Tumorsko_mikrookruženje
T-ćelije
Pretkliničke studije na miševima impliciraju CAF, TAM i mijelomonocitne ćelije (uključujući nekoliko supresorskih ćelija dobijenih iz mijeloida (MDSC)) u ograničavanju akumulacije T-ćelija u blizini ćelija raka. Prevazilaženje ovog ograničenja, u kombinaciji sa antagonistom kontrolne tačke T-ćelija, otkrilo je pojačane antitumorske efekte. Vaskulatura tumora također ima aktivnu ulogu u ograničavanju ulaska T-ćelija u TME. T-ćelije stižu do tumorskih mesta putem cirkulacijskog sistema. Čini se da TME preferencijalno regrutuje druge imunske ćelije u odnosu na T-ćelije iz tog sistema. Jedan takav mehanizam je oslobađanje hemokina specifičnih za tip ćelije. Druga je sposobnost TME da posttranslacijski mijenja hemokine. Naprimjer, proizvodnja reaktivnih vrsta dušika od strane MDSC unutar TME inducira nitraciju CCL2 (N-CCL2), koja zarobljava T ćelije u stromi raka debelog crijeva i prostate. N-CCL2 privlači monocite. CCL2 inhibitori nitracije pojačali su akumulaciju TIL-a u odgovarajućim životinjskim modelima i rezultirali poboljšanom djelotvornošću ACT-a. Čini se da je još jedan inhibitor T-ćelija induktor apoptoze Fas ligand (FasL) koji se nalazi u tumorskim vaskulaturi tumorskih tipova uključujući rak jajnika, debelog crijeva, prostate, dojke, bešike i bubrega. Visoki nivoi endotelnog FasL praćeni su sa nekoliko CD8+ T-ćelija, ali obilnim regulatornih T-ćelija (Tregs). U pretkliničkim modelima inhibiranje FasL povećalo je omjer T-ćelija koje odbacuju tumor prema Treg ćelijama i supresiju tumora zavisnu od T-ćelija. Inhibicija FasL-a također poboljšava efikasnost ACT-a. Za mnoge tipove raka, povećana učestalost u mikrookruženju tumora povezana je sa lošijim ishodima za pojedinca. Ovo nije slučaj sa kolorektumskim karcinomom; povećana učestalost Treg ćelija može potisnuti upalu posredovanu crijevnom biotom, koja podstiče rast tumora. Kod karcinoma jajnika povišeni nivoi VEGF-a i ekspresija imunoregulatornog liganda B7H3 (CD276), ili endotelinskog B receptora (ETBR) na tumorskim žilama koreliraju sa smanjenim T-ćelijskim infiltracijama i lošijim kliničkim ishodom. Farmakološka inhibicija ETBR povećala je adheziju T-ćelija na endotelne ćelije na način ovisan o međućelijskoj adhezijskoj molekuli-1 (ICAM-1), povećavajući broj TIL kod miševa i odgovarajući tumorski odgovor. Anti-angiogeni inhibitori koji ciljaju na VEGF i njegov receptor VEGFR2 (odobreni za liječenje višestrukih karcinoma) indukuju vaskularnu normalizaciju. Ovo, zauzvrat, povećava TIL i poboljšava ACT i efikasnost vakcina u pretkliničkim modelima. VEGF ometa sazrijevanje DC, nudeći još jedno sredstvo za poboljšanje intratumorskih imunskih odgovora. Brisanjem regulatora G-proteinske signalizacije, Rgs5 je smanjeno curenje krvnih sudova i hipoksija, poboljšana infiltracija T-ćelija u neuroendokrine tumore mišjeg pankreasa i produženo preživljavanje životinja. Vaskularna normalizacija je stoga vjerovatno efikasnija od uništavanja krvnih sudova. Prijavljeno je da ciljana isporuka faktora nekroze tumora-α (TNF-α) normalizuje krvne sudove tumora, povećava infiltraciju CD8+ T-ćelija i poboljšava vakcinu i ACT terapije, za razliku od upalnih citokina interferona γ (IFN-γ).