Intraosseous Versus Intravenous Infusion of Hydroxocobalamin for the Treatment Of Acute Severe Cyanide Toxicity in a Swine Model

Objectives Easily administrated cyanide antidotes are needed for first responders, military troops, and emergency department staff after cyanide exposure in mass casualty incidents or due to smoke inhalation during fires involving many victims. Hydroxocobalamin has proven to be an effective antidote, but cannot be given intramuscularly because the volume of diluent needed is too large. Thus, intraosseous (IO) infusion may be an alternative, as it is simple and has been recommended for the administration of other resuscitation drugs. The primary objective of this study was to compare the efficacy of IO delivery of hydroxocobalamin to intravenous (IV) injection for the management of acute cyanide toxicity in a well-described porcine model. Methods Twenty-four swine (45 to 55 kg) were anesthetized, intubated, and instrumented with continuous mean arterial pressure (MAP) and cardiac output monitoring. Cyanide was continuously infused until severe hypotension (50% of baseline MAP), followed by IO or IV hydroxocobalamin treatment. Animals were randomly assigned to receive IV (150 mg/kg) or IO (150 mg/kg) hydroxocobalamin and monitored for 60 minutes after start of antidotal infusion. The primary outcome measure was the change in MAP after antidotal treatment from onset of hypotension (time zero) to 60 minutes. A sample size of 12 animals per group was determined by group size analysis based on power of 80% to detect a one standard deviation of the mean MAP between the groups with an alpha of 0.05. Whole blood cyanide, lactate, pH, nitrotyrosine (nitric oxide marker) levels, cerebral and renal near infrared spectrometry (NIRS) oxygenation, and inflammatory markers were also measured. Repeated-measures analysis of variance was used to determine statistically significant changes between groups over time. Results At baseline and at the point of hypotension, physiologic parameters were similar between groups. At the conclusion of the study, 10 out of 12 animals in the IV group and 10 out of 12 in IO group survived (p = 1.0). Both groups demonstrated a similar return to baseline MAP (p = 0.997). Cardiac output, oxygen saturation, and systemic vascular resistance were also found to be similar between groups (p > 0.4), and no difference was detected between bicarbonate, pH, and lactate levels (p > 0.8). Cyanide levels were undetectable after the hydroxocobalamin infusion throughout the study in both groups (p = 1.0). Cerebral and renal NIRS oxygenation decreased in parallel to MAP during cyanide infusion and increased after antidote infusion in both groups. Serum nitrotyrosine increased during cyanide infusion in all animals and then decreased in both study arms after hydroxocobalamin infusion (p > 0.5). Serum cytokines increased starting at cyanide infusion and no difference was detected between groups (tumor necrosis factor-α, interleukin [IL]-1β, IL-6, and IL-10). Conclusions The authors found no difference in the efficacy of IV versus IO hydroxocobalamin in the treatment of severe cyanide toxicity in a validated porcine model. Resumen Objetivos se necesitan antidotos para el cianuro de facil administracion para los primeros respondedores, las tropas militares y el personal del servicio de urgencias tras una exposicion al mismo en grandes cantidades o debido a la inhalacion de humo durante fuegos que involucren a muchas victimas. La hidroxocobalamina ha demostrado ser un antidoto efectivo, pero no puede ser administrada por via intramuscular debido a que el volumen de disolvente necesario es demasiado grande. Por ello, la via intraosea (IO) puede ser una alternativa, por su sencillez, y ha sido recomendada para la administracion de otros farmacos durante la resucitacion. El objetivo principal del estudio fue comparar la eficacia de la administracion IO de hidroxocobalamina con la inyeccion IV para el manejo de la intoxicacion aguda por cianuro en un modelo porcino bien descrito. Metodologia Veinticuatro cerdos (45 a 55 kg) se anestesiaron, intubaron e instrumentalizaron con monitorizacion continua de la presion arterial media (PAM) y el gasto cardiaco. El cianuro se perfundio de forma continua hasta la hipotension grave (50% de la PAM basal) seguido por el tratamiento con hidroxocobalamina IO o IV. Los animales fueron asignados de forma aleatorizada a recibir hidroxocobalamina por via IV (150 mg/kg) o IO (150 mg/kg) y fueron monitorizados durante 60 minutos tras el inicio de la infusion del antidoto. La medida de resultado principal fue el cambio en la PAM tras el tratamiento con el antidoto desde el inicio de la hipotension (tiempo cero) hasta los 60 minutos. Se determino un tamano muestral de 12 animales por grupo basandose en un poder del 80% para detectar una desviacion estandar de la media de PAM entre los grupos con un error alfa de 0,05. Se midio tambien el cianuro en sangre, lactato, pH, niveles nitrotirosina (marcador de oxido nitrico), la oxigenacion cerebral y renal mediante un espectrometro de infrarrojo cercano (NIRS, near infrared spectrometry) y marcadores de inflamacion. Se utilizo el analisis de la varianza para medidas repetidas para determinar los cambios estadisticamente significativos entre los grupos con el paso del tiempo. Resultados Basalmente y en el momento de la hipotension, los parametros fisiologicos fueron similares entre los grupos. Al final del estudio, 10 de los 12 animales en el grupo IV y 10 de los 12 en el grupo IO sobrevivieron (p = 1.0). Ambos grupos demostraron un retorno similar a la PAM basal (p = 0,997). El gasto cardiaco, la saturacion de oxigeno y la resistencia vascular sistemica se encontraron tambien similares entre los grupos (p > 0,4); y no se detectaron diferencias entre los niveles de bicarbonato, pH y lactato (p > 0,8). Las concentraciones de cianuro fueron indetectables tras la infusion de hidroxocobalamina durante el estudio en ambos grupos (p = 1.0). La oxigenacion cerebral y renal mediante espectroscopia funcional cercana al infrarrojo disminuyo de forma paralela a la PAM durante la infusion de cianuro y se incremento tras la infusion del antidoto en ambos grupos. La nitrotirosina serica se incremento durante la infusion de cianuro en todos los animales y despues descendio en ambos brazos del estudio tras la infusion de hidroxicobalamina (p > 0,5). Las citoquinas sericas se incrementaron al iniciar la infusion de cianuro y no se detecto diferencia entre los grupos (TNF-α, IL-1β, IL-6, y IL-10). Conclusiones No se encontraron diferencias en la eficacia de la hidroxocobalimina intravenosa frente a la intraosea en el tratamiento de la intoxicacion grave por cianuro en un modelo porcino validado.