Le gros arbre qui cachait la forêt

> Au premier coup d’œil jete sur des souris deficientes en leptine, une hormone agissant par l’intermediaire de recepteurs hypothalamiques, on devine que cette hormone synthetisee par les adipocytes joue un role eminent dans la regulation de la masse graisseuse (➜). En effet, ces souris, appelees ob/ob, etalent une obesite que nul ne peut ignorer, et qui ressemble a celle des souris deficientes en recepteur de la leptine (souris db/db) (➜). Ce qui, en revanche, a echappe pendant longtemps a l’analyse des souris ob/ob et db/db est l’augmentation toute aussi importante de leur masse osseuse; cela est tout a fait inattendu puisque ces deux types de souris sont hypogonadiques, dans un etat de deficience en œstrogenes comparable a celui qu’induirait une « menopause constitutive » qui favorise toujours la resorption osseuse et donc en principe induit une perte d’os. C’est cette observation qui a conduit a la demonstration du role inhibiteur de la leptine sur la formation osseuse, il y a 3 ans [1, 2]. Cette etude initiale demontra notamment que l’injection de leptine dans le troisieme ventricule cerebral de souris ob/ob mais aussi de souris sauvages induisait une diminution de la masse osseuse, survenant rapidement, consequence d’une inhibition de l’activite des osteoblastes, les cellules responsables de la formation de la matrice osseuse (➜). Ces donnees etablissaient donc la fonction anti-osteogenique de la leptine, outre son activite anorexigene bien connue. Cette regulation de la formation osseuse par la leptine est d’origine centrale, ce qui impliquait que les maladies osseuses pouvaient avoir une composante hypothalamique. Mais deux questions particulierement importantes d’un point de vue biomedical restaient sans reponse: (1) quel etait le (ou les) mediateur(s) vehiculant le signal inhibiteur induit par la leptine depuis l’hypothalamus jusqu’aux osteoblastes; et (2) pouvait-on separer l’activite de la leptine sur la masse graisseuse de celle sur la masse osseuse, deux activites aux benefices contradictoires? En effet, si l’impact positif de l’absence de leptine sur la masse osseuse, capable meme de contrebalancer la perte osseuse induite par une « menopause constitutive », confere un attrait pharmaceutique certain a la recherche d’inhibiteurs de cette voie de signalisation, potentiellement efficaces pour traiter ou prevenir l’osteoporose, qui accepterait d’etre protege de l’osteoporose au prix d’une obesite! C’est en gardant a l’esprit ces deux aspects critiques de la fonction de la leptine que nous avons poursuivi nos travaux, qui viennent d’etre recemment publies [3]. Utilisant comme precedemment une approche combinant physiologie et genetique, nous avons d’abord demontre l’independance des signaux inhibiteurs relayant les fonctions anorexigene et anti-osteogenique de la leptine (Tableau I). Deux composes chimiques, le monosodium glutamique (MSG) et le thioglucose d’or (GTG) sont connus pour engendrer des lesions neuronales distinctes. Exploitant cette particularite, nous avons analyse le poids et la masse osseuse de souris traitees par le MSG ou le GTG*, certaines recevant simultanement une injection de leptine dans le troisieme ventricule cerebral. Les souris traitees par le MSG etaient clairement obeses, mais conservaient une masse NOUVELLE