Preeklampsija
Genetički faktori
Uprkos nedostatku znanja o specifičnim uzročnim mehanizmima preeklampsije, postoje jaki dokazi koji ukazuju na to da je rezultat i okolišnih i nasljednih faktora. Studija iz 2005. godine pokazala je da žene sa srodnikom u prvom stepenu koji su imali preeklampsijski porođaj imaju dvostruko veće šanse da je razviju. Nadalje, muškarci u srodstvu s nekim sa pogođenim porodom imaju povećan rizik od preeklampsijske trudnoće. Fetusi zahvaćeni preeklampsijom imaju veće šanse za kasnije komplikacije trudnoće, uključujući ograničenje rasta, nedonoščad i mrtvorođenčad. Smatra se da je početak preeklampsije uzrokovan nekoliko složenih interakcija između genetičkih i okolimskih i faktora. Dosadašnje razumijevanje specifično nasljednog uzroka uključuje neravnotežu angiogenih faktora u placenti. Angiogeneza uključuje rast novih krvnih sudova iz postojećih sudova, a neravnoteža tokom trudnoće može uticati na vaskularizaciju, rast i biološku funkciju fetusa. Smatra se da je nepravilna ekspresija ovih faktora kontrolisana višestrukim lokusima na različitim hromosomima. Istraživanja na ovu temu su ograničena zbog heterogene prirode bolesti. Genotipovi majke, oca i fetusa imaju ulogu, kao i složeni epigenetički faktori kao što su da li roditelji puše, starost majke, seksualna kohabitacija i gojaznost. Za sada postoji vrlo malo razumijevanja mehanizama ovih interakcija. Zbog poligenske prirode preeklampsije, većina studija koje su do sada sprovedene na ovu temu koristile su studije asocijacije na nivou genoma. Jedan od poznatih efektora preeklampsije je fetusni lokusi FLT1. Lociran na hromosomu 13 u q12 regiji. FLT1 kodira Fms sličnu tirozin-kinazu 1, angiogeni faktor izražen u fetusnim trofoblastima. Angiogeni faktori su ključni za vaskularni rast u placenti. FLT1 topiva izoforma uzrokovana prerađenom varijantom je sFLT1, koji djeluje kao antiangiogeni faktor, smanjujući vaskularni rast u placenti. Zdravu, normotenzivnu trudnoću karakteriše ravnoteža između ovih faktora. Međutim, pojačana regulacija ove varijante i prekomjerna ekspresija sFL1 mogu doprinijeti endotelnoj disfunkciji. Smanjeni vaskularni rast i endotelna disfunkcija manifestuju se prvenstveno simptomima kod majke kao što su zatajenje bubrega, edem i napadi. Međutim, ovi faktori također mogu dovesti do neadekvatne opskrbe fetusa kisikom, hranjivim tvarima ili krvlju. Nadalje, u ovoj regiji lokusa, uočeno je nekoliko jednonukleotidnih polimorfizama (SNP) koji utiču na prekomjernu ekspresiju sFL1. Konkretno, aleli rizika SNP-a rs12050029 i rs4769613 povezani su s niskim brojem crvenih krvnih zrnaca i nose povećan rizik od kasne preeklampsije. Patauov sindrom, ili trisomija 13, takođe je povezan sa regulacijom sFLT1 zbog dodatne kopije hromosoma 13. Zbog ove povećane regulacije antiangiogenog faktora, žene sa trisomijom 13 u trudnoći često doživljavaju smanjenu vaskularizaciju placente i imaju veći rizik od razvoja preeklampsije. Osim fetusih lokusa, bilo je nekih majčinih lokusa identificiranih kao efektori preeklampsije. Ekspresija alfa-ketoglutarat zavisne hidroksilaze na hromosomu 16 u q12 regiji je takođe povezana sa preeklampsijom. Konkretno, alel rs1421085 povećava rizik ne samo od preeklampsije već i od povećanja BMI i hipertenzije. Ova plejotropija je jedan od razloga zašto se ove osobine smatraju faktorom rizika. Nadalje, ZNF831 (protein cinkovog prsta 831) i njegovi lokusi na hromosomskoj regiji 20q13 identifikovani su kao još jedan značajan faktor u preeklampsiji. Alel rizika rs259983 je također povezan s preeklampsijom i hipertenzijom, što je još jedan dokaz da su ove dvije osobine moguće povezane. Iako sadašnje razumijevanje sugerira da su majčinski aleli glavni nasljedni uzrok preeklampsije, očevi lokusi su također uključeni. U jednoj studiji, očinski DLX5 (Distal-Less Homeobox 5) je identifikovan kao imprintirani gen. Smješten na hromosomu 7 u q21 regiji, DLX5 služi kao transkripcijski faktor, često povezan s razvojnim rastom organa. Kada su naslijeđeni po očevoj liniji, DLX5 i njegov SNP rs73708843 pokazuju da imaju ulogu u proliferaciji trofoblasta, utičući na vaskularni rast i isporuku nutrijenata. Pored specifičnih lokusa, nekoliko važnih genetičkih regulatornih faktora doprinosi razvoju preeklampsije. Mikro RNK, ili miRNK, su nekodirajuće iRNK koje regulišu posttranskripcionu ekspresiju gena preko RNK-indukovanih kompleksa za utišavanje. U placenti, miRNK su ključne za reguliranje rasta ćelija, angiogeneze, proliferacije ćelija i metabolizma. Ove placentno specifične miRNK su grupisane u velike skupine, uglavnom na hromosomima 14 i 19, a nepravilna ekspresija bilo koje od njih je povezana sa povećanim rizikom od zahvaćene trudnoće. Naprimjer, miR-16 i miR-29 su faktori rasta vaskularnog endotela (VEGF) i imaju ulogu u regulaciji sFLT-1. Konkretno, pokazalo se da prekomjerna ekspresija miRNK miR-210 izaziva hipoksiju, koja utiče na remodeliranje spiralne arterije, važan dio patogeneze preeklampsije.