Phenytoin-folate interactions: differing effects of the sodium salt and the free acid of phenytoin.

Summary: Chronic phenytoin (PHT) treatment has long been associated with folate deficiency. It has been suggested that pH changes in the gut associated with PHT ingestion may be responsible for decreased folate uptake either by direct inhibition of folate transport into the intestinal mucosa or by inhibition of folate conjugase activity. To examine these possibilities, rats were gavaged chronically with PHT using either the sodium salt (NaPHT) or the free acid (HPHT) in the presence of folk acid as the dietary source of folate. The NaPHT caused a greater depletion of folate in the liver and brain and a significant increase in methylenetetrahydrofolate reductase activity in the liver. The HPHT caused a significantly decreased weight gain over the 8 weeks of treatment and resulted in a much higher liver PHT concentration and a slightly lower plasma PHT concentration. These data support the hypothesis that PHT-induced changes in pH in the gut affect the enterohepatic circulation of folate. RESUME Le traitement chronique par la phenytoine (PHT) a ete rendu responsable depuis longtemps d'une carence en folates. On a suggere que des modifications du pH intestinal cause par l'ingestion de phenytoine peut & re responsable d'une diminution de I'absorption des folates, soit par inhibition directe du transport des folates vers la muqueuse intestinale ou par inhibition de I'activite folate conjugase. Afin d'etudier ces possibilites, des rats ont subi un gavage chronique par phenytiine au moyen soit du sel sode (NAPHT) ou de l'acide libre (HPHT) en presence d'acide folique comme source dietetique de folate. Le NAPHT a entraine une depletion plus importante de folates au niveau du foie et du cerveau et une augmentation significative de I'activite methylenetetrahydrofolate reductase (MTR) au niveau du foie. L'HPHT a entraine une diminution significative du gain poids pendant les 8 semaines de traitement, et a entraine des concentrations hepatiques beaucoup plus elevees de PHT et une discrete diminution des concentrations plasmatiques de PHT. Ces donnees sont en faveur de modifications induites par la phenytoine du pH intestinal, qui retentirait sur la circulation enterohepatique des folates. RESUMEN El tratamiento cronico con fenitoina (PHT) ha sido, por largo tiempo, asociado a un deficit de folato. Se ha sugerido que los cambios en el pH en el intestino asociados a la ingestion de fenitoina pueden ser responsables de la reduccion de la captacion de folato ya sea por inhibicion directa por el transporte de folato hacia la mucosa intestinal o por inhibicion de la enzima folatoconjugasa. Para examinar estas posibilidades se administro PHT cronicamente, mediante sondas gastricas a ratas utilizando la sal sodica (NaPHT) o el acido libre (HPHT) en presencia de acido folico corno una fuente dietetica de folato. La NaPHT causo una deplecion mayor de folta en el higado y en el cerebro y un incremento significativo de la actividad de la metilentetrahidrofolato-reductasa (MTR) en el higade. El HPHT produjo una reduccion significativa de la ganancia de peso en el plazo de 8 semanas de tratamiento y resulto en una concentracion mucho mas elevada de PHT en el higado y una ligera reduccion de la concentracion plasmatica de PHT. Estos datos apoyan la hipotesis de que la PHT induce cambios en el pH en el intestino que afectan la circulacion enterohepatica del folato. ZUSAMMENFASSUNG Chronische Phenytoin (PHT)-Behandlung wurde lange mit einem Folatmangel assoziiert. Es wurde vermutet, daβ pH Veranderungen im Darm, die rnit der PHT-Einnahme einhergehen, fur die verminderte Folataufnahme entweder durch eine direkte Inhibition des Folattransportes in die intestinale Mucosa oder durch Inhibition von Folat-Konjugase-Aktivitat verantwortlich sind. Um diese Moglichkeiten zu untersuchen, wurde Ratten chronisch PHT entweder als Natriumsalz (NaPHT) oder als freie Saure (HPHT) zusamrnen mit Folsaure als Nahrungsquelle von Folat gegeben. NaPHT verursachte einen groβeren Mange1 von Folat in der Leber und im Gehirn und einen signifikanten Anstieg von Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTR) Aktivitat in der Leber. HPHT verursachte eine signifikante Verringerung der Gewichtszunahme uber die 8 Behandlungswochen und resultierte in hoheren Leber-PHT-Konzentrationen und einer geringeren Plasma- PHT-Konzentration. Diese Ergebnisse stutzen die Hypothese, daβ durch PHT induzierte Veranderungen des Darm-pH die enterohepatische Zirkulation von Folat beeinflussen.