Tumorsko_mikrookruženje
Reprodukcija
T-ćelije se moraju razmnožavati nakon što stignu na mjesto tumora kako bi dalje povećale svoj broj, preživjele neprijateljske elemente TME i migrirali kroz stromu do ćelija raka. TME ometa sve tri aktivnosti. Odvodni limfni čvorovi su vjerovatna lokacija za klonsku reprodukciju T-ćelija, iako se to događa i unutar tumora. Pretklinički modeli sugeriraju da je TME glavno mjesto kloniranja T-ćelija specifičnog za rak i da je replikativni odgovor CD8+ T-ćelija tamo orkestriran kao CD103+, Baft3 ovisan DC, koji može efikasno unakrsno predstaviti ćelijske antigene raka, što sugerira da terapijske intervencije koje povećavaju CD103 + doprinose kontroli tumora. Među takvim strategijama su antitijela na receptor interleukina-10 (IL10R). U mišjem modelu karcinoma dojke neutralizirao je efekte IL10 proizvedenog od TAM-a, ublažio supresiju proizvodnje IL12 intratumorskim DC i poboljšao CD8+ antitumorskim efektim hemoterapija ovisnih o T-ćelijama. Sličan ishod je postignut neutralizacijom faktora stimulacije kolonije makrofaga 1, što je narušilo intratumorsko nakupljanje TAM-a. Druga strategija je primjena kompleksa antitijelo-interferon-β (IFN-β) koji aktiviraju intratumorske DC-e da ukrštaju antigen CD8 + T-ćelijama. Oni su ciljani na onkogenske receptore kao što je receptor epidermnog faktora rasta (EGFR). Iskorjenjivanje tumora je rezultiralo kada je PD-L1 (također induciran IFN-β koji djeluje na DC) neutraliziran. Na funkciju DC također mogu negativno uticati hipoksijski uvjeti TME, koji induciraju ekspresiju PD-L1 na DC i drugim mijelomonocitnim ćelijama kao rezultat hipoksijski izazvanim faktorima-1α (HIF-1α) koji se direktno vezuju za hipoksijski-odgovorni element u promotoru PD-L1. Čak i aerobna glikoliza ćelijca raka može antagonizirati lokalne imunske reakcije, povećanjem proizvodnje laktata, što inducira polarizaciju M2 TAM. Prijavljena je fenotipska tranzicija M1 u M2 intratumorskih makrofaga nakon indukcije apoptoze ćelija raka kod gastrointestinalnih stromnih tumora ljudi i miša KIT onkoproteinskim inhibitorom imatinib. Označavanje stanja polarizacije M1 i M2 previše pojednostavljuje biologiju makrofaga, budući da je poznato najmanje šest različitih subpopulacija TAM-a. Stoga su deskriptori fenotipa TME TAM vjerovatno važni. TME takođe može direktno uticati na intratumorsku proliferaciju T-ćelija. Indol 2,3-dioksigenaza (IDO)—koju mogu eksprimirati DC, MDSC i ćelije raka—katabolizira triptofan i stvara kinurenin. I lišavanje triptofana i stvaranje njegovog metaboličkog proizvoda inhibiraju ekspanziju klonskih T-ćelija. IDO također promoviše konverziju T-ćelija u Treg ćelije i povećava ekspresiju IL-6, što povećava MDSC funkcije. U skladu s tim, IDO1 genetski nedostatak je povezan sa smanjenim opterećenjem tumora i metastazama i poboljšanim preživljavanjem kod mišjih modela raka pluća i dojke. Terapeutski potencijal inhibicije IDO, u kombinaciji sa anti-CTLA-4, demonstriran je u modelu melanoma B16 i povezan je sa povećanim intratumorskim T-ćelijama. Kapacitet IDO-a da blokira Treg ćeliju za reprogramiranje ćelija poput pomoćnika održavajući faktor transkripcije Eos i transkripcijski program koji reguliše, također potiskuje imunski odgovor.