na súa bioloxía. Como a maioría dos réptiles, os Crocodylomorpha eran oviparos, que poñían ovos nun niño ou morea, coñecidos desde o Xuráscio tardío. Os tamaños dos adultos varían entre uns 20 cm de longo como en Knoetschkesuchus a tamaños xigantes como en Sarcosuchus. A maioría dos crocodilomorfos eran carnívoros, pero moitas liñaxes evolucionaron ata converterse en piscívoros obrigados, como os gaviais.
Llan de Cubel
Llan de Cubel é un grupo de folk asturiano. Xurdiu no 1984 ao unírense unha serie de músicos de Oviedo e Cudillero. Fixo a súa primeira aparición pública en novembro dese mesmo ano no II Certame d'Arpa Céltica d'Uviéu.
Suevia (Santiago de Compostela)
Suevia foi unha revista que se definía como "Revista semanal de literatura y arte", publicada en Santiago de Compostela entre 1917 e 1919.
Historia e características
O director foi o mestre e poeta santiagués Manuel Ortiz Novo (1891-1933). Apareceu o 7 de outubro de 1917 e deixou de publicarse o 12 de marzo de 1919. A partir de xaneiro de 1918 mudou a cabeceira pola de Suevia Literaria e pasou a ter unha periodicidade mensual.
O Lourido, Nogueirosa, Pontedeume
O Lourido é un lugar da parroquia de Nogueirosa no concello coruñés de Pontedeume na comarca do Eume. Tiña 26 habitantes no ano 2019 segundo datos do Instituto Nacional de Estadística, dos cales 12 eran homes e 14 eran mulleres.
A Poupariña, O Freixo, As Pontes de García Rodríguez
A Poupariña é un lugar da parroquia do Freixo no concello coruñés das Pontes de García Rodríguez na comarca do Eume. Segundo datos do INE, no ano 2014 tiña 4 habitantes, dos cales 2 eran homes e 2 eran mulleres.
Yannis Ritsos
Yannis Ritsos, nado en Monemvasia (Peloponeso) o 1 de maio de 1909 e finado en Atenas o 11 de novembro de 1990, foi un poeta grego.
Traxectoria
Naceu nunha familia acomodada de propietarios rurais. A súa infancia estivo marcada por desgrazas na familia: ruína económica, morte prematura da nai e do irmán máis vello e internamento do pai nun hospital psiquiátrico. El mesmo debeu pasar catro anos (1927-1931) nun sanatorio para se curar da tuberculose. As lecturas decidírono a converterse nun poeta e nun revolucionario.
Desde 1931 achegouse ao Partido Comunista de Grecia, o KKE. Publicou Tractor en 1934, inspirado no futurismo de Maiakovski, e Pirámides ao ano seguinte. Estas dúas obras logran un equlibrio aínda fráxil entre a fe no futuro, inspirada no ideal comunista, e a desesperanza persoal.
O réxime ditatorial de Metaxas, desde agosto de 1936, obrigou a Ritsos a mostrarse prudente, en especial porque Epitafio fora queimado en público. O poeta pasou entón a explorar algunhas das conquistas do surrealismo: o acceso ao dominio dos soños, as asociacións sorprendentes, a explosión de imaxes e símbolos, o liricismo que mostra a angustia do poeta, lembranzas doces e amargas. Os resultados apareceron en A canción da miña irmá 1937, lida durante a ditadura como símbolo de resistencia pasiva, e Sinfonía da primavera (1938). Theodorakis empregou fragmentos da súa obra como base para a súa Sétima Sinfonía (1983-1984), denominada precisamente Sinfonía da Primavera.
Durante a Guerra civil grega, Ritsos comprometeuse coa resistencia e foi enviado a varios campos de "rehabilitación" durante catro anos: Limnos, Ayios Efstratios e Macronissos. Entre 1967 e 1971, a xunta militar deportouno a Yaros, Leros e finalmente foi posto en liberdade vixiada na illa de Samos pola presión internacional e pola súa fráxil saúde.
Poesía
O poema longo Epitafio (1936) inspírase na morte dun manifestante. Explota a forma da poesía popular tradicional para expresar, nunha linguaxe simple e clara, unha mensaxe conmovedora de fraternidade. A música que Theodorakis compuxo para Epitafio serviu como detonante da revolución cultural grega de 1960.
En Mazurca vella ao ritmo da choiva articulou pola primeira vez a súa ligazón co espazo grego, o sentimento de "ser grego" que se manifesta na memoria histórica e que estará presente en toda a súa obra posterior: Romiossini (Grecidade, 1954, tamén con música de Theodorakis en 1966) é un himno á humillada terra de Grecia. Parte de A dama dos viñedos (1945-1947) fai tamén parte da Sétima Sinfonía de Theodorakis.
O seu paso por campos de rehabilitación aparece recollido en Vixilia (1941-1953) e na longa crónica poética desta década, Distritos do mundo (1949-1951. Pouco despois aparecen as súas mellores obras: Sonata do Luar (1956), premio nacional de poesía, Cando chega o estraño (1958, As vellas e o mar (1958, A casa morta (1959-1962), que introduce os monólogos longos inspirados na mitoloxía e nas traxedias antigas: Orestes (1962-1966) e Filoctetes (1963-1965).
Pura Salceda
Pura Salceda Carballeda, nada na Cidade de México o 24 de agosto de 1961, é unha escritora en galego, castelán e catalán.
Yannis Ritsos
Poesía
Tras a súa deportación a Samos continuou producindo, inspirándose cada vez máis na antigüidade grega: Perséfone (1965-1970), Agamenón (1966-1970), Ismene (1966-1971), Ajax (1967-1969) e Crisotemis 1967-1970, Helena (1970-1972), O retorno de Ifixenia (1971-1972) e Fedra (1974-1975).
Cuarta dimensión recolle todos os textos coa forma de monólogo teatral que se inspiran nos mitos antigos. Os protagonistas atópanse con frecuencia cun conflito ás portas da morte, no momento en que están a facer balance das súas vidas. Diríxense a unha personaxe muda nun discurso chego de digresións e anacronismos. De feito, todos estes poemas son unha meditación sobre a idade madura, a morte, o tempo, o desgaste, historia e existencias familiares tomadas entre as esixencias persoais e os imperativos colectivos, a soidade e a crise dos movementos revolucionarios.
Pura Salceda
Biografía
Filla de emigrantes galegos, desde os tres anos vive en Barcelona. É licenciada en Filoloxía hispánica pola Universidade de Barcelona e doutora en Filoloxía románica pola mesma universidade coa tese Narrativa e dramática na revista “Nós” (1920-1935) (2000). Foi secretaria xeral da Associació Col·legial d’Escriptors de Catalunya (ACEC) de 2010 a 2017. Tamén é membro da AELC (Associació d'Escriptors en Llengua Catalana) e da AELG (Asociación de Escritoras e Escritores en Lingua Galega). Ten sido profesora dos cursos de Lingua e cultura galegas en Cataluña, patrocinados pola Xunta de Galicia, en diversos centros galegos de Cataluña e na Universidade de Barcelona. En 2006 empezou a editar o blog “Sintagma in Blue”.
Yannis Ritsos
Poesía
Ritsos escribiu tamén poemas curtos que pretenden reflectir de maneira conmovedora o pesadelo do seu pobo: Pedra, repetición, barras (1968-1969), Xestos, papeis: O muro no espello (1967-1971). Pasaxe e escalinata (1970), Dezaoito cancionciñas para a patria amarga (1968-1970). A partir de 1970, a súa poesía adoptou a forma de sínteses longas nas que as roturas oníricas, os soños en vixilia e o surreal interveñen constantemente na vida diaria con presenzas estrañas de xente e unha dislocación continua no tempo e no espazo: Facerse (1971-1977), O amortecedor (1976) ou Canción de vitoria (1977-1983, que celebran a fermosura da vida, en tanto que Erótica (1980-1981) é un himno ao amor. As monocordes (1980'' mostra a concentración extrema á que chegou a súa poesía.
Os poemas do seu derradeiro libro, Tarde na noite (1987-1989) están cheos de tristeza e da consciencia das perdas, mais matizadas pola súa humildade, coa que restaura a vida ao seu redor, tentando preservar un fío de esperanza na Creatividade.
Pura Salceda
Biografía
Ten publicados poemas en diversas revistas literarias de España e América; e en varias escolmas: La voz y la escritura (2006), Mujeres Poetas en el País de las Nubes (2007), El Laberinto de Ariadna (2008), México España desde la pasión (2009), ''Trato preferente. Voces esenciales de la poesía actual en español (2010), Poetas con Rosalía V (2010), Cançons de Bressol (2011), Tardes del Laberinto (2011), Guía Viva de Ortodoxos y Heterodoxos en la poesía gallega contemporánea (2012), Los mejores poemas de amor (2013), Anuario de poesía de San Diego. Marca Frontera / San Diego Poetry Annual. Border Mark (2014), ErotizHadas (2014), Amores infieles (2014), Escolma salvaxe. Seis anos de Poesía Salvaxe (2014), Poesía amiga y otros poemigas para Aute (2015), Amour fou. Ebrio desván de amores locos (2015), Cuerp@s. Antología poética (2015), Escritores recónditos (2016), Inmortal amor mortal. De cenizas, la máscara (2017), Manuel María. Libro colectivo de homenaxe (2017), Mediterráneas. Antología de Poesía de autoras del Mediterráneo (2018), Poesia a les caves (2018), Las voces de Ariadna'' (2018).
Yannis Ritsos
Novela
Na década de 1980, Ritsos tamén escribiu novelas: Iconostase dos santos anónimos (1983-1985) é unha colección de nove, nas que fai uso das súas conquistas previas na poesía: liberdade nas metáforas, alternancia do real e o onírico, linguaxe atrevida, florecer dos sentidos nun universo erótico no que os tempos e as idades sempre coexisten.
Antonio Elizondo Cocolina
Antonio Elizondo Cocolina, nado en Madrid o 2 de setembro de 1936, é un exfutbolista español que xogaba na demarcación de dianteiro.
Traxectoria
Formado nas categorías inferiores do Real Madrid CF debutou na Segunda División no Racing de Santander, equipo no que militou tres tempadas. En 1960 volveu a Madrid para xogar no AD Plus Ultra, porén ao ano seguinte fichou polo Celta de Vigo, ao igual que o seu compañeiro de equipo Tellez. No equipo galego destapouse como un gran goleador sendo o máximo anotador do equipo, con 15 goles entre liga e copa. A pesar da súa boa actuación e sen que trascendera as razóns deixou o equipo despois desta primeira tempada, volvendo a xogar en Segunda División algún anos despois no CE Europa.
Peugeot
Peugeot é unha marca francesa fabricante de automóbiles, bicicletas e ciclomotores, fundada polos irmáns Jean-Pierre e Jean-Frédéric Peugeot. Pertence ó grupo PSA Peugeot-Citroën e desde 2021 é unha filial de Stellantis.
Historia
250px|miniatura|dereita|Peugeot 106 reestilizado. A orixe da empresa Peugeot remóntase ós inicios do século XIX, cando Jean-Jacques Peugeot se instala preto de Doubs onde comenza a fabricar muíños de café. Este primeiro medio de produción trae como consecuencia despois do seu falecemento a creación dunha fábrica para a construción de muíños en Sous-Cratet. Os seus dous fillos, Jean-Pierre Peugeot e Jean-Georges Peugeot, crearán posteriormente un imperio produtivo. O menor dos dous, Jean-Pierre, lánzase posteriormente no sector do téxtil en Hérimoncourt. Este terá dous fillos, Jean-Pierre Peugeot júnior e Jean-Frédéric Peugeot, que transformarán o muíño de Sous-Cratet nunha fundación.
É en 1832 cando Jean-Pierre Peugeot funda a sociedade "Peugeot Frères aìnés" para a explotación da fundación de Sous-Cratet. Os resultados son bos e en 1833 unha segunda fábrica en Terre-Blanche é construída. En 1852 Jean-Pierre júnior morre deixando dous fillos, Jules e Émile. Estes dous van a explotar novos sectores do comercio da época.
En 1885 Armand Peugeot interésase por un novo invento, a bicicleta (que segue hoxe en día baixo o nome de Peugeot Cycles). Cabe aclarar que a familia Peugeot destacouse tamén (e aínda o fai) na fabricación artesanal de pimenteiros e saleiros de mesa finamente decorados co león da marca. Tamén fabricaron ferramentas de alta calidade. Finalmente é en 1889 cando Armand se lanza á aventura do automóbil, presentindo o éxito que colleitará este novo medio de transporte. Sen sabelo Armand creou a que é hoxe en día a segunda marca de automóbiles con máis tradición do mundo: Peugeot.
Grupo
Actualmente é o segundo maior construtor europeo por detrás de Volkswagen AG.
Campionato do mundo de Rallies
250px|miniatura|Juuso Pykälistö no seu Peugeot 206 WRC durante o Rally de Suecia 2003 Peugeot foi o dominador dos rallies do Grupo B co Peugeot 205 Turbo 16 durante os anos 1985 e 1986, tanto na categoría de construtores como na de pilotos, con Timo Salonen e Juha Kankkunen. A marca retirouse coa supresión da categoría Grupo B. Peugeot regresou ó campionato do mundo de rallies a finais de 1999 co Peugeot 206 WRC, ganando tres veces o campionato de construtores (2000, 2001 e 2002) e dous o de pilotos con Marcus Grönholm (2000 e 2002). No ano 2004 o Peugeot 206 WRC é substituído polo 307, pero non consegue bos resultados. A finais do 2004 Peugeot anuncia a súa retirada ó rematar o 2005.
Fórmula 1
O propulsor Peugeot mostrouse sempre como un dos máis potentes e fiables nas súas diferentes versións. Peugeot retiraríase da Fórmula 1 en 2000, deixando tras de si a participación en 115 Grandes Premios.
Terapia xénica
miniatura|300px|Terapia xénica utilizando como vector un [[adenovirus. Insírese un novo xene nunha célula transportado polo adenovirus. Se o tratamento ten éxito, o novo xene producirá unha proteína funcional para tratar a doenza.]] A terapia xénica consiste en enviar unha molécula de ácido nucleico ao interior das células do paciente para que funcione como un fármaco que sirva para tratar a súa doenza. O ácido nucleico poden ser expresado como proteínas, interferir coa expresión de proteínas, ou corrixir mutacións xenéticas.
A terapia xénica foi conceptualizada en 1972, por autores que instaban a ter precaución antes de comezar os estudos de terapia xénica en humanos. O primeiro experimento de terapia xénica foi aprobado en 1990 (pola FDA dos Estados Unidos) para tratar un paciente con deficiencia de adenosina desaminase-inmunodeficiencia combinada grave (ADA-SCID). Ata xaneiro de 2014, foran realizados ou aprobados uns 2.000 ensaios clínicos sobre terapia xénica no mundo.
Os primeiros fracasos clínicos levaron á desestimación da terapia xénica durante un tempo. Pero os éxitos conseguidos desde 2006 volveron a atraer ó interese dos investigadores cara a esta técnica; con todo en 2014 aínda era principalmente unha técnica experimental. Entre os ensaios realizados inclúese o tratamento da enfermidade da retina amaurose conxénita de Leber,   a inmunodeficiencia combinada grave ligada ao X, a xa mencionada ADA-SCID, a adrenoleucodistrofia, a leucemia linfocítica crónica, a leucemia linfocítica aguda, o mieloma múltiple, a hemofilia e a enfermidade de Parkinson.
A primeira terapia xénica comercial, chamada Gendicine, foi aprobada na China en 2003 para o tratamento de certos cancros. En 2012 Glybera, un tratamento para un raro trastorno hereditario, podería converterse nun tratamento para uso clínico en Europa e os Estados Unidos despois da aprobación da súa comercialización pola Comisión Europea.
Enfoques
Despois de producírense os primeiros avances en enxeñaría xenética de bacterias, células e pequenos animais, os científicos empezaron a considerar como aplicalos á medicina. Consideráronse dous enfoques principais: a substitución ou a alteración de xenes defectuosos. Os científicos centráronse nas doenzas causadas por trastornos debidos a un só xene, como a fibrose quística, hemofilia, distrofia muscular, talasemia e anemia falciforme. O fármaco actual Glybera trata unha doenza dese tipo, causada por un defecto na lipoproteína lipase.
O ADN debe ser administrado ao paciente, chegar ás células danadas, entrar na célula e expresar ou afectar a unha proteína. Exploráronse moitas técnicas para a entrega do fármaco no lugar axeitado. Os intentos iniciais incorporaban o ADN nun virus producido por enxeñaría para que este cedese o ADN preparado que portaba a un cromosoma. Tamén se exploraron métodos que utilizaban ADN espido, especialmente no contexto do desenvolvemento da aplicación de vacinas.
Na maioría dos estudos de terapia cénica, unha copia do xene funcional insírese no xenoma para compensar o defectivo. Se esta copia simplemente se introduce no hóspede, trátase dunha terapia xénica de adición. Se o que se pretende, por medio da recombinación homóloga, é eliminar a copia defectiva e cambiala pola funcional, trátase dunha terapia de substitución. A proteína codificada polo xene funcional ou terapéutico debe corrixir o defecto que causaba a doenza.
Por tanto, xeralmente, os esforzos están centrados en administrar un xene que causa a expresión dunha proteína funcional que se necesita. Máis recentemente, aproveitouse a mellor comprensión que actualmente se ten do funcionamento das nucleases para facer unha edición do ADN máis directa, utilizando técnicas como o uso de nucleases de dedo de cinc e CRISPR. O vector incorpora xenes en cromosomas. As nucleases expresadas editan despois o cromosoma. En 2014 estes enfoques implicaban a extracción de células dos pacientes, a modificación dun cromosoma e a devolución das células transformadas aos pacientes.
Outras tecnoloxías empregan ácidos nucleicos antisentido, ARN interferente pequeno e outros ADN. Estas tecnoloxías non alteran o ADN, senón que interaccionan directamente con moléculas como o ARN, polo que non actúan igual que a "terapia xénica" clásica.
Tipos
A terapia xénica pode clasificarse en dous tipos segundo o tipo de célulás ás que se aplique:
En células somáticas
Na terapia xénica en células somáticas os xenes terapéuticos son transferidos a unha célula do corpo que non é un gameto, célula da liña xerminal, ou célula nai indiferenciada. Calquera destas modificacións afectan só ao paciente individual, e non van ser herdadas pola proxenie. A terapia de células somáticas representa a liña principal en investigación básica e clínica, na cal se utiliza un ADN terapéutico (xa sexa integrado no xenoma ou en forma dun episoma ou plásmido externo) para tratar a doenza.
Só nos Estados Unidos hai uns 600 ensaios clínicos en marcha que utilizan terapia xénica de células somáticas. A maioría céntranse en trastornos xenéticos, como inmunodeficiencias, hemofilia, talasemia e fibrose quística. Estes trastornos debidos a un só xene son bos candidatos para este tipo de terapia. A corrección completa dun trastorno xenético ou a substitución de moitos xenes non é aínda posible. Só uns poucos ensaios están en fase avanzada.
Nesta terapia téñense proposto dúas liñas de actuación:
A Pillada, Nogueirosa, Pontedeume
A Pillada é un lugar da parroquia de Nogueirosa no concello coruñés de Pontedeume na comarca do Eume. Tiña 19 habitantes no ano 2019 segundo datos do Instituto Nacional de Estadística, dos cales 7 eran homes e 12 eran mulleres.
Terapia xénica
Na liña xerminal
Na terapia xénica da liña xerminal, as células da liña xerminal (espermatozoides ou óvulos) son modificadas pola introdución de xenes funcionais nos seus xenomas. A modificación dunha célula xerminal fai que todas as células do organismo que se enxendre con elas leven o xene modificado. O cambio é, por tanto, herdable e pasa ás seguintes xeracións. En países como Australia, Canadá, Alemaña, Israel, Suíza e os Países Baixos prohibiron a aplicación en humanos da terapía xénica na liña xerminal, por razóns técnicas e éticas, como son o insuficiente coñecemento que temos sobre os seus posibles riscos para as futuras xeracións e o seu maior risco comparada coa terapia xénica en células somáticas. Outros países, como EUA non teñen controis federais específicos sobre a modificación xenética humana (á parte das regulacións da FDA sobre as terapias en xeral).
Vectores
O transporte e cesión do ADN ás células poden facelo distintos vectores ou vehículos. Os dous tipos principais de métodos son o uso de virus recombinantes (ás veces chamados nanopartículas biolóxicas ou vectores virais) ou métodos non virais con ADN como o ADN espido ou complexos de ADN.
Virus
Para replicarse, os virus introducen o seu material xenético na célula hóspede, enganando á maquinaria da célula hóspede para usala para copiar as proteínas virais. Os científicos aproveitan isto para substituír o material xenético do virus por un ADN terapéutico. (O termo "ADN" pode ser unha simplificación xa que algúns virus conteñen ARN, que tamén se pode utilizar na terapia xénica.) Na terapia xénica humana utilizáronse varios virus, como retrovirus, adenovirus, lentivirus, herpes simplex, vaccinia e virus adeno-asociados. Igual que o material xenético dos virus (ADN ou ARN), O ADN terapéutico pode ser deseñado para simplemente servir como unha copia temporal que é degradada naturalmente ou (polo menos teoricamente) entra no xenoma do hóspede, converténdose nunha parte permanente do ADN do hóspede nas células infectadas.
Non viral
Os métodos non virais presentan certas vantaxes sobre os métodos virais, como a produción a grande escala e a baixa inmunoxenicidade no hóspede. Porén, os métodos non virais producían inicialmente menores niveis de transfección e expresión xénica, e así menor eficacia terapéutica.
Entre os métodos de terapia xénica non viral están a inxección de ADN espido, a electroporación, o canón de xenes (disparan sobre as células partículas de ouro recubertas de ADN), a sonoporación, a magnetofección, o uso de oligonucleótidos, lipoplexes, dendrímeros, e nanopartículas orgánicas (ver vectores en terapia xénica).
Problemas
Algúns dos problemas aínda non resoltos que presenta esta terapia son:
Mortes
Nos ensaios clínicos de terapia xénica produciuse a morte de tres pacientes, o que puxo todo ese campo de experimentación en observación. O primeiro caso tivo lugar en 1999 nun paciente afectado por deficiencia de ornitina transcarbamilase, unha doenza xenética hepática ligada ao X. Un paciente de X-SCID morreu de leucemia en 2003. En 2007, un paciente de artrite reumatoide morreu por unha infección, mais a subseguinte investigación concluíu que a morte non estaba relacionada coa terapia xénica.
Década de 1970 e antes
En 1972 Friedmann e Roblin escribiron un artigo en Science titulado "Gene therapy for human genetic disease?" Rogers (1970) foi citado por propoñer que se usase ADN bo exóxeno para substituír o ADN defectuoso en persoas que padecen defectos xenéticos.
Década de 1980
En 1984 deseñouse un sistema vector de retrovirus que podía inserir eficazmente xenes en cromosomas humanos.
Década de 1990
A terapia do cancro de glioblastoma multiforme, o tumor cerebral humano máis común, cuxo resultado adoita ser fatal, empezou en 1992/93. A estratexia utilizaba un vector que expresaba ARN de IGF-I antisentido, e mostrou resultados prometedores en ensaios clínicos. Esta estratexia foi efectiva debido ao mecanismo antitumoral do IGF-I antisentido, que está relacionado con fortes fenómeros inmunes e apoptóticos. A supervivencia media chegou a 21 meses, e nalgúns casos, tres ou catro anos.
En 1992 Claudio Bordignon que traballaba na Vita-Salute San Raffaele University, realizou o primeiro procedemento de terapia xénica usando células nai hematopoéticas como vectores para entregar os xenes cos que se pretendía corrixir doenzas hereditarias. En 2002 este traballo serviu para publicar o primeiro tratamento de terapia xénica exitoso para o SCID. O éxito dun ensaio en moitos centros para tratar nenos con SCID (ou doenza dos "nenos burbulla") desde 2000 e 2002, foi cuestionado cando dous dos nenos tratados desenvolveron unha leucemia. Os ensaios clínicos paráronse temporalmente en 2002, pero reiniciáronse despois de que se revisase a regulación do protocolo nos Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Italia e Alemaña.
En 1993 extraeuse sangue do cordón umbilical e placenta da nai dun neno que nacera con SCID (cuxa condición xa fora detectada nun diagnóstico prenatal), para obter células nai. Obtivéronse os alelos correctos que codifican a adenosina desaminase (ADA) e inseríronse nun retrovirus. Mesturáronse os retrovirus e as células nai, e os virus inseriron o xene nos comosomas das células nai. As células nai así transformadas foron inxectadas no sangue do neno (e tamén inxeccións semanais do encima ADA). Durante catro anos células T orixinadas a partir das células nai, fabricaron un encima ADA funcional utilizando o xene ADA. Posteriormente foi necesario máis tratamento.
A morte dun paciente nos ensaios da terapia xénica nos Estados Unidos en 1999 impediu continuar coa terapia xénica nese país durante un tempo. Como resultado a FDA suspendeu varios ensaios clínicos para reavaliar as prácticas procedimentais e éticas.
Ano 2002
A anemia falciforme pode ser tratada en ratos, que teñen esencialmente o mesmo defecto que causa os casos humanos. Nestes ratos usouse un vector viral para inducir a produción de hemoglobina fetal (HbF), que normalmente se deixa de producir pouco despois do nacemento. Nos humanos, o uso de hidroxiurea para estimular a produción de HbF alivia temporalmente os síntomas da anemia falciforme. Os investigadores demostraron que este tratamento é un medio máis permanente para incrementar a produción de HbF terapéutica.
Un novo enfoque de terapia xénica reparou erros en ARN mensaxeiro derivado de xenes defectuosos. Esta técnica ten o potencial de servir para tratar a talasemia, a fibrose quística e algúns cancros.
Creáronse liposomas de 25 nanómetros de diámetro que poden transportar ADN terapéutico a través dos poros da membrana nuclear.
Ano 2003
En 2003 un equipo de investigación inseriu xenes no cerebro por primeira vez. Utilizaron liposomas cubertos cun polímero chamado polietilén glicol (PEG), os cales, a diferenza dos vectores virais, son pequenos dabondo como para poder cruzar a barreira hematoencefálica.
Gendicine é unha terapia xénica do cancro que entrega ás células o xene supresor de tumores p53 usando un adenovirus modificado por enxeñaría. En 2003, aprobouse na China para o tratamento de carcinoma de células escamosas de pescozo e cabeza.
Ano 2006
Outro equipo informou dun modo co que se podía previr que o sistema inmunitario rexeite un xene novo que se entrega ás células. De xeito similar ao que ocorre co transplante de órganos, a terapia xénica foi moi afectada por este problema. O sistema inmunitario normalmente recoñece o novo xene como unha substancia allea e rexeita as células que o levan. Os investigadores utilizaron unha rede de xenes regulada por microARNs. Esta función natural agacha selectivamente os seus xenes terapéuticos en células do sistema inmunitario e protéxeos de ser descubertos. Os ratos infectados co xene que contén unha secuencia diana de microARN de célula inmunitaria non rexeitan o xene.
Outro grupo tratou con éxito o melanoma metastático en dous pacientes utilizando células T citotóxicas re-dirixidas xeneticamente para atacar a células cancerosas.
Outros investigadores informaron do uso de VRX496, que é unha inmunoterapia baseada en xenes para o tratamento do VIH que utiliza un lentivirus como vector para entregar ás células un xene antisentido contra a envoltura do VIH. Foron tratados en ensaios clínicos en fase I cinco suxeitos con infección por VIH crónica que non responderan a polo menos dous réximes antirretrovirais. Toleraron ben unha soa infusión intravenosa de células T CD4 autólogas modificadas xeneticamente con VRX496. Todos os pacientes presentaron unha carga viral decrecente ou estable; catro dos cinco pacientes tiñan un reconto de células T CD4 incrementado ou estable. Os cinco pacientes tiveron unha resposta inmunitaria aumentada ou estable ao antíxeno do VIH e outros patóxenos.
Ano 2007
En 2007 anunciouse o primeiro ensaio de terapia xénica para unha enfermidade retinal hereditaria. A primeira operación levouse a cabo nun home británico de 23 anos.
Ano 2008
A amaurose conxénita de Leber é unha enfermidade que causa cegueira orixinada por mutacións no xene RPE65. Publicáronse ese ano os resultados dun pequeno ensaio clínico en nenos. A entrega de xenes por virus adeno-asociados (AAV) recombinantes que levaban RPE65 deu resultados positivos. Despois, outros dous grupos informaron resultados positivos en ensaios independentes utilizando terapia xénica para tratar esta condición. Nos tres ensaios clínicos mencionados, os pacientes recuperaron unha visión funcional sen aparentes efectos colaterais.
Ano 2009
Realizouse con éxito un tratamento de terapia xénica para proporcionar visión tricromática a monos esquíos (Saimiri). Noutro ensaio, os investigadores detiveron a progresión dun trastorno xenético mortal chamado adrenoleucodistrofia en dous nenos utilizando un vector lentivirus para entregar unha versión funcional do xene ABCD1, que está mutato nese trastorno.
Ano 2010
Nun experimento de terapia xénica aplicado a cans con acromatopsia (cegueira ás cores) e dirixido aos fotrreceptores conos, a función dos conos e a visión diúrna foron restaurados durante polo menos 33 meses en dous espécimes xoves. A terapia foi menos eficiente en cans máis vellos.
Un paciente de 18 anos con beta-talasemia maior foi tratado con éxito con terapia xénica en Francia. A beta-talasemia maior é unha doenza sanguínea herdada na cal se perde a beta hemoglobina e os pacientes son dependentes da administración regular durante toda a súa vida de transfusións de sangue. A técnica usou un vector lentiviral para transducir o xene humano da ß-globina en sangue purificado e células de medula obtidas do paciente en 2007. Os niveis de hemoglobina do paciente foron estables en de 9 a 10 g/dL. Aproximadamente un terzo da hemoglobina contiña a forma introducida polo vector viral e non foi necesario facer transfusións de sangue. Planéanse novos ensaios clínicos. Actualmente, os tranasplantes de medula ósea son a única cura para a talasemia, pero ata o 75% dos pacientes non encontran un doante compatible.
Ano 2011
A comunidade médica aceptou en 2011 a curación dun paciente con infección polo VIH que fora tratado en 2007 e 2008 por medio de transplantes de células nai hematopoéticas con mutación dobre-delta-32 que inutiliza o receptor CCR5. Requiriu unha ablación completa da súa medula ósea, o cal é moi debilitante.
Noutro estudo piloto confirmouse que dous de tres suxeitos foran curados de leuceia linfocítica crónica. A terapia usou células T xeneticamente modificadas para atacar células que expresaban a proteína CD19 para loitar contra a doenza. En 2013, os investigadores anunciaron que 26 dun total de 59 pacientes conseguiran unha completa remisión e o paciente orixinal permanecía libre de tumores.
A terapia de ADN de pásmidos HGF humana de cardiomiocitos foi examinada como un tratamento potencial para a enfermidade arterial coronaria e o tratamento dos danos sufridos polo corazón despois dun infarto de miocardio.
Ano 2012
En 2012 a FDA aprobou ensaios clínicos en fase I sobre a talasemia maior no que participaron 10 pacientes norteamericanos. Espérase que o estudo continúe ata 2015.
A Axencia de Medicamentos Europea recomendou a aprobación dun tratamento de terapia xénica por primeira vez en Europa ou Estados Unidos. O tratamento usaba Alipogene tiparvovec (Glybera) para compensar a deficiencia de lipoproteína lipase, que pode causar unha grave pancreatite. A recomendación foi adoptada pola Comisión Europea en novembro de 2012  e comezou o seu lanzamento comercial a finais de 2014.
Noutro estudo 10 de 13 pacientes con mieloma múltiple estaban en remisión "ou moi próximos a iso" tres meses despois de que lles inxectaran un tratamento que afectaba a células T modificadas por enxeñaría xenética tomando como dianas as proteínas NY-ESO-1 e LAGE-1, que existen soamente en células de mieloma cancerosas.
Ano 2013
En 2013 informouse que nun estudo tres de cinco suxeitos que tiñan leucemia linfocítica aguda (unha leucemia de células B) tiveran unha remisión durante entre 5 meses e dous anos despois de ser tratados con células T xeneticamente modificadas para que atacasen a células que expresasen na súa superficie o antíxeno CD19, é dicir, a todas as células B, cancerosas ou non. Os investigadores cren que o sistema inmunitario dos pacientes produciría células T e B normais un par de meses despois do tratamento. Tamén lles foi trasplantada medula ósea. Un paciente recaeu e morreu e outro morreu por un coágulo sanguíneo non relacionado coa doenza.
Noutro estudo, despois de facer un ensaio clínico en fase 1 prometedor, iniciose en varios hospitais un ensaio en fase 2 (que se chamou CUPID2 e SERCA-LVAD) en 250 pacientes para combater as enfermidades cardíacas. A terapia foi deseñada para incrementar os niveis da proteína SERCA2a no músculo cardíaco, para mellorar a súa función muscular. A FDA incluíuno nun programa de desenvolvemento rápido para acelerar os ensaios e aprobar o proceso.
Noutro estudo informouse dos resultados en seis nenos con dúas doenzas hereditarias graves que foron tratadas cun lentivirus desactivados parcialmente para substituír un xene defectuoso, que eran prometedores entre 7 e 32 meses despois do tratamento. Tres dos nenos tiñan leucodistrofia metacromática, que causa unha perda cognitiva e de habilidades motoras. Os outros nenos tiñan síndrome de Wiskott-Aldrich, que facilita as infeccións, a autoinmunidade e o cancro. Ensaios posteriores de terapia xénica con outros seis nenos con síndrome de Wiskott-Aldrich tamén foron esperanzadores.
Noutro ensaio dous nenos que naceran con ADA-SCID e foran tratados con células nai modificadas xeneticamente, 18 meses despois mostraron nos seus sistemas inmunitarios signos de total recuperación. Outros tres nenos estaban mellorando. En 2014 outros 18 nenos mais con ADA-SCID foron curados con terapia xénica. Os nenos con ADA-SCID teñen un sistema inmunitario non funcional e denomínanse ás veces "nenos burbulla".
Nun ensaio con seis pacientes hemofílicos iniciado en 2011 usando un virus adeno-asociado, comprobouse que dous anos despois (2013) todos eles producían o factor de coagulación necesario.
Informouse tamén dos datos sobre tres ensaios sobre terapia xénica aplicada ao xene regulador da condutancia transmembrana (CFTR) defectuoso (do que dependende a fiibrose quística tópica). Os resultados non apoian o seu uso clínico en forma de nebulización inhalada polos pulmóns con axentes de transferencia do xene CFTR para tratar aos pacientes de fibrose quística con infeccións pulmonares.
Ano 2014
En 2014 informouse que seis pacientes de coroideremia foran tratados cun virus adeno-asociado que levaba unha copia de REP1, os cales durante un período entre seis meses e dous anos melloraran a súa vista. A coroideremia é unha enfermidade xenética ocular para a que non hai tratamento, que orixina unha perda da visión.
Informouse tamén en 2014 dos esperanzadores resultados doutro ensaio feito en 12 pacientes con infección por VIH que viñan sendo tratados desde 2009 cun virus modificado xeneticamente, que presentaban unha rara mutación (deficiencia de CCR5), que se sabe que protexe contra o VIH.
Ano 2015
En 2015 un ensaio clínico sobre o tratamento de terapia xénica con LentiGlobin BB305 para a beta-talasemia obtivo o status de "avance importante" da FDA para o seu inicio rápido despois de que varios pacientes puideran grazas a el prescindir das frecuentes transfusións de sangue que xeralmente se requiren para tratar esa doenza.
Noutro estudo feito en monos os investigadores administraron un xene recombinante que codificaba un anticorpo amplamente neutralizante en monos infectados co virus VIH simio; as células dos monos empezaron a producir o anticorpo, que eliminou do seu sangue o VIH. A técnica denominouse inmunoprofilaxe por transferencia xénica (IGT). Están en marcha probas en animais para anticorpos contra o ébola, malaria, gripe e hepatite.
En marzo de 2015 un amplo grupo de investigadores, entre os que estaba o inventor do CRISPR, instaron a establecer unha moratoria a nivel mundial sobre a terapia na liña xerminal, e deixaron escrito que "os científicos deberían evitar mesmo o intento, en xurisdicións laxas, da modificación da liña xerminal para aplicacións clínicas en humanos" ata que as súas plenas implicacións “sexan discutidas entre as organizacións científicas e gobernamentais”.
Tamén en 2015 foi aprobado o fármaco Glybera para a súa comercialización no mercado alemán.
Usos especulativos
Usos especulativos que se propuxeron para a terapia xénica e enxeñaría xenética en humanos son:
Dopaxe de xenes
Os atletas poderían utilizar as tecnoloxías da terapia xénica para mellorar o seu rendemento. Non se coñecen casos polo momento de dopaxe de xenes.
Enxeñaría xenética humana
A enxeñaría xenética podería utilizarse para cambiar a aparencia física, o metabolismo, e mesmo mellorar as capacidades físicas e mentais como a memoria e a intelixencia. Os partidarios da enxeñaría xenética aplicada á liña xerminal sinalan que os nenos poderían nacer libres de doenzas que se poden prever. Nos adultos, estas técnicas poderían ser como outro modo de mellorar como as dietas, exercicio, cosmética ou cirurxía plástica.
Hai unha gran discusión sobre os aspectos éticos deste tipo de intervencións. En xeral desde o principio destas tecnoloxías a comunidade científica opúxose a modificar a liña xerminal humana. Coa chegada de novas técnicas como CRISPR en 2015 moitos científicos propuxeron unha prohibición mundial deste tipo de aplicacións na liña xerminal. En abril de 2015 creouse unha gran polémica cando investigadores chineses informaron dos resultados en investigación básica de experimentos para editar o ADN de embrións humanos non viables usando CRISPR.