Insulin resistance in uremia mediated by postbinding defects.

Insulin resistance in uremia mediated by postbinding defects. Uremic subjects exhibit reduced glucose uptake in response to physiological increments in plasma insulin concentration. The relative contributions of insulin binding versus postbinding defects to this insulin resistance are not known. Because insulin normally requires only a small portion of its receptors to exert maximal biological effects on glucose uptake, it should be possible to overcome the insulin resistance of uremia, if it is due to a binding defect, by utilizing sufficiently high insulin levels to draw on the large reserve of spare receptors. If postbinding defects are present, however, then a decreased insulin response would be expected at high insulin concentrations. To determine whether or not the insulin resistance of uremia could be overcome by very high insulin levels, the dose-response relationship between plasma insulin concentration and insulin-mediated glucose uptake in seven chronically uremic and nine control subjects was evaluated. Insulin was infused at rates of 20, 40, 200, and 400 mU/min·m 2 , and the plasma glucose concentration was held constant at the basal level by a variable glucose infusion (euglycemic insulin clamp technique). Under these steady state conditions of euglycemia, the glucose infusion rate plus endogenous glucose production (measured with 3 H-3-glucose) provides a measure of the amount of glucose taken up by the entire body. The steady state plasma insulin concentrations during the four insulin infusion protocols in the uremic subjects were consistently higher than in the controls. Despite the higher insulin levels in the uremics, the total amount of glucose taken up by the body was reduced by nearly 50% at each insulin plateau compared to controls. These results indicate that the in vivo dose-response curve relating plasma insulin concentration to glucose metabolism was shifted to the right in uremics and failed to normalize at high insulin levels. Basal hepatic glucose production was similar in uremic and control subjects. During the 20 and 40 mU/min·m 2 insulin clamp studies, suppression of hepatic glucose production in uremics (83 and 94%, respectively) was similar to controls (88 and 98%, respectively). Specific 125 I-insulin binding to circulating monocytes was measured in nine uremic and ten control subjects. No difference in insulin binding between the uremics and controls was observed. In normals, insulin binding correlated directly with glucose uptake and inversely with the fasting plasma insulin concentration. In uremics, no correlation was observed between insulin binding and glucose metabolism or between insulin binding and fasting plasma insulin concentration. It is concluded that in chronic renal failure insulin resistance is caused primarily by a postbinding defect in insulin action. La resistance a l'insuline dans l'uremie mediee par des anomalies survenant apres la liaison. Les uremiques ont une diminution de la captation du glucose en reponse a des augmentations physiologiques de la concentration plasmatique d'insuline. On ne connait pas le role relatif des anomalies de la liaison de l'insuline et de celles survenant apres la liaison dans cette resistance a l'insuline. Puisque, normalement, l'insuline n'a besoin que d'un petit nombre de recepteurs pour avoir ses effets biologiques maximum sur la captation du glucose, il devrait etre possible de depasser cette resistance a l'insuline d l'uremie, si elle etait due a un defaut de liaison, en utilisant des concentrations d'insuline suffisamment elevees pour faire appel aux grandes quantites de recepteurs de reserve. Au contraire, si des anomalies apres la liaison existent, on pourrait s'attendre a une diminution de la reponse insulinique pour de fortes concentrations d'insuline. Afin de determiner si la resistance insulinique de l'uremie peut etre depassee a de tres fortes concentrations d'insuline, la relation effet-dose entre la concentration plasmatique d'insuline et la captation du glucose dependant de l'insuline chez sept uremiques chroniques et neuf sujets controles etait etudie. L'insuline etait perfusee a des debits de 20, 40, 200 et 400 mU/min·m 2 , et la glycemie etait maintenue constante a sa valeur de base par une perfusion de glucose a debit variable (technique du clamp insulinique euglycemique). Dans ces conditions a l'equilibre euglycemique, le debit de perfusion de glucose plus la production de glucose endogene (mesuree avec du 3 H-3-glucose) fournit une mesure de la quantite de glucose utilisee par l'organisme entier. Les concentrations plasmatiques d'insuline a l'etat d'equilibre pendant les quatre protocoles de perfusion insulinique chez les uremiques etaient significativement plus hautes que chez les controles. Malgre les plus fortes concentrations d'insuline chez les uremiques, la quantite totale de glucose retenue par l'organisme etait diminuee d'environ 50% a chaque plateau insulinique, par rapport aux controles. Ces resultats indiquent que la courbe dose-reponse in vivo entre la concentration plasmatique d'insuline et le metabolisme du glucose etait decalee vers la droite chez les uremiques, et ne s'est pas normalisee a de fortes concentrations d'insuline. La production hepatique de base de glucose etait identique chez les uremiques et les controles. Au cours des etudes avec des debits d'insuline de 20 et 40 mU/min·m 2 , la suppression de la production hepatique de glucose chez les uremiques etait identique a celle des controles. La liaison specifique de 125 I insuline a des monocytes circulants a ete mesuree chez neuf uremiques et dix controles. Il n'a pas ete observe de difference entre la liaison de l'insuline chez les uremiques et chez les controles. Chez les normaux, la liaison insulinique etait directement correlee avec l'entree du glucose, et inversement correlee avec la concentration plasmatique d'insuline a jeun. Chez les uremiques, nous n'avons observe aucune correlation entre la liaison de l'insuline et le metabolisme du glucose ni entre la liaison de l'insuline et la concentration plasmatique d'insuline a jeun. Il est conclu qu'au cours de l'insuffisance renale chronique, la resistance a l'insuline est principalement due a un defaut de l'action de l'insuline en aval de sa liaison.