Neoplazma
Oštećenje DNK
Oštećenje DNK smatra se primarnim osnovnim uzrokom malignih neoplazmi poznatih kao karcinomi. Njegova centralna uloga u progresiji do raka ilustrovana je na slici u ovom odeljku, u okviru pri vrhu. (Središnje karakteristike oštećenja DNK, epigenetske promene i manjkave popravke DNK u progresiji do raka prikazane su crvenom bojom.) Oštećenje DNK je vrlo često. Prirodna oštećenja DNK (uglavnom zbog ćelijskog metabolizma i svojstava DNK u vodi na tjelesnim temperaturama) javljaju se po stopi od više od 60.000 novih oštećenja, u prosjeku, po ljudskoj ćeliji, dnevno]]. Dodatna oštećenja DNK mogu nastati zbog izlaganja egzogenim agensima. Duhanski dim uzrokuje povećana egzogena oštećenja DNK, a ova oštećenja DNK su vjerovatni uzrok raka pluća zbog pušenja. UV zračenjesunčevog svjetla uzrokuje oštećenje DNK koje je važno za melanom. Infekcija Helicobacter pylori proizvodi visoke razine reaktivnih vrsta kisika koje oštećuju DNK i doprinose nastanku raka želuca. Žučne kiseline, u visokim nivoima u debelom crijevu ljudi koji jedu hranu s visokim udjelom masti, također uzrokuju oštećenje DNK i doprinose raku debelog crijeva. Katsurano et al. pokazali su da su makrofagi i neutrofili u upaljenom epitelu debelog crijeva izvor reaktivnih vrsta kisika koji uzrokuju oštećenja DNK koja iniciraju tumorigenezu debelog crijeva. Neki izvori oštećenja DNK navedeni su u poljima na vrhu slike u ovom odeljku. Pogođeni mutacijom zametne linije koja uzrokuje nedostatak bilo kojeg od 34 popravka DNK gena (pogledajte članak Poremećaj nedostatka popravke DNK) su pod povećanim rizikom od raka. Neke mutacije zametne linije u genima za popravak DNK uzrokuju do 100% doživotne šanse za rak (npr. mutacije p53). Ove mutacije zametne linije označene su u polju lijevo od slike sa strelicom koja pokazuje njihov doprinos nedostatku popravke DNK. Oko 70% malignih neoplazmi nemaju nasljednu komponentu i nazivaju se "sporadičnim karcinomom". Samo manjina sporadičnih karcinoma ima nedostatak u popravku DNK zbog mutacije gena za popravku DNK. Međutim, većina sporadičnih karcinoma ima nedostatak u popravci DNK zbog epigenetičkih promjena koje smanjuju ili utišaju ekspresiju gena za popravak DNK. Naprimjer, od 113 uzastopnih kolorektumskih karcinoma, samo četiri su imala misense mutaciju u genu za popravak DNK MGMT, dok je većina imala smanjenu ekspresiju MGMT zbog metilacije regiona promotora MGMT (epigenetička promena). Pet izvještaja predstavlja dokaze da između 40% i 90% kolorektumskih karcinoma ima smanjenu ekspresiju MGMT zbog metilacije promotorske regije MGMT. Slično tome, od 119 slučajeva kolorektumskog karcinoma sa nedostatkom neusklađenosti kod kojih je nedostajala ekspresija gena za popravak DNK PMS2, PMS2 je bio deficitaran u 6 slučajeva zbog mutacija u genu PMS2, dok je u 103 slučaja ekspresija PMS2 bila manjkava jer je njegov partner MLH1 bio potisnut zbog metilacija na promotoru (PMS2 protein je nestabilan u odsustvu MLH1). In the other 10 cases, loss of PMS2 expression was likely due to epigenetic overexpression of the microRNA, miR-155, which down-regulates MLH1. U daljnjim primjerima, epigenetski defekti su pronađeni na frekvencijama između 13%-100% za gene za popravak DNK BRCA1, WRN, FANCB, FANCF, MGMT, MLH1, MSH2, MSH4, ERCC1, XPF, NEIL1 i ATM. Ovi epigenetički defekti su se javili kod različitih karcinoma (npr. dojke, jajnika, kolorektuma i glave i vrata). Dva ili tri nedostatka u ekspresiji ERCC1, XPF ili PMS2 javljaju se istovremeno u većini od 49 karcinoma debelog crijeva koje su procijenili Facista et al. Epigenetske promjene koje uzrokuju smanjenu ekspresiju gena za popravku DNK prikazane su u središnjoj kutiji na trećem nivou od vrha slike u ovom dijelu, a posljedični nedostatak popravke DNK prikazan je na četvrtom nivou. Kada je ekspresija gena za popravak DNK smanjena, oštećenja DNK akumuliraju se u ćelijama na višem nivou od normalnog, a ta oštećenja uzrokuju povećanu učestalost mutacija ili epimutacija. Stope mutacija se snažno povećavaju u ćelijama defektnim u popravkama neslaganja DNK ili u homolognorekombinacijskoj popravci (HRR). Tokom popravka dvostrukih lanaca DNK ili drugih oštećenja DNK, nepotpuno očišćena mjesta popravka mogu uzrokovati epigenetičko utišavanje gena. Nedostaci popravke DNK (nivo 4 na slici) uzrokuju povećana oštećenja DNK (nivo 5 na slici), što rezultira povećanim somatskim mutacijama i epigenetičkim promjenama (nivo 6 na slici). Defekti polja, normalno tkivo koje se pojavljuje sa višestrukim promjenama (o čemu se govori u odeljku ispod), uobičajeni su prethodnici razvoja poremećenog i nepravilno proliferirajućeg klona tkiva u malignoj neoplazmi. Takvi defekti polja (drugi nivo od dna slike) mogu imati višestruke mutacije i epigenetičke promjene. Kada se rak formira, obično ima nestabilnost genoma. Ova nestabilnost je vjerovatno posljedica smanjene popravka DNK ili prekomjernog oštećenja DNK. Zbog takve nestabilnosti, rak nastavlja da se razvija i proizvodi potklonove. Naprimjer, rak bubrega, uzorkovan u 9 područja, imao je 40 sveprisutnih mutacija, pokazujući heterogenost tumora (tj. prisutna je u svim područjima raka), 59 mutacija koje dijele neka (ali ne sva područja), i 29 “privatnih” mutacija prisutnih samo u jednom od područja raka.