Ježev_signalni_put
Evolucija
Kopljače, koji su primitivni hordati, posjeduju samo jedan homolog drozofilskog Hh (slika). Kičmenjaci, s druge strane, imaju nekoliko ježevih liganda koji spadaju u tri podgrupe – „pustinjski“, „indijski“ i „zvučni“, svaki predstavljen jednim genom sisara. Ovo je posljedica dva kruga dupliranja cijelog genoma koji su se dogodili u ranoj evolucijskoj historiji kičmenjaka. Dva takva događaja bi proizvela četiri homologna gena, od kojih je jedan morao biti izgubljen. Pustinjski ježevi su najbliži "Drosophila" "Hh". Dodatne duplikacije gena dogodile su se unutar nekih vrsta kao što je zebrica Danio rerio, koja ima dodatni gen tiggywinkle hedgehog u grupi zvučni. Različite loze kičmenjaka prilagodile su ježeve jedinstvenim razvojnim procesima. Naprimjer, homolog X.laevis trakastog ježa uključen je u regeneraciju udova kosd salamandri. Gen shh je prošao ubrzanu evoluciju u lozi primata koja je dovela do ljudi. Hipoteza Dorusa i saradnici da je ovo omogućilo složeniju regulaciju proteina i da je možda imalo ulogu u povećanju volumena i složenosti ljudskog mozga. Porodica malaksalog WNT receptora ima neku sličnost sekvence sa zsglasđenošćui. Izgleda da je zaglyađenot funkcionalno divergentan član nstporodice G-protein spregnutih receptorsa (GPCR). Ostale sličnosti između WNT i Hh signalnih puteva su pregledane. Nusse je primijetio da je "signalni sistem baziran na proteinima modificiranim lipidima i specifičnim membranskim translokatorima drevni i možda je bio osnivač Wnt i Hh signalnih sistema". Sugerirano je da se signalizacija beskičmenjaka i kičmenjaka nizvodno od gena za zaglađenost značajno razlikovala. Uloga spojenog supresora (SUFU) je poboljšana kod kičmenjaka u poređenju sa Drosophila gdje je njegova uloga relativno mala. Costal-2 je posebno važan kod Drosophila. Protein spojena kinaza je regulator SUFU u Drosophila, ali možda nems ulogu u Hh putu kičmenjaka. Kod kičmenjaka, Hh signalizacija je u velikoj mjeri uključena u razvoj cilija. Postoji upečatljiva evolucija nivoa domena prisutna u porodici ježevih proteina, N-terminalnom domenu (Hedge) i ]]C-terminal]]nom domenu (Hog), koji su kasnije spojeni u jednu transkripcijsku jedinicu. Domen Hog sadrži sekvencu pod nazivom Hint (Hedgehog INTein), koja je po sekvenci i funkciji slična bakterijskim i gljivnim inteinima. Domen Hog prisutan je u mnogim eukariotskim granama, tj. u crvenim algama, mahovinama, dinoflagelatima, jakobidima i drugim jednoćelijskim eurkariotima. Choanoflagellata sadrže gen koji se zove hoglet koji takođe kodira ježev C-terminalni domen, Hog domen. Međutim, hoanflagelati i niži eukarioti ne sadrže regije slične domenu ograde, što sugerira da je HOG prvI evoluiraO. Porifere imaju oba proteini slični hedg-u (zvani hedgling) i proteini slični Hog-u, ali oni postoje kao dvije potpuno odvojene transkripcijske jedinice. Cnidaria sadrže sonične i hog gene, ali imaju i kompletan ježev gen, što ukazuje da su sa Hog spojeni u hedgehog nakon posljednjeg zajedničkog pretka porifera i knidarija. Bilateria ne sadrže hedgging gene, što sugerira da su oni izgubljeni delecijama prije nego što se ova grana odvojila od ostalih metazoa. Međutim, geni koji sadrže Hog domen bez Hedge domena prisutni su u nekoliko bilateralijskih linija. Nalaze se u Lophotrochozoa i Nematoda. Geni nalik ježu, 2 Patch homologa i geni srodni sa njima postoje u crvu C. elegans. Pokazalo se da ovi geni kodiraju proteine koji imaju ulogu u razvoju C. elegans. Dok su Enoplea nematode zadržale vjerodostojnog ježa, Chromadorea su izgubili arhetipskog ježa i umjesto toga razvili su  prošireni repertoar od 61 divergentnog poluortolognog gena s novim N-terminalnim domenima povezanim sa Hogom. Ovi N-terminalni domeni povezani sa Hogom u C. elegans su naknadno klasificirani, prvo Warthog (WRT) i Groundhog (GRD), a zatim Ground-liki (GRL) i Quahog (QUA). C. elegans, zajedno sa drugim vrstama nematoda, izgubili su GPCR Smoothened. Pretpostavlja se da je konačno porijeklo ježevog signalnog puta bakterijski regulatorni put hopanoida koji su uobičajene lipidne komponente u bakterijama i strukturni su analozi steroida.