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Fibrosis quística
Enfermedá pulmonar y sinusal
El mocu nos senos paranasales ye igualmente trupu y pegañosu, y tamién puede causar oclusión de los furos por onde los senos davezu drenan, lo cual fai que s'atropen secreciones qu'actúen como caldu de cultivu pa los patóxenos antes mentaos. Nestos casos, pueden presentase dolor facial, fiebre, secreción nasal profusa y cefalees. Nes persones con FQ, de cutiu reparar crecedera sobreabundante de texíu nasal (pólipos), por cuenta de la inflamación por infeición sinusal crónica. Estos pólipos pueden agravar la obstrucción de les víes respiratories cimeres ya intensificar les dificultaes respiratories.
Enfermedá gastrointestinal, hepática y pancreática
Con anterioridá al espardimientu de les pruebes prenatal y neonatal pa Fibrosis Quística, yera frecuente que la enfermedá detectar al constatar que'l naciellu nun podía espulsar les sos primeres fieces (meconio). El meconio puede apexar dafechu los intestinos y causar graves trestornos. Esta condición, llamada íleo meconial, asocede nel 10 % de los naciellos con FQ. Apocayá identificáronse variantes xenétiques en xenes rellacionaos col tresporte d'iones nel intestín delgáu que predisponen al desenvolvimientu del íleo meconial. Coles mesmes, ye tamién frecuente l'asociación de FQ con protrusión de les membranes rectales internes (prolapso rectal), debida al mayor volume fecal, a la malnutrición, y a la elevación de la presión intraabdominal por tos crónica.
El mocu glutinosu reparáu nel pulmón tien el so axugu nes secreciones trupes del páncrees, órganu responsable d'aprovir zusmios dixestivos que faciliten la descomposición química de los alimentos. Estes secreciones torguen el movimientu de les enzimes pancreátiques escontra l'intestín y producen dañu irreversible nel páncrees, de cutiu acompañáu de doliosa inflamación (pancreatitis). El defectu d'enzimes dixestives traducir nuna torga p'absorber los nutrientes, cola subsiguiente escreción d'éstos nes fieces: esti trestornu ye conocíu como malabsorción. La malabsorción conduz a la desnutrición y al retardo na crecedera y desenvolvimientu, dambos debíos a la baxa biodisponibilidad calórica. Les persones con FQ tienensobremanera, problemes p'absorber les vitamines A, D, E, y K. Amás de l'afección pancreática, suelen esperimentar acidez crónica, xerostomía, obstrucción intestinal por intususcepción, y constipación. Los pacientes mayores desenvuelven tamién el síndrome de obstrucción intestinal distal causáu poles fieces glutinoses.
Estes secreciones tamién pueden causar problemes nel fégadu. La fiel, producida por esta corada pa facilitar la dixestión, podría bloquiar les víes biliares, estropiando los texíos axacentes. Col tiempu, esta situación conduz a la cirrosis. Nesi casu, resulten comprometíes funciones de primer orde, tales como les implicaes na neutralización de toxines, y na síntesis d'importantes proteínes (por casu, los factores de cuayamientu, responsables de la cuayamientu sanguínea).
Enfermedá endocrina y crecedera
thumb|Les persones con FQ de cutiu presenten malformación y agrandamientu de los deos (deos en paliyu de tambor o hipocráticos) El páncrees contién los castros de Langerhans, que son los responsables de producir insulina, una hormona qu'ayuda a regular los niveles de glucosa en sangre. Un dañu nel páncrees puede provocar la perda de les célules de los castros y conducir a la diabetes. Per otra parte, la vitamina D suplementada pola alimentación ta implicada na regulación del calciu y del fósforu. La baxa disponibilidad d'ésta, por causa de la mala absorción, conduz a la osteoporosis, aumentando'l riesgu de sufrir quebres. Adicionalmente, les persones con FQ de cutiu presenten, en manes y pies, una malformación denominada deos en paliyu de tambor, que débese a los efeutos d'esta enfermedá crónica y a la hipoxia nos sos güesos.
El retardo na crecedera ye un sellu distintivu d'esta enfermedá. Los neños con FQ nun llogren, polo xeneral, ganar pesu y altor en tases comparables a les de los sos pares; de cutiu, solo reciben diagnósticu apropiáu una vegada que s'investiguen les causes d'esti fenómenu. Les determinantes del retardo na crecedera son multifactoriales ya inclúin la infeición pulmonar crónica, la malabsorción de nutrientes nel tracto gastrointestinal, y l'aumentu de la demanda metabólica acomuñáu a l'afección crónica.
La fibrosis quística puede diagnosticase por tamizaje en naciellos, exame d'electrolitos del sudu, o prueba xenética. Al añu 2006, nos Estaos Xuníos, el diez per cientu de los casos son detectaos pocu dempués de la nacencia como parte de los programes de pesquisa neonatal, qu'identifiquen niveles elevaos na enzima tripsina. Sicasí, na mayoría de los países estos exámenes nun se realicen en forma rutinaria. Por esta causa, ye frecuente que los afeutaos solo reciban diagnósticu apropiáu una vegada que los síntomes fuercen una evaluación pa esta enfermedá. La prueba diagnóstica más comúnmente utilizada ye l'exame del sudu, descritu por Lewis E. Gibson y Robert E. Cooke en 1959, usando electroforesis cuantitativa (iontoforesis) con un fármacu estimulante de la sudoración (pilocarpina). Esta sustancia, que tien carga positiva, aplícase sobre un electrodu positivu (+), en contautu cola piel. Depués, por aciu el pasu de corriente llétrica, la droga migra pol tegumentu escontra otru electrodu de carga opuesta (-), asitiáu a cierta distancia, hasta travesar la epidermis, produciendo la estimulación de les glándules sudorípares y causando una sudoración controlada. Les amueses de sudu son depués recoyíes en papel de filtru o nun tubu capilar y son analizaes, determinándose les concentraciones de sodiu y cloruru. Les persones con FQ tienen niveles más altos d'estos iones nel sudu. Una vegada que l'exame del sudu dio positivu, realízase un diagnósticu más detalláu y precisu, por aciu la identificación de les mutaciones nel xen CFTR.
Esisten diverses pruebes pa identificar eventuales entueyos y controlar la evolución de la enfermedá. Les imáxenes llograes por rayo X y TAC faciliten la detección de signos de mancadura o infeición nos pulmones. El cultivu de esputo, esamináu por microscopiu, aprove información respeuto de cuálos son les bacteries responsables, y dexa escoyer los antibióticos más efeutivos. Les pruebes de función pulmonar miden les capacidaes pulmonares, los volumes pulmonares y la rapidez con qu'éstos pueden ser movilizaos (fluxos aéreos). Per mediu de tales exámenes, ye posible determinar si ye procedente un tratamientu con antibióticos o bien evaluar la respuesta al mesmu. Los analís de sangre pueden identificar problemes hepáticos, defectos vitamínicos, y revelar la irrupción de la diabetes. Los dispositivos DEXA o DXA (del inglés pa "absorciometría de rayos X d'enerxía dual"), utilícense como prueba pa determinar la presencia d'osteoporosis. A lo último, la cuantificación de elastasa fecal, facilita la detección de insuficiencia d'enzimes dixestives.
Fisiopatoloxía
La proteína sintetizada a partir del xen CFTR xunir a la membrana esterna de les célules nes glándules sudorípares, Pulmón, páncrees, y otros órganos afeutaos. La proteína traviesa esta membrana y actúa como una canal iónica coneutando la parte interna de la célula (citoplasma) col fluyíu estracelular. Esta canal ye mayormente responsable de controlar el pasu de cloruru escontra (y dende) el mediu internu. Cuando la proteína CFTR nun funcionar correutamente, esti movimientu vese acutáu, reteniéndose cloruru nel espaciu estracelular. Por cuenta de que el cloruru tien carga llétrica negativa, los iones con carga positiva tampoco van poder cruciar la membrana citoplasmática, por causa de l'atraición eléctrostática exercida polos iones cloruru. El sodiu ye'l más común ente los iones presentes fora de la célula, y la combinación de sodiu y cloruru da llugar al cloruru de sodiu, que piérdese en grandes cantidaes nel sudu de los individuos con FQ. Esta perda de sal constitúi l'argumentu básicu pa esplicar la utilidá diagnóstica del test del sudu.
El mecanismu pol cual esta disfunción celular produz les manifestaciones clíniques antes descrites nun se conoz con exactitú. Una de les teoríes qu'intenta esplicalo, suxure que la falla de la proteína CFTR pa tresportar el cloruru, determina l'acumuladura d'abondosu mocu nos pulmones, creando un mediu aparente (ricu en nutrientes) pa les bacteries, que llogren asina refugar al sistema inmunitariu. Tamién se postula qu'esta anomalía na proteína CFTR induz un aumentu paradóxicu na captura de sodiu y cloruru, lo qu'aguiya la reabsorción d'agua, y resulta na formación de la mucosidad deshidratada y trupa. Otres teoríes enfocar nel fenómenu del movimientu de cloruru escontra l'esterior de la célula, que tamién provoca desecamiento del mocu y de les secreciones pancreátiques y biliares. Polo xeneral, estes hipótesis coinciden n'atribuyir los mayores trestornos a la obstrucción de los conductos más delgaos poles secreciones trupes y glutinoses nos distintos órganos afeutaos. Esta situación condiciona la infeición crónica y promueve la remodelación estructural del pulmón, amás de producir dañu pancreáticu (mediáu poles enzimes dixestives tremaes), y obstrucción de los intestinos por grandes bolos fecales.
El papel de la infeición crónica na enfermedá pulmonar
thumb|Micrografía electrónica de barríu de la [[bacteria Pseudomonas aeruginosa, acomuñada con frecuencia a les infeiciones pulmonares graves que compliquen la FQ.]] Los pulmones de les persones con Fibrosis Quística son colonizaos ya infestaos por bacteries dende edaes tempranes. Los microorganismos que s'arrobinen nestos pacientes, espolleten nel mocu anómalu acumuláu nes víes respiratories más estreches. El mocu glutinosu aguiya'l desenvolvimientu de microambientes bacterianos (biofilms) que resulten difíciles d'enfusar pa les célules inmunes y los antibióticos. Pela so parte, los pulmones respuenden al dañu continuu, infligido poles secreciones trupes y les infeiciones cróniques, remocicando gradualmente les víes respiratories inferiores (bronquiectasia), lo que vuelve a la infeición entá más difícil de erradicar.
Col pasu del tiempu, camuden tantu'l tipu de bacteries qu'afecten a estos pacientes, como les carauterístiques específiques con que les mesmes preséntense. Nuna primer etapa, ciertes bacteries ordinaries como Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae colonicen ya infesten los pulmones. Más tarde, sicasí, prevalecen Pseudomonas aeruginosa (y, dacuando, el complexu Burkholderia cepacia, integráu por distintos especies de Burkholderia). Una vegada tremaes peles víes respiratories, estes bacteries afacer al mediu y desenvuelven resistencia a los antibióticos convencionales. Pseudomonas puede adquirir ciertes carauterístiques especiales, dando llugar a la formación de grandes colonies — estes cepes son conocíes como Pseudomonas "mucoide" y son rares en persones llibres de la enfermedá.
Unu de les maneres en que la infeición arrobínase ye por tresmisión ente individuos con FQ. Nel pasáu, yera habitual qu'éstos participaren, en forma conxunta, de campamentos veraniegos y otres actividaes d'esparcimientu. Los hospitales agospiaben a los pacientes con FQ nun área de mancomún, y l'equipamientu de rigor (por casu, los nebulizadores) nun yera esterilizado ente usos socesivos. Esto condució a la tresmisión de cepes bacterianes bien peligroses ente grupos de pacientes. Anguaño, la rutina n'establecimientos d'atención sanitaria consiste n'aisllar a estos pacientes unos d'otros; amás, el personal al cargu del so cuidu, tien de vistir bates y guantes pa llindar la proliferación de cepes bacterianes bederres. Con frecuencia, los pacientes afeutaos por bacteries particularmente peligroses reciben atención en díes y n'edificios distintos a los asignaos a quien nun tienen eses infeiciones. Amás de la infeición bacteriana, los pacientes con FQ tán predispuestos a la colonización fúngica pola capacidá que tien dellos fungos de colonizar la vía respiratoria inferior y polos frecuentes ciclos d'antibióticos que precisen pal control de la enfermedá. Los fungos que se cultiven con más frecuencia son el Aspergillus fumigatus y la Candida albicans, esta colonización traducir nuna tasa elevada de respuesta inflamatoria frente a los fungos. Na actualidá nun ta bien definíu'l papel de los fungos na FQ, anque se consideren que son non patóxenos, sacante nos casos de aspergilosis invasiva y d'aspergilosis broncopulmonar alérxica.
Xenética
thumb|Llocalización del xen CFTR Trátase d'una enfermedá autosómica recesiva. Na so forma más común, una mutación d'un aminoácidu (falta una fenilalanina na posición 508) conduz a un fallu del tresporte celular y llocalización na membrana celular de la proteína CFTR. Describiéronse más de 1800 mutaciones, siendo la mayoría d'elles pequeñes deleciones, anque con distintos efeutos, como cambeos nel marcu de llectura, cambeos d'aminoácidos, terminación prematura de la proteína o alteraciones nel splicing.
El xen CFTR ta alcontráu nel brazu llargu del cromosoma 7, na posición 7q31.2, ocupando 180 000 pares de bases: más precisamente, dende'l Par de bases par 116 907 252 al 117 095 950 del cromosoma. Ye un xen de gran tamañu, que tien 250 kb y qu'inclúi 27 exones. Foi alcontráu y secuenciáu por mapeo xenéticu.
Esti xen codifica la síntesis d'una canal iónica de 1480 aminoácidos, una proteína que tresporta iones cloruru al traviés de les célules epiteliales, y que controla la regulación d'otros tresportadores. Nes persones con fibrosis quística, esta proteína ta ausente o bien s'atopa en proporciones sensiblemente menores a les habituales.
La penetrancia de la enfermedá ye variable según l'apanfilo, y de la mesma, la espresión del apanfilo dependi de la redolada y del xenoma de la persona afeutada.
Bioloxía molecular
thumb|Proteína CFTR - estructura molecular de la proteína Son diversos los mecanismos polos cualos estes mutaciones causen problemes na proteína CFTR. En particular, la mutación ΔF508, xenera una proteína que non se pliega de manera normal y acaba siendo degradada pola célula. Delles mutaciones comunes na población askenazí dan llugar a la síntesis de proteínes demasiáu curties, por causa de una conclusión antemanada de la so producción. Otres mutaciones menos frecuentes anicien proteínes que nun utilicen la enerxía al dereches, nun dexen que'l cloruru crucie la membrana apropiadamente, o son degradaes a una tasa más rápida que la normal. El defectu nel tresporte de cloru fai que les célules nun espulsen agua al esterior y polo tanto'l mocu seya más trupu. Ciertes mutaciones pueden conducir tamién a una amenorga na producción de copies de la proteína CFTR.
Diagnósticu molecular
El Diagnósticu Molecular de la enfermedá ye complexu, yá qu'en payares de 2010 atopamos con 1824 mutaciones descrites y la mayoría son puntuales o pequeñes deleciones. Estes mutaciones arrexuntar en función del efeutu que tienen sobre'l xen y sobre el fenotipu de la enfermedá. Amás de la variabilidá de les mutaciones en sí mesmes, les distintes poblaciones tienen frecuencies distintes pa les mesmes, polo que los estudios y test diagnósticos tienen de xestionase considerando esti aspeutu. Sicasí, la más común na mayoría de les poblaciones ye la deleción 508F.
Hai que tener en cuenta que la distribución de alelos varia enforma en cada población, polo qu'hai qu'afaer los tests pa detectar aquelles variantes más comunes na población que se tea estudiando.
Anguaño a los neños namás nacer faíse-yos un diagnósticu xenéticu por aciu secuenciación del xen CFTR pa saber si tienen la enfermedá, yá que ye una enfermedá tratable. Cuando antes empieza'l tratamientu, mayor calidá de vida y mayor llonxevidá.
Diagnósticu prenatal
Les pareyes que tán travesando un embaranzu o tienen planes respeuto de la xestación, pueden ser evaluaes en busca de mutaciones del xen CFTR, al envís de determinar les probabilidaes de que'l so fíu naza con fibrosis quística. La prueba suelse realizar n'unu de los padres o en dambos y, en casu de detectase un riesgu elevao de FQ, efectúase tamién nel fetu. Por cuenta de que el diagnósticu prenatal nun habilita formes de tratamientu cimeros o alternatives, la principal razón pola que se lleva a cabu ye, na práctica, apurrir la posibilidá del albuertu en casu de que'l fetu presente la enfermedá. La prueba pa fibrosis quística en pareyes ufiertar de manera xeneralizada en países como los Estaos Xuníos, y el Colexu Americanu de Obstetras y Xinecólogos (ACOG, poles sos sigles n'inglés) encamienta la prueba en pareyes que tienen un historial de FQ ente los sos familiares direutos o parientes cercanos, según tamién naquelles con riesgu elevao por cuenta de la so filiación étnica.
Por cuenta de que el desenvolvimientu de la FQ nel fetu rique que cada padre tresmita una copia del xen CFTR mutante, y al altu costo del exame prenatal, la prueba suel realizase, primeramente, solo n'unu de los proxenitores. Si ésti resulta ser portador d'una mutación del xen CFTR, entós esamínase al otru pa determinar el riesgu de que'l so fíu tenga la enfermedá. La FQ puede resultar de más un millar de mutaciones distintes y, al añu 2006, nun ye posible efeutuar estudios de llaboratoriu pa caúna d'elles. La prueba se remite a analizar el sangre en busca de les más comunes, como ΔF508 - la mayoría de les modalidaes disponibles comercialmente detecten non más de 32 variantes distintes. Si conoz el datu de qu'una familia tien una mutación pocu común, esta postrera puede buscase específicamente. De resultes de que non toles mutaciones conocíes son detectaes poles pruebes corrientes, un resultáu negativa nun garantiza que'l neñu vaya a tar llibre de la enfermedá. Per otru llau, yá que les mutaciones sondiaes son necesariamente aquelles más comunes nos grupos de más altu riesgu, les pruebes n'etnies de baxu riesgu son menos esitoses, una y bones les mutaciones más estendíes nestos grupos son menos frecuentes na población xeneral. left|thumb|[[Mapa citogenético o cariograma d'una neña, resultáu d'una amniocentesis]] Les pareyes en situación de riesgu, de cutiu realicen pruebes adicionales mientres l'embaranzu o primero que ésti prodúzase. La fecundación in vitro con diagnósticu xenéticu preimplantacional ufierta la posibilidá d'esaminar l'embrión antes del so allugamientu nel úteru. Esta prueba realízase trés díes depués de la fecundación y procura determinar la presencia de xenes CFTR anormales. Si, nun embrión, resulten identificaos dos xenes CTRF mutantes, ésti va ser escluyíu de la tresferencia, enllantándose otru que cunte con, siquier, un xen normal.
Mientres l'intre del embaranzu, ye posible realizar pruebes tantu sobre la llibradura (amuesa de vellosidá coriónica) como sobre'l líquidu amniótico qu'arrodia al fetu (amniocentesis), cola ayuda del ultrasoníu. Sicasí, la biopsia de vellosidaes coriónicas se correlaciona con riesgu de muerte fetal nuna tasa de 1 en 100, y la amniocentesis, de 1 en 200, polo que ye esencial determinar los beneficios afechiscamente pa sopesar los riesgos, antes de proceder cola prueba. Alternativamente, delles pareyes escueyen sometese a téuniques de reproducción asistida con óvulos donantes (recurriendo a la fecundación in vitro) o con espelma donante (inseminación artificial por donante).
Tratamientu
Una dieta sana, eleváu exerciciu y tratamientos agresivos con antibióticos ta aumentando la esperanza de vida de los enfermos.
Antibióticos pa tratar la enfermedá pulmonar
Los antibióticos prescríbense siempres qu'esista barruntu de neumonía o se constate deterioru na función pulmonar. Davezu, escoyer en función del historial d'infeiciones qu'afectaron al paciente primeramente. Munches de les bacteries comunes na fibrosis quística son resistentes a gran cantidá d'antibióticos y riquen selmanes de tratamientu intravenosu con vancomicina, tobramicina, meropenem, ciprofloxacina y piperacilina. thumb|left|PICC o [[catéter central ensertáu percutáneamente (radiografía de tórax)]]
En tratamientos enllargaos, dellos de los antibióticos más comunes (como la tobramicina y la vancomicina) pueden causar perda d'audición por ototoxicidad o problemes nos reñones. Al envís de prevenir tales efeuto secundarios, ye habitual midir cuantitativamente les concentraciones d'estes melecines en sangre y, de ser necesariu, afaer la dosificación.
Otros métodos pa tratar la enfermedá pulmonar
thumb|Inhalador típicu de salmeterol, [[Amina simpaticomimética|axente simpaticomimético que dilata la lluz de los bronquios]] Son diverses les téuniques que s'implementen al envís de fluidificar el esputo y facilitar el so expectoración. Nel mediu hospitalariu utilízase la fisioterapia; un terapeuta practica una serie de maniobres por aciu presiones y percusiones (palmoteo) exercíes sobre l'esterior del pechu (tórax) delles vegaes al día. Los dispositivos mecánicos qu'actúen sol mesmu principiu qu'aquelles téuniques básiques de drenaxe postural, inclúin el ventilador d'alta frecuencia oscilatoria y los aparatos de ventilación percusiva intrapulmonar, de los qu'esisten modelos portátiles, adaptables al usu llariegu. L'exerciciu aeróbico ye altamente beneficiosu pa les persones con fibrosis quística, yá que non solo promueve la desconxestión del esputo, sinón qu'ameyora la salú cardiovascular y l'estáu xeneral. thumb|left|Aparatu de ventilación percusiva intrapulmonar
Ente les sustances alministraes por inhalación qu'ayuden a allixerar les secreciones y faciliten la so espulsión, atópense la dornasa alfa y la solución salina hipertónica. La dornasa alfa ye una desoxirribonucleasa (ADNasa o DNasa) humana recombinante, que descompon el ADN nel esputo, amenorgando asina la mafa d'esti postreru. La N-acetilcisteína (un deriváu del aminoácidu cisteína) tamién actúa fluidificando el esputo, pero les investigaciones y l'esperiencia disponibles demostraron que los beneficios son pocu significativos. A lo último, broncodilatadores como'l salbutamol y el salmeterol (dambos axentes, agonistes β2-adrenérgicos) o'l bromuru de ipratropio (un antagonista del receptor colinérgico, deriváu cuaternariu de la atropina) utilizar p'aumentar el tamañu de les víes respiratories más pequeñes, al relaxar el músculu llisu bronquial.
Na midida na que agrávase la condición pulmonar, puede riquir soporte respiratoriu mecánicu. Peles nueches, dellos pacientes tienen d'usar mázcares especiales qu'actúen emburriando'l fluxu aéreo hasta los pulmones. La ventilación non invasiva por aciu mázcara nasal y presión positiva (VPAP, pol acrónimu pal inglés variable positive airway pressure), ayuda a prevenir, mientres el suañu, cayíes significatives nos niveles sanguíneos d'osíxenu. Tamién puede usase nel cursu de la fisioterapia respiratoria pa favorecer la espulsión de esputo. Sicasí, en casos severos, pue ser necesariu implementar formes invasivas d'asistencia respiratoria con intubación endotraqueal (esto ye, allugamientu d'un tubu o sonda na gorgoberu).
Tratamientu d'otros aspeutos de la FQ
thumb|La inyeición intracitoplasmática d'espelma (ICSI, poles sos sigles n'inglés) suel indicase pa revertir la infertilidad n'homes con FQ.
Los naciellos con íleo meconial típicamente riquen ciruxía; polo xeneral, nun asocede lo mesmo n'adultos con síndrome de obstrucción intestinal distal. El tratamientu de la insuficiencia pancreática basáu en reemplazu de les enzimes dixestives menguaes dexa que los intestinos absuerban de manera apropiada nutrientes y vitamines que, otra manera, perder na fieces. Aun así, la mayoría de los individuos con FQ tienen de recibir dosis adicionales de vitamines A, D, E y K a partir de suplementos, y siguir una dieta d'altu valor calóricu. La diabetes que suel acompañar la FQ tratar con inyeiciones d'insulina. El desenvolvimientu d'osteoporosis puede prevenise cola suplementación de vitamina D y calciu, y de cutiu trátase con bifosfonatos. En cuanto al retrasu na crecedera, procura compensáselo por aciu l'insertamientu d'un tubu d'alimentación (gastrostomía) p'aumentar asina la ingesta de caloríes a partir de nutrición adicional; tamién s'alministren con esti fin inyeiciones d'hormona de crecedera.
Les infeiciones de los senos paranasales suelen tratase con un enllargáu réxime d'antibióticos. El desenvolvimientu de pólipos, según otros cambeos estructurales de tipu patolóxicu nel interior de los conductos nasales, pueden acutar el fluxu aéreo y complicar el cuadru. Por esti motivu, ye frecuente la práctica quirúrxica en procura de solliviar la obstrucción y llindar el desenvolvimientu de nueves infeiciones. Tamién s'alministren corticosteroides intranasales, como la fluticasona, p'amenorgar la inflamación. Per otru llau, la infertilidad femenina puede combatise recurriendo a téuniques de reproducción asistida. Aquella qu'afecta al home tamién tien tratamientu: por casu, por aciu la inyeición intracitoplasmática d'espelma.
Tresplante, moduladores de la proteína CFTR y terapia xénica
La terapia xénica representa una vía promisoria na llucha contra la enfermedá. Por aciu esta téunica, procúrase ensertar una copia normal del xen CFTR nes célules afeutaes. Por cuenta de la incapacidá de los retrovirus p'algamar célules que non s'estremen, realizáronse analises clínicos pa ensertar xenes en adenovirus. Na actualidá, estos virus tán utilizándose n'ensayos nos que'l xen CFTR normal alminístrase, por un métodu en aerosol, a les célules epiteliales que revisten los pulmones (terapia xénica in vivo). Espérase que los adenovirus enserten el xen normal, induciendo una función pertinente de les canales de cloru nestes célules.
Dellos estudios señalaron que pa prevenir les manifestaciones pulmonares de la fibrosis quística, solo ríquese la espresión xénica d'ente un 5 y un 10 % de los valores normales de proteína CFTR. Un inconveniente de los adenovirus ye que nun s'integren nel ADN de la célula güéspede. Poro, finalmente piérdense, aniciando una espresión del xen transitoria y la necesidá de reintroducción del vector. Propunxéronse diversos abordaxes y empecipiáronse numberosos estudios clínicos pero, al añu 2006, persisten múltiples torgues, que va ser precisu superar por que la terapia xénica resulte esitosa.
L'otru aproximamientu pal tratamientu de la fibrosis quística vien dada pol usu de potenciadores o moduladores de la proteína CFTR reparando'l defectu subxacente na creación de dicha proteína. Esisten dellos potenciadores o correutores en distintes fases d'investigación ente los que destaquen: Ivacaftor, Lamacaftor, Tezacaftor. El potenciador Ivacaftor, antes llamáu VX770 y sol nome comercial de Kalydeco, destinóse puramente a pacientes mayores de 6 años primeramente, y a partir de 2015 foi habilitáu pola FDA para pacientes de 2 a 5 años. Ta autorizáu pal tratamientu de la mutación G551D, teniendo esta menos del 3 % del total de pacientes con fibrosis quística. En 2014 la FDA autorizó esta melecina pal usu nes mutaciones G178R, S549N, S549R, G551S, G1244Y, S1251N, S1255P y G1349D. Esti modulador puede ameyorar la calidá de vida de los pacientes, con medría de pesu y la salú pulmonar, amenorgando la probabilidá d'infeición. La meyora de FEV1 ye promedialmente del 10,4%. El costo d'esta terapia supera los 300 000 dólares d'Estaos Xuníos per añu de tratamientu crónicu (2014). L'asociación de lumacaftor/ivacaftor (antes llamáu VX-809) del mesmu llaboratoriu Vertex Pharmaceuticals foi aprobáu pola FDA y pola Unión Europea, pa los que tienen la mutación ΔF508 (la forma más común) na so forma homocigota (dos copies iguales). Anguaño caltiénense conversaciones colos distintos países de la Unión Europea p'axustar el reembolsu de la melecina. Atopar en fase d'investigación l'asociación de ivacaftor/tezacaftor (antes llamáu VX-661) pa los que tienen la mutación ΔF508 na so forma heterocigota (una copia distinta en cada apanfilo).
Pa les mutaciones del tipu I, xeneralmente llamaes mutación ensin sentíu o "non-sense", onde un codón de terminación fai que la creación de la proteína quede ataya nuna etapa prematura y polo tanto non funcional, tán probándose melecines qu'amosaron cierta eficacia llogrando que los ribosomas ignoren los codones de terminación prematuros y terminen de xenerar la proteína CFTR, esta capacidá de los fármacos ye llamáu "read-through" na lliteratura. La melecina Ataluren (antes llamáu PTC124) del llaboratoriu PTC Therapeutics atopar en Etapa III d'investigación na FDA con resultaos ambigues pa la xeneralidá de los pacientes con estes mutaciones, anque prometedores nos pacientes que nun tienen tratamientu crónicu con antibioticos.
Otros tipos de melecines busquen abrir canales alternes pal cloru na célula anque s'atopen n'etapes más prematures d'investigación.
Epidemioloxía
thumb|[[Heriedu xenéticu|Heriedu mendeliana autosómica recesiva: dos mutaciones de llinia xerminal (una de cada unu de los padres) pa desenvolver la enfermedá; igualmente tresmitida por homes y muyeres.]] Ente les persones d'ascendencia europea, la fibrosis quística ye la más frecuente de les enfermedaes autosómicas recesivas potencialmente fatales. Nos Estaos Xuníos, aproximao 30 000 individuos carecen FQ; na so mayoría, son diagnosticaos a los seis meses d'edá. Canadá tien cerca de 3000 habitantes con esta condición. Envalórase qu'una de cada 25 persones d'ascendencia europea y una de cada 29 persones d'ascendencia askenazí son portadores d'una mutación de fibrosis quística. Anque ye menos común nestos grupos, aproximao unu de cada 46 hispanoamericanos, unu de cada 65 africanos y unu de cada 90 asiáticos son portadores de siquier un xen CFTR anormal. Arxentina y Uruguái representen una esceición nel contestu d'América Llatina, con una incidencia de casos enforma mayor a la media de la rexón y bien próxima a la rexistrada n'Estaos Xuníos o Canadá, y una prevalencia de portadores sanos na población xeneral d'ente 1 en 30 y 1 en 25.
La Fundación de la Fibrosis Quística compila, amás, información sobre'l estilu de vida de los adultos estauxunidenses con FQ. En 2004, la fundación reportó que'l 91 % d'esta población completara la enseñanza media, y el 54 % aportara a dalguna forma d'educación universitaria. Los datos en materia d'empléu revelaron que'l 12,6 % d'estos adultos taba imposibilitáu pa trabayar (quedando fora de la población económicamente activa), y el 9,9 % taba sacupáu. Per otru llau, la información marital señaló qu'un 59 % yera solteru y un 36 % taba casáu o viviendo en pareya. En 2004, 191 muyeres con FQ atopábense embarazaes nos Estaos Xuníos.
Teoríes sobre la prevalencia de la FQ
Envalórase que la mutación ΔF508 puede tener hasta unos 52 000 años d'antigüedá. Formuláronse numberoses hipótesis intentando esplicar por qué una mutación letal como ésta persistió y estendióse ente la población humana. Delles enfermedaes autosómicas recesivas comunes como l'anemia de célules falciformes revelaron la propiedá de protexer a los sos portadores d'otres afecciones, conceutu conocíu como ventaya heterocigota. Col descubrimientu de que la toxina del roxura rique que los sos güéspedes sían proteínes CFTR normales pa poder funcionar apropiadamente, postulóse que los portadores de xenes CFTR mutantes llograron el beneficiu de la resistencia al cólera y a otres causes de foria. Sicasí, estudios posteriores nun confirmaron esta hipótesis.
La presencia de proteínes CFTR normales ye condición necesaria pal ingresu de Salmonella typhi (serotipo de Salmonella enterica, proteobacteria gram negativa del xéneru Salmonella) nes célules, lo que suxure que los portadores de xenes CFTR mutantes podríen ser resistentes a la fiebre tifoideo. Sicasí, nengún estudiu in vivo confirmó esta hipótesis. En cualesquier de los casos, la baxa incidencia de fibrosis quística fuera d'Europa, en sitios onde tantu'l cólera como la fiebre tifoideo son reinales, escarez d'esplicación inmediata.
Historia
thumb|left|Dorothy H. Andersen, quien describió per primer vegada la fibrosis quística ([[National Library of Medicine)]] Anque l'espectru clínicu completu de la FQ nun foi reconocíu hasta los años 1930, ciertos aspeutos fueron identificaos muncho primero. Carl von Rokitansky describió un casu de muerte fetal con peritonitis meconial, un entueyu del íleo meconial acomuñáu cola fibrosis quística. El íleo meconial foi descritu per primer vegada en 1905 por Karl Landsteiner.
En 1938, Dorothy Andersen publicó un artículu intitulado «Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study» («La fibrosis quística del páncrees y la so rellación cola enfermedá celiaca: un estudiu clínico y patolóxico») na revista American Journal of Diseases of Children. D'esta manera, yera la primer investigadora en definir esta entidá nosológica (denominada, entós daquella, "fibrosis quística del páncrees"), y en correlacionarla colos trestornos pulmonares ya intestinales prominentes. Tamién postuló que yera una enfermedá recesiva y utilizó el reemplazu d'enzimes pancreátiques como tratamientu pa los neños afeutaos. En 1952, Paul di Sant' Agnese afayó anomalíes nos electrolitos del sudu. Sobre la base d'esa evidencia, desenvolvióse y perfeccionó l'exame del sudu mientres el cursu de la siguiente década.
En 1985, investigadores de Londres, Toronto y Salt Lake City trazaron el mapa del xen CFTR nel cromosoma 7q. Cuatro años más tarde, en 1989, Francis Collins, Lap-Chee Tsui y John R. Riordan afayaron la primer mutación pa la FQ, ΔF508, nesi cromosoma. Investigaciones posteriores a aquel afayu, identificaron más de mil mutaciones distintos que dan orixe a la enfermedá. Lap-Chee Tsui lideró l'equipu de científicos del Hospital for Sick Children (un hospital escuela en conveniu cola Universidá de Toronto) qu'afayó'l xen responsable de la FQ. Trátase del primer trestornu xenéticu resueltu puramente por aciu el procesu de xenética inversa. Por cuenta de que les mutaciones del xen CFTR son xeneralmente pequeñes, les téuniques de la xenética clásica o formal nun fueron capaces de determinar con precisión el xen mutante. Utilizando marcadores proteicos, los estudios de lligamientu xenéticu llograron trazar un mapa de la mutación del cromosoma 7. Les téuniques de paséu y saltu cromosómicos sirvieron entós pa identificar y secuenciar el xen. Esti xen foi unu de los primeros xenes en ser alcontráu y secuenciáu por mapeo xenéticu, y dalgunos de los participantes nesti proyeutu, como Francis Collins tuvieron implicaos más tarde nel Proyeutu Xenoma Humanu
Ver tamién
thumb|Si tien los siguientes síntomes, ye posible que la persona tenga Fibrosis Quística
Batalla de Tanga
240px|thumb|Postal de Tanga (1914). La batalla de Tanga, llibrada ente los exércitos coloniales de Gran Bretaña y Alemaña, foi'l mayor enfrentamientu de la Primer Guerra Mundial que se desenvolvió en suelu africanu. L'oxetivu fallíu de los británicos yera la ocupación del África Oriental Alemana.
Los mandos británicos decidieron atacar la ciudá de Tanga como primer pasu pa la conquista de la colonia por aciu un ataque anfibiu. La plaza, asitiada nun pandu a namái 80 km al sur de la frontera col África Oriental Británica yera'l puertu alemán más importante de la zona y el final del importante ferrocarril de Usambara. El primer plan d'ataque británicu consistía nel bombardéu del puertu per parte de barcos de guerra, pero esta idea abandonar tres roblase un alcuerdu de non agresión cola población, col enfotu de que podría rindise a la vista de la flota ensin qu'ésta tuviera que disparar una sola vegada (vease "Diplomacia de cañonero").
Tres unos díes d'inactividá llegó a la zona'l cruceru protexíu HMS Fox (1893), qu'anunció'l fin unillateral del alcuerdu. La población y les tropes presentes na ciudá, nun principiu formaes por una sola compañía de askaris, preparar pal combate. El comandante de les tropes alemanes n'África Oriental, Paul von Lettow-Vorbeck, dirixó entós la movilización de soldaos dende les rexones circundantes a la ciudá, hasta cuntar con 1100 efectivos colos que llantar cara a los británicos.
Al ver que se producíen maniobres alemanes, pero namái en tierra, el xeneral británicu Arthur Aitken asumió equivocadamente que los alemanes minaren la zona qu'arrodiaba al puertu y decidió non bombardearlo. Nel so llugar, ordenó que la flota colara 3 milles escontra'l sur y desembarcara ellí la fuercia de 8000 reservistas indios colos qu'entamaba tomar la ciudá. La decisión nun pudo ser más errónea, una y bones les tropes indies nun taben entrenaes pa un oxetivu d'esti tipu y el mandu británicu nun disponía d'información sobre la zona de desembarcu al nun haber mandáu esploradores primeramente a la rexón. En pasando la nueche del 3 de payares ellí, Aitken ordenó a les sos tropes que se dirixieren escontra la ciudá a la mañana siguiente. Non pudo esplorase la zona primeramente y les tropes britániques tuvieron que colar direutamente a palpu, lo que facilitó que cayeren nuna emboscada de la guarnición de Tanga, empecipiándose asina la batalla. Al atapecerín, tres delles hores de llucha na selva, los soldaos empezaron a ser atacaos por ensames d'abeyes selvaxes, razón por al cual esti enfrentamientu tamién ye conocíu como "batalla de les abeyes".
Idioma omagua
El omagua ye una llingua indíxena de la selva amazónica peruana perteneciente a les familia de les llingües tupíes, del subgrupu tupí-guaraní. Foi llargamente estudiáu pol filólogu Lucas Espinosa.
Batalla de Tanga
A pesar de ser superáu por 8 homes a 1, Paul von Lettow-Vorbeck consiguió caltener a raya les tropes britániques y ordenó un contraataque esitosu, obligándoles a volver a los botes de los que desembarcaren. Na so desordenada fuxida, los soldaos indios abandonaron un gran númberu de fusiles, ametralladores y más de 600 000 bales que fueron prindaos poles tropes alemanes. En llugar de ensañarse col exércitu en retirada, Paul von Lettow-Vorbeck salió al pasu de los soldaos que yá embarcaben so una bandera blanca y solicitó una conversación amistosa con Aitken, a la qu'ésti aportó. Entós intercambiaron opiniones na sablera mientres compartíen una botella de brandy. El comandante alemán tamién ordenó a los médicos del so exércitu qu'atendieren a los soldaos indios mancaos.
Esta fácil victoria pa los alemanes foi la primera que Paul von Lettow-Vorbeck consiguió na Primer Guerra Mundial, na que aportaría a imbatible y convertiríase nun héroe al so regresu a Alemaña. Pa los británicos, Tanga significó la perda del factor sorpresa y l'abandonu de la idea d'ocupar l'África Oriental Alemana per mediu d'una única aición rápida, como yá se punxera en práutica con otres colonies alemanes como Togu, Camerún, Namibia y Nueva Guinea. Siguiría, pos, una llarga guerra de 4 años nel este d'África, na que'l minúsculu exércitu colonial alemán caltuvo en xaque a unes fuercies britániques compuestes por cientos de miles d'homes y que la so resistencia duró dos selmanes más que la del propiu Imperiu alemán n'Europa.
Rumspringa
Visión popular
Esiste, sicasí, una minoría de los mozos amish que diverxen de les normes establecíes y poder topar:
Non tolos mozos diverxen de los costumes mientres esti periodu; aproximao la metá nes comunidaes más grandes y la mayoría nes más pequeñes comunidaes amish permanecen dientro de les normes amish de vistimienta y conducta mientres l'adolescencia.
Variaciones
Según asocede colos non amish, varia la respuesta de les comunidaes y de les families al mal comportamientu adolescente. En dellos casos, la paciencia y l'olvidu prevalecen y n'otres aplícase una rigorosa disciplina. Lloñe de ser una separación frontero y abierto de los costumes paternales, les falcatrúes de los mozos mientres el rumspringa suelen ser furtivos, anque con frecuencia de calter grupal (esto ye especialmente ciertu en poblaciones más pequeñes y aisllaes). Grupos d'adolescentes amish pueden atopase nun pueblu y camudase a ropaje “inglés”, compartir tabacu, alcohol y mariguana; les moces pueden usar xoyería y cosméticos. Pueden o nun entemecese colos non amish nestes incursiones. La edá del periodu márcase normativamente en delles comunidaes amish dexándo-y al nuevu varón mercar un “carruax de cortexu”, o –en delles comunidaes- pintando la entrada del patiu de color azul (significando tradicionalmente que “una fía n'edá pa casase vive equí”; asina se refier a esti costume A. M. Aurand en “Los Amish”(1938) col precuru razonable de que dacuando una entrada azul ye namái eso). Delles opiniones sostienen que la rebelión adolescente tiende a ser más radical ya institucionalizada –y poro, más aceptada- nes comunidaes más restrictives. La naturaleza del periodu del rumspringa difier ente individuos y ente comunidaes. En grandes comunidaes como la de los condaos de Lancaster en Pennsylvania, les de los de Logan, Hardin, Wayne y Holmes en Ohio y les de los d'Elkhart y LaGrange en Indiana, los amish son lo suficientemente numberosos como por qu'esista una subcultura adolescente de los amish. Mientres el periodu del rumspringa, los mozos d'estes comunidaes numberoses van xunir a dellos grupos, que varien ente los más a los menos rebalbos. Estos grupos nun s'estremen por llazos ente les ilesies tradicionales amish. En comunidaes más pequeñes, los mozos amish pueden tener un periodu de rumspringa más acutáu por cuenta del so tamañu menor. De la mesma, pueden vese menos ciños a tomar parte en comportamientos rebalbos una y bones l'anonimatu ufiertáu nes comunidaes más grandes ta ausente. Los mozos menonites de Wenger traviesen un periodu de rumspringa ente les edaes de 16 a 18 años y típicamente nun tomen el carís de les ofienses de los grupos amish más rebalbos.
Etimoloxía
Rumspringa, lliteralmente “corriendo alredor” nel alemán de Pennsylvania, ye una contraición de rum, un alverbiu que significa “alredor” (tamién usáu como un prefixu separáu como nel casu de rumschipringe) y el verbu schpringen, que significa “correr” o “saltar”. La pallabra rumspringa ta emparentada cola pallabra del alemán estándar herumspringen. L'omitir el prefixu he dexando namái la sílaba "um" ta llargamente aceptáu nel alemán coloquial de Pennsylvania y nun camuda'l significáu del prefixu. Nel idioma alemán modernu la pallabra springen significa “saltar”; herumspringen nesi sentíu significaría daqué según “brincando alredor”. Sicasí, nel alemán suizu, según en dellos dialeutos del alemán, springe significa correr amás de saltar. N'alemán modernu “saltar” traducir col verbu hüpfen.
Cobertoria mediática
El rumspringa tratar nel documental empobináu por Lucy Walker llamáu Devil's Playground (“El Patiu de xuegos del diañu”), que foi nomáu pal Independent Spirit Award como Meyor Documental según trés Premios Emmy (Meyor Documental, Meyor Edición y Meyor Cinematografía). Derivaos del documental son el llibru coles trescripciones de les entrevistes de Walker, llamáu Rumspringa: To Be or Not To Be Amish (Rumspringa: Ser o nun Ser Amish) y un programa de telerrealidad de la cadena UPN llamáu Amish in the city (“Amish na Ciudá”). Una visión popular del rumspringa aprove d'un marcu satíricu pal filme “Sex Drive”.
Presidente del Conseyu de Ministros de la Xunión Soviética
El cargu de Presidente del Conseyu de Ministros de la Xunión Soviética (Председатель Совета Министров СССР) yera sinónimu de xefe de Gobiernu de la Unión de Repúbliques Socialistes Soviétiques (URSS). Dolce persones ocuparon esti cargu. Dos de los dolce primeros ministros morrieron nel cargu por causes naturales (Vladímir Lenin y Josif Stalin), trés arrenunciaron (Alekséi Kosyguin, Nikolái Tíjonov y Iván Siláyev), y trés caltuvieron simultáneamente los cargos de líder del partíu y Presidente del Conseyu de Ministros (Lenin, Stalin y Nikita Khrushchov). El primeru n'ocupar esti cargu foi Lenin nomáu en 1917 presidente del Conseyu de Comisarios del Pueblu (Sovnarkom) de la RSFSR. Tres del Tratáu de Creación de la URSS de 1922, el gobiernu pasó a llamase Sovnarkom de la URSS. En 1946 la denominación del gobiernu volvió camudar tresformándose en Conseyu de Ministros (Sovmin) de la URSS. Iván Siláyev foi quien pasó'l menor tiempu nel cargu mientres 126 díes en 1991. Con más de catorce años, Kosyguin foi quien pasó más tiempu nel cargu y convirtióse nel únicu Presidente del Conseyu de Ministros al mandu de más de dos gabinetes de Gobiernu; morrió pocu dempués de la so dimisión en 1980.
Historia
En 1964, dempués de la remoción de Nikita Khrushchov, un plenariu del Comité Central (CC) prohibió a cualquier individuu d'ocupar los dos cargos más poderosos del país (el cargu de Secretariu Xeneral y de Presidente del Conseyu de Ministros), y Kosyguin quedó al cargu de la alministración económica nel so papel como Presidente del Conseyu de Ministros. Sicasí la posición de Kosyguin foi debilitada cuando propunxo una reforma económica en 1965. So la Constitución soviética de 1977, el Presidente del Conseyu de Ministros foi'l xefe de Gobiernu de la Xunión Soviética. El Presidente del Conseyu de Ministros yera xefe de la caña executiva y xefe de Gobiernu de la Unión nel so conxuntu, esti cargu gubernamental yera'l más altu na Xunión Soviética por influencia y reconocencia hasta l'establecimientu de la Presidencia en 1990. El Presidente del Conseyu de Ministros yera responsable ante'l Sóviet Supremu y nel periodu ente sesiones del Sóviet Supremu, y responsable ante'l Presidium del Sóviet Supremu. El Presidente del Conseyu de Ministros encargar de resolver toles xeres alministratives del Estáu dientro de la xurisdicción de la URSS hasta'l grau en que nun s'esquerara na competencia del Sóviet Supremu o del Presidium. El Presidente del Conseyu de Ministros alministraba la economía nacional, formulaba los planes quinquenales y garantizaba el desenvolvimientu sociu-cultural.
Cuando Nikolái Ryzhkov foi sustituyíu como Presidente del Conseyu de Ministros por Valentín Pávlov, el Conseyu de Ministros foi disueltu y reemplazáu pol Gabinete de Ministros, ente que la Presidencia foi reemplazada pol cargu de Primer Ministru de la Xunión Soviética. Tres el fallíu golpe d'agostu de 1991 y la revelación de que la mayoría de los miembros del gabinete sofitaron al golpe d'Estáu, el Gabinete de Ministros foi disueltu y reemplazáu pol Comité de Xestión Operativa de la Economía Soviética en 1991. El Comité de Xestión Operativa foi renombráu como Comité Económicu Inter-Republicanu, y más tarde foi reemplazáu pol Comité Económicu Interestatal (CEI), el CEI foi tamién conocíu oficialmente como la Comunidá Económica.
Idioma nukak
Los Núkâk [nɨkâk] falen una llingua tonal, que forma parte de la familia Makú-Puinave, y ta estrechamente rellacionada cola llingua de los Kâkwa, Cacua o Bara-Makú, falada nel Querarí y Papurí, cuenca del Vaupés (Cathcart, M. 1979; Siverwood-Cope, P.L. 1990).
Vocales
Tien seis vocales orales y seis nasales (alta anterior zarrada, alta central non arrondada, posterior alta arrondada, media anterior abierta, posterior media non arrondada, central baxa).