cyanic-selkie/wikianc huggingface dataset:
جون
المَدْخَل أو المَسْرَب أو الجُون  من مصطلحات علم البحار، قد يُقصد به جسم مائي ضيّق أو «فتحة» ما بين برّين، قد يكون طبيعيًا (مثلًا مضيق جبل طارق ومضيق الدردنيل) أو مصطنع، وهو المقصود غالبًا، أي جسم مائي ضيّق يصل بحر أو بحيرة واسعة بجسم مائي أصغر في قلب اليابسة (مثل الحَيْلُ أو البحيرة الشاطئية). وإذا تشكّل جون طبيعي بفعل مَثلجة يُسمّى «خلل». وقد تُسمّى المداخل في اللغات الإسكندنافية أيضًا «صند» أو «ساوند».
دوغ كينا
دوغ كينا هو لاعب كرة قدم أمريكية أمريكي، ولد في 11 يونيو 1924 في جاكسون في الولايات المتحدة، وتوفي في 28 يناير 2013 في نورث بالم بيتش في الولايات المتحدة.
فريدريك دبليو. آدامز
'''فريدريك دبليو. آدامز''' هو طبيب وكاتب أمريكي، ولد في 27 ديسمبر 1786 في باوليت في الولايات المتحدة، وتوفي في 17 ديسمبر 1858 في مونبلييه في الولايات المتحدة.
فطوطة
فطوطة، شخصية خيالية كوميدية قدمها الممثل الكوميدي سمير غانم من خلال الفوازير التي حملت نفس الاسم وعرضت خلال شهر رمضان في العام 1982 ميلادياً.
الهيئة العامة للشخصية
هو قزم يرتدي بدلة خضراء وحذاء أصفر كبير، وله شعر كثيف، صممت ملابس الشخصية المصممة وداد عطية.
الظهور
ظهر لأول مرة في الفوازير التي حملت اسم فوازير فطوطة، وعاد للظهور مرة أخرى بعد 3 سنوات في فوازير مختلفة بعنوان فطوطة حول العالم، وظهر مجدداً في مسلسل الرسوم المتحركة فطوطة وتيتا مظبوطة والذي عرض في رمضان المواكب لعام 2010.
جيمس أ. جونسون (سياسي)
'''جيمس أ. جونسون''' هو محامي وسياسي أمريكي، ولد في 16 مايو 1829 في سبارتانبرغ في الولايات المتحدة، وتوفي في 11 مايو 1896 في سان فرانسيسكو في الولايات المتحدة. نشط حزبياً في الحزب الديمقراطي. وقد انتخب وانتخب  وانتخب.
تروختلفينغن
تروشتلفينغن هي مدينة وبلدة ألمانية تقع في ألمانيا في بادن-فورتمبيرغ. يقدر عدد سكانها بـ 6,589 نسمة.
المدن التوأمة
مدن Máriahalom وشتات فيهلن هي مدن توأمة لـتروشتلفينغن.
لودويغ كنور
لودويغ كنور هو كيميائي وأستاذ جامعي ألماني، ولد في 2 ديسمبر 1859 في ميونخ في ألمانيا، وتوفي في 4 يونيو 1921 في ينا في ألمانيا. استطاع كنور ابتكار اصطناع بال-كنور عام 1883، حيث أنتج مسكن مضاد للآلم، يسمى الآن فينازون والذي حقق نجاح تجاري في أوائل القرن العشرين.
نشأته
ولد لودفيج كنور لعائلة تجارية ثرية في عام 1859، ونشأ في وسط ميونيخ بالقرب من بحيرة شتارنبيرغير. توفى والده في وقت مبكر، وحرصت أمه على تعليمه وإخوته الأربعة. وفي عام 1878 تخطى كنور امتحان أبيتور، وبدأ في دراسة الكيمياء في جامعة لودفيغ ماكسيميليان في ميونخ. درس تحت إشراف جاكوب فولهارد، وبعد أن غادر فولهارد إلى جامعة إرلنغن نورنبيرغ، أصبح هيرمان إميل فيشر مدرسه. وفي صيف عام 1880 عمل كنور مع روبرت بنزن في جامعة هايدلبرغ، وعمل كمساعد لأدولف فون باير في ميونيخ، كما عمل مع إميل فيشر بجامعة إرلنغن.
عمله وأبحاثه
في عام 1885 أصبح فيشر أستاذًا بجامعة فورتسبورغ وتبعه كنور وأصبح أستاذاً مساعدًا. وصف كنور الوقت في فورتسبورغ بأنه أكثر فترات حياته اضطرابًا والأكثر إنتاجية. وظل يعمل على تجارب تفاعلات أسيتو أسيتات الإيثيل مع العديد من المركبات الأخرى.
بعد وفاة يوهان جورج أنطون جيوتر في عام 1889، بحثت جامعة ينا عن أستاذ جديد، وأُرسل إرنست هيكل إلى فورتسبورغ لتقييم ما إذا كان كنور مؤهلاً لهذا المنصب أم لا.
أصبح كنور أستاذًا في جامعة ينا عام 1889. وفي السنتين التاليتين خطط لبناء مختبر جديد مناسب لأبحاثه، وخلال الحرب العالمية الأولى، خدم كنور في السلك الطبي وعاد إلى جامعة جينا بعد انتهاء الحرب. توفي كنور في 4 يونيو 1921.
ملعب الملك عبد العزيز
استاد الملك عبد العزيز الدولي، هو المقر الرسمي لنادي الوحدة السعودي، شيد عام 1986 في مكة المكرمة في المملكة العربية السعودية على بعد حوالي 12 كيلومتراً خارج حدود الحرم المكي. تبلغ سعة الملعب 38000 مشجع، وله عدة مسميات منها «ملعب الحفرة» «ملعب الشرائع» وأخيرا وحديثا ثم إطلاق مسمى «ملعب النار» من قبل تركي آل الشيخ وهو الاسم الأكثر تداولاً بين الرياضيين في المملكة.
تشتمل مدينة الملك عبد العزيز على العديد من الملاعب والصالات الرياضية التي تؤهلها لاستضافة البطولات على المستوى المحلي والإقليمي والقاري والدولي إذ إن جميع الملاعب التي توجد بها مجهزة بأحدث الأساليب العلمية والتقنيات الأمر الذي يضعها في مصاف كبرى المدن الرياضية في الشرق الأوسط.
ابن مقرض
اِبْنُ مِقْرَضٍ  أواِبْنُ مُقْرِضٍ    (Mustela putorius furo) (الجمع: بنات مقرض) يعتبر النوع الأليف من ابن عرس الأوروبي، وهو ثديي ينتمي إلى نفس جنس ابن عرس (جنس Mustela) من فصيلة العرسيات،  وهو حيوان مفترس.
تاريخ استئناس ابن مقرض غير واضح شأنه في ذلك شأن معظم الحيوانات المستأنسة الأخرى، لكن الأرجح أنه استؤنس منذ -على الأقل- 2500سنة. وما زال هذا الحيوان يستخدم لصيد الأرانب في بعض أجزاء العالم ولكن وبشكل متزايد يحتفظ به كحيوان أليف.
لأن هذا الحيوان قريب لابن عرس الأوروبي فمن السهل تهجين ابن مقرض معه وقد أدى هذا إلى إنتاج حيوانات هجينة بين النوعين شكلت مستعمرات برية فألحقت الضرر بالحيوانات المحلية خاصة في نيوزيلاندا . وأدى ذلك إلى فرض قيود على تربية بنات مقرض في بعض مناطق العالم.
جون مكاتي
جون مكاتي هو لاعب كرة قدم بريطاني في مركز الهجوم، ولد في 23 يوليو 1999 في مانشستر في المملكة المتحدة. لعب مع سكونثورب يونايتد وشروزبري تاون.
ابن مقرض
الوصف
جسم ابن مقرض شبيه بجسم سائر العرسيات إذ أنه طويل ونحيل، معدل طوله هو 50 سم يضم ذلك ذيلاً طوله 13 سم. ولفروه ألوان كثيرة منها البني، الأسود، الأبيض أو مختلط الألوان. ويزن حوالي (2-0.7 كجم)  تختلف ذكور هذا المفترس عن الإناث حيث أن الذكور فعلياً أكبر منهن حجماً. متوسط فترة الحمل عند الإناث هي 42 يوم، وتحمل الإناث مرتين أو ثلاث مرات كل سنة. و تلد كل مرة من 4 إلى 8  جراء،  تفطم بعد 3 إلى 6 أسابيع من الولادة ثم تستقل بذاتها عند عمر ثلاثة أشهر و تبلغ عند عمر 6 أشهر تقريباً . معدل عمر ابن مقرض من 7 إلى 10 سنين.
السلوك
يمضي ابن مقرض معظم نهاره نائماً إذ أنه ينام لمدة 14-18 ساعة و يكون نشطاً عند الفجر والغسق لذا هو حيوان شفقي, وعلى خلاف فئران الخيل -التي هي حيوانات تعيش وحيدة- فإن معظم بنات مقرض تعيش في جماعات. و يعد هذا الحيوان حيواناً إقليمياً, و هو يحب الحفر وأيضاً يفضل النوم في الأماكن المغلقة.
تشارلز جي. بوند
'''تشارلز جي. بوند''' هو محامي وسياسي أمريكي، ولد في 29 مايو 1877 في الولايات المتحدة، وتوفي في 10 يناير 1974 في نفس البلد. حزبياً، نشط في الحزب الجمهوري. وقد انتخب عضو مجلس النواب الأمريكي.
قيق الأرض المنغولي
قيق الأرض المنغولي أو قيق الصحراء المنغولي أو قيق أرض هندرسون هو طائر قيق يَنتمي إلى جنس أورق وفصيلة الغرابيات. يَقطن قيق الأرض المنغولي بالأصل دولتي الصين ومنغوليا في منطقة وسط آسيا، كما أن انتشاره يَمتد قليلاً حتى كازاخستان، لكنه نادر جداً في الأخيرة، وعلى الرُّغم من أن أعداده لم تقدر بدقة إلا أنه ربَّما يَكون غير شائع نسبياً في الصين ومنغوليا أيضاً.
عُموماً حالة أعداد قيق هندرسون الأرضي مستقرَّة، وعلى الرغم من أنها تُواجه بعض الانحدار إلا أنه لا يُؤهلها لكي يُصنف النوع كنوع غير محصن، ولا زال يُصنف على القائمة الحمراء للاتحاد العالمي للحفاظ على الطبيعة كنوع غير مهدد لا أكثر.
بول أرياس
بول أرياس Pol Arias i Dourdet هو سباح أندوري، ولد في 8 أغسطس 1996 في أندورا.
لو آن مريديث
لو آن مريديث هي ممثلة أمريكية، ولدت في 7 يوليو 1913 في دالاس في الولايات المتحدة، وتوفيت في 12 نوفمبر 1998 في لانكستر في الولايات المتحدة.
فيرف الدولية (بطاقات ائتمانية)
فِيرف الدولية أو Verve International هي علامة تجارية لبطاقات الدفع والتقنية المالية النيجيرية لشركة متعددة الجنسيات مملوكة لـ مجموعة Interswitch. تأسست في عام 2009، كشركة تابعة لـ Interswitch. في عام 2013، أصبحت كيان تجاري مستقل في عملية إعادة الهيكلة.
ريتشارد لاي
ريتشارد لاي هو سياسي صيني، ولد في 4 أغسطس 1946 في الصين، وتوفي في 27 مارس 2008 في نفس البلد. حزبياً، نشط في.
فيرف الدولية (بطاقات ائتمانية)
في عام 2005، أصدر البنك المركزي النيجيري تفويضًا لقطاع الدفع النيجيري بضرورة قيام المشغلين بالانتقال من الشريط الممغنط إلى رقاقة EMV ومنصة PIN بحلول عام 2009. تم اعتماد سياسة البنك المركزي النيجيري للتخلص التدريجي من الشريط المغناطيسي عندما أصبحت التكنولوجيا عرضة للمعاملات الاحتيالية. أصدرت في البداية ستة ملايين بطاقة بالشراكة مع العديد من البنوك النيجيرية.
فِيرف تقدم منتجات البطاقات في نيجيريا. في عام 2013، تم الإبلاغ عن أن فِيرف لديها «أكثر من 20 مليون بطاقة متداولة والوصول إلى أكثر من 119.631 نقطة بيع و 11,287 جهاز صراف آلي وأكثر من 1000 تاجر عبر الإنترنت.» في مارس 2013، عقدت Discover Financial Services شراكة مع Interswitch ، والتي مكنت من قبول بطاقات فِيرف عبر شبكة ديسكوفر العالمية، والتي كانت تغطي 185 بلدًا وإقليمًا وقت الاتفاق. كما سمح التحالف بقبول بطاقات Discover and Diners Club International (DCI) في أجهزة الصراف الآلي المزودة بتقنية Interswitch ومحطات نقاط البيع للشراء في نيجيريا.
وذكر تقرير إعلامي في عام 2015 أن «فِيرف يتم إصدراها من 40 بنكًا في إفريقيا مع تداول أكثر من 30 مليون رمز دفع». في أكتوبر من نفس العام، بدأت فِيرف بدخولها إلى سوق الدفع في شرق إفريقيا من خلال شراكة إستراتيجية مع بنك كينيا التجاري (KCB) «لتوسيع خدمات القبول والدفع لبطاقات فِيرف في ستة أسواق رئيسية في شرق إفريقيا»، وهي: كينيا، تنزانيا، بوروندي، جنوب السودان ورواندا وأوغندا.
جاي هاريس (صحفي)
جاي هاريس هو صحفي ومعلق رياضي أمريكي، ولد في 22 فبراير 1965 في نورفولك في الولايات المتحدة.
جونيور (توضيح)
قد يقصد من «جونيور» :
أربيان رقيق المقاطع
أربيان رقيق المقاطع هو نوع نباتي يتبع جنس الأربيان من الفصيلة النجمية.
رودلف لينداو (سياسي)
رودلف لينداو هو أستاذ جامعي ومؤرخ وسياسي ألماني، ولد في 28 مارس 1888 في في ألمانيا، وتوفي في 18 أكتوبر 1977 في برلين في ألمانيا. نشط حزبياً في حزب الوحدة الاشتراكية الألماني والحزب الشيوعي في ألمانيا والحزب الديمقراطي الاجتماعي الألماني. وقد انتخب وانتخب.
روبرت ولف
روبرت ولف هو مدير فني أمريكي، ولد في 24 نوفمبر 1946.
مادلين أور
مادلين أور هي ممثلة أسترالية، ولدت في 1914 في ملبورن في أستراليا، وتوفيت في 29 يونيو 1979 في لندن في المملكة المتحدة بسبب سرطان.
ميكيل مارتينيز
ميكيل مارتينيز (28 يونيو 1984 بيرغا إسبانيا - ) هو لاعب كرة قدم إسباني يلعب كلاعب وسط.
الأوزارك
تلال شوني جنوب غرب إلينوي تقع بالقرب من الحافة الشرقية للمنطقة، وتسمى عادةً Illinois Ozarks أي أوزارك ولاية إلينوي ولكن بشكل عام لا تعتبر جزءاً من منطقة الأوزارك.
بنك التنمية الصناعية الباكستاني
يقع بنك التنمية الصناعي الباكستاني في كراتشي ، السند ، باكستان. وهي من أقدم مؤسسات التمويل في باكستان.
التاريخ
يعد بنك التنمية الصناعية الباكستاني ، أحد أقدم مؤسسات تمويل التنمية في باكستان وقد تم إنشاؤه بهدف رئيسي يتمثل في توفير التمويل طويل الأجل للاستثمار في قطاع الصناعات التحويلية في الاقتصاد. ومع ذلك ، فقد أصبح البنك على مر السنين مؤسسة تعزز نمو المشروعات الصغيرة والمتوسطة في المناطق الريفية / الأقل نمواً في البلاد.
بنك التنمية الصناعي الباكستاني مملوك بالكامل من قبل كيانات حكومية باكستانية حيث تمتلك الحكومة الفيدرالية 57٪ من أسهمها ، و 36٪ من بنك الدولة الباكستاني ، و 7٪ من قبل حكومات المقاطعات وشركات القطاع العام الأخرى. يتكون مجلس إدارتها من ممثلين عن القطاع الخاص تعينهم وزارة المالية.
لقد عانى البنك الإسلامي للتنمية من خسائر كبيرة بسبب التخلف عن سداد القروض. بحلول منتصف العقد الأول من القرن العشرين ، تراكمت خسائر البنك الإسلامي للتنمية بنحو 27 مليار روبية وكان معسرًا. قامت الحكومة الباكستانية بدمجه مع مؤسسة الاستثمار المربحة في باكستان في عام 2006 جزئيًا لتحسين الأداء المالي.
عسر الحس
عُسْر الحس أو عسر اللمس مصطلح يعود أصله إلى اليونانية ويعني الإحساس غير الطبيعي. يُعرّف بأنه شعور غير سار وغير طبيعي عند اللمس. يظهر غالبًا على شكل ألم أو إحساس غير مريح دون أن يكون مزعجًا. تسببه آفات الجهاز العصبي المحيطية أو المركزية، وينطوي على أحاسيس تلقائية أو مستثارة، كالإحساس بالحرق والرطوبة والحكة والصدمة الكهربائية والوخز بالدبابيس والإبر. قد تظهر الأحاسيس في أي نسيج جسدي، وتُشاهد غالبًا في الفم أو فروة الرأس أو الجلد أو الساقين.
يوصف عسر الحس أحيانًا بالشعور بوجود الحمض تحت الجلد. ويعكس هذا الشعور أحيانًا بدقة وجود حالة حمضية في المشابك العصبية وفي محيط العصب. تُفتح بعض القنوات الشاردية عند درجة حموضة منخفضة، وظهر أن القنوات الشاردية الحساسة للحمض تفتح عند درجة حرارة الجسم، في نموذج الآلام الناتجة عن إصابة العصب. تشكل الاستثارة التلقائية غير النظامية في مستقبلات الألم أيضًا شكلًا من عسر الحس.
يمكن أن يسبب عسر الحس حالة من العجز عند المرضى، بالرغم من عدم وجود تأذي واضح في الجلد أو الأنسجة الأخرى. يكون لدى المرضى في كثير من الأحيان اضطرابات نفسية.
الأنواع
يمكن وصف عسر الحس بأنه فئة من الاضطرابات العصبية. يصنف حسب المكان الذي يظهر فيه في الجسم، ونوع الإحساس الذي يثيره.
يتميز عسر الحس الجلدي بشعور غير مريح أو مؤلم عند لمس الجلد لمنبهات عادية، كالملابس. يمكن أن يتراوح الإحساس المزعج من عدم الارتياح بين الوخز الخفيف إلى الألم الحاد والعجز.
يمتاز عسر الحس في الفروة بألم أو حرق على سطح جلد الجمجمة أو تحته. ويظهر عسر الحس في فروة الرأس على شكل حكة شديدة.
يتسم عسر الحس الإطباقي، أو «العضة الشبحية» بالشعور بأن الإطباق أو العض يحدث في غير مكانه (خلل الإطباق) على الرغم من عدم وجود ضرر واضح أو عدم استقرار في بنى وأنسجة الوجه والأسنان. غالبًا ما تظهر العضة الشبحية عند مرضى خضعوا لإجراءات طب الأسنان الروتينية. يفتقر المرضى إلى المشورة المناسبة في هذا السياق وإلى وجود أنظمة علاجية فعالة.
الأعراض
تغير درجة الحرارة وارتفاعها يؤثران على الإحساس ويرفعان مستوى الألم المستمر. يتصاعد هذا الألم بلمسة خفيفة أو فرك أو ملمس خشن ليصبح ألمًا مُثارًا.
يعجز المريض غالبًا عن تحمل الاحتكاك بالملابس. تصبح حياته بأكملها جهدًا يبذله لتجنب إثارة الألم. لا يحصل على الراحة لأن ملاءات السرير تلامس جلده. ما يدفعه إلى البحث الهستيري عما يخفف الألم، وينتهي الأمر بالتوقف عن العمل والاكتئاب المتكرر. يعبر المرضى عن أن المرض سرق هويتهم، لأن قيمهم وأولوياتهم العقلية تُستهلك في محاولات تجنب الألم.
غالبًا ما يترافق القلق المزمن بعسر الحس. قد يشعر المرضى المصابون بهذا القلق بالخدر أو الوخز في الوجه. في إحدى الدراسات، وجدت عند المرضى بعد تقييمهم نفسياً، أعراض القلق أو الاكتئاب أو اضطراب الشخصية الوسواسي القهري أو الاضطرابات جسدية الشكل.
التشخيص التفريقي
يشبه عسر الحس متلازمة الطرف الشبحي، ولكن لا ينبغي الخلط بينهما. في متلازمة الطرف الشبحي، يشعر المريض بإحساسات في الطرف المبتورة أو الغائبة، ويشير عسر الحس إلى الانزعاج أو الألم في الأنسجة الموجودة. قد لا يكون النسيج الذي يظهر فيه عسر الحس جزءًا من أحد الأطراف، ويمكن أن يكون في أي جزء من الجسم كالبطن. معظم الأفراد الذين يعانون من متلازمة الطرف الشبحي وعسر الحس معًا يختبرون أحاسيس مؤلمة.
يشير الألم الشبحي إلى مشاعر عسر الحس لدى الأفراد المصابين بالشلل أو الذين يولدون دون أطراف. تسببه الأعصاب التي يجب أن تعصب الطرف المفقود. يحدث عسر الحس بسبب الضرر الذي لحق بالأعصاب نفسها، وليس بسبب غياب الأعصاب في الأنسجة الغائبة.
لا ينبغي الخلط بين عسر الحس والخدر أو نقص الحس، والتي تشير إلى فقدان الإحساس، أو التنمل الذي يشير إلى إحساس غير طبيعي. يمتاز عسر الحس بأنه يمكن، وليس بالضرورة، أن ينطوي على الأحاسيس التلقائية دون وجود المنبهات. في حالة عسر الحس المثار بالمنبهات، مثل لمس الملابس، فالإحساس لا يتسم بتضخم الشعور الحسي، بل بإحساس غير مريح نهائيًا كالشعور بالحرق.
العلاج
أبلغ عن فائدة العلاج الفيزيائي اليومي للعضلات الفموية، أو تناول مضادات الاكتئاب عند مرضى عسر الحس الإطباقي. يجب تجنب الصر على الأسنان وعدم استبدال أو إزالة قوالب الأسنان عند المرضى الذين يعانون من عسر الحس الإطباقي، على الرغم من أن المرضى يطلبون بشكل متكرر إجراء عمل جراحي إضافي.
وتوصف غالبًا مضادات الاكتئاب في حالات عسر الحس في فروة الرأس.
وجد براكاش وآخرون أن الكثير من المرضى الذين يعانون من متلازمة الفم الحَرِق، وهي أحد أنواع عسر الحس الإطباقي، يُبلغون أيضًا عن أحاسيس مؤلمة في أجزاء أخرى من الجسم. حقق الكثير من المرضى الذين يعانون من متلازمة الفم الحرق معايير متلازمة تململ الساق. ما يقرب من نصف هؤلاء المرضى لديهم أيضًا تاريخ عائلي من الإصابة بمتلازمة تململ الساق. تشير هذه النتائج إلى أن بعض أعراض متلازمة الفم الحرق يرجع سببها إلى نفس المسار المسؤول عن حدوث متلازمة تململ الساق في بعض المرضى، ما يشير إلى أن الأدوية الدوبامينية التي تستخدم لعلاج متلازمة تململ الساق قد تكون فعالة في علاج متلازمة الفم الحرق أيضًا.
ترويسدورف
ترويزدورف هي بلدة ألمانية تقع في ألمانيا في Rhein-Sieg-Kreis. يقدر عدد سكانها بـ 74,790 نسمة.
المدن التوأمة
مدن كورفو، ايفري، جينك، هايدهناو (زاكسن)، Redcar and Cleveland، نانتونغ، Mušutište، Özdere، كورفو (مدينة) و South Bank, North Yorkshire هي مدن توأمة لـترويزدورف.
اس ار ان بي
البروتين الريبوزي النووي الصغير، أو اس ان ار ان بي (تُنطق "سنيربس")، عبارة عن مركبات حمض نووي ريبوزي - وهي بروتينات تتحد مع النسخ النزولي من آر ان أي غير معدل وبروتينات أخرى مختلفة لتشكيل جسيم التظفير، مركب جزيئي كبير من بروتين ار ان بي على الذي يحدث تضفير النسخ الأولي. يعد عمل اس ار ان بي ضروريًا لإزالة الإنترونات من النسخ الأولي، وهو جانب مهم من تعديل ما بعد النسخ من الحمض النووي الريبي، والذي يحدث فقط في نواة الخلايا حقيقية النواة. بالإضافة إلى ذلك، لا يشارك نوع يو 7 من المركب في عملية المعالجة على الإطلاق، حيث أنه مسؤول عن معالجة الحلقة الجذعية 3 من هيستون النسخ الأولي.
المكونان الأساسيان لـسنريبس أو اس ان ار ان بي هما جزيئات البروتين والحمض النووي الريبوزي أو ما يسما برنا. يُعرف رنا الموجود داخل كل جسيم سنيربس باسم رنا الصغير النووي، أو آر أن إيه نووي صغير، وعادة ما يكون طوله حوالي 150 نيوكليوتيد. يعطي مكون رنا الصغير النووي في سنيربس خصوصية للإنترونات الفردية من خلال " التعرف " على متواليات إشارات الربط الحرجة عند طرفي 5 'و 3' وموقع فرع الإنترونات. يشبه رنا الصغير النووي في سنيربس حمض نووي ريبوزي ريبوسومي من حيث أنه يشتمل مباشرة على دور إنزيمي وبنيوي.
تم اكتشاف سنيربس بواسطة مايكل ار ليرنر و جون ستايتس. لعب كل من توماس تشيك وسيدني ألتمان أيضًا دورًا في الاكتشاف، حيث فازا بجائزة نوبل للكيمياء في عام 1989 لاكتشافاتهما المستقلة بأن الحمض النووي الريبي يمكن أن يعمل كمحفز في تطوير الخلايا.
الأنواع
ما لا يقل عن خمسة أنواع مختلفة من سنيربس تنضم إلى جسيم التظفير للمشاركة في عملية التوصيل. يمكن تصورها بواسطة الفصل الكهربائي الهلامي وتُعرف بشكل فردي باسم: يو 1 ويو 2 ويو 4 ويو 5 ويو 6. تُعرف مكونات رنا الصغير النووي الخاصة بهذه الأنواع، بالترتيب، باسم: يو 1 رنا الصغير النووي ويو 2 رنا الصغير النووي ويو 4 رنا الصغير النووي و يو 5 رنا الصغير النووي ويو 6 رنا الصغير النووي.
في منتصف التسعينيات، تم اكتشاف وجود فئة مختلفة من سنيربس للمساعدة في تضفير فئة من الإنترونات الموجودة فقط في الحيوانات، مع مواقع توفير محفوظة للغاية 5 'ومواقع فرعية. تتضمن هذه الفئة المتغيرة من رنا الصغير النووي المكونات التالية رموزها:. في حين أنها مختلفة، فإنها تؤدي نفس الوظائف التي تؤديها يو 1 و يو 2 و يو 4 و يو 6 بالترتيب.
بالإضافة إلى ذلك ، يتكون سنيربس يو 7 من الحمض النووي الريبي النووي الصغير يو 7 والبروتينات المرتبطة به ويشارك في معالجة الحلقة الجذعية 3 من هيستون النسخ الأولي.
التكاثر الحيوي
تتجمع البروتينات الريبوزية النووية الصغيرة (سنيربس) في عملية منظمة ومنظمة بإحكام تتضمن نواة الخلية والسيتوبلازم.
تخليق وتصدير الحمض النووي الريبي في النواة
يقوم بوليميراز الرنا II بنسخ يو 1 و يو 2 و يو 4 و يو 5 والأقل وفرة يو 11 و يو 12 ورنا الصغير النووي والحصول على غطاء ام 7 جي الذي يعمل كإشارة تصدير. يتم التوسط في التصدير النووي من خلال سي ار ام 1.
تخليق وتخزين بروتينات اس ام في السيتوبلازم
يتم تصنيع بروتينات اس ام في السيتوبلازم عن طريق الريبوسومات التي تترجم حمض نووي ريبوي رسول، تمامًا مثل أي بروتين آخر. يتم تخزينها في السيتوبلازم في شكل ثلاث مجمعات حلقات مجمعة جزئيًا وكلها مرتبطة ببروتين بي ال سي ال ان. هي عبارة عن مجمع خماسي 6 اس من مع بي ال سي ال ان، وهو مجمع 2-4S من اس ام بي، ربما مع اس ام دي3  و بي ال سي ال ان و 20اس الميثيلوسوم ، وهو مجمع كبير من SmD3 و SmB و SmD1 و بي ال سي ال ان وبروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز 5. تخضع اس ام دي 3 و اس ام بي و اس ام دي 1 لتعديل ما بعد الترجمة في الميثيلوسوم. تحتوي بروتينات اس ام الثلاثة هذه على أشكال متكررة من أرجينين - جليكاين في طرف كربوكسيلي لـ اس ام دي 1 و اس ام دي 3 واس ام بي، كما أن السلاسل الجانبية للأرجينين ثنائية الميثيل بشكل متماثل إلى. تم اقتراح أن بي ال سي ال ان، الذي يحدث في جميع المجمعات الأولية الثلاثة ولكنه غائب في سنيربس الناضج، يعمل كشابرون متخصص، ويمنع التجميع المبكر لبروتينات اس ام.
تجميع سنيربس الأساسية في مركب بقاء العصبون الحركي
يتفاعل رنا الصغير النووي من نوع يو 1 و يو 2 ويو 4 يو 5 والأقل وفرة يو 11 يو 12 و بسرعة مع بقاء العصبون الحركي (بقاء بروتين الخلايا العصبية الحركية)؛ مشفر بواسطة جين اس ام ان 1 ) وجيمين  (بروتينات من نوع جيم: جيمين 2, جيمين 3, جيمين 4، جيمين 5، جيمين 6، جيمين 7، جيمين 7، جيمين 8) التي تشكل مركب بقاء العصبون الحركي.  هنا يرتبط رنا الصغير النووي بـ ، متبوعًا بإضافة ثنائي  لإكمال الحلقة اس ام حول ما يسمى بموقع اس ام من رنا الصغير النووي. موقع اس ام هذا عبارة عن سلسلة محفوظة من النيوكليوتيدات في رنا الصغير النووي هذه ، عادةً يطلق عليه  (حيث تمثل آي و يو و جي النيوكليوسيدات الأدينوزين واليوريدين والغوانوزين ، بالترتيب). بعد تجميع الحلقة اس ام حول رنا الصغير النووي، يتم قطع النوكليوزيد الطرفي 5 ' (الذي تم تعديله بالفعل إلى غطاء 7-ميثيل غوانوسين) مفرط الميثيل إلى 2،2،7-ترايمثيلغوانوسين والنهاية الأخرى (3') من رنا الصغير النووي. يتم التعرف على هذا التعديل ووجود حلقة اس ام كاملة بواسطة بروتين سنوربوتين 1.
التجميع النهائي لـسنيربس في النواة
يتم نقل المركب الأساسي المكتمل رنا الصغير النووي-سنوربوتين 1 إلى النواة عبر البروتين المستورد بي. داخل النواة ، تظهر سنيربس الأساسية في جسيم كاخال، حيث يتم التجميع النهائي لـ رنا الصغير النووي. يتكون هذا من بروتينات إضافية وتعديلات أخرى خاصة بـ سنيربس (يو 1 ، يو 2 ، يو 4 ، يو 5). يحدث التكوُّن الحيوي لـ يو 6 سنيربس في النواة، على الرغم من وجود كميات كبيرة من يو 6 الحر في السيتوبلازم. قد تتجمع حلقة ال اس ام أولاً ، ثم ترتبط بـرنا الصغير النووي يو 6.
تفكيك سنيربس
تعد سنيربس طويلة العمر، ولكن من المفترض أن يتم تفكيكها وتدهورها في النهاية. لا يُعرف سوى القليل عن عملية التحلل.
الهياكل والوظيفة والتنظيم
تم تحديد العديد من هياكل سنيربس البشرية والخميرة عن طريق الفحص المجهري الإلكتروني وتحليل الجسيمات المفردة المتتالية. في الآونة الأخيرة، تم تحديد البنية الأساسية البشرية سنيربس يو 1 بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية ، متبوعًا ببنية سنيربس ، والتي أسفرت عن رؤى أولية حول الاتصالات الذرية ، وخاصة وضع الربط لبروتينات اس ام إلى موقع اس ام. تم حل بنية في معقد باستخدام بروتين معين، بالإضافة إلى بنية من النيوكليوتيدات 3'- المرتبطة بحلقة بروتين ال اس ام2-8 الخاصة. تم ذكر رموز بنك بيانات البروتينات للهياكل المعنية بين الأقواس. الهياكل التي يحددها تحليل المجهر الإلكتروني للجسيم الواحد هي: سنيربس يو 1 البشري، وسنيربس البشري ، سنيربس يو 5 البشري، وسنيربس ، وسنيربس يو 4 ويو 5 ويو 6 ثلاثي سنيربس. يستمر التقدم الإضافي في تحديد هياكل ووظائف سنيربس و عملية التظفير.
الأجسام المضادة لـ سنيربس
قد يتم إنتاج الأجسام المضادة الذاتية ضد سنريبس الخاص بالجسم، وعلى الأخص الأجسام المضادة المضادة لـ اس ام التي تستهدف نوع بروتين اس ام الخاص بـ سنريبس على وجه التحديد في الذئبة الحمامية الجهازية.
بن خيران
بني خيران هي قبيلة مغربية من أصل هلالي عربي، استقرت في المغرب في القرن الثاني عشر. القبيلة جزء من إقليم تادلا. تعيش قبيلة بني خيران في منطقة تادلة المغربية. ويشكلون جزءًا من قبيلة بني هلال الكبرى التي عبرت إلى المغرب العربي في القرن العاشر. أُدخلوا إلى المغرب خلال القرن الحادي عشر في عهد الموحدين. هم في الأساس مزارعون حافظوا إلى حد كبير على الروح البدو.
ميرلين ميلر
ميرلين ميلر هو منتج أفلام وكاتب سيناريو وصحفي ومخرج وسياسي أمريكي، ولد في 1956 في دي موين في الولايات المتحدة. نشط حزبياً في الحزب الجمهوري.
لانجادايك
لانجادايك Langedijk هي مدينة وبلدية بمقاطعة شمال هولندا، هولندا.
طوبوغرافيا
خريطة طوبوغرافية هولندية لبلدية لانجادايك، يونيو 2015، (تقرأ بعد ثلاث نقرات على الخريطة).
كولن كونينغهام
كولن كونينغهام هو سباح بريطاني، ولد في 15 سبتمبر 1954 في  في المملكة المتحدة.
ميتفورمين
يُعد الميتفورمين الذي يُباع تحت الاسم التجاري جلوكوفاج (اسم معتمد بريطاني، اسم معتمد أمريكي، اسم دولي غير مسجّل الملكيّة، يُسوّق بالأسماء جلوكوفاج، وجلوكومين، وميتفورال، وسيوفور، وديالون، وبروت، وكاربوفاج، وريوميت، وفورميت، وفورتاميت، وغلومتزا، وأوبيمت، وغلوفورمين، وديانبين، وديابيكس، وديافورمين، وميتفوغاما)، دواء خافض لسكر الدم يؤخذ عن طريق الفم من فئة البيغوانيد. وهو خط العلاج الأول لعلاج السكري النمط الثاني،  خاصة في الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة. كما أنها تستخدم في علاج متلازمة تكيس المبايض. لا يرتبط بزيادة الوزن، ويتم تناوله عن طريق الفم. يستخدم أحيانًا كإضافة خارج الملصق لتقليل مخاطر زيادة الوزن لدى الأشخاص الذين يتناولون مضادات الذهان وكذلك فينيلزين.
تم حدّ استخدامه في سكري الحوامل بسبب مخاوف تتعلّق بالسلامة. وقد جُرّب في أمراض أخرى تلعب بها مقاومة الإنسولين دورًا مهمًا. يعمل الميتفورمين عن طريق تثبيط إنتاج الجلوكوز من الكبد. يسبب الميتفورمين بعض الآثار الضائرة عندما يوصف بشكل مناسب (الأكثر شيوعًا هو اضطراب الجهاز الهضمي) وارتُبط بخطر منخفض لنقص سكر الدم. يمكن أن يشكّل الحماض اللاكتاتي (ارتفاع مستوى حمض اللبنيك في الدم) مصدر قلق خطير عند تناول جرعة زائدة وعند وصفه لمرضى مع موانع الاستعمال. الميتفورمين جيد التحمل بشكل عام. تشمل الآثار الضارة الشائعة الإسهال والغثيان وآلام البطن. ولديه مخاطر منخفضة للتسبب في انخفاض نسبة السكر في الدم. يُصدر قلق إذا تم استخدام الدواء بجرعات كبيرة جدًا أو تم وصفه للأشخاص الذين يعانون من مشاكل حادة في الكلى. لا ينصح باستخدامه لمن يعانون من أمراض الكبد. الميتفورمين هو عامل خافض لفرط سكر الدم. وهو يعمل عن طريق تقليل إنتاج الجلوكوز في الكبد، عن طريق زيادة حساسية الأنسولين في أنسجة الجسم، وزيادة إفراز عامل النمو (GDF15)، مما يقلل الشهية وتناول السعرات الحرارية. اكتشف الميتفورمين في عام 1922. بدأ الطبيب الفرنسي جان ستيرن الدراسة على البشر في الخمسينيات من القرن الماضي. قدم كدواء في فرنسا عام 1957 والولايات المتحدة عام 1995. وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية. الميتفورمين هو الدواء الأكثر استخدامًا لمرض السكري الذي يؤخذ عن طريق الفم. وهو متوفر كدواء عام. في عام 2018، كان رابع أكثر الأدوية الموصوفة شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 83 مليون وصفة طبية.
الاستخدامات الطبية
يستخدم الميتفورمين لخفض نسبة السكر في الدم لدى المصابين بداء السكري النمط الثاني. كما أنه يستخدم كعامل خط ثاني للعقم عند أولئك الذين يعانون من متلازمة تكيس المبايض.
داء السكري النمط الثاني
توصي كل من جمعية السكري الأمريكية والكلية الأمريكية للأطباء بالميتفورمين كعامل خط أول لعلاج السكري النمط الثاني. إنه فعال مثل ريباغلينيد وأكثر فعالية من جميع أدوية داء السكري من النوع الثاني عن طريق الفم.
الفعالية
قدمت الدراسة الاستباقية لمرض السكري في المملكة المتحدة، وهي تجربة سريرية كبيرة أجريت في 1980-1990، دليلاً على أن الميتفورمين قلل من معدل النتائج السلبية للقلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن مع داء السكري من النوع 2 مقارنة بالعوامل الأخرى الخافضة لفرط سكر الدم. ومع ذلك، فإن الأدلة المتراكمة من تجارب أخرى وأكثر حداثة، قللت من الثقة في فعالية الميتفورمين للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية. تتحسن النتائج حتى عند المصابين بدرجة معينة من أمراض الكلى أو قصور القلب أو أمراض الكبد المزمنة.
الإرشادات العلاجية للجمعيات المهنية الكبرى، بما في ذلك الرابطة الأوروبية لدراسة مرض السكري، والجمعية الأوروبية لأمراض القلب، والجمعية الأمريكية لمرض السكري، تصف الآن الدليل على الفوائد القلبية الوعائية للميتفورمين باعتبارها ملتبسة.
في عام 2017، تم تحديث إرشادات الكلية الأمريكية للأطباء للتعرف على الميتفورمين باعتباره العلاج الأول لمرض السكري من النوع 2. تحل هذه الإرشادات محل المراجعات السابقة. على سبيل المثال، وجدت مراجعة عام 2014 دليلًا مبدئيًا على أن الأشخاص الذين عولجوا بالسلفونيل يوريا كانوا أكثر عرضة لخطر الإصابة بانخفاض شديد في نسبة السكر في الدم (RR 5.64)، على الرغم من أن مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية غير المميتة كانت أقل من مخاطر أولئك الذين عولجوا بالميتفورمين (RR 0.67). لم تتوفر بيانات كافية في ذلك الوقت لتحديد الخطر النسبي للوفاة أو الوفاة من أمراض القلب.
متلازمة تكيس المبايض
في أولئك الذين يعانون من متلازمة تكيس المبايض (PCOS)، تظهر أدلة أولية أن استخدام الميتفورمين يزيد من معدل المواليد الأحياء. وهذا يشمل أولئك الذين لم يتمكنوا من الحمل مع عقار كلوميفين. لا يبدو أن الميتفورمين يغير من خطر الإجهاض. عثر على عدد من الفوائد الأخرى أيضًا أثناء الحمل وفي الأشخاص غير الحوامل المصابين بمتلازمة تكيس المبايض. في مراجعة محدثة لـكوشران (2020) حول الميتفورمين مقابل الدواء الوهمي أو عدم العلاج قبل أو أثناء التلقيح الاصطناعي اوالحقن المجهري لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض، لم يتم العثور على دليل قاطع على معدلات المواليد الحية المحسنة. في بروتوكولات ناهض الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية الطويلة كان هناك عدم يقين في الأدلة على معدلات المواليد الحية المحسنة ولكن يمكن أن تكون هناك زيادات في معدل الحمل السريري. باختصار بروتوكولات مضادات الهرمون المطلق لمواجهة الغدد التناسلية قد يقلل الميتفورمين معدلات المواليد الأحياء مع عدم اليقين بشأن تأثيره على معدل الحمل السريري. قد يؤدي الميتفورمين إلى انخفاض في متلازمة فرط تنبيه المبيض ولكن يمكن أن يأتي مع تكرار أكبر للآثار الجانبية. كان هناك عدم يقين بشأن تأثير الميتفورمين على الإجهاض. لا تدعم الأدلة الاستخدام العام أثناء الحمل لتحسين نتائج الأمهات والرضع عند النساء البدينات.
أوصى المعهد الوطني للصحة والتفوق السريري في المملكة المتحدة في عام 2004 بإعطاء الميتفورمين للنساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض ومؤشر كتلة الجسم فوق 25 للإباضة والعقم عندما تفشل العلاجات الأخرى في تحقيق النتائج. لا توصي إرشادات الممارسة السريرية البريطانية والدولية بالميتفورمين كعلاج من الدرجة الأولى أو لا توصي به على الإطلاق، باستثناء النساء اللاتي يعانين من عدم تحمل الجلوكوز. تشير الدلائل الإرشادية إلى عقار كلوميفين (دواء معالج للعقم) كخيار علاجي أول، وتؤكد على تعديل نمط الحياة بشكل مستقل عن العلاج الطبي. يقلل علاج الميتفورمين من خطر الإصابة بداء السكري من النوع 2 لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض اللاتي أظهرن ضعفًا في تحمل الجلوكوز عند خط الأساس.
داء السكري والحمل
وجدت مراجعة شاملة لاستخدام الميتفورمين أثناء الحمل مقارنة بالأنسولين وحده أمانًا جيدًا على المدى القصير لكل من الأم والطفل، ولكن الأمان غير واضح على المدى الطويل. وجدت العديد من الدراسات القائمة على الملاحظة والتجارب العشوائية ذات الشواهد أن الميتفورمين فعال وآمن مثل الأنسولين لإدارة سكري الحمل. ومع ذلك، فقد أثيرت العديد من المخاوف وهناك نقص في الأدلة على سلامة الميتفورمين على المدى الطويل لكل من الأم والطفل. بالمقارنة مع الأنسولين، فإن النساء المصابات بسكري الحمل المعالجات بالميتفورمين يكتسبن وزنًا أقل ويقل احتمال الإصابة بتسمم الحمل أثناء الحمل. الأطفال الذين يولدون لنساء عولجن بالميتفورمين لديهم دهون حشوية أقل ، وهذا قد يجعلهم أقل عرضة لمقاومة الأنسولين في وقت لاحق من الحياة. أدى استخدام الميتفورمين لسكري الحمل إلى أطفال أصغر مقارنةً بالعلاج بالأنسولين. ومع ذلك، على الرغم من انخفاض الوزن عند الولادة في البداية، فإن الأطفال الذين تعرضوا للميتفورمين أثناء الحمل قد تسارع نموهم بعد الولادة، وكانوا أثقل في منتصف الطفولة من أولئك الذين تعرضوا للأنسولين أثناء الحمل. هذا النمط من انخفاض الوزن الأولي عند الولادة متبوعًا بنمو اللحاق بالركب الذي يتجاوز الأطفال المقارن قد ارتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية على المدى الطويل.
تغير الوزن
عادة ما يرتبط استخدام الميتفورمين بفقدان الوزن. يبدو أنه آمن وفعال في مواجهة زيادة الوزن التي تسببها الأدوية المضادة للذهان أولانزابين وكلوزابين (دواء مهدئ). على الرغم من وجود انعكاس بسيط في زيادة الوزن المرتبطة بالكلوزابين مع الميتفورمين، فإن الوقاية الأولية من زيادة الوزن تكون أكثر قيمة.
موانع الاستعمال
يمنع استخدم الميتفورمين في الأشخاص الذين يعانون من:
يتم إعطاء تحذيرات أيضًا فيما يتعلق باستخدام الميتفورمين في حالات القصور الكلوي الأقل خطورة ، والأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر ، وحالات نقص الأكسجين (على سبيل المثال ، قصور القلب الاحتقاني الحاد) ، والإفراط في تناول الكحول، والاختلال الكبدي، والاستخدام المتزامن لبعض الأدوية (مثل الأنهيدراز الكربوني مثبطات مثل توبيراميت)، والجراحة، وغيرها من الإجراءات، أو في الأشخاص الذين خضعوا لدراسة إشعاعية مع إعطاء عامل تباين معالج باليود.
يوصى بإيقاف الميتفورمين مؤقتًا قبل أي إجراء يتضمن استخدام عوامل التباين باليود (مثل التصوير المقطعي المحوسب أو تصوير الأوعية الدموية) بسبب زيادة خطر الإصابة بالحماض اللبني الناتج عن ضعف وظائف الكلى. يمكن استئناف الميتفورمين بعد يومين بعد إدارة التباين، إذا كانت وظيفة الكلى كافية ومستقرة.
الأعراض الجانبية
أشهر الأعراض الجانبية للميتفورمين والأكثر انتشاراً هي تهيّج الجهاز الهضمي، بما في ذلك الإسهال والتشنجات والغثيان والقيء وزيادة انتفاخ البطن. حيث يرتبط الميتفورمين بشكل أكثر شيوعًا بالأعراض الجانبية المَعِديّة المعوية (الأعراض الجانبية التي ترتبط بالجهاز الهضمي) من معظم الأدوية الأخرى المضادة لمرض السكر. أخطر عرض جانبي ضار محتمل للميتفورمين هو الحماض اللاكتيكي هذه المضاعفات نادرة، والغالبية العظمى من هذه الحالات مرتبطة بحالات مثل ضعف الكبد أو وظائف الكلى، وليس بالميتفورمين نفسه. ليس من المستحسن استخدام الميتفورمين في الأشخاص الذين يعانون من أمراض الكلى الحادة، ولكن لا يزال يتم استخدامه بجرعات أقل عند المصابين بمشاكل في الكلى.
الجهاز الهضمي
يمكن أن يسبب اضطراب الجهاز الهضمي انزعاجًا شديدًا. وهو الأكثر شيوعًا عند إعطاء الميتفورمين لأول مرة، أو عند زيادة الجرعة. غالبًا ما يمكن تجنب الانزعاج عن طريق البدء بجرعة منخفضة (1.0 إلى 1.7 جرام / يوم) وزيادة الجرعة تدريجيًا، ولكن حتى مع الجرعات المنخفضة، قد لا يتمكن 5٪ من الأشخاص من تحمل الميتفورمين. قد يؤدي استخدام مستحضرات بطيئة أو ممتدة المفعول إلى زيادة القدرة على التحمل.
ارتبط استخدام الميتفورمين على المدى الطويل بزيادة مستويات الهوموسيستين، وسوء امتصاص فيتامين بي12. ترتبط الجرعات العالية والاستخدام المطول بزيادة حدوث نقص فيتامين بي12، ويوصي بعض الباحثين باستراتيجيات الفحص أو الوقاية.
الحماض اللاكتيكي
تقريباً لا يحدث الحماض اللبني أبدًا مع استخدام الميتفورمين أثناء الاستخدام الروتيني له. تبلغ معدلات الحماض اللبني (اللاكتيكي) المرتبط بالميتفورمين حوالي تسعة لكل 100000 شخص/ سنة، وهو ما يماثل المعدل الأساسي للحماض اللبني في عموم السكان. حيث بيّنت مراجعة منهجية إلى عدم وجود بيانات تربط بشكل نهائي بين الميتفورمين والحماض اللبني.
يعتبر الميتفورمين آمنًا بشكل عام للأشخاص الذين يعانون من مرض الكلى المزمن الخفيف إلى المتوسط، مع تقليل تناسبي لجرعة الميتفورمين وفقًا لشدة معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) ومع التقييم الدوري لوظائف الكلى (على سبيل المثال، القياس الدوري للكرياتينين في البلازما). توصي الغذاء والدواء اإدارةلأمريكية (FDA) بتجنب استخدام الميتفورمين في أمراض الكلى المزمنة الأكثر شدة، أقل من الحد الأقصى لمعدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) 30 مل/ دقيقة/ 1.73 متر مربع. يقل امتصاص الكبد للاكتات باستخدام الميتفورمين لأن اللاكتات هي ركيزة لتكوين السكر في الكبد، وهي عملية يثبطها الميتفورمين. في الأفراد الأصحاء يتم التخلص من هذا الفائض الطفيف من خلال آليات أخرى (بما في ذلك الامتصاص من قبل الكلى غير المصابة)، ولا يحدث ارتفاع ملحوظ في مستويات اللاكتات في الدم. نظرًا لضعف شديد في وظائف الكلى، يتم تقليل تصفية الميتفورمين واللاكتات، مما يؤدي إلى زيادة مستويات كليهما، وربما يتسبب في تراكم حمض اللاكتيك. لأن الميتفورمين يقلل من امتصاص الكبد للاكتات، فإن أي حالة قد تعجل من الحماض اللبني هي موانع. تشمل الأسباب الشائعة إدمان الكحول (بسبب استنفاد مخازن NAD+) وفشل القلب وأمراض الجهاز التنفسي (بسبب عدم كفاية أكسجة الأنسجة)؛ السبب الأكثر شيوعًا هو مرض الكلى.
قد يحدث أيضًا إنتاج اللاكتات المرتبط بالميتفورمين في الأمعاء الغليظة، مما قد يساهم في الإصابة بالحماض اللبني لدى الأشخاص الذين يعانون من عوامل الخطر. ومع ذلك، فإن الدلالة السريرية لهذا غير معروفة، ويعزى خطر الإصابة بالحماض اللبني المرتبط بالميتفورمين إلى انخفاض امتصاص الكبد بدلاً من زيادة إنتاج الأمعاء.
يزداد خطر الإصابة بالحماض اللبني المرتبط بالميتفورمين أيضًا بسبب تناول جرعة زائدة هائلة من الميتفورمين، على الرغم من أن الجرعات الكبيرة جدًا لا تكون قاتلة في كثير من الأحيان.
جرعة مفرطة
تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا بعد تناول جرعة زائدة القيء، والإسهال، وآلام البطن، وعدم انتظام دقات القلب، والنعاس، ونادرًا نقص أو ارتفاع السكر في الدم. يعتبر علاج الجرعة الزائدة من الميتفورمين علاجاً داعمًا بشكل عام، حيث لا يوجد علاج محدد معروف. يُنصح بالعلاجات خارج الجسم في الجرعات الزائدة الشديدة.
بسبب الوزن الجزيئي المنخفض للميتفورمين ونقص الارتباط ببروتين البلازما، فإن هذه التقنيات لها فائدة في إزالة الميتفورمين من بلازما الدم، مما يمنع زيادة إنتاج اللاكتات. يمكن تحديد كمية الميتفورمين في الدم أو البلازما أو المصل لمراقبة العلاج أو تأكيد تشخيص التسمم أو للمساعدة في تحقيق الوفاة الشرعي. عادة ما تكون تركيزات الميتفورمين في الدم أو البلازما في نطاق 1-4 مل غم/ لتر في الأشخاص الذين يتلقون جرعات علاجية، 40-120 مل غم/ لتر في ضحايا الجرعة الزائدة الحادة، و 80-200 مل غم/ لتر في الوفيات. يتم استخدام تقنيات الكروماتوغرافيا بشكل شائع.
التفاعلات
يتسبب السيميتيدين مضاد مستقبلات الهستامين 2 في زيادة تركيز الميتفورمين في البلازما عن طريق تقليل تصفية الميتفورمين عن طريق الكلى؛ يتم التخلص من كل من الميتفورمين والسيميتيدين من الجسم عن طريق الإفراز الأنبوبي (نقل المواد من الشعيرات الدموية حول الأنبوب إلى التجويف الأنبوبي الكلوي)، وكلاهما وخاصة الكاتيون (موجب الشحنة) من السيميتيدين، قد يتنافسان على نفس آلية النقل. وجدت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية أن المضاد الحيوي سيفاليكسين يزيد أيضًا من تركيزات الميتفورمين بآلية مماثلة؛ من الناحية النظرية قد تنتج الأدوية الكاتيونية الأخرى نفس التأثير.
يتفاعل الميتفورمين أيضًا مع الأدوية المضادة للكولين، نظرًا لتأثيرها على حركة المعدة. تقلل الأدوية المضادة للكولين من حركة المعدة، وتطيل من الوقت الذي تقضيه الأدوية في الجهاز الهضمي. قد يؤدي هذا الضعف إلى امتصاص المزيد من الميتفورمين أكثر من عدم وجود عقار مضاد للكولين، مما يزيد من تركيز الميتفورمين في البلازما ويزيد من مخاطر الآثار الضارة.
آلية التأثير
اقتُرِحت العديد من الآليات المحتملة لعمل الميتفورمن ولكن بقيت الآلية الجزيئية للميتفورمين غير مفهومة تمامًا. فمن الاليات المقترحة أنه يعمل على تثبيط السلسلة التنفسية للميتوكوندريا (المعقد 1)، تنشيط بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين أحادي الفوسفات، تثبيط ارتفاع أُحادي فوسفات الأدينوزين الحَلقي (cAMP) النّاجِم عن الجلوكاجون مع انخفاض تنشيط بروتين كينيز ألفا (PKA) ، تثبيط نازع الهيدروجين من فوسفات الجليسرول في المايتوكندريا، وتأثيره على النّبيتات الجرثومية المعويّة. كما أنّ الميتفورمين له تأثيراتٌ على الشّهية يُؤدي إلى فقدانها عند معظم الناس، مما يقلل من السّعرات الحراريّة. ويقلل الميتفورمين من استحداث السكر (إنتاج الجلوكوز) في الكبد. كما يثبط الميتفورمين الإفراز القاعديّ من الغدة النّخامية لهرمون النّمو، وهرمون قشر الكظر، والهرمون المنبه للجريب، والتعبير الوراثي عن البروبيوميلانوكورتين -بروتين سكري مؤلف من 240 حمض أميني- الَّذي يُساهم في تحسين الميتفورمين لحساسية الأنسولين في الجسم مع عدّة طرق عمل له على الأنسجة التي تشمل الكبد والعضلات الهيكلية والأنسجة الدهنية والمبايض. المريض العادي المصاب ب السكري من النوع الثاني لديه ثلاثة أضعاف المعدل الطبيعي لاستحداث السكر ولكن العلاج بالميتفورمين يقلل هذا لأكثر من الثلث.
يحتاج الميتفورمين إلى تنشيط بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين أحادي الفوسفات (AMPK) ليقوم بتثبيط إنتاج الجلوكوز في الكبد. و بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين هو إنزيم يلعب دورًا مهمًا في إشارات الأنسولين، وتوازن طاقة الجسم بالكامل، واستقلاب الجلوكوز والدهون. وحيث ان تنشيط الأدينوسين أحادي الفوسفات كان مطلوبًا لزيادة التّعبيرعن شريك مثنوي مغاير، والذي بدوره أدّى إلى تثبيط التّعبير عن الجينات الكبدية لتكوين الجلوكوز ألا وهي كل من الفسفوينول بيروفات كاربوكسيكيناز والجلوكوز 6-فوسفاتاز. كثيرًا ما يستخدم الميتفورمين في الأبحاث جنبًا إلى جنب مع ريبونوكليوتيد AICA كمحفز للأدينوسين أحادي الفوسفات. لا تزال الآلية التي من خلالها يزيد البايجوانيدات من نشاط الأدينوسين أحادي الفوسفات غير مؤكدة. ومع ذلك، يزيد الميتفورمين من تركيز الأدينوزين أحادي الفوسفات (AMP) (على عكس التغيير في إجمالي AMP أو إجمالي AMP/ ثلاثي فوسفات الأدينوزين). يثبط الميتفورمين إنتاج الأدينوزين أحادي الفوسفات الدوري، مما يعيق عمل الجلوكاجون، وبالتالي يقلل مستويات الجلوكوز أثناء الصيام. يؤدي الميتفورمين أيضًا إلى حدوث تحول عميق في ملف المجتمع الميكروبي البرازي في الفئران المصابة بداء السكري، وقد يساهم ذلك في طريقة عمله ربما من خلال التأثير على إفراز الببتيد -1 الذي يشبه الجلوكاجون.
من المحتمل أيضًا أن الأدينوسين أحادي الفوسفات يلعب دورًا في زيادة حساسية الأنسولين الطرفية، حيث يؤدي تناول الميتفورمين إلى زيادة نشاط الأدينوسين أحادي الفوسفات في العضلات الهيكلية، ومن المعروف أن الأدينوسين أحادي الفوسفات يتسبب في نشر عامل GLUT4 في غشاء البلازما، مما يؤدي إلى امتصاص الجلوكوز المستقل عن الأنسولين. كما أن بعض العمليات الأيضية للميتفورمين تحدث بواسطة آليات مستقلة عن الأدينوسين أحادي الفوسفات.
للميتفورمين تأثيرات غير مباشرة مضادة للألندروجين لدى النساء اللواتي يعانين من مقاومة الأنسولين مثل تلك المصابات بمتلازمة تكيس المبايض وذلك بسبب آثاره المفيدة على حساسية الأنسولين, حيت انه قد يساهم في تقيل مستويات هرمون التستوستيرون لدى هؤلاء النساء بنسبة تصل إلى 50٪. ولكن على الرغم من ذلك, فقد جدت مراجعة كوكرين أن الميتفورمين كان فعّالًا بشكل طفيف فقط لخفض مستويات الأندروجين لدى النساء المصابات ب متلازمة تكيس المبايض.
كما أن للميتفورمين تأثيرات مهمة على ميكروبيوم الأمعاء، مثل تأثيره على زيادة إنتاج الأغماتين بواسطة بكتيريا الأمعاء، لكن تبقى الأهمية النسبية لهذه الآلية مقارنة بالآليات الأخرى غير مؤكدة.
حرائك الدواء
يمتلك الميتفورمين توافرًا بيولوجياً بنسبة 50-60٪ إذا أُخِذ عن طريق الفم في ظل ظروف الصيام، كما أنّ امتصاصَه يكون بَطيئا, كما ويصل إلى ذروة تركيزه في البلازما (Cmax) في غضون 1-3 ساعات من تناول الميتفورمين الفوري المفعول و4-8 ساعات مع تركيبات ممتدة الإطلاق. كما ان ارتباط الميتفورمين ببروتينات البلازما لا يكاد يذكر، كما يتضح من حجم توزيعه الواضح للغاية (300-1000 لتر بعد جرعة واحدة). عادة ما يتم الوصول إلى حالة الثبات في غضون يوم إلى يومين.
كما أن للميتفورمين قيم ثابتة لتفكك الحمض اللوغاريتمي (pKa) تبلغ وقيمها 2.8 و 11، لذلك فهو موجود في نطاق واسع كالأنواع الكاتيونية المحبة للماء عند قيم الرقم الهيدروجيني الفسيولوجية. كما ان قيم ثابت تفكك الميتفورمين اللوغاريتمية جعلته قاعدة قوية وأقوى من معظم الأدوية القاعدية الأخرى مع أقل من 0.01٪ غير مؤين في الدم. علاوة على ذلك، فإن قابلية الذوبان في الدهون للأنواع غير المأينة تكون طفيفة كما يتضح من انخفاض قيمة اللوغاريتم لمعامل التوزيع للشكل غير المؤين بين الأوكتانول والماء التي تبلغ قيمتها 1.43. ان هذه المعلمات الكيميائية تشير إلى انخفاض شحوم الدهون والذي بدوره يجعل من الانتشار السلبي البسيط السريع للميتفورمين عبر أغشية الخلايا أمر غير محتمل، وكنتيجة لانخفاض قابليته للذوبان في الدّهون فإنه يتطلب النّاقل SLC22A1 من أجل دخول الخلايا. يكون اللوغاريتم لمعامل التوزيع (logP) للميتفورمين أقل من مثيله في الفينفورمين (−0.84) وذلك لأن بدائلين من الميثيل على الميتفورمين يضفيان قدرًا أقل من المحبة للدهون من السلسلة الجانبية الأكبر للفينيلثيل في الفينفورمين. حاليًا هنالك المزيد من المشتقات المحبة للدهون من الميتفورمين قيد الدّراسة بهدف إنتاج عقاقير أولية ذات امتصاص فموي أفضل من الميتفورمين.
لا يَستقلب (إجراء العمليات الايضيى ة عليه) الميتفورمين وانّما يخرج من الجسم عن طريق الإفراز أنبوبي ويخرج دون تغيير في البول. كما انّه لا يمكن اكتشافه في بلازما الدم خلال 24 ساعة إذا اعطي جرعة فموية واحدة. متوسط عمر النّصف للتخلّص من البلازما هو 6.2 ساعة. كما و يوزيع الميتفورمين ويبدو أنه يتراكم في خلايا الدم الحمراء مع عمر نصفي أطول بكثير للتخلص وتبلغ 17.6 ساعة (وقد أَبلغ عن أنه يتراوح من 18.5 إلى 31.5 ساعة في دراسة جرعة واحدة لمرضى السكر).
التركيب الكيميائي
ميتفورمين هيدروكلوريد (1،1-ثنائي ميثيل بيجوانيد هيدروكلوريد) قابل للذوبان في الماء بحريّة، قابل للذوبان بشكل طفيف في الإيثانول، ولكنه غير قابل للذوبان تقريبًا في الأسيتون أو الأثير أو الكلوروفورم. قيمة pKa للميتفورمين 12.4.[119]
يتضمن التركيب المعتاد للميتفورمين الموصوف في الأصل عام 1922، تفاعل وعاء واحد من ثنائي ميثيل أمين هيدروكلوريد و 2-سيانوجوانيدين على الحرارة. وفقًا للإجراء الموصوف في براءة اختراع آرون لعام 1975، وموسوعة التصنيع الدوائي، يتم إذابة كميات متساوية المولات من ثنائي ميثيل أمين و 2-سيانوجوانيدين في التولوين مع التبريد لتكوين محلول مركز، ويتم إضافة كمية متساوية بالمولات من كلوريد الهيدروجين ببطء. يبدأ الخليط في الغليان من تلقاء نفسه، وبعد التبريد، يترسب هيدروكلوريد الميتفورمين بنسبة 96٪.
المشتقات
المشتق الجديد HL156A، المعروف أيضًا باسم IM156، هو دواء جديد محتمل للاستخدام الطبي.
تاريخ الميتفورمن
صُنِّف البيغوانيد من الأدوية المضادة لمرض السكر، والذي يشمل أيضًا العوامل المسحوبة الفينفورمين والبوفورمين، ينشأ من الليلك الفرنسي أو شارع الماعز(مدرة مخزنية)، وهو نبات يستخدم في الطب الشعبي لعدة قرون. المدرة المخزنية نفسها لا تحتوي على أي من هذه الأدوية، ولكن إيزو أميلين غوانيدين؛ الفينفورمين والبوفورمين والميتفورمين هي مركبات مخلقة كيميائيًا تتكون من جزيئين غوانيدين، وهي أكثر دهنًا من المركب الأصلي المشتق من النبات.
تم وصف الميتفورمين لأول مرة في الأدبيات العلمية في عام 1922، بواسطة اميل فيرنر وجيمس بيل، كمنتج في تخليق ثنائي ميثيل غوانيدين (N,N-dimethylguanidine). في عام 1929، اكتشف سلوتا وشيش تأثيره في خفض السكر في الأرانب، ووجدا أنه أقوى مضاد للبيغوانيد قاموا بدراسته. تم نسيان هذه النتيجة تمامًا، حيث استحوذت نظائر الغوانيدين الأخرى مثل سينثالين (دواء فموي مضاد لمرض السكري) على نفسها وسرعان ما طغى الأنسولين عليها.
استؤنف الاهتمام بالميتفورمين في نهاية الأربعينيات. في عام 1950، وجد أن الميتفورمين، على عكس بعض المركبات المماثلة الأخرى، لا يقلل من ضغط الدم ومعدل ضربات القلب في الحيوانات. في ذلك العام، استخدم الطبيب الفلبيني أوزيبيو واي جارسيا الميتفورمين (أطلق عليه اسم فلامين) لعلاج الإنفلونزا. وأشار إلى أن الدواء «خفض نسبة السكر في الدم إلى الحد الأدنى الفسيولوجي» ولم يكن سامًا. يعتقد جارسيا أن الميتفورمين له تأثير مضاد للجراثيم، ومضاد للفيروسات، ومضاد للملاريا، وخافض للحرارة، ومسكن. في سلسلة من المقالات في عام 1954، لم يتمكن عالم الصيدلة البولندي يانوش سوبنيوسكي من تأكيد معظم هذه التأثيرات، بما في ذلك انخفاض نسبة السكر في الدم. وبدلاً من ذلك، لاحظ التأثيرات المضادة للفيروسات على البشر.
درس اختصاصي السكري الفرنسي جان ستيرن الخصائص المضادة لفرط سكر الدم في الجاليجين، وهو قلويد معزول من المدرة المخزنية، والذي يرتبط في تركيبته بالميتفورمين، وشهد استخدامه لفترة وجيزة كمضاد لمرض السكر قبل تطوير مركبات سينثالين. في وقت لاحق، أثناء عمله في مختبرات آرون في باريس، دفعه تقرير غارسيا إلى إعادة التحقيق في نشاط خفض نسبة السكر في الدم للميتفورمين والعديد من نظائر البيغوانيد. كان ستيرن أول من جرب الميتفورمين على البشر لعلاج مرض السكري. صاغ اسم «جلوكوفاج» (آكل الجلوكوز) للدواء ونشر نتائجه في عام 1957.
أصبح الميتفورمين متاحًا في الوصفات الوطنية البريطانية في عام 1958. تم بيعه في المملكة المتحدة من قبل شركة فرعية صغيرة تابعة لشركة آرون تدعى رونا.
لم يتم إحياء الاهتمام الواسع بالميتفورمين حتى انسحاب مركبات البيغوانيدات الأخرى في السبعينيات. تمت الموافقة على الميتفورمين في كندا في عام 1972، ولكن لم يتم الحصول على موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمرض السكري من النوع 2 حتى عام 1994. تم إنتاج بموجب ترخيص من بريستول-مايرز سكويب، وكان أول تركيبة تحمل علامة تجارية للميتفورمين يتم تسويقها في الولايات المتحدة، بدءًا من 3 مارس 1995. تتوفر التركيبات الجنيسة الآن في العديد من البلدان، ويُعتقد أن الميتفورمين أصبح أكثر الأدوية المضادة لمرض السكر الموصوفة على نطاق واسع في العالم.
الدمج مع أدوية أخرى
عند استخدامه لمرض السكري النمط الثاني، غالبًا ما يوصف الميتفورمين بالاشتراك مع أدوية أخرى. يتوفر العديد منها كمجموعات جرعة ثابتة، مع إمكانية تقليل عبء حبوب منع الحمل وتقليل التكلفة وتبسيط الإدارة.
روسيغليتازون
في عام 2005، تمت إزالة مخزون أفانداميت من السوق، بعد أن أظهرت عمليات التفتيش أن المصنع الذي أنتجه ينتهك ممارسات التصنيع الجيدة. استمر وصف زوج الدواء بشكل منفصل، وأصبح أفانداميت متاحًا مرة أخرى بحلول نهاية ذلك العام. حصلت تركيبة عامة من الميتفورمين/ روزيغليتازون من شركة تيفا على موافقة مبدئية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووصلت إلى السوق في أوائل عام 2012.
مع ذلك، بعد التحليل التلوي في عام 2007 الذي ربط استخدام الدواء بزيادة خطر الإصابة بنوبة قلبية، أثيرت مخاوف بشأن سلامة الأدوية التي تحتوي على روزيجليتازون. في سبتمبر 2010، أوصت وكالة الأدوية الأوروبية بتعليق الدواء من السوق الأوروبية لأن فوائد الروزيغليتازون لم تعد تفوق المخاطر.
سحب من السوق في المملكة المتحدة والهند في عام 2010، وفي نيوزيلندا وجنوب إفريقيا في عام 2011. من نوفمبر 2011 حتى نوفمبر 2013، ببيع روزيعليتازون أو ميتفورمين/ روزيغليتازون بدون وصفة طبية؛ علاوة على ذلك، طُلب من صانعي الدواء إخطار المرضى بالمخاطر المرتبطة باستخدامه، وكان لا بد من شراء الدواء عن طريق البريد من خلال الصيدليات المحددة.
في تشرين الثاني (نوفمبر) 2013، رفعت إدارة الغذاء والدواء (FDA) قيودها السابقة على روزيغليتازون بعد مراجعة نتائج التجربة السريرية لعام 2009 ( تجربة مراقبة عشوائية مفتوحة التسمية مدتها ست سنوات)، والتي فشلت في إظهار ارتفاع خطر الإصابة بنوبة قلبية أو الوفاة المرتبطة بأدوية.
بيوغليتازون
مزيج الميتفورمين والبيوغليتازون (أكتوبلس ميت، بيوميت، بوليتو، غلوبرافا) متاح في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي.
مثبط ثنائي ببتيديل ببتيداز-4
يثبط مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 ودي ببتيل ببتيداز- 4 وبالتالي يقلل مستويات الجلوكاجون والجلوكوز في الدم. تشمل مثبطات مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 مع الميتفورمين على مزيج سيتاجليبتين/ميتفورمين، ألوجليبتين (كازانو، فيبوميت). يسوق الميتفورمين مع ليناغلبتين تحت الاسم التجاري جينتاديوتو (Jentadueto).
سلفونيل يوريا
يعمل السلفونيل يوريا عن طريق زيادة إفراز الأنسولين من خلايا بيتا في البنكرياس. غالبًا ما يمكن استخدامها كعلاج ثانوي إذا لم يكن الميتفورمين بمفرده فعالًا بدرجة كافية في الوصول إلى مستويات السكر في الدم الطبيعية. الميتفورمين متاح مع السلفونيل يوريا غليبيزيد (Metaglip) وغليبينكلاميد (بالولايات المتحدة الأمريكية: غليبوريد)(Glucovance). تتوفر التركيبات العامة للميتفورمين/ الغليبيزيد والميتفورمين/ جليبنكلاميد (الأخير أكثر شيوعًا).
ميغليتينيد
تشبه ميغليتينيد السلفونيل يوريا، لأنها ترتبط بخلايا بيتا في البنكرياس، ولكنها تختلف حسب موقع الارتباط بالمستقبل المقصود وارتباطات الأدوية بالمستقبل. ونتيجة لذلك، فإن مدة مفعولها أقصر مقارنة بالسلفونيل يوريا، وتتطلب مستويات أعلى من الجلوكوز في الدم لبدء إفراز الأنسولين. يُباع كل من الميجليتينيدات، المعروف باسم ناتيغلينيد وريباغلينيد، في تركيبات مقترنة بالميتفورمين. تباع تركيبة ريباغلينيد/ ميتفورمين على أنها برانديمت، أو كمكافئ عام لها.
علاج ثلاثي
مزيج الميتفورمين مع داباجليفلوزين وساكساجليبتين متاح في الولايات المتحدة باسم كيوتيرنميت اكس ار (Qternmet XR).
مزيج الميتفورمين مع بيوغليتازون وغليبينكلاميد متوفر في الهند مثل Accuglim-MP وAdglim MP وAlnamet-GP والفلبين باسم Tri-Senza.
مزيج الميتفورمين مع بيوجليتازون وحمض ليبويك متاح في تركيا باسم بيونال.
الشوائب
أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في ديسمبر 2019 أنها علمت أن بعض أدوية الميتفورمين المصنعة خارج الولايات المتحدة قد تحتوي على شوائب نيتروسامين تسمى ثنائي ميثيل نتروزامين والمختصرة "NDMA"، المصنفة على أنها مادة مسرطنة محتملة للإنسان عند مستويات منخفضة. أعلنت وزارة الصحة الكندية أنها تقيم مستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في الميتفورمين.
في فبراير 2020، وجدت إدارة الغذاء والدواء مستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في بعض عينات الميتفورمين المختبرة التي لم تتجاوز المدخول اليومي المقبول. في شباط (فبراير) 2020، أعلنت وزارة الصحة الكندية عن سحب الميتفورمين الذي يحتوي على مادة أبوتيكس.