Clonazepam in a focal-motor monkey model: efficacy, tolerance, toxicity, withdrawal, and management.

Summary: Since the clinical data have been equivocal in regard to the effects of clonazepam (CZP) in focal-motor seizures, an alumina gel monkey model was used to evaluate quantitatively its efficacy with respect to this seizure category. The insolubility of CZP and its short biological half-life in monkey necessitated its evaluation in the model via constant-rate intravenous administration in a solution of polyethylene glycol 400 (PEG). Two groups of monkeys were given CZP in PEG (N= 6) or a PEG solution alone as a control compound (N= 5) for 6 weeks; these treatments were bordered at both ends by 3 weeks of treatment with saline only in order to establish a baseline. CZP was administered at a concentration sufficient to achieve a plasma level of 30 ng/ml in drug step I (3 weeks) and at least double that level in drug step II (3 weeks). As a solute for CZP, and when given by itself, PEG was always administered at a concentration of 35%. The results indicate that CZP is effective for focal-motor seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures, particularly when its concentration in plasma is higher than 60 ng/ml. Withdrawal seizures were evident on cessation of CZP administration. CZP appears to be a useful broad-spectrum anticonvulsant when managed carefully. An unexpected finding was the irreversibility of the pharmacological effect of PEG. Cessation of PEG administration significantly reduced seizure frequency in subsequent weeks to a level below the initial baseline level. RESUME Les donnees cliniques etant equivoques en ce qui concerne L';efficacite du clonazepam a L';egard des crises motrices focales, nous avons utilise le modele experimental du singe ayant recu de la creme d' alumine pour evaluer quanlitativement le probleme. L';insolubilite du clomazepam (CZP) et sa breve demi-vie nous ont obligea L';administrer par voie intraveineuse, dans une solution de polyethylene glycol 400 (PEG). Deux groupes de singe ont recu, respectivement, du clonazepam en solution dans le PEG (N = 6) et du PEG seulement a titre de controle (N= 5) pendant 6 semaines precedees et suivies par 3 semaines de controle avec injection de serum physiologique. Le CZP etait administre de facon aetablir un taux serique de 30 ngyml pendant 3 semaines, puis un taux d'au moins 60 ng/ml les 3 semaines suivantes. Le PEG a toujours ete utilise avec une concentration de 35%. Les resultats indiquent que le CZP est efficace envers les crises motrices focales et les crises tonico-cloniques secondairement generalisees lorsque son taux serique est superieur a 60 mg/ml. Les crises reapparaissent lorqu'on interrompt I'administration de CZP. Le CZP semble avoir un large spectre anticonvulsif lorsqu'on L';utilise soigneusement. Une observation inattendue a ete la non-reversibilite de Taction pharmacologique du PEG. L';interruption de L';administration du PEG reduit significativement la frequence des crises dans les semaines suivantes! RESUMEN Puesto que la informacion clinica con respecto a los efectos del clonazepan sobre convulsiones focales motoras ha sido equivoca, se ha utilizado el modelo mono-gel de alumina para determinar, de modo cuantitativo, su eficacia con respecto a esta categoria de ataques. Debido a la insolubilidad del clonazepan (CZP) y a su breve vida media boilogica en el mono, ha sido necesario utilizar en este modelo la via intravenosa mediante una infusion a ritmo constante de una solucion en glicol de polietileno 400 (PEG). Durante seis semanas, precedidas y seguidas de un periodo basal de tres semanas de suero salino, se administro clonazepan en PEG (N= 6) y una solucion de PEG (como un compuesto de control; N= 5) a dos grupos de monos, respectivamente. El clonazepan fue administrado con la concentration necesaria para conseguir niveles plasmaticos de 30 ng/ml en el Step I (3 semanas) de la droga y de, por lo menos, el doble de ese nivel en el Step II (3 semanas). El PEG siempre se inyecto en concentra-ciones del 35% ya fuera como disolvente del CPZ o como compuesto independiente. Los resultados indican que el CZP es eficaz en los casos de ataques tomico- clonicos secundariamente generalizados, particularmente si se alcanzan niveles plasmaeticos de 60 ng/ml. Los ataques por interruption (Withdrawal) del CZP fueron evidentes. Esta medicacion parece ser un anticonvulsive de amplio espectro si se maneja con cuidado. La irreversibilidad del efecto farmacologico del PEG fue un hallazgo inesperado. La interrupcion de la administration de PEG redujo significativamente la frecuencia de los ataques en las semanas subsiguientes alcanzando niveles inferiores a la linea de base inicial.