cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Robert Crumb
Estancia en Francia
En 1991 instalouse con Aline no sur de Francia. Ao ano seguinte, a súa obra foi obxecto dunha importante exposición no Festival do Cómic de Angulema. En 1994, Terry Zwigoff, vello amigo de Crumb, dirixiu un documental sobre a súa vida (Crumb, 1994), no que tanto o artista como os seus familiares colaboraron con absoluta entrega, e que é un documento indispensable para coñecer as súas peculiares obsesións e o seu contorno familiar, marcado pola educación represiva dos seus pais e polas enfermidades mentais que foron desenvolvendo seus irmáns.
Obra
No terreo ideolóxico, o divulgador Javier Coma observa nos primeiros cómics de Crumb, "por debaixo do seu enfrontamento co Sistema, unha postura crítica cara ás dexeneracións sociopolíticas da contestación", apuntándose "os retornos nostálxicos de Crumb a unha vida anti-urbana pretérita, poetizada polos vellos costumes e a xenuína música popular".
Valoración
As opinións sobre a obra de Crumb están moi divididas. Para algúns críticos, é un dos grandes artistas do século XX, comparable a escritores satíricos como François Rabelais, Jonathan Swift e Mark Twain, ou a pintores como Brueghel e Goya. Outros, en cambio, desde posicións feministas, tacharon a súa obra de pornografía misóxina, degradante e inmatura. É certo que o autor, que non oculta nas súas historietas autobiográficas as súas obsesións sexuais, non se preocupou nunca de manterse dentro do politicamente correcto, polo que a súa lectura pode resultar incómoda e até ofensiva para algúns.
É indubidable, non obstante, que o traballo de Crumb tivo unha repercusión enorme na historia do cómic mundial, abrindo para a historieta temáticas anteriormente vedadas. É máis que notable a súa influencia en autores estadounidenses contemporáneos como Peter Bagge, Daniel Clowes e Joe Matt, entre moitos outros. No Estado Español, a divulgación dos seus cómics foi determinante na obra de autores como Gallardo, Max e Martí.
Serie A 2011/12
110px|miniatura|dereita|[[Lega Calcio Serie A|Serie A.]] A tempada 2011-12 da Serie A é a 80ª edición do campionato nacional de liga de fútbol profesional de Italia. O torneo comezou o 29 de agosto de 2011 e rematará o 22 de maio de 2012 despois de 38 xornadas.
Equipos
Os 20 equipos participantes nesta edición da liga italiana de fútbol son os seguintes:
Clasificación
O Juventus FC proclamouse campión da Serie A 2011-2012 tras rematar na primeira posición con 84 puntos, e sen perder ningún partido. Na segunda posición, a 4 puntos, rematou o AC Milan.
Pagophila eburnea
A Pagophila eburnea é un ave pertencente á familia dos láridos.
Filmes propostos ó mellor filme internacional na 69ª edición dos Óscar
200px|miniatura|[[Jan Svěrák, director do filme gañador]] Os seguintes 39 filmes, todos eles de países diferentes, foron propostos na 69ª edición dos Óscar para o premio de mellor filme en lingua non inglesa. Os títulos salientados en azul e verde son os cinco filmes nomeados, en representación da República Checa, Francia, Xeorxia, Noruega e Rusia. O galardón recaeu sobre a República Checa, co filme Kolja.
Pagophila eburnea
Características
Gaivota completamente branca. Os xuvenís presentan manchas negras ó longo da cola e as. Estas manchas van desaparecendo conforme á idade do individuo. Os ollos e patas son negros. O peteiro presenta un ton agrisado cun pequeno matiz amarelo. Adoita estar presente nos portos pesqueiros ou nas praias, onde procura comida nos refugallos. Tamén é atraída polos restos da caza dos osos polares, coma focas, ou cadáveres de cetáceos.
Filmes propostos ó mellor filme internacional na 69ª edición dos Óscar
Albania e Xeorxia presentaron os seus filmes por vez primeira, así como Australia que presentou Floating Life, un filme en cantonés, inglés e alemán.
Pagophila eburnea
Distribución
Presente en todo o Ártico. Moi rara ou asente ó sur do Círculo Polar Ártico.
Gusendos de los Oteros
Gusendos de los Oteros é un concello español da provincia de León (Castela e León). A súa poboación é de 150 habitantes (INE 2011).
Derme
miniatura|dereita|300px|Epiderme e derme da pel. miniatura|dereita|Esquema das zonas da pel. A. Epiderme. B. Zona de solapamento entre a epiderme e a derme papilar debido á presenza das papilas dérmicas da derme papilar que ascenden ata a epiderme. C. Derme reticular. miniatura|dereita|Pel humana.
A derme ou o derma é a segunda capa da pel situada debaixo da epiderme. Está entre a epiderme e o tecido subcutáneo, que é un tecido conectivo que amortece o corpo das tensión mecánicas. A derme dá á pel as súas características consistencia e resistencia. Divídese en dúas rexións, a máis superficial, adxacente á epiderme, denomínase derme papilar, e a máís profunda e grosa é a derme reticular. A derme está estreitamente unida á epiderme por medio dunha membrana basal. Os compoñentes estruturais da derme son o coláxeno, fibras elásticas, e matriz extrafibrilar (antes chamada substancia fundamental). Tamén contén mecanorreceptores que perciben as sensacións de tacto e calor, folículos pilosos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, glándulas apócrinas, vasos linfáticos e vasos sanguíneos. Os seus vasos sanguíneos proporcionan nutrientes e eliminan os refugallos procedentes das células dérmicas e epidérmicas (aínda que non entran na epiderme).
Compoñentes da derme
A derme está composta por tres grandes tipos de células : fibroblastos, macrófagos, e adipocitos.
Estrato papilar
A rexión papilar está composta por tecido conectivo areolar laxo. Recibe este nome polas proxeccións chamadas papilas, que se estenden cara á epiderme e conteñen redes terminais de capilares sanguíneos e corpúsculos de Meissner táctiles.
Estrato reticular
A rexión reticular está debaixo da papilar e xeralmente é máis grosa. Está composta de tecido conectivo irregular denso, e recibe o seu nome polas densas concentracións de fibras de coláxeno, elásticas, e reticulares que discorren ondulantemente por ela. Estas fibras proteicas danlle á derme as súas propiedades de resistencia, extensibilidade e elasticidade. Tamén están localizadas nesta rexión as raíces dos cabelos, as glándulas sebáceas e sudoríparas, os receptores táctiles, uñas, e vasos sanguíneos.
O Laxoso, Os Vilares, Guitiriz
O Laxoso é un lugar da parroquia dos Vilares no concello lugués de Guitiriz na comarca da Terra Chá. Segundo o Instituto Galego de Estatística en 2007 tiña 23 habitantes (dez homes e trece mulleres), un menos ca en 2000.
Condado de Suceava
O condado de Suceava (en romanés Judeţul Suceava) é unha provincia de Romanía con capital en Suceava.
A poboación desta provincia era de 688.435 habitantes en 2002 nunha superficie de 8.553 km², o que daba unha densidade de poboación de aproximadamente 80 hab/km².
Divisións administrativas
O distrito conta con 5 municipios, 11 cidades e 98 comunas.
Celtic Warriors
Celtic Warriors (lingua galesa: Rhyfelwyr Celtaidd) era un club de rugby rexional de Gales que competiu na Celtic League e na Heineken Cup entre 2003 e 2004.
René Grousset
René Grousset, nado en Aubais (Gard) o 9 de maio de 1885 e finado en París o 9 de decembro de 1952, foi un historiador francés, especialista en civilizacións orientais. Tamén foi, nas escolas do Museo do Louvre, profesor de Linguas orientais, Ciencias políticas e Francia de ultramar. Foi conservador do Museo do Louvre desde 1925, conservador adxunto do Museo Guimet (posteriormente conservador en xefe). A partir de 1933 tamén foi director do Museo de Cernuschi, e no ano 1946 foi elixido membro da Academia francesa.
Dragons
Os Dragons (en galés: Dreigiau) son un dos catro equipos profesionais rexionais de rugby de Gales. O club é propiedade da Welsh Rugby Union e xoga principalmente os seus encontros como local no Rodney Parade, un estadio con capacidade para 8.700 espectadores situado en Newport. Os Dragons compiten no Pro14, unha competición profesional que agrupa equipos de Gales, Escocia, Irlanda, Italia e Suráfrica, así como en competicións europeas como a Champions Cup ou a Challenge Cup na tempada 2008-09.
Fundado en 2003 como resultado da introdución de equipos rexionais en Gales, os Dragons abarcan a rexión sueste do país, incluíndo Blaenau Gwent, Caerphilly, Monmouthshire, Newport e Torfaen, cunha poboación total duns 600.000 habitantes. Ademais, ten afiliados varios equipos semi-profesionais e afeccionados, como por exemplo o Bedwas RFC, o Cross Keys RFC, o Ebbw Vale RFC e o Newport RFC da Welsh Premier Division.
Elenco
Os seguintes son os xogadores dos Dragons para o Pro14 de 2019−20.
British and Irish Lions
miniatura|150px|Taulupe Faletau. Os seguintes xogadores xogaron cos British and Irish Lions.
Adestradores
miniatura|Bernard Jackman.
9.11.2011 Toronto, Canada
9.11.2011 Toronto, Canada é un álbum ao vivo da banda estadounidense de rock alternativo Pearl Jam, publicado o 10 de novembro de 2011 a través do selo Monkeywrench Records. O disco foi editado exclusivamente como descarga dixital gratuíta a través de Google Play Music, anticipándose ao lanzamento oficial desta páxina o 16 de novembro.
Castrotierra de Valmadrigal
Castrotierra de Valmadrigal é un concello español da provincia de León (Castela e León). A súa poboación é de 126 habitantes (INE 2011).
Refuxiado
miniatura|250px|Refuxiados abandonando a vila de Kibati durante a [[batalla de Goma, na República Democrática do Congo.]] Un refuxiado é unha persoa que se atopa fóra do seu país por ter sufrido ou estar ameazado de persecución por mor da súa etnia, relixión, nacionalidade ou opinión política. Tamén se consideran refuxiados aquelas persoas que abandonan os seus lugares de residencia para fuxir da guerra. Tamén son chamados "demandantes de asilo" ata que son recoñecidos polo estado ó que solicitan axuda.
No 2013, Afganistán era a maior fonte de refuxiados do mundo, unha posición que mantivo durante 32 anos, sendo un de cada catro refuxiados do mundo de orixe afgá. O 95% dos refuxiados afgáns viven en Paquistán e Irán. O país de asilo con máis refuxiados no 2014 era Siria, con 2,47 millóns de persoas. Paquistán era o segundo, con 1,6 millóns.
O 20 de xuño celébrase o Día Mundial dos Refuxiados.
Sugar Land Space Cowboys
Os Sugar Land Space Cowboys son un equipo de béisbol estadounidense das Ligas Menores (Minor League Baseball) con sede en Sugar Land, Texas, na área metropolitana de Houston. O club, de clase Triple-A, compite desde 2021 na West Division da Pacific Coast League. Anteriormente, xogou nas ligas independentes Atlantic League (2012–2019) e Constellation Energy League (2020). Desde o seu ingreso en 2021 na Pacific Coast League, o equipo está afiliado aos Houston Astros da Major League Baseball (MLB). O equipo disputa os seus xogos como local no Constellation Field, un estadio inaugurado en 2012 con capacidade para 7.500 espectadores.
La Puebla de los Infantes
La Puebla de los Infantes é unha localidade da provincia de Sevilla. Atópase localizado entre a Veiga do Guadalquivir e as primeiras estibacións da Serra Norte de Sevilla, a cuxo Parque Natural pertence unha pequena parte do termo. No ano 2005 contaba con 3.263 habitantes.
A súa extensión superficial é de 155 km² e ten unha densidade de 21,1 hab/km². Atópase situada a unha altitude de 230 metros e a 78 quilómetros da capital de provincia, Sevilla. No seu termo municipal atópase o Encoro José Torán, cunha superficie de 462 hectáreas e unha capacidade de encoro de 113 hm³.
O Cancelo, Os Vilares, Guitiriz
O Cancelo é unha aldea da parroquia dos Vilares no concello lugués de Guitiriz na comarca da Terra Chá. Tiña 8 habitantes no ano 2007 segundo datos do Instituto Galego de Estatística dos cales eran 4 homes e 4 mulleres, o que supón unha diminución con relación ao ano 2000 cando tiña 10 habitantes.
Moi preto desta aldea están o muíño do Batán e tamén a carballeira do Cancelo onde o segundo domingo de agosto se celebra a Romaría Labrega da Chaira.
Receptor acoplado á proteína G
miniatura|A estrutura de sete hélices alfa transmembrana do receptor acoplado á proteína G. Os receptores acoplados á proteína G (GPCRs), tamén chamados receptores de dominio de sete transmembrana, receptores 7TM, receptores heptahélice, receptores serpentina, e receptores ligados á proteína G (GPLR), forman unha grande familia de proteínas de receptores de membrana que detectan moléculas procedentes de fóra da célula e activan vías de transdución de sinais internas, que orixinan respostas celulares. Son receptores transmembrana porque abranguen todo o grosor da membrana dun lado a outro, e ademais, son receptores do tipo "sete transmembrana" porque a súa cadea polipeptídica pasa dun lado a outro da membrana sete veces.
Os receptores acoplados á proteína G encóntranse só en eucariotas, incluíndo a lévedos, coanoflaxelados, e animais. Entre os ligandos que se unen e activan estes receptores están compostos sensibles á luz, compostos olorosos, feromonas, hormonas, e neurotransmisores, e poden variar en tamaño desde pequenas moléculas ata péptidos ou proteínas grandes. Os receptores acoplados á proteína G están implicados en moitas doenzas, e son tamén a diana de aproximadamente o 40% de todas as drogas medicinais modernas. Brian Kobilka e Robert Lefkowitz recibiron o Premio Nobel de Química de 2012 polos seus traballos neste campo que foron "cruciais para comprender como funcionan os receptores acoplados á proteína G."
Hai dúas vías principais de transdución de sinais que implican aos receptores acoplados á proteína G (GPCR), que son: a vía de sinalización do AMP cíclico (AMPc) e a vía de sinalización do fosfatidilinositol. Cando se une un ligando ao GPCR isto causa un cambio de conformación no GPCR, que lle permite actuar como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). O GPCR pode despois activar unha proteína G asociada a el ao intercambiar o GDP unido por un GTP. A subunidade α da proteína G, xunto co GTP unido, pode despois disociarse das subunidades β e γ para despois afectar a proteínas de sinalización intracelulares ou proteínas funcionais diana directamente dependendo do tipo de subunidade α de que se trate (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13). páx. 1160
Clasificación
dereita|miniatura|300px| Esquema da clasificación dos GPCRs. Clase A (tipo rodopsina), Clase B (tipo secretina), Clase C (tipo receptor do glutamato), Outros (Adhesión (33), Crepitado (Frizzled) (11), Gusto (Taste) de tipo 2 (25), non clasificados (23)).
Non se sabe o tamaño exacto da superfamilia dos GPCR, pero prediciuse que hai case 800 xenes humanos distintos (ou ≈4% de todo o xenoma que codifica proteínas) a partir de análises de secuencia xenómicos. Aínda que se propuxeron moitos esquemas de clasificación, a superfamilia é dividida clasicamente en tres clases principais (A, B, e C) entre as que non hai homoloxía de secuencia compartida detectable. A clase máis grande con diferenza é a clase A, que supón case o 85% de todos os xenes GPCR. Dos GPCR da clase A, predícese que arredor da metade codifican receptores olfactorios, mentres que os receptores restantes teñen ligandos endóxenos descoñecidos ou son clasificados como receptores orfos. Malia a falta de homoloxía de secuencia entre as clases, todos os GPCRs teñen unha estrutura terciaria común e un mesmo mecanismo de transdución de sinais.
Os GPCRs poden gruparse en 6 clases baseándose na homoloxía de secuencia e semellanza funcional, que son:
O grande grupo A da rodopsina foi subdividido en 19 subgrupos (de A1 a A19). Máis recentemente, propúxose un sistema de clasificación alternativo chamado GRAFS (Glutamato, Rodopsina, Adhesión, Crepitado/Gusto2 (Frizzled/Taste2), Secretina).
O xenoma humano codifica miles de receptores acoplados á proteína G, e uns 350 deles detectan hormonas, factores de crecemento, e outros ligandos endóxenos. Aproximadamente 150 dos GPCRs que se encontran no xenoma humano teñen funcións descoñecidas.
Funcións fisiolóxicas
Os GPCRs están implicados en moitos procesos fisiolóxicos. Algúns exemplos dos seus papeis fisiolóxicos son:
Estrutura do receptor
Os GPCRs son proteínas integrais de membrana que posúen sete dominios que abranguen todo o grosor da membrana ou hélices transmembrana. As partes extracelulares do receptor poden estar glicosiladas. Estes bucles extracelulares tamén conteñen dous residuos de cisteína moi conservados que forman pontes disulfuro para estabilizar a estrutura do receptor. Algunhas proteínas de tipo hélice sete transmembrana (canalrodopsina) que lembran a GPCRs poden conter canais iónicos dentro das súas proteínas.
Similares aos GPCRs son os receptores de adiponectina 1 e 2 (ADIPOR1 e ADIPOR2) que tamén posúen 7 dominios transmembrana. Porén, ADIPOR1 e ADIPOR2 están orientados na membrana de forma oposta aos GPCRs (é dicir, o N-terminal é extracelular e o C-terminal é citoplasmático) e non se asocian con proteínas G.
Os modelos estruturais iniciais dos GPCRs estaban baseados na súa feble analoxía coa bacteriorrodopsina, da cal se determinou a estrutura por difracción electrónica  e cristalografía de raios X. En 2000, resolveuse a primeira estrutura cristalina dun GPCR de mamífero, o da rodopsina bovina. Aínda que está conservada a principal característica, que son as sete hélices transmembrana, a orientación relativa das hélices difire significativamente da propia da bacteriorrodopsina. En 2007, resolveuse a primeira estrutura dun GPCR humano. Isto foi seguido inmediatamente pola obtención dunha estrutura a maior resolución do mesmo receptor. Esta estrutura do GPCR receptor β2-adrenérxico humano, era moi similar á da rodopsina bovina en termos da orientación relativa das hélices sete transmembrana. Porén, a conformación do segundo bucle extracelular é totalmente diferente entre as dúas estruturas. Como este bucle constitúe a "tapa" que cobre a parte superior do sitio de unión do ligando, esta diferenza conformacional ilustra as dificultades de construír modelos de homoloxía doutros GPCRs baseándose só na estrutura da rodopsina.
Tamén se determinaron as estruturas de GPCRs unidos a agonistas ou activados. Estas estruturas indican como a unión do ligando ao lado extracelular do receptor orixina cambios conformacionais no lado citoplasmático do receptor. O maior cambio é un movemento cara a fóra da parte citoplasmática das 5ª e 6ª hélices transmembrana (TM5 e TM6). A estrutura do receptor beta-2 adrenérxico activado en complexo con Gs confirmou que o Gα se une nunha cavidade creada por este movemento.
Relacións estrutura-función
dereita|miniatura|500px|Esquema bidimensional dun GPCR xenérico nunha [[balsa lipídica. Clicar na imaxe para ver as estruturas con maior detalle.]] En termos de estrutura, os GPCRs caracterízanse por teren un N-terminal extracelular, seguido dun dominio de hélices alfa de tipo sete transmembrana (7-TM) (denominadas de TM-1 a TM-7) conectadas por tres bucles intracelulares (de IL-1 a IL-3) e outros tres extracelulares (de EL-1 a EL-3), e finalmente un dominio intracelular C-terminal. O GPCR presenta unha estrutura terciaria que lembra a un barril, no que as sete hélices transmembrana forman unha cavidade na membrana plasmática que serve como dominio para a unión do ligando, que está xeralmente cuberto por EL-2. Non obstante, os ligandos poden unirse tamén noutra parte, como no caso de ligandos máis masivos (por exemplo, proteínas ou péptidos relativamente grandes), os cales interaccionan cos bucles extracelulares, ou, como se ilustra co receptor de glutamato metabotrópico de clase C (mGluRs), coa cola N-terminal. Os GPCRs de clase C distínguense polas súas grandes colas N-terminais, que tamén conteñen un dominio de unión ao ligando. Despois da unión do glutamato a un mGluR, a cola N-terminal sofre un cambio conformacional que orixina a súa interacción cos residuos dos bucles extracelulares e dominios TM. O efecto eventual de todos estes tres tipos de activación inducida por agonista é un cambio nas orientacións relativas das hélices TM (comparables a un movemento de torsión) que dá lugar a que se forme unha superficie intracelular máis ampla e que queden expostos residuos das hélices intracelulares e dominios TM cruciais para a función de transdución de sinais (por exemplo, o acoplamento dunha proteína G). Os agonistas inversos e antagonistas poden tamén unirse a varios sitios diferentes, pero o efecto final debe ser impedir esta reorientación da hélice TM.
As estruturas das colas N- e C-terminais dos GPCRs poden tamén realizar importantes funcións máis alá da unión de ligandos. En particular, o C-terminal a miúdo contén residuos de serina (Ser) ou treonina (Thr) que, cando se fosforilan, incrementan a afinidade da superficie intracelular para a unión de proteínas de armazón chamadas β-arrestinas (β-arr). Unha vez unidas, as β-arrestinas impiden estericamente o acoplamento da proteína G e poden recrutar outras proteínas, o que dá lugar á creación de complexos de sinalización implicados na activación das vías das quinases reguladas por sinal extracelular (ERK) ou endocitose de receptor (internalización). Como a fosforilación destes residuos de Ser e Thr a miúdo ocorren como resultado da activación de GPCR, o desacoplamento da proteína G mediada por β-arr e a internalización de GPCRs son mecanismos importantes de desensibilización.
Un tema estrutural común entre os GPCRs é a palmitoilación dun ou máis sitios da cola C-terminal ou dos bucles intracelulares. A palmitoilación é a modificación covalente de residuos de cisteína (Cys) por medio da adición de grupos acilo hidrofóbicos, e ten o efecto de dirixir o receptor a microdominios ricos en colesterol e esfingolípidos da membrana plasmática chamados balsas lipídicas. Como moitos dos transdutores situados augas abaixo das vías e moléculas efectoras dos GPCRs (incluídas as que están implicadas nas vías de retroalimentación negativa) son tamén dirixidas a balsas lipídicas, isto ten o efecto de facilitar unha sinalización do receptor rápida.
Os GPCRs responden a sinais extracelulares mediados por unha grande diversidade de agonistas, que van desde proteínas a aminas bioxénicas ou a protóns, pero todos transducen este sinal por medio dun mecanismo de acoplamento cunha proteína G. Isto faino posible un dominio do factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) formado principalmente por unha combinación de IL-2 e IL-3 xunto con residuos adxacentes de hélices TM asociadas.
Mecanismo
dereita|miniatura|400px|A imaxe mostra o concepto básico da activación conformacional dos GPCR. A unión de ligandos distorsiona unha porta iónica entre o motivo E/DRY do TM-3 e residuos ácidos de TM-6. Como resultado, o GPCR reorganízase para permitir a activación de proteínas G-alfa. A perspectiva lateral é unha vista desde abaixo e ao lateral do GPCR como está situada na membrana plasmática (os lípidos da membrana omitíronse para unha maior claridade). A perspectiva intracelular mostra unha imaxe da membrana plasmática véndoa cara arriba desde o interior da célula.
O receptor acoplado á proteína G é activado por un sinal externo en forma dun ligando ou outro mediador de sinais. Isto crea un cambio conformacional no receptor, causando a activación dunha proteína G. O efecto posterior depende do tipo de proteína G.
Unión de ligandos
Entre os GPCRs hai receptores para mediadores de sinais sensoriais (por exemplo, luz e moléculas que estimulan o olfacto); adenosina, bombesina, bradicinina, endotelina, ácido γ-aminobutírico (GABA), factor de crecemento do hepatocito (HGF), melanocortinas, neuropéptido Y, péptidos opioides, opsinas, somatostatina, GH, taquicininas, membros da familia do péptido intestinal vasoactivo, e vasopresina; aminas bioxénicas (por exemplo, dopamina, epinefrina, norepinefrina, histamina, glutamato (efecto metabotrópico), glicagón, acetilcolina (efecto muscarínico), e serotonina); quimiocinas; mediadores lípidos da inflamación (por exemplo, prostaglandinas, prostanoides, factor activador de plaquetas, e leucotrienos); e hormonas peptídicas (por exemplo, calcitonina, anafilotoxina C5a, hormona estimmulante dos folículos (FSH), hormona liberadora da gonadotropina (GnRH), neuroquinina, hormona liberadora da tirotropina (TRH), cannabinoides, e oxitocina). Os GPCRs que actúan como receptores de estímulos que aínda non foron identificados denomínanse receptores orfos.
Porén, noutros tipos de receptores que foron estudados, nos que os ligandos se unen externamente á membrana, o ligando dos GPCRs únese tipicamente a un dominio transmembrana. Non obstante, os receptores activados por protease son activados por clivaxe de parte do seu dominio extracelular.
Cambio conformacional
dereita|miniatura|300px|Estrutura cristalina do receptor beta-2 adrenérxico en complexo con Gs. O receptor é o de cor vermella, o Gα verde, o Gβ cián, e o Gγ amarelo. O C-terminal de Gα está localizado nunha cavidade creada por un movemento cara ao exterior das partes citoplasmáticas de TM5 e 6.
A transdución de sinais a través da membrana polo receptor non se coñece completamente. Sábese que a proteína G inactiva únese ao receptor no seu estado inactivo. Unha vez que se recoñece ao ligando, o receptor cambia de conformación e, así, activa mecanicamente a proteína G, a cal se separa do receptor. O receptor pode agora activar a outra proteína G ou ben volver ao seu estado inactivo. Esta é unha explicación global simplificada pero suficiente para expresar o conxunto de acontecementos.
Crese que existe unha molécula receptora que está en equilibrio conformacional entre os estados biofísicos activo e inactivo. A unión de ligandos ao receptor pode desprazar o equilibrio cara aos estados activos do receptor. Hai tres tipos de ligandos: Os agonistas son ligandos que desprazan o equilibrio en favor de estados activos; os agonistas inversos son ligandos que desprazan o equilibrio en favor dos estados inactivos; e os antagonistas neutros son ligandos que non afectan ao equilibrio. Non se sabe polo momento a forma exacta na que se diferencian os estados activos e inactivos.
Ponte de Biscaia
A ponte de Biscaia (Bizkaiko Zubia en éuscaro, Puente de Vizcaya en castelán) é unha ponte con barca transbordadora que une as dúas ribeiras da ría do Nervión en Biscaia.
Receptor acoplado á proteína G
Ciclo de activación/desactivación da proteína G
miniatura|500px|Imaxe que mostra o ciclo de activación/desactivación da proteína G heterotrimérica no contexto da sinalización GPCR.
Ponte de Biscaia
A ponte enlaza a vila de Portugalete co barrio de Areeta de Getxo, así como as dúas beiras da ría de Bilbao. A súa construción debeuse á necesidade de unir os balnearios existentes en ambos lados da ría, destinados á burguesía industrial e aos turistas de finais do século XIX.
Receptor acoplado á proteína G
Ciclo de activación/desactivación da proteína G
Cando o receptor está inactivo, o dominio do GEF pode estar unido a unha tamén inactiva subunidade α dunha proteína G heterotrimérica. Estas "proteínas G" son un trímero das subuinidades α, β, e γ (coñecidas como Gα, Gβ, e Gγ, respectivamente) que se volve inactivo cando se une reversiblemente á guanosina difosfato (GDP) (ou, alternativamente, a ningún nucleótido de guanina) pero activo cando se une á guanosina trifosfato (GTP). Coa activación do receptor, o dominio GEF, á súa vez, activa alostericamente a proteína G ao facilitar o intercambio dunha molécula de GDP por outra de GTP na subunidade α da proteína G. A célula mantén unha proporción 10:1 de GTP:GDP citosólico polo que o intercambio por GTP está asegurado. Neste punto, as subunidades da proteína G disócianse do receptor, e unhas doutras, para render un monómero Gα-GTP e un dímero Gβγ que interacciona estreitamente, os cales agora son libres para modular a actividade doutras proteínas intracelulares. Porén, o grao en que poden difundir é limitado debido á palmitoilación de Gα e a presenza dun resto isoprenoide que se engadiu covalentemente ao extremo C-terminal de Gγ.
Ponte de Biscaia
A xente da zona, e mesmo o sitio web oficial, adoita chamalo Puente Colgante (literalmente "ponte colgante"), aínda que a súa estrutura é bastante diferente dunha ponte colgante.
Receptor acoplado á proteína G
Ciclo de activación/desactivación da proteína G
Como Gα tamén ten unha lenta capacidade de hidrólise GTP→GDP, a forma inactiva da subunidade α (Gα-GDP) rexenérase finalmente, permitindo así a reasociación cun dímero Gβγ para formar a proteína G "en repouso", a cal pode agora unirse ao GPCR e esperar a activación. O grao de hidrólise de GTP é a miúdo acelerada debido ás accións doutra familia de proteínas moduladoras alostéricas chamadas reguladores da sinalización por proteína G, ou proteínas RGS, que son un tipo de proteínas activadoras das GTPases, ou GAP. De feito, moitas das principais proteínas efectoras (por exemplo, as adenilato ciclases) que son activadas/inactivadas pola interacción con Gα-GTP tamén teñen unha actividade GAP. Así, mesmo neste estado temperán do proceso, a sinalización iniciada polo GPCR ten capacidade de autoterminación.
Interaccións
miniatura|Interaccións augas abaixo propostas entre a sinalización por [[integrinas e por GPCRs. As integrinas elevan o nivel de Ca2+ e fosforilan a FAK (quinase de adhesión focal), o cal debilita a sinalización por GPCR.]] Os sinais augas abaixo da vía dos GPCRs posiblemente interaccionan cos sinais das integrinas, como a FAK (quinase de adhesión focal). A sinalización por integrinas fosforila as FAK, o cal pode despois facer diminuír a actividade Gαs do GPCR.
Ponte de Biscaia
Historia
O servizo só se interrompeu unha vez, durante catro anos, durante a Guerra Civil Española, cando se dinamitou o tramo superior. Desde a súa casa de Portugalete, Palacio viu parcialmente destruída a súa obra mestra xusto antes da súa propia morte.
Receptor acoplado á proteína G
Sinalización do GPCR
dereita|miniatura|300px|Mecanismo do GPCR. Se un receptor está no seu estado activo e se encontra cunha proteína G, pode activala. Algunhas evidencias suxiren que os receptores e as proteínas G están en realidade preacoplados. Por exemplo, a unión de proteínas G aos receptores afecta á afinidade do receptor polos ligandos. As proteínas G están unidas á GTP.
Ponte de Biscaia
Patrimonio Universal
O 13 de xullo de 2006, a Ponte de Biscaia declarouse Patrimonio da Humanidade da UNESCO, sendo elixida entre un total de 37 candidaturas. En España, é o único monumento da categoría de Patrimonio Industrial. A UNESCO considera que a ponte é unha combinación perfecta de beleza e funcionalidade. Foi o primeiro en utilizar unha combinación de tecnoloxía de ferro e novos cables de aceiro que comezou unha nova forma de construír pontes que máis tarde foi imitada en todo o mundo.
Receptor acoplado á proteína G
Sinalización do GPCR
A transdución de sinais posterior depende do tipo de proteína G. O encima adenilato ciclase é un exemplo dunha proteína celular que pode ser regulada por unha proteína G, neste caso a proteína G Gs. A actividade de adenilato ciclase é activada cando se une a unha subunidade da proteína G activada. A activación da adenilato ciclase finaliza cando a proteína G volve ao seu estado con GDP unido.
Ponte de Biscaia
Operación
thumb|Vista ao longo da parte superior da ponte A ponte, aínda en uso, ten 164 metros de lonxitude, e a súa góndola pode transportar seis coches e varias ducias de pasaxeiros en minuto e medio.
Receptor acoplado á proteína G
Sinalización do GPCR
A adenilato ciclase (da cal se coñecen en humanos 9 formas unidas a membrana e unha forma citosólica) pode tamén ser activada ou inhibida por outras vías (por exemplo, unión de Ca2+/calmodulina), as cales poden modificar a actividade destes encimas de xeito aditivo ou sinérxico xunto coas proteínas G.
Ponte de Biscaia
Operación
Funciona cada 8 minutos durante o día (cada hora pola noite), durante todo o ano, con diferentes tarifas para os servizos de día e de noite, e está integrado no sistema tarxeta Barik. Estímase que catro millóns de pasaxeiros e medio millón de vehículos usan a ponte ao ano.
Receptor acoplado á proteína G
Sinalización do GPCR
As vías de sinalización activadas por medio dun GPCR están limitadas pola secuencia primaria e estrutura terciaria do propio GPCR, pero finalmente está determinado pola súa conformación particular estabilizada por un determinado ligando, e pola dispoñibilidade de moléculas transdutoras. Actualmente, considérase que os GPCRs utilizan dous tipos principais de transdutores: as proteínas G e as β-arrestinas. Como as β-arr só teñen alta afinidade pola forma fosforilada da maioría dos GPCRs, a maioría da sinalización depende finalmente da activación da proteína G. Porén, a posibilidade de interacción permite que poida ocorrer unha sinalización independente da proteína G.
Ponte de Biscaia
Operación
Hai dous novos ascensores de visitantes instalados nos alicerces de 50 metros de altura da ponte que permiten percorrer a plataforma da ponte, desde onde se contempla o porto e a baía de Abra.
Receptor acoplado á proteína G
Sinalización dependente da proteína G
Hai tres vías principais de sinalización mediada por proteína G, que son mediadas por catro subclases de proteínas G que se distinguen unhas das outras pola homoloxía de secuencia e son: Gαs, Gαi/o, Gαq/11, e Gα12/13. Cada subclase de proteína G consta de moitas proteínas, cada unha delas é o produto de varios xenes e/ou de variantes de splicing que poden darlles certas diferenzas nas súas propiedades de sinalización que van desde sutís a distintivas, pero en xeral parece razoable agrupalas en catro clases. Como as propiedades de transdución de sinais de varias posibles combinacións βγ non parecen diferir radicalmente dunha a outra, estas clases defínense de acordo coa isoforma da súa subunidade α.
Ponte de Biscaia
Arquitectura
A estrutura está formada por catro torres de 61 metros que son os piares e que se alzan nas ribeiras do río. As torres están arriostradas con cables de ferro ao traveseiro e son paralelas ao río e por cables que seguen a liña da ponte ata o outeiro de detrás (polo lado de Portugalete) e o chan (polo lado das Areas). O traveseiro superior, que se sitúa horizontalmente, descansa entre dúas torres mediante 70 cables de suspensión. Tamén axudan a soportar unha gran cantidade de peso e están apoiados nas ménsulas, o que axuda a equilibrar o peso. A góndola transporta vehículos e colgan dun cati de 36 rodas e mide 25 m. de longo. Desprázase ao longo dos carrís a través do traveseiro horizontal.
Receptor acoplado á proteína G
Sinalización dependente da proteína G
Aínda que a maioría dos GPCRs poden activar máis dun subtipo de Gα, tamén mostran unha preferencia por un subtipo sobre outro. Cando o subtipo activado depende do ligando que está unido ao GPCR, isto denomínase selectividade funcional (tamén coñecida como tráfico dirixido por agonista, ou agonismo específico de conformación). Porén, a unión dun único agonista determinado pode tamén iniciar a activación de moitas proteínas G diferentes, xa que pode ser capaz de estabilizar máis dunha conformación do dominio GEF do GPCR, mesmo durante o curso dunha soa interacción. Ademais, unha conformación que activa preferentemente unha isoforma de Gα pode activar outra se a prerferida está menos dispoñible. Ademais, as vías de retroalimentación poden dar lugar a modificacións do receptor (por exemplo, por fosforilación) que alteran a preferencia pola proteína G. Independentemente destes matices, o ligando de acoplamento preferido polo GPCR defínese xeralmente de acordo coa proteína G activada máis claramente polo ligando endóxeno baixo a maioría das condicións fisiolóxicas e experimentais.
Ponte de Biscaia
Construción
A estrutura ten unha altura de 45 metros e unha lonxitude de 160 metros. No proxecto definitivo decidiuse utilizar dous traveseiros horizontais para soportar os carrís, e estes están sostidos por catro piares que se erguen sobre catro torres que se sitúan nas ribeiras do río. Está feito de ferro. Das minas de Biscaia extraíase moito ferro, o que aumentou a industria mineira e navieira. Por iso, a Ponte de Biscaia tamén representa o crecemento e o triunfo dunha nova era.
Receptor acoplado á proteína G
Sinalización Gβγ
As descricións anteriores ignoran os efectos da sinalización polo Gβγ, a cal pode ser tamén importante, en especial no caso dos GPCRs acoplados a Gαi/o activado. Os efectores primarios de Gβγ son varios canais iónicos, como os canais de potasio GIRKs (G-protein-regulated inwardly rectifying K+ channels), canais de Ca2+ regulados por voltaxe de tipo P/Q e N, e algunhas isoformas da adenilato ciclase e a PLC, xunto con algunhas isoformas da fosfoinosítido-3-quinase (PI3K).
Sinalización independente da proteína G
Aínda que clasicamente se pensaba que os GPCR e a proteína G só podían funcionar xuntos, os GPCRs poden sinalizar tamén por medio de mecanismos independentes da proteína G, e as proteínas G heterotriméricas poden funcionar independentemente dos GPCRs. Os GPCRs poden sinalizar independentemente por medio de moitas das proteínas xa mencionadas na sinalización dependente da proteína G, como as β-arrs, GRKs, e Srcs. Ademais, outras proteínas armazón implicadas na localización subcelular dos GPCRs (por exemplo, as proteínas que conteñen o dominio PDZ) poden tamén actuar como transdutores de sinais. O máis común é que o efector sexa membro da familia MAPK.
Exemplos
A finais da década de 1990, empezaron a acumularse evidencias que suxerían quen algúns GPCRs son capaces de sinalizar sen a intervención de proteínas G. A proteína quinase activada por mitóxeno ERK2, que é un mediador de transducións de sinais clave augas abaixo da activación do receptor en moitas vías, actívase en resposta á activación do receptor mediada por AMPc en Dictyostelium discoideum a pesar da ausencia de subunidades asociadas α e β da proteína G.
Nas células renais, o receptor da bradicinina B2 interacciona directamente cunha proteína tirosina fosfatase. A presenza dunha secuencia ITIM (motivo inhibitorio baseado na tirosina inmunorreceptor) fosforilada na tirosina no receptor B2 é necesaria para mediar esta interacción e subseguintemente os efectos antiproliferativos da bradicinina.
Sinalización por proteínas G heterotriméricas independente de GPCR
Aínda que é unha área de investigación inmatura, parece que as proteínas G heterotriméricas poden tamén tomar parte en sinalizacións idependentes de GPCR. Hai probas do seu funcionamento como transdutores de sinais en case todos os outros tipos de sinalización mediada por receptor, incluíndo integrinas, receptor tirosina quinases (RTKs), receptores de citocinas (JAK/STATs), e na modulación doutras proteínas "accessorias" como o GEFs, inhibidores da disociación dos nucleótidos de guanosina (GDIs) e proteína fosfatases. Pode haber mesmo proteínas específicas destas clases cuxa función primaria é ser parte de vías independentes de GPCR, denominadas Activadores da Sinalización pola proteína G (AGS). Non está aínda clara nin a ubicuidade destas interaccións nin a importancia da subunidade Gα fronte ao Gβγ para estes procesos.
Detalles das vías do AMPc e o PIP2
miniatura|250px|Efectos de activación do AMPc sobre a proteína quinase A. miniatura|250px|Efecto de Rs e Gs na vía de sinalización do AMPc. miniatura|250px|Efecto do Ri e Gi na vía de sinalización do AMPc. Hai dúas vías de transdución de sinais principais nas que están implicados os GPCRs, que son: vía de sinalización do AMPc e vía de sinalización do fosfatidilinositol.
Vía de sinalización do AMPc
A vía de transdución de sinais do AMPc ten 5 protagonistas principais: receptores de horomoas estimulantes (Rs) ou inhibitorios (Ri); proteína G reguladora estimulante (Gs) ou inhibitoria (Gi); adenilato ciclase; Proteína quinase A (PKA); e AMPc fosfodiesterase.
O receptor de hormonas estimulante (Rs) é un receptor que pode unirse con moléculas de sinalización estimulantes, mentres que o receptor de hormonas inhibitorio (Ri) pode unirse con moléculas de sinalización inhibitorias.
A proteína G reguladora estimuladora é unha proteína G ligada a un receptor de hormonas estimulante (Rs), e a súa subunidade α unha vez activada pode estimular a actividade dun encima ou outro proceso do metabolismo intracelular. Ao contrario, a proteína G reguladora inhibitoria está ligada a un receptor de hormonas inhibitorio e a súa subunidade α unha vez activada pode inhibir a actividade dun encima ou outro proceso do metabolismo intracelular.
A adenilato ciclase é unha glicoproteína 12-transmembrana que cataliza ATP para formar AMPc coa axuda do cofactor Mg2+ ou Mn2+. O AMPc producido é un segundo mensaxeiro no metabolismo celular e é un activador alostérico da proteína quinase A (PKA).
Corneocito
Os corneocitos son as células resultantes da diferenciación terminal dos queratinocitos da pel e compoñen o estrato córneo da epiderme, que é a súa capa máis externa. Os corneocitos despréndense continuamente por desescamación e son decote substituídos por outros procedentes da diferenciación de queratinocitos de capas máis profundas. Son esenciais para darlle á pel as súas propiedades de barreira protectora.
Receptor acoplado á proteína G
Vía de sinalización do AMPc
A proteína quinase A é un importante encima no metabolismo celular debido á súa capacidade de regular o metabolismo celular ao fosforilar encimas específicos implicados na vía metabólica. Tamén pode regular a expresión de xenes específicos, a secreción celular, e a permeabilidade de membranas. O encima contén dúas subunidades catalíticas e dúas subunidades reguladoras. Cando non hai AMPc, o complexo está inactivo. Cando o AMPc se une ás subunidades reguladoras, as súas conformacións altéranse, causando a disociación de ditas subunidades reguladoras, o cal activa a proteína quinase A e permite os efectos biolóxicos poosteriores.
Corneocito
Estrutura
Os corneocitos son células poliédricas, anucleadas sen orgánulos citoplásmicos, fortemente unidas unhas con outras e organizadas en columnas verticais de 10–30 células. Están situados nunha matriz lipídica moi hidrofóbica formando o estrato córneo da epiderme. Son células mortas, pero a pesar diso son bioloxicamente activas, debido a que están cheas de queratina e lípidos, como ácidos graxos e ceramidas.
Receptor acoplado á proteína G
Vía de sinalización do AMPc
A AMPc fosfodiesterase é un encima que pode degradar o AMPc a 5'-AMP, o cal finaliza o sinal.
Corneocito
Estrutura
Os corneocitos das capas inferiores do estrato córneo están unidos uns a outros por medio dunhas unións celulares eseciais, que son un tipo de desmosoma chamado corneodesmosoma. Estas unións celulares vanse desintegrando a medida que migran cara á superficie da pel, o que facilita a descamación. Ao mesmo tempo que perden estas unións, hidrátanse máis e expándense, formando poros que son unha potencial vía de entrada de microorganismos no estrato córneo.
Receptor acoplado á proteína G
Vía de sinalización do fosfatidilinositol
Na vía de sinalización do fosfatidilinositol, a molécula de sinalización extracelular únese ao receptor da proteína G (Gq) na superficie da célula e activa a fosfolipase C, a cal está localizada na membrana plasmática. A lipase hidroliza o fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en dous segundos mensaxeiros: Inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 únese co receptor na membrana do retículo endoplasmático liso e mitocondrias, e axuda a abrir o canal de Ca2+. O DAG axuda a activar a Proteína quinase C (PKC), a cal fosforila moitas outras proteínas, cambiando as súas actividades catalíticas, o que dá lugar ás respostas celulares. Os efectos do Ca2+ son tamén salientables: Coopera co DAG na activación da PKC e pode activar a vía da quinase CaM, na cal a proteína calmodulina modulada polo calcio (CaM) únese ao Ca2+, sofre un cambio de conformación, e activa a quinase CaM II, a cal ten a capacidade singular de incrementar a súa afinidade de unión coa CaM por autofosforilación, facendo que a CaM non estea dispoñible para a activación doutros encimas. A quinase despois fosforila encimas diana, regulando as súas actividades. As dúas vías de sinalización están conectadas entre si pola Ca2+-CaM, a cal é tamén a subunidade reguladora da adenilato ciclase e a fosfodiesterase na vía de sinalización do AMPc.
Regulación do receptor
Os GPCRs desensibilízanse cando se expoñen ao seu ligando durante un período prolongado de tempo. Hai dúas formas recoñecidas de desensibilización: 1) desensibilización homóloga, na cal os GPCR activados son regulados á baixa; e 2) desensibilización heteróloga, na que os GPCR activados causan a regulación á baixa dun GPCR diferente. A reacción clave desta regulación á baixa é a fosforilación do dominio receptor intracelular (ou citoplasmático) realizado por proteína quinases.
Corneocito
Estrutura
A secreción de lípidos na superficie da pel é unha parte fundamental da función de barreira da pel.
Receptor acoplado á proteína G
Fosforilación por GRKs
As quinases do receptor acoplado á proteína G (GRKs) son proteína quinases que fosforilan só os GPCRs activos. As GRKs son moduladores clave da sinalización dos GPCR. Constitúen unha familia de sete serina-treonina proteína quinases de mamífero que fosforilan o receptor unido a agonista. A fosforilación do receptor mediado por GRKs inicia rapidamente unha profunda deficiencia na sinalización do receptor e desensibilización. A actividade das GRKs e os seus destinos subcelulares están estreitamente reguladas pola interacción con dominios receptores, as subunidades da proteína G, lípidos, proteínas de ancoraxe e proteínas sensibles ao calcio.
Corneocito
Formación
Os corneocitos son queratinocitos que chegaron ao seu último estado de diferenciación. Os queratinocitos situados no estrato basal da epiderme multiplícanse por mitose e migran cara á superficie da pel á vez que se van diferenciando. Durante esta migración sofren diversos cambios, entre os que destacan os seguintes:
Receptor acoplado á proteína G
Fosforilación por GRKs
A fosforilación do receptor pode ter dúas consecuencias:
Mecanismos de terminación do sinal do GPCR
Como xa se mencionou, as proteínas G poden terminar a súa propia activación debido á súa capacidade intrínseca de hidrólise GTP→GDP. Porén, esta reacción é moi lenta (≈0,02 veces/segundo), polo que a unha proteína G lle levaría uns 50 segundos desactivarse se non enrran en xogo outros factores. Hai arredor de 30 isoformas de proteínas RGS que, cando se unen a Gα por medio do seu dominio GAP, aceleran a velocidade de hidrólise en ≈30 veces/segundo. Este incremento de 1500 veces da velocidade permite que a célula responda a sinais externos con alta velocidade, e tamén serve como unha resolución espacial debido á limitada cantidade de segundo mensaxeiro que pode xerarse e a distancia limitada á que unha proteína G pode difundir en 0,03 segundos. Na súa maior parte, as proteínas RGS son promiscuas na súa capacidade de activaren as proteínas G, mentres que a RGS concreta que está implicada nunha vía de sinalización dada parece que é algo que está máis determinado polo tecido e o GPCR implicado que por calquera outra cousa. Ademais, as proteínas RGS teñen a función adicional de incrementar o grao de intercambio GTP-GDP no GPCRs, (é dicir, un tipo de co-GEF) contribuíndo adicionalmente ao tempo de resolución da sinalización do GPCR.