The Ontogeny of GABAergic Enhancement of the γ‐Hydroxybutyrate Model of Generalized Absence Seizures

Summary: :The ontogeny of GABAergic enhancement of generalized absence seizures was examined in the γ-hydroxybutyrate (GHB) model of generalized absence seizures. The GHB seizure was quantitated in developing and adult rats in the presence of varying doses of the GABAa agonist muscimol or intracerebroventricularly (i.c.v.) administered GABA. Both GABA and muscimol potentiated GHB-induced seizures in an age-dependent fashion. The adult dose of 1 mg/kg muscimol was extremely potent in rats < 28 days of age and resulted in the death of all younger animals tested secondary to profound hypothermia. A dose of 0.1 mg/kg muscimol was associated with a significant prolongation of GHB seizure in rats < 35 days of age, but had no effect on older animals. The response to GHB was also age dependent, with the greatest sensitivity occurring during the fourth and fifth week of life. The developmental sensitivity of the rat to GHB seizure correlated with enhancement of the seizure by muscimol and GABA, and both phenomena parallel the maturation of thalamocortical recruiting mechanisms thought to play a role in the pathogenesis of the bilaterally synchronous spike wave discharges that characterize generalized absence seizures RESUME L'ontogenie de l'activation GABAergique des crises generali-sees a type d'absences a ete examinee au moyen du modele gamma-hydroxybutyrate (GHB) des absences. La crise GHB a ete quantified chez le rat immature et adulte en presence de doses variables d'un agoniste GABA, le muscimol, ou de GABA administere par voie intra-cerebro-ventriculaire (i.c.v.). Le GABA et le muscimol ont entraine une potentialisation des crises induites par GHB, de maniere age-dependante. La dose adulte de 1 mg/kg de muscimol a ete extremement effective chez le rat âge de moins de 28 jours, et a entraine la mort de tous les ani-maux testes, de deces a ete secondaire a une hypothermic pro-fonde. A la dose de 0.1 mg/kg, le muscimol a entraine une prolongation significative des crises GHB chez les rats âges de moins de 35 jours, mais n'a pas eu d'effets chez l'animal plus age Le reponse au GHB a eteegalement âge-dependante, la plus grande sensibilityeetant constatee pendant les 4eme et 5eme se-maines de la vie. La sensibilitye liee a l'âge aux crises induites par GHB chez le rat a ete correlee a l'augmentation des crises par muscimol et par GABA, ces deux phenomenes evoluant paral-lelement a la maturation des mecanismes de recrutements thalamocorticaux dont on pense qu'ils ont un role dans le pathog-enie des decharges de pointes-ondes bilaterales syndrones qui caracterisent les crises generalisees a type d'absences. RESUMEN En el modelo gamma-hidrosibutyrato (GHB) de ataques gen-eralizados de ausencia se ha examinado la ontogenia del incre-mento GABAergico de estos ataques. Los ataques GHB fueron cuantificados en ratas en desarrollo y adultas y en presencia de varias dosis del muscinol, un GABAa antagonista, o de GABA administrado intracerebroventricularmente (i.e.v.). Ambos, el GABA y el muscimol potenciaron los ataques inducidos por el GHB de una manera edad-dependiente. La dosis, en adultos, de 1 mg/kg de muscimol fue muy potente en las ratas de menos de 28 dias de edad y resulto en muerte de todos los animales mas jovenes debido a una profunda hipotermia. Una dosis de 0.1 mg/kg de muscimol se asocio a una prolongacion significativa de los ataques producidos por el GHB en ratas de menos de 35 dias de edad, pero no produjo efecto alguno en animales mas viejos. La respuesta al GHB fue tambien edad-dependiente con la sen-sibilidad mas elevada detectada alrededor de la cuarta y quinta semana de vida. El desarrollo de esta sensibilidad, en la rata, a los ataques producidos por GHB correlaciond con el incremento de los ataques producidos por el muscimol y el GABA y ambos fenomenos siguen un curso paralelo para la modulacion de los mecanismos reclutantes talamo-corticales que parecen jugar un papel en la patogenia de las descargas bilaterales y sineronas punta-onda que caracterizan a los ataques generalizados de ausencia. ZUSAMMENFASSUNG Die Ontogenese der Gabaergen-Verstarkung generalisierter Absencen wurde am Gamma-Hydroxy-Buttersaure (GHB)-Modell fur generalisierte Absenceanfalle untersucht. Der GHB-Anfall wurde bei heranwachsenden und ausgewachsenen Ratten quantifiziert durch unterschiedliche Dosen des GABAa-Agonisten Muscimol bzw. durch intracerebro-ventrikulare Ve-rabreichung von GABA (i.c.v.). Sowohl GABA als auch Muscimol potenzierten GHB-induzierte Anfalle in einer altersabhangi-gen Weise. Die Erwachsenendosis von 1 mg/kg Muscimol war bei jungen Ratten (< 28 Tage) extrem potent und fuhrte zum Tod aller Jungtiere, die nach tiefer Hypothermie getestet wurden. Eine Dosis von 0.1 mg Muscimol bewirkte bei Ratten (< 35 Tage) eine signifikante Verlangerung der GHB-Anfalle, hatte jedoch bei alteren Tieren keinen Effekt. Die Empfindlichkeit fur GHB war ebenfalls altersabhangig: die sensibelste Phase lag zwischen der 4. und 5. Lebenswoche. Die entwicklungsbedingte Sensibil-itat der Ratte gegenuber GHB-Anfallen korrelierte mit der Verstarkung der Anfalle durch Muscimol und GABA. Beide Pha-nomene entsprechen der Reifung der thalamokortikalen Ausbre-itungsmechanismen und konnen eine Rolle in der Patho-genese von bilateralen, synchronen spike-wave-Entladungen, wie sie fur generalisierte Absencen typisch sind, spielen.