Differential selectivity of several barbiturates on experimental seizures and neurotoxicity in the mouse.

Summary: Six barbiturates with diverse time-action characteristics– thiopental, pentobarbital, butabarbital, phenobarbital, diphenylbarbiturate, and barbital–were evaluated for “anticonvulsant” and “neurotoxic” effects. For the former, the MES test, clonic seizures induced by pentylenetetrazol, 90 mg/kg, s.c, and maximal seizures produced by pentylenetetrazol, 200 mg/kg, s.c, were employed. For the latter, we used a rotorod technique. Time to peak activity in the MES test was employed as the time for other tests. Pentobarbital required at least neurotoxic doses to produce substantial “anticonvulsant” activity, its protective index ranging from 0.79 to 0.98 in the three tests. Among the drugs tested, phenobarbital and diphenylbarbiturate exhibited the most favorable protective indices, ranging from 2.71 to 3.41 for phenobarbital and from 3.85 to 5.0 for diphenylbarbiturate. Barbital, another drug with a prolonged duration of action, exhibited a range from 0.84 to 2.81. Although a prolonged duration of action is an important characteristic for antiepileptic activity, this property does not confer per se a favorable protective index. RESUME Les effets “antiepileptiques” et “neurotoxiques” de six barbituriques presentant differentes caracteristiques temps/action, thiopental, pentobarbital, buta-barbital, phenobarbital, diphenylbarbital et barbital, ont ete studies chez la souris. L'effet antiepileptique a eteetudie sur le MES-test, les crises chroniques pentetrazoliques (90 mg/kg/s.c.) et les crises generalisees pentetrazoliques (200 mg/kg/s.c); l'effet neuro-toxique, sur la technique du rotarod. Le temps pour atteindre le sommet d'activite au MES-test a ete pris comme temps pour les autres tests. Le pentobarbital exige d‘etre utilise aux plus petites doses neurotoxiques pour produire un effet anticonvulsant notable, son index de protection de situant entre 0.79 et 0.98 pour les trois tests. Parmi les drogues etudiees, le phenobarbital et le diphenylbarbital presentent les index de protection les plus favorables entre 2.71– 3.41 pour le phenobarbital et 3.85–5.0 pour le diphenylbarbital. Le barbital, autre substance a duree Ďaction longue, presente un index de 0.84–2.81. Bien que la duree Ďaction prolongee soit un caractere important dans l'activite antiepileptique, cette pro-priete n'entraine pas, par elle-meme, un index favorable de protection. RESUMEN Se han valorado los efectos “anticonvulsivantes” y “neurotoxicos” de seis barbituricos con diversas caracteristicas de tiempo de action: tiopental, feno-barbital, butabarbital, pentobarbital, difenilbarbiturato y barbital. Para determinar el efecto anticonvulsivante se utilizo el test MES, ataques clonicos inducidos con 90 mg/kg, s.c, de pentilentetrazol y convulsiones maximas producidas con 200 mg/kg, s.c, de pentilentetrazol. Para los efectos “neurotoxicos” se empleo la tecnica rotorod. El tiempo hasta el punto maximo de la actividad en el test MES, se utilizo como tiempo para los otros tests. El pentobarbital necesito, por lo menos dosis neurotoxicas, para producir una actividad “anticonvulsiva” sustancial, variando su fndice de protecci6n entre 0.79 y 0.98 en 3 tests. Entre las drogas estudiadas, el fenobarbital y el difenilbarbiturato mostraron los indices mas favorables de proteccion que oscilaron entre 2.71 y 3.41 para el fenobarbital y entre 3.85 y 5.0 para el difenilbarbiturato. El barbital, otra droga con accibn de larga duracibn, mostrb indices entre 0.84 y 2.81. A pesar de que una accion de larga duracion debe ser una caracteristica importante para conseguir actividad antiepileptica, esta propiedad no confiere, perse, un indice favorable de proteccion. ZUSAMMENFASSUNG Sechs Barbiturate mit verschiedenen Zeitaktion-scharakteristika: Thiopental, Pentobarbital, Butabarbital, Phenobarbital, Diphenylbarbiturat und Barbital wurden auf ihre “antikonvusliven” und “neurotoxi-schen” Wirkungen hin untersucht. Fur die ersteren fanden Verwendung: MES-Test, klonische Krampfe durch 90 mg/kg Pentylentetrazol, s.c, ausgelost und maximale Krampfe durch 200 mg/kg Pentylentetrazol, s.c, Zur Beurteilung der letzteren Wirkung wurde eine rotorod–Technik verwendet. Die Zeit bis zur maximalen Aktivitat im MES-Test wurde als Zeit far andere Tests verwendet. Pentobarbital erforderte mindestens neurotoxische Dosen, um eine deutliche antikonvulsive Wirkung zu entfalten; ihr Schutz-Index bewegte sich in 3 Tests zwischen 0.79 und 0.98. Unter den getesteten Medikamenten zeigten Phenobarbital und Diphenylbarbiturat die gunstigsten Schutz-Indices zwischen 2.71 und 3.41 fur Phenobarbital und 3.85 und 5.0 for Diphenylbarbiturat. Barbital, ein anderes Medikament mit veriangerter Aktionsdauer, zeigte Indices zwischen 0.84 und 2.81. Obwohl eine verlan-gerte Wirkdauer ein wichtiges Charakteristikum fur die antiepileptische Wirksamkeit darstellt, bedingt diese Eigenschaft an sich keinen gunstigen Schut-zindex.