Valproate Metabolites and Hepatotoxicity in an Epileptic Population

Summary: Idiosyncratic hepatotoxicity, although rare, is of major concern when one is treating patients with valproate (VPA). Several clinical criteria are associated with an increased risk of developing this complication, but more specific predictors are needed. It has been postulated that 4-en- VPA or one of its further metabolites may be responsible for the hepatic toxicity and that under certain conditions the metabolism of VPA is shifted to this product. We postulated that measurement of serum concentrations of 4-en-VPA or another metabolite might be a simple technique that would be predictive of risk for developing idiosyncratic hepatotoxicity. Because this complication is rare, we chose to analyze our data by a multiple linear regression model, exploring associations between VPA or three of its metabolites and clinical risk factors for hepatotoxicity. 4-en-VPA correlated with older age and absence of encephalopathy. 4-en-VPA was only seen in patients receiving polytherapy; all patients were also receiving CBZ. 2-en-VPA correlated with poor nutritional status. We conclude that routine measurement of serum 4-en-VPA is unlikely to be a useful predictor of risk for developing fatal hepatotoxicity. Serum concentrations of 4-en-VPA may not reflect presence or effects in the liver as it may be metabolized to further intermediates or be bound to tissue. Thus, serum levels of 4-en-VPA do not reflect its important role in the pathogenesis of hepatotoxicity. This metabolite was detected only in patients receiving polytherapy, a potent risk factor for developing this rare complication. RESUMEN Bien que rare, l'hepatotoxicite idiosyncrasique represente un souci majeur lors de la prescription de valproate (VPA). Plu-sieurs criteres cliniques peuvent etre associes a une augmentation du risque de survenue de cette complication, mais des fac-teurs de prediction plus precis seraient necessaires. II a ete postuie que le 4-ene-VPA ou l'un de ses metabolites ulterieurs est peut-etre responsable de la toxicite hepatique, et que, sous cer-taines conditions, le metabolisme du VPA peut ectre devie vers ce metabolite. Les auteurs ont postuie que la mesure du taux serique de 4-ene-VPA ou d'un autre metabolite pourrait re-presenter une technique simple permettant de predire le risque de survenue d'une hepatotoxicite idiosyncrasique. Comme cette complication est rare, les auteurs ont choisi d'analyser leurs donnees par un modele de regression lineaire multiple afin d'explorer les associations entre le VPA ou 3 de ses metabolites et les facteurs cliniques de risque d'hepatotoxicite. Le 4-ene-VPA a ete correlea l'augmentation de l'âge et a l'absence d'encephalopathie. Le 4-ene-VPA n'a ete retrouve que chez les patients recevant une polytherapie, tous recevant en particulier de la carbamazepine (CBZ). Le 2-ene-VPA etait correlea un etat nutritionnel defectueux. Les auteurs concluent que le dosage en routine des taux seriques de 4-ene-VPA n'est vraisemblablement pas un bon outil de prediction d'une hepatopathie fatale. Les taux seriques de 4-ene-VPA peuvent ne pas representer fidelement la presence ou Taction de ce metabolite au niveau du foie, car il peut etre metabolise en d'autres composes, ou etre lie au tissu hepatique. Ainsi, les taux seriques de 4-ene-VPA ne re-fletent pas le role important de ce metabolite dans la pathogenese de l'hepatotoxicite, il n'a ete retrouve que chez des patients sous polytherapie, laquelle represente un facteur de risque important de survenue de cette complication rare. RESUMEN Aunque ocurre raremente, la hepatotoxicidad idiosincrasica es el mayor problema cuando se tratan enfermos con valproate (VPA). Se han asociado varios criterios clinicos al incremento de riesgo de desarrollar esta complication, pero elementos de prediction mas especificos son necesarios. Se ha postulado que el 4-en-VPA, o uno de sus metabolites subsiguientes, puede ser responsable de la toxicidad hepatica y que, bajo ciertas condi-ciones, el metabolismo del VPA puede desviarse hacia este pro-ducto. Hemos propuesto que las medidas de las concentrations en suero del 4-en-VPA o de otros metabolites, puede representar una tecnica simple que predeciria el riesgo de desarrollar hepatotoxicidad idiosincraisica. Puesto que esta complication es rara, decidimos analizar nuestra information en un modelo de regresion lineal multiple explorando las asociaciones entre el VPA o tres de sus metabolites, y los factores clinicos de riesgo de hepatotoxicidad. El 4-en-VPA correlaciono con las edades mas avanzadas y la ausencia de encefalopatia. El 4-en-VPA solo se encontro en aquellos pacientes que recibian politerapia y todos los pacientes tambien recibian CBZ. El 2-en-VPA correlaciona con un estado nutritional pobre. Concluimos que las medidas rutinarias del 4-en-VPA en suero no constituyen un factor de prediction utilizable para determinar el riesgo de desarrollar una hepatotoxicidad fatal. Las concentraciones sericas del 4-en-VPA pueden no reflejar la presencia de efectos en el higado puesto que puede metabolizarse hacia elementos intermediaries mas avan-zados o ser captado por el tejido. Asi, pues, los niveles sericos de 4-en-VPA no reflejan su importante contribution en la patogenia de la hepatotoxicidad. Este metabolite ha sido detectado sola-mente en enfermos que recibian politerapia, un factor de riesgo importante para desarrollar esta rara complication.