The hyperexcitable neuron as a model for the laboratory analysis of anticonvulsant drugs.

SUMMARY Seizures induced in the monkey by the intracortical injection of alumina cream appear to closely approximate human epilepsy. In such preparations, clinical seizures appear a period of months after the surgical procedure. Once established, spontaneous seizures continue to occur at intervals for indefinite periods of time, and for at least five years. The natural history of such seizures share many properties with human epilepsy, and the physiological characteristics of this process in the monkey, studied by a variety of sophisticated techniques, appear to be validated in focal epilepsy in the human. Utilizing this model, studies of the acute effects of diphenylhydantoin have been undertaken which indicate that no alterations of the physiological phenomena studied can be observed within a short period of time after this drug is administered. In contrast, this drug is an effective anticonvulsant in this model when chronically administered. The data obtained in the alumina-induced epileptic focus has indicated that one of the mechanisms involved in the genesis of the seizure process is a partial deafferentation. Studies have therefore been undertaken in the isolated cortical slab which demonstrates a variety of hyperactive phenomena which appear at varying periods of time after the neuronal isolation. This preparation provides a discrete model where a variety of physiological and pharmacological studies can be undertaken. It provides a substrate where the local action of drugs can be studied relatively easily by means of microiontophoresis and may thus develop into a tool of use in the future for evaluating promising drugs. Finally, the model of human epilepsy provided by monkeys with alumina-induced epilepsy provides a technique for the final stages of testing of promising drugs before the institution of clinical trial. Behavioral techniques are available whereby every seizure in each animal can be reliably validated over a period of weeks or months. In this fashion, the effectiveness of drugs in the control of clinical seizures in this model can be quantitatively determined. RESUME Les convulsions provoquees chez le singe par une injection intracorticale de creme ďalumine paraissent etre tres proches de celles de ľepilepsie humaine. Dans ces preparations, des convulsions cliniques apparaissent au bout de quelques mois apres ľintervention chirurgicale. Une fois qu'elles se sont etablies, des crises spontanees continuent de se produire par intervalles pendant des periodes de duree indefinie et au moins pendant cinq ans. ľevolution naturelle de ces crises presente beaucoup de points communs avec ľepilepsie humaine et les caracteristiques physiologiques de ce processus chez le singe, etudieaľaide de toute une serie de methodes relativement compliquees, paraissent se retrouver dans ľepilepsie focale chez ľhomme. En utilisant ce modele, des etudes deseffets aigus de la diphenylhydantoine ont ete entreprises et leurs resultats indiquent qu'aucune alteration des phenomenes physiologiques etudies ne peut etre observee pendant une courte periode apres ľadministration du medicament. Par contre, dans ce modele, ce medicament est un anticonvulsif efficace lorsqu'il est administere de facon chronique. Les observations recueillies a propos du foyer epileptique provoque par ľalumine indiquent qu'un des mecanismes impliques dans la genese du processus convulsif est represente par une desafferentation partielle. C'est la raison pour laquelle des etudes ont ete entreprises sur un lambeau cortical isole et ces etudes ont permis de constater toute une serie de phenomenes hyperactifs qui apparaissent au bout de differentes periodes apres ľisolement des neurones. Cette preparation fournit un modele discret sur lequel toute une searie ďetudes physiologiques et pharmacologiques peuvent etre entreprises. Elle fournit un substrat sur lequel ľactivite locale des medicaments peut etre etudiee de facon relativement facile au moyen de la microiontophorese et elle peut des lors devenir un outil utilisable aľavenir pour apprecier la valeur de medicaments prometteurs. Enfin, le modele ďepilepsie humaine fourni par les singes rendus epileptiques au moyen de ľalumine fournit une technique pour les derniers stades de ľexperimentation de medicaments prometteurs avant ľinstitution de ľessai clinique. Des techniques ďetude du comportement permettent de juger valablement toutes les convulsions chez chaque animal pendant une periode de quelques semaines ou de quelques mois. De cette maniere, ľactivite des medicaments au point de vue de la lutte contre les convulsions cliniques dans ce modele peut etre quantitativement determinee.