Ars2 : un nouveau régulateur central de l'identité des cellules souches neurales

Facteurs de transcription et cellules souches neurales Les cellules souches adultes ont la double propriete de proliferer a l’infini sans perte de potentiel, c’est-a-dire de s’autorenouveler et de pouvoir se differencier en un ou plusieurs types cellulaires. Ces deux caracteres conferent leur identite aux cellules souches. Un des principaux enjeux de la recherche sur ce type cellulaire singulier est de comprendre les mecanismes moleculaires qui permettent le maintien de leur identite [1]. Les progres techniques ont permis de mettre un terme au dogme selon lequel les neurones sont exclusivement produits au cours du developpement. Des 1960, des etudes d’incorporation de thymidine tritiee dans les cerveaux de rats adultes ont permis de demontrer la formation de nouveaux neurones dans differentes regions du cerveau. Plus tard, des cellules souches neurales (CSN) ont ete identifiees. La quasiquiescence de ces cellules permet de les suivre grâce a leur incorporation a long terme d’analogues nucleotidiques derives du BrdU (bromodeoxyuridine). Ainsi, on distingue dans le systeme nerveux central adulte deux zones neurogenes principales hebergeant ces CSN, l’hippocampe et la zone sous-ventriculaire (SVZ) [2] (Figure 1). Les facteurs de transcription jouent un role central dans la physiologie des cellules souches. Certains controlent leur multiplication quand d’autres orchestrent leur differenciation [3]. Ainsi, plusieurs protagonistes interviennent de facon cruciale pour controler ces processus au niveau des CSN. C’est le cas de la voie de signalisation en aval des recepteurs Notch. En effet, les cellules qui expriment fortement CBF1 (ou RBPJk) un facteur de transcription ubiquitaire mediateur nucleaire de l’action de Notch ont une plus grande capacite a s’autorenouveler que celles qui l’expriment faiblement et qui, elles, sont deja engagees dans leur differenciation [4]. Par ailleurs, l’autorenouvellement des CSN issues de souris doublement invalidees pour les genes Hes1 (de la famille des hairy enhancer of split, genes cibles de Notch) et Hes5 est reduit. Le recepteur nucleaire orphelin Tlx est lui aussi necessaire au maintien de l’etat indifferencie des CSN. En effet, chez les souris adultes qui en sont depourvues, la proliferation cellulaire et l’expression de la nestine dans les zones neurogenes sont diminuees [5]. Bmi, HMGA2 (high mobility group AT-hook 2), ou encore Gli (facteur de transcription a doigts de zinc) interviennent egalement dans le controle de l’autorenouvellement des CSN [3]. Quant aux membres de la famille SoxB1 (Sox1, Sox2 et Sox3), les CSN les expriment tout au long du developpement et jusqu’a l’âge adulte. Un defaut d’expression de Sox2 et ou Sox3 dans les precurseurs neuronaux entraine leur sortie prematuree du cycle cellulaire et un debut de differenciation [6]. A l’inverse, la surexpression de Sox2 inhibe la differenciation neuronale et force les CSN a conserver leur caractere indifferencie [7]. Enfin, Sox2 est essentiel au maintien des CSN dans les zones neurogenes chez l’adulte [8, 9]. Les cellules souches adultes et les progeniteurs qu’elles engendrent sont identifiables non seulement par leur morphologie ou leur localisation, mais aussi grâce a un certain nombre de marqueurs specifiques (Tableau I et Figure 1). Grâce aux techniques d’imagerie, d’ARN interference et de genetique, nous avons caracterise le role cle de Ars2 ( arsenite-resistance protein 2, aussi connue sous le nom de Srrt) dans le maintien de l’identite souche des CSN [10]. Figure 1. Ars2 est exprimee par les CSN. Marquage immunohistochimique d’une section coronale du cerveau d’une souris transgenique adulte GFAP-GFP. GFAP (vert), Ars2 (bleu) et CldU (rouge). LRC : label retaining cell. Superposition LRC GFAP/Ars2