Phenytoin--valproic acid interaction in rhesus monkey.

Summary: The interaction between phenytoin (PHT) and valproic acid (VPA) was investigated in the rhesus monkey. PHT was given by multiple IV bolus to reach a steady state and then continued while two successive VPA infusions were added. Plasma was assayed for total VPA and PHT as well as free PHT. The addition of VPA produced no change in total PHT levels, a 50% increase in PHT free fraction (increase in free PHT levels), and a decrease in PHT overall elimination rate constant. The increase in free fraction was also documented in a separate in vitro study. The increase in free PHT levels suggested that VPA decreased PHT intrinsic metabolic clearance. This interaction may thus involve a dual mechanism–namely protein binding displacement of PHT and inhibition of PHT metabolism. This mechanism is compatible with other studies showing that VPA is an inhibitor of drug metabolism. RESUME L'interaction entre phenytoine (PHT) et acide valproique (VPA) a eteetudiee chez le singe rhesus. On a administere PHT par bolus IV multiples afin d'atteindre l'etat d'equilibre, puis deux perfusions successives de VPA ont ete realisees. Les taux plasmatiques de VPA total et de PHT totale et libre ont ete determines. L'addition de VPA ne modifie pas le taux de PHT totale, augmente de 50% le taux de la fraction libre et diminue l'elimination. L'etude de l'augmentation de la fraction libre a ete faite “in vitro”. L'augmentation du taux de PHT libre fait suggerer que le VPA diminue la clairance metabolique de PHT. L'interaction observee peut etre due a un double mecanisme: deplacement de la liaison proteique et inhibition du metabolisme de PHT. Ce mecanisme d'action est en accord avec d'autres etudes montrant que le VPA est un inhibiteur du metabolisme des medicaments. RESUMEN Se investingo la interaccion entre la fenitoina (PHT) y el acido valproico (VPA) en el mono rhesus. Se administero PHT en multiples bolos hasta alcanzar un nivel estable, el cual fue mantenido, mientras se anadieron dos infusiones sucesivas de VPA. Se determinaron niveles plasmaticos de VPA y PHT totales, asi como PHT libre. La administracion de VPA no produjo cambios en los niveles totales de PHT, pero hizo aumentar en un 50% la fraccion libre y disminuyo la constante de tasa de eliminacion promediada de PHT. El aumento de la fraccion libre tambien fue documentada en un estudio aparte “in vitro”. El aumento de los niveles de PHT libre sugiere que el VPA disminuye el aclaramiento metabolico intrinseco de la PHT. De este modo, esa interaccion puede involucrar un doble mecanismo: desplazamiento de la union a proteinas y una inhibicion del metabolisme de la PHT. Este mecanismo es compatible con otros estudios que han mostrado que el VPA es un inhibidor del metabolismo de farmacos. ZUSAMMENFASSUNG Die Interaktion zwischen Phenytoin (PHT) und Valproinsaure (VPA) wurde beim Rhesusaffen untersucht. Das PHT wurde durch multiplen intravenosen Bolus appliziert um einen steady state zu erreichen und anschliesend fortgesetzt wahrend zweier zusatzlicher VPA-Infusionen. Im Plasma wurden das totale VPA und PHT ebenso wie das freie PHT unter-sucht. Der Zusatz von VPA rief keine Anderung des Gesamt-PHT hervor, eine 50% ige Zunahme der freien PHT Fraktion (Zunahme der freien PHT-Spiegel) und eine Abnahme der gesamten PHT Eliminationskon-stante. Die Zunahme der freien Fraktion wurde auch in einer getrennten in vitro Studie dokumentiert. Die Zunahme der freien PHT-Spiegel last vermuten, das VPA die innere PHT-Clearance vermindert. Damit kann diese Interaktion einen doppelten Mechanismus betreffen: Die Verdrangung des PHT aus der Proteinbindung und die Inhibition des PHT Metabolismus. Diese Vorstellung vertragt sich mit anderen Studien, die zeigen, das VPA ein Inhibitor des Medikamenten-stoffwechsels darstellt.