Radiation‐Controlled Focal Pharmacology in the Therapy of Experimental Epilepsy

Summary: Radiation-controlled focal pharmacology is a method using intermediate-dose radiation of a portion of the brain to break down the blood-brain barrier (BBB) followed by the administration of a drug which does not cross the normal BBB but which has a desired pharmacologic effect when it does cross the BBB. Therefore, the drug affects only the radiated portion of the brain. Cats with alumina-cobalt chronic epileptic foci were given intravenous γ-aminobutyric acid (GABA) with no suppression of their EEG-recorded, computer-analyzed epileptic spike frequency. When the focus received 6,000 rad of Bragg peak proton radiation, there was no significant change in spike frequency. Then, however, when GABA was again given, there was dramatic suppression of spike frequency, reaching a peak of 87% suppression at 9 days postradiation. The efficacy of GABA used in radiation-controlled focal pharmacology in the 7- to 9-day postradiation period was demonstrated with a confidence of p < 0.01. RESUME Les auteurs irradient une partie seulement du cerveau dans le but d'effondrer la barriere hemato-cerebrale et d'apprecier les effets sur cette partie du cerveau de drogues qui, normalement, ne franchissent pas la barriere. Chez des chats avec un foyer epileptogene “alumine-cobalt” chronique, la frequence des paroxysmes de pointes n'est pas modifyee par une injection intra veineuse d'acide gama-amino-butyrique (GABA) effectuee avant l'irradiation avec 6000 rad de “Bragg peak proton”. Mais elle est spectaculaire-ment diminuee quand le GABA est de nouveau injecte apres l'irradiation du foyer (une diminution de 87%etant observee 9jours apres l'irradiation). L'efficacite du GABA entre le 7eme et 9eme jour post-irradiation est demontree avec une probabilitye de p < 0.01. RESUMEN La farmacologia focal controlada con radiacion es un metodo que utiliza dosis intermedias de radiacion aplicadas a una porcion del cerebro con objeto de destruir la barrera hemato-encefalica (BBB). A continuacion se administran farmacos que no pasan la BBB normal pero que tienen efectos farmacologicos positivos si la atraviesan. De esta manera el farmaco actua solamente en la region cerebral radiada. Se administeroacido gamma-amino-butirico (GABA) intravenosamente a gatos con focos epilepticos cronicos producidos con alumina-cobalto sin que se observara supresion de la frecuencia de puntas epilepticas registradas en el EEG y analizadas con ordenador. Cuando el foco fue radiado con radiacion de protones Bragg no se observaron cambios significativos en la frecuencia de puntas. Sin embargo, cuando se administero de nuevo GABA se aprecio una dramatica supresion de la frecuencia de las puntas que alcanzo un punto maximo de supresion del 78% al noveno dia post-radiacion. La eficacia del GABA utilizado mediante farmacologia focal controlada con radiacion ha sido demonstrada entre el septimo y el noveno dia post-radiacion con una confianza de p < 0.01. ZUSAMMENFASSUNG Die padiologischkontrollierte fokale Pharmakologie ist eine Methode, die sich einer mittelhohen Bes-trahlungsdosis bedient, um in einer Hirnregion die Bluthirnschranke (BBB) zu durchbrechen. Ihr schliest sich die Anwendung eines Medikamentes an, das die normale BBB nicht passieren kann, das aber nach Uberwinden der BBB eine gewunschte phar-makologische Wirkung entfaltet. Daher wirkt das Medikament nur in der bestrahlten Hirngegend. Kat-zen mit einem chronischen Aluminium-Kobalt-Fokus erhielten intravenos Gammaaminobuttersaure (GABA) ohne Unterdruckung der Haufigkeit ihrer epileptischen spikes, wie sie im EEG nachgewiesen wurden (Komputeranalyse). Wenn der Herd 6000 rad einer “Eragg peak” Protonenbestrahlung erhielt, underte sich die spike-Haufigkeit nicht signifikant. Wenn jedoch danach GABA erneut gegeben wurde, wurde eine dramatische Unterdruckung der spike-Haufigkeit beobachtet. Sie erreichte einen Maximalwert von 87% Unterdruckung am 9. Tag nach Bestrahlung. Die Wirksamkeit der GABA in der rotngen-kontrollierten fokalen Pharmakologie am 7 bis 9. Tag nach Bestrahlung wurde in einem Vertrauungsbereich p < 0,01 erreicht.