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Paracetamol
Fiebre
El paracetamol utilizar p'amenorgar la fiebre en persones de toles edaes, sicasí la Organización Mundial de la Salú (OMS) encamienta que solo s'utilice paracetamol en neños que la so temperatura corporal sía cimeru a 38,5 °C. La eficacia del paracetamol, cuando nun s'utiliza xunto a otres melecines, pa solliviar la fiebre en neños foi cuestionáu, inclusive un metaanálisis paeció demostrar que ye menos eficaz que l'ibuprofeno.
Dolor
El paracetamol utilizar pa solliviar el dolor leve y moderao. La eficacia del so usu por vía intravenosa pa solliviar el dolor de persones n'urxencies foi cuestionada.
El Colexu Estauxunidense de Reumatoloxía encamienta'l paracetamol como una de delles opciones pal tratamientu del dolor nel cadril, manes o rodíes por cuenta d'artritis que nun ameyore cola perda de pesu o l'exerciciu. Sicasí, una revisión de 2015 concluyó qu'apenes apurre un pequeñu beneficiu nel tratamientu de la osteoartritis. El paracetamol tien relativamente poca actividá antiinflamatoria, a diferencia d'otres melecines bien utilizaes como l'aspirina o'l ibuprofeno, que formen parte de los AINE, anque'l ibuprofeno y el paracetamol tienen efeutos similares nel tratamientu del dolor de cabeza. El paracetamol tamién sollivia'l dolor producíu pola artritis leve, pero nun tien nengún efeutu sobre la inflamación ya hinchadura de l'articulación. Les sos propiedaes analxésiques describiéronse como similares a los de la aspirina, pero como se mentó, los efeutos antiinflamatorios son muncho más débiles, anque tien un mayor índiz de tolerancia que l'ácidu acetilsalicílico. Otramiente, el paracetamol en combinación con dalgún AINE puede ser más eficaz nel aliviu del dolor productu d'una operación que si se suministra de forma individual.
El Colexu Estauxunidense de Médicos y la Sociedá Estauxunidense del Dolor encamienten el consumu de paracetamol pa tratar el dolor de llombu, sicasí esisten discrepancies, yá que estos encamientos tán basaes nuna revisión sistemática de 2007 y revisiones posteriores concluyeron pela cueta que nun esisten pruebes de la so eficacia pa tratar esta dolencia.
Los AINE como'l ibuprofeno, el naproxeno o'l diclofenaco son más eficaces que'l paracetamol nel control del dolor dental, pero combinar un AINE con paracetamol ye más eficaz y de fechu puede utilizase esta combinación cuando los AINE nun s'amuesen eficaces nel control d'esti dolor por sigo solos. El paracetamol ye particularmente útil cuando l'usuariu nun puede consumir AINE por cuenta d'una alerxa, hipersensibilidad o hemorraxes (ente otros). Una investigación del grupu Collaboración Cochrane sobre l'usu d'analxésicos antes d'un tratamientu bucal en neños y adolescentes, concluyó que nun esisten evidencies de que'l consumu de paracetamol antes d'una operación dental amenorgue'l dolor tres el tratamientu, sicasí la calidá del estudiu considérase baxa.
La eficacia de la melecina cuando se combina con opiáceos débiles, como la codeína, aumenta n'aproximao'l 50 % de los pacientes, pero lleva apareyáu una medría del númberu de posibles efeutos secundarios; otramiente, les melecines que combinen paracetamol y opioides potentes, como la morfina, tienen un meyor efeutu analxésicu. Tamién esisten evidencies de que la combinación de paracetamol y cafeína ye más eficaz que'l paracetamol en solitariu, anque solo nel aliviu de dolores comunes leves.
Ductus arteriosu persistente
El paracetamol utilízase tamién pa tratar el ductus arteriosu persistente, una enfermedá que consiste na persistencia, dempués de nacer, de la comunicación que de normal esiste ente'l sistema arterial pulmonar y l'aorta mientres la vida fetal, sicasí nun esiste abonda evidencia sobre la eficacia y seguridá de la melecina pal tratamientu d'esti problema. Tamién s'utilizaron antiinflamatorios non esteroideos (AINE)sobremanera la indometacina y el ibuprofeno, pero la so eficacia tamién ta aldericada.
Síntesis
miniaturadeimagen|[[4-nitrofenol, precursor de la síntesis de p-acetaminofeno.]] Les reaición del p-aminofenol con anhídridu acético, produz la acetilación del primeru, llográndose como productos el paracetamol y acedu acético. miniaturadeimagen|no|400px|[[Síntesis química del paracetamol]]
Farmacodinámica
Mientres enforma tiempu creyóse que'l mecanismu d'aición del paracetamol ye similar al del acedu acetilsalicílico (AAS). Esto ye, qu'actúa amenorgando la síntesis de prostaglandines, compuestos rellacionaos colos procesos febriles y el dolor, tornando la ciclooxigenasa (COX).
Sicasí, hai diferencies importantes ente los efeutos del ácidu acetilsalicílico y el paracetamol. Les prostaglandinas participen nos procesos inflamatorios, pero'l paracetamol nun presenta actividá antiinflamatoria apreciable. Amás, la COX tamién participa na síntesis de tromboxanos que favorecen el cuayamientu de la sangre; el AAS tien efeutos antiagregantes, pero'l paracetamol non. Finalmente, el AAS y otros AINE son perxudiciales pa la mucosa gástrica, onde les prostaglandinas desempeñen un papel proteutor, pero nesti casu'l paracetamol ye seguru.
D'esta forma, mientres el AAS actúa como un inhibidor irreversible de la COX y bloquia el centru activu de la enzima direutamente, el paracetamol bloquiar indireutamente y esti bloquéu ye inútil en presencia de peróxidos. Esto podría esplicar por qué'l paracetamol ye eficaz nel sistema nerviosu central y en célules endoteliales, pero non en plaquetes y célules del sistema inmunitariu, que tienen niveles altos de peróxidos.
Swierkosz et al. (2002) atopó evidencies qu'indiquen que'l paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que ye distinta a les variantes COX-1 y COX-2, denominada agora COX-3. El so mecanismu d'aición exactu nun ye bien entendíu entá, pero futures investigaciones pueden esclarialo.
Farmacocinética
miniaturadeimagen|200px|derecha|Modelu tridimensional de la [[molécula de paracetamol: negru - carbonu; blancu - hidróxenu; colloráu - osíxenu; azul - nitróxenu]] El paracetamol absuérbese rápida y dafechu per vía oral, y abondo bien per vía rectal, teniendo la ventaya d'evitar el primer pasu hepáticu. Esisten tamién preparaciones intravenoses. Les concentraciones plasmátiques máximes algamar en función de la forma farmacéutica, con un tiempu, hasta la concentración máxima, de 0,5-2 hores. El paracetamol distribúyese rápido por tolos texíos. Les concentraciones son similares nel sangre, la cuspia y el plasma. La tasa d'unión a les proteínes plasmátiques ye baxa. La biodisponibilidad ye bien elevada (cercana al 100%), siendo la biodisponibilidad per vía oral del 75-85%. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del fégadu. Los dos principales rutes metabóliques son la glucuro y sulfuroconjugación. Esta última vía encher rápido con dosis cimeres a les terapéutiques. Solamente una pequeña proporción se metaboliza por aciu el sistema enzimático del citocromo P-450 nel fégadu, por aición de les oxidasas mistes, xenerando un entemediu reactivu, N-acetilbenzoquinoneimida qu'en condiciones normales ye inactivado (se detoxifica) por reaición colos grupos sulfhidrilo del glutatión y esaniciáu na orina conxugáu con cisteína y acedu mercaptúrico. Otra manera, mientres les intoxicaciones graves aumenta la cantidá d'esti metabolito tóxicu. Dosis elevaes de paracetamol, enchen los sos otres dos víes metabóliques y créase un escesu de N-acetilbenzoquinoneimida qu'escosa los niveles hepáticos de glutatión. Entós el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminoácidos de les enzimes y proteínes hepátiques, a les qu'inactiva y llega a provocar necrosis hepática aguda. Los neños tienen una menor capacidá de glucuronidación, lo que los fai más susceptibles a sufrir esti trestornu. La eliminación ye principalmente urinaria. El 90% de la dosis inxerida esaniciar el reñón en 24 hores, principalmente como glucurónidos (60 a 80%) y sulfoconjugados (20 a 30%). Menos del 5% esaniciar ensin modificar. La semi-vida d'eliminación del paracetamol ye de 2-4 hores nos pacientes cola función hepática normal, siendo práuticamente indetectable nel plasma 8 hores dempués de la so alministración. Nos pacientes con disfunción hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede causar el desenvolvimientu d'una necrosis hepática.
Consideración xenerales
El paracetamol tien un índiz terapéuticu bien afechu. Esto significa que'l máximu de la dosis normal (4 g al día n'adultos) ye cercanu a la sobredosis, faciendo d'él un compuestu peligrosu. Una dosis única de paracetamol de 10 g gramos o dosis siguíes de 5 g/día nun non consumidor d'alcohol con bona salú, o 4 g/día nun consumidor habitual d'alcohol, pueden causar daños importantes nel fégadu. Ensin un tratamientu fayadizu nel momentu oportunu, la sobredosis o la dosis casi normal de paracetamol puede dar como resultáu un fallu hepáticu (insuficiencia hepática) y en dellos casos llegar a la muerte. Por cuenta de l'amplia disponibilidad ensin receta del paracetamol (acetaminofén) —como Especialidá Farmacéutica Publicitaria, EFP=OTC (OTC nos EE. XX.)—, ésti haise utilizáu en munchos intentos de suicidiu. L'antídotu específico de la intoxicación por paracetamol —o acetaminofén— ye la Acetil-Cisteína per vía intravenosa. La FDA —axencia pa melecines y alimentos de los EE. XX.— pidió a tolos llaboratorios que dexaren de comercializar paracetamol —acetaminofén— en dosis unitaries cimeres a 650 mg; dosis totales diaries de 3000 mg (3 g) pueden ser bien tóxiques o mortales pa delles persones.
Usáu responsablemente, el paracetamol ye unu de los tratamientos más seguros disponibles pa l'analgesia. El compuestu escarez d'efeutos sobre'l sistema de la ciclooxigenasa, polo tanto nun tien efeutos negativos sobre'l esófagu, estómagu, intestín delgáu o intestín gordu, al contrariu que los AINES. Amás, los pacientes con enfermedaes del reñón pueden tomar paracetamol ente que los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda a ciertos pacientes. Amás, el paracetamol tien pocos problemes d'interaición con otres melecines.
La potencia del analxésicu ye equivalente, cuando nun hai inflamación, a la de los AINES, siempres que la dosis de paracetamol sía la fayadiza. Un gramu diariu de paracetamol tien un efeutu analxésicu equivalente al de los AINES, por casu en osteoartritis (n'España, artrosis). Cuando s'alministra simultáneamente con 50mg del antidepresivu tricíclico amitriptilina dos veces al día, dicha combinación ye tan eficaz como la de paracetamol y codeína, pero nun pierde efeutividá col tiempu como asocede cola alministración crónica de narcóticos. A diferencia del acedu acetilsalicílico, el paracetamol nun contribúi al síndrome de Reye en neños con enfermedaes víriques. Estos factores fixeron del paracetamol l'analxésicu preferíu pa pacientes hospitalizaos en casos de dolor nidiu a moderáu, amás de ser l'analxésicu más utilizáu en pacientes ambulatorios.
Esti analxésicu ye tamién utilizáu pal control de les mialgias y artralgias que se presenten pola fiebre del dengue clásicu, dengue hemorráxicu, chikungunya y zika una y bones los AINES tán contraindicados nesti tipu d'infecciones virales, por favorecer la destrucción de plaquetas. Tamién s'utiliza en pacientes portadores d'enfermedaes hematolóxiques como leucemia, linfoma de Hodgkin, Enfermedá de Hodgkin cuando desenvuelven fiebre o dolor y n'enfermedaes reumátiques como artritis reumatoide tantu seropositiva como seronegativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípidos.
El paracetamol ye desaxeradamente tóxicu pa los, gatos, y nun tendría de ser alministráu so nenguna circunstancia. En perros y otros animales de compañía, la dosis encamentada difier de la dosis habitual pa humanos y la so alministración siempres tien de ser supervisiada por un médicu veterinariu. Cualquier casu sospechosu de sobredosis o intoxicación tendría de ser evaluada por un veterinariu pa dar en el so tratamientu. El tratamientu en gatos ye bien similar al de los humanos. El acetaminofeno ye l'analxésicu más llargamente usáu nos Estaos Xuníos (Tylenol), pero puede causar daños al fégadu en dosis ordinaries o llixeramente cimeres. Esi fechu va ser una noticia pa munchos consumidores pero daqué sabíu pa los especialistes en fégadu, y reconocióse oficialmente n'abril de 2009, pola Alministración d'Alimentos y Melecines (FDA, poles sos sigles n'inglés). El comité consultivu de la FDA declaró hai 32 años: "nun se debe entepasar la dosificación encamentada [acetaminophen-Tylenol] porque puede causar mancadura hepática severa ya inclusive la muerte".
Diagnósticu
Los síntomes claros de toxicidá hepática pueden sobrevenir nun plazu de 1 a 4 díes, anque en dellos casos éstos pueden ser evidentes en tan solo 12 hores. Pueden dase molesties nel cuadrante derechu superior. Por aciu analís puede determinase la esistencia de necrosis hepática masiva si detéctense niveles elevaos d'AST, ALT, bilirrubina y tiempos de cuayamientu elevaos (concretamente, tiempos elevaos de protrombina). La hepatotoxicidad del paracetamol puédese diagnosticar si dempués d'una sobredosis de paracetamol el AST y ALT superen los 1000 UI/L. Sicasí, los niveles de AST y ALT pueden superar los 10000 UI/L. Polo xeneral, na hepatotoxicidad inducida por paracetamol, los niveles de AST son daqué cimeros a los de ALT.
Mecanismu de la toxicidá
Como se mentó enantes, el paracetamol ye metabolizado a compuestos inactivos por combinación con sulfatu y acedu glucurónico, siendo una pequeña parte metabolizada pol sistema del citocromo P-450. Ésti aferruña al paracetamol pa producir un entemediu bien reactivu, la imina N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI neutralizar por aición del glutatión.
N'episodios de toxicidá por paracetamol, les víes metabóliques del sulfatu y la glucuronida encher y mayor cantidá paracetamol esviar al sistema del citocromo P-450 onde se produz NAPQI. Consecuentemente, los suministros hepatocelulares de glutatión escósense y en NAPQI puede reaccionar llibremente coles membranes celulares, causando amplios daños y muerte de munchos hepatocitos, dando como resultáu necrosis hepática aguda. N'estudios n'animales, tien de consumise'l 70% del glutatión hepáticu primero que se dea hepatotoxicidad.
Factores de riesgu
La dosis tóxica de paracetamol ye bien variable:
Delles persones son más propenses a la hepatotoxicidad, inclusive con dosis baxes como 4 g/día, y les dosis letales pueden baxar hasta 6 g/día. El ayunu ye un factor de riesgu, posiblemente por cuenta del amenorgamientu de les reserves de glutatión del fégadu. Ta bien documentáu que l'usu en combinación con inductores del CYP2Y1 como la isoniazida potencia la hepatotoxicidad, anque dicha rellación nun ta del tou clara. El alcoholismu, que tamién da como resultáu la producción de CYP2Y1, tamién aumenta'l riesgu de hepatotoxicidad del paracetamol.
L'usu en combinación con otres melecines qu'inducen la síntesis d'enzimes CYP, como los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, etc.) tamién fueron presentaos como factores de riesgu.
Evolución
Les persones qu'inxirieron una sobredosis de paracetamol, polo xeneral nun presenten síntomes mientres les primeres 24 hores. Anque primeramente son síntomes comunes estomagaes, vultures y diaforesis, éstos unvien pasaes delles hores. En solliviándose estos síntomes, los pacientes esperimenten un ameyoramientu, pudiendo llegar a pensar que lo peor pasó. Sicasí, n'inxiriendo una dosis tóxica, tres estos síntomes produciría un fallu hepáticu.
El dañu dase xeneralmente nos hepatocitos a midida que van metabolizando el paracetamol. Sicasí, tamién puede dase insuficiencia renal aguda. Esto tamién ye causáu xeneralmente por un fallu hepatorenal o por un fallu orgánicu múltiple. La manifestación clínica principal de la intoxicación tamién podría ser la insuficiencia renal aguda. Nestos casos, ye posible que'l metabolito tóxicu sía producíu en más cantidá nos reñones que nel fégadu.
El pronósticu de la sobredosis por paracetamol varia dependiendo de la dosis y el tratamientu emplegáu. En dellos casos, la necrosis hepática masiva da como resultáu un fallu hepáticu fulminante, con entueyos como hemorraxes, hipoglucemia, insuficiencia renal, encefalopatía hepática, edema cerebral, sepsis, fallu orgánicu múltiple y muerte en pocos díes. En munchos casos, la necrosis hepática puede siguir, volver la función hepática normal y el paciente puede sobrevivir con una función hepática normal nun plazu de poques selmanes.
Midíes de rescate
La dosis de carbón activáu ye de 2 g/kg de pesu del paciente hasta un tope de 100 gramos totales. En neños, la dosis ye de 1 g/kg. Alministrar por vía oral y puede ser xunto a agua o zusmiu p'amazcarar en parte'l mal sabor d'este.
Acetilcisteína
La N-acetilcisteína (NAC) actúa apurriendo grupos sulfhidrilo por que reaccionen col metabolito tóxicu y de esta forma nun ataquen a los hepatocitos. Si la NAC alministrar nes primeres ocho hores, amenórgase notablemente la toxicidá. Si alminístrase pasaes ocho hores, la so eficacia amenórgase por cuenta de que yá empezaría la cascada de reaiciones tóxiques nel fégadu, y el riesgu de necrosis hepática aumenta considerablemente. La NAC oral ye una melecina segura, ye fiable en casos de sobredosis por paracetamol mientres l'embaranzu y nun se dan reaiciones adverses con pronósticu fatal. El fabricante encamienta nun alministrar el NAC si esiste una encefalopatía, por cuenta de qu'esisten razones teóriques qu'acoten que dicha encefalopatía podría empiorar. A principios de 2004, l'Alministración d'Alimentos y Melecines (FDA, poles sos sigles n'inglés) estauxunidense autorizó l'usu, pa pacientes con sobredosis de más de 10 hores, d'un preparáu de NAC pa fervinchu intravenosu (dosis total de 300 mg/kg) mientres un periodu de 20 hores, qu'escarez d'efeutos piroxénicos. Esti preparáu usóse con ésitu mientres años n'otros países, como Australia, Canadá y Gran Bretaña. Dichu tratamientu consiste nuna alministración inicial de 150 mg/kg mientres 15 minutos, siguíu de 50 mg/kg mientres los cuatro hores siguientes y finalmente 100 mg/kg mientres les 16 hores restantes. La formulación oral tamién puede eslleise, penerar y esterilizarse por un farmacéuticu del hospital para alministración intravenosa. Ésta ye una bona opción en casos onde la vía enteral nun ye vidable o ta contraindicada. L'alministración intravenosa de NAC ta rellacionada con casos de reaiciones alérxiques como choques anafilácticos y broncoespasmos.
Na práutica, si trescurrieron más d'ocho hores tres la ingestión, el carbón activáu nun ye efeutivu y tien d'alministrase la NAC darréu. Si trescurrieron menos de 8 hores, tien d'alministrase carbón activáu, empezar a alministrar NAC y esperar a ver los niveles de paracetamol. En pacientes con una sobredosis de menos de 8 hores, el riesgu de hepatotoxicidad ye amenorgáu. Si alminístrense más de dos dosis de carbón activáu por cuenta de que'l paciente inxirió dos o más melecines, les subsiguientes alministraciones de carbón activáu y NAC tienen de retrasase dos hores. La NAC ye eficaz si alministrar con prontitud, pero puede ser efeutivu inda cuando trescurrieren 48 hores de la sobredosis.
Polo xeneral, la NAC oral alminístrase enteralmente con una primer dosis de 140 mg/kg siguíes de 17 dosis más, cada cuatro hores, de 40 mg/kg o hasta que se llogren concentraciones plasmátiques de paracetamol non tóxiques. La NAC puede ser malo d'alministrar por cuenta del so sabor y ye frecuente que provoque vultures y estomagaes. Pa maximizar la so tolerancia, puede esleise del 20 % al 5 % a partir de les dosis comerciales. Los estudios iniciales de llaboratoriu tienen d'incluyir bilirrubina, AST, ALT y el tiempu de protrombina. Los analís tienen de repitise, siquier, diariamente. Una vegada que se determinó que s'inxirió una dosis potencialmente tóxica, tienen d'alministrase les 17 dosis de NAC, anque'l paracetamol apuerte indetectable en sangre. Si desenvuélvese un fallu hepáticu, tienen de siguise les 17 dosis hasta que se restableza la función hepática normal o s'efectúe un tresplante de fégadu.
Pronósticu
El riesgo de mortalidá por sobredosis empieza a aumentar a partir de los dos díes, algama un máximu a los cuatro y darréu mengua gradualmente. Los pacientes con una mala evolución tienen de ser treslladaos darréu a un centru capaz d'efeutuar tresplantes de fégadu. L'acidosis ye'l factor más ominoso que delata'l riesgu de mortalidá y la necesidá d'un tresplante.
En pacientes ensin tresplantar, establecióse un factor de mortalidá del 95 % cuando'l pH sanguíneo asitiar por debaxo de 7,3. Otru indicadores d'un mal pronósticu médicu inclúin insuficiencia renal, grau 3 o mayor de encefalopatía hepática, un tiempu de protrombina marcadamente eleváu o un aumentu nel mesmu del día 3 al 4. Un estudiu amosó qu'un analís del factor V menor que'l 10 % del normal indica un mal pronósticu (91 % de mortalidá), ente que una rellación menor a 30 ente'l factor VIII y el V son indicadores d'un bon pronósticu (100 % de sobrevivencia).
Historia
miniaturadeimagen|240px|Julius Axelrod, gallardoniáu col [[Premiu Nobel de Fisioloxía o Medicina|Premiu Nobel en 1970]]
N'antigüedá y mientres el Medievu, los únicos axentes antipiréticos conocíos yeren compuestos presentes na corteza del sauce (una familia de compuestos conocíos como salicilinas, que finalmente dieron llugar al acedu acetilsalicílico), y otros conteníos na corteza de la quina. La corteza de la quina coles mesmes yera usada pal llogru de quinina, compuestu con actividá antimalaria. La quinina en sí mesma tamién tien actividá antipirética. Los esfuercios p'aisllar y purificar la salicilina y el acedu salicílico tuvieron llugar mientres mediaos y finales del sieglu XIX.
Cuando la quina empezó a arralecer nos años 1880, la xente empezó a buscar alternatives. Dos axentes antipiréticos alternativos fueron desenvueltos nos años 1880: l'acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887. Nesi momentu, el paracetamol yá fuera sintetizáu por Harmon Morse de Northrop por aciu l'amenorgamientu del p-nitrofenol en acedu acético glacial. Esti fechu producir en 1873, y el paracetamol nun s'usó con fines médicos mientres dos décades. En 1893, el paracetamol foi atopáu na orina de persones qu'inxirieren fenacetina y foi aislláu como un compuestu blancu y cristalín de sabor amargoso. En 1899, el paracetamol foi identificáu como un metabolito de l'acetanilida. Dichu descubrimientu foi llargamente ignoráu naquel momentu.
En 1946, l'Institutu pal Estudiu de Drogues Analxésiques y Sedantes dio una subvención al Ministeriu de Sanidá de Nueva York pa estudiar los problemes acomuñaos col usu d'analxésicos. Bernard Brodie y Julius Axelrod fueron asignaos pa investigar por qué compuestos non rellacionaos cola aspirina daben llugar a metahemoglobinemia, un síndrome non letal consistente na deformación de la molécula de la hemoglobina y por tantu causante de la so incapacidá pa tresportar osíxenu de forma efeutiva. En 1948 dambos investigadores rellacionaron l'usu de la acetanilida cola metahemoglobinemia y deducieron que'l so efeutu analxésicu yera por cuenta del so metabolito paracetamol. Propunxeron l'usu de paracetamol (acetaminofén) una y bones ésti nun tenía los efeutos tóxicos de la acetanilida.
El paracetamol foi puestu a la venta nos Estaos Xuníos en 1955 sol nome comercial Tylenol. En 1956, pastillas de 500 mg de paracetamol poner a la venta nel Reinu Xuníu sol nome de Panadol, producíu por Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. De primeres Panadol tuvo disponible namái con receta médica, pal aliviu del dolor y la fiebre, y foi anunciáu como "inocuo pal estómagu", por cuenta de qu'otros analxésicos de la dómina conteníen acedu acetilsalicílico, un irritante conocíu del estómagu, pero yá n'abril del 2009 l'Alministración d'Alimentos y Melecines de EE. XX. obliga a fabricantes a informar que'l paracetamol, cuando s'alministra en dosis bien altes o xunto con bébores alcohóliques, pue ser altamente tóxicu y potencialmente mortal, en virtú de los daños que puede causar al fégadu. En xunu de 1958 comercializóse una formulación pa neños, Panadol Mestranzu. En 1963 el paracetamol añedir al vademécum británicu, y dende entós popularizóse como un analxésicu con pocos efeutos secundarios y con poques interaiciones con otres melecines.
Disponibilidad comercial
derecha|miniaturadeimagen|230px|Supositorios de paracetamol
De normal comercialízase como suspensión líquida, en comprimíos o como supositoriu. Dada la so amplia disponibilidad, en munches ocasiones la so eficacia ta infravalorada.
El Panadol, que se viende n'Europa, América Llatina, Asia y Australia, ye la marca más estendida, vendida en más de 80 países. N'América del Norte, el paracetamol viéndese como xenéricu o so delles marques: por casu Tylenol (McNeil-PPC, Inc), Anacin 3 y Datril.
En delles formulaciones el paracetamol combinar col opioide codeína, dacuando llamáu co-codamol, como por casu el Algidol (Almirall) n'España, lo que lo convierte en más tóxicu. Nos Estaos Xuníos y Canadá viéndese como Tylenol 1/2/3/4; nos EE. XX. solo puede adquirise con receta médica, lo contrario qu'en Canadá. Nel Reinu Xuníu y n'otros munchos países, esta combinación viéndese como Tylex CD y Panadeine. Otres marques disponibles son: Aeknil, Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Tachipirina, Pediapirin y Perfalgan. N'España puede adquirise indistintamente como xenéricu o como melecina "de marca", como'l bien conocíu Efferalgan de (Upsa Laboratoires), Termalgin (Novartis), Gelocatil o Frenadol (compuestu con Dextrometorfano, acedu ascórbico y clorfenamina comercializáu por Johnson & Johnson).
Tamién puede combinase con oxicodona, por casu el Percocet n'EE. XX.
Pfizer pela so parte comercializar so la marca Atamel, Mead Johnson fai lo propio so la marca Tempra y Elmor como Tachipirin.
Incidencia ambiental y degradación
Unu de los fármacos más llargamente atopáu y en mayores concentraciones ye'l paracetamol, productu que puede atopase en efluentes hospitalarios, efluentes de plantes de tratamientu, ríos y folles. Lamentablemente les melecines son diseñaos por que tengan determinaes carauterístiques, por casu, aproximao'l 30 % de les melecines son lipofílicos, que significa que s'eslleen en grasa pero non n'agua. Esta carauterística déxa-y a estos compuestos pasar al traviés de les membranes de la célula y actuar dientro de les mesmes. Per otru llau, les melecines diséñense por que sían persistentes, polo que caltienen la so estructura química un tiempu abondo grande como pa exercer la so aición terapéutica, asina qu'una vegada qu'entren al mediu ambiente persisten nel mesmu.
Italia nororiental
La Italia nororiental ye aquella parte del territoriu d'Italia qu'entiende les rexones d'Emilia-Romaña, Friuli-Venecia Julia, Trentín-Altu Adigio y Vénetu. Tamién la conoz como Italia del Nordeste.
Llendes
La Italia nororiental limíta con Austria pel norte, Eslovenia y el mar Adriáticu pel este. Al oeste coles rexones de Lombardía, El Piamonte y Liguria que pertenecen a Italia noroccidental y al sur coles rexones de Toscana y Marche na Italia central.
Parllamentu Européu
La rexón de Italia nororiental correspuende a una circunscripción eleutoral del Parllamentu Européu, con derechu a 15 escaños, lo que considerando la población de la rexón correspuende a unu por cada 714 mil habitantes.
República Soviética Socialista de Galicia
La República Soviética Socialista de Galitzia (RSS de Galitzia) esistió dende'l 8 de xunetu a 21 de setiembre de 1920 mientres la Guerra Polacu-Soviética nel área de la Galitzia d'Europa Central. La so capital yera Ternópil. Foi proclamada tres la ocupación de la zona por fuercies del Exércitu Coloráu.
La RSS de Galitzia foi establecida y remanada pol Comité Revolucionariu de Galitzia (Galrevkom), un gobiernu provisonal creáu a partir de la Rusia bolxevique. La so capital asitiar en Ternópil con Volodýmyr Zatonsky como'l so presidente. El Galrevkom estableció una estructura alministrativa, l'Exércitu de Galitzia, y un sistema educativu. Los idiomes nacionales atopar nun estatus igual y declarar como: polacu, ucraín y yiddish.
Phellinaceae
Les felinacees (Phellinaceae) son una familia de plantes dicotiledónees pertenecientes al orde de les Asterales. Inclúi un únicu xéneru, Phelline, con 12 especies.
La clasificación clásica de Cronquist nun reconoz a esta familia sinón qu'inclúi a Phelline  en Aquifoliaceae.
Xuegos Olímpicos de París 2024
Los Xuegos Olímpicos de París 2024, oficialmente conocíos como los Xuegos de la XXXIII Olimpiada, va ser un eventu multideportivu internacional que se va llevar a cabu ente'l 2 y el 18 d'agostu de 2024 na ciudá de París, Francia.
Ville-en-Vermois
Ville-en-Vermois ye una comuña francesa del departamentu de Meurthe-et-Moselle, na rexón de Gran Este. Llenda con.
Tien una población de y una superficie de  km².
Tarifit
El tarifit, tamién conocíu como rifyia o rifeñu ye una variedá de la llingua tamazight falada por ente 4 y 7 millones de persones nel Rif Oriental (rexón del norte de Marruecos), en Melilla y en delles ciudades arxelines cercanes a la frontera con Marruecos:
Conchi Bellorín
Concha "Conchi" Bellorin Naranjo ye una yuduka estremeña. Figurando como campeona d'España absoluta nel añu 2009 y meyor deportista estremeña absoluta en 2010, según única judoka estremeña olímpica pola so participación los Xuegos Olímpicos de Londres 2012, ye considerada una de los mayores esponentes del yudu a nivel nacional.
Biografía
Empezó faer yudu con 12 años, nel Colexu Santa Teresa de Jesús, col profesor Javier Atieste. Foi tanta la so pasión por esti deporte que siguió cola práutica hasta que realizó'l primer Campeonatu d'España Cadete, onde supo que quería dedicase a la competición. A los 18 años viaxó a Madrid, onde tuvo dos años nel Budokan, pa darréu treslladase a Alicante, baxu tutelar deportiva de la primer Campeona Olímpica Española en Barcelona 1992, Miriam Blasco. Ellí tuvo 6 temporaes, nes qu'aprendió la esencia del yudu competitivu, según el sistema pa llanzase a l'alta competición. Tres los seis años d'entrenamientu, por motivos personales, treslladar a Pamplona pa siguir cola so carrera deportiva nel Centru Nacional de Tecnificación Deportiva de Larrabide, teniendo como entrenadora a Yolanda Soler (bronce olímpico n'Atlanta 1996).
Hasta abril de 2012 tuvo entrenando nel Centru Nacional de Tecnificación Deportiva de Cáceres, col so equipu téunicu, pol oxetivu de clasificase pa los Xuegos Olímpicos de Londres 2012. Bellorín superó distintes barreres polítiques y económiques, y esfrutó d'una sana anque bultable rivalidá cola judoka más prestixosa hasta'l momentu, Isabel Fernandez, compitiendo con ella pola plaza olímpica en -57 kg., que finalmente decantar pola estremeña.
L'actuación en Londres foi rápida pero intensa, siendo esaniciada na primer ronda por judoka húngara Hedvig Karakas nun imprevistu. Conchi adelantrar nel marcador por un yuko dempués d'un combate bien igualáu, pero a falta de 12 segundos Karakas sosprender con un ippon direutu, lo cual tuvo de resultes el final de la competición de Conchi.
Actividaes polítiques
En xunetu, de 2015, ye nomada Direutora Xeneral de Deporte de la Conseyería d'Educación y Emplegu, de la Xunta d'Estremadura.
Referencies
Páxina web de Conchi Bellorín en TheWangConnection.com
Keita Hidaka
Keita Hidaka (日髙 慶太, ) ye un futbolista xaponés.
Vĕstnik Tiflisskago Botaniceskago Sada
Vĕstnik Tiflisskago Botaniceskago Sada o Moniteur du Jardin Botanique de Tblisi (embrivíu Vĕstn. Tiflissk. Bot. Sada) foi una revista con ilustraciones y descripciones botániques que s'espublizó en Tblisi, vol. 1-51 dende 1905 hasta 1921; con una nueva verie n.s. vols. 1-5, 1922/23-28/30.
Chastel (Altu Loira)
Chastel ye una comuña francesa del departamentu d'Altu Loira, na rexón d'Auvernia-Ródanu-Alpes. Llenda con.
Tien una población de y una superficie de  km².
Ville-Houdlémont
Ville-Houdlémont ye una comuña francesa del departamentu de Meurthe-et-Moselle, na rexón de Gran Este. Llenda con.
Tien una población de y una superficie de  km².
Vriksá-aiurveda
El Vrikshá-áiur-veda (lliteralmente ‘conocencia [reveláu] sobre la salú de les plantes’ en idioma sánscritu) de Parashará ye un llibru escritu en sánscritu, una de les contribuciones más notables de l'antigua India a la Botánica.
Etimoloxía
El términu vṛikṣá-āiur-veda provién de:
Datación
Pol so estilu llingüísticu supónse qu'esti llibru foi escritu ente'l sieglu I e.C. al sieglu IV d. C.
La so autoría atribuyir a Parashará o a Surapāla.
Conteníu
Nesta obra enceten delles disciplines botániques, incluyendo'l orixe de la vida, la ecoloxía, la distribución de los montes, la morfoloxía, la clasificación, la nomenclatura, la histoloxía y la fisioloxía de les plantes.
Presumese que Parashará escribía pa enseñar botánica a los estudiantes d'áiur-veda (melecina tradicional india).
Nesta obra méntense dos tipos de plantes:
El manuscritu foi afayáu nes últimes décades del sieglu XX, y en 2006 foi espublizáu nel idioma sánscritu orixinal y la so traducción al inglés, con comentarios alrodiu de los paralelos esistentes coles conocencies botániques actuales.
El llibru presenta capítulos separaos alrodiu de distintos aspeutos de la bioloxía de les plantes, como asina tamién avera del suelu, tipos de montes na India y detalles rellacionaos cola estructura interna de les plantes qu'indiquen que Parashará disponía de dalgún tipu de lente o lente pa realizar les sos observaciones.
Según el diccionariu sánscritu de Monier Williams (1899)
Acordies col indólogu y sanscritólogu británicu Monier Monier-Williams (1819-1899), Vṛikṣāyurveda ye'l nome d'un curtiu tratáu avera del cultivu y crecedera de los árboles, escritu por Surapāla.
Agustín Muñoz Grandes
Agustín Muñoz Grandes foi un xeneral y políticu español, vicepresidente del Gobiernu y ministru del xeneral Franco en varies ocasiones; combatió na Guerra de Marruecos, na Revolución d'Ochobre del 34, na Guerra Civil Española y na Segunda Guerra Mundial como comandante de la División Azul.
Shirley Patterson
Shirley Patterson foi una actriz d'Estaos Xuníos, que la so carrera trescurrió nel cine de serie B de les décades de 1940 y 1950.
Resume biográficu
Nacida en Winnipeg, Manitoba (Canadá), en delles de les sos películes apaecía sol nome de Shawn Smith.
Patterson empezó la so carrera artística en participando en concurso de guapura en California en 1940. Graduóse na Mar-Ken School de Sherman Oaks, Los Angeles, y en 1941 robló un contratu con Columbia Pictures. A lo llargo de la so trayeutoria artística participó nun total de cuarenta film, nun serial cinematográficu y nunos pocos programes televisivos.
En 1943, nos quince capítulos del serial cinematográficu Batman, Patterson interpretó a la heroína. En 1944 intervieno en The Vixilantes Ride, xunto a Russell Hayden y Bob Wills. En 1946 trabayó con Eddie Dean y Roscoe Ates nel filme Driftin River, trabayando de nuevu con ellos esi mesmu añu en Tumbleweed Trail.
Dos de los sos últimos filmes fueron les producciones de ciencia ficción The Land Unknown (1957) y It! The Terror from Beyond Space (1958), na cual trabayaba Ray Corrigan como'l ser d'otru mundu.
Shirley Patterson finó en 1995 en Fort Lauderdale, Florida, tres una llarga llucha contra'l cáncer.
Nenina Fernández
Nenina Fernández foi una cancionista y actriz arxentina, popular nos años 1940 y 1950.
Carrera
Fernández foi una gran cantante del xéneru folclóricu que incursionó notablemente en cine, y especialmente nel teatru musical onde descolló tol so talentu vocal xunto a grandes intérpretes del drama y la comedia.
En cine actuó en tres películes mientres la dómina dorada de la cinematografía arxentina:De turno con la muerte empobinada por Julio Porter y protagonizada por Roberto Escalada y Silvana Roth; La mujer del león, con direición de Mario C. Lugones, xunto a Amelita Vargas y Héctor Calcaño ; yTorrente indiano con direición de Bernardo Spoliansky y Leo Fleider, xuntu Joaquín Pérez Fernández y Miguel Ligero.
Jukendo
Jukendo (銃剣道, jūkendō) ye l'arte marcial xaponés de la llucha a la bayoneta,   y recibe mui bien de comparances col kendo (magar que con bayonetes en cuenta d'espaes). Les téuniques del Jukendo tán basaes nes del Sojutsu (arte de la llanza) o en téuniques de bayoneta del sieglu XVII, cuando les armes de fueu foron introducíes en Xapón.
Nel periodu Meiji, les téuniques de llucha a la bayoneta amestáronse nun sistema llamáu “jukenjutsu”, y enseñáronse na academia militar Toyama en Tokiu. Morihei Ueshiba, el fundador del aikido, entrenóse en jukenjutsu y incorporó parte d'esi arte al propiu de so. Acabada la Segunda Guerra Mundial, la práutica del jukenjutsu foi torgada polos aliaos, pero más tarde volvió baxo la forma moderna del jukendo. En 1952 establecióse la Federación Xaponesa Amateur de Jukendo. En 1956 creóse la Federación de Jukendo de Tol Xapón.
El jukendo modernu usa un mokuju, una copia en madera d'un fusil con una bayoneta ensin filu inxertada na pica, empara d'un fusil real. L’arte prautíquenlu tanto los militares xaponeses como los civiles. L’entrenamientu inclúi kata (formes o patrones), exercicios por pareyes y alcuentros competitivos usando mokuju y equipu proteutor. Los tres oxetivos principales puntuables son el corazón, el gargüelu y el nivel baxu del llau izquierdu del oponente.
Wild Flowers Worth Knowing
Wild Flowers Worth Knowing ye un llibru espublizáu en 1917 y 1922 por Neltje Blanchan y qu'entiende la mayoría les especies de Norteamérica con gran cantidá de plantes cosmopolites. El llibru foi espublizáu pol Project Gutenberg Literary Archive Foundation en 2005.
Chaudeyrolles
Chaudeyrolles ye una comuña francesa del departamentu d'Altu Loira, na rexón d'Auvernia-Ródanu-Alpes. Llenda con.
Tien una población de y una superficie de  km².
Orixe de la llingua xaponesa
La llingua xaponesa ye parte de la llingües xapóniques xunto cola llingua okinawense y otres. Munchos llingüistes sofiten la idea de que les llingües xaponesa y coreana son parte de les llingües altaiques. Otros llingüistes sofiten la idea de que'l xaponés ye parte de les llingües austronesies.
Xaponés, les llingües altaiques y el coreanu
El llingüista William George Aston suxurió en 1879 nel so diariu Journal of the Royal Asiatic Society que la llingua xaponesa ta rellacionada cola llingua coreana. En 1910 Shōsaburō Kanazawa tamién sofitó la idea de que'l xaponés ta rellacionáu col coreanu. Sergei Sarostin en 1991 sofitó la idea que coreanu y xaponés tán rellacionaos coles llingües altaiques.
Exemplos de pallabres similares:
Xaponés y les llingües austronesies
Otros llingüistes sofiten la idea de que'l xaponés ta rellacionáu coles llingües austronesies, como'l tagalu, el ḥawaianu y l'indonesiu. Munchos llingüistes nun sofiten la idea porque la gramática y la morfoloxía del xaponés ye bien distintu al de toles llingües austronesies.
Tiempu sidéreo
FIGURA 1. Perspectiva xeocéntrica qu'amuesa'l movimientu añal aparente del Sol pola [[eclíptica. El puntu onde'l Sol pasa de Sur a Norte del planu ecuatorial ye'l equinocciu vernal o primer puntu de Aries.]]
El tiempu sidéreo, tamién denomináu tiempu sideral, ye'l tiempu midíu pol movimientu diurnu aparente del equinocciu vernal (fig. 1), que s'avera, anque ensin ser idénticu, al movimientu de les estrelles. Estremar na precesión del equinocciu vernal con al respective de les estrelles.
De forma más precisa, el tiempu sidéreo defínese como'l ángulu horariu del equinocciu vernal. Cuando l'equinocciu vernal remata nel meridianu local, el tiempu sidéreo local ye 00.00.
Diferencies ente tiempu sidéreo y tiempu solar
FIGURA 2. Cola Tierra en B, rematen simultáneamente nel meridianu local el Sol y una estrella distante. Al llegar la Tierra a C remata de nuevu la estrella, y non el Sol. La estrella adelantra al Sol. El retrasu del Sol (DCA) ye igual a la meyora de la Tierra na so órbita (BAC). El tiempu solar midir pol movimientu diurnu aparente del Sol y el mediudía local defínese como'l momentu en que'l Sol atopar nel so cenit (la solombra proyeutada apunta esautamente escontra'l norte nel hemisferiu norte y escontra el sur nel hemisferiu sur). Por definición, el tiempu que tarda'l Sol en volver al so puntu más altu ye en permediu 24 hores.
Como s'amuesa na FIGURA 2, el tiempu trescurríu ente culminaciones socesives nun ye'l mesmu pal Sol que pa les estrelles distantes. Al treslladase la Tierra de B a C la estrella remata de nuevu pero'l Sol non, y dizse que retrasa'l ángulu DCA que ye lo que-y falta pa repitir el so culminación. El tiempu correspondiente al arcu BC ye un tiempu sidéreo.
Tipos de tiempu sidéreo
El puntu Aries nun ye un puntu fixu, muévese sobre la esfera celeste sometíu principalmente al movimientu de Precesión de los equinoccios y en menor midida al movimientu de Nutación. Si consideramos namái'l movimientu de precesión vamos falar del equinocciu mediu.
Ye'l ángulu horariu del equinocciu mediu. Ye un tiempu qu'escurre uniformemente, al prescindise de la nutación.
Ye l'ángulu horariu del equinocciu verdaderu, y por tantu tener en cuenta la precesión y nutación, polo que ye un tiempu que nun escurre uniformemente.
La diferencia ente dambos tiempos sidéreos llámase Ecuación d'Equinoccios y ye siempres menor que 1,18 segundos.
Los valores locales del tiempu sidéreo varien acordies cola llargor del observador. Si movemos un llargor de 15º escontra l'este, el tiempu sidéreo aumenta una hora sidérea. Les posibles diferencies deber a la exactitú de les midíes. El tiempu sidéreo de Greenwich ye'l Tiempu sidéreo llocal pa un observador asitiáu nel Meridianu de Greenwich.
Los intervalos en Tiempu sidéreo (S) y en Tiempu mediu (M) rexíu pol Sol mediu y que tien que ver col Tiempu Universal Coordináu (TUC) rellacionar por aciu un factor constante. miniatura|300px|left|Rellación ente'l Tiempu sidéreo local, [[ángulu horariu y ascensión recta.]] El tiempu sidéreo local (Tsl o ) o la hora sidérea local ye'l ángulu horariu que forma'l puntu Aries col meridianu del observador. El tiempu sidéreo local ye l'ascensión recta d'un astru más l'ángulu horariu de dichu astru:
El tiempu sidéreo usar n'observatorios astronómicos pola facilidá que supón a la de determinar qué oxetos astronómicos van ser visibles nun momentu dau. Los oxetos asitiar nel cielu nocherniegu emplegando l'ascensión recta y declinación relatives al ecuador celeste (daqué análogu a la llargor y llatitú na Tierra), y cuando el tiempu sidéreo d'un oxetu ye igual a la so ascensión recta, va atopase cruciando'l meridianu (H=0) nel puntu más altu del cielu y va ser amás el meyor momentu pa realizar les observaciones. O dichu otra manera: nel intre de la culminación d'una estrella la so ascensión recta danos el tiempu sidéreo, o a la inversa, conocíu'l tiempu sidéreo tenemos l'ascensión recta de la estrella.
onde T \, ye'l númberu de sieglos xulianos de 36525 díes medios trescurríos a medianueche de Greenwich dende'l mediudía mediu en Greenwich de 31 d'avientu de 1899.
Una vegada fechu'l cálculu tresformar a la primer vuelta nel rangu 0-24 hores.
Pa calcular el tiempu sidéreo de Greenwich a una hora t de T.O. tresfórmase l'intervalu de tiempu mediu t en tiempu sidéreo.
Pa tresformar el llargor de graos a intervalu de tiempu, faise una simple comparanza ente les 24 hs y los 360 graos de la circunferencia terrestre:
Ville-sur-Yron
Ville-sur-Yron ye una comuña francesa del departamentu de Meurthe-et-Moselle, na rexón de Gran Este. Llenda con.
Tien una población de y una superficie de  km².
Mirafra apiata
Mirafra apiata ye una especie d'ave paseriforme de la familia qu'habita en África austral. El so nome deriva d'una exhibición que realiza coles ales en vuelu. Enantes considerábase conespecífica de la calandria aplaudidora oriental.
La calandria aplaudidora d'El Cabu ye una especie de yerbazales abiertos y sabanes, amás vive nel karoo, fynbos y los campos agrícoles en barbechu.
Llista de formatos de ficheros y archivos
Esta ye una llista refecha de los formatos de ficheros usaos por ordenadores, entamaos por tipos de ficheros. Inclúyense les extensiones de ficheru, el so tipu MIME, el so UTI, y una descripción del formatu.
Mirafra apiata
Descripción
La calandria aplaudidora d'El Cabu mide unos 15 cm de llargu. El plumaxe de les sos partes cimeros ye gris, col pileu pardu, ente que les sos partes les partes inferiores son de color castañu acoloratáu. Sicasí la variedá M. (a.) majoriae suel tener toles partes cimeres de color pardu escuru, pero les variedaes individuales non siempres faen posible la distinción cola subespecie nominal.
Monkey D. Dragon
Monkey D. Dragon (モンキー・D・ドラゴン, Monkī D. Doragon) ye un personaxe ficticiu del manga y anime xaponés One Piece, escritu y dibuxáu por Eiichirō Oda. Ye'l padre de Monkey D. Luffy y fíu de Monkey D. Garp. Ye'l líder de l'armada revolucionaria, lo que lo fai'l mayor enemigu del Gobiernu Mundial, siendo por ello catalogáu como'l criminal más buscáu del mundu.
Mirafra apiata
Comportamientu
La calandria aplaudidora ye una especie evasiva, malo d'atopar cuando nun ta realizando la so exhibición de palmetaes coles ales en vuelu. Nun ye gregaria y los individuos suelen trate nel suelu de zones seques alimentándose de granes ya inseutos.
Monkey D. Dragon
Apariencia
Ye vistu mayormente con una llarga túnica verde. Na so cara tien pintaos una clase de tatuaxes tribales, el so pelo ye negru y llargu. Ye casi siempres vistu sonriendo misteriosamente. Hai de solliñar que se vio la cara de Dragón na execución de Gol D. Roger hai 20 años y nun usaba los sos carauterísticos tatuaxes coloraos, sicasí 10 años tras del entamu de la serie puede vese que si los tien, polo que puede deducise que si esos tatuaxes son por dalgún acontecimientu n'especial este asocedió ente 10 a 20 años tras.