cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Envellecemento humano
Radicais libres
O proceso normal de produción de enerxía nas nosas células, esencial para mantermos as funcións vitais, ten lugar no interior das mitocondrias. De maneira colateral, durante este proceso xéranse especies reactivas do oxíxeno que son compostos inestables, extremadamente reactivos, que alteran todos os compoñentes celulares (ácidos nucleicos, proteínas e lípidos). Calculouse que cada molécula de ADN contida en cada unha das nosas células é obxecto de 10.000 ataques por día por parte dos radicais libres.
O ADN mitocondrial está moito máis exposto que o ADN do núcleo, xa que está máis próximo á fonte das especies reactivas do oxíxeno e está menos protexido, ao carecer de histonas. Como o ADN mitocondrial codifica sobre todo compoñentes da maquinaria de produción de enerxía, estes compoñentes acumulan alteracións que contribúen a diminuír a súa funcionalidade, o que produce unha diminución da produción de enerxía (ATP) detectable a partir dos 50 anos. Cando a produción de ATP diminúe por debaixo dun limiar, a célula faise incompetente, polo que se desencadea o proceso de morte celular por apoptose, de maneira que diminúe o número de células produtoras de enerxía, o que contribúe ao proceso de envellecemento.
Para protexerse dos radicais libres de oxíxeno (entre os que se encontran o ión superóxido, o peróxido de hidróxeno ou o ión hidroxilo, que é o máis tóxico), o plasma sanguíneo, os fluídos tisulares e as células posúen mecanismos antioxidantes, entre os que se encontran: Ademais existen compostos de orixe alimentario con capacidade antioxidante que tamén interveñen na neutralización das especies reactivas do oxíxeno: Por isto, o efecto negativo das especies reactivas do oxíxeno obsérvase se se produce un desequilibrio debido a unha produción esaxerada destas substancias ou por unha diminución dos sistemas de defensa, encimáticos e non encimáticos.
Glicación
Algúns azucres esenciais para o noso metabolismo, como a glicosa, considerábanse bioloxicamente inofensivos ata a década de 1970. Porén, estes azucres poden reaccionar cos aminoácidos das proteínas do noso organismo (mais tamén cos ácidos nucleicos e os lípidos), nunha reacción química relativamente lenta denominada glicación.
Este proceso orixina unha acumulación de produtos da glicación avanzada, PGA. Estes produtos xéranse por medio do establecemento de conexións anormais entre moléculas diversas que alteran a súa estrutura e perturban gravemente a súa función. A glicación (tamén denominada reacción de Maillard) estudouse en primeiro lugar nos alimentos, para explicar o efecto producido polo cociñado e o almacenamento prolongado, en onde aparecen os PGA, dándolle ao alimento un aspecto "caramelizado".
Por tanto, a medida que aumenta a idade dunha persoa, os procesos fisiolóxicos normais do organismo van provocar unha acumulación das lesións debidas á oxidación producida polos radicais libres e van "caramelizarse" por efecto da glicación. Este fenómeno sinérxico coñécese como glicoxidación, e está implicado en numerosas condicións patolóxicas asociadas co envellecemento e/ou a diabetes, como as cataratas, a enfermidade de Alzheimer, a aterosclerose, as nefropatías ou as alteracións vasculares periféricas, entre outras.
Senescencia celular: os telómeros
A diferenza das células cancerosas, que se multiplican indefinidamente, as células somáticas normais en cultivo teñen unha capacidade proliferativa limitada: por exemplo os fibroblastos humanos fetais poden dividirse unhas 60 veces, despois entran nunha fase do ciclo celular denominada |G0 (ou quiescencia), da que non sairán xamais. Se se toma o mesmo tipo celular dun individuo de 40 anos, dividiranse unhas 40 veces, mentres que se se toman dun individuo de 80 anos, só se dividirán unhas 30 veces. Existe por tanto unha relación entre a idade dun individuo e a capacidade de dividirse das súas células. Este fenómeno de senescencia replicativa celular identificouse na década de 1960 e denomínase "límite de Hayflick" en referencia ao seu descubridor.
A partir da década de 1980, este fenómeno asociouse á diminución da lonxitude dos telómeros, as secuencias curtas que se encontran nos extremos dos cromosomas para permitir a súa replicación completa e evitar que se fusionen entre si. Os telómeros recórtanse en cada división celular porque o complexo da ADN polimerase non pode replicar completamente os extremos dos cromosomas. Por tanto, a lonxitude dos telómeros pode considerarse como un marcador da historia proliferativa da célula: os telómeros das células obtidas de persoas de idade avanzada son máis curtos que os medidos en persoas máis novas.
Cando os telómeros atinxen un tamaño crítico, actívase unha resposta aos danos do ADN, dependente do xene supresor tumoral denominado p53, que desencadea a morte celular por apoptose. En xeral, este mecanismo dependente de p53 actívase cando se produce calquera tipo de lesión oxidativa do ADN, ou por modificacións da cromatina que alteran a súa estrutura (por exemplo por efecto dun fármaco) ou tamén cando se producen modificacións oncoxénicas. Para evitar a acumulación de danos no ADN, a célula posúe unha batería de encimas responsables do mantemento e a reparación do ADN, e unha telomerase encargada de restituír a lonxitude dos telómeros. Porén, a telomerase reprímese en tecidos somáticos, mentres que os mecanismos de reparación, como o resto dos compoñentes celulares, acumulan tamén danos que os inactivan de forma progresiva.
Desde este punto de vista, a senescencia e a morte celular constitúe un mecanismo de defensa, evitando que células que acumulan danos no seu ADN poidan proliferar, dado que as células danadas poden converterse en tumorixénicas e aumentar o risco de cancro.
Envellecemento e reprodución
Existe unha relación fundamental entre a función reprodutora e o envellecemento. Así, nos animais, obsérvase que nas especies con reprodución múltiple, unha reprodución precoz está ligada estatisticamente a unha diminución da esperanza de vida. Noutras especies, a reprodución única está ligada a un envellecemento acelerado e unha morte precoz. Esta relación estudouse experimentalmente utilizando como modelo moscas do xénero Drosophila: cando se seleccionan moscas durante moitas xeracións (en función dunha temporalización imposta de reprodución) obsérvase que as moscas ás que se lles impuxo unha reprodución tardía son máis lonxevas do que as moscas con reprodución precoz. Esta diferenza na lonxevidade obsérvase despois de 10 anos de selección a partir dun antepasado común.
Por outro lado, demostrouse experimentalmente que os tecidos reprodutivos poden emitir un sinal que pode influenciar a lonxevidade. Así, a irradiación de drosófilas con doses radioactivas febles, que destrúen os seus ovocitos, aumenta a vida media destes insectos. Tamén se observa un efecto similar se se destrúen as células xerminais no verme C. elegans ou en ratos.
Recentemente identificouse un mecanismo xenético universal, conservado a través da evolución, que controla a rapidez do proceso do envellecemento na maioría das especies. A función destes xenes sería adaptar a distribución dos recursos enerxéticos en relación coas limitacións do contorno para permitir a reprodución: As vías metabólicas implicadas neste proceso inclúen ao factor de transcrición FOXO e as sirtuínas. A actividade de FOXO está regulada pola vía de sinalización da insulina, e a súa activación induce a transcrición de moitos xenes implicados na resistencia ao estrés, a reparación do ADN, a apoptose, o control do ciclo celular etc. Pola súa parte, as sirtuínas son desacetilases ou ADP ribosilases que utilizan NAD como cofactor, e, por tanto, poden funcionar como sensores do estado metabólico celular. A súa activación (por restrición calórica) aumenta a lonxevidade dos organismos, de maneira dependente de FOXO. Algunhas substancias, como o resveratrol presente nas uvas e os seus derivados (entre outros alimentos), son activadoras das sirtuínas.
Consecuencias do envellecemento
En resumo, o envellecemento está asociado con dous procesos que se superpoñen e que finalmente levan á morte do organismo: a dexeneración progresiva das células e a perda da capacidade rexenerativa. Tanto a dexeneración coma a rexeneración das células son procesos que ocorren en cada unha das etapas da vida e permanecen nun perfecto equilibrio en condicións normais, non patolóxicas. Os puntos de control e os mecanismos de reparación celulares permiten que as células danadas sexan substituídas, preservándose así a integridade funcional de tecidos e órganos. Porén, no envellecemento este balance inclínase cara á dexeneración. Os mecanismos de dexeneración están principalmente relacionados á xeración de especies reactivas do oxíxeno e á glicación de proteínas; ambos os procesos estreitamente relacionados a factores ambientais. Por outra parte, a perda da capacidade de proliferación e rexenerativa estaría determinada xeneticamente polo acurtamento dos telómeros e os procesos de morte celular.
Esta visión salienta a importancia e participación tanto de factores exóxenos coma endóxenos no envellecemento, polo que é moi probable que o envellecemento do organismo non ocorra por un único motivo, senón pola suma de múltiples factores e procesos, cuxo balance xeral determina que o individuo envelleza.
Por outro lado, é evidente que existen factores ambientais e comportamentais que poden colaborar no proceso de degradación ou ao contrario reforzar os mecanismos de defensa:
Envellecemento activo
O envellecemento activo foi definido en 1999 pola Organización Mundial da Saúde (OMS) como "o proceso de optimización das oportunidades de saúde, participación e seguridade co fin de mellorar a calidade de vida a medida que as persoas envellecen". Dito concepto tamén foi adoptado pola segunda Asemblea Mundial do Envellecemento, celebrada en 2002 en Madrid, España.
O termo "activo" refírese á participación continua dos adultos maiores en forma individual e colectiva, nos aspectos sociais, económicos, culturais, espirituais e cívicos, e non soamente á capacidade para estaren presentes fisicamente no laboral ou participaren na man de obra.
Agora ben, no plano operativo, dito concepto refírese a facerse donos os adultos maiores dos aspectos biolóxicos, psicolóxicos e sociais nos que están inmersos, considerando cambios inherentes á idade, riscos ambientais e psicosociais, e as medidas preventivas que poden aplicar.
2012 foi designado pola Unión Europea como o Ano Europeo do Envellecemento Activo e da solidariedade interxeneracional. O seu obxectivo era animar aos estados membros a encontrar solucións innovadoras para os problemas económicos, sociais e sanitarios dunha poboación que envellece e a invitar aos maiores a seguir xogando un papel importante na sociedade, ademais de fortalecer a solidariedade interxeneracional.
Investigacións para evitar o envellecemento
Pénsase que o envellecemento comeza aos 30 anos.
Especialistas do Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España, desenvolveron un tratamiento que actúa sobre os xenes que, aplicado a animais adultos unha única vez, consegue de maneira segura alargar a vida media dos individuos. Este tipo de investigacións obrigaba a modificar permanentemente os xenes dos animais desde a fase embrionaria. Porén, a terapia xénica desenvolvida polo CNIO para combater o envellecemento foi probada en ratos adultos dun e dous anos, e tivo un efecto "rexuvenecedor" sobre eles.
O procedemento consiste en tratar de modificar a carga xenética dun virus ao que se lle modificou o seu ADN; os seus xenes substitúense por un dos xenes máis importantes para o envellecemento das especies tratadas: o que codifica o encima telomerase. A telomerase frea o efecto de acurtamento dos telómeros e corrixe o reloxo biolóxico da célula. O virus co ADN tratado e inoculado no animal actúa como un vehículo que deposita o xene da telomerase nas células.
En 2013 a revista Cell publicou unha investigación segundo a cal se puido reverter un dos mecanismos do envellecemento, o relacionado co desgaste e rotura da comunicación química molecular entre o núcleo celular e a mitocondria. O traballo feito en ratos demostra que neses animais subministrando un composto natural fabricado polo propio organismo humano, conséguese reverter o envellecemento polo menos para tres indicadores básicos dunha boa saúde: resistencia á insulina (unha condición que eleva o risco de diabetes), inflamación (relacionada co cancro e enfermidades cardiovasculares) e, quizais o máis importante, o desgaste muscular.
Outro estudo máis recente fíxose coa Turritopsis nutricula, que é unha medusa que non morre e que rexuvenece soa, debido á súa capacidade natural de programar as súas células para renovarse, á parte que soporta calquera tipo de clima no planeta, pero non ten sistema nervioso. A clave celular ou a programación do rexuvenecemento podería descubrirse nesa medusa.
Fernando Macedo
Fernando Macedo da Silva Rodilla, máis coñecido como Nano, nado na Coruña o 20 de abril de 1982, é un futbolista galego. Xoga de dianteiro e o seu actual equipo é o Racing de Ferrol.
Traxectoria
Formado nas categorías inferiores do Ural C.F., en idade xuvenil incorporouse ao fútbol base do FC Barcelona. Considerado un dos xogadores máis prometedores da La Masia, o técnico Louis van Gaal fíxolle debutar oficialmente no primeiro equipo con motivo da disputa da Supercopa de España. Tivo unha destacada actuación suplindo a Rivaldo, e poucos días despois, o 22 de agosto de 1999, fixo historia debutando na Primeira División, ao ser o xogador máis novo en vestir a elástica barcelonista en partido de liga. Poucos días máis tarde, o 27 de outubro de 1999, nun encontro da Liga de Campións ante o AIK Solna, converteuse no xogador máis novo do FC Barcelona en disputar un encontro de competición europea. O xogador galego tiña aquela noite 17 anos, 6 meses e 7 días.
Con todo, unha lesión cortou a súa progresión. Continuou catro anos máis xogando co filial do FC Barcelona, disputando ocasionalmente algúns partidos co primeiro equipo. O verán de 2003, coa chegada de Frank Rijkaard ao banco, foi definitivamente descartado pola entidade barcelonista. Coa carta de liberdade en man, fichou polo Atlético de Madrid.
A pesar dunha primeira tempada prometedora cos colchoneiros -28 partidos de liga e 5 goles-, a campaña 2004/05 tivo unha presenza testemuñal no equipo, o que lle levou a buscar un cambio de aires. A tempada 2005/06 pertenceu ao Getafe CF, onde, de novo, apenas dispuxo de minutos de xogo.
O verán de 2006 fichou polo Cádiz CF e cos gaditanos xogou dúas tempadas en Segunda División. A tempada 2008-09 xogou co Racing de Ferrol en Segunda B. O 10 de xullo de 2009 anunciouse a súa incorporación ao CD Numancia.
Dominic Thiem
Dominic Thiem, nado en Wiener Neustadt o 3 de setembro de 1993, é un xogador de tenis austríaco, que actualmente ocupa a terceira posición da clasificación da ATP. A súa mellor posición na clasificación foi o número 3, conseguiuno o 2 de marzo de 2018, mentres que en dobres alcanzou o posto n.º 86 o 3 de outubro de 2016.
En 2020, logrou gañar o seu primeiro Grand Slam no Aberto dos Estados Unidos tras remontar 2 sets a Alexander Zverev na final. Adicionalmente, logrou chegar a dous finais do Torneo de Roland Garros (2018 e 2019), perdendo ante Rafael Nadal en ambas as ocasións, e a unha final do Aberto de Australia (2020) perdendo ante Novak Djokovic, máis unha cuarta rolda en Wimbledon 2017; así mesmo, chegou á final do ATP Finals en 2019, e a tres finais de Masters 1000, gañando a final de Indian Wells 2019, proclamándose vencedor fronte a Roger Federer e alzando así o primeiro Masters 1000 da súa carreira.
Destacan as súas vitorias sobre Roger Federer no Masters de Roma 2016, Stuttgart 2016, Masters de Indian Wells 2019, Masters de Madrid 2019 e ATP Finals 2019 (cun balance a favor de Thiem sobre Federer de 5 xogos gañados sobre 7 enfrontamentos); Rafael Nadal en Buenos Aires 2016, os Masters de Roma 2017, Madrid 2018 e o Torneo Conde de Godó 2019 todas sobre terra batida, Aberto de Australia 2020 e ATP Finals 2020. Sobre Novak Djokovic en Roland Garros 2017, Masters de Montecarlo 2018, Roland Garros 2019 e ATP Finals 2019.
Xuvenil
Thiem chegou a clasificarse como n.º 2 da clasificación mundial ITF Xuvenil combinado o 3 de xaneiro de 2011. O seu maior éxito foi chegar á final de Roland Garros na categoría júnior, na que perdeu co americano Bjorn Fratangelo por 6–3, 3–6, 6–8. Thiem completou a súa carreira xuvenil ao gañar os seus últimos tres torneos en individuais, que culminou co título do prestixioso torneo Orange Bowl, tras vencer ao seu compatriota Patrick Ofner en Florida, Estados Unidos. Terminou a súa carreira júnior cunha marca de 115-33 en individuais e 49-32 en dobres. miniatura|345x345px|Thiem no 2011
Primeiros anos de carreira
Recibiu unha wildcard para xogar o ATP 250 de Kitzbühel en Austria, e no seu primeiro partido como profesional con só 16 anos, enfrontouse ao español Daniel Gimeno perdendo por 4-6, 2-6 na primeira rolda. Despois recibiu outra wildcard, esta vez para xogar o ATP 250 de Bangkok en Tailandia perdendo na primeira rolda ante o experimentado finlandés Jarkko Nieminen por 6-1, 4-6 e 7-5 nun gran partido do austríaco. Despois recibiu outra invitación para xogar o ATP 250 de Viena en Austria, na primeira rolda enfrontouse ao veterano local excampión de Grand Slam, ex No. 1 do mundo e tamén invitado Thomas Muster, o mellor tenista da historia de Austria, quen xogou o último partido da súa carreira dende o seu regreso ao circuíto. 10 anos despois do seu primeiro retiro, Thiem gañou ao ídolo local por un claro 6-2 e 6-3 gañando o seu primeiro partido ATP con só 17 anos. Na segunda rolda perdeu contra o xogador belga Steve Darcis por 2-6, 2-6.
Quedou 1-2 nos partidos de ATP World Tour (o seu mellor resultado foi no Torneo de Viena; gañou a Lukáš Lacko e perdeu con Marinko Matosevic). En Futures logrou 34-15, con tres títulos en catro finais, o primeiro en República Checa e os dous seguintes en Marrocos, todos en terra batida.
Primeira final ATP
miniatura|250x250px|Thiem en 2016. No principio do ano 2014, clasificou para o Torneo de Doha (perdendo ante Peter Gojowczyk na primeira rolda), no primeiro Grand Slam da súa carreira: o Aberto de Australia, venceu en primeira rolda, sendo esta a súa primeira vitoria nun cadro principal en Grand Slam. Logo en segunda rolda perdeu ante Kevin Anderson en sets corridos. No Torneo de Rótterdam (a súa primeira participación nun ATP 500) venceu en primeira rolda a Jarkko Nieminen, perdendo ante Andy Murray en tres sets na segunda rolda; polo que entrou no Top 100 por primeira vez no posto 99 o 17 de febreiro.
Logo, no mes de marzo clasificouse tanto para o Masters de Indian Wells como para o de Miami. No seu primeiro Masters 1000 (Indian Wells) conseguiu chegar ata a terceira rolda tras gañar a Daniel Kosakowski e Gilles Simon (n.º 23 e ex Non. 6 do mundo) nas primeiras roldas en dous sets. Caería ante Julien Benneteau por 6-7(3) e 4-6 na seguinte rolda. En Miami gañou a Lukáš Rosol na primeira rolda por 7-6(6) e 6-4, caendo ante Tommy Robredo despois dun resultado duro 4-6 e 6-7(8).
Tres títulos ATP
miniatura|375x375px|Dominic Thiem en Roland Garros 2015.
Chegada ao Top ten, primeira semifinal en Grand Slam.
Comezou o seu ano no Torneo de Brisbane alcanzando as semifinais tras derrotar a James Duckworth e Denis Kudla e en cuartos derrotou ao terceiro preclasificado Marin Čilić por 2-6, 7-6(4) e 6-4. Pero perdeu ante o campión defensor Roger Federer en dous sets por un claro 6-1 e 6-4. Logo xogou o Torneo de Sídney onde foi segundo cabeza de serie e polo tanto xogou dende a segunda rolda onde se enfrontou a Gilles Müller e retirouse por unha bocha no pé dereita cando caía por 7-6 e 2-2.
Despois no Aberto de Australia comezou vencendo a Leonardo Mayer na primeira rolda por 6-2, 7-6(6), 4-6 e 7-6(7), na segunda rolda derrotou máis doadamente a Nicolás Almagro por 6-3, 6-1 e 6-3 pero foi derrotado polo belga David Goffin na terceira rolda por 6-1, 3-6, 7-6(2) e 7-5.
Transdución de sinais
miniatura|300px|Esquema xeral das vías de transdución de sinais. En bioloxía, a transdución de sinais ten lugar nas células cando unha molécula de sinalización extracelular activa un receptor da superficie celular, o cal á súa vez altera algunhas moléculas intracelulares orixinando unha resposta. Este proceso comprende dúas fases:
En cada un destes pasos, o sinal pode ser amplificado. Así, unha molécula sinalizadora pode causar moitas respostas.
Características
A transdución de sinais implica a unión de moléculas de sinalización extracelular e ligandos a receptores de superficie que desencadean actividades no interior da célula. A combinación do mensaxeiro co receptor causa un cambio de conformación do receptor, chamado activación do receptor. Esta activación é sempre o paso inicial (e a causa) que leva á célula a dar unha resposta (un efecto) á chegada do mensaxeiro. A pesar da gran cantidade destas respostas finais, todas se deben directamente a cambios de determinadas proteínas celulares. As cascadas de sinalización intracelular poden empezar por interaccións célula-substrato; por exemplo a integrina únese a ligandos na matriz extracelular e esteroides. A maioría das hormonas esteroides teñen receptores no citoplasma e actúan estimulando a unión do seu receptor con algunha rexión promotora dos xenes sensibles aos esteroides. Exemplos de moléculas de sinalización inclúen a hormona melatonina, o neurotransmisor acetilcolina e a citocina interferón γ.
As clasificacións de moléculas de sinalización non teñen en conta a súa natureza molecular. Algunhas moléculas poden funcionar de varias maneiras; por exemplo, a epinefrina (adrenalina) é un neurotransmisor cando se segrega no sistema nervioso central e unha hormona cando se segrega na medula adrenal.
Estímulos do ambiente
Nos organismos pluricelulares, requírense numerosos procesos para coordinar as células de modo que o organismo funcione como un conxunto; a complexidade destes procesos increméntase coa complexidade do organismo. A percepción do ambiente a nivel celular depende en gran medida da transdución de sinais; moitas doenzas, como a diabetes e a arterosclerose orixínanse por defectos nestas vías, o que resalta a importancia destes procesos en medicina e bioloxía.
Varios estímulos ambientais inician procesos de transmisións de sinais nos organismos pluricelulares; exemplos son as células captadoras de fotóns da retina do ollo, e a unión de moléculas olorosas nos receptores olfactorios do epitelio olfactorio. Certas moléculas microbianas, como os nucleótidos virais e antíxenos proteicos, poden desencadear unha resposta inmune contra o patóxeno invasor mediada por procesos de transdución de sinais. Isto pode ocorrer independentemente da estimulación da transdución de sinais por outras moléculas, como no caso dos receptores de tipo Toll. Pode ter lugar coa axuda de moléculas estimulatorias situadas na superficie doutras células, como na sinalización do receptor de células T. Os organismos unicelulares poden responder aos estímulos ambientais por medio da activación de vías de transdución de sinais, como por exemplo no caso dos mofos mucilaxinosos, os cales segregan adenosina monofosfato cíclica cando lles faltan alimentos, estimulando a todas as células que se encontren nas inmediacións a agregarse, e os lévedos, que utilizan un factor de apareamento para determinar os tipos de apareamento ao que pertencen outras células e participar na reprodución sexual.
Receptores
Os receptores poden dividirse en dúas grandes clases: intracelulares e extracelulares.
Extracelulares
Os receptores extracelulares son proteínas integrais transmembrana e son a maior parte dos receptores. Abranguen todo o grosor da membrana plasmática, cunha parte do receptor asomando fóra da célula e a outra no interior. A transdución de sinais ocorre como resultado da unión dun ligando na parte externa; o ligando non pasa a través da membrana. Esta unión estimula unha serie de eventos dentro da célula; distintos tipos de receptores estimulan distintas respostas e os receptores responden normalmente só á unión dun ligando específico. Unha vez unido, o ligando induce un cambio na conformación da parte interna do receptor. Isto orixina a activación dun encima no receptor ou a exposición dun sitio de unión (ata ese momento agochado) para outra proteína de sinalización intracelular da célula, para finalmente propagar o sinal polo citoplasma.
Nas células eucariotas, a maioría das proteínas intracelulares activadas pola recepción dun ligando no receptor posúen unha actividade encimática, como por exemplo a tirosina quinase e as fosfatases. Algunhas delas crean un segundo mensaxeiro como o AMP cíclico e o IP3, este último controla a liberación dos depósitos de calcio intracelular no citoplasma. Outras proteínas activadas interaccionan con proteínas adaptadoras que facilitan as interaccións das proteínas de sinalización e a coordinación de complexos de sinalización necesarios para responder a un estímulo particular. Os encimas e as proteínas adaptadoras responden a varias moléculas de segundos mensaxeiros.
Moitas proteínas adaptadoras e encimas activados como parte da transdución de sinais posúen dominios proteicos especializados, que se unen a moléculas de segundos mensaxeiros específicas. Por exemplo, os ións calcio únense aos dominios de tipo man EF da calmodulina, o que lle permite unirse e activar a quinase dependente de calmodulina. O PIP3 e outros fosfoinosítidos fan o mesmo co dominio de homoloxía de pleckstrina que presentan proteínas como a proteína quinase AKT.
Asociación coa proteína G
Os receptores acoplados á proteína G (GPCRs) son unha familia de proteínas integrais da membrana que presentan sete dominios transmembrana e están ligados á proteína G heterotrimérica. Moitos receptores forman parte desta familia, incluíndo os receptores adrenérxicos e os receptores de quimiocinas.
A transdución de sinais por GPCR comeza cunha proteína G inactiva asociada ao receptor, que é un heterotrímero formado polas subunidades Gα, Gβ, e Gγ. Unha vez que o GPCR recoñece o ligando, a conformación do receptor cambia e activa a proteína G, causando que Gα se una a unha molécula de GTP e se disocie das outras dúas subunidades da proteína G. A disociación expón sitios de unión nas subunidades que poden interacionar con outras moléculas. As subunidades activadas de proteína G sepáranse do receptor e inician a sinalización doutras moitas proteínas efectoras como as fosfolipases e canles iónicas, e isto permite a liberación de moléculas dun segundo mensaxeiro. A potencia da amplificación do sinal feita polo GPCR está determinada polo tempo de vida dos complexos ligando-receptor e receptor-proteína efectora e o tempo de desactivación do receptor activado e dos efectores por medio da actividade encimática intrínseca.
Nun estudo inseriuse unha mutación puntual nun xene que codificaba o receptor de quimiocina CXCR2; as células mutantes sufriron unha transformación maligna debida á expresión de CXCR2 nunha conformación activa a pesar da ausencia de unión á quimiocina. Isto significa que os receptores de quimiocina poden contribuír ao desenvolvemento do cancro.
Tirosina e histidina quinases
Os receptor tirosina quinases (RTKs) son proteínas transmembrana cun dominio intracelular quinase e un dominio extracelular que se une aos ligandos; son exemplos os receptores de factor de crecemento como o receptor da insulina. Para realizaren a transdución de sinais, os RTKs deben formar dímeros na membrana plasmática; o dímero é estabilizado pola unión do ligando ao receptor. A interacción entre os dominios citoplasmáticos estimula a autofosforilación de tirosinas nos dominios dos RTKs, causando cambios conformacionais. Os dominios quinase dos receptores son activados seguidamente, iniciando cascadas de sinalización de fosforilación de moléculas citoplasmáticas que facilitan varios procesos celulares como a diferenciación celular e o metabolismo.
Como no caso dos GPCRs, as proteínas que se unen ao GTP xogan un papel principal na transdución de sinais na célula a partir dos RTK activados. Neste caso, as proteínas G son membros das familias Ras, Rho, e Raf, denominadas en conxunto proteínas G pequenas. Actúan como interruptores moleculares xeralmente unidos ás membranas por grupos isoprenilo enlazados nos seus extremos carboxilo. Despois da activación, asignan proteínas a subdominios de membrana específicos onde participan na sinalización. Os RTKs activados, á súa vez, activan as proteínas G pequenas, que activan os factores de intercambio nucleótido guanina como o SOS1. Unha vez activados, estes factores de intercambio poden activar a máis proteínas G pequenas, amplificando deste xeito o sinal inicial do receptor. A mutación de certos xenes RTK, como pasaba cos dos GPCRs, pode orixinar a expresión de receptores que se encontren nun estado constitutivamente activado; eses xenes mutados poden actuar como oncoxenes.
As proteína quinases específicas da histidina son estruturalmente distintas das outras proteína quinases e encóntranse en procariotas, fungos, e plantas como parte dun mecanismo de transdución de sinais de dous compoñentes: primeiro se engade un grupo fosfato do ATP a un residuo de histidina da quinase, despois transfírese a un residuo de aspartato nun dominio receptor dunha proteína diferente ou na propia quinase, activando así o residuo de aspartato.
Integrinas
As integrinas prodúcense en moitos tipos de células, e xogan un papel na adhesión dunha célula a outra e coa matriz extracelular, e na transdución de sinais desde compoñentes da matriz extracelular como a fibronectina e o coláxeno. A unión de ligandos ao dominio extracelular das integrinas fai mudar a conformación da proteína, agrupándoa na membrana celular para iniciar a transdución de sinais. As integrinas carecen de actividade quinase, polo que a transdución de sinais na que median realízase por medio de diversas proteína quinases intracelulares e moléculas adaptadoras, das cales o principal coordinador é a quinase unida á integrina. A sinalización integrina-RTK cooperativa determina a temporización da supervivencia celular, apoptose, proliferación, e diferenciación.
Hai importantes diferenzas entre a sinalización das integrinas en células sanguíneas circulantes e en células non circulantes como as epiteliais. As integrinas das células circulantes son normalmente inactivas. Por exemplo, as integrinas da membrana celular dos leucocitos circulantes mantéñense en estado inactivo para evitaren a adhesión a células epiteliais; soamente se activan en resposta a estímulos como os que reciben nos sitios onde hai unha inflamación. De xeito similar, as integrinas da membrana celular de plaquetas circulantes mantéñense normalmente inactivas para evitar a trombose. As células epiteliais (que son células non circulantes) normalmente teñen integrinas activas na súa membrana celular, que axudan a manter a súa adhesión estable ás células estromáticas subxacentes, que proporcionan sinais para manter o funcionamento normal.
Receptores toll
Cando se activan os receptores de tipo Toll (toll-like receptors ou TLRs) captan moléculas adaptadoras do citoplasma para propagar o sinal. Coñécense catro moléculas adaptadoras que están implicadas na sinalización, que son Myd88, TIRAP, TRIF, e TRAM. Estes adaptadores activan outras moléculas intracelulares como IRAK1, IRAK4, TBK1, e IKKi, que amplifican o sinal, e finalmente causan a indución ou supresión de xenes que causan certas respostas. Os TLR utilízanse na activación de miles de xenes, polo que este método é unha vía importante para a modulación xénica.
Canles iónicas reguladas por ligando
Unha canle iónica regulada por ligando, despois de unirse ao seu ligando, cambia de conformación e abre unha canle na membrana da célula por medio do cal poden pasar os ión que funcionan como sinais. Un exemplo deste mecanismo encóntrase nas células receptoras das sinapses entre neuronas. O fluxo de ións que se produce cando se abren estas canles induce a creación de potenciais de acción, como os que viaxan a través dos nervios, ao despolarizar a membrana das células postsinápticas, o que orixinará a apertura das canles reguladas por voltaxe.
Un exemplo de ión que entra na célula cando se abren as canles iónicas reguladas por ligando é o Ca2+; este ión actúa como segundo mensaxeiro iniciando cascadas de transdución de sinais e alterando a fisioloxía da célula que efectúa a resposta. Isto amplifica a resposta sináptica ao remodelar as espiñas dendríticas implicadas na sinapse.
Intracelular
Os receptores intracelulares, como os receptores nucleares e os citoplasmáticos, son proteínas solubles localizadas dentro da célula. Os ligandos típicos dos receptores nucleares son hormonas lipofílicas como as hormonas esteroides testosterona e proxesterona e derivados das vitaminas A e D. Para iniciar a transdución de sinais, o ligando debe pasar a través da membrana plasmática por difusión pasiva. Ao unírense co receptor, os ligandos chegan ao núcleo celular, onde activan a transcrición dos ARNm de certas proteínas, que a célula empezará a producir.
Os receptores nucleares activados únense ao ADN nunhas secuencias denominadas "elementos que responden ao complexo hormonas específicas-receptor" (HRE), localizados na rexión promotora dos xenes activados polo complexo hormona-receptor. Debido a que permiten a transcrición de determinados xenes, tamén se chaman indutores da expresión xénica. Todas as hormonas que actúan regulando a expresión xénica teñen dúas consecuencias no seu mecanismo de acción; os seus efectos prodúcense despois dun período de tempo caracteristicamente longo e os seus efectos persisten durante períodos tamén longos, mesmo despois de que a concentración da hormona xa caeu a cero, debido á relativamente lenta reciclaxe da maioría dos encimas e proteínas que desactivarían ou acabarían coa unión entre o ligando e o seu receptor.
A transdución de sinais por medio destes receptores implica a poucas proteínas, pero os detalles da regulación xénica por este método non se coñecen ben. Os receptores nucleares teñen dominios de unión ao ADN que conteñen dedos de cinc e un dominio de unión ao ligando; os dedos de cinc estabilizan a unión ao ADN ao agarrar o seu esqueleto fosfatado. As secuencias do ADN que coinciden estruturalmente coas do receptor son xeralmente repeticións hexaméricas de diversos tipos, que se diferencian na súa orientación e na distancia entre elas. O dominio de unión ao ligando é ademais responsable da dimerización dos receptores nucleares antes da unión e proporciona estruturas para a transactivación utilizadas para a comunicación co aparato traducional.
Os receptores de esteroides son unha subclase de recepotores nucleares localizados fundamentalmente no citosol (despois van ao núcleo). En ausencia de esteroides adhírense uns a outros formando un complexo aporreceptor que contén unha chaperona ou unha proteína de choque térmico (HSP). Estas últimas son necesarias para activar o receptor axudando á proteína a pregarse de modo que a secuencia sinal que permite o seu paso ao núcleo quede accesible. Os receptores esteroides, por outra parte, poden reprimir a expresión xénica cando o seu dominio de transactivación está agochado; a actividade pode ser amplificada por fosforilación de residuos de serina no extremo N-terminal como resultado da activación doutra vía de transdución de sinais, que interfire con ela.
Os receptores do ácido retinoico son outro subconxunto de receptores nucleares. Pode activalos un ligando endócrino que entra na célula por difusión, ou un ligando sintetizado a partir dunha proteína precursora (como o retinol que chega á célula por vía sanguínea) ou un ligando sintetizado completamente dentro da célula (como unha prostaglandina). Estes receptores están localizados no núcleo e non son acompañados polas HSPs, senón que reprimen o seu xene ao unirse á súas secuencias de ADN específicas cando non están unidos a elas ligandos, e viceversa.
Certos receptores intracelulares do sistema inmunitario son receptores citoplasmáticos; os recentemente identificados receptores similares aos NOD (NLRs ou NOD-like receptors) atópanse no citoplasma dalgunhas células eucarióticas e interaccionhan con ligandos utilizando un motivo de repetición rica en leucina (LRR) similar ao dos TLRs. Algunhas destas moléculas, como o NOD2, interaccionan coa quinase RIP2, que activa a vía NF-κB, e outros, como o NALP3, interaccionan coas caspases inflamatorias e inician o procesamento de determinadas citocinas como a interleucina-1β.
Segundos mensaxeiros
Os primeiros mensaxeiros son son os mensaxeiros químicos intercelulares (hormonas, neurotransmisores, e axentes parácrinos/autócrinos) que chegan á célula desde do fluído extracelular e se unen aos seus receptores específicos. Os segundos mensaxeiros son as substancias que entran (ou se activan) no citoplasma e actúan dentro da célula para desencadear a resposta. Os segundos mensaxeiros serven esencialmente para repetir ou relevar o sinal desde a membrana plasmática ao citoplasma, executando a transdución de sinais intracelular.
Calcio
A liberación de ións calcio do retículo endoplasmático ao citosol orixina que este se una a proteínas sinalizadoras que son entón activadas; despois o calcio queda secuestrado no retículo endoplasmático liso e nas mitocondrias. Dúas proteínas receptor/canle iónica combinadas controlan o transporte de calcio: O receptor InsP3 que transporta calcio por medio da interacción con inositol trifosfato no seu lado citosólico e o receptor de rianodina denominado así polo alcaloide rianodina, similar ao receptor InsP3 pero que presenta un mecanismo de retroalimentación que libera máis calcio ao unirse con el. O calcio no citosol é activo durante un breve tempo, o que significa que a concentración do seu estado libre é moi baixa e únese principalmente a moléculas de orgánulos como a calreticulina cando está inactivo.
O calcio utilízase en moitos procesos como a contracción muscular, liberación de neurotransmisores das terminacións nerviosas, migración celular etc. As tres vías principais que levan á súa activación son as vías GPCR, RTK e as canles iónicas de apertura regulada. Regula as proteínas uníndose a elas directamente ou uníndose a un encima.
Óxido nítrico
O óxido nítrico (NO) actúa como un segundo mensaxeiro porque é un radical libre que pode difundir a través da membrana plasmática e afectar ás células próximas. Sintetízase a partir da arxinina e osíxeno pola NO sintase e funciona por medio da activación da guanilil ciclase soluble, que cando se activa produce outro segundo mensaxeiro, o GMPc. O óxido nítrico (NO) pode tamén actuar por medio de modificacións covalentes de proteínas ou os seus cofactores metálicos; algúns teñen un mecanismo redox e son reversibles. É tóxico en altas concentracións e causa danos durante os derrames cerebrais, pero intervén en moitas outras funcións como a relaxación dos vasos sanguíneos, apoptose e erección.
Sinalización redox
Ademais do óxido nítrico, outras especies activadas electronicamente son tamén axentes de transdución de sinais nun proceso chamado sinalización redox. Exemplos son: superóxido, peróxido de hidróxeno, monóxido de carbono, e sulfuro de hidróxeno. A sinalización redox tamén inclúe a modulación activa dos fluxos electrónicos en macromoléculas biolóxicas semicondutoras.
Respostas celulares
A activación de xenes e as alteracións do metabolismo son exemplos de respostas celulares á estimulación extracelular que requiren a transdución de sinais. A activación de xenes orixina ulteriores efectos celulares, xa que os produtos dos xenes que efectúan a resposta inclúen instigadores da activación; os factores de transcrición producidos como resultado dunha cascada de transdución de sinais poden activar a máis xenes. Por tanto, un estímulo inicial pode desencadear a expresión de gran número de xenes, orixinando fenómenos fisiolóxicos como o incremento da captación da glicosa sanguínea e a migración de neutrófilos aos sitios de infección. O conxunto de xenes e a súa orde de activación por certos estímulos denomínase programa xenético.
As células dos mamíferos requiren a estimulación para a división celular e a supervivencia; en ausencia de factor de crecemento, sobrevén a apoptose. Tales requirimentos para a estimulación extracelular son necesarios para controlar o comportamento celular en organismos unicelulares e multicelulares; as vías de transdución de sinais considérase que son fundamentais para os procesos biolóxicos, e un grande número de doenzas atribúense á súa desregulación.
Principais vías de sinalización
As seguintes son algunhas das principai vías de sinalización, que demostran como a unión de ligandos aos seus receptores pode afectar á formación de segundos mensaxeiros e finalmente dá lugar a respostas celulares alteradas.
Historia
300px|miniatura|dereita|Aparición do termo transdución de sinais en publicacións desde 1977 contidas na base de datos [[MEDLINE.]] En 1970, Martin Rodbell examinou os efectos do glicagón no receptor de membrana das células do fígado de rata. Detectou que a guanosina trifosfato desasociaba o glicagón do seu receptor e estimulaba a proteína G, a cal tiña unha forte influencia no metabolismo da célula. Deste modo deduciu que a proteína G era un transdutor que aceptaba as moléculas de glicagón e afectaba á célula. Por isto foi galardoado, xunto con Alfred G. Gilman, co Premio Nobel de Medicina de 1994. A comprensión actual dos procesos de transdución de sinais débese á contribución de Rodbell e moitos outros grupos de investigación.
A primeira publicación científica rexistrada na base de datos MEDLINE que contén o termo "transdución de sinais" data de 1972. Algúns artigos publicados antes de 1977 utilizan o termo transmisión de sinais ou transdución sensorial para referirse á transdución de sinais. En 1977 o termo transdución de sinais estaba incluído nos resumos das publicacións, pero en 1979 aparece xa no título das publicacións. Unha fonte atribúe a gran difusión que tivo o uso do termo a un artigo de revisión de 1980 de Rodbell. Nas décadas de 1980 e 1990 as publicacións sobre transdución de sinais xa son moi abondosas.
Arturo Marín
Arturo Marín Cabrera, nado en Castañar de Ibor (provincia de Cáceres) o 26 de setembro de 1894 e finado en Madrid o 13 de marzo de 1954, foi un actor español, máis coñecido como Arturo Marín.
Traxectoria
En 1924 debutou no cine mudo coa película La mala ley de Manuel Noriega. En 1925 interveu no filme La casa de la Troya, do mesmo director, xunto a Alejandro Pérez Lugín. En 1954 estreouse a película Todo es posible en Granada, de José Luis Sáenz de Heredia, a última película estreada en vida de Arturo.
Yours, Mine & Ours (filme de 2005)
Yours, Mine & Ours é un filme estadounidense de comedia familiar dirixido por Raja Gosnell que foi estreado no 2005. Conta a historia dunha familia con dezaoito fillos, de entre 4 e 18 anos. Está protagonizado por Dennis Quaid e Rene Russo e é un remake do filme de 1968 Yours, Mine and Ours. Foi producido por Metro-Goldwyn-Mayer e Nickelodeon Movies, e distribuído por Paramount Pictures e Columbia Pictures.
Arturo Marín
Traxectoria
Morreu repentinamente na súa casa da rúa Fernando o Católico nº 4 de Madrid. Foi enterrado na Sacramental de Santa María.
Estivo casado coa actriz María Cuevas.
A Caxigueira, As Enchousas, As Somozas
A Caxigueira é un lugar da parroquia das Enchousas no concello coruñés das Somozas, na comarca de Ferrol. Segundo o IGE en 2011 tiña 7 habitantes (un home e seis mulleres).
Chasco común
O chasco común (Saxicola rubicola, antes S. torquata, S. torquatus ou S. torquatus rubicola), é unha pequena ave paseriforme membro da familia Muscicapidae, dos papamoscas do Vello Mundo, (antes incluída en Turdidae). Este é aínda un taxón controvertido xa que só recentemente se propuxo considerala como especie independente, Saxicola rubicola, como resultado de estudos de secuenciación de ADN, recibindo aceptación diversa. Recibe tamén os nomes de chasca, chaschás e charra.
Descrición
miniatura|Saxicola rubicola O chasco europeo é algo menor có paporroibo. Ambos os dous sexos teñen as ás curtas, máis curtas cás do chasco siberiano (Saxicola maurus) e o chasco rabipinto (Saxicola rubetra) que son máis migratorias. No verán o macho ten o lombo e maila testa negros, a gorxa e mailo peito alaranxados, o bandullo e o baixo ventre brancos. Ten tamén parches brancos nos lados do pescozo, un pequeno parche branco na escápula da á e un moi pequeno parche branco na rabadilla, a miúdo veteado con negro. A femia ten as partes dorsais e a cabeza dunha cor marrón máis clara e sen parches brancos no pescozo, a rabadilla ou a barriga, estas áreas son de marrón claro veteadas de castaño escuro, a única cor branca é a do parche escapular nas ás e mesmo a miúdo este é de cor branca-parduzca.
Hábitat e distribución
O chasco aniña nas carrasqueiras ou queirugais, dunas costeiras e sebes formadas por pasteiros ásperos con pequenas matogueiras e silvas dispersos, espiños, herbas altas ou carrasqueiras abertos. Son non migratorias ou migrantes de curta distancia, con parte da poboación que se move ao sur para invernar máis ao sur en Europa, e máis amplamente no norte de África e no Medio Oriente até Irán.
Dentro da Península Ibérica Galicia é un dos territorios que abrangue unha maior poboación desta especie. Atópase amplamente espallada nas sebes rurais e nas matogueiras de toxos, silvas, xestas etc.
Vocalización
O macho ten un reclamo chasqueante, como de pedras que baten entre si, seguido dun asubío; un "tsack-tsack" - "uuiit" persistente. O canto é alto e chirlante coma o da azulenta (Prunella modularis).