cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Escravitude
A escravitude na antigüidade
Mentres as Altas Culturas orientais ou americanas, non foron propiamente sociedades escravistas, debido a que favoreceron o traballo obrigatorio dos seus súbditos, a civilización grecorromana, e especialmente Roma, estivo baseada no traballo escravista nunha alta proporción, tanto no espazo doméstico como, sobre todo na explotación intensiva dos latifundios e das minas. A guerra convértese no principal medio de aprovisionamento dunha man de obra servil, maioritariamente de fenotipo de pel branca, que apenas se deixa reproducir, pero que ademais é liberada (manumisión) con frecuencia. Os escravos usábanse para o traballo, así como para divertirse (por exemplo, gladiadores e escravos sexuais). As duras condicións de traballo impostas no campo ou nas minas, conduciron a levantamentos dos escravos, dos que o máis coñecido foi a rebelión liderada por Espartaco. As dificultades de fornecemento de novos escravos durante o Baixo Imperio, conduciu á transformación paulatina do réxime escravista nun sistema de servidume. miniatura|upright|Mercado de escravos na antiga Roma, de [[Jean-Léon Gérôme]] A noción de escravitude, na Antiga Roma, designaba as condicións sociais máis dispares. Un escravo podía ser, tanto un criado ou servente como o ministro de Economía do emperador, o profesor de grego e latín dos fillos dun lexislador romano como un gladiador.
Os escravos non posuían unha habitación onde durmir, simplemente deitábanse no chan en calquera recuncho da casa. Cada romano de mediana fortuna posuía, polo menos, un par de escravos. Saía da súa casa acompañado xeralmente por un mentres o outro permanecía encerrado en casa. Os escravos comían as sobras da comida dos seus amos, o que, nun pobo sen fame, podía significar comer mellor que moitos homes libres. A liña divisoria entre os homes libres e os escravos era moi importante. Os primeiros non podían, legalmente, ser sometidos a tortura, nin queimados vivos nin mallados. Os escravos si, polos seus propios amos ou por un xuíz.
Os escravos non podían casar nin exercer a paternidade. O dono dos fillos dos escravos era o pater familias. Os mercadores de escravos recollían aos bebés abandonados que estaban expostos nos santuarios para convertelos en escravos. Había escravos que chegaban a ocupar cargos públicos na administración dos bens dos seus amos pero tamén podían ser traballadores do campo ou artesáns: a maioría dos artesáns ou oleiros en Arezzo, por exemplo, eran escravos. Se non eran campesiños podían ser criados no servizo doméstico. Un escravo podía ser un cantante que cantaba para o amo, un arquitecto que construía para o príncipe, ou un gramático.
A finais da era republicana, a escravitude converteuse nun piar económico da riqueza romana, así como da sociedade romana. Estímase que o 25% ou máis da poboación da Roma antiga estaba escrava, aínda que a porcentaxe real é debatida polos estudosos e varía dunha rexión a outra. Os escravos representaban entre o 15 e o 25% da poboación italiana, principalmente cativos de guerra, especialmente da Galia e Epiro. As estimacións do número de escravos durante o Imperio Romano suxiren que a maioría estaban espallados polas provincias fóra de Italia. En xeral, os escravos en Italia eran italianos indíxenas. Calcúlase que os estranxeiros (incluídos escravos e libertos) nacidos fóra de Italia alcanzaron o 5% do total na capital, onde o seu número era maior. Os de fóra de Europa eran predominantemente de ascendencia grega. Os escravos xudeus nunca chegaron a asimilarse plenamente á sociedade romana, permanecendo como unha minoría identificable. Estes escravos (especialmente os estranxeiros) tiñan maiores taxas de mortalidade e menores taxas de natalidade que os nativos e ás veces eran obxecto de expulsións masivas. A idade media de falecemento dos escravos en Roma era de dezasete anos e medio (17,2 para os homes e 17,9 para as mulleres).
Moita da escravitude medieval era agraria (ao ser unha sociedade rural) e doméstica, e no Imperio Romano, co avance do cristianismo, foise suavizando a situación dos escravos, coa subida ao poder de Constantino I o Grande, xa se estaba producindo unha síntese entre a romanidade cristiá e a xermanidade pagá, o que introduciu no Imperio a servidume xermánica, que foi legalizada como castigo máis benigno que a condena á morte, polo mesmo Constantino mediante un edicto no 322.
No 316, baixo a influencia do bispo hispano Osio de Córdoba, o emperador Constantino concedeu aos bispos a manumissio in Ecclesia, que creou a facultade de emancipar escravos nas igrexas, un proceso máis simple e directo que a complexa emancipación por tribunal que se empregaba desde tempos republicanos.
Brigos de Arriba, Brigos, Chantada
Brigos de Arriba e un lugar na parroquia de Brigos, no concello de Chantada, na comarca de Chantada, na provincia de Lugo. No ano 2008 tiña 21 habitantes, dos que 9 eran homes, e 12 eran mulleres; o que supón unha perda de habitantes en relación ao ano 2006.
Escravitude
Europa Medieval
miniatura|upright|Principais rutas musulmáns de tráfico de escravos en África. En Europa, durante a Idade Media, persistiu en zonas marxinais, como Escandinavia, onde os viquingos importaron tantas xentes escravizadas durante saqueos, que se alterou a composición xenética escandinava; ou como no Al-Andalus, onde a principal man de obra era escrava, xa que a lei xaria dos musulmáns permitía a escravización dos cristiáns españois e dos animistas negroafricanos. miniatura|upright|[[Adalberto de Praga implora a Boleslao II, duque de Bohemia a liberación dos escravos]] A escravitude na Europa altomedieval era tan común que a Igrexa católica prohibiuna en repetidas ocasións, ou polo menos a exportación de escravos cristiáns a terras non cristiás, por exemplo nos concilios de Coblenza (922), no de Londres (1102) (que tiña como obxectivo principal a venda de escravos ingleses a Irlanda) e no de Armagh (1171). A servidume, pola contra, foi amplamente aceptada. En 1452, o papa Nicolao V promulgou a bula papal Dum Diversas, pola que concedía aos reis de España e Portugal o dereito para reducir a "sarracenos (musulmáns), pagáns e calquera outro infiel" á escravitude perpetua, lexitimando o comercio de escravos como resultado da guerra. A aprobación da escravitude nestas condicións foi reafirmada e ampliada na súa bula Romanus Pontifex de 1455. O comercio de escravos a gran escala limitábase principalmente ao sur e ao leste da Europa altomedieval: o Imperio bizantino e o mundo musulmán eran os destinos, mentres que a Europa central e oriental pagás (xunto co Cáucaso e Tartaria) eran fontes importantes de escravos. Viquingos, árabes, gregos e radhanitas xudeus participaron no comercio de escravos durante a Alta Idade Media. O comercio de escravos europeos alcanzou o seu punto álxido no século X tras a rebelión do Zanj, que freou o uso de escravos africanos no mundo árabe.
En Gran Bretaña, a escravitude continuou practicándose tras a caída de Roma, e algunhas seccións das leis galesas de Hywel o Bo ocupábanse dos escravos na Gales medieval. O comercio intensificouse especialmente tras as invasións viquingas, con grandes mercados en Chester e Bristol que se abastecían das incursións danesas, mercianas e galesas nas terras fronteirizas duns e outros. Na época do Domesday Book, case o 10% da poboación de Inglaterra era escrava. Guillerme o Conquistador introduciu unha lei que impedía a venda de escravos en ultramar. Segundo o historiador John Gillingham, en 1200 a escravitude nas Illas Británicas era inexistente. A escravitude nunca fora autorizada por lei dentro de Inglaterra e Gales, e en 1772, no caso Somerset contra Stewart, Lord Mansfield declarou que tampouco estaba apoiada dentro de Inglaterra polo dereito consuetudinario. O comercio de escravos foi abolido pola lei de comercio de escravos de 1807, aínda que a escravitude seguiu sendo legal en posesións fóra de Europa ata a aprobación da lei de abolición da escravitude de 1833 e a lei de escravitude na India de 1843. Con todo, cando Inglaterra empezou a ter colonias en América, e sobre todo a partir da década de 1640, os escravos africanos empezaron a facer a súa aparición en Inglaterra e seguiron estando presentes ata o século XVIII. En Escocia seguíronse vendendo escravos como bens mobles ata finais do século XVIII (o 2 de maio de 1722 apareceu un anuncio no Edinburgh Evening Courant, anunciando que se atopou un escravo roubado, que sería vendido para pagar os gastos, a menos que se reclamase no prazo de dúas semanas). Durante case douscentos anos na historia da minería do carbón en Escocia, os mineiros estaban vinculados aos seus "maisters" por unha Lei de 1606 "Anent Coalyers and Salters". A Colliers and Salters (Scotland) Act 1775 declaraba que "moitos mineiros e salgadores están en estado de escravitude e servidume" e anunciaba a emancipación; os que empezasen a traballar despois do 1 de xullo de 1775 non se converterían en escravos, mentres que os que xa estaban en estado de escravitude poderían, despois de 7 ou 10 anos dependendo da súa idade, solicitar un decreto do Tribunal do Shériff que lles concedese a liberdade. Poucos podían permitirseo, ata que unha nova lei de 1799 estableceu a súa liberdade e ilegalizó a escravitude e a servidume.
A escravitude no mundo árabe
miniatura|upright|Comercio árabe de escravos, [[Zanguebar]] Diversas fontes historiográficas cifran nun período superior a un milenio a duración do comercio de escravos polos árabes musulmáns, estimándose en máis de dez millóns as persoas sometidas a escravitude, e que nalgunhas zonas marxinais do mundo islámico mantéñense baixo diversas formas de servidume. Os escravos no mundo árabe tiñan diversas procedencias, incluíndo a África subsahariana (principalmente zanj), o Cáucaso (principalmente cherquesos), Asia Central (principalmente tártaros) e Europa central e Oriental (principalmente Saqaliba).
Ibn Battuta afirmou multitude de veces que lle foron dados ou que comprou escravos . Os escravos eran comprados ou capturados nas fronteiras do mundo islámico e posteriormente importados cara aos principais centros, onde existían mercados de escravos desde onde eran distribuídos. Nos séculos IX e X, os escravos negros do Zanj poderían constituír polo menos a metade da poboación no baixo Iraq. Ao mesmo tempo, varias decenas de miles de escravos na rexión eran importados tamén desde Asia Central e o Cáucaso.
Os escravos de Europa central e oriental eran xeralmente coñecidos como saqaliba (que se podería traducir por "eslavos"). Os mouros, desde o século XVIII, tamén levaron a cabo razzias nas zonas costeiras do mar Mediterráneo e do océano Atlántico, sendo coñecidos como piratas berberiscos. Estímase que capturaron ao redor de 1250000 (un millón douscentos cincuenta mil) escravos brancos de Europa Occidental e de América do Norte entre os séculosXVI e XIX.
Escravitude en Europa
As razias viquingas foron tan masivas que a composición xenética de Escandinavia viuse alterada polo ingreso de escravos, especialmente entre os anos 750 e 1100. A pegada xenética provén principalmente de escravas estranxeiras, que tiveron descendencia, e non de escravos homes, a quen non se lles permitiu reproducirse. Con todo, a poboación de ascendencia escrava e estranxeira extinguiuse posteriormente, atopándose no século XXI moi minguado o rastro da súa descendencia.
Os descubrimentos deron un novo impulso ao escravismo en sociedades que prolongan a Europa medieval. Desde finais do século XV, son levados a Portugal africanos escravizados. Desde 1505, ante o afundimento demográfico das sociedades amerindias das Antillas, transpórtanse para aló os primeiros escravos africanos. Tanto na minería como, especialmente, nas plantacións a man de obra escrava faise imperativa. A trata de negros inaugura un intenso tráfico atlántico entre África e América até fins do século XIX. Varios países americanos como o Sur dos Estados Unidos, Cuba, Xamaica, Haití, as Pequenas Antillas, a Güiana holandesa ou Brasil, adquiren os trazos das sociedades escravistas clásicas. O ano 1886 para Cuba, e 1888 para Brasil, marcan as datas máis tardías de abolición da escravitude nos países occidentais.
Con todo a escravitude continuou, en formas sobre todo domésticas, en países orientais. Aínda hoxe é relativamente corrente en países do Sahel norteafricano, como Mauritania ou o Sudán.
Abolicionismo e abolicións
En todo caso, os servos do século XII, a diferenza dos do século II, eran libres, ou máis ben semilibres, e gozaban dunha serie de dereitos e polo menos en teoría podían denunciar ao seu señor se violaba eses dereitos, pero estaban atados por compromisos de traballo á terra e ao señor feudal. No mundo musulmán e en Bizancio tamén se mantivo a tradición, recollendo os antigos costumes romanos. A finais do século XV, a escravitude en Europa era moi reducida, aínda que iso máis por razóns de escaseza que por desenvolvemento moral ou filosófico, xa que a mesma foi trasladada e sumamente estendida no novo continente polas potencias europeas.
Aínda que hai precedentes antigos de abolicionismo do escravismo, os intentos só lograrán éxito a partir de fins do século XVIII e comezos do XIX. De modo, que algúns estudosos, ligan este éxito á difusión do maquinismo como consecuencia da Revolución industrial.
En Europa foi Portugal o primeiro país que aboliu a escravitude, para o seu territorio continental, illas atlánticas de Azores e Madeira e factorías indias de Goa e Diu, por un decreto de 12 de febreiro de 1761 emitido polo Marqués de Pombal. Porén sería mantida nas súas colonias africanas e americanas.
En 1833 é abolida pola Gran Bretaña e en 1847 polo Imperio Otomán. Outra vez en Francia en 1848 emítese un novo decreto de abolición (27 de abril de 1848), que é definitivo para o seu territorio europeo.
Ao longo do século XIX os países hispanoamericanos, antigas colonias españolas, foron proclamando a abolición da escravitude nos seus respectivos territorios. A abolición total non tería lugar en Cuba ata 1886. Brasil será o último dos países latinoamericanos en abolila, aínda en 1888.
En 1865 os Estados Unidos de América adoptan a Emenda 13ª que prohibe o escravismo. Antes, a elección presidencial de Abraham Lincoln, que prometera dita abolición se era elixido, conduciu os estados do sur a proclamar a secesión o que conduciu a unha cruenta guerra civil.
En dereito positivo a prohibición da escravitude está contida no artigo 4 da Convención Europea de Dereitos Humanos na Declaración Universal dos Dereitos Humanos, no artigo 8 do Pacto de Dereitos Civís e Políticos, ambas as dúas da ONU, na Convención de Xenebra de 1926, na de Nova York de 1956, e na da OIT de 1930 e 1936.
Hermandad de Campoo de Suso
250px|thumb|Castelo de Argüeso A Hermandad de Campoo de Suso é un concello español da comunidade autónoma de Cantabria, que forma parte da comarca de Campoo-Los Valles. En 2015 tiña unha poboación de 1.679 habitantes.
Limita ao norte con Polaciones, Mancomunidad de Campoo-Cabuérniga e Los Tojos, ao leste con Campoo de Enmedio e Valdeolea, e ao sur coa provincia de Palencia, da que está separada pola serra de Híjar. É o segundo municipio de Cantabria por extensión, só por detrás de Valderredible, ocupando case todo o val do Híjar. Na localidade de Fontibre ten o seu nacemento o río Ebro.
Está formado polas localidades de Abiada, Argüeso, Barrio, Brañavieja, Camino, Celada de los Calderones, Entrambasaguas, Espinilla (capital), Fontibre, Hoz de Abiada, Izara, La Lomba, Mazandrero, La Miña, Naveda, Ormas, Paracuelles, Población de Suso, Proaño, Salces, La Serna, Soto, Suano, Villacantid e Villar.
Curiosamente o municipio conservou o nome de "Hermandad" (Irmandade), palabra que na Idade Media facía referencia á unión de concellos. Outros municipios da comarca como Campoo de Enmedio ou Campoo de Yuso, que tamén eran irmandades, eliminaron devandito título ao converterse en municipio.
Solar wind Magnetosphere Ionosphere Link Explorer
O proxecto Smile, 'Explorador da realción entre o vento solar e a ionosfera' é un proxecto conxunto entre a ESA e China para explorar a conexión Sol-Terra. En concreto, estudará o vento solar e a súa interacción co campo magnético terrestre.
Smile é a segunda colaboración ESA - China, despois da primeira, a misión Double Star. Para preparar o a proxecto houbo dúas xuntanzas previas, unha en Europa e outra na China. O proxecto contempla un vehículo de 2200 kg lanzado por unha lanzadeira Vega-C ou Ariane 6-2 (ambos, modelos da ESA) no 2023, e que será situada nunha órbita elíptica moi inclinada arredor da Terra, cun semieixe maior de 127 000 km e semieixe menor de 11 000 km, executando unha volta cada 51 horas. descargará datos cara ás estacións terrestres da ESA na Antártida e da Academia China de Ciencias en Sanya, China.
A carga científica consiste en catro instrumentos: europeo (o construtor de imaxes de campo amplo de raios X débiles -wide-field Soft X-ray Imager, SXI-), canadense (construtor de imaxes Ultra-Violet -UVI-) e dous chineses (analizador de luz e ións -Light Ion Analyser, LIA e magnetómetro -MAG-).
O Centro Nacional de Ciencia Espacial Chinés (National Space Science Center -NSSC/CAS-) é o reponsable da plataforma de lanzamento, o testeo da nave e operacións de misión e ciencia. A plataforma será construída en Shanghai pola Academia de Innovación en Microsatélites (IAMC/CAS).
Provincia de Mae Hong Son
Mae Hong Son é unha provincia da Tailandia. A súa capital é a cidade de Mae Hong Son.
La corona partida
La corona partida é unha película española de drama histórico do ano 2016 dirixida por Jordi Frades e protagonizada por Irene Escolar, Raúl Mérida, Rodolfo Sancho e José Coronado, entre outros. É a secuela da serie de televisión Isabel e a precuela da serie de televisión Carlos, Rey Emperador.
Sinopse
Trala morte de Isabel, Fernando o Católico e Filipe o Fermoso enfróntanse polo poder. Xoana, a lexítima herdeira ao trono, é vítima desta situación e a todos interésalles demostrar a súa tolemia e incapacidade para gobernar.
Talidomida
A talidomida (de ftalimido-glutarimida, actualmente vendida como Immunoprin, Talidex, Talizer, ou Thalomid) é un fármaco inmunomodulador e o prototipo do grupo de fármacos da clase talidomida.
Hoxe, a talidomida véndea a compañía Celgene, principalmente como tratamento para certos cancros (mieloma múltiple) e para complicacións da lepra.
A talidomida foi comercializada inicialmente en 1957 en Alemaña Occidental co nome comercial de Contergan, e foi a compañía farmacéutica alemá Chemie Grünenthal (agora Grünenthal) a que a desenvolveu e vendeu. Primeiramente prescribíase como un sedativo ou hipnótico, e considerábase que curaba a “ansiedade, insomnio, gastrite, e tensión". Despois utilizouse contra as náuseas e para aliviar os mareos matutinos en mulleres preñadas. A talidomida vendeuse sen receita en Alemaña desde o 1 de outubro de 1957. Pouco despois de que se empezase a vender en Alemaña, entre 5.000 e 7.000 nenos naceran con focomelia (malformación das extremidades). Só o 40% destes nenos sobreviviron. En todo o mundo, informouse duns 10.000 casos de meniños nacidos con focomelia debido á talidomida, dos cales só o 50% sobreviviron. Aqueles que estiveron expostos á talidomida cando estaban no ventre materno sufriron defectos nas súas extremidades, xa que estas non se desenvolvían ou quedaban tocas. Outros efectos eran deformidades nos ollos, corazón, tractos alimenticios e urinarios, cegueira e xordeira. Os efectos negativos da talidomida fixeron que se implantasen regulacións e controis máis estruturados e esixentes sobre o desenvolvemento e uso de fármacos.
Usos médicos actuais
A talidomida utilízase actualmente para varias condicións como son: eritema nodoso leproso, mieloma múltiple e outros cancros, para algúns síntomas do VIH/SIDA, enfermidade de Crohn, sarcoidose, enfermidade de enxerto contra hóspede, artrite reumatoide e varias condicións da pel que non responden aos tratamentos usuais. Porén, non hai claras evidencias de que a talidomida ou a lenalidomida sexan útiles para producir ou manter a remisión na enfermidade de Crohn.
Tratamento da lepra
En 1964, o médico israelita Jacob Sheskin administrou talidomida a un paciente que estaba doente de lepra en condicións críticas. O paciente mostraba eritema nodoso leproso (ENL), unha dolorosa condición da pel, que é unha das complicacións da lepra. Este tratamento, que se intentou a pesar da prohibición do uso da talidomida, tivo resultados favorables: o paciente quedou durmido durante horas e puido erguerse da cama sen axuda ao espertar. Pouco despois fíxose un ensaio clínico que estudaba o uso da talidomida na lepra.
A talidomida foi utilizada por médicos brasileiros como medicamento de elección para o tratamento de eritema nodoso leproso grave desde 1965, e en 1996, informouse de polo menos 33 casos de embriopatía por talidomida en persoas nacidas no Brasil despois de 1965. Desde 1994, a produción, venda e prescrición de talidomida foi estritamente controlada, e requiriuse ás mulleres que utilizasen dúas formas de control da natalidade e que se sometesen a probas de embarazo regulares. Malia isto, continúa habendo casos de embriopatía por talidomida, e no Brasil foron identificados polo menos 100 casos entre 2005 e 2010. Nese período foron distribuídas no Brasil 5,8 millóns de pílulas de talidomida, fundamentalmente entre xente pobre en áreas con pouco acceso ao sistema sanitario, e estes casos déronse malia os controis establecidos.
En 1998 a FDA de EUA aprobou o uso deste fármaco para o tratamento do eritema nodoso leproso (ENL). Debido ao potencial da talidomida de causar defectos de nacemento, o fármaco pode distribuírse só baixo condicións estritamente controladas. A FDA esixiu que Celgene Corporation, que planeaba comercializar a talidomida co nome de marca Thalomid, establecese un sistema para a instrución dos pacientes sobre os riscos e modo de uso da talidomida e un programa de supervisión para a prescrición segura.
Máis recentemente, a Organización Mundial da Saúde (OMS) manifestou o seguinte:
"A OMS non recomenda o uso da talidomida na lepra xa que a experiencia mostrou que é virtualmente imposible desenvolver e aplicar un mecanismo de vixilancia infablible para combater o mal uso do fármaco. O fármaco clofazimina é agora un compoñente da terapia multifármaco (MDT), introducida pola OMS en 1981 como o tratamento estándar para a lepra e agora subministrado gratuitamente a todos os pacientes do mundo."
Tratamento do cancro
A talidomida foi inicialmente probada en humanos como un axente para o tratamento do mieloma múltiple debido á súa actividade anti-anxioxénica. Os fundamentos iniciais deste traballo establecéronse nunha conferencia clave en 1993 na American Society of Hematology do Dr. Folkman cando presentou a hipótese de que todos os tumores malignos de sangue son dependentes da anxioxénese, baseándose no seu descubrimento de que os niveis de factor de crecemento anxioxénico (FGF) estaban elevados na urina dos pacientes de leucemia. Estudos posteriores feitos no seu laboratorio mostraron a eficacia do uso do inhibidor da anxioxénese TNP-470 en modelos de ratos con leucemia. Adicionalmente, en 1994 Vacca demostrara que o crecemento da anxioxénese multiplicábase por 5 na medula ósea de pacientes de mieloma múltiple. Cando a familia dun paciente que estaba nos últimos estadios de mieloma múltiple solicitou calquera axuda que fose posible ao Dr. Folkman en 1997, el intentou obter TNP-470 como terapia, pero o TNP-470 non podía obterse fóra dos ensaios clínicos que estaban en marcha, e así o Dr. D'Amato suxeriu que nese paciente se utilizase no seu lugar a talidomida. Iniciouse entón un pequeno estudo do uso da talidomida con ese paciente e varios outros feito polo Dr. Bart Barlogie no que se observaron efectos drásticos positivos. Desde entón, moitos estudos mostraron que a talidomida, en combinación con dexametasona, incrementa a supervivencia de pacientes de mieloma múltiple.
Na década de 2000, a combinación de talidomida e dexametasona, a miúdo en combinación tamén con melfalán, converteuse nun dos réximes de tratamento máis comúns para os pacientes con mieloma múltiple acabados de diagnosticar. A talidomida pode tamén causar efectos secundarios, como polineuropatía, fatiga, erupcións na pel, e tromboembolismo venoso (VTE), ou coágulos sanguíneos, o que podería orixinar un accidente cerebrovascular ou infarto de miocardio.
En 2006 a FDA dos Estados Unidos deu unha aprobación acelerada para o uso da talidomida en combinación coa dexametasona para o tratamento de mieloma múltiple acabado de diagnosticar. A aprobación da FDA chegou sete anos despois dos primeiros informes da súa eficacia na literatura médica.
Efectos adversos
Efectos adversos por frecuencia: Moi común (pode afectar a máis de 1 de cada 10 persoas medicadas):
Común (pode afectar ata 1 persoa de cada 10 medicadas):
Pouco común (pode afectar ata a 1 persoa de cada 100 medicadas):
Raro (pode afectar ata 1 persoa de cada 1.000 medicadas):
Moi raro (pode afectar ata 1 persoa de cada 10.000 medicadas):
Carcinoxenicidade
Os estudos feitos en animais non puideron demostrar ningunha carcinoxenicidade mesmo cando as ratas e ratos foron expostos a unha dose 11 veces maior que a dose terapéutica da talidomida. A pesar disto, houbo certa preocupación sobre se podía causar tumores malignos secundarios en pacientes con mieloma múltiple. A FDA manifestou que se está a investigar este asunto.
Algúns ensaios clínicos apoian que o principal tumor maligno secundario que está asociado coa talidomida é a leucemia mieloide aguda. Noutros países, como Canadá ou Reino Unido, as axencias sanitarias tamén avisaron aos profesionais sanitarios sobre os riscos de tumores malignos secundarios debido á exposición á talidomida.
Efectos teratolóxicos
Os defectos de nacemento causados pola talidomida tomada por mulleres xestantes poden ir desde malformacións moderadas a formas máis graves. Os posibles defectos de nacemento inclúen a focomelia (membros pouco desenvolvidos), dismelia (anormalidades nos membros), amelia (falta de membros), hipoplasticidade dos ósos, e outros defectos conxénitos que afectan aos oídos, corazón, ou outros órganos internos. Franks et al. estudaron como afectaba o fármaco aos neonatos, a gravidade das deformidades, e outros efectos no período dos primeiros anos en que se empezou a utilizar o fármaco. Despois, Webb en 1963 volveu a revisar o historial de casos do fármaco e as diferentes formas de defectos de nacemento que causara. “A forma máis común de defectos de nacemento debidos á talidomida é o acurtamento das extremidades, na que os brazos son as máis frecuentemente afectadas. Esta síndrome é a presenza de deformidades nos ósos longos co resultado do acurtamento dos membros e outras anormalidades.”
Contraindicacións
Entre as contraindicacións están:
Interaccións
Non se espera que haxa interaccións farmacocinéticas entre a talidomida e outras medicinas debido aos seus efectos neutros sobre a p-glicoproteína e os citocromos P450. Pode interaccionar con sedativos debido á súa propia acción sedativa. pode interaccionar con axentes bradicárdicos debido aos seus efectos indutores da bradicardia. O risco de neuropatía periférica pode incrementarse polo tratamento simultáneo con outros axentes que se sabe que causan neuropatía periférica. O risco de tromboembolismos venosos coa talidomida parece incrementarse cando os pacientes son tratados con contraceptivos orais ou outros axentes citotóxicos (incluíndo a doxorrubicina e o melfalán) concorrentemente. A talidomida pode interferir cos efectos contraceptivos de varios contraceptivos e, por tanto, advírtese que as mulleres en idade reprodutiva usen polo menos dous medios contraceptivos diferentes para asegurarse de que non se concibirá ningún neno mentres a nai se está medicando con talidomida.
Mecanismo de acción
O mecanismo exacto de acción da talidomida non se coñece, pero posibles mecanismos son os seus efectos anti-anxioxénicos e indutores de estrés oxidativo. tamén inhibe a produción de TNF-α, IL-6, IL-10 e IL-12, modula a produción de IFN-γ e potencia a produción de IL-2, IL-4 e IL-5 polas células inmunitarias. Incrementa o reconto de linfocitos, coestimula as células T e modula a citotoxicidade das células asasinas naturais. Ademais, inhibe a actividade de NF-κB e de COX-2.
En 1990, un grupo de investigadores brasileiros decatouse de que os niveis de TNF alfa se elevaban en estados reaccionais da lepra e observaron que os niveis de TNF diminuían nalgúns pacientes co tratamento con talidomida, o que potencialmente explicaría a eficacia da talidomida no tratamento da eritema nodoso leproso (ENL).
O mecanismo da acción teratoxénica da talidomida foi moi investigado e publicáronse uns 2000 artigos científicos e propuxéronse 15 ou 16 mecanismos plausibles. A anxioxénese é crítica durante o desenvolvemento das extremidades do feto. A talidomida pode inhibir directamente a anxioxénese inducida por bFGF ou VEGF in vivo. Os análogos teratoxénicos inhiben a anxioxénese mentres que os análogos non teratoxénicos non a inhiben. En 2009, as investigacións feitas por outros grupos confirmaron "concluíntemente que a perda dos vasos sanguíneos de nova formación é a principal causa da teratoxénese da talidomida, e as extremidades en desenvolvemento son especialmente susceptibles debido á súa relativamente inmadura e altamente anxioxénica rede de vasos sanguíneos". Así, a teoría aceptada é que a inhibición da anxioxénese é o mecanismo de teratoxenicidade como propuxera orixinalmente D'Amato en 1994.
miniatura|dereita|Os dous [[enantiómeros da talidomida: esquerda: (S)-talidomida, dereita: (R)-talidomida.]] A talidomida é racémica; os seus dous enantiómeros poden racemizarse debido ao hidróxeno ácido no centro quiral, que é o carbono do anel de glutarimida unido ao substituínte ftalimida. O proceso de racemización pode ocorrer in vivo  de modo que calquera plan de administración dun só enantiómero purificado para evitar os efectos teratoxénicos será probablemente inútil.
Inactivación da proteína cereblon
Cereblon é unha proteína que é importante na formación das extremidades e para a capacidade proliferativa das células do mieloma, que queda inactivada cando a talidomida se une a ela. Isto foi confirmado en estudos que reducían a produción de cereblon en polos en desenvolvemento e embrións de peixe cebra usando técnicas xenéticas. Estes embrións tiñan defectos similares aos causados pola talidomida.
Porén, o descubrimento de que a inhibición de cereblon é responsable da actividade teratoxénica da talidomida no polo e no peixe cebra foi posta en dúbida debido aos informes recentes de que a pomalidomida, un análogo da talidomida máis poderoso, non causa efectos teratoxénicos neses mesmos sistemas modelo malia ser un inhibidor máis potente de cereblon que a talidomida.
Farmacocinética
O seu metabolismo é hepático (en pequena medida vía 5-hidroxilación mediada por CYP2C19, e principalmente vía hidrólise non encimática nos catro sitios amida).
Análogos da talidomida
A exploración das actividades antianxioxénicas e inmunomodulatorias da talidomida levou ao estudo e creación de análogos da talidomida. Celgene patrocinou numerosos ensaios clínicos con análogos da talidomida, como a lenalidomida, que son substancialmente máis potentes e teñen menos efectos secundarios, excepto que presentan unha maior mielosupresión. En 2005, Celgene obtivo a aprobación da FDA para a lenalidomida (Revlimid) como primeiro derivado útil comercialmente. Revlimid está dispoñible só en centros con distribución restrinxida para evitar o seu uso durante o embarazo. Estanse a realizar máis estudos para atopar compostos máis seguros con cualidades útiles.
Outro análogo máis potente é a pomalidomida, que en 2013 foi aprobada pola FDA. Estes análogos da talidomida poden utilizarse para tratar diferentes doenzas, ou usarse nun réxime de tratamento para combater dúas condicións. A pomalidomida é comercializada por Celgene e é un activo antianxioxénico que tamén actúa como inmunomodulador. A pomalidomida está aprobada para o tratamento do mieloma múltiple recidivante e refractario. Recibiu unha aprobación similar da Comisión Europea en 2013, e pretende comercializarse en Europa co nome Imnovid.
Historia
A talidomida foi desenvolvida pola compañía farmacéutica alemá Chemie Grünenthal (agora Grünenthal GmbH). Despois de obter unha patente de vinte anos en abril de 1954, Chemie Grünenthal empezou a realizar ensaios clínicos e xa en novembro de 1956 empezou a comercializar a talidomida para o tratamento de infeccións respiratorias co nome de marca Grippex, que era unha combinación de fármacos que contiña talidomida, quinina, vitamina C, fenactina e ácido acetilsalicílico.
Os investigadores de Chemie Grünenthal tamén atoparon que a talidomida era un antiemético especialmente efectivo, que inhibía o efecto dos mareos matutinos das embarazadas. Por tanto, en outubro de 1957, a compañía lanzou a talidomida ao mercado e empezou a comercializala agresivamente baixo o nome comercial de Contergan®. Foi proclamada "medicina marabilla" para o insomnio, tose, arrefriados e dor de cabeza.
Durante este período, o uso de medicamentos durante o embarazo non estaba estritamente controlado, e non se comprobou exhaustivamente se o fármaco podía producir danos potenciais para o feto. Miles de mulleres preñadas tomaron este fármaco para aliviar os seus síntomas. No momento do desenvolvemento do fármaco, os científicos non crían que os fármacos que tomaban as mulleres embarazadas puidesen atravesar a barreira placentaria (que separa as circulacións sanguíneas materna e fetal) e que puidesen danar ao feto en desenvolvemento, a pesar de que o efecto do alcohol sobre o desenvolvemento do feto xa estaba documentado en estudos de casos de nais alcohólicas desde polo menos 1957. Axiña apareceron informes de descubrimentos de anormalidades en nenos nacidos naquela época, que foron rastrexados ata relacionalos co uso da talidomida. A finais de 1959, detectouse que se orixinaba neurite periférica en pacientes que tomaran o fármaco durante un período de tempo, e só despois disto a talidomida deixou de ser vendida sen receita.
Por tanto, aínda que inicialmente se consideraba segura, o fármaco era responsable de deformidades teratoxénicas en nenos nacidos de nais que usaron a talidomida durante o embarazo, antes do terceiro trimestre. En novembro de 1961, a talidomida foi retirada do mercado. Os expertos estiman que a talidomida causou a morte de aproximadamente 2.000 nenos e graves defectos de nacemento a máis de 10.000 nenos, aproximadamente 5.000 deles en Alemaña Occidental. As autoridades reguladoras de Alemaña Oriental non aprobaron a talidomida. Unha razón para os efectos secundarios do fármaco non fosen observados inicialmente e da subseguinte aprobación en Alemaña Occidental foi que daquela os fármacos non tiñan que ser probados para os seus posibles efectos teratoxénicos. Fora probada só en roedores, como era o normal naquel tempo.
A talidomida converteuse nun dos fármacos de prescrición de máis éxito na historia da medicina e a publicidade salientaba as súas grandes cualidades. Por exemplo, no Reino Unido vendeuse co nome Distaval® como remedio para os mareos matutinos de embarazadas e anunciábase dicindo "Distaval pode administrarse con completa seguridade a mulleres embarazadas e nais lactantes sen efectos adversos para a nai ou o neno... A extraordinariamente segura Distaval foi prescrita durante case tres anos neste país" ("Distaval can be given with complete safety to pregnant women and nursing mothers without adverse effect on mother or child...Outstandingly safe Distaval has been prescribed for nearly three years in this country.") Por todo o mundo, moitas compañías farmacéuticas empezaron a producir e vender a talidomida con licenza de Chemie Grünenthal. A mediados da década de 1950, 14 compañías farmacéuticas comercializaban a talidomida en 46 países con decenas de nomes comerciais.
En España vendeuse a talidomia desde finais da década de 1950 deica principios da de 1960. O fármaco non se retirou "oficialmente" de forma efectiva ata 1963 (na maior parte do mundo en 1961). Vendéronse en España 10 fármacos que contiñan talidomida, que foron: Imidan, Varial, Gluto Naftil, Softenon, Noctosediv, Entero-Sediv, Entero-Sediv suspensio, Insonid 25, Insonid 100 e Insonid 50. O número de afectados non se sabe con exactitude, pero na páxina web da Asociación de afectados (AVITE) dan a cifra de arredor de 3.000, pero só uns 300 seguían vivos en 2015. A compañía Grünenthal foi condenada en España a pagar unha indemnización ás vítimas en 2013, pero esta sentenza foi revogada en 2014 porque os feitos estaban prescritos.
miniatura|1962: A farmacéutica da FDA [[Frances Oldham Kelsey recibe do presidente John F. Kennedt un premio polos seus servizos distinguidos ao bloquear a aprobación da talidomida nos Estados Unidos.]] Non en todos os países foi igual. En EUA a FDA rexeitou aprobar a comercialización e distribución da talidomida. Porén, o fármaco foi distribuído en grandes cantidades para realizar probas científicas, unha vez que a compañía Richardson-Merrell (que chegara a un acordo en 1958 coa alemá Chemie Grünenthal) solicitara a súa aprobación en 1960. A funcionaria encargada de levar o asunto na FDA foi Frances Oldham Kelsey, que solicitou á compañía facer máis probas antes da súa aprobación. A compañía negouse e presentou seis veces máis a solicitude, a cal foi sempre rexeitada. Aínda así, un total de 17 nenos naceron en USA con malformacións debidas á talidomida en usos experimentais. Finalmente Kelsey recibiu en 1962 de mans de John F. Kennedy o Premio Presidencial por Servizos Distinguidos de Funcionarios Federais pola súa correcta denegación dos permisos para talidomida a pesar das presións exercidas pola compañía Richardson-Merrell. En 2010, a FDA creou o premio Kelsey, que se outorga cada ano a un funcionario distinguido da axencia.
Crise das deformidades no nacemento
miniatura|Pernas dun meniño nacido dunha nai que tomara talidomida durante o embarazo. A finais da década de 1950 e inicios da de 1960 máis de 10.000 nenos en 46 países naceron con deformidades como a focomelia como consecuencia do uso da talidomida. En realidade, non se sabe exactamente o número de vítimas en todo o mundo, aínda que as estimacións van de 10.000 a 20.000. A pesar dos seus efectos secundarios, a talidomida vendeuse en farmacias en países como Canadá ata 1962, e en España non se retirou oficialmente ata 1963 Moitos destes nenos con deformidades morrían ao pouco tempo de nacer. Por exemplo, no Reino Unido o fármaco obtivo licenza en 1958 e foi retirado en 1961. Dos aproximadamente 2.000 nenos británicos nacidos con defectos arredor da metade morreu aos poucos meses de nacer e 466 sobreviviran ata polo menos o ano 2010.
O obstetra australiano William McBride e o pediatra alemán Widukind Lenz sospeitaban que había unha conexión entre estes defectos de nacemento e a talidomida, unha teoría que Lenz conseguiu probar en 1961. McBride recibiu máis tarde diversos galardóns, como a medalla e premio do Institut de la Vie de París.
En Alemaña Oriental, o xefe da comisión de control de farmacia central Friedrich Jung, sospeitaba que a talidomida tiña un efecto antivitamínico como derivado do ácido glutámico e a talidomida non foi aprobada alí. Mentres tanto, en Alemaña Occidental, pasou certo tempo antes de que o incremento de dismelia producido a finais da década de 1950 fose asociado coa talidomida. En 1958 Karl Beck, un antigo pediatra de Bayreuth escribiu un artigo nun xornal local denunciando unha relación entre as probas de armas nucleares e os casos de dismelia en nenos. Baseándose nisto, o xefe do grupo parlamentario do FDP Erich Mende solicitou que o goberno federal fixese unha declaración oficial. Por razóns estatísticas, as principais series de datos utilizadas para investigar os caos de dismelia empezaban por casualidade ao mesmo tempo que a data de aprobación da talidomida, e non había datos anteriores. Despois de que durante o período nazi coa Lei de Prevención de Descendencia con Enfermidades Hereditarias se utilizasen os datos estatísticos obrigatorios para cometer crimes contra a poboación, en Alemaña Occidental había unha gran reticencia a monitorizar estatisticamente de forma estrita os trastornos conxénitos. En consecuencia, o informe parlamentario rexeitou calquera relación entre a radioactividade e o incremento anormal de dismelia. Ademais o proxecto de investigación DFG iniciado despois da solicitude de Mende non foi de utilidade. O proxecto foi liderado polo patólogo Franz Büchner que dirixiu o proxecto a propagar a súa teoría teratolóxica. Büchner coidaba que a falta dunha nutrición saudable e o comportamento das nais era máis importante que as causas xenéticas. Ademais, tardouse bastante en Alemaña en crear a figura do Cirurxián Xeral, xa que o Ministerio Federal de Sanidade non se creou ata 1962, varios meses despois de que a venda da talidomida fose prohibida.
Varios países puxeron restricións a este fármaco ou nunca o aprobaron. O membro da conferencia de admisión farmacéutica de Austria Ingeborg Eichler, obrigou a que a talidomida (co nome comercial Softenon) fose vendida só con prescrición médica, e o resultado foi que houbo un número de afectados relativamente baixo en Austria e Suíza.
Consecuencias legais
En 1968, iniciouse en Alemaña un gran proceso criminal no que se acusaba a varios empregados da compañía Grünenthal de homicidio por imprudencia e lesións.
Pero unha vez que Grünenthal chegou a un acordo coas vítimas en abril de 1970, o proceso finalizou en decembro de 1970 cunha sentenza de non culpabilidade. Como parte do acordo, Grünenthal pagou 100 millóns de marcos a unha fundación especialmente creada; despois, o goberno alemán engadiu outros 320 millóns. A fundación pagou ás vítimas unha suma entre 2.500 e 25.000 marcos (dependendo da gravidade da incapacidade) e ademais un pago mensual entre 100 e 450 marcos. Este pago mensual foi desde entón elevado substancialmente e agora é pagado enteiramente polo goberno (xa que a fundación quedou sen cartos). Grünenthal pagou outros 50 millóns de euros á fundación en 2008. miniatura|Niko von Glasow, cineasta alemán afectado pola talidomida, que fixo en 2008 un documental chamado "Ninguén é Perfecto", baseado nas vidas de 12 persoas afectadas pola talidomida. En Reino Unido, en 1968, despois dunha longa campaña iniciada polo The Sunday Times, as vítimas chegaron a un acordo de compensación coa compñaía Distillers Company (agora parte de Diageo), que distribuíra o fármaco en ReinoUnido. Esta compensación é distribuída polo Thalidomide Trust e foi substancialmente incrementada por Diageo en 2005. O goberno deulle aos sobreviventes unha bolsa de 20 millóns de libras en 2009, que é distribuída polo Thalidomide Trust.
O 31 de agosto de 2012, o executivo xefe de Grünenthal Harald F. Stock, que foi executivo xefe de Grünenthal GmbH desde xaneiro de 2009 a maio de 2013 e foi membro do comité executivo da compañía ata maio de 2013, pediu desculpas por primeira vez pola produción do fármaco e permanecer en silencio sobre as malformacións conxénitas. Nunha cerimonia, Stock destapou unha estatua dun neno eivado que simbolizaba a todos os que foroan prexudicados pola talidomida e desculpouse por non ter tratado de contactar coas vítimas durante 50 anos. No momento desta petición de desculpas aínda había entre 5.000 e 6.000 afectados vivos. Porén, os avogados das vítimas consideraron que a desculpa era "insultante" e que era "demasiado pouco e demasiado tarde", e criticaron á compañía por non compensar ás vítimas. Tamén criticaron á compañía pola súa afirmación de que ninguén podía saber daquela os danos que podía causar este medicamento, argumentando que naquela época xa había moitos datos alarmantes de aviso.
En España o Real Decreto 1006/2010 regulaba a concesión de axudas no ano 2010 aos afectados pola talidomida en España entre 1960 e 1965. A moitos afectados foille moi difícil probar que tomaran a talidomida despois de pasado tanto tempo. Os afectados iniciaron ademais accións legais contra a compañía alemá e como resultado obtiveron inicialmente unha sentenza favorable en 2013, na que se condenaba á compañía a pagar aos afectados unha indemnización de 20.000 euros por cada punto porcentual de minusvalía, pero só se beneficiaban 24 afectados (os que foran recoñecidos no Real Decreto de 2010) sempre que non estivesen recibindo axudas da Fundación Contergan creada pola compañía. . Porén, a compañía recorreu e en 2014 a sentenza foi revogada porque os feitos estaban prescritos. Os afectados recorreron ao tribunal supremo que fixou a data do 23 de setembro de 2015 para ditar sentenza. Os afectados tamén levaron a cabo iniciativas perante o Parlamento Europeo. O 5 de maio de 2015 o presidente do Parlamento Europeo, Martin Schulz, recibiu ao presidente de AVITE, que solicitou que os afectados españois teñan a mesma indemnización que os alemáns. O 27 de maio de 2015 todos os grupos do Parlamento Europeo mostraron o seu apoio aos afectados pola talidomida en Europa e reclamaron a Alemaña que os reciba nas súas embaixadas e lles ofreza reparacións.
Cambios na regulación dos fármacos
O desastre promoveu en moitos países a introdución de regras máis estritas para as probar os fármacos e outorgarlles licenza, como a Directiva 65/65/EEC1 da Unión Europea ou a Emenda Kefauver Harris nos Estados Unidos, e as novas regulacións da FDA, que esixían aos solicitantes de licenzas probar a eficacia e a ausencia de efectos secundarios dos fármacos, e mesmo a FDA iniciou estudos para reclasificar os fármacos que xa estaban no mercado.
Investigacións
Os usos experimentais da talidomida son:
Invasina
As invasinas son un tipo de proteínas asociadas coa penetración das bacterias nas células hóspede. As invasinas desempeñan un papel na promoción da entrada da bacteria na célula durante a fase inicial da infección.
Sant Martí
250px|miniatura|Situación do distrito na cidade de [[Barcelona]] 250px|miniatura|Barrios do distrito de Sant Martí Sant Martí é un distrito da cidade de Barcelona, en Cataluña, situado ao leste da cidade. Limita co concello de Sant Adrià de Besòs, os distritos de Ciutat Vella, Eixample, Horta-Guinardó e Sant Andreu, e co mar Mediterráneo.