Pharmacology of LY201409, a potent benzamide anticonvulsant.

Summary: LY201116 [4-amino-N-(2,6-dimethylphe-nyl)benzamide], an effective anticonvulsant in several animal models, is rapidly metabolized by JV-acetylation in rats, mice and monkeys. In an attempt to preclude metabolic Af-acetylation sterically, we investigated LY201409, an analogue possessing two methyl groups or-tho to the 4-amino substituent. This structural modification successfully altered the metabolic pathway, and LY201409 displayed potent anticonvulsant activity. LY201409 antagonized maximal electroshock (MES)-induced seizures with ED50 values of 16.2 and 4.2 mg/kg after oral administration to mice and rats, respectively. The compound did not effectively antagonize seizures induced by a variety of chemical convulsants in rats, but did block pentylenetetrazol-induced seizures in mice. Thus, among the classic anticonvulsants, the profile of phenytoin most closely resembles that of LY201409. Studies conducted with the rotorod and horizontal screen assays in mice and behavioral studies in rats suggested that doses of LY201409 that produced CNS side-effects such as sedation or ataxia were well separated from the anti-MES doses. LY201409 was a potent, dose-dependent potentiator of hexobarbital-induced sleeping time in mice. Oral administration of 6.0 mg/kg led to a 372% increase in sleep time relative to control values. Although LY201409 is a potent and effective anticonvulsant, it is also one of the most potent potentiators of hexobarbital-induced sleep time yet described. RESUME Le LY201116 (4-amino-N-(2,6-dimethylphenyl) benzamide, anticonvulsivant puissant sur plusieurs modeles animaux, est rapidement metabolise' par N-acetylation chez le rat, la souris et le singe. Afin ďessayer ďempecher, par remaniement sterique de la molecule, la N-acetylation, les auteurs ont evalue le LY201409, qui est un analogue possedant 2 groupes methyle en ortho au substituant 4-amino. Cette modification structurelle a permis de modifier la voie metabolique, et le LY201409 a fait preuve ďimportantes activites anticonvulsivantes. le LY201409 antagonise les crises induites par electrochoc maximal (MES) avec une valeur ďED50 de 16,2 et 4,2 mg/kg chez la souris et le rat respectivement. Le produit n'inhibe pas les crises induites par divers convulsivants chimiques chez le rat, mais bloque en revanche les crises induites par le pentylenetetrazole chez la souris. Ainsi, parmi les anticonvulsivants classiques, c'est la phenytoine qui a le profil le plus voisin de celui du LY201409. Les etudes utilisant le rotor et ľecran horizontal chez la souris et les etudes comportementales chez le rat ont montre que les doses de LY201409 qui entrainent ľapparition ďeffets neurologiques collateYaux (Sedation, ataxie) se separaient clairement des doses anti-MES. Le LY201409 entraine une potentialisation puissante, dose-dependante, du temps de sommeil induit par I'hexobarbital chez la souris. ľadministration per os de 6,0 mg/kg a entraine une augmentation de 372% du temps de sommeil par comparison avec les valeurs temoins. Bien que le LY201409 soit un anticonvulsivant puissant et efficace, il represente aussi le plus puissant potentialisateur du temps de sommeil induit par I'hexobarbital connu a ce jour. RESUMEN La LY201116 [4-amino-N-(2,6-dimetilfenil)] benzamida, un an-ticonvulsivante eficaz en varios modelos animales, se metaboliza rapidamente en ratas, ratones y en monos mediante una acetila-cion. En un intento de evitar la N-acetilacion metabolica hemos estudiado la LY201409, un analogo que posee dos grupos me-tflicos orto al sustituido 4-amino. Esta modification estmctural altera satisfactoriamente la via metabolica y la LY201409 demos-tro una potente actividad anticonvulsiva. La LY20I409 antagonize los ataques MES-inducidos con valores ED50 de 16.2 y 4.2 mg/kg. Despues de la administracion oral a ratones y ratas, re-spectivamente. El compuesto no antagonizo de modo eficaz los ataques inducidos por una variedad de convulsiveogenos quimicos en las ratas pero bloqueo los ataques pentilentetrazol-inducidos en los ratones. Asi, entre los clasicos anticonvulsivantes, el perfil de la fenitoina es el que mas se asemeja al del LY201409. Los estudios practicados en ratones con rotores y con pantallas horizontales y tambien los estudios de compor-tamiento en las ratas sugieren que las dosis de LY201409 que producen efectos colaterales en el Sistema Nervioso Central, tales como sedation o ataxia, eran claramente distintas de las dosis anti-MES. La LY201409 se comporto como un importante potenciador, dosis-dependiente, del tiempo de sueno de los ratones, inducido por el hexobarbital. La administracidn de 6.0 mg/kg. Produjo un incremento del 372% del tiempo de sueno en relation con los valores control. A pesar de que la LY201409 es un eficaz y potente anticonvulsivante es tambien uno de los mas importantes potenciadores del tiempo de sueno inducido por el hexobarbital, descritos hasta la fecha.