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Farmacocinética
Toos estos conceutos pueden representase por aciu fórmules matemátiques que tienen el so correspondiente representación gráfica. D'esta manera puede conocese tantu les carauterístiques d'una molécula, como la manera en que se va portar determináu fármacu conociendo dalgunes de les sos carauterístiques básiques. Asina, la conocencia del pKa, el so biodisponibilidad o hidrosolubilidad, empobina sobre la so capacidá d'absorción o distribución nel organismu.
Les gráfiques resultantes del estudiu d'un fármacu tienen valor trascendente n'aplicaciones na industria (cálculos de bioequivalencia nel diseñu de fármacos xenéricos, por casu) o na aplicación clínica de los conceutos farmacocinéticos. N'efeutu, la farmacocinética clínica aprove abondoses pautes d'actuación pal correutu manexu de los fármacos, buscando'l máximu d'efeutividá y utilidá pa los profesionales de la medicina humana y veterinaria.
Modelos farmacocinéticos
La resultancia final de los tresformamientos que sufre un fármacu nel organismu y les regles que les rixen, depende de la suma de múltiples factores davezu rellacionaos ente sigo. Coles mires de simplificar l'estudiu diseñaron modelos de funcionamientu basaos fundamentalmente na considerancia del organismu como compartimientos rellacionaos ente sigo. Conceptualmente, la propuesta más simple ye la considerancia homoxénea del organismu, cola esistencia d'un solu compartimientu. Esti modelu monocompartimental presupon que les concentraciones plasmátiques del fármacu son fiel reflexu de les concentraciones n'otros fluyíos o texíos, y que la eliminación del fármacu ye direutamente proporcional a los niveles nel organismu del fármacu (cinética de primer grau). thumb|250px|Hipótesis del trescurrir monocompartimental.
Sicasí, non siempres estos presupuestos recueyen con una fidelidá averada lo qu'asocede realmente nel organismu. Por casu, non tolos texíos presenten la mesma riqueza n'apurra sanguineu, polo que nunos la distribución del fármacu va ser más lenta que n'otros. Amás, esisten dalgunos texíos (como por casu el texíu del celebru) que presenten una verdadera barrera a la llegada de los fármacos, que va ser saltada con mayor o menor facilidá dependiendo de les carauterístiques del fármacu. De cuenta que, calteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad ente los distintos texíos y de la velocidá d'eliminación, l'organismu podría portase como dos compartimientos: unu al que podemos llamar compartimientu central que presenta una velocidá de distribución más elevada y constituyíu polos órganos y sistemes más intensamente irrigados y un compartimientu periféricu constituyíu polos órganos menos irrigados, quedando dellos texíos como'l celebru nuna posición variable según la facilidá que presente'l fármacu pa travesar la barrera que la dixebra del sangre.
Esti modelu bicompartimental va ser distintu considerando en cual compartimientu producir la eliminación. Lo más frecuente ye que la mesma prodúzase nel compartimientu central, yá que fégadu y reñones son órganos perbién irrigados. Sicasí, puede dase la situación de que la eliminación realizar dende'l compartimientu periféricu o inclusive dende dambos. Llogramos asina siquier tres variedaes de modelu bicompartimental, que sicasí sigue ensin esplicanos toles posibilidaes.
La realidá de que dalgunes de les enzimes responsables del metabolismu pueden enchese, o de la presencia d'un mecanismu d'eliminación activu independiente de la concentración del fármacu nel plasma, son factores que torguen l'aplicación del anterior modelu. Amás, la situación real ye que cada texíu presenta les sos propies carauterístiques de distribución y que nenguna d'elles ye puramente llinial. Si llamamos VdF al volume de distribución del fármacu nel organismu y VdT al volume de distribución del fármacu nun texíu dao, el primeru va venir dau pola ecuación que tenga en cuenta a tolos texíos qu'actúen de forma distinta, esto ye:
Preséntase asina un modelu policomportamental, de numberoses curves que precisaría complicaes ecuaciones pal llogru d'una curva global. Ello ye que esisten complicaos programes informáticos pa dar respuesta a la mesma. Respuesta que de toes formes nun ye entá la realidá por cuenta de la dificultá previa d'atopar los verdaderos valores de distribución del fármacu, yá que, como se va ver más palantre, inclusive'l mesmu conceutu de volume de distribución ye un conceutu relativu qu'ufierta namái un reflexu de la realidá. Poro, la eleición del modelu va depender de cuál sía'l qu'ufierta'l menor rangu d'erru en función del tipu de fármacu implicáu.
Modelu monocompartimental
Conózse-y como farmacocinética llinial porque al graficar la rellación los distintos factores implicaos (dosis, concentraciones nel plasma sanguineu, eliminación, etcétera) la representación gráfica ye una recta o un aproximamientu a ella. Ye bien útil pa fármacos que se distribúin con rapidez dende'l plasma a otros fluyíos y texíos.
El cambéu de concentración respeuto al tiempu vien dau por C=Cinicial*Y^(-kelt) que si se representa lnC frente tiempu da llugar a una recta.
Modelos policompartimentales
thumb|200px| Gráfiques d'absorción y eliminación so un modelu de farmacocinética non llinial. Al graficar la rellación ente los distintos factores, la imaxe resultante ye una curva, siendo entós necesariu'l cálculu de determinaes árees so esa curva pa topar les resultaos a les interrellaciones presentaes. Por ello, estos modelos reciben tamién el nome de farmacocinética non llinial, y básase de forma bien importante na cinética de Michaelis-Menten. Los factores de non linealidad d'una reaición, seríen, ente otros, los siguientes:
Como puede apreciase, la non linealidad puede venir determinada por razones qu'afecten a tola secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismu y eliminación.
Biodisponibilidad
A efeutos práuticos, defínese la biodisponibilidad d'un fármacu como la fraición del mesmu qu'algama la circulación sistémica del paciente. O dicho otra manera, el porcentaxe de fármacu qu'apaez en plasma. Dende esti prisma, l'alministración d'un fármacu por vía intravenosa presentaría la mayor biodisponibilidad posible, polo que se considera la unidá (o'l 100%). A partir d'equí, la biodisponibilidad calcúlase comparando la vía a estudiar con al respeutive de la vía intravenosa («biodisponibilidad absoluta») o a un valor estándar d'otres presentaciones del fármacu n'estudiu («biodisponibilidad relativa»).
Asina, si tenemos un fármacu que la so biodisponibilidad ye de 0,8 (o del 80%) y alminístrase una dosis de 100 mg, la ecuación resolveríase:
De = 0,8 x 100 mg = 80 mg
Esto ye, de los 100 mg alministraos, son realmente 80 mg los que tienen la capacidá pa realizar el so efeutu farmacolóxicu.
thumb|200px|Distintes formes d'estruyíos, que traen distintos comportamientos farmacocinéticos dempués de la so alministración. Esti conceutu depende d'otra serie de factores inherentes a cada fármacu, como son:
Estos conceutos, que pueden trate refechamente nel artículu principal del epígrafe, pueden cuantificarse matemáticamente y de la mesma ser integraos pa llograr una ecuación matemática de los mesmos:
,
onde Q sería la constante de pureza del fármacu.
siendo Va la velocidá d'alministración del fármacu y \tau la constante que representa la velocidá a la que'l fármacu absorbíu algama la circulación sistémica.
Finalmente, pola ecuación de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el pKa\, del fármacu (pH al cual presenta equilibriu ente les sos molécules ionizadas y non ionizadas), podemos calcular la cantidá de fármacu non ionizado, y, poro, la cantidá de fármacu oxeto de l'absorción:
Cuando dos fármacos tienen la mesma biodisponibilidad dizse que son equivalentes biolóxicos o bioequivalentes. Esti conceutu de bioequivalencia ye importante porque na actualidá ye varar de midir pa l'autorización de los melecines xenériques en numberosos países.
El acrónimu LADME
Una vegada que'l fármacu entra en contautu col organismu, asoceden delles fases que se reconocen col acrónimu LADME:
Sicasí, munchos manuales engloban la primer fase dientro de la segunda, yá qu'en numberoses ocasiones alminístrase'l fármacu en forma de principiu activu, colo qu'ésta fase nun esiste. Otros falen d'una fase que engloba la distribución, metabolización y escreción que sería la fase de disposición». Finalmente tamién hai autores qu'inclúin l'aspeutu toxicológicu de cada fármacu no que se conocería como ADME-Tox o ADMET.
Caúna de les fases ta suxeta a les interaiciones físicu-químiques ente fármacu y organismu, que pueden espresase de forma matemática. La farmacocinética, pos, sofitar n'ecuaciones matemátiques que dexen predicir el comportamientu del fármacu, y que dan cuenta, d'una forma preferente, de la rellación qu'esiste ente les concentraciones plasmátiques y el tiempu trescurríu dende l'alministración.
Lliberación
La lliberación ye'l primer pasu del procesu nel que la melecina entra nel cuerpu y llibera el conteníu del principiu activu alministráu. El fármacu tien de dixebrase del vehículu o del excipiente col que foi fabricáu, y pa dellos autores entiende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. Faise una especial referencia a la ionización de les molécules del fármacu como factor limitante de l'absorción, por cuenta de les propiedaes de les membranes celulares qu'enzanquen el pasu al so traviés de molécules ionizadas. L'encamientu de mazcar los estruyíos o tabletas realizada por munchos profesionales anicia, precisamente, en facilitar esta fase, en concretu la disgregación.
Sía que non, ye necesariu recordar que les carauterístiques de los excipientes tienen un papel fundamental, yá que tienen como una de les sos funciones el crear l'ambiente fayadizo por que'l fármacu absuérbase correutamente. Ye por ello que melecines cola mesma dosis, pero de distintes marques comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, esto ye, algamen concentraciones plasmátiques distintes, y, por tanto, efeutos terapéuticos distintos.
Disolución
Nuna situación típica, al inxerir una tableta pasa pol esófagu al estómagu. Por razón de que l'estómagu tien un ambiente aguaciento, ye'l primer llugar onde la tableta va eslleise. La velocidá de disolución ye un elementu clave nel control de la duración del efeutu del fármacu, y pollo, distintes formes del mesma melecina pueden tener los mesmos ingredientes activos, pero difieren na velocidá de disolución. Si alministra un fármacu so una forma galénica que nun ye rápido disuelta, el fármacu va absorbese más gradualmente nel tiempu, algamando una más llarga duración na so aición. La consecuencia ye una meyora na so complianza, llogrando a última hora, que la melecina nun tenga que ser tomáu tan de cutiu. Amás, una forma de lliberación lenta va caltener concentraciones en rangos terapéuticos aceptables por un periodu más duraderu a diferencia de les presentaciones de lliberación rápida, que tienen picos de concentraciones plasmátiques más pronunciaos.
Onde:
Por cuenta de que les soluciones yá tán nun estáu disueltu, nun tienen necesidá de pasar por una etapa de disolución primero que s'empiece la so absorción.
Ionización
Les membranes celulares presenten una resistencia al pasu de molécules ionizadas cimera a la que presenta a les sustances non ionizadas y liposolubles. Esti fechu ye d'importancia sobremanera con sustances que son anfotéricamente débiles. El pH ácidu del estómagu y la posterior alcalinización del mesmu nel intestín, modifiquen los graos d'ionización d'ácidos y bases débiles, dependiendo del pKa de cada sustancia. El pKa ye'l pH nel qu'una sustancia presenta un equilibriu ente les molécules ionizadas y les non ionizadas, y pal so cálculu ye importante considerar la ecuación de Henderson-Hasselbalch.
Absorción
L'absorción significa travesar dalgún tipu de barrera, distinta según la vía d'alministración usada, pero que n'últimu términu puede amenorgase al pasu de barreres celulares. O dichu d'otra forma, la interaición de la molécula con una membrana biolóxica, onde les carauterístiques fisicoquímiques, tantu del fármacu como de la membrana, van determinar la resultancia del procesu.
Membranes biolóxiques
thumb|upright=1.2|Esquema d'una membrana celular. Ye indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática por cuenta de la so estrecha ya importante rellación cola farmacocinética, qu'implica'l pasaxe de les drogues al traviés de les membranes. La membrana citoplasmática consiste nuna capa bimolecular de lípidos, con molécules de proteínes entrepolaes, qu'adquier una espesura de 75 a 80 Å (angstrom, unidá de llargor).
Los fosfolípidos son responsables de les carauterístiques de permeabilidá de la membrana según eslabón importante na cadena anabólica de numberoses sustances de defensa (prostaglandines, leucotrienos,...). Suponen aproximao un 40% a 45% de los componentes de la membrana.
Pela so parte, les proteínes constitúin alredor del 50% de los constituyentes de les membranes, y dan-y la rixidez estructural necesaria a la mesma. Amás, pórtense como'l puntu d'entamu de les reaiciones a les molécules que lleguen hasta la membrana (receptores), les metabolizan (enzimes), tresporten molécules en contra del gradiente de concentración a entrambos llaos de la membrana (bombas), o crean canales por onde puedan pasar éstes molécules (proteínes canal).
Finalmente, podemos atopar ente un 7% y un 10% de hidratos de carbonu (glucolípidos y glucoproteínes) qu'actúen como modulador de les proteínes receptores.
El receptor celular ye'l puntu últimu del viaxe del fármacu destináu a llograr un efeutu sobre l'organismu humanu. De les complexes interrellaciones ente dambos encarga otra disciplina de la farmacoloxía: la farmacodinámica.
Víes d'alministración
Les barreres qu'hai de travesar y les carauterístiques de l'absorción de cada sustancia vienen determinaes por cual fuera la vía pola que llegó la mesma a entrar en contautu col organismu, o dichu otra manera, de cual seya la vía d'alministración. Equí va vese namái una curtia tabla de les distintes víes d'alministración, coles carauterístiques especiales en cada casu de cara a l'absorción.
La vía oral ye la vía encamentada pa humanos. Desafortunadamente, non tolos productos pueden afaese pal so usu per esta vía. Na vía oral el fármacu llega al organismu davezu dempués de la deglución. Una vegada nel estómagu, someter a les carauterístiques de los zusmios del mesmu, que pola so acidez favorez enforma la ionización del fármacu, lo que fai que l'absorción seya difícil. Con too y con eso, nun son escasos los fármacos que s'absuerben a nivel de la mucosa gástrica: los bien liposolubles, como'l alcohol o ácidos débiles como los salicilatos o los barbitúricos que presenten menores niveles d'ionización a pH baxu. Cuando llega'l fármacu al intestín delgáu camuda'l pH luminal y favorezse abondo l'absorción pasiva. Ello ye que práuticamente tolos fármacos, menos los ácidos y bases fuertes, absorber a esti nivel. Amás, na mucosa intestinal hai numberosos mecanismos pa realizar procesos d'absorción en contra de gradiente, anque difícilmente llógrense niveles plasmáticos abondos por que sían efeutivos. Esta falta d'absorción pa dellos fármacos aprovechar pa utilizalos a nivel llocal (como la neomicina o los llaxantes). Igualmente, pola so semeyanza estructural, utilízase esti efeutu p'alministrar fármacos que nun traviesen la piel y qu'actúen a nivel llocal, constituyendo lo que se conoz como vía dérmica o vía tópica.
La vía parenteral ufierta induldables ventayes sobre la vía oral: dexa'l so usu en pacientes que nun pueden o nun deben deglutir, dexa l'usu de sustances polipeptídicas y otres que se inactivan polos zusmios gastrointestinales y eviten el primer pasu hepáticu. Sicasí precisa de presea pa la so realización y presenta inconvenientes como la infeición local, tromboflebitis, neuralxes, necrosis dérmiques, etc. Dende'l puntu de vista farmacodinámico, la principal ventaya ye la facilidá p'afaer la dosis eficaz, una y bones la biodisponibilidad considerar del 100% na mayoría de los casos.
Al respeutive de la vía respiratoria'l so interés fundamental ye que brinda la posibilidá del usu de sustances n'estáu gaseosu (cuasi puramente osíxenu o anestésicos xenerales). L'absorción sigue les lleis del intercambiu de gases a nivel alveolar y tien la ventaya de poner en disposición una gran superficie d'absorción.
Carauterístiques de l'absorción
Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos polos cualos, independientemente de la vía usada, produzse l'absorción son los siguientes:
Absorción pasiva o espardimientu pasivu
thumb|350px| Mecanismos d'absorción. El pasu de la sustancia implicada producir ensin gastu d'enerxía, a favor de gradientes de concentración. Puede producise al traviés de la membrana puramente dicha o al traviés de ciertes proteínes que formen poros.
Onde C representa les concentraciones a entrambos llaos de la membrana, S ye l'área d'interaición, P el coeficiente de permeabilidá y Y la espesura de la membrana. Ecuación d'onde se deduz que les sustances tienden a ionizarse cuando'l mediu amuesa un pH contrariu a la so naturaleza.
Absorción activa o tresporte activu
El pasu de la sustancia implica un gastu enerxéticu en forma de molécules d'ATP. Dexa l'absorción contra gradiente y depende tamién de les molécules facilitadoras, que nesta ocasión nun migren en función d'un gradiente, sinón gracies al gastu enerxéticu. Por tantu ye un mecanismu tamién saturable. Realizar por aciu les proteínes bomba de la membrana (ATP Binding Cassete), teniendo especial transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence tipu 1) qu'esporta un gran númberu de fármacos y ye factor clave de la resistencia de les célules canceroses a los quimioterápicos.
La endocitosis ye un mecanismu propiu de delles célules pol que por aciu la formación de visícules aniciaes a partir de la membrana citoplásmica, introducen na so interior sustances esternes a elles. Ye un mecanismu que consume gran cantidá d'enerxía, pero tien la ventaya d'introducir grandes cantidaes de material al interior celular.
Distribución
La distribución de los fármacos puede definise, ente otres formes, como la llegada y disposición d'un fármacu nos distintos texíos del organismu. Ye un procesu bien importante, por culpa de que, según la so naturaleza, cada texíu puede recibir cantidaes distintes del fármacu, que, amás, va pasar ellí tiempos variables.
A la de falar de la distribución, va haber que tener en cuenta los conceutos sobre compartimentación del organismu vistos nel apartáu de Modelos farmacocinéticos.
Volumes físicos del organismu
Esti conceutu ta rellacionáu cola multicompartimentalización. Considerando los fármacos como solutos, los distintos texíos con especificidá del organismu van actuar como los solventes que van dar pie a les distintes concentraciones del fármacu. Asina, dependiendo de la naturaleza química d'ésti, va haber una especial predisposición de les sustances liposolubles pola grasa corporal o de les hidrosolubles pol líquidu estracelular. Esti  volume de distribución  (Vd) d'un fármacu nel organismu ye tan solo aparente, pos conceptualmente tratar del volume necesario pa contener de forma homoxénea en tol organismu una cantidá determinada de fármacu, que vien dada pol nivel de la concentración del mesmu nel plasma. Dende'l puntu de vista físicu'l Vd vien determináu pola siguiente fórmula:
onde Ab ye la cantidá total de fármacu nel cuerpu y Cp la concentración plasmática del mesmu.
Aplicando a esta fórmula los conceutos aprendíos nel apartáu de la biodisponibilidad, podemos calcular la cantidá de fármacu a alministrar pa consiguir una determinada concentración de fármacu nel organismu (dosis de carga):
Esti conceutu tien interés clínicu, pos dacuando precisamos algamar una determinada concentración de fármacu que sabemos ye la óptima por que realice los sos efeutos nel organismu (casu de la digitalización d'un paciente).
Tasa d'estraición
Referir a la proporción del fármacu que ye retiráu de la circulación per cada órganu, una vegada que'l fluxu sanguíneo haber fechu pasar al traviés de dichu órganu. Esti nuevu conceutu integra otros anteriores, una y bones la tasa d'estraición va depender de distintos factores:
Unión a proteínes plasmátiques
Dellos fármacos tienen la capacidá de xunise a distintos tipos de proteínes vehiculizadas nel plasma sanguineu. Esto ye de gran importancia yá que, como sabemos, namái'l fármacu que s'atopa esleíu nel plasma va ser capaz de pasar a los texíos. D'esta manera la unión del fármacu a les proteínes plasmátiques actúa como un reservorio del mesmu dientro del organismu y mengua les concentraciones finales nos texíos. La unión de fármacos y proteínes ye pocu específica y usualmente lábil y reversible, xeneralmente al traviés d'enllaces iónicos, pontes d'hidróxenu, fuercies de Van der Waals y, con menos frecuencia, enllaces covalentes. Esto implica qu'un fármacu puede ser movíu de la so unión a la proteína por otra sustancia (o otru fármacu) y que seya que non, la unión ta suxeta a saturación. Tamién, esiste un equilibriu ente'l fármacu llibre nel plasma y el xuníu a proteínes, polo que la proporción de fármacu xunío a les mesmes ye estable, independientemente de la so cantidá total nel plasma.
Por estudios realizaos in vitro en condiciones ideales, l'equilibriu ente la concentración plasmática y tisular del fármacu namái se ve alteriáu de forma significativa con índices de fixación a proteínes plasmátiques cimeres al 90%. A partir d'estos niveles produz un "secuestru" del fármacu que mengua la so presencia nos texíos per debaxo del 50% del total. Esto ye importante a la de considerar les interaiciones farmacolóxiques: un fármacu con un índiz de fixación a proteínes plasmátiques inferior al 90%, si ye movíu de la so unión a les proteínes por otru fármacu nun va aumentar significativamente la so presencia nos texíos. Otra manera, con índices d'unión a proteínes plasmátiques cimeres al 95%, pequeños desplazamientos pueden aniciar importantes cambeos de la concentración tisular y, por tanto, mayor riesgu de toxicidá por escesu del so efeutu nos texíos.
Como va poder entendese, situaciones clíniques que supongan cambéu de los niveles de proteínes plasmátiques (por casu hipoalbuminemies secundaries a procesos renales) pueden tener transcendencia nel efeutu y toxicidá d'un fármacu que presente índices d'unión a proteínes plasmátiques cimeres al 90% (ó 0,9).
Metabolismu o biotransformación
Munchos fármacos son tresformaos nel organismu por cuenta de la aición d'enzimes. Esti tresformamientu, destinada a compensar el posible efeutu perxudicial d'una sustancia estraño al organismu, ye'l conceutu básicu del metabolismu xenobiótico, siendo los fármacos les sustances xenobiótiques por excelencia. thumb|400px|Diagrama del metabolismu hepáticu de fase I ya II.
El tresformamientu puede consistir na degradación (oxidación, amenorgamientu o hidrólisis), onde'l fármacu pierde parte de la so estructura, o na síntesis de nueves sustances col fármacu como parte de la nueva molécula (conxugación). La oxidación realízase fundamentalmente poles isoenzimes del citocromo P450 no que se conoz como metabolismu de fase I. La conxugación ye la fase fundamental del metabolismu de fase II, pudiendo esistir una tercer fase o metabolismu de fase III, carauterística de los organismos pluricelulares.
Nel humanu y na mayoría de los mamíferos, el metabolismu de los fármacos realízase fundamentalmente a nivel del fégadu. Como resultáu de la biotransformación llógrense nueves sustances que reciben el nome de metabolitos. Los metabolitos pueden caltener la capacidá del fármacu orixinal pa exercer los sos efeutos, o bien vela menguada, aumentada o inclusive camudar los sos efeutos por otros distintos. Por ello fala de metabolitos activos, o inactivos. Inclusive, n'ocasiones el fármacu nun presenta actividá farmacolóxica dalguna, siendo dalgunu de los sos metabolitos los que realmente exercen la so actividá. Falar nesti casu de profármacos, y un exemplu claro son dalgunes estatines (simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los profármacos dependen del bon funcionamientu del metabolismu pa poder exercer de forma fayadiza los sos efeutos.
N'ocasiones los mesmos fármacos o dalgunos de los sos metabolitos son capaces de modificar la capacidá metabólica de les enzimes, aumentando o menguando la so actividá. Esta inducción o inhibición enzimática trai un ameyoramientu o empeoramientu de la depuración de los fármacos, y subsecuentemente un posible aumentu de la so toxicidá o bien un amenorgamientu del so efeutu. Esti fenómenu ye de gran trescendencia pa delles isoenzimes del citocromo p450, siendo oxetu de continua investigación la determinación de los sustratos y de los inductores o inhibidores de les mesmes.
La dotación enzimática vien determinada de forma xenética, esistiendo distintos niveles d'actividá en función del xenotipu. Un exemplu son los acetiladores lentos: suxetos que tienen una carga enzimática con menor capacidá pa la metilación, polo que nellos son más frecuentes les interaiciones y los casos de reaición adversa al fármacu. Estos son cuasi'l 90% de la población xaponesa, ente que ente los europeos o los africanos tán permediaos colos acetiladores rápidos. Otros exemplos pueden ser los metiladores rápidos, entemedios o lentos.
La farmacocinética estudia los mecanismos por aciu los cualos prodúcense estos tresformamientos, los texíos en qu'asocede, la velocidá d'estos procesos y los efeutos de les mesmes drogues y les sos metabolitos sobre los mesmos procesos enzimáticos. A manera d'exemplu, vease la diagrama del metabolismu hepáticu de los fármacos.
Escreción
thumb|350px|Identificación del fluxu renal a lo llargo de la nefrona.
Los fármacos son esaniciaos del organismu inalteraos (molécules de la fraición llibre) o modificaos como metabolitos al traviés de distintes víes. El reñón ye'l principal órganu excretor, anque esisten otros, como'l fégadu, la piel, los pulmones o estructures glandulares, como les glándules salivales y llagrimales. Estos órganos o estructures utilicen víes determinaes pa espulsar el fármacu del cuerpu, que reciben el nome de víes d'eliminación:
N'otres ocasiones los fármacos son esaniciaos na fiel cola que lleguen hasta l'intestín. Ellí xúnense a la fraición ensin absorber del fármacu y esaníciense coles fieces o bien pueden sufrir un nuevu procesu d'absorción y ser esaniciaos finalmente pol reñón.
Les otres víes tienen poca transcendencia, salvu pa fármacos bien concretos, como la vía respiratoria pal alcohol o los gases anestésicos, anque nel casu de la lleche materno ye d'especial trescendencia. El naciellu presenta inda cierta inmadurez de fégadu o reñones y ye más sensible a los efeuto tóxicos del fármacu. Por ello hai que conocer qué fármacos pueden esaniciase al traviés de la lleche materno pa evitalos.
Parámetros farmacocinéticos de la escreción
La farmacocinética estudia la forma y velocidá de depuración de los fármacos y los sos metabolitos polos distintos órganos excretores, en rellación coles concentraciones plasmátiques del fármacu. Pa ello precisa de la definición operativa de dellos conceutos relativos a la escreción.
Aclaramiento
Al midir la concentración plasmática d'un fármacu antes de pasar por un órganu (sangre arterial) y dempués de pasar por él (sangre venoso) si atopa una diferencia de concentraciones puede deducise que l'órganu esanició una parte del fármacu, esclariando la concentración del mesmu. Dende esta óptica, considérase'l aclaramiento como'l volume plasmático llibre totalmente de fármacu per unidá de tiempu, polo que se mide n'unidaes de volume por unidaes de tiempu. El aclaramiento, puede determinase d'una forma global («aclaramiento sistémico») o de forma individualizada pa cada vía (aclaramiento hepáticu, renal, etc.). La ecuación que recueye esti conceutu sería:
Onde CL_o ye'l aclaramiento del órganu, C_A la concentración plasmática en sangre arterial, C_V la concentración plasmática en sangre venoso y Q el fluxu sanguíneo del órganu.
Ye fácil entender que cada órganu va tener los sos condicionantes del aclaramiento, en función del so mecanismu d'aición pa realizar la depuración. No que respecta al «aclaramiento renal», vien determináu por factores como'l grau d'unión a proteínes plasmátiques del fármacu (namái se penerar el fármacu llibre), saturación de los tresportadores (la secreción activa depende de proteínes tresportadores, que son saturables), o'l númberu de nefrones funcionantes (d'onde la importancia de situaciones como la insuficiencia renal).
Nel casu del fégadu, el «aclaramiento hepáticu» ye frutu del metabolismu y por tantu ta determináu polos factores qu'alterien el mesmu según pola cantidá de hepatocitos funcionantes, lo que xustifica la importancia clínica de la insuficiencia hepática.
Estáu d'equilibriu
L'estáu d'equilibriu o concentración estable ye aquél nel que los apurras plasmáticos de fármacu permediar cola eliminación del mesmu. Ye fundamental el so cálculu pa decidir el periodu ente dosis y la cantidá de fármacu en caúna d'elles, en tratamientos enllargaos.
=
Otros parámetros Otros parámetros d'interés y yá vistos son la biodisponibilidad o'l volume aparente de distribución.
Farmacocinética Clínica
thumb|400px|Gráfica básica pa valorar les implicaciones terapéutiques de la farmacocinética. La Farmacocinética Clínica resulta de l'aplicación direuta nos pacientes de les conocencies farmacocinéticos del fármacu en cuestión y de les carauterístiques de la población a la que pertenez (o puede adscribirse) el paciente en concretu.
Clínicamente, la monitorización suel realizase por aciu la determinación de les concentraciones plasmátiques, yá que suel ser la determinación más accesible y fiable de les disponibles. Los principales criterios pa determinar les concentraciones plasmátiques d'un fármacu son:
Dellos fármacos nos que s'encamienta la monitorización farmacocinética son:
Unu de los grupos farmacolóxicos que más se desenvolvieron en rellación a les aplicaciones clíniques de la farmacocinética ye'l de los antibióticos, especialmente los aminoglucósidos y los glicopéptidos. Dientro del primer grupu, munchos trabayos con fármacos como amikacina, gentamicina y tobramicina demostraron una clara rellación farmacocinético / farmacodinámica, llogrando optimizar los réximes de dosificación. Esto foi particularmente notable en pacientes críticos o nes llamaes poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal, con carauterístiques fisiopatológicas qu'alterien parámetros farmacocinéticos d'estes drogues, vieyos, neños, neonatos, etc...). Dientro del segundu grupu, la vancomicina continua siendo oxetu d'axustes d'esquemes de dosificación sobre la base de les concentraciones séricas que se cuantifican, especialmente en tiempu previu a una próxima alministración (valle), anque n'ocasiones tamién suel ser útil la concentración que se llogra una hora dempués de rematada'l fervinchu intravenosu d'una hora de duración (picu).
Referencies
Alberts et al, Bioloxía Molecular de la célula, páx. 595, 4ª edición, Ed. Omega # Armijo JA. 2003. Farmacocinética: Absorción, Distribución y Eliminación de los Fármacos. En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, Farmacoloxía Humana, 4ª edición. Masson. Barcelona. pp: 51-79. Sheehan D, Meade G, Foley V, Dowd C (2001). "Structure, function and evolution of glutathione transferases: implications for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily". Biochem J 360 (Pt 1): 1-16. PMID 11695986.
Ramiru I d'Aragón
Ramiru I foi rei del Reinu d'Aragón dende 1035 fasta'l 8 de mayu de 1063.
Fíu de Sanchu'l Mayor, rei del Reinu de Navarra, y una moza nomada Sancha d'Aibar o Aybar, de la nobleza de les tierres d'Aibar. El so orixe illexítimu ye conocíu gracies a una historia, na que Ramiru ye l'únicu de los fíos de Sanchu qu'aida a la so muyer (incluindo los fíos d'esta). Ella, complacida, adoutalu comu fíu de so.
Depués de la muerte de Sanchu'l Mayor heriedó'l tronu'l so fíu primoxénitu lexítimu García de Náxera, que gobernaba en tol tarritoriu paternu. El so hermanu Ramiru, considerólu menor d'edá y proclamóse baiulus nes tierres que recibiera del so pá pa vivir de les rentes n'Aragón. Mui ceo s'enfrentaron na batalla de Tafalla y Ramiru anició una dinastía nueva nel reciente reinu d'Aragón. Gonzalu, que rexía les rentes reales en Sobrarbe y Ribagorza, tresfirió los derechos al so hermanu Ramiru I.
Serravalle
Serravalle ye ún de los castelli (conceyos) de San Marín. Tien una población de y una superifice de  km². A ella pertenez Dogana, la llocalidá más poblada de la Serenissima Repubblica con cerca de 7.000 habitantes.
Llenda con.
Ramiru I d'Aragón
Fuera'l matrimoniu, y enantes de contrayelu, tevo de doña Amuña un fíu natural nomáu Sanchu Ramírez (igual que'l so hermanu'l rei) que sería conde de Ribagorza.
Ramiru I casóse dos vegaes:
Martincourt (Oise)
Martincourt ye una comuña francesa del departamentu d'Oise, na rexón d'Altos de Francia. Llenda con.
Los Eros (Rozaes)
Los Eros ye una casería de la parroquia de Rozaes nel conceyu asturianu de Villaviciosa.
Martincourt (Oise)
Tien una población de y una superficie de  km².
Los Eros (Rozaes)
Situación
Allúgase a 11 km de Villaviciosa (la capital del conceyu). Ta asistiáu a un altor de 280 m.
Fuentelcésped
Fuentelcésped ye un conceyu asitiáu na provincia de Burgos, na comunidá autónoma de Castiella y Lleón (España), contorna de la Ribera del Duero, partíu xudicial d'Aranda, cabecera del conceyu del so nome.
Situación xeográfica
Tien un área de 22.424 km² con una población de 270 habitantes (INE 9876) y una densidá de 36432 hab/km².
La Villa de Fuentelcésped pertenez a la provincia de Burgos. Atópase en plenu corazón de la contorna burgalesa de la Ribera del Duero a 90 km de Burgos y a 10 km d'Aranda de Duero.
Pertenez al partíu xudicial d'Aranda de Duero.
Aportar pola autovía A1, de la cual ta a 4 km y a 150 km de Madrid.
Autovía del Norte 25px de Madrid a Irún.
Ilesia de San Miguel Arcánxel
Iglesia barroca, construyida sobre una anterior nel sieglu XVII. Trátase d'una ilesia de planta de salón, de tres naves (La mayor más ancha que les de los llaterales), coru con órganu Barrocu, capiya de la Soledá na cara norte, capiya Mayor con retablu Barrocu nel Presbiteriu y sacristía Barroca nel llau sur. Torre-Campanario del sieglu XVII que contién 6 campanes fechaes ente 1716, 1732, 1745, 1758, 1877 y 1980. (Inventarios de Campanes de Fuentelcésped: Un grandiosu templu construyíu sobre otru más pequeñu del medievu, al quedase ésti pequeñu ante'l gran aumentu de les población qu'esperimento la Villa a mediaos del sieglu XVII. La portada acovecer so un arcu que remata nuna interesada balaustrada, la torre, asitiada de cabecera, coronar con una pequeña espadaña.
Los grandes óculos que s'asomen na fachada y el campusantu colos sos árboles componen una estampa pocu corriente. Púnxose la primer piedra, na capiya mayor el 12 de xunu de 1653, acabándose la parte fundamental del templu en 1663 ( La capiya Mayor y presbíteru, los trés naves, el coru y la torre), siendo costeada la so construcción polos vecinos de la Villa tantu col so trabayu como col so dineru;
Nel interior podemos contemplar:
Otros monumentos
Esta ermita foi construyida a principios del Sieglu XVIII por Antonio García y Diego de Arce. La cortil contién una bella imaxe gótica de la Virxe de Nava. Formada por un cruceru, espaldaña, una sola nave, coru, sacristía, bóveda de lladriyu, tres retablos barrocos y púlpitu. Los retablos llaterales dedicaos a San Antonio de Padua y San José. Nel centru ta'l retablu mayor de La nuesa Señora de Nava de 1720.
Llugar devotu pa fomentar la piedá de los viaxeros; esti humilladero foi construyíu en 1618 por Benito Martínez y la so Muyer Madalena Ramírez, según reza nel pedestal que suxeta la columna. El humilladero ta formáu por dos pieces: el cruceru y una estructura de proteición o templete. La primera ye una columna toscana, alzada sobre tres graes, sostién una cruz en que les sos cares apaecen la imaxe de Cristu crucificáu y de la Inmaculada na otra. El templete presenta cuatro gruesos estribos que sofiten un teyáu de nidies aguaes, que les sos vigues lleguen a formar un pequeñu artesonado.
Adosada al Campusantu. D'una sola nave, del sieglu XVII, tien un campanillo de 1758. Foi apocayá restaurada.
Construyida nel añu 1783, consta de dos caños de diámetru risible respectu del so llargor y dimensiones de fachada y un pilón enorme con siete piedres, col so propiu rexistru. Nunca conoció amenorga nel so caudal. Podíen abrebar nella cómodamente hasta 30 caballeríes (según refieren les cróniques).
center|miniaturadeimagen|682x682px|Vista de la Fuente Grande
Llugar onde antes se llavaba la ropa; construyíes nel añu 1783, la so agua vien de la fonte; una de les poces yera pa llavar la ropa y l'otru pa esclariala, tán cubiertos por teyáu pa proteición de les llavanderes; fueron restauraos apocayá años.
Ampliu edificiu de dos altures que preside la plaza del pueblu. Data de la segunda metá del sieglu XVII. La planta baxa soportada por aciu cinco pórticos y zapates de madera que se sofiten en pilastres; y la planta cimera, frenteada con lladriyu vistu sobre que la so fachada vuela un balcón.
El Mayu allugáu na Plaza Mayor ye un teyáu sosteníu por cuatro columnes de fierro, arrodiáu d'una rexa con puerta, en que'l so interior asítiase una cruz de madera'l día 3 de mayu, como símbolu de proteición pa les colleches (cebera y viñéu), que se retira una vegada concluyeron los llabores de la vendimia.
Empezaron a construyise nel sieglu XII, gracies al esfuerciu de los habitantes del conceyu qu'escavaron les cuestes llegando a formar un gran númberu de galeríes soterrañes. Sábese que fueron utilizaes 75 bodegues, destacando na actualidá ente otres “La Cerca”, "La Beata", "Los Cabilas" y “El Cura”. En toes elles nun falta un bon vinu de collecha propia.
Na actualidá munches d'elles tán abandonaes debíu al nuevu modelu de vida, pero aun así formen parte del patrimoniu cultural y arquitectónico d'esta gran Villa.
Edificios de piedra onde se realizaba'l triáu y prensado de la uva. Güei, munchos d'ellos vuélvense a utilizar pero en merenderos. Dalgunos d'ellos entá caltienen el postigo o puerta de descarga, la pila de la uva y la del mostiu, la viga, el pilón, el husillo.
La Villa de Fuentelcésped tien un importante conxuntu d'arquiteutura popular, abondo estremada de les construcciones de la contorna riberana. Múltiples edificios tienen grandes solanes con vigues de madera llabrao o con rexes de proteición; tamién destaquen les cases con balcones volaos.
Los palombares son un bellu exemplu de l'arquiteutura popular, y amás la cría de palombos foi una actividá que contribuyó a la economía doméstica, por cuenta de que los pichones yeren un platu básicu de la dieta cárnica, y amás la palomina (les fieces) yera un abonu bien eficaz pa güertes y tierres.
L'actividá nos palombares anguaño ta escastada, sicasí inda queden dellos palombares qu'entá siguen de pies, y que a pesar de nun ser esplotaos, son testimoniu de les actividaes que, n'otra dómina, fueron vitales pa la economía doméstica y pa la subsistencia de los habitantes de la Villa.
Los palombares nun sirvíen namái pa la esplotación aviar, tamién yeren utilizaos como abellugu (mientres les nubes), y como almacén (guardábense delles ferramientes de llabranza).
Na actualidá los palombares y la so actividá formen parte del patrimoniu material ya inmaterial de la nuesa Villa.
Selmana Santa
Dempués de los oficios hai que destacar la procesión, con un penitente que visti con una túnica morada, la corona d'escayos y la cruz bueca (como Jesús). Al so llau, van dos cirineos y a lo llargo de la procesión fai los trés cayíes.
Tamién van el Cristu de la Columna, y la Virxe de los Dolores, tresportaos cada unu n'andes por cuatro "capuchones" en cada anda, y al so llau va un home cantando "la pasión" de Lope de Vega del Sieglu X y un neñu tocando la carraca.
Antes de la misa fai la procesión del "Cristu Resucitáu", na cual sáquense les imáxenes del Cristu Resucitáu y de la Virxe del Rosario, que son portaes polos "Quintos" correspondientes del añu.
Fiestes patronales de la Virxe de Nava
thumb|Danzantes de Fuentelcésped nel día de San Antonio, añu 2008 thumb|Danzantes de Fuentelcésped nel día de "la trayida", añu 2008 thumb|Danzantes de Fuentelcésped nel día de "la llevada", añu 2014. Llucen los "traxes nuevos", iguaos nel añu 2013 thumb|Procesión de la Trayida en plenu anochar. Villa de Fuentelcésped
El domingu más cercanu al día de San Antonio, 13 de Xunu. La Tradicional trayida y llevada de la Virxe, cola so celebres danzantes, d'orixe del Sieglu XVII. Ye bien popular na contorna y declarada d'Interés Turísticu Nacional. Ocho neños afatiaos con sombreros de flores baillen con palos y castañueles al son de la dulzaina
miniaturadeimagen|centro|Danzantes de Fuentelcésped nel día de San Antonio, añu 2008
A partir del mes de xineru yá s'empezar a sentir nel pueblu de Fuentelcésped los preparativos de les sos fiestes. Los mayordomos de la Virxe de Nava conviden a les persones, qu'han de ser "zarragón", "danzantes" y "anxelinos", que van participar nos distintos actos de la fiesta. A partir de la segunda fin de selmana de marzu empiecen los ensayos de les dances y asina hasta'l día de la fiesta. El "zarragón" ye un mozu que foi antes danzante, que la so misión ye enseñar el paloteo y la perfecta execución de les dances a los danzantes y tamién d'empone-yos si confunden el día de la fiesta, curiando amás de que la xente dixébrese lo suficiente pa nun fadia-yos, ayudar pa esta misión d'una tralla simbólica.
Vuelta a España 1961
La 16ª edición de la Vuelta a España apostar del 26 d'abril al 11 de mayu de 1961, con un percorríu de 2823 estremáu en 16 etapes, una d'elles doble, con entamu en San Sebastián y final en Bilbao.
Fuentelcésped
Fiestes patronales de la Virxe de Nava
Los ocho danzantes escoyer ente neños/as d'edaes entendíes ente nueve y catorce años, buscando más l'acoplamientu del neñu y el traxe, que la perfecta execución de les dances. De los ocho danzantes, cuatro van ser "guíes" del restu de los compañeros, asitiándo-yos nos cuatro esquines de la formación. miniaturadeimagen|center|Baxada de la Virxe de Nava nel día de San Antonio, añu 2008. Villa de Fuentelcésped El domingu anterior de la fiesta, nel Conceyu sortear ente les cuadrielles quien hai de llevar los santos y el xarré de la Virxe. Quince díes antes preparen les típiques rosquíes "de cañada", rellenes de miel, chocolate y piñones que van afatar el ramu qu'un devotu dona a la Virxe pal so posterior sortéu.
Tamién hai que destacar el llabor de les Muyeres del pueblu, yá que gracies a elles la fiesta puede celebrase. Elles ocúpense de vistir a la Virxe de Nava, de llimpiar el xarré, los altares, la Ermita y la Ilesia; tamién llaven los sábanos y llimpien alfombres, xarrones y candelabros; por si esto fuera pocu tamién faen de floristes y na madrugada de la trayida preparen ramos y centros de flores coles flores que se-y regalaron a la Virxe de Nava na ufrienda, curiando asina los tonos y l'espesura de los ramos, por que la ilesia quede perfecta.
El Senderu Interpretativu "La Devesa de Fuentelcésped"
El senderu interpretativu de Fuentelcésped, parte d'un camín próximu al frontón municipal y sigue hasta l'antigua estación de trenes, onde s'habilitó un cómodu aparcamientu. Ellí vas poder atopar un panel informativu que te va introducir nel percorríu y nel cual van amosase los aspeutos más relevantes de la villa de Fuentelcésped y de la ruta a siguir (llargor, desnivel, duración, dificultá y planu informativu), incluyendo les normes del visitante.
Vuelta a España 1961
El vencedor, Angelino Soler, cubrió la prueba a una velocidá media de 36,377 km/h y convirtióse, con 21 años, nel ciclista más nuevu hasta esi momentu en consiguilo
Fuentelcésped
El Senderu Interpretativu "La Devesa de Fuentelcésped"
El senderu percuerre'l monte y los viñeos na redoma de la llocalidá de Fuentelcésped, al traviés de delles paraes interpretatives indicaes coles sos respeutives señales y que pueden siguise fácilmente por aciu l'usu del cuadernín o guía d'interpretación que puedes descargate en
Vuelta a España 1961
Antonio Suárez, facer cola clasificación por puntos y Antonio Karmany axudicóse la del monte.
Fuentelcésped
Ufierta turística y Hostelera: Albergue Rural "Casa del Ermitañu"
Antigua “Casa del Ermitañu”. El so orixe data de primeros del sieglu XIX. Asitiáu xunto a la Ermita de La nuesa Señora de Nava, a 2 Km. del pueblu. La so privilexada situación ente los campos de viñéu faen d'ésti albergue un llugar aparente pa folgar ente la naturaleza. Trátase d'un edificiu rehabilitáu que consta de trés plantes:
Vuelta a España 1961
De les etapes apostaes, nueve fueron ganaes por ciclistes españoles.
Fuentelcésped
Ufierta turística y Hostelera: Albergue Rural "Casa del Ermitañu"
L'albergue tien una capacidá de 24 places. Y dispón de calefacción y agua caliente.La so escelente situación xeográfica dexa programar escursiones a zones d'importancia histórica, cultural, arquitectónica, natural y turística como son: