Cis-diamminedichlorplatinum-induced acute renal failure in the rat

Cis-diamminedichlorplatinum-induced acute renal failure in the rat. Our micropuncture studies examined the pathophysiology of the maintenance phase of cis-diamminedichlorplatinum induced (CP) acute renal failure (ARF) in rats. Nonoliguric ARF developed in 75% of the rats 96hr after CP, 10 mg/kg i.p. Whole animal glomerular filtration rate (GFR) decreased by 88% from control; micropuncture studies of superficial proximal single nephron GFR (SNGFR) indicated a reduction of only 38% 96hr after CP. A significant tubular fluid "backleak" of 3 H-inulin was demonstrated beyond the sites of micropuncture, resulting in the disproportionate suppression of SNGFR as compared to GFR. The morphologic basis for the failure of lissamine green to appear in distal tubules, after an i.v. or proximal intratubular injection, and for the demonstration of "backleak" appears to be CP-induced cell injury and necrosis in the P 3 segment of the proximal tubule. Loss of brush border, swollen endoplasmic reticulum, loss of intercellular junctional complexes, and epithelial cell sloughing into the tubular lumen were observed. Light and electronmicroscopic examination failed to demonstrate any abnormalities in P 1 and P 2 segments of proximal tubules in 7 of 9 animals. The remaining two animals had limited involvement of distal P 2 segments. The increase in superficial proximal tubule fluid to plasma inulin concentration ratio (2.56 ± 0.1, as compared to 1.78 ± 0.09 in control; P 1 and P 2 of morphologic studies, were physiologically intact. Comparable SNGFR obtained in early and late superficial nephron segments is also evidence against significant "backleak" in these segments. Although intratubular casts were observed in morphologic studies, intratubular hydrostatic pressure (IP) after CP was not different from control values. Intravascular volume depletion resulting from a urinary concentrating defect and decreased fluid intake was also present 96hr after CP. Acute volume expansion with 5% Ringer's solution, adequate to return the packed red blood cell volume of the post-CP group (53 ± 1.8%) toward control values (48.8 ± 1.9%), failed to significantly increase superficial SNGFR, although whole animal GFR increased from 12 to 23% of control values. CP-induced ARF in the maintenance phase has a multifactorial pathogenesis. Tubular fluid "backleak" and a primary decrease in glomerular filtration contribute to the decrease in GFR. The possible role of intratubular obstruction cannot be excluded. Volume expansion may more significantly affect deep nephrons after CP than superficial nephrons. L'insuffisance renale aigue determinee chez le rat par le cis-diamminedichloreplatine. Notre travail etudie par microponction la physiopathologie de la phase de maintien de l'insuffisance renale aigue (ARF) determinee par le cis-diamminedichloreplatine (CP). Une insuffisance renale aigue non anurique s'est developpee chez 75% des rats 96h apres CP, 10 mg/kg, i.p. Le debit de filtration glomerulaire du rein entier est diminue de 88% par rapport aux controles; la mesure des debits de filtration glomerulaire des nephrons individuels par microponction des tubes proximaux indique une reduction de seulement 38% 96h apres CP. Met en evidence une fuite tubulaire significative de 3 H-inuline audela des sites de microponction. Cette fuite explique la discordance entre SNGFR et GFR. Les bases morphologiques qui expliquent l'absence d'apparition du vert de lissamine dans les tubes distaux apres injection intraveineuse ou intratubulaire proximale et qui explique la fuite tubulaire paraissent etre des lesions des cellules determinees par CP et la necrose du segment P 3 du tube proximal. La perte de la bordure en brosse, le gonflement du reticulum endoplasmique, la perte des complexes jonctionnels intercellulaires et le detachement de cellules epitheliales dans la lumiere tubulaire ont ete observes. L'examen en microscopie optique et electronique n'a pas permis de mettre en evidence d'anomalies dans les segments P 1 et P 2 des tubes proximaux chez 7 des 9 animaux. Chez les deux autres animaux il a ete observe des lesions limitees de la partie distale des segments P 2 . L'augmentation du rapport de la concentration de l'inuline plasmatique sur la concentration de l'inuline dans le fluide tubulaire proximal (2,56 ± 0,1 au lieu de 1,78 ± 0,09 chez les controles; P 1 et P 2 dans les etudes morphologiques sont physiologiquement intacts. La similitude des SNGFR mesures dans les segments precoces et tardifs du tube proximal est aussi un argument contre une fuite significative dans ces segments. Bien que des cylindres intratubulaires aient ete observes dans les etudes morphologiques, la pression hydrostatique intratubulaire apres CP n'est pas differente des valeurs controles. La depletion du volume intravasculaire consecutive a un deficit de concentration urinaire et a une diminution de l'ingestion d'eau a ete observee 96h apres CP. L'expansion aigue du volume au moyen d'une solution de Ringer 5%, de telle sorte que l'hematocrite dans le groupe post CP soit proche des valeurs normales (53 ± 1,8% au lieu de 48,8 ± 1,9%), n'a pas entraine d'augmentation significative de SNGFR alors que le GFR a augmente de 12 a 23% des valeurs controles. L'insuffisance renale aigue consecutive a CP au cours de sa phase de maintien a une pathogenie multifactorielle. La fuite tubulaire et une diminution primaire du debit de filtration glomerulaire contribuent a la diminution du debit de filtration glomerulaire global. Un role possible de l'obstruction intratubulaire ne peut pas etre elimine. L'expansion du volume peut affecter de facon plus importante, apres CP, les nephrons profonds que les nephrons superficiels.