Pharmacological Effects of Enantiomers of 4-Amino-N-(α-methylbenzyl)Benzamide, a Chemically Novel Anticonvulsant

Summary: LY188544,S,R-4-amino-N-(α-methylbenzyl) benzamide, and its two stereoisomers are structurally novel anticonvulsants. The anticonvulsant profile of LY188544 after intraperitoneal administration to mice was determined in standard anticonvulsant tests: maximal electric shock (MES), strychnine tonic-extensor, and threshold tests using pentylenetetrazol, picrotoxin, and bicuculline. In this series of tests, LY188544 had good activity in the MES test and some activity in the three threshold tests. Thus, its profile of activity was most similar to that of phenobarbital, and less similar to that of phenytoin and carbamazepine. After oral administration to mice and rats, LY188544 was effective in the MES test, but did not provide complete protection in the threshold pentylenetetrazol test. When the individual stereoisomers, LY 188545 (5 isomer) and LY 188546 (R isomer), were evaluated after oral administration, LY 188545 was 2.2 times more potent than LY 188546 against MES-induced seizures. However, when evaluated after intravenous administration, the potency difference was only 1.1. LY 188546 was the least toxic in terms of neurological impairment. All compounds had good protective indexes (ratio between doses for neurological impairment and doses for anticonvulsant efficacy in the MES test). LY188545 and LY188546 potentiated hexo-barbital sleeping time after acute administration but not after chronic (4-day) administration. Tolerance did not develop to the effects of LY 188546 on MES or neurological impairment after 4 days of administration. These results suggest that LY 188546 is a chemically novel anticonvulsant with a promising pharmacological profile. RESUME Le S,R-4-amino-N-(α-methylbenzyl)-benzamide (LY188544) et ses deux isomeres sont des anticonvulsivants originaux. Le profil anticonvulsivant de LY 188544 apres administration intraperitoneale a la souris a eteevalue au moyen des tests habituels: choc electrique maximal (MES), test d'extension tonique a la strychnine, et tests de seuil de sensibilite utilisant le pentylenetetrazole, la picrotoxine et le bicuculline. Dans cette serie de tests, LY 188544 a demontre une bonne efficacite dans le MES et une certaine efficacite dans les 3 tests de seuil. Son profil d'efficacite peut done etre considere comme proche de celui du phenobarbital, et assez eloigne de celui de la phenytoine et de la carbamazepine. Apres administration orale a la souris et au rat, LY 188544 s'est montre efficace dans le test MES, mais n'a pas obtenu de protection complete dans le test de seuil au pentylenetetrazole. Les isomeres LYI88545 (isomere S) et LYI88546 (isomere R) ont eteevalues individuellement par voie orale: le premier s'est revele 2.2 fois plus puissant que le second sur les crises induites par MES. Cependant, la comparaison d'efficacite portant sur la voie d'administration intra-veineuse a reduit cette difference d'efficacitea un facteur de I.I. Le LY 188546 s'est montre le moins toxique sur le plan neurologique. Les composes ont, dans leur ensemble, de bons index de protection (rapport entre la dose faisant apparaite des effets toxiques neurologiques et la dose anticonvulsivante efficace dans le modele MES). le LY188545 et le LY188546 ont potentialise la duree de sommeil sous hexobarbital apres administration aigue. mais pas apres administration chronique (4 jours). Nous n'avons pas observe de tolerance aux effets de LY 188546 au MES. ni de toxicite neurologique apres administration pendant 4 jours. Ces resultats suggerent que LY 188546 est un anticonvulsivant original sur le plan chimique, qui presente un profil pharmacologique plein de pro-messes. RESUMEN La LY 188544, S,R-4-amino-N-(α-metilbenzil)benzamida, y sus dos estereoisomeros se consideran como estructuras quimicas anticonvulsivas nuevas. E1 perfil anticonvulsive de la LY 188544 despues de la administracion intraperitoneal a ratones, se determino mediante tests anticonvulsives estandar: electrochoque maximo (MES), E1 test tonico-extensor de estricnina y tests para determinar E1 umbral usando pentilentetrazol, picotroxina y bicuculina. En esta serie de tests, la LY 188544 mostro poseer buena actividad en E1 test de MES y alguna actividad en los tests que determinan los tres umbrales. Asi, su perfil de actividad fue comparable al del Luminal y menos semejante al de la Fenitoina y la Carbamazepina. Despues de la administracion oral a ratones y ratas, la LY 188544 fue mas eficaz en E1 test del MES pero no proporciono una proteccion completa en E1 test de umbral al pentilentetrazol. Cuando los estereoisomeros individuals, la LY 188545 (S isomero) y la LY 188546 (R isomero), fueron evaluados despues de la administracion oral, la LYI88545 fue 2.2 veces mas potente que la LY188546 contra los ataques inducidos por E1 MES. Sin embargo, cuando se valoro tras la administracion intravenosa, la diferencia de su poder fue solo de 1.1. La LY 188546 fue la menos toxica, en terminos de trastornos neurologicos. Todos los compuestos mostraron indices buenos de proteccion (la relacion entre las dosis que producian alteraciones neurologicas y la dosis que mostraba eficacia anticonvulsiva en E1 test del MES). La LY188545 y la LY 188546 potenciaron E1 tiempo de sueno del exobarbital, despues de la administracion aguda, pero n despues de la administracion cronica (4 dias). No se desarrollo ninguna tolerancia con respecto a los efectos de la LY 188546 sobre E1 test del MES o con relacion a los trastornos neurologicos despues de 4 dias de administracion. Estos resultados sugieren que la LY 188546 es un anticonvulsive quimicamente nuevo con un perfil farmacologico prometedor.