Preeklampsija
Patogeneza
Iako je provedeno mnogo istraživanja o mehanizmu preeklampsije, njena točna patogeneza ostaje neizvjesna. Smatra se da je preeklampsija posljedica abnormalnosti placente, čije uklanjanje završava bolest u većini slučajeva. Tokom normalne trudnoće, posteljica vaskularizira kako bi omogućila razmjenu vode, plinova i otopljenih tvari, uključujući hranljive materije i otpad, između cirkulacije majke i fetusa. Abnormalni razvoj placente dovodi do loše placentne perfuzije. Posteljica žena sa preeklampsijom je abnormalna i karakterizira je slaba trofoblastna invazija. Smatra se da to rezultira oksidativnim stresom, hipoksijom i oslobađanjem faktora koji potiču endotelnu disfunkcija, upala i druge moguće reakcije. Kliničke manifestacije preeklampsije povezane su s općom endotelnom disfunkcijom, uključujući vazokonstrikciju i endotelnu ishemiju. Implicitna u ovoj generaliziranoj endotelnoj disfunkciji može biti neravnoteža angiogene i anti-angiogene faktore. I cirkulirajući i placentalni nivoi soluble fms-like tirozin kinaze-1 (sFlt-1) su viši kod žena sa preeklampsije nego kod žena s normalnom trudnoćom. sFlt-1 je antiangiogeni protein koji antagonizira vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) i rast placente faktor (PIGF), od kojih su oba proangiogena faktora. Također se pokazalo da je rastvorljiv endoglin (sEng) povišen kod žena s preeklampsijom i ima antiangiogena svojstva, slično kao sFlt-1. I sFlt-1 i sEng su u određenoj mjeri pojačani kod svih trudnica, podržavajući ideju da je hipertenzivna bolest u trudnoći normalna pogrešna adaptacija na trudnoću. Kako su prirodne ćelije ubice blisko uključene u placentaciju, a placentacija uključuje određeni stepen imunološka tolerancija majke na stranu placentu, nije iznenađujuće da imunološki sistem majke može negativnije reagirati na dolazak nekih posteljice pod određenim okolnostima, kao što je placenta koja je invazivnija od normalne. Početno odbacivanje placente citotrofoblasta od majke može biti uzrok neadekvatno remodeliranih spiralnih arterija u onim slučajevima preeklampsije povezane s plitkom implantacijom, što dovodi do hipoksije nizvodno i pojave simptoma kod majke kao odgovora na regulirani sFlt-1 i sEng. Oksidativni stres također može imati važnu ulogu u patogenezi preeklampsije. Glavni izvor reaktivnih vrsta kiseika (ROS) je enzim ksantin-oksidaza (XO) i ovaj enzim se uglavnom javlja u jetri. Jedna hipoteza je da povećani katabolizam purina uslijed hipoksije placente rezultira povećanom proizvodnjom ROS u jetri majke i oslobađanjem u majčinu cirkulaciju što uzrokuje oštećenje endotelnih ćelija. Čini se da abnormalnosti u majčinom imunskom sistemu i insuficijencija gestacijske imunske tolerancije imaju glavnu ulogu u preeklampsiji. Jedna od glavnih razlika pronađenih u preeklampsiji je pomak ka Th1 odgovorima i proizvodnji IFN-γ. Porijeklo IFN-γ nije jasno identificirano i moglo bi biti prirodne ćelije ubice maternice, dendritske ćelije placente koje moduliraju odgovore T-pomoćnih ćelija, promjene u sintezi ili odgovor na regulatorne molekule ili promjene u funkciji regulatornih T-ćelija u trudnoćama. Aberantni imunski odgovori koji promovišu preeklampsiju mogu također biti posljedica izmijenjenog prepoznavanja alorije fetusa ili upalnih pokretača. Dokumentirano je da fetusne ćelije kao što su fetusni eritroblasti kao i fetusna DNK bez ćelija su povećane u cirkulaciji majke kod žena koje razviju preeklampsiju. Ovi nalazi su doveli do hipoteze da je preeklampsija bolestan proces kojim lezija placente kao što je hipoksija dopušta povećanu cirkulaciju fetusnog materijala u majčinoj cirkulaciji, što zauzvrat dovodi do imunskog odgovora i oštećenja endotela, i što na kraju rezultira preeklampsijom i eklampsijom. Jedna hipoteza za ranjivost na preeklampsiju je sukob majke i fetusa između majčinog organizma i fetusa. Nakon prvog tromjesečja trofoblasti ulaze u spiralne arterije majke kako bi izmijenili spiralne arterije i na taj način dobili veći pristup majčinim hranjivim tvarima. Povremeno dolazi do poremećene invazije trofoblasta koja rezultira neadekvatnim promjenama spirale maternične arterije. Pretpostavlja se da embrion u razvoju oslobađa biohemijske signale koji dovode do toga da žena razvije hipertenziju i preeklampsiju, tako da fetus može imati koristi od veće količine majčine cirkulacije hranjivih tvari zbog povećane dotok krvi u oštećenu posteljicu. Ovo rezultira sukobom između sposobnosti i preživljavanja majke i fetusa jer se fetus ulaže samo u svoj opstanak i kondiciju, dok je majka uložena u ovu i naredne trudnoće. Još jedna evolucijska hipoteza za ranjivost na preeklampsiju je ideja da se osigura veza između majke i oca i očevog ulaganja u fetus. Istraživanja tvrde da je preeklampsija prilagođavanje majke da prekine ulaganje u fetus, koji bi mogao imati nedostupnog oca. Razne studije su pokazale pokazalo je da žene koje su često bile izložene spermi partnera prije začeća imaju smanjen rizik od preeklampsije. Također, naknadne trudnoće sa isti ocem imale su smanjen rizik od preeklampsije, dok su sljedeće trudnoće drugog oca imale veći rizik od razvoja preeklampsije. U normalnom ranom embrionalnom razvoju, vanjski epitelni sloj sadrži ćelije citotrofoblasta, tip matičnih stanica u trofoblastu koji se kasnije diferencira u fetusnu placentu. Ove ćelije se diferenciraju u mnoge tipove ćelija placente, uključujući ćelije ekstraviloznog trofoblasta. Ekstravilozne ćelije trofoblasta su invazivni tip ćelija koji remodeliraju spiralne arterije majke, zamjenom majčinog epitela i glatkih mišića koji oblažu spiralne arterije, uzrokujući proširenje arterija. Ovo sprečava vazokonstrikciju majke u spiralnim arterijama i omogućava kontinuirano snabdevanje krvlju i hranjivim materijama rastućem fetusu sa niskim otporom i visokim protokom krvi. Kod preeklampsije, abnormalna ekspresija klastera mikroRNK hromosoma 19 (C19MC) u ćelijskim linijama placente smanjuje migraciju vanresičnog trofoblasta. Specifične mikroRNK u ovom klasteru koji može uzrokovati abnormalnu invaziju spiralne arterije uključuje miR-520h, miR-520b i 520c-3p. Ovo ometa invaziju vanresičnih trofoblastnih ćelija u spiralne arterije majke, uzrokujući visok otpor i slab protok krvi i nisku opskrbu fetusa nutrijentima. Postoje probni dokazi da suplementacija vitaminima može smanjiti rizik. Imunski faktori također mogu imati ulogu.