Kongenitalna_mišićna_distrofija
Genetika
Kongenitalne mišićne distrofije (CMD) su autosomno recesivno naslijeđene, osim u nekim slučajevima de novo genske mutacije i Ullrichove kongenitalne mišićne distrofije. To znači da u većini slučajeva oba roditelja moraju biti nosioci CMD gena da bi se on naslijedio. CMD-ovi su heterogeni i do sada je otkriveno 35 gena koji su uključeni u različite oblike CMD-a koji su rezultat ovih mutacija. Postoje različiti oblici CMD, često kategorizirani prema promjenama proteina uzrokovanim atipskim genom. Jedna grupa oblika je ona kod koje pacijent sa zahvaćenim genima pokazuje defekte gena neophodnih za funkciju vanćelijskog matriksa. Jedan takav oblik je kongenitalna mišićna distrofija sa nedostatkom merozina (MDC1A), koja čini oko jedne trećine svih slučajeva CMD i uzrokovan je mutacijama u LAMA2 genu na hromosomskoj regiji 6q2, koji kodira lamininski-α2 lanac. Laminin -α2 je esencijalni dio proteina kao što su laminin-2 i laminin-4 koji imaju važne funkcije u pokretu mišića, a većina pacijenata sa mutiranim LAMA2 genom nema ekspresiju laminina-α2 u mišićnom tkivu. Drugi oblik u ovoj grupi je Ullrichova kongenitalna mišićna distrofija, koja je uzrokovana mutacijama u genima COL6A1, COL6A2 i COL6A3 koji kodiraju tri alfa lanca koji čine kolagen VI. Collagen VI is important in muscle, tendon, and skin tissue, and functions to attach cells to the extracellular matrix. Kolagen VI je važan u mišićnom, tetivnom i kožnom tkivu i služi za pričvršćivanje ćelija na vanćelijski matriks. Ullrichov CMD može biti uzrokovan i autosomno recesivnim ili autosomno dominantnim mutacijama, iako dominantnim mutacijama su obično de novo. Recesivne mutacije često dovode do potpunog odsustva kolagena VI u vanćelijskom matriksu, dok postoje različiti tipovi dominantnih mutacija koje mogu uzrokovati djelomičnu funkciju kolagena V1. Drugi oblik CMD-a je kongenitalna mišićna distrofija krute kičme (RSMD1), ili sindrom krute kičme, koji je uzrokovan mutacijama u genu SEPN1 koji kodira selenoprotein N. Tačna funkcija selenoproteina N nije poznata, ali je izražena u grubi endoplazmatski retikulum skeletnih mišića, srca, mozga, pluća i tkiva posteljica, kao i na visokim nivoima u dijafragmi. RSMD1 karakteriše aksijalna i respiratorna slabost, rigidnost kičme i skolioza, te atrofija mišića, a iako je rijedak oblik CMD, SEPN1 mutacije su uočene u drugim kongenitalnim miopatijama. Neki od najčešćih oblika CMD su distroglikanopatije uzrokovane glikozilacijskim defektima α-distroglikana (α-DG), koji pomaže u povezivanju vanćelijskog matriksa i citoskeleta. Distroglikanopatije su uzrokovane mutacijama u genima koji kodiraju proteine uključene u modifikaciju α-DG, nakon translacije proteina, a ne mutacijama u samom proteinu. Otkriveno je 19 gena koji uzrokuju α-DG- povezane distrofije, sa širokim spektrom uočenih fenotipskih efekata, koje karakteriziraju malformacije mozga zajedno s mišićnom distrofijom. Walker– Warburgov sindrom (WWS) je najteži fenotip distroglikanopatije, sa genom POMT1 kao prvim prijavljenim uzročnim genom, iako je bilo 11 dodatnih gena uključenih u WWS. Ovi geni uključuju POMT2, FKRP, FKTN, ISPD, CTDC2, TMEM5, POMGnT1, B3GALnT2, GMPPB, B3GnT1 i SGK196, od kojih su mnogi identifikovani kao uključeni u druge distroglikanopatije. Pacijenti pokazuju slabost mišića i malformacije malog mozga i oka, sa očekivani životni vijek kraći od 1 godine. Dodatni fenotip distroglikanopatije je Fukuyamaina kongenitalna mišićna distrofija (FCMD) uzrokovana mutacijom fukutinskog (FKTN) gena, koji je drugi najčešći tip mišićne distrofije u Japanu nakon Duchenneove mišićne distrofije. Osnivačka mutacija FCMD je umetanje baznog para retrotranspozona od 3 kb u nekodirajuću regiju FKTN, što dovodi do slabosti mišića, abnormalne funkcije oka, napada i intelektualne invalidnosti.] Dok je tačna funkcija FKTN nepoznata, FKTN iRNK se eksprimira u fetusima u razvoju CNS, mišićima i očima, i vjerovatno je neophodna za normalan razvoj jer potpuna inaktivacija dovodi do smrti embriona od 7 dana. Još jedan fenotip, bolest mišića-oka-mozga (MEB) je distroglikanopatija najraširenija u Finskoj, a uzrokovana je mutacijama u genima POMGnT1, FKRP, FKTN, ISPD i TMEM5. Gen POMGnT1 je eksprimiran u istim tkivima kao i FKTN, a čini se da MEB ima sličnu težinu kao i FCMD. Međutim, simptomi jedinstveni za MEB uključuju glaukom, atrofiju optičkih živaca i stvaranje mrežnjača. Najmanje teški fenotip distroglikanopatija je CMD tip 1c (MDC1C), uzrokovan mutacijama u genima FKRP i LARGE, sa fenotipom sličnim MEB i WWS. MDC1C također uključuje mišićni distrofiju udova-pojasa.