cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
Windows 10
Mrežne usluge
Windows 10 koristi novi web engine koji se interno naziva "Edge" te je "dizajniran za interoperabilnost modernog weba". Windows 10 također sadrži novi internetski preglednik pored Internet Explorera kôdnog imena "Spartan". "Spartan" i Internet Explorer oba koriste novi "Edge" engine, mada mogu koristiti MSHTML radi kompatibilnosti sa internim, poslovnim web stranicama.
Univerzalne aplikacije
Microsoft će sa sistemom Windows 10 proširiti svoju platformu univerzalnih aplikacija koje su se prvi put pojavile 2014. godine u sistemima Windows 8.1 i Windows Phone 8.1. Univerzalne aplikacije u sistemu Windows 10 su Windows Runtime softver koji dijeli osnovni kôd jednog paketa za razvoj programa i može se koristiti na stolnim računarima, mobilnim uređajima (poput tableta i telefona), Xbox konzolama, Surface Hubu, holografskim i IoT uređajima. Aplikacije se pružaju korisnicima preko jedne prodavnice širom svih platformi te sadrže prilagodljiv korisnički interfejs koji se mijenja zavisno od uređaja koji su priključeni u računar i mogućnosti tog uređaja. Univerzalne aplikacije će podržavati usklađivanje podešavanja, lozinki (i ostalih ličnih podataka) kao i obavještenja na svim uređajima. Razvijači aplikacija su odgovorni za ovakvu vrstu podrške širem uređaja, te su također odgovorni za načine kupovine za sve uređaje. Windows 10 će također sadržavati podršku za objavljivanje web aplikacija na prodavnici.
Multimedija i igre
Windows 10 podržavati integraciju između Xbox ekosistema i Windows-a. Postojaće ažurirana Xbox aplikacija koja zamjenjuje Xbox SmartGlass na Windows-u i dozvoljava korisnicima da pretražuju svoju biblioteku igara (uključujući PC i Xbox igre) i Game DVR, koji će biti dostupan preko tastaturne prečice, dozvoljavajući korisnicima da sačuvaju zadnjih 30 sekundi igre kao videozapis koji se može dijeliti na Xbox Live, OneDrive ili negdje drugo. Windows 10 će dozvoljavati korisnicima da kontroliraju i igraju igre sa svoje Xbox One konzole preko lokalne mreže.
Windows 10 dodaje platformsku podršku za FLAC, HEVC i Matroska medijske formate, dozvoljavajući da se mediji koji koriste te kodeke, otvore preko Windows Media Player-a ili druge aplikacije bez ikakvih dodatnih instalacija kodeka.
Ažuriranje i podrška
Windows 10 će biti distribuiran na znatno drugačiji način od prethodnih izdanja Windows-a. Microsoft je prije pružao korisnicima ažuriranja u znatno velikom broju koje su dale i dodatne funkcije a i bile sigurnosna i zakrpna ažuriranja, Windows 10 će to promijeniti tako što će davati korisnicima ažuriranja čim su dostupna. Što se tiče poslovnih okruženja, administratori mogu izabrati između dva kanala izdavanja: "Trenutna grana za poslovne korisnike" (eng. Current Branch for Business ili CBB) i dugoročna podrška (LTS). CBB će dobijati sva ažuriranja u isto vrijeme kao i potrošači, ali će dozvoliti administratorima da ne instaliraju ili da odgode nekritična ažuriranja da bi utvrdili da su prikladna za njihova radna okruženja. LTS izdanja su periodične slike CBB grane i samo će primati kritične zakrpe za period od deset godina. Sistemi mogu koristiti jednu ili dvije verzije stariju sliku LTS verzije da bi dozvolili strukturno raspoređivanje i interne softverske cikluse podrške. Stella Chernyak je objasnio da "imamo poslovne partnere koji možda imaju okruženja koja su znatno kritična, tako da poštujemo njihovu želju za testiranje i stabiliziranje određenog okruženja dugoročno."
Pregledne verzije
Javna beta verzija sistema Windows 10 pod brendom "Windows Technical Preview" (bos. Windows tehnički pregled) je objavljena 1. oktobra 2014. godine; verzije tehničkih pregleda su namjenjene za entuzijaste i poslovne korisnike. Korisnici mogu se učlaniti u "Windows Insider" program kako bi primili povremena ažuriranja Windows tehničkog pregleda, time dozvoljavajući Microsoft-u da prima povratne informacije o promjenama koje napravi tokom razvojnog procesa. U prethodnim beta programima za Windows, javne beta verzije su znatno manje objavljivane.
Javna verzija
Objavljivanje završene verzije sistema Windows 10 se očekuje krajem 2015. godine. Tokom prve godine dostupnosti, licence za nadogradnju potrošača sa Windows 7 i Windows 8.1 sistema na Windows 10 će biti besplatne. Enterprise izdanja 7 i 8.1 sistema nisu kvalifikovane za besplatnu nadogradnju u sklopu ove promocije, ali kao i kod prošlih nadogradnji, korisnici pod aktivnim SA ugovorom mogu nadograditi na Windows 10 bez promjene njihovog ugovora. Za korisnike čiji je SA ugovor istekao, ili koji imaju SA ugovor koji pokriva samo postojeća izdanja Windows-a neće moći besplatno nadograditi. Nije jasno kako će Microsoft unovčiti licence nakon što ova promocija istekne. Zasebno ažuraranje sa "nekim" od promjena u sistemu Windows 10 je planirano za Windows RT.
2. februara 2015. godine, Microsoft je objavio da će nuditi besplatnu ARM verziju Windows 10 sistema za Raspberry Pi 2 uređaje.
Sistemski zahtjevi
Osnovni zahtjevi za instalaciju sistema Windows 10 su isti kao i za Windows 8.1. Uređaji s komprimiranim operativnim sistemom (uključujući neke uređaje s 32 GB i sve uređaje s 16 GB prostora) ili računari koji koriste starije 64-bitne procesore možda neće biti podržani.
Žuta mrlja
Žuta mrlja (lat. macula lutea је mala žućkasta površina očne mrežnjače sa najvećim brojem čulnih receptora (fotoreceptora). Iako je njena površina oko 1 mm2, to je zona najoštrijeg vida. malom žoptički disk koji pruža centralni vid. Kada je pogled fiksiran na bilo koji objekat, centar žute mrlje, centar objektiva i predmet je u ravnoj liniji. U njenom centru  je depresija, pod nazivom fovea, koja sadrži specijalizirane nervne ćelije koje su isključivo tipa poznatog kao čunjevi. Oni  su povezani sa viđenjem boja i percepcijom finih detalja. Prema središtu makule nema krvnih sudova koji se miješaju s viđenjem; dakle, u ovom području, viđenje na jakom svjetlu i percepcija boje su najoštriji.  Nalazi se na onom dijelu mrežnjače gdje njena  vodoravna os oka dijeli jabučicu na donju i gornju polovinu.
U žutoj mrlji su čulne ćelije gusto zbijene i, zahvaljujući optičkom aparatu oka, u nima se stvara uspravna obrnuta slika posmatranog. Optički dio se sastoji od rožnjače, zjenice, sočiva i staklastog tijela. Analizom podražaja u centru za vid (potiljačni režanj kore velikog mozga), lik se vidi i doživljava u realnim okolnostima.
Poremećaji
Starenjem osobe dolazi do makularne degeneracije, što je relativno uobičajena stanja u ljudi starijih od 50 godina. Postoje dva oblika ovog poremećaja, poznata kao mokra i suha degenerativna depresija. U vlažnoj, formiraju se novi krvni sudovi ispod mrežnice koji su vrlo krhki i skloni pucanju i krvarenju, čime se ugrožava centralno područje vidnog polja. Kao rezultat toga, mokra napreduje brže i oštrije nego suha degeneracija, koju odlikuje prisustvo druze (sitne žute naslage na mrežnjači) i gubitak pigmentnog sloja. Može napredovati tako sporo da to ide nezapaženo. Oba poremećaja smanjuju centralno polje vida, ali ne ometaju periferni vid.
Vukovec
Vukovec je naseljeno mjesto u sastavu općine Sveti Petar Orehovec, Koprivničko-križevačka županija, Republika Hrvatska.
Historija
Do teritorijalne reorganizacije u Hrvatskoj nalazio se u sastavu stare općine Križevci.
Stanovništvo
Na popisu stanovništva 2011. godine, Vukovec je imao 101 stanovnika.
Popis 1991.
Na popisu stanovništva 1991. godine, naseljeno mjesto Vukovec je imalo 149 stanovnika, sljedećeg nacionalnog sastava:
HTR2A
Receptor 5-HT2A je podtip receptora5-HT2 porodice serotononskih G protein-spregnutih receptora (GPCR). Recweptor 5-HT2A je receptor ćelijske površine. 5-HT je skraćenica za 5-hidroksi-triptamin, koji je serotonin. Ovo je glavni podtip ekscitacijskog receptora među GPCR za serotonin, iako 5-HT2A također može imati inhibitorni učinak na određenim područjima kao što su vizuelni i orbitofrontalni korteks. Ovaj receptor je prvi put zapažen po svom značaju kao meta serotonergični psihodelični lijekovi kao što su LSD i psilocibinska gljiva. Kasnije se vratio na vidjelo jer je utvrđeno da je barem djelomično posredovao u djelovanju mnogih antipsihotičnih lijekova, posebno atipskih.
Smanjena regulacija postsinapsnihih receptora 5-HT2A je adaptivni proces izazvan hroničnom primjenom selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i atipskih antipsihotika. Samoubilački i na drugi način depresivni pacijenti imali su više receptora 5-HT2A od normalnih pacijenata. Ovi nalazi ukazuju na to da je postsinapsna prekomjerna gustoća 5-HT2A uključena u patogenezu depresije.
Paradoksalna podregulacija receptora 5-HT2A može se primijetiti s nekoliko antagonista 5-HT 2A. Prema tome, umjesto tolerancije, od antagoniste 5-HT2A očekivala bi se reverzna tolerancija. Međutim, na ovom mjestu postoji barem jedan antagonist za koji je pokazano da poboljšava receptore 5-HT2A. Osim toga, nekoliko drugih antagonista možda neće uticati na broj receptora 5-HT2A. Ipak, nadregulacija je prije izuzetak nego pravilo. Niti tolerancija niti odskok ne primjećuju se kod ljudi s obzirom na SWS koji promovira efekte antagonista 5-HT2A.
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 471  aminokiselina, a molekulska težina   52.603 Da.
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Distribucija
5-HT2A je široko eksprimiran u centralnom nervnom sistemu (CNS). Ispolava se u blizini većine područja bogatih serotonergijskim terminalima, uključujući neokorteks (uglavnom prefrontalni, parietalni i somatosenzorni korteks) i olfaktorni tuberkulom. Posebno visoke koncentracije ovog receptora na apikalni dendritima piramidnih ćelija u sloju V korteksa mogu modulirati kognitivne procese, radnu memoriju i pažnju   pojačavanjem oslobađanja glutamata, nakon čega slijedi složen raspon interakcija s 5-HT1A, GABAA, adenozin A1, AMPA, mGluR2/3, mGlu5, i receptori OX2. U malom mozgu pacova, protein je takođe pronađen u Golgijevim ćelijama zrnastog sloja, i u Purkinjeovim ćelijama.
Na periferiji je visoko eksprimiran u trombocitima i mnogim tipovima ćelija kardiovaskularnog sistema, u fibroblastima i u neuronima perifernog nervnog sistema. Osim toga, ekspresija iRNK za 5-HT2A primijećena je kod ljudskih monocita. Distribucija agonista receptora 5-HT2A/2C u cijelom tijelu, [11C] Cimbi-36 pokazuje unos u nekoliko unutrašnjih organa i smeđe masno tkivo (BAT), ali nije jasno predstavlja li to specifično vezivanje za receptore 5-HT2A.
Signalna kaskada
Poznato je da se receptor 5-HT2A prvenstveno spaja sa Gαq putem transdukcije signala. Nakon stimulacije receptora preko agonista, Gαq i β-γ podjedinice disociraju kako bi pokrenuli nizvodne efektorske putove. Gα q stimulira aktivnost fosfolipaza C (PLC), što kasnije podstiče oslobađanje diacilglicerola (DAG) i inozitol-trifosfata (IP3), koji zauzvrat stimuliraju aktivnost protein-kinaza C (PKC) i oslobađanje Ca2+.
Efekti
Fiziološki procesi posredovani receptorom uključuju:
Genetika
Receptori 5-HT2A kodirani su genom  HTR2A . Kod ljudi gen se nalazi na hromozomu 13. Gen se ranije zvao samo HTR2 do opisa dva povezana gena HTR2B i HTR2C. Za HTR2A je identificirano nekoliko zanimljivih polimorfizama): A-1438G (rs6311), C102T (rs6313) i His452Tyr (rs6314). Za ovaj gen postoji mnogo više vezanih polimorfizama. U dokumentu iz 2006. godine navedeno ih je 255.
Vjerojatna uloga u fibromialgiji kao polimorfizmi T102C gena 5HT2A bili su česti u pacijenata s fibromialgijom.
Smatra se da se ljudskii gen HTR2A sastoji od tri introna i četiri egzona i da se preklapa s ljudskim genom HTR2A-AS1 ,koji se sastoji od 18 egzona. Postoji više od 200 organizama koji imaju orthologa s ljudskim HTR2A. Najbolje dokumentirani ortolozi za gen HTR2Asu mišji i zebricin. Postoji osam paraloga za gen HTR2A. Poznato je da gen HTR2A stupa u interakciju i aktivira gene za G-proteine kao što su GNA14, GNAI1, GNAI3, GNAQ, i GNAZ. Ove interakcije su kritične za ćelijsku signalizaciju i homeostazu imnogih organizama.
U ljudskom moždanom tkivu regulacija HTR2A varira ovisno o regiji: frontalni korteks, amigdala, talamus, moždano stablo i mali mozak. U radu iz 2016. otkrili su da  HTR2A  prolazi kroz različite prerade, uključujući i alternativnua akceptorska mjesta, preskakanje egzona, rijetku upotrebu egzona i zadržavanje introna.
Mehanizmi regulacije
Postoji nekoliko mehanizama regulacije za gen  HTR2A  koji je reguliran metilacijom DNK na određenim mjestima vezanja za transkript. Ostali mehanizmi za ispravnu regulaciju ekspresije gena postižu se alternativnom preradom. Ovo je kotranskripcijski proces, koji omogućuje generiranje više oblika transkripta iRNK iz jedne kodirajuće jedinice i pojavljuje se kao važna kontrolna tačka za ekspresiju gena. U ovom procesu, egzoni ili introni mogu biti uključeni ili isključeni iz prekursorne-iRNK, što rezultira u više zrelih varijanti iRNK. Ove varijante iRNK rezultiraju različitim izoformama koje mogu imati antagonističke funkcije ili različite obrasce ekspresije, dajući ćelijama plastičnost i prilagodljivost. One study found that the common genetic variant rs6311 regulates expression of HTR2A transcripts containing the extended 5’ UTR.
Jedno istraživanje otkrilo je da uobičajena genetička varijanta rs6311 regulira ekspresiju transkripata HTR2A koji sadrže prošireni 5' UTR.
Pridruženi psihijatrijski poremećaji
Nekoliko studija je pokazalo veze između polimorfizma -1438G/A i poremećaja raspoloženja, kao što je bipolarni poremećaj i glavni depresivni poremećaj.
Ovaj polimorfizam je također proučavan u odnosu na pokušaje samoubistva, pri čemu je studija među pokušajima samoubistva otkrila višak genotipova C/C.
Ove pojedinačne studije, međutim, možda ne daju potpunu sliku: pregled iz 2007. koji se bavi učinkom različitih jednonukleotidnih polimorfizama objavljen u odvojenim studijama navodi da su "studije genetičke povezanosti" varijanti gena "HTR2A" s psihijatrijskim poremećajima ] pr kontradiktorne i općenito sa negativnim rezultatima "bez učešća, male ili neopisane uloge genetičke varijante gena".
Polimorfizmi u promotorskom genu, koji kodira rani odgovor na rast 3 (EGR3) povezani su sa shizofrenijom. Studije su pokazale vezu između EGR3 i  HTR2A  i ponašanja sličnog shizofreniji kod transgenih životinja. Exactly how these results translate over to further biopsychological understanding of schizophrenia is still widely debated. Postoje neki dokazi da disfunkcija "HTR2A" može uticati na farmakološke intervencije.
Veze sa zloupotrebom supstanci
Pokazalo se da polimorfizmi receptora 5-HT2A kodirajućem genu  HTR2A  (rs6313 i s6311) imaju sukobljeneveze sa zloupotrebom alkohola. Naprimjer, prijavljeno je da polimorfizam gena za kodiranje 5-HT2A receptora HTR2A (rs6313) predviđa niže pozitivno očekivano trajanje alkohola u krvi, veću odbijajuću samoefikasnost i manju zloupotrebu alkohola u uzorku od 120 mladih odraslih osoba. Međutim, ovaj polimorfizam nije ublažio veze između impulzivnosti, spoznaje i zloupotrebe alkohola Postoje i oprečni rezultati jer su druge studije otkrile povezanost polimorfizama T102C sa zloupotrebom alkohola.
Uticaj lijekova na ekspresiju gena
Postoje neki dokazi da obrasci metilacije mogu doprinijeti relapsu ponašanja kod ljudi koji koriste stimulanse. Kod miševa, psihotropni lijekovi kao što su DOI, LSD, DOM i DOB proizveli su različite obrasce transkripcije među nekoliko različitih regija mozga.
Lenart pri Gornjem Gradu
mini|280px|Lenart pri Gornjem Gradu, planina Lepenatka u [[Kamniško-savinjske Alpe|Kamniško-savinjskim Alpima]] Lenart pri Gornjem Gradu je naseljeno mjesto u sastavu općine Gornji Grad, regija Savinjska, Slovenija.
Historija
Do teritorijalne reorganizacije u Sloveniji nalazio se u sastavu stare općine Mozirje.
Stanovništvo
Na popisu stanovništva 2011. godine, Lenart pri Gornjem Gradu je imao 147 stanovnika.
Napomena: ''Do 1955. iskazivano pod imenom Sveti Lenart.''
N-kraj
mini|400px|[[peptid|Tetrapeptid Primjer: Val-Gly-Ser-Ala) sa zelenom oznakom N-vrha  α-aminokisline (primjer: L-valin) i plavo označeni C-kraj α-aminokiseline (primjer: L-alanin).  Ovaj tetrapeptid može biti kodiran iz iRNK sekvence 5'-GUUGGUAGUGCU-3'.]] N-kraj − poznat i kao N-terminus ili -N-terminal (amino-kraj, NH2-terminus, N-terminalni kraj ili aminski-terminus) ili vršni kraj − je  početak molekule proteina ili polipeptida koji ima aminokiselinu sa slobodnom amino grupom: -NH2.  Peptidne sekvence se konvencijski pišu tako da se N-terminus stavi na lijevu stranu, a da se piše sekvenca od N- do  C-kraja. Kad se protein translatira  iz informacijske RNK, formira se od N- do C-terminala.
Hemija
Svaka aminokiselina ima amino  i karboksilnu grupu. Lanac aminokiselina se povezuje  peptidnim vezama koje se stvaraju u reakciji  dehidracije da se karboksilna grupa jedne aminokiseline spoji sa amino grupuom naredne po modelu glava-rep. Dakle, polipeptidni lanac ima dva kraja - amino skupinu, N-kraj i nevezana karboksilna grupa,  C-kraj. Kada je protein je preveden sa RNK, on je nastajao  od N-kraja do C-kraja Amino kraj aminokiseline (sa nabojem  tRNA) u elongacijskoj fazi translacije, postavlja se na karboksilni kraj rastućeg lanca. S obzirom da je start kodon genetičkog koda kod za aminokiselinu  metionin, većina proteinskih sekvenci počinje s metioninom  (ili, u bakterija, mitohondrija i hloroplast, modifikovanom  verzijom N- formilmetioninom (fMet). Međutim, neki proteini su modificirani posttranslacijski, naprimjer, cijepanjem  proteinskog prekursora, pa stoga mogu imati različite aminokiseline na N-kraju.
Signali ciljanja N-krajeva
N-kraj je prvi dio proteina koji izlazi iz ribosoma u biosintezi proteina. Često sadrži sekvenve signalnog proteina "unutarćelijski  adrese" za direktnu dostavu proteina u pravilne organele. Signalni peptid se obično uklanja na  odredištum  signalnom  peptidazom. Aminokiselina N-kraja proteina je važna odrednica njegovog poluraspada (vjerovatnost degradacije). To se zove pravilo N-kraja.
Signalni peptid
Signalni peptid N-kraja prepoznaje  čestica prepoznavanja signala (SRP) i rezultira  ciljanjem  proteina u sekrecijski put. U eukariotskim ćelijama, ovi proteini se sintetiziraju na hrapavoj endoplazmatskoj mreži. U prokariotskim ćelijama, proteini se eksportiraju preko ćelijske membrane. U hloroplastima, signalni peptidi ciljaju proteine u tilakoidima..
Mitohondrijsko ciljanje peptida
N-kraj mitohondrijski ciljanog peptida  (mtTP) omogućava proteinu da bude importiran  u  mitochondrije.
Peptidi ciljani hloroplastima
N-kraj hloroplastima ciljanog peptida (cpTP) omogućava proteinu da bude importiran u hloroplast.
Modifikacije N-krajva
N-krajevi proteina mogu se modificirati u - ili posttranslacijskim preoblikovanjima. Modifikacije uključuju otklanjanje inicijatora metionina (MET) pomoću aminopeptidaza, priključenih   malih hemijskih grupa, kao što su acetil, propionil i metil i dodatka membranskoj  privezišta, kao što su palmitoil i miristoil grupe.
Acetilizacija N-krajeva  je oblik proteinske modifikacije koja se javlja i kod prokariota i kod eukariota. To szgerira da se acetilacvija N-kraja može prevenirati slijedeći sekrecijski put.
N-Miristoilacija
N-kraj se može modificirati putem dodavanja vezišt miristoil grupe. Proteini koji se na ovaj način modificiraju, mogu sadržavati motiv slaganja na svo N- kraju kao midifiukacijski that are modified this way contain a consensus motif at their N-terminus as a modification signal.
N-Acilacija
N-krajevi se mogu  modificirati  i dodavanjem vezišta masnih kiselina za formiranje N-aciliranih proteina. Najčešći oblik ovakvih modifikacija je dodatak palmitoil grupa.
Lepa Njiva
Lepa Njiva je naseljeno mjesto u sastavu općine Mozirje, regija Savinjska, Slovenija.
Historija
Do teritorijalne reorganizacije u Sloveniji nalazila se u sastavu stare općine Mozirje.
Stanovništvo
Na popisu stanovništva 2011. godine, Lepa Njiva je imala 454 stanovnika.
Nogometna reprezentacija Meksika
Nogometna reprezentacija Meksika predstavlja Meksiko na međunarodnim nogometnim takmičenjima i pod kontrolom je Nogometnog saveza Meksika.
Historija
Reprezentacija Meksika prvu utakmicu je odigrala 1923. godine, protiv reprezentacije Gvatemale. Prvi put na svjetskom nogometnom prvenstvu su učestvovali 1930. godine u Urugvaju. Na svjetskim prvenstvima su učestvovali 15 puta a najveći uspjesi su četvrtfinale 1970. i 1986. gdje su ujedno bili i organizatori svjetskog nogometnog prvenstva. Na CONCACAF Gold kupu učestvovali su 20 puta a najveći uspjesi su šampionske titule koju su osvojili 9 puta: 1965, 1971, 1977, 1993, 1996, 1998, 2003, 2009 i 2011. Također su učestvovali i 8 puta na Copa América gdje su 1993. i 2001. godine poraženi u finalu. Na FIFA Kupu konfederacija su do sad zabilježili 6 nastupa, prvi put su učestvovali 1995. godine a najveći uspjeh u ovom takmičenju su ostvarili pobjedom 1999. godine gdje su u finalu pobjedili Brazil.
Nastupi na CONCACAF Gold Cupu
* 1985. Meksiko nije učestvovao na CONCACAF šampionatu zbog toga što je godinu kasnije bio organizator SP-a.
Trenutni sastav
Datum: 17. decembar 2013.
! colspan="9" bgcolor="#B0D3FB" align="left"|
Statistika igrača
Zadnja izmjena 17. decembar 2013. {{legend|#CFECEC|Aktivni reprezentativci|border=#AAAAAA}}
Šenbric
Šenbric je naseljeno mjesto u sastavu gradske općine Velenje, regija Savinjska, Slovenija.
Historija
Do teritorijalne reorganizacije u Sloveniji nalazio se u sastavu stare općine Velenje.
Stanovništvo
Na popisu stanovništva 2011. godine, Šenbric je imao 158 stanovnika.
Napomena: ''U 1982. nastalo spajanjem izdvojenih dijelova iz naselja Hrastovec i Šmartinske Cirkovce.''
Hodžići (Kakanj)
Hodžići su naseljeno mjesto u općini Kakanj, Bosna i Hercegovina.
Dobrenići
Dobrenići su naseljeno mjesto u sastavu općine Generalski Stol, Karlovačka županija, Republika Hrvatska.
Historija
Do teritorijalne reorganizacije u Hrvatskoj nalazili su se u sastavu stare općine Duga Resa.
Stanovništvo
Na popisu stanovništva 2011. godine, Dobrenići su imali 305 stanovnika.
Napomena: ''Sadrži podatke za bivša naselja Janjač u 1857. te od 1890. do 1948. i Radočaj–selo od 1890. do 1948.''
Popis 1991.
Na popisu stanovništva 1991. godine, naseljeno mjesto Dobrenići je imalo 383 stanovnika, sljedećeg nacionalnog sastava:
Encefalopatija
Encefalopatija (od grč. ἐνκέφαλος - encefalos = "mozak" + πάθος  - patos = patnja) znači bilo koji poremećaj ili bolest mozga, posebno hronična degenerativna stanja. U modernoj upotrebi, encefalopatija se ne odnosi na jednu bolest, već na sindrom ukupne moždane disfunkcije; ovaj sindrom ima mnogo mogućih organskih i neorganskih uzroka.
Znakovi i simptomi
Obilježje encefalopatije je izmijenjeno mentalno stanje ili delirij. Karakteristika promijenjenog mentalnog stanja je oštećenje kognicije, pažnje, orijentacija, ciklus spavanje-budnost i svijesti. Promijenjeno stanje svijesti može varirati od neuspjeha selektivne pažnje do pospanosti. Hipervigilancija može biti prisutna; sa ili bez: kognitivni deficiti, glavobolja, epilepsijski napadsi mioklonus (nehotično trzanje mišića ili grupe mišića) ili asteriksis ("treperenje" ruka kada je zglob ispružen).
Ovisno o tipu i težini encefalopatije, uobičajeni neurološki simptomi su gubitak kognitivnih funkcija, suptilne promjene ličnosti i nemogućnost koncentracije. Ostali neurološki znaci mogu uključivati disarteiju, hipomiju, probleme s pokretima (mogu biti nespretni ili spori), ataksiju, tremor. Ostali neurološki znakovi mogu uključivati nevoljne pokrete hvatanja i sisanja, nistagmus (brzo, nevoljno pomicanje oka), jaktaciju (nemir dok ste u krevetu) i respiratorne abnormalnosti kao što su Cheyne-Stokesovo disanje (ciklično povećanje i smanjenje plimnog volumena), apneustično disanje i posthiperkapniju apneje. Fokusni neurološki deficiti su rjeđi.
Wernickeova encefalopatija se može pojaviti zajedno s Korsakoffovim alkoholnim sindromom, karakteriziranim amnestičko-konfabulatornim sindromom: retrogradna amnezija, anterogradna amnezija, konfabulacija s (izmišljenim sjećanjoma), slabo pamćenje i dezorijentacija.. Anti-NMDA encefalitisnio receptor je najčešći autoimunski encefalitis. Može uzrokovati paranoične i grandiozne deluzije, uznemirenost, halucinacije (vizualne i slušne), bizarno ponašanje, strah, kratkoročni gubitak pamćenja i konfuziju. Neurokognitivni poremećaj povezan sa HIV-om, tj HIV encefalopatija može dovesti do demencije.
DNK-ligaza
DNK-ligaza se koristi i u popravak DNK i replikaciju DNK (pogledajte Ligaze sisara). Pored toga, DNK ligaza ima široku upotrebu u laboratorijama molekulske biologije za eksperimente rekombinantne DNK (pogledajte . Prečišćena DNK ligaza koristi se u kloniranju gena za spajanje molekula DNK kako bi se formirala rekombinantna DNK.
Enzimski mehanizam
thumb|Slika pokazuje kako ligaza (žuti oval) katalizira dva lanca fragmenta DNK. Ligaza spaja dva fragmenta DNK kako bi formirala duži lanac DNK tako što ih "zalijepi" zajedno. Mehanizam DNK ligaze je formiranje dvije kovalentne fosfodiesterske veze između 3' hidroksilnih krajeva jednog nukleotida ("akceptora"), sa 5' fosfatnog kraja drugog ("donator"). Za svaku formiranu fosfodiestersku vezu troše se dvije molekule ATP. AMP je potreban za ligaznu reakciju, koja se odvija u četiri koraka:
E. coli
Kod E. coli DNK ligazu kodira lig gen. DNK ligaza u E. coli, kao i većina prokariota, koristi energiju dobijenu cijepanjem nikotinamid adenin-dinukleotida (NAD) za stvaranje fosfodiesterske veze. Ne vezuje DNK sa tupim krajevima osim u uslovima molekulske gužve sa polietilen-glikolom i ne može efikasno spojiti RNK sa DNK.
Aktivnost DNK ligaze E. coli može se poboljšati pomoću DNK-polimeraza u pravim koncentracijama. Poboljšanje djeluje samo kada su koncentracije DNK-polimeraze 1 mnogo niže od DNK fragmenata koji se povezuju. Kada su koncentracije Pol I DNK polimeraze veće, to ima negativan učinak na DNK ligazu E. coli
T4
DNK ligaza iz bakteriofaga T4 (bakteriofaga koji inficira bakterije Escherichia coli). T4 ligaza se najčešće koristi u laboratorijskim istraživanjima. Može da ligira ili kohezivni ili tupi kraj DNK, oligonukleotida, kao i RNK RNK–DNK hibrida, ali ne i jednolančane nukleinske kiseline. Također može da ligira DNK sa tupim krajevima sa mnogo većom efikasnošću od DNK ligaza E. coli. Za razliku od DNK ligaza E. coli, DNK ligaza T4 ne može iskoristiti NAD i ima apsolutnu potrebu za ATP kao kofaktorom. Neko inženjerstvo je urađeno da bi se poboljšala in vitro aktivnost T4 DNK ligaze; jedan uspješan pristup, naprimjer, testirao je T4 DNK ligazu spojenu na nekoliko alternativnih proteina koji vežu DNK i otkrio da su konstrukti s p50 ili NF-kB kao fuzijskim partnerima bili preko 160% aktivniji u vezivanju tupih krajeva za kloniranje namjene od divljeg tipa DNK ligaze T4. Tipska reakcija za insertiranje fragmenta u plazmidni vektor koristila bi oko 0,01 (ljepljivi krajevi) do 1 (tupi krajevi) jedinica ligaze. Optimalna temperatura inkubacije za DNK ligazu T4 je 16 °C.
Ligazni mutant bakteriofaga T4 ima povećanu osjetljivost na oba UV zračenja i alkilirajući agens metil-metansulfonat što ukazuje da se DNK ligaza koristi u popravkama oštećenja DNK uzrokovanih ovim agensima.
Sisarska
Kod sisara postoje četiri specifična tipa ligaze.
DNK ligaza iz eukariota i nekih mikroba koristi adenozin-trifosfat (ATP) umjesto NAD.
Termostabilnost
Izveden iz termofilne bakterije, enzim je stabilan i aktivan na mnogo višim temperaturama od konvencijskih DNK ligaza. Poluživot mu je 48 sati na 65 °C i više od 1 sat na 95 °C. Pokazalo se da je ampligaza DNK ligaza aktivna za najmanje 500 termičkih ciklusa (94 °C/80 °C) ili 16 sati ciklusa.10 Ova izuzetna termostabilnost omogućava izuzetno visoku hibridizaciju i specifičnost ligacije.
Koneksin
Koneksini (Cx) (TC# 1.A.24), proteini pukotinskih veza su strukturno povezani transmembranski proteini, koji se okupljaju i tvore međućelijske spojeve kpd kičmenjaka. Potpuno druga porodica proteina, ineksini, formira pukotinske veze u beskičmenjacima. Svaki pukotinski prostor sastoji se od dva hemikanala ili koneksona, koji se sastoji od homo– ili heteroheksamernih nizova koneksina, a konekson u jednoj plazmqmembrani pristaje jedan do drugog s koneksonom u membranama blisko susjednih ćelija. Hemikanal se sastoji od šest koneksinxskih podjedinica, od kojih se svaki sastoji od četiri transmembranske segmenta. Međućelijske veze pukotina bitni su za mnoge fiziološke procese, poput koordinirane depolarizacije srčanog mišića, pravilnog razvoja embriona i izvedenog odgovora u mikrovaskulaturi. Zato mutacije u genima koji kodiraju koneksin mogu dovesti do funkcionalnih i razvojnih abnormalnosti.
Nomenklatura
Koneksini se obično imenuju prema njihovoj molekularnoj težini, npr. Cx26 je protein koneksina od 26 kDa. Konkurentna nomenklatura je sistem protein pukotinska veza, gdje se koneksini razvrstavaju po svojim α (GJA) i β (GJB) oblicima, s dodatnim koneksinima grupiranim u C, D i E grupe, iza kojih slijedi identifikacijski broj, npr GJA1 odgovara Cx43. Nakon glasanja na Gap Junction konferenciji (2007.) u Elsinoreu, zajednica se složila da koristi sistem nomenklature GJ za gene koji kodiraju koneksine, ali je željela zadržati nomenklaturu koneksina za kodirane proteine, koristeći težinu ljudskog proteina za numeriranje ortolognih proteina.
Struktura
Koneksini sadrže četiri visoko uređena transmembranska segmenta (TMS), prvenstveno nestrukturirane C– i citoplazmatske završetke, citoplazmatsku petlju (CL) i dvije vanćelijske petlje, (EL-1) i (EL-2). Koneksini su sastavljeni u grupama od po šest, kako bi formirali polukanale ili konekse, a dva hemikanala se zatim spajaju i tvore veznu pukotinu.
Dostupna je kristalna struktura veznog kanala s pukotinama koju je tvorio ljudski Cx26 (poznat i kao GJB2) rezolucije 3,5 Å. Mapa gustoće pokazala je dva polukanala koji se protežu kroz membranu i raspored četiri TMS-a od šest protomera, koji tvore svaki hemikanal. Hemikaneli imaju pozitivno nabijen citoplazmatski ulaz, lijevak, negativno nabijen transmembranski put i vanćelijsku šupljinu. Pore se sužavaju na lijevku, koji je formiran od šest amino-terminalnih spirala koje oblažu zid kanala, čime se određuje ograničenje veličine molekula na ulazu u kanal.
Porodica koneksinskih gena je raznovrsna, sa dvadeset jednim identificiranim članom u sekvenciranom ljudskom genomu i dvadeset u mišjem (od kojih je devetnaest ortolognih parova). Obično teže između 25 i 60 kDa i imaju prosječnu dužinu od 380 aminokiselina. Uočeno je da se različiti koneksini spajaju u homomerne i heteromerne spojeve, od kojih svaki može pokazivati različita funkcionalna svojstva, uključujući vodljivost pora, selektivnost veličine, selektivnost naboja, naponske i hemijske rešetke.
Biosinteza i internalizacija
Izuzetan aspekt koneksina je to što imaju relativno kratak poluživot od samo nekoliko sati. Rezultat je prisutnost dinamičkog ciklusa, u kojem se koneksini sintetiziraju i zamjenjuju. Predloženo je da ovaj kratki životni vijek omogućava da se odvijaju preciznije regulirani fiziološki procesi, poput miometrije.
Funkcija
Koneksinske pukotinske međućelijske veze nalaze se samo u kičmenjaka, dok je funkcionalno analogna (ali genetiki nepovezana) grupa proteina, ineksina, odgovorna za pukotinske veze u beskičmenjaka. Ineksinski ortolozi su također identificirani u razredu Chordata, ali više nisu sposobni stvarati pukotinske veze. Umjesto toga, kanali koje tvore ovi proteini (zvani paneksini) djeluju kao vrlo velike transmembranske pore koje povezuju unutar- i vanćelijske odjele.
Unutar centralnog nervnog sistema, međućelijske pukotonske veze obezbeđuju električne sprege između progenitornih ćelija, neurona i glijinih ćelija. Korištenjem specifičnog koneksina nokaut-miševa, studije su otkrile da je spajanje ćelija bitno za vizuelnu signalizaciju. U retini, nivoi ambijentnog svjetla utiču na međućelijske veze, osiguravajućih vanjskih kanala, prilagođavajući vizuelnu funkciju različitim svjetlosnim uvjetima. Međuelijskomom spregom upravlja nekoliko mehanizama, uključujući ekspresiju koneksina.
Transportna reakcija
Transportna reakcija koju kataliziraju koneksini je:
Ljudski koneksini i implikacije u bolesti
Pukotinske veze bitne su za mnoge fiziološke procese, poput koordinirane depolarizacije srčanog mišića, pravilnog embrionskog razvoja i provedenog odgovora u mikrovaskulaturi. Iz tog razloga, delecija ili mutacija različitih koneksinske izoforme proizvode karakteristične fenotipove i patološka stanja. Dok su mutacije u Cx43 uglavnom povezane s okulodentodigitalnom displazijom, mutacije Cx47 povezane su s sličnom Pelizaeus-Merzbacherovom bolesti i limfedemom. Cx40 mutacije uglavnom su povezane s pretkomorskom fibrilacijom. Mutacije u Cx37 još nisu opisane, ali su polimorfizmi u genu Cx37 upleteni u razvoj arterijske bolesti..
Sivas (pokrajina)
Pokrajina Sivas (tur.: Sivas ili) je pokrajina koja se najvećim dijelom nalazi u istočnom dijelu turske geografske regije Centralna Anadolija. Sa površinom od 28.488 km2, druga je po površini turska regija u kojoj živi 642.224 stanovnika.
Graniči sa pokrajinama: Yozgat na zapadu, Kayseri na jugozapadu, Kahramanmaraş na jugu, Malatya na jugoistoku, Erzincan na istoku, Giresun na sjeveroistoku i Ordu na sjeveru.
U većem dijelu pokrajine vlada klima regije Centralna Anadolija, u kojoj su ljeto topla i suha a zime hladne i snježne. Pokrajina je poznata po termalnim izvorima. Glavni grad pokrajine je Sivas.
Historija
Trase puta svile i perzijske kraljevske ceste su prolazile ovom pokrajinom.
Prema pisanim historijskim izvorima, područja pokrajine su po prvi put naseljena još u vrijeme Hetitske civilizacije tj. u periodu oko 2000 godine p.n.e. Od tada regijom su vladali razni narodi od Frigijaca pa do Osmanlija.
Temelji moderne Turske Republike su položeni na kongresu u Sivasu, održanom 4. septembra 1919. godine, za vrijeme predsjedavanja Atatürka, čime je pokrajina Sivas sebi osigurala važno mjesto u historiji turske nacije.
Poljica (Krk)
Poljica su naseljeno mjesto u sastavu grada Krka, na ostrvu Krku, Primorsko-goranska županija, Republika Hrvatska.
Historija
Do teritorijalne reorganizacije u Hrvatskoj nalazila su se u sastavu stare općine Krk.
Zaistovec
Zaistovec je naseljeno mjesto u sastavu općine Sveti Petar Orehovec, Koprivničko-križevačka županija, Republika Hrvatska.
Historija
Do teritorijalne reorganizacije u Hrvatskoj nalazio se u sastavu stare općine Križevci.
Poljica (Krk)
Stanovništvo
Na popisu stanovništva 2011. godine, Poljica su imala 74 stanovnika.
Zaistovec
Stanovništvo
Na popisu stanovništva 2011. godine, Zaistovec je imao 262 stanovnika.
Popis 1991.
Na popisu stanovništva 1991. godine, naseljeno mjesto Zaistovec je imalo 326 stanovnika, sljedećeg nacionalnog sastava:
Poljica (Krk)
Popis 1991.
Na popisu stanovništva 1991. godine, naseljeno mjesto Poljica je imalo 65 stanovnika, sljedećeg nacionalnog sastava:
Trbuk
Trbuk je naseljeno mjesto u gradu Doboju, Bosna i Hercegovina.
Historija
Naselje Trbuk se do rata u Bosni i Hercegovini (1992-1995) u cjelini nalazilo u sastavu općine Maglaj.
Ljubija (Mozirje)
Ljubija je naseljeno mjesto u sastavu općine Mozirje, regija Savinjska, Slovenija.
Historija
Do teritorijalne reorganizacije u Sloveniji nalazila se u sastavu stare općine Mozirje.
Stanovništvo
Na popisu stanovništva 2011. godine, Ljubija je imala 486 stanovnika.
Ljubija (čvor)
Bosna i Hercegovina:
Ljubija (Mozirje)
Stanovništvo
Napomena: ''U 1988. smanjeno za dio naselja koji je priključen naselju Mozirje.''
Ljubija (čvor)
Slovenija:
Popravak neusklađenosti DNK
Popravak neusklađenosti je specifičan za niti. Tokom sinteze DNK, novosintetizovani (kćerinski) lanac obično uključuje greške. Da bi se započela popravka, mehanizam za popravak neusklađenosti razlikuje novosintetizirani lanac od šablona (roditeljskog). Kod gram-negativnih bakterija, prolazna hemimetilacija razlikuje niti (roditeljska je metilirana, a kćerinska nije). Međutim, kod drugih prokariota i eukariota, tačan mehanizam nije jasan. Sumnja se da, kod eukariota, novosintetizovana DNK sa zaostalim lancem prolazno sadrži ureze (prije nego što bude zapečaćena DNK ligazom) i daje signal koji usmjerava neusklađene sisteme korekture na odgovarajući lanac. To implicira da ovi urrezi moraju biti prisutni u vodećim niti, a dokazi za to su nedavno pronađeni Recent work pokazuju da su urezi mjesta za RFC-ovisno učitavanje klizne spone za replikaciju, proliferirajući ćelijski jedarni antigen (PCNA), na način specifičan za orijentaciju, tako da je jedno lice proteina u obliku krofne suprotstavljeno prema kraju 3'-OH na urezu. Opterećena PCNA zatim usmjerava djelovanje MutLalpha endonukleaze lancu kćeri u prisustvu neusklađenosti i MutSalpha ili MutSbeta.
Svaki mutacijski događaj koji poremeti superheliksnu strukturu DNK nosi sa sobom potencijal da ugrozi genetičku stabilnost ćelije. Činjenica da su sistemi za otkrivanje oštećenja i popravke složeni koliko i sam mehanizam za replikaciju naglašava važnost koju je evolucija pridavala vjernosti strukture DNK.
Primjeri neusklađenih baza uključuju G/T ili A/C uparivanje (pogledajte popravak DNK). Nepodudarnosti su obično uzrokovane tautomerizacijom baza tokom replikacije DNK. Oštećenje se popravlja prepoznavanjem deformiteta uzrokovanog neusklađenošću, određivanjem predloška i lanca koji nije predložak, te izrezivanjem pogrešno ugrađene baze i zamjenom ispravnim nukleotidom. Proces uklanjanja uključuje više od samog neusklađenog nukleotida. Može se ukloniti nekoliko ili čak do hiljada parova baza novosintetizovanog lanca DNK.
Proteini za popravku neusklađenosti
Popravak neusklađenosti je visoko konzerviran proces od prokariota do eukariota. Prvi dokaz za popravku neusklađenosti dobijen je od S. pneumoniae (hexA i hexB gena). Naknadni rad na E. coli je identifikovao niz gena koji, kada se mutacijom inaktiviraju, uzrokuju hipermutabilne sojeve. Genetički proizvodi se, stoga, nazivaju "Mut" proteini i glavne su aktivne komponente sistema za popravku neusklađenosti. Tri od ovih proteina su neophodna u otkrivanju neusklađenosti i usmjeravanju mehanizma za popravku na njega: MutS, MutH i MutL (MutS je homolog HexA i MutL HexB).
MutS formira dimer (MutS<SUB>2</SUB>) koji prepoznaje neusklađenu bazu na lancu kćeri i vezuje mutiranu DNK. MutH se veže na hemimetiliranim mjestima duž ćerke DNK, ali je njegovo djelovanje latentno, aktivira se tek nakon kontakta s MutL dimerom (MutL<SUB>2</SUB>), koji vezuje MutS-DNK kompleks i djeluje kao posrednik između MutS<SUB>2</SUB> i MutH, aktiviranje potonjeg. DNK se izvlači u petlju kako bi se tražilo najbliže d(GATC) metilacijsko mjesto neusklađenosti, koje bi moglo biti udaljeno do 1 kb. Nakon aktivacije kompleksom MutS-DNK, MutH odsijeca lanac kćer blizu hemimetiliranog mjesta. MutL regrutuje UvrD helikaza (DNK helikaza II) da razdvoji dva lanca sa specifičnim polaritetom od 3' do 5'. Cijeli MutSHL kompleks tada klizi duž DNK u smjeru nepodudaranja, oslobađajući lanac koji treba biti izrezan dok ide. Egzonukleaza prati kompleks i probavlja rep ss-DNK. Regrutovana egzonukleaza zavisi od toga na kojoj strani nepodudaranja MutH urezuje lanac – 5' ili 3'. Ako je urez koji je napravio MutH na 5' kraju neslaganja, koristi se ili RecJ ili ExoVII (oba 5' do 3' egzonukleaze). Međutim, ako je nadimak na 3' kraju neslaganja, koristi se egzoI (enzim od 3' do 5').
Donje Bukovlje
Stanovništvo
Na popisu stanovništva 2011. godine, Donje Bukovlje je imalo 98 stanovnika.
Popis 1991.
Na popisu stanovništva 1991. godine, naseljeno mjesto Donje Bukovlje je imalo 140 stanovnika, sljedećeg nacionalnog sastava:
Hrasno (Kakanj)
Hrasno je naseljeno mjesto u općini Kakanj, Bosna i Hercegovina.
Kvalifikacije za Afrički kup nacija 2017 – grupa I
Kvalifikacije za Afrički kup nacija 2017 – grupa I bila je jedna od 13 grupa u sklopu kvalifikacija za Afrički kup nacija 2017. U grupi I nalazile su se tri reprezentacije, a primijenjen je Bergerov sistem takmičenja. Obala Slonovače kao prvoplasirana reprezentacija u grupi kvalificirala se na prvenstvo. Sijera Leone i Sudan nisu se kvalificirali na Afrički kup nacija 2017.
Popravak neusklađenosti DNK
Proteini za popravku neusklađenosti
Čitav proces se završava nakon mjesta neslaganja - to jest, i samo mjesto i okolni nukleotidi su potpuno izrezani. Jednolančani jaz stvoren egzonukleazom može se zatim popraviti pomoću DNK-polimeraze III (uz pomoć proteina koji se vezuje za jedan lanac), koji koristi drugi lanac kao šablon, i konačno zapečaćen DNK ligazom. DNK-metilaza zatim brzo metilira kćerinski lanac.
MutS homolozi
U eukariotima, M ut S h omolozi formiraju dva glavna heterodimera: Msh2/Msh6 (MutSα) i Msh2/Msh3 (MutSβ). MutSα put je prvenstveno uključen u supstituciju baze i popravku neusklađenosti male petlje. Put MutSβ također je uključen u popravku male petlje, pored popravke velike petlje (~10 nukleotidnih petlji). Međutim, MutSβ ne popravlja zamjene baza.
MutL homolozi
MutL takođe ima slabu aktivnost ATPaza (koristi ATP za potrebe kretanja). Formira kompleks sa MutS i MutH, povećavajući otisak MutS-a na DNK.
Međutim, procesnost (udaljenost na kojoj enzim može da se kreće duž DNK prije disociacije) UvrD je samo ~40-50 bp. Budući da udaljenost između ureza stvorenog MutH-om i neusklađenosti može u prosjeku ~600 bp, ako nije napunjen drugi UvrD, odmotani dio je tada slobodan da se ponovo uklapa u svoj komplementarni lanac, prisiljavajući proces da počne iznova. Međutim, uz asistenciju MutL-a, "stopa" UvrD opterećenja se znatno povećava. Dok procesnost (i upotreba ATP-a) pojedinačnih UvrD molekula ostaje ista, ukupni efekat na DNK je značajno pojačan; DNK nema šanse da se ponovo zamota, jer svaki UvrD odmota 40-50 bp DNK, disocira, a zatim je odmah zamijenjen drugim UvrD, ponavljajući proces. Ovo izlaže velike dijelove DNK probavi egzonukleazama, što omogućava brzo izrezivanje (i kasniju zamjenu) netačne DNK.
Eukarioti imaju pet M ut L h omologa označenih kao MLH1, MLH2, MLH3, PMS1 i PMS2. Oni formiraju heterodimere koji oponašaju MutL u E. coli. Ljudski homolozi prokariotskog MutL formiraju tri kompleksa koji se nazivaju MutLα, MutLβ i MutLγ. MutLα kompleks je napravljen od MLH1 i PMS2 podjedinica, MutLβ heterodimer je napravljen od MLH1 i PMS1, dok je MutLγ napravljen od MLH1 i MLH3. MutLα djeluje kao endonukleaza koja uvodi prekide lanca u lanac kćeri nakon aktivacije neusklađenošću i drugim potrebnim proteinima, MutSα i PCNA. Ovi prekidi lanca služe kao ulazne tačke za aktivnost egzonukleaze koja uklanja neusklađenu DNK. Uloge koje igraju MutLβ i MutLγ u popravljanju neusklađenosti su manje shvaćene.
MutH: endonukleaza u E. coli i Salmonela
MutH je vrlo slaba endonukleaza koja se aktivira kada se veže za MutL (koji je i sam vezan za MutS). Ods9ieca nemetiliranu DNK i nemetilirani lanac hemimetilirane DNK, ali ne urezuje potpuno metiliranu DNK. Eksperimenti su pokazali da je popravak neusklađenosti slučajan ako nijedan lanac nije metiliran. Ova ponašanja su dovela do prijedloga da MutH određuje koja sekvenca sadrži neusklađenost. MutH nema eukariotski homolog. Njegovu endonukleaznu funkciju preuzimaju MutL homolozi, koji imaju specijaliziranu aktivnost 5'-3' egzonukleaze. Pristranost lanca za uklanjanje neusklađenosti iz novosintetizovane kćerke lanca kod eukariota može biti obezbijeđena slobodnim 3' krajevima Okazaki fragmenta u novom lancu stvorenom tokom replikacije.
PCNA β-klizna stezaljka
PCNA i β-klizna stezaljka povezana je sa MutSα/β i MutS, respektivno. Iako su prvi izvještaji sugerirali da PCNA-MutSα kompleks može poboljšati prepoznavanje neusklađenosti, nedavno je pokazano > da nema očigledne promjene u afinitetu MutSα za nepodudarnost u prisustvu ili odsustvu PCNA. Štaviše, mutanti MutSα koji nisu u stanju da stupe u interakciju sa PCNA in vitro pokazuju kapacitet da sprovedu prepoznavanje neusklađenosti i eksciziju neusklađenosti do nivoa blizu divljeg tipa. Takvi mutanti su defektni u reakciji popravljanja usmjerenoj prekidom lanca od 5', što sugerira po prvi put funkciju MutSα u koraku reakcije nakon ekscizije.
Naslijeđeni defekti u popravci neusklađenosti
Mutacije u ljudskim homolozima Mut proteina utiču na stabilnost genoma, što može dovesti do mikrosatelitske nestabilnosti (MSI), uključene u neke tipove raka kod ljudi. Konkretno, nasljedni nepolipni kolorektumski karcinomi (HNPCC ili Lynchov sindrom) pripisuju se štetnim varijantama zametne linije u genima koji kodiraju MutS i MutL homologe MSH2 i MLH1, koji su tako klasifikovani kao tumor supresorski geni. Jedan podtip HNPCC, Muir-Toreovog sindroma (MTS), povezan je s tumorima kože. Ako obje naslijeđene kopije (alela) MMR gena nose štetne genske varijante, to rezultira vrlo rijetkim i teškim stanjem: sindrom raka popravljanja neusklađenosti (ili nedostatak konstitucijske popravke neslaganja, CMMR-D), koji se manifestira kao višestruko pojave tumora u ranoj dobi, često debelog crijeva i tumor mozga.
Epigenetičko utišavanje gena za popravku neusklađenosti
Sporadični karcinomi sa nedostatkom popravke DNK samo rijetko imaju mutaciju gena za popravak DNK, ali umjesto toga imaju tendenciju da imaju epigenetičke promjene kao što je metilacija promotora koja inhibira ekspresiju gena za popravak DNK. Oko 13% kolorektumskih karcinoma ima nedostatak u popravci neusklađenosti DNK, obično zbog gubitka MLH1 (9,8%), ili ponekad MSH2, MSH6 ili PMS2 (svi ≤1.5%). Za većinu sporadičnih kolorektumskih karcinoma sa nedostatkom MLH1, nedostatak je nastao zbog metilacije promotora MLH1. Ostali tipovi karcinoma imaju veću učestalost gubitka MLH1 (pogledajte tabelu ispod), što je opet u velikoj mjeri posljedica metilacija promotora gena MLH1. Različiti epigenetički mehanizam koji leži u osnovi nedostataka MMR može uključivati prekomjernu ekspresiju mikroRNK, naprimjer miR-155 nivoi u obrnutoj korelaciji sa ekspresijom MLH1 ili MSH2 kod kolorektumskog karcinoma.
MMR kvarovi u defektima na terenu
defekt polja (kancerizacija polja) je područje epitela koje je preduslovljeno epigenetičkim ili genetičkim promjenama, što ga predisponira za razvoj raka. Kako je istakao Rubin "...postoje dokazi da se više od 80% somatskih mutacija pronađenih u mutatorskom fenotipu ljudskih kolorektumsih tumora javlja prije početka terminalne klonske ekspanzije." Slično tome, Vogelstein et al. ističu da se više od polovine somatskih mutacija identifikovanih u tumorima dogodilo u preneoplazijskoj fazi (u defektu polja), tokom rasta naizgled normalnih ćelija.