Phenytoin-induced elevation of serum estradiol and reproductive dysfunction in men with epilepsy.

Summary: Reproductive and sexual dysfunction in men with epilepsy has been attributed to androgen deficiency. Low serum free testosterone (FT) levels occur in both hypogonadotropic and hypergonadotropic hypogonadism. Antiepileptic drugs (AEDs) have been implicated. Proposed mechanisms include induction of increased sex hormone binding globulin (SHBG) resulting in decreased FT, as well as dysfunction or premature aging of the hypothalamopituitary-gonadal axis. In an investigation comparing serum reproductive steroid levels among 20 men receiving phenytoin (PHT) monotherapy for complex partial seizures, 21 untreated men with complex partial seizures, and 20 age-matched normal controls, total estradiol levels were significantly higher in the PHT group (56.3 ± 29.4 pg/ml, mean ± SD) than in the untreated (32.4 ± 27.4 pg/ml, p < 0.01) and normal control (34.3 ± 12.7 pg/ml, p < 0.05) groups. The physiologically active non-SHBG-bound serum estradiol levels were also significantly higher in the medicated group (45.1 ± 21.7 pg/ml) than in the untreated (29.9 ± 17.2 pg/ml, p < 0.01) and normal control (31.1 ± 11.4 pg/ml, p = 0.05) groups. These findings suggest that PHT may lower FT by induction of aromatase, enhancing FT conversion to estradiol, as well as SHBG synthetase. Estradiol exerts a potent inhibitory influence on luteinizing hormone secretion and has been suggested to play a major role in negative feedback in men as well as women. Suppression of LH secretion results in hypogonadotropic hypogonadism. Chronically low FT leads to testicular failure and hypergonadotropic hypogonadism. Finally, estradiol has been shown to produce premature aging of the hypothalamic arcuate nucleus, which secretes go-nadotropin-releasing hormone. RESUME La dysfonction reproductive et sexuelle des hommes epileptiques est attribuee a un deficit androgenique. Un abaissement des taux seriques de testosterone libre (TL) survient dans le cadre ďun hypogonadisme hypogonadotrope ou hypergonadotrope. Les medications antiepileptiques ont ete impliquees dans ce phenomene. Les mecanismes proposes incluent une induction ďune augmentation de la sex-binding-globulin (SBG) aboutissant a une diminution de la TL, ainsi qu'une dysfonction ou un vieillissement premature de ľaxe hypothalamo-hypophysogonadique. Dans une eatude comparant les taux de steroides sexuels chez 20 hommes traites par phenytoine en monotheiapie pour des crises partielles complexes, 21 sujets non traites presentant des crises partielles complexes, et 20 sujets-controles apparies pour ľâge, les auteurs ont constate que les taux ďestra-diol total ont ete significativement augmentes dans le groupe PHT (56.3 ± 29.4 pg/ml, m ± SD) par rapport au groupe non traite (32.4 ± 25.4 pg/ml, p < 0.01) et au groupe controle (34.3 ± 12.7 pg/ml, p < 0.05). ľEstradiol physiologiquement actif, non liea la SBG, etait a des taux egalement significativement eleves dans le groupe traite (45.1 ± 21.7 pg/ml) par rapport au groupe non traite (29.9 ± 17.2 pg/ml, p < 0.01) et dans le groupe controle (31.1 ± 11.4 pg/ml, p = 0.05). Ces constatations suggerent que la PHT diminue la TL par ľinduction de ľaromatase, avec augmentation de la conversion de TL en estradiol, mais aussi par une augmentation de synthese de la SBG. ľestradiol a une influence inhibitrice puissante sur la secretion de LH, et on a suggere que ľestradiol joue un role important dans le feedback negatif chez ľhomme comme chez la femme. Une suppression de la secretion de LH entraine un hypogonadisme hypogonadotrophique. Un abaissement chronique de la TL peut conduire a un deficit testiculaire avec hypogonadisme hypergonadotrophique. Enfin ľestradiol a pu etre rendu responsable ďun viellissement premature du noyau arque de ľhypothalamus, qui est aľorigine de la secretion de LHRH. RESUMEN Las disfunciones reproductivas y sexuales en hombres con epilepsia han sido atribuidas a un deficit de androgenos. En el seno de un hipogonadismo hipogonadotropico o hipergonado-tropico se encuentran niveles sericos bajos de testosterona libre (FT). Se piensa que las medicaciones antiepilepticas contribuyen a esta alteration y los mecanismos propuestos incluyen la induction de un incremento de la globulina a la que se acopla la hor-mano sexual (SHBG). Este incremento conduce a una reduction de la FT asi como a una disfuncion o envejecimiento prematuro del eje hipotalamopituitario-gonadal. En una investigateon en la que se han comparado los niveles sericos del esteroide reproductive en 20 hombres que recibian fenitoina (PHT), como monoterapia para crisis parciales complejas, con las de 21 varones no tratados con epilepsia parcial compleja y con los de 20 controles normales con edades comparables. Se ha encon-trado que los niveles de estradiol total eran significativamente mas elevados en el grupo que recibia PHT (56.3 ± 29.4 pg/ml; promedio ± SD) que en los no tratados (32.4 ± 27.4 pg/ml; p < 0.01) y los controles normales (34.3 ± 12.7 pg/ml; p < 0.05). Los niveles sericos del estradiol fisiologicamente activo pero no acoplado a la SHBG, fueron tambien significativamente mas elevados en el grupo que recibia la medication (45.1 ± 21.7 pg/ml) que en los sujetos no tratados (29.9 ± 17.2 pg/ml; p < 0.01) y en los sujetos normales (31.1 ± 11.4 pg/ml; p = 0.05). Estos hal-lazgos sugieren que la PHT puede reducir la FT mediante la induction de aromatasa, que incrementa la conversion de FT a estradiol, asi como de la SHBG-sintetasa. El estradiol ejerce una influencia inhibitoria potente sobre la secretion de hormona luteinizante y se ha sugerido que juega un papel importante en la retroalimentacion negativa tanto en hombres como en mujeres. La supresion de la secrecyon de LH conduce a un hipogonadismo hipogonadotropico. Los niveles conicamente bajos de FT conducen a un fallo testicular y a un hipogonadismo hipergonadrotropico. Finalmente, se ha demostrado que el estradiol produce an envejecimiento prematuro del nucleo arcuato hipotalamico que segrega hormona liberadora de gonadotropina. ZUSAMMENFASSUNG Bei Mannern mit Epilepsie werden reproduktive und sexuelle Dysfunktionen einem Androgen-Mangel zugeordnet. Es kommt sowohl bei hypogonadotropem als auch bei hypergonadotropem Hypogonadismus zu niedrigem freiem Serum Testosteron (FT). Die antiepileptische Medikation ist dabei involviert. Mogliche Mechanismen schliesen die Induktion eines erhohten Sexualhor-mon- bindenden Globulins (SHBG) mit ein, die zu einem er-niedrigten FT fuhren, aber auch eine Dysfunktion oder ein vorzeitiges Altern der hypothalamopituitar-gonadalen Achse. Bei 20 Mannern mit komplex-partiellen Anfallen unter Phenytoin-Monotherapie sowie bei 21 unbehandelten Mannern mit komplex-partiellen Anfallen und 20 nach Alter passend ausgewahlten normalen Kontrollen wurden im Serum die Spiegel der re-produktiven Steroide untersucht. Der totale Ostradiolspiegel war bei der PHT-Gruppe erhoht (56.3 ± 29.4 pg/ml; Mittelwert ± Standardabweichung) im Vergleich zu der unbehandelten (32.4 ± 27.4 pg/ml; p < 0.01) und normalen Kontrollgruppe (34.3 ± 12.7 pg/ml; p < 0.05). Die physiologisch aktiven, nicht SHBG gebundenen Serum-Ostradiol-Spiegel waren ebenfalls bei der be-handelten Gruppe (45.1 ± 21.7 pg/ml) im Vergleich zu der unbehandelten (29.9 ± 17.2 pg/ml; p < 0.01) und normalen Kontrollgruppe (31.1 ± 11.4 pg/ml; p = 0.05) signifikant erhoht. Die Ergebnisse legen nahe, das PHT das FT durch eine Induktion von Aromatase erniedrigt, welches die FT-Umwandlung zu Ostradiol verstarkt, sowie durch Induktion einer SHBG-Synthetase. Ostradiol hat eine starke inhibitorische Wirkung auf die Sekretion von LH und spielt vermutlich sowohl bei Mannern als auch bei Frauen eine wichtige Rolle im negativen Feedback. Die Unterdruckung der LH-Sekretion resultiert in einem hypo-gonadotropen Hypogonadismus. Ein chronisch niedriges FT fuhrt zu einem testikularen Ausfall und einem hypergonado-tropen Hypogonadismus. Schlieslich wurde gezigt, dasOstradiol zu einem vorzeitigem Altern des hypothalamischen Nucleus ar-cuatus fuhrt, welcher Gonadotropin Releasing Hormone produziert.)