cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
هوني غروف
تعداد عام 2000
بلغ عدد الأسر 693 أسرة كانت نسبة 33% منها لديها أطفال تحت سن الثامنة عشر تعيش معهم، وبلغت نسبة الأزواج القاطنين مع بعضهم البعض 48.8% من أصل المجموع الكلي للأسر، ونسبة 13.6% من الأسر كان لديها معيلات من الإناث دون وجود شريك، بينما كانت نسبة 2.9% من الأسر لديها معيلون من الذكور دون وجود شريكة وكانت نسبة 34.8% من غير العائلات. تألفت نسبة 32.3% من أصل جميع الأسر من عدة أفراد يعيشون في نفس المنزل ونسبة 19.8% كانت تتألف من شخص يعيش بمفرده يبلغ من العمر 65 عاماً أو أكثر. وبلغ متوسط حجم الأسرة المعيشية 2.39، أما متوسط حجم العائلات فبلغ 3.04.
بلغ العمر الوسطي للسكان 39.0 عاماً. وكانت نسبة 25.3% من القاطنين تحت سن الثامنة عشر، وكانت نسبة 7.4% بين الثامنة عشر والرابعة والعشرين عاماً، ونسبة 24.6% كانت واقعةً في الفئة العمرية ما بين الخامسة والعشرين والرابعة والأربعين عاماً، ونسبة 19.5% كانت ما بين الخامسة والأربعين والرابعة والستين، ونسبة 18% كانت ضمن فئة الخامسة والستين عاماً فما فوق. يوجد لكل 100 أنثى 88.1 ذكر، ويوجد لكل 100 أنثى في الثامنة عشر من عمرها فما فوق 81.7 ذكر.
بلغ متوسط دخل الأسرة في المدينة 28,859 دولارًا، أما متوسط دخل العائلة فبلغ 37,266 دولارًا. وكان متوسط دخل الذكور 27,560 دولارًا مقابل 22,050 دولارًا للإناث. وسجل دخل الفرد الخاص بالمدينة 14,701 دولارًا. وكانت نسبة 12.4% من العائلات ونسبة 16.2% من السكان تحت خط الفقر، وكان من هؤلاء نسبة 22% تحت سن الثامنة عشر ونسبة 16.7% في الخامسة والستين من العمر وما فوق.
تعداد عام 2010
بلغ عدد سكان هوني غروف 1,668 نسمة بحسب تعداد عام 2010 ، وبلغ عدد الأسر 679 أسرة وعدد العائلات 449 عائلة مقيمة في المدينة. في حين سجلت الكثافة السكانية. وبلغ عدد الوحدات السكنية 805 وحدة بمتوسط كثافة قدره. وتوزع التركيب العرقي للمدينة بنسبة 77.40% من البيض و14.93% من الأمريكيين الأفارقة و0.78% من الأمريكيين الأصليين و0.18% من الأمريكيين ذوي الأصول الآسيوية و3.90% من الأعراق الأخرى و2.82% من عرقين مختلطين أو أكثر و11.57% من الهسبانيون أو اللاتينيون من أي عرق.
بلغ عدد الأسر 679 أسرة كانت نسبة 34% منها لديها أطفال تحت سن الثامنة عشر تعيش معهم، وبلغت نسبة الأزواج القاطنين مع بعضهم البعض 44.2% من أصل المجموع الكلي للأسر، ونسبة 15.5% من الأسر كان لديها معيلات من الإناث دون وجود شريك، بينما كانت نسبة 6.5% من الأسر لديها معيلون من الذكور دون وجود شريكة وكانت نسبة 33.9% من غير العائلات. تألفت نسبة 30.3% من أصل جميع الأسر من عدة أفراد يعيشون في نفس المنزل ونسبة 16.6% كانت تتألف من شخص يعيش بمفرده يبلغ من العمر 65 عاماً أو أكثر. وبلغ متوسط حجم الأسرة المعيشية 2.46، أما متوسط حجم العائلات فبلغ 3.06.
بلغ العمر الوسطي للسكان 36.9 عاماً. وكانت نسبة 26.4% من القاطنين تحت سن الثامنة عشر، وكانت نسبة 8.4% بين الثامنة عشر والرابعة والعشرين عاماً، ونسبة 24.8% كانت واقعةً في الفئة العمرية ما بين الخامسة والعشرين والرابعة والأربعين عاماً، ونسبة 24.6% كانت ما بين الخامسة والأربعين والرابعة والستين، ونسبة 15.9% كانت ضمن فئة الخامسة والستين عاماً فما فوق. وتوزع التركيب الجنسي للسكان بنسبة 47.7% ذكور و52.3% إناث.
الدوري النمساوي
الدوري النمساوي الدرجة الأولى وهو الدوري الأول في النمسا، ويشارك في الدوري 12 نادياً. تم تأسيسه في عام 1974. ويتأهل بطل الدوري إلى دور المجموعات بدوري أبطال أوروبا بينما يتأهل الوصيف إلى التصفيات التأهيلية. يعد رابيد فيينا هو الأكثر فوزاً بالدوري برصيد 32 لقباً، يليه أوستريا فيينا برصيد 24 لقباً.
بطل موسم 2022–23 هو ريد بل سالزبورغ وذلك للمرة العاشرة على التوالي والسابعة عشرة في تاريخه.
مفاعيل
المفاعيل خمسة:
ديزي ديك
ديزي ديك هي متسابقة الحدث بريطانية، ولدت في 29 مارس 1972 في أكسفورد في المملكة المتحدة.
رنا سمارة
رنا سمارة (من مواليد عام 1985) هي كاتبة أردنيّة تعيشُ في مدينة دبي حيث تعملُ كاتبة تقنيّة (عن بُعد) في شركة برمجيات تتخذُ من عمّان مقرًا لها. درست رنا اللغات الإسبانية والإنجليزية في الجامعة الأردنية. تنشر رنا مقالاتها في عددٍ من المواقع على النت كما تنشطُ عبر مواقع التواصل الاجتماعي وتكتبُ بعض النصوص في مدوّنتها. صدر لسمارة عددٌ من الكتب والروايات لعلَّ أبرزها رواية «أنتِ في عيوني» التي صدرت عن دار أزمنة للنشر والتوزيع في وقتٍ ما من عام 2009.
الحياة المبكّرة والتعليم
وُلدت رنا سمارة في العاصمة الأردنيّة عمان عام 1985 وهناك ترعرعت وعاشت. تخصَّصت سمارة في اللغات فدرست في البداية اللغة الإسبانيّة ثمّ درست لاحقًا اللغة الإنجليزيّة في الجامعة الأردنيّة.
البداية
اقتحمت رنا سمارة عالَم الكتابة والنشر والتأليف في سنّ مبكرة فترجمت بعض الكُتيّبات الصغيرة والقصيرة وقد ساعدتها دراستها الجامعيّة للغتين الإسبانيّة والإنجليزيّة في هذا. تُركّز رنا في أعمالها على المواضيع الاجتماعية حيث تُصنّف معظم رواياتها تحتَ الإطار الاجتماعي. تتناولُ سمارة عادةً في كتبها تفاصيل العلاقات العاطفية، والحياة الزوجية، والانفصال (من وجهة نظر الرجل في الغالب)، كما تتحدث عن مدى تأثير الأزمة المادية العالمية على كثيرٍ من العلاقات الإنسانية.
تقومُ رنا سمارة بين الفينة والأخرى بنشر مقالاتٍ في عددٍ من المواقع على الإنترنت وكذا في الصحف والجرائد المحليّة في الأردن وفي الإمارات العربيّة المتحدة. بالإضافةِ للمقلات، تكتب وتنشر رنا الخواطر والنصوص الشعرية على مدونتها على الإنترنت، عدا عن متابعتها الدائمة ونشرها لنصوص تكتبها على صفحتها الرسمية على موقع التواصل الاجتماعي فيسبوك.
النتاج الأدبي
يُعتبر كتاب «أنتِ في عيوني» الذي نشرتهُ الكاتبة رنا سمارة عن دار أزمنة للنشر والتوزيع (الترقيم الدولي: 9789957093709) في وقتٍ ما من عام 2009 أحد أشهر أعمال الكاتبة الأردنيّة إن لم يكن أشهرها إطلاقًا. تتناول رواية أنتَ في عيوني قصص ثلاثة أشخاص يعيشون في مدينة عمان من جيل الشباب، معبرة عن المشاعر العاطفية، الدينية، الوطنية، الإنسانية التي يختبرونها في هذه المرحلة من حياتهم. تقترب الرواية من مجتمع الشباب في الجامعة، وتصور الأحداث فيه بطريقة أقرب إلى التصوير التلفزيوني. تتناول الرواية تحديدًا قصّة زياد الصحفي والإعلامي وأستاذ الإعلام في الجامعة الذي تربطه قصة حبّ مع المحامية ريم مبينة صراعه للثبات على مبادئه في زمن لم يعد للمبدأ قيمة فيه كما ترى الكاتبة، وتتناول أيضًا قصة أحمد ورحلته في البحث عن مفهوم السعادة والأمان وتخبطه ما بين الالتزام الديني والانحراف. تتناولُ الرواية أيضًا علاقة الحب بين سامي وحنين ممثلةً الوحدة الوطنية في الأردن، كما تتطرق للمرحلة التي حدثت فيها التفجيرات في فنادق عمان، وكيف أثرت تلك التفجيرات في تغيير مسار حياة كل من الشخصيات.
آراء
تقولُ رنا سمارة أنَّ الكتابة هي شغفها في هذه الحياة، حيث تعتبرُ الكتابة وبشكلٍ أقل القراءة ما تتنفس به، وتحلمُ بأن تترك علامة فارقة في هذه الدنيا أثناء وجودها بها. تحدثت رنا في بعض أعمالها على فترة مرحلة تفجيرات فنادق عمان، وكيف أثرت هذه التفجيرات في تغيير مجرى حياة كل شخصية من الشخصيات التي وردت في روايتها.
حصلت رنا منذ بدايةِ مسيرتها المهنيّة في عالَم الكتابة على دعمِ عددٍ من الكتاب والكاتبات لعلَّ أبرزها الكاتبة عروب صبح الذي افتتحت حفل توقيع كتاب رنا الأول، بل عبَّرت عن دعمها لها إيمانها بموهبتها، كما تحدثت عن الرواية مبينة كيفية محاكاتها لقصص الشباب الواقعية في مدينة عمان. دعمَ رنا الكاتب الصحفي عبد الهادي راجي المجالي الذي أبدى في وقتٍ ما إعجابه بالإنجاز الذي استطاعت سمارة تحقيقه نظرًا لصغر عمرها وقصر تجربتها وتندفاعها للكتابة والثقافة وسط جيل منشغل بالاهتمام بالأمور السطحيّة كما قال في حوارٍ صحفيّ.
أُعجب بعض النقاد بما سمَّوه الأسلوب الفني الكلاسيكي التي تمتازُ به رنا في أعمالها بما في ذلك روايتها «أنتِ في عيوني»، كما أشاد بعضهم بلغتها الروائيّة التي لا تخلو – بحسبهم – من الشعرية والرومانسية العالية، في حين أبدى آخرون إعجابهم في كيف استطاعت الكاتبة في روايتها الأولى الكشف عن الخلل الذي يعتري مجتمع الشباب في الوسط الجامعي وعالجت قضاياهم الإنسانية واقتربت فيها من بعض القضايا الوطنية، واستشهدت في مفاصل الرواية ببعض القصائد لشعراء مثل نزار قباني ومحمود درويش ما أعطى أجواء الأحداث داخل الرواية من خلال الشخصيات التي رسمتها بدقة متناهية بعدا ثقافيا وفنيا ودلاليا كما ذكروا.
ترى رنا سمارة أنَّ تجربتها في الجامعة أثرت على نقاط عدة في رواياتها مثل المواضيع الدينية والاجتماعية والسياسية والإنسانية التي يواجهها الشباب، بل إن هذه التجربة – بحسبها – دفعتها إلى التركيز على القضايا بلا تنظير وقيم مثالية غير قابلة للتطبيق، حيث أرادتْ توصيل الفكرة بالطريقة التي يفكر بها الشباب. لا تكتبُ رنا في العادة روايات أو مواضيع سياسيّة ومع ذلك فقد تحدث في أكثر من مناسبة عمَّا تُسمّيه «الأعمال الإجرامية» التي هزت المجتمع الأردني ومشاعره، وكيف غيرت بحسبها هذه التفجيرات مجرى حياة الكثير، بل كيف لعبت هذه التفجيرات دورًا كبيرًا في تعميق الوحدة الوطنيّة.
قائمة أعمالها
هذه قائمةٌ بأبرز أعمال الكاتبة والمؤلِّفة الأردنيّة رنا سمارة:
علم التركيات
علم التركيات هو عبارة عن مجموعة من العلوم الإنسانية التي تهتم بدراسة اللغات والتاريخ والأدب والفلكلور، وعلم الأعراق من المتحدثين باللغات التركية والشعوب التركية. بما فيها الجماعات العرقية من سخا في شرق سيبيريا إلى الأتراك في منطقة البلقان والغاو في مولدافيا.
التاريخ
تنسيق معلومات أحوال سلالات القبائل التركية لأول مرة من قبل عالم اللغة التركي في القرن الحادي عشر محمود الكشقري في (قاموس اللغة التركية) Dīwān ul-Lughat it-Turk. تم تجميع قواميس متعددة اللغات في أواخر القرن الثالث عشر للتطبيق العملي للمشاركين في التجارة الدولية والحياة السياسية: قواميس كيبتشاك (كومان) - الفارسية - اللاتينية - الألمانية المخطوطة كومانيكوس، الأرمينية - كيبتشاك، والقواميس الروسية - كيبتشاك. بحلول العصور الوسطى، تركزت علم التركيات حول المؤرخين البيزنطيين / اليونانيين والسفراء والمسافرين والجغرافيين. في القرنين الخامس عشر والسابع عشر، كان الموضوع الرئيسي لعلم الترك هو دراسة الإمبراطورية العثمانية واللغة التركية واللغات التركية في أوروبا الشرقية وغرب آسيا. في عام 1533 ظهر أول كتاب تَمْهِيديّ مكتوب بخط اليد، وبحلول عام 1612 تم نشر كتاب مطبوع للقواعد النحوية بواسطة جيروم ميجيزر، تلاه كتاب المرادفات المكون من 4 مجلدات. بدأ P. S. Pallas نهج أكثر علمية في علم التركيات من خلال قواميس المقارنة لجميع اللغات والتي تضمنت مواد معجمية ولغات تركية أخرى في القرن التاسع عشر، تم تطوير علم الترك من خلال ادخال قواعد اللغة التركية وتم تحقيق أكبر انجاز في أواخر القرن التاسع عشر من خلال فك رموز نقوش Orkhon (اللغة التركية القديمة) وبحلول نهاية القرن التاسع عشر، تطور علم الترك ليشمل تخصصات معقدة مثل اللغويات والتاريخ وعلم الأعراق البشرية والآثار والفنون والأدب.
مجمع علم الترك في القرن العشرين يشمل الأنثروبولوجيا الفيزيائيةوعلم العملات وعلم الوراثة والنصوص الأبجدية التركية القديمة والتصنيف والتكوين وعِلمُ الاشتِقاق وعِلم أسماء الأعلام واشتقاقها والأسماء الجغرافية
سمحت التطورات العلمية بالتأريخ وعلم تاريخ الأشجار وعلم المعادن والكيمياء والنسيج، وغيرها من التخصصات المتخصصة في تطوير الدراسات التركية كما سمحت دراسة أعمق للمصادر القديمة بفهم أفضل للقوى الاقتصادية والاجتماعية والأسطورية والثقافية للمجتمعات المستقرة والبدوية. كشفت الدراسات اللغوية عن تعايش ما قبل القراءة والكتابة والتأثيرات المتبادلة بين مختلف الشعوب.
الاضطهاد في روسيا السوفيتية
في 9 أغسطس 1944، نشرت اللجنة المركزية للحزب الحاكم لاتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية، مرسومًا يحظر «تأريخ» كتابة التاريخ التركي. أعقب المرسوم موجة متتالية من الاعتقالات الجماعية، وسجن وقتل المثقفين في علم الترك، وخلق عدد كبير من العلماء المستبدلين، لإعادة كتابة صفحات التاريخ بشكل مصطنع وغير صحيح.
تعرض العديد من علماء علم الترك في روسيا للاضطهاد أو السجن من قبل حركة الاضطهاد السياسي لجوزيف ستالين التي حدثت خلال ثلاثينيات وأربعينيات القرن العشرين، بسبب كتاباتهم ومنشوراتهم الإسلامية. كما تعرض علماء ثقافيون آخرون، مثل علماء المصريات وعلماء اليابان للقمع السياسي، في حركة ستالين لتطهير روسيا الشيوعية من الأقليات العِرْقِيَّة التي شكلت معارضة للشيوعية.
من ناحية أخرى، جلب هذا المرسوم فوائد غير مقصودة لعلم الترك. كان أحدهما هو التطور اللغوي الفوري. هروب العلماء من روسيا الأوروبية إلى مناطق نائية، والذي جلب علماء من الدرجة الأولى إلى العديد من المناطق النائية التي تعاني من الجوع فكريا في آسيا الوسطى .العثور على ثروة من الحقائق التركية اثناء عملية البحث عن التاريخ المدفون لإعادة اختراع  التاريخ «الصحيح» وأدى إلى عدم وجود حجم طباعة يمكن أن يلبي الطلب إلى اندفاعًا في الجيل الجديد من علماء الترك ولوجيا.
مع الإعدام المادي للعلماء من المجتمع، تم تنظيم إبادة كاملة لجميع أعمالهم المنشورة وغير المنشورة في وقت واحد. تمت إزالة كتبهم من المكتبات وإتلافها من المجموعات الخاصة من قبل السكان المروعين، وتم إعدام المقالات والمنشورات، وتم تنقيح الصور المنشورة، وتم إتلاف الصور الخاصة، وتم مسح المراجع العلمية المنشورة، أو إتلاف المنشورات ذات المراجع غير المرغوب فيها. تم استرداد عدد قليل جدًا من مذكرات الرحلات الاستكشافية والمذكرات والتقارير ومسودات المنشورات في أوائل القرن العشرين.
روزا جيانيتا
روزا جيانيتا (تعرف أيضا باسم روزا جيانيتا ألبيروني؛ 11 أبريل 1945 - 3 يناير 2021) روائية وصحفية إيطالية وأستاة في علم الاجتماع.
قائمة الدول حسب المعيار الدولي أيزو 3166-3
أيزو 3166-3 هو جزء من أيزو 3166 نشرت من قبل المنظمة الدولية للمعايير والأسم الرسمي لهذا الجزء هو «الرموز التي تمثل أسماء الدول وتقسيماتها الإدارية - الجزء 3: رموز أسماء الدول المستخدمة سابقاً» وهو يحد رموز الدول التي تم إزالتها من أيزو 3166-1 منذ أن تم نشره لأول مرة في العام 1974.
التغييرات
يجري ايزو 3166 تعديلات على ايزو 3166-3 عند الضرورة، حيث يعتمد استكمال ايزو 3166-3 كلياً على استكمال ايزو 3166-1.
كافا
كافا (الفلفل المسمّم) وهي نبتة تتواجد في مناطق غرب المحيط الهادئ، وفي جزر هاواي. الاسم كافا من شعيب التوغنان والماركيسان من الأسماء الأخرى لهذه النبتة آوى ويستخدم في هاواي كذلك يسمى آفا عند شعوب الساموا، وياكونا في فيجي، ساكاو في بوهنبي، وأخيرًا مالوك أو مالوغو في أجزاء من فانواتو. جذور هذه النبتة تستخدم لاستخلاص شراب له تأثير مُهَدّئ ومُخَدّر. تستهلك الكافا من قبل حضارة البولينيزيا الراقدة على ضفاف المحيط الهادئ التي تشمل كل من جزر: هاواي وفانواتو وميلانيزيا وأنحاء متفرقة من ميكرونيزيا. (انظر canoe plants.). يستهلك الكافا كنبات مُهَدّئ للأعصاب ومُرخي، دون التأثير على الحالة العقلية، وتُعرف المادة الفعالة فيها باسم «كافالاكتون». كما أن دراسة "A Cochrane Collaboration systematic review of its evidence" توصلت إلى فعالية النبتة مقارنة مع عدم إعطاء أي دواء، بقدرتها على علاج اضطراب القلق الاجتماعي.
الخصائص
تتباين معظم اصناف نبات الكافا في تراكيز القلويات العصبية الأولية والثانوية. كما تعدّ جمهورية الفانواتو «موطن» لنبات الكافا حيث يتم زراعتها بأعداد كبيرة جداً هناك، لكنها تاريخياً كانت فقط تزرع في جزر المحيط الهادئ من هاواي والولايات الفدرالية الميكرونيزية وفانواتو وفيجي وسامواس وتونغا. بعض نبات الكافا ينبت في جزر سولومون منذ الحرب العالمية الثانية، لكن معظمها يتم استيراده. وتعدّ ايضاً محصولاً ربحياً في فانتواتو وفيجي. تزدهر شجيرة الكافا وتكبر في تربة مفككة غير صلبة حيث تسمح للتيارات الهوائية بالعبور خلالها لتصل الجذور. تنبت الكافا بعلياً حيث تتواجد الأمطار الغزيرة (أكثر من 2000 ملم/السنة). الظروف المثالية لنمو الكافا يكون في درجة حرارة 21-35 س (70-95 ف) و70-100% رطوبة نسبية، وتعدّ النبتة من المحاصيل التي تعيش في الأماكن المظلمة لأن أشعة الشمس تضر نموها خاصة في بداياته. الكافا غير قادرة على التكاثر جنسياً، وتعدّ زهور النبتة الأنثى فريدة من نوعها وهي غير قادرة على إنتاج الثمار حتى لو تم تلقيحها يدوياً، لهذا السبب يتم تكثيرها من خلال الفسائل. تقليدياً، يتم حصد النبتة كل 4 سنوات، حيث أنه كلّما زاد عمر النبتة ازداد تركيز الكافالاكتون فيها. عندما يصل طول النبتة 2 متر تقريبا تبدأ النبتة بالنّمو عرضياً وتشكّل تكتلات بنفس الطول تقريباً. ويمكن لجذور النبتة أن تصل لعمق يقارب الـ 60 سم.
السلالة والأصل
تُعدّ سلالة «أسا» في بابوا نيو غينيا أو «توداي» في هاواي واحدة من أكثر سلالات الكافا فعالية. في فانواتو، سلالة أخرى تدعى " "Tudeiكافا، تلفظ «تو داي» أي "Two-Day" أو اليومين بسبب تأثيرها الذي يُعتقد أنه يدوم ليومين وذلك لاحتوائها على نسبة كبيرة من الكافالاكتون دايهيدروميثيستيسين (kavalactone dihydromethysticin). تتكوّن النبتة من غصون قوية وسريعة النمو بعروق يتراوح لونها من الأخضر الغامق إلى الفاتح وتغطيها البقع السوداء. يخضع تصدير الكافا في فانواتو إلى تنظيم صارم، حيث يسمح فقط للسلالات الحميدة وغير الضعيفة أو شديدة الفعالية بالتصدير؛ حيث تعدّ السلالة الحميدة هي السلالة التي تستخدم للشرب اليومي دون أي تأثر على النشاطات الأخرى، وذلك كله بهدف السيطرة على النوعية. بالإضافة إلى وجود قوانين تلزم عمر النبتة القابلة للتصدير بأن لا يقل عن خمسة اعوام وان تكون قد نمت عضوياً. تعدّ سلالات كل من «بوروغوو أو بورونغورو» في جزيرة بينتيكوست، «ميلوميلو» في جزيرة أمباي (تسمى سيسي في بينتيكوست الشمالية)، و«بالاراسول» كافا في جزيرة اسبيريتو سانتو الأكثر حمداً والأفضل بين السلالات. في فانواتو تحفظ كافا تودي أو اليومين للمناسبات الخاصة ويمنع تصديرها للخارج، وتعدّ «باليسي أو Palisi» الكافا الأكثر شهرة من نوع كافا تودي أو اليومين.
يوجد العديد من سلالات الكافا في هاواي ومن أشهرها: ماهاكيا وموئي وهيوا ونيني. كان ملوك هاواي القدماء «ألائي» يطلبون ويستخدمون «الموئي كافا» وذلك بسبب تأثيره العصبي القوي لاحتوائه كميات كبيرة من الكافالاكتون كافيين، وكانت تعدّ نبتة مقدسة حيث لا يجربها ويستخدمها إلا أصحاب السلالة الملكية ومن سواهم كان يعاقب بالموت إذا استخدمها. التقديس للهيوا في هاواي القديمة واضح في هذا الجزء من الاغنية المسجلة من قبل ن.ب.اميرسون واقتبست من قبل هاندي أند هاندي حيث يشير إلى شعور الكومو هولا عندما يشرب كأس من الآوا المخمرة المقدسة والمستخلصة من جذور الآوا السوداء الصلبة (آوا هيوا) وهو «انه يرى الحقيقة بام عينها حيث لا مكان للكذب والاشاعات، وكلما توغل أكثر في النبتة السوداء كأنما تترائى له الأحلام بالاله المبجل». هنالك سلالات أخرى توجد في فيجي وتونغا وساموا.
المكونات
تحتوي جذور الكافا الطازجة تقريباً على 80% من الماء بينما تحتوي الجذور الجافّة على ما يقارب 43% نشاء، 20% الياف، 15% كافالاكتون ، 12% ماء، %3,2 سكريات، 3,6% بروتينات و3,2% معادن. كما يكون محتوى الكافالاكتون أكبر ما يمكن في الجذور ويقل عند الصعود إلى اجزاء النبتة العلوية بنسب تتراوح بين 15% ، 10% ، 5% في كل من الجذور والجذع والسيقان على الترتيب.
المحتويات
إلى يومنا الحالي تم اكتشاف 18 نوعاً مختلفاً من الكافالاكتون (أو الكافابايرون) و15 منها تمتلك خصائصاً فعالة. لكن 6 منها هي التي تعطي أكثر من 96% من الخصائص الدوائية للنبتة وهي: الكافين ودايهايدروكافين وميثيستيسين وديهيدروميثيستيسين ويانجونين وديسميثوكسيياجونين وتم تحديد بعض المكونات القليلة الأخرى منها: 3 أنواع من الكالكون وفلافوكافين «أ» و«ب» و«ج»، بالإضافة إلى المادة القلوية السمية: بيبرميثستين.
الديناميكا الدوائية
بعد دراسة مكونات نبتة الكافا تم ملاحظة التفاعلات التالية منها: •تحفيز بدء عمل مستقبل ال«غابا أ أو GABAA» (من خلال الكافين والديهيدروكافين والميثيستين والديهيدروميثيستين واليانجونين). •تثبيط إعادة استخدام النورابينيفرين (من خلال كافين والميثيستين) أيضا احتمالية تثبيط الدوبامين (من خلال الكافين والديسميثوكسيياجونين). •دعم عمل المستقبل CB1 (من خلال اليانجونين). •تثبيط قنوات الصوديوم والبوتاسيوم المبوبة بالجهد الكهربائي (من خلال الكافين والميثاستسين). •التثبيط القابل للإزالة للانزيم Monoamine oxidase B (من خلال الست كافالاكتونات الاساسية). كما يوجد تقليل ملحوظ في التأثيرات التثبيطية لل muscimol (محفز لمستقبِل غابا GABA A) في انوية الخلايا الاحادية لأدمغة الفئران (من خلال كافالاكتون ودايهيدو كافين). كذلك زيادة مستوى الدوبامين في الأنوية المتكئة في الفئران (من خلال تراكيز عالية من الكافين والديسميثوكسيياجونين). إضافة إلى ذلك، تم ملاحظة التفاعل المباشر لخلاصة اوراق نبات الكافا (و الذي اثبت انه أكثر فعالية من خلاصة الجذور) مع مستقبلات غابا GABA من امثلتها مستقبلات GABA A ومستقبل D2 ومستقبلات الاوبيويد «μوδ» ومستقبلات H1 وH2. ] كما تحفز تفاعلات ضعيفة مع مستقبلات 5-HT6 و5-HT7 وموقع البينزوديازبين في مستقبلات GABA A. تحفيز مستقبلات GABA A هو المسؤول عن التأثيرات الاضطرابية للكافا، بينما ارتفاع نسبة الدوبامين في انوية الخلايا والتحفيز لمستقبِل الأوبيويد μ هما المسؤولان عن التأثيرات الانتشائية للنبتة. لكن بعض الدراسات على الفئران استنتجت ان مثبط مستقبل غابا أ «الفلومازينل» غير قادر على عكس التأثيرات الاضطرابية للكافا مما يطرح احتمالية وجود بديل يعمل كذلك في النبتة. غير ان الاستخدام الطويل والمكثف لنبات الكافا لا يؤثر على القدرات العقلية أو الحسية للاشخاص لكنها تؤدي إلى رفع مستويات بعض انزيمات الكبد.
طرق الكشف
يتم الكشف عن استخدام الكافا من خلال الطب الشرعي، بإيجاد كميات من الكافاين في عينات دم المستخدمين، كما ان نواتج الايض الخارجة في البول اهمها الكافاين الكحولي يمكن الكشف عنه خلال 48 ساعة.
تجفيف جذور الكافا في قرية لوفوني، اوفالاو، فيجي.
خلطات تقليدية
تستهلك نبات الكافا في مناطق المحيط الهادئ مثل بولينيزيا وفانواتو وميلانيزيا وبعض اجزاء من ميكرونيزيا واستراليا. تقليديا، يحضر نبات الكافا من خلال مضغ أو طحن أو طرق الجذور. يكون الطحن من خلال الطرق اليدوي للجذر بعصى مخروطية من المرجان البحري الميت، حيث تشكل اليد الهاون في حين يشكل المرجان المطرقة. يخلط مطحون الجذور واللحاء بقليل من الماء فقط دون إكثار، حيث يحرر الجذر الطازج الرطوبة من داخله لهذا لا نكثر من الماء. الطحن يتم باستخدام حجراً كبيراً مربوطاً على جذع صغيرة. بعد ذلك كله يضاف الماء البارد على النبات المستخلص ويستهلك باسرع ما يمكن. يتكون مستخلص نبتة الكافا من مستحلب الكافالاكتون في النشاء واللبن. يكون للمستخلص طعماً لاذعاً ويمكن تحديد ما ان كان قدد تم تحضيره باستخدام نبات طازج أو مجفف من خلال رائحته العبقة ويكون لونه رمادي إلى اخضر حليبي. كما ان الكافا المحضرة بالطريقة التقليدية أكثر فعالية من الكافا المصنعة. التأثير الأقوى للكافا ينتج عند مضغها حيث تنتج جزيئات صغيرة جدا، يعدّ الكافا الطازج وغير المجفف الأكثر قدرة على اعطاء التأثير. كما تعتمد قوة التأثير على الفصيلة وعلى طريقة الزراعة، لاحظ كثيرون أن خلط مسحوق الكافا مع الماء الساخن يعطي مشروب بتأثير أقوى. في فانواتو يتبع شراب الكافا عادة بعد فترة بوجبة ساخنة أو الشاي، حيث تكون المكونات الميقظة والمهلوسة قد امتصت، ولا يضاف أي منكهات على الشراب. يكنّي السكان المحليين في مقاطعة مادانغ في بابا نيو غينيا الشراب باسم «الكونياك الطبيعي». وفي فيجي يشتهر شراب «جروج GROG» الذي يحضر من خلال خلط مسحوق نبتة الكافا المجففة تحت اشعة الشمس مع الماء البارد ويقدم داخل نصف حبة جوز هند فارغة يطلق عليها اسم «بيلو»، الجروج مشروب مشهور جداً في فيجي خاصة بين الشباب ويقدم في التجمعات والجلسات الاجتماعية. شرب الجروج يولد النمنمة خاصة باللسان كذلك الاسترخاء لدى شاربيه، ويتبع بمشروب حلو أو وجبة حارة.
تحضير جذور الكافا ليتم استهلاكها في قرية أسانفاري في جزيرة مايوو، فانواتو
الصناعات الدوائية
الصناعات الدوائية والعشبية تستخلص الكافالاكتون من نبات الكافا باستخدام مذيبات من مثل ثنائي اكسيد الكربون فوق درجة الحرارة الحرجة والاسيتون والايثانول لصناعة الحبوب الدوائية بنسبة 30% إلى 90% من الكافالاكتون.
ثقافة الكافا
يعدّ الكافا جزء من الثقافات الدينية والطبية والسياسية والاجتماعية عبر مناطق المحيط الهادئ، ولنبات الكافا مكانتها المتميزة والمهمة في هذه المناطق، مثلاً في فيجي يوجد هنالك احتفال رسمي للكافا ويسمى «احتفال ياكونا»، حيث يتضمن العديد من الفعاليات الاجتماعية والسياسية والدينية المهمة، وتكون طقوس الياكونا متبوعة بحزمة من جذور الكافا كهدايا للمحتفلين وشرب لمستخلص الكافا.
لافتة تبين منطقة مرخصة لزراعة الكافا في ييركالا، في مناطق شمال استرال
تأثيرات الاستهلاك
تعتمد تأثيرات مشروب الكافا على نوعية النبتة وكميتها، حيث ان الشراب القوي يعطي نتائج اسرع من غير تحفيز، فتصبح عيون الشارب أكثر حساسية ومن ثم يشعر الشخص بالنعس ويستغرق بنوم عميق وخالي من الأحلام خلال 30 دقيقة ويكون النوم عادة مريح وطردي مع كمية الكافا المستهلكة. ويعاني مستهلكي نبتة الكافا ليلا من الكسل في اليوم التالي حيث يمكن اعازة ذلك إلى عمر النصف الطويل للكافالاكتون الذي يقدر ب 9 ساعات تقريباً.
الفعالية
كشفت بعض الدراسات على ان مستخلص الكافا يحتوي على قدرة مهدئة مقارنة مع عدم اعطاء أي دواء لمعالجة الاضطرابات العصبية. كما ان الكافا ممكن ان تكون بديلا لبعض الادوية المهدئة من مثل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقة tricyclic antidepressants والبينزوديازبين. في دراسة ما بينت ان استخدام 150 مغ/اليوم من مستخلص الكافا المعيّر 1490 WS في جرعات مقسمة لاربع اسابيع كان فعالاً في تقليل أعراض الاضطرابات العصبية لكنه ليس أفضل بكثير من جرعة 300 مغ/اليوم مقسمة على جرعات والتي أجريت في دراسات أخرى. معظم هذه الدراسات استخدمت مستخلص الكافا المعير 1490 WS والذي يحتوي على 70% من الكافالاكتون.
حزمة جذور الكافا التقليدية في فيجي
السمية والأمان
في 2001، ازداد القلق حول أمان الكافا في الاستخدام، مما ادى إلى وضع انظمة وقوانين في بلاد عدة لاستخدامه، كما تم وضع تقارير من CDC وFDA الولايات المتحدة الأمريكية. لكن اغلب التخوفات كانت تتعلق باعداد صغيرة من التقارير التي ذكرت حالات من تسمم الكبد سببها استهلاك منتجات متنوعة من نبات الكافا. لكن العديد من العلماء والأطباء أقروا ضعف هذه التقاريربالاشارة إلى ان معظم الحلات النادرة لتسمم الكبد والتي تم رصدها كانت لأشخاص مدمنين على استخدام الكحول أو المخدرات أو أدوية تسبب هذا التسمم. في العاشر من حزيران من عام 2014 إعادة المحكمة الألمانية العليا الانظمة المتعلقة بنبتة الكافا لعام 2001 حيث قضت المحكمة ان الاخطار المترتبة على استخدام النبتة غير واضحة وغير ملحوظة، حيث ان هذا الرأي معتمد على العدد القليل من حالات التسمم (3 حالات) من الاعداد الهائلة التي تستخدم الكافا بكميات كبيرة تقدّر بملايين الجرعات يوميا.
و استناداً لبحث شامل لشومان في 2014 ان «بغض النظر عن التأثيرات السمية للكافا على الكبد في المختبر وعلى الحيوانات غير ان الحالات على مستخدمي الكافا عبر التاريخ في الحضارة الغربية قليلة جدا وربما نادرة، وانه في حال ثبتت في أحد مستخدميها حالات تسمم الكبد فان استخدام الكافا يصاحبة الاستخدام المفرط للادوية والمخدرات والكحول التي قد تكون هي السبب الاساسي لهذه الحالات، مما يعني ان تسمم الكبد بسبب الكافا نادر جدا بما يقارب حالة واحدة من كل 60-125 مليون حالة». تم ادراج عدة من مكونات نبات الكافا كمواد سامة خاصة البيبرميثيستين والفلافوكافين ب. لكن اعتماداً على دراسات ألمانية ان البيبرميثيستين لا يسبب تسمم الكبد، وانه يوجد بكميات قليلة من الاوراق بنسبة 0,2% كما انه يوجد بكميات اقل بمئة مرة في اوراق النباتات الغربية. بالنسبة ايضاً للفلافوكافين ب فانه لا يعد أحد مستخلصات الايثانول في الأصناف الحميدة، ولا يستخلص بكميات كبيرة فلا يمكنه ان يسبب أي اذى للكبد. كما ان حلات التسمم النادرة من الكافا تعزى لتلوث النبتة بالافلاتوكسن أو أي عفن اخر مسبب لتسمم الكبد، لكن الدراسات متواصلة على هذا الموضوع. بيانات أخرى تقترح ان الحالات النادرة للتسمم تنتج لسبب أيضي داخلي في الجسم، حيث انه يوجد ثلاث طرق تم اقتراحها لتسمم الكبد من الكافالاكتون: تثبيط السيتوكروم P450، انخفاض محتمل في محتوى الكبد من مادة الجلوتاثيون، والأكثر تأثيراً تثبيط عمل انزيم السيكلوأوكسيجينيز. بعد التحليل تم الكشف ان خلاصة الكافا لاتشكل أي سُمّية مباشرة لكن التأثيرات والتفاعلات مع المركبات الأخرى قد تكون كبيرة. في ضوء ذلك تم توثيق عدة تفاعلات جانبة مع ادوية أخرى منها ادوية الصرع والكحول والمهدئات من مثل البنزوديازبين وادوية الاضطرابات العصبية والليفودوبا ومدرات البول والادوية التي تتم عملية ايضها من خلال CYP450 في الكبد. بعض التفاعلات الجانبية للنبتة، لكن ليس للحصر، منها: الكحول تم توثيق احتمالية حذوث تأثيرات منومة اضافية عند استخدام الكافا والكحول معاً على فئران التجارب. ولكن هذه التأثيرات لم يتم دراستها على البشر. مع ذلك اثبت ان الكافا وحدها لها تأثير منوم على البشر. واستناداً للوظائف الاستيعابية فان الكافا لها مفعول اضافي لتقليل القدرة العقلية عند استخدامها مع الكحول مقارنة مع استخدام الكحول وحده.
محفزات الدوبامين – الليفودوبا تعدّ ظاهرة "on-of" من أكثر الاثار الجانبية لليفودوبا ضرراً بمريض البارنكينسون الذي يستخدمه كعلاج له، حيث ان هذه الظاهرة تكون على شكل فترات من الراحة "on" والعلاج المؤقت للرجفات لكنه تتبعها فترات أخرى معاكسة "off" تعيد الرجفات للمريض وتتناوب حالة المريض الذي يعالج بالليفودوبا بهذه الظاهرة وقد وجد ان استخدام الكافا اثناء العلاج بالليفودوبا يزيد من احتمالية حدوث هذه الظاهرة ويزيد عدد مرات حدوثها. الا ان هنالك بعض الدراسات الأسترالية التي وجهت الخلاف إلى ان المجموعات السكانية التي تستهلك الكحول بشكل كبير وتعاني من اوضاع صحية متدنية بالاصل. حيث أن الاستخدام المكثف للكافا في الجماعات الأسترالية التي تقطن في شمال البلاد«آرنيم لاند» ادى إلى المزيد من حالات تدني الصحة العامة مع وجوه منتفخة وطفح جلدي مقشر وارتفاع بسيط في ردة الفعل من قبل اوتار الركبة. في تحليل عام 2012 لحالات تسمم الكبد في شتى انحاء العالم كان المسبب الاساسي هو العفن في منتجات الكافا.
1046 (عدد)
1046 هو عدد صحيح، يلي العدد 1045 وويسبق العدد 1047.
سونار (شركة)
سونار سلام شركة إنتاج موسيقى مصرية تأسست في عام 1980 من قبل رجل الأعمال المصري «هاني ثابت» ساهمت باكتشاف العديد من المواهب الشابة وأنتجت العديد من الأعمال للعديد من نجوم الفن المصري بدأت علاقة حميد الشاعري وحكيم، حينما قدمه الكابو عام 1992 إلى شركة “سونار” للإنتاج الفني والتي كانت تعتبر أكبر شركة إنتاج وقتها، حيث يعد حكيم أول وأكبر اكتشافات “الكابو” في مجال الغناء الشعبي، والتي أصدرت له أول ألبومًا غنائيًّا بعنوان “نظرة”، وحقق نجاحا وانتشارا كبيرا، ليتعاونا سويا مجددا في عام 1994 في ألبوم “نار” والذي كان بمثابة انطلاق شهرة حكيم في مصر وتكوين قاعدة جماهيرية له.
نيرفا (ولبة)
بلدية نيرفا (بالإسبانية: Nerva) هي بلدية تقع في مقاطعة ولبة التابعة لمنطقة أندلوسيا جنوب إسبانيا.
الديموغرافيا
بلغ عدد سكان بلدية نيرفا 5.831 نسمة عام 2011 (وفقاً للمعهد الوطني الإسباني للإحصاء).
أنتوني كوسمو
أنتوني كوسمو هو لاعب اللاكروس كندي، ولد في 6 أكتوبر 1977 في ميسيساغا في كندا.
منشأ الحركة
منشأ الحركة كتلة من حمض نووي ريبوزي منقوص الأكسجين حلقي ضمن متقدرة ضخمة تحوي نسخاً متعددة من جينوم المتقدرة. لا يُصادف منشأ الحركة إلا عند الأوليات من صف ذوات منشأ الحركة. يتوضع منشأ الحركة عادةً بالقرب من الجسم القاعدي للسوط مما يوحي بأنه وثيق الارتباط بالهيكل الخلوي.
من الأمثلة على الكائنات التي لديها منشأ حركة المثقبيات والليشمانيات.
إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة)
إدارة الغذاء والدواء (FDA أو USFDA) هي وكالة تابعة لوزارة الولايات المتحدة لخدمات الصحة وحقوق الإنسان، واحدة من الإدارات التنفيذية الفيدرالية بالولايات المتحدة. إدارة الاغذية والأدوية هي المسؤولة عن حماية وتعزيز الصحة العامة من خلال التنظيم والإشراف على سلامة الأغذية، ومنتجات التبغ، والمكملات الغذائية، والعقاقير الطبية والأدوية المباعة فوق الطاولة واللقاحات والمستحضرات الصيدلانية البيولوجية، وعمليات نقل الدم والأجهزة الطبية الباعثة للأشعة الكهرومغناطيسية (ERED)، والمنتجات البيطرية ومستحضرات التجميل.
مقدمة
وزارة الصحة والخدمات الإنسانية هي من كبرى الوزارات في حكومة الولايات المتحدة، ففي السنة المالية 2000 بلغت ميزانيتها 395 مليار دولار وفاق عدد موظفيها 61000 موظف، والوزارة مسؤولة عن نشاط 11 قسماً عاملاً، بما فيها إدارة الغذاء والدواء FDA ، [أما بقية الأقسام فهي؛ معاهد الصحة الوطنية National Institutes of Health ، مراكز الوقاية من الأمراض وضبطها Centers for Disease Control and Prevention ، وكالة سجلات المواد السامة والأمراض Agency for Toxic Substances and Disease Registry ، خدمات الصحة الهندية Indian Health Service ، إدارة الخدمات والموارد الصحية the Health Resources and Services Administration ، إدارة خدمات الصحة العقلية والمواد المسببة للإدمان Substance Abuse and Mental Health Services Administration ، وكالة أبحاث وجودة الرعاية الصحية Agency for Healthcare Research and Quality ، إدارة تمويل الرعاية الصحية Health Care Financing Administration ، إدارة الطفل والأسرة the Administration for Children and Families ، إدارة الشيخوخة Administration on Aging] ، ورغم أن إدارة الغذاء والدواء FDA لها ميزانية متواضعة نسبياً حيث تبلغ 1,1 مليار $ وفيها 9000 موظف، فإنَّ سلطتها وتأثيرها واسعان. وإدارة الغذاء والدواء تنظم ما قيمته تريليون دولار من المنتجات التي تباع في الولايات المتحدة، وهذا يعادل ربع ما يشتريه المستهلك الأمريكي سنوياً، وتؤثر قراراتها على 95000 عملاً تجارياً ينتج بضائع تخضع للتنظيم من قبل إدارة الغذاء والدواء، وتعمل أنشطة إدارة الغذاء والدواء لتحقيق: 1-	أمان الأغذية وعدم انتقاصها؛ وأنّ كلٍ من الأدوية البشرية والبيطرية، والمنتجات البيولوجية الإنسانية، والأجهزة الطبية فعالةٌ وآمنة. وأن مواد التجميل آمنة كذلك. والتحقق من أن المنتجات الاستهلاكية الباثة للإشعاع (موبايل مثلاً) آمنة. 2-	التحقق من أن المنتجات الخاضعة للتنظيم تُقدم بشكل صادق ودقيق وواضح honestly, accurately, and informatively 3-	وأنَّ المنتجات الخاضعة للتنظيم متوافقة مع قرارات إدارة الغذاء والدواء وإرشاداتها، ويتم التعرف على المخالفات وإصلاحها، ويتم سحب أي منتج غير آمن أو غير شرعي من السوق. يرأس إدارة الغذاء والدواء مفوض يعينه وزير الصحة والشؤون الإنسانية، ويوافق عليه مجلس النواب. ويضم مكتب مفوض الإدارة ثمانية مكاتب فرعية، وهي المجلس الرئيسي Chief Counsel ؛ ومكتب تكافؤ الفرص Equal Opportunity ؛ وقاضي القانون الإداري Administrative Law Judge ؛ والمفوض المساعد الرئيسي Senior Associate-Commissioner ؛ ومكتب العلاقات الداخلية والدولية International and Constituent Relations ؛ ومكتب السياسة، والتخطيط، والتشريع Policy, Planning, and Legislation ؛ والإدارة والنُظم Management-and Systems ؛ والتواصل العلمي والتنسيق Science Coordination and-Communication.
ويقوم مكتب مفوض الإدارة بالإضافة لذلك بتوجيه أنشطة خمس مراكز مسؤولة عن كثير من الأنشطة التنظيمية الرئيسية للوكالة. وهي: Center for Biologics Evaluation and Research (CBER); Center for Devices and Radiologic Health Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Food Safety and Applied Nutrition National Center for Toxicological Research توجه المراكز الثلاثة الأولى أنشطة تؤدي لتوفر كثير من المنتجات العلاجية – كالأدوية، والمواد البيولوجية، والأجهزة – والتي تستخدم لعلاج المرض البشري والوقاية منه، ويوجّه مفوض إدارة الغذاء والدواء أيضاً أنشطة مكتب الشؤون التنظيمية Office of Regulatory Affairs وهو الجهة المسؤولة عن تنفيذ أنشطة إدارة الغذاء والدواء، ويشرف على أنشطة أكثر من 11000 مفتش ميداني. إن أنشطة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية معقدة وصعبة ومبنية على العلم وتتغير باستمرار وفق الحاجات والتطلعات المجتمعية. وهذا المقال يلقي نظرة عامة مختصرة على هذه الأنشطة، مع إدراكنا لحاجتنا إلى دراسة وتحليل معمقين لنفهم تماماً ونصل إلى ما وراء أعمال إدارة الغذاء والدواء من شروط علمية وتقنية وتشريعية، وقد طبعت كثير من المقالات والكتب في وصف التفويض التنظيمي والتشريعي لإدارة الغذاء والدواء.
قانون الغذاء والدواء ومواد التجميل
تعمل إدارة الغذاء والدواء FDA وفق بنود القانون الفدرالي للغذاء والدواء ومواد التجميل Federal Food, Drug & Cosmetic Act (FFDCA) ووفق قانون خدمات الصحة العامة Public Health Service Act ووفق قوانين أخرى.
قانون خدمات الصحة العامة
توجد مجموعة قوانين فدرالية إضافية مهمة أسبق بالوجود من القانون الفدرالي للغذاء والدواء وهي تتصل بتنظيم المواد البيولوجية، فبعد توفي 12 طفلاً نتيجة استعمال مضاد توكسين الدفتريا سيء الجودة، ظهرت قوانين فدرالية في عام 1902 ألزمت بترخيص المنتجات البيولوجية، وتقوم إدارة الغذاء والدواء بتنظيم هذه المنتجات البيولوجية وفق مواد قانون خدمات الصحة العامة، والذي يعرف المنتج البيولوجي بأنه: فيروس أو مصل علاجي (سيروم)، توكسين، مضاد توكسين، لقاح، دم، مكون للدم، أو مشتق، منتج محسس allergenic ، أو منتج مشابه أرسافينامين أو مشتق له؛ ويمكن أن يطبق للوقاية أو العلاج أو الشفاء من مرض أو حالة مرضية لكائن بشري. وتشتق المنتجات البيولوجية عادة من الكائنات الحية، ونظراً لأنها تسمى أدوية و/أو أجهزة فهي تخضع لبنود الغش واللصاقة المضللة ومتطلبات التسجيل الموجودة في القانون الفدرالي للغذاء والدواء FFDCA adulteration, misbranding, and registration. وقد توسعت أهمية تشريع 1902 مع ظهور منتجات علاجية مصنعة بأساليب التقنية الحيوية بإعادة تركيب شريط الدي أن إيه recombinant biotechnology وهذا المنتجات تدرج في أحكام قانون خدمات الصحة العامة باعتبارها منتجات مشابة analogous وقد تخضع لأحكام مركز تقييم وأبحاث المواد البيولوجية، وتسمح الاتفاقات بين المراكز إدارة الغذاء والدواء بالمراجعة والموافقة على الأدوية والبيولوجيات المنتجة بالتقنية الوراثية بإعادة التركيب في مراكز أخرى أيضاً.
اللوائح التنظيمية
تنفذ FDA المواد القانونية الموجودة في القانون الفدرالي للدواء والغذاء، وفي قانون خدمات الصحة العامة PHS والقوانين ذات الصلة وتستخدم لذلك اللوائح التنظيمية؛ وهي قواعد تتصف عادة بقوة القانون، وتقدم تفصيلات أوضح لكيفية إجراء التاجر أو المصنع لعملية تقديم المعلومات للإدارة بحيث تكون متسقة مع القانون. فمثلاً نجد أن شرط إجراء تجارب كافية ومضبوطة جيداً الوارد في تعديل 1962 على القانون الفدرالي للغذاء والدواء تم تفصيله في قرار تنظيمي قدمت فيه عبارات أوضح عن ما الذي يشكل دراسة كافية ومضبوطة جيداً. ومن القرارات التنظيمية المهمة الأخرى التي صدرت في العقود الأخيرة عن إدارة الغذاء والدواء: القرار التنظيمي لعام 1981 حماية العناصر البشرية في التجارب Protection of Human Subjects ، والإقرار المبني على المعرفة Informed Consent ، معايير مجالس مراجعة المؤسسات Standards for Institutional Review Boards وهذه القرارات التنظيمية توضح وتحدد متطلبات الإقرار المبني على المعرفة، ومتطلبات مجالس مراجعات المؤسسات بغرض حماية العناصر البشرية المشاركة في الدراسات الخاضعة لتنظيم إدارة الغذاء والدواء)، ومنها القرارات التنظيمية المعدة لتسريع توفير الأدوية التجريبية والأدوية الحاصلة على الموافقة لمعالجة أمراض مهددة للحياة كالإصابة بفيروس الإيدز، والسرطان . 1987 الاستخدام العلاجي لأدوية تجريبية جديدة Treatment Use of Investigational New Drugs, 1988إجراءات لأدوية الجزء الفرعي Procedures for Subpart E Drugs, 1992، الموافقة المسرعة Accelerated Approval, 1992، آلية متابعة المسار بالتوازي Parallel-Track Mechanism وتوجد لدى الإدارة آلية عامة تسمح للجهات المهتمة برؤية القرارات الأساسية والتعليق عليها (تعميم بلاغ عن وضع قاعدة مقترحة) والتعليق على المسودة (وضع قاعدة مقترحة) والتعليق كذلك على القرارات التنظيمية لـFDA قبل إصدارها النهائي (القاعدة النهائية). وتحكم كل الآلية هذه مواد القانون الفدرالي للإجراءات الإدارية وكذلك يحكم هذا القانون استجابة الوكالة للتعليقات الشعبية. تنشر اللوائح التنظيمية لإدارة الغذاء والدواء وتحدث سنوياً في مجموعة اللوائح التنظيمية الفدرالية Code of Federal Regulations (CFR).
إرشادات قطاع الصناعة
تستخدم إدارة الغذاء والدواء وثائق الإرشاد كأداة لتوضيح الأساليب التي تمكن الصناعة الخاضعة للأنظمة والجماهير عموماً من الالتزام بالقوانين المطبقة والقرارات التنظيمية النافذة، واستخدمت الوثائق الإرشادية عبر السنين تحت مسميات كثيرة، ولكن إدارة الغذاء والدواء بدأت بإنتاجها بشكل منتظم منذ منتصف الثمانينات كواحدة من ثلاث مراحل من مسعى شامل لتحسين آلية الموافقة على الدواء التجريبي الجديد، والموافقة على الاستخدام الجديد لدواء سابق IND/NDA
تساعد الإرشادات الجهات الراعية ومقدمي الطلبات على فهم كيفية صياغة الطلبات وما يجب أن تحوي من معلومات، وكيفية التزام الصناعة الخاضعة للتنظيم بالتوجيهات التنظيمية الصادرة، وتساعد على فهم كيفية إجراء التفتيشات، وكيفية الاستجابة للأنشطة التنظيمية الأخرى الكثيرة. وقد ازداد استخدام الإرشادات كنتيجة لوجود أنشطة التنسيق الدولية؛ مثل مؤتمر التنسيق الدولي للمتطلبات الفنية الخاصة بتسجيل الأدوية المعدة للاستخدام البشري والمؤتمر الدولي للتنسيق حول المنتجات البيطرية، وفريق عمل التنسيق الدولي للأجهزة Global Harmonization Task Force for devices. ونشرت الوكالة وثيقة ممارسات الإرشاد الجيدة عام 1997 لتسهيل تطوير وإصدار واستخدام وثائق الإرشاد، وقد حددت هذه الوثيقة الغاية والتعريف والآثار القانونية للإرشادات، وكذلك حددت إجراءات التطوير وعناصر الجودة وكيفية التنفيذ والنشر وتقديم الطعون الخاصة بإرشادات الوكالة. والتزمت الوكالة بنشر عناوين الإرشادات المحتملة الصدور أو الوثائق الخاضعة للتطوير أو المراجعة خلال السنة القادمة، وذلك كل 6 أشهر كجزء من هذا المسعى. والتزمت بطلب التعليق من الجمهور بخصوص أفكار إضافية للإرشاد الجديد أو مراجعات للإرشاد القائم (63 FR 59317). لقد أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية خلال السنوات السابقة الكثير من الإرشادات لمساعدة الجهات الراعية ومقدمي الطلبات، ورغم أن إرشادات الإدارة لا تملك قوة القانون فهي تدل على قرار الوكالة الأمثل بخصوص نوع وحجم المعلومات المطلوبة بحيث توافق متطلباتها القانونية والتنظيمية. ولا يلزم الصناعات والتجارات الخاصة اتباع توصيات إرشادات الوكالة، إن رغبت باعتماد طرق أخرى بديلة مقبولة من إدارة الغذاء والدواء .وتقوم إدارة الغذاء والدواء استجابة لقانون التحديث عام 1997 بتحويل وثيقة ممارسات الإرشاد الجيدة إلى قرار تنظيمي.
إرشادات موظفي المراجعة
رغم أن معظم إرشادات إدارة الغذاء والدواء موجهة لقطاع الصناعة الخاضع للتنظيم يوجد بعض الإرشادات المخصصة داخلياً لموظفي المراجعة في الوكالة على شكل وثائق الممارسات الجيدة للإرشاد. وتعطي توجيهات لكادر المراجعات في إدارة الغذاء والدواء بخصوص كيفية إجراء مراجعة طلب أو ملحق بشكل متسق وجودة عالية وزمن ملائم. ويمكن اعتبار وثائق الممارسات الجيدة للإرشاد أحد عناصر سلسلة ضبط الجودة، والتي تشمل المتابعة الإشرافية الثانية والثالثة بعد المراجعة الأولية. كما تشمل النماذج الجاهزة للمراجعة، والتدريب، والإجراءات التنفيذية المعيارية الداخلية، والكثير من المبادرات الأخرى أيضاً. وتكمل وثائقُ المراجعة الجيدة إرشاداتِ الوكالة وتصاغ وفق وثيقة الوكالة للممارسات الجيدة للإرشاد. وعلى الرغم من توجيه ممارسات المراجعة الجيدة وإجراءات التنفيذ المعيارية الداخلية إلى موظفي الوكالة، لكنها تملك أهمية كبيرة للصناعة الخاضعة للتنظيم، وتفيد كوسيلة معززة لشفافية وظائف الوكالة تجاه الجهات المسؤولة عن الدواء، ومقدمي طلبات ترخيص الأدوية، والجمهور عموماً.
تنظيم الدواء في إدارة الغذاء والدواء الأمريكية
يعرف القانون الفدرالي للدواء والغذاء ومواد التجميل FFDCA الأدوية بأنها «المواد التي يقصد من استخدامها تشخيص أو شفاء أو تخفيف أو معالجة أو وقاية من مرض في الإنسان أو غيره من الحيوانات» وهي «المواد (من غير الغذاء) التي يقصد منها التأثير على بنية ما، أو التأثير على أية وظيفة في جسم البشر أو الحيوانات الأخرى» ويحدد الاستخدام العلاجي ماهية الدواء، ولذلك قد تعتبر الوكالة طعاماً ما أو مادة تجميلية أو متمماً غذائياً دواء إن رافقها ادعاء علاجي. كما يعرف قانون الغذاء والدواء الدواء بأنه أيضاً المادة المذكورة في دستور الأدوية الأمريكي official United States Pharmacopeia أو دستور الأدوية المثلية الأمريكي Homeopathic Pharmacopeia أو كتيب الوصفات الوطني National Formulary أو في أي ملحق لهذه الوثائق. ظهر مفهوم الدواء الجديد في قانون 1938 وتسمح الإدارة ببقاء الأدوية القديمة في السوق وهي تلك التي وجدت قبل 1938 بشرط اعتبارها آمنة عموماً واعتبارها فعالة عموماً GRAE ، وبعد قانون عام 1938 وقانون 1962 يحتاج كل دواء جديد إلى مراجعة وموافقة من الوكالة قبل التسويق.
ونظراً لأن الموافقة للأدوية الجديدة ينظر فيها العديد من مراكز إدارة الغذاء والدواء، تقدم المعلومات عن معظم الأدوية الجديدة بما فيها الأدوية المبتكرة والمكافئات الجنيسة والأدوية بلا وصفة، في استمارة طلبات موافقة تسويق دواء جديد NDA أو طلبات ترخيص دواء جديد مختصرة ANDA ، وكذلك تقدم الملحقات والتقارير السنوية لهذه الطلبات إلى مركز تقييم وأبحاث الدواء CBER. ولهذا فمعظم الدراسات التالية في هذا المقال تتصل بتنظيم الأدوية الجديدة كما ينفذها هذا المركز. وتنطبق كثير من الأمور المدروسة هنا على المنتجات البيولوجية التي يطلب ترخيصها من مركز تقييم وأبحاث البيولوجيات.
ملاحظة : يلزم الحصول على رخصتين لتصنيع وتوزيع بعض المنتجات البيولوجية ؛ واحدة للمنتج Product Licensing Application/PLA وأخرى للمنشأة Establishment Licensing Application/ELA أم بقية المنتجات البيولوجية فيكفيها رخصة واحدة تسمى طلب ترخيص بيولوجيات Biologics Licensing Application وتغطي كلاً من المنتج والمصنع.
تطوير الدواء والموافقة على تسويقه
يشكل اكتشاف وتطوير الدواء الجديد والتقييم القانوني مع احتمال الموافقة على التسويق والتصنيع بعد التسويق والتوزيع والتسويق نفسه سلسلة من الأنشطة المجهدة للمصادر. ويتم اكتشاف وتطوير الدواء حالياً بشكل رئيسي في مختبرات المصانع الدوائية وفي الجامعات، ومراكز البحث الحكومية أيضاً. إن نسبة الخسارة عالية لأن آلاف الأدوية تمسح سنوياً في المختبرات الأولية والدراسات على الحيوانات قبل اعتبار القليل منها ملائم للدراسات البشرية. تقدم معلومات حول الاكتشاف الأول والدراسات غير السريرية على الحيوانات للوكالة في طلب ترخيص دواء تجريبي جديد، وهذا الجزء من العملية التنظيمية يعتمد على الإبلاغ فقط، بحيث يمكن لصاحب الدواء المقترح أن يتابع إلى مرحلة الدراسات السريرية على البشر إن لم تردَّ الوكالة خلال 30 يوماً من تاريخ تقديم الطلب. والقرارات الناظمة لشروط آلية طلب الدواء التجريبي الجديد موجودة في مجموعة اللوائح الفدرالية برقم 21 CFR 312 وفي إرشادات تالية أصدرتها الوكالة (مثلاً إرشاد إدارة الغذاء والدواء بعنوان : محتوى وصياغة طلبات الدواء التجريبي الجديد للمرحلة الأولى من الدراسات على الأدوية، بما فيها المنتجات العلاجية الموصوفة بدقة والمصنعة بالتقنية الحيوية.
طلبات ترخيص دواء تجريبي جديد ، وطلبات ترخيص دواء جديد
ظهر من وجهة النظر العلمية والفنية إدراكٌ مفاهيمي جيد في العقود الأخيرة ، لعمليات تسجيل الدواء التجريبي الجديد وأثمرت في النهاية منتجاً دوائياً جديداً يتمتع بالسلامة والفعالية والنوعية الجيدة. ووفق هذا التصور فإن المادة الدوائية (المكون الفعال / الجزيئ الفعال مع المكونات غير الفعالة كالشوائب وبقايا المحلات) تجمع مع السواغات لتكوين منتج صيدلاني له هوية وقوة وجودة ونقاء وفاعلية محددة. وهنالك جانب مرتبط بالجودة يتصل بأداء المنتج ، ويتم تقييم أداء المنتج من خلال دراسات جودة الدواء من حيث التوافر الحيوي والتوافر الحيوي النسبي أو التكافؤ الحيوي. وتقيس هذه الدراسات سرعة ودرجة تحرر المادة الفعالة من المنتج الدوائي وتوفرها التالي في موقع تأثير أو أكثر من موقع. وفي مواقع التأثير هذه تعطي المادة الفعالية و/أو مستقلَباتها نتاج الفعالية والسلامة الذي يعكسه معلومات لصاقة المنتج. يمكن التعبير عن مواضيع السلامة والفعالية والجودة في تطوير وتنظيم الدواء من خلال الإجابة عن مجموعة من الأسئلة (سؤال أساسي ، اختبار يتحقق من السؤال ، الثقة المطلوبة في تحليل نتائج الاختبار)، وتسمح الإجابات ببناء التفاهم المشترك. ومن وجهة النظر التنظيمية يمكن التعبير عن المجموعة الأولى من الأسئلة ببساطة (هل الدواء الجديد ذو نوعية عالية ؟ هل هو آمن ؟ هل هو فعال؟) وهذه الأسئلة هي التي تقود مرحلة دراسات توصيف الدواء السريرية وغير السريرية في فترة رخصة الدواء التجريبي الجديد، والتي ستعطي مجموعة بيانات تقدم في طلب رخصة استعمال دواء جديد NDA. وتنعكس بيانات هذه الدراسات على معلومات لصاقة الدواء ، بعد تجاوزها للتقييم القانوني وصدور الموافقة على التسويق إن نجحت في التقييم. وتقدم معلومات اللصاقة إرشادات الاستعمال للطبيب بالنسبة للأدوية التي تباع بالوصفة ، أو إرشادات الاستعمال للمريض و/أو المستهلك بالنسبة للأدوية التي تباع بلا وصفة. ويمكن لمقدم طلب ترخيص الدواء الجديد ، بعد صدور الموافقة من الوكالة ، تصنيع الدواء وتوزيعه وترويجه وبيعه في أسواق الولايات المتحدة. ويحوي طلب الترخيص لاستعمال دواء جديد NDA الفقرات الفنية الستة التالية: 1- السريريات 2- الحرائك الدوائية البشرية والتوافر الحيوي 3- التركيب الكيميائي ، والتصنيع ، والضوابط 4 - الدراسة الميكروبيولجية 5- الدراسة الفارماكولوجية والسمية غير السريرية
دراسات الحركية الدوائية والتوافر البيولوجي (الحيوي)
حصلت دراسات الحركية الدوائية والتوافر البيولوجي والدراسات الفارماكولوجية الأخرى على اهتمام متزايد في مجموعة الدراسات السريرية وغير السريرية المجراة في مرحلة الدواء التجريبي. ويعود هذا جزئياً كنتيجة لزيادة إمكانية قياس المكون الفعال أو الجزيئ الفعال ومستقلباته في السوائل البيولوجية الممكن الوصول إليها عبر مرور الوقت (دراسات الحركية الدوائية).كما ازدادت القدرة على قياس المسار الزمني لتأثيرات الدواء (الدينامية الدوائية) ونسبتها للتعرض والذي يمكن التعبير عنه إما بالجرعة أو التركيز المجموعي (الجهازي). وبالإضافة لذلك فإن معظم الأدوية التجريبية الجديدة تدخل مرحلة العيادة السريرية مع فهم تلقائي أفضل في كيفية حدوث النتائج الإيجابية والسلبية مقابل الحالة الفزيولوجيا المرضية. وتركز هذه الدراسات على فهم نظام الجرعات المثالي في فئة سكانية ما وفي أفراد المرضى وتيسر المعلومات الفارماكولوجي السريرية تعديل أنظمة الجرعات بناء على العوامل الداخلية intrinsic والخارجية extrinsic ؛ فالداخلية مثل تعدد المورثات genetic polymorphisms والسن والجنس والطول وكتلة وتركيب الجسم وفشل أحد الأعضاء، والعوامل الخارجية كالقوت والتدخين والكحول وتناول الأدوية الأخرى. وقد ازدادت أهمية تعديل نظام الجرعة وفق هذه العوامل ؛ وعلى سبيل المثال تم سحب عدد من الأدوية من السوق في السنوات السابقة بسبب تفاعلات دوائية ضارة خطرة ويجري الآن بشكل أكثر تواتراً دراسات حرائك دوائية ودراسات دينامية دوائية بغرض ضبط الجرعة المثالية وتشمل هذه الدراسات دراسة الفئات السكانية الفرعية ودراسات التآثر الدوائي-الدوائي، بالإضافة لدراسة الحرائك الدوائية الأكثر روتينية من امتصاص وتوزع وأيض (ADME) والتي تجرى منذ سنين عديدة .قد يساعد الفهم الجيد لعلاقة التعرض للدواء واستجابة الجسم في الحكم على توازن الخطر/فائدة وكذلك الحكم على بيانات الفعالية /السلامة.
التوافر والتكافؤ البيولوجي
تشكل دراسات جودة المنتج من حيث التوافر والتكافؤ البيولوجي (الحيوي) أيضاً جزء هاماً من المعلومات التي تطلب للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء بالنسبة لمعظم الأدوية المتناولة فموياً يعبر عادةً عن قياسات التوافر والتكافؤ الحيويBA and BE بعبارات قياسات التعرض المجموعي كالمساحة تحت منحنى تركيز البلازما في مقابل الزمنAUC والتركيز الأعظمي (Cmax). وترتبط هذه القياسات المعبرة عن التعرض المجموعي (الجهازي) مع نتائج السلامة والفعالية والتي يمكن أن يعبر عنها بالواسمات البيولوجية أو الغايات السريرية. وقد تم شرح هذه الدراسات التي يمكن أن تفي بالأهداف التنظيمية بالأدوية الفموية والأدوية الأخرى بشكل مفصل جداً في إرشاد الإدارة المعنون : دراسات التوافر والتكافؤ البيولوجي للأدوية الفموية ، اعتبارات عامة. توثق دراسات التكافؤ والتوافر البيولوجي ما يثبت أن المنتج الدوائي يعتمد عليه وثابت التركيب (متسق). وأهمية هذا ليست فقط كجزء من عملية الموافقة على دواء جديد ، ولكن له أهمية في حال وجود تغيرات في مرحلة ما بعد الموافقة سواء في مكونات أو تركيب منتج دوائي موافق عيه مسبقاً و/أو تغيير طريقة تصنيعه. وحسب درجة هذه التغييرات قد يفرض إعادة تقيم التكافؤ البيولوجي للحصول على الموافقة على التغيير. وتفيد دراسات التوافر البيولوجي المقارنة لربط أداء شكلين جرعيين مختلفين لدواء واحد وبالتالي التمكن من الحصول على نتائج سريرية متماثلة.