Rapid cessation of focally induced generalized seizures in rats through microinfusion of lidocaine hydrochloride into the focus.

Summary: An experimental animal model of complex partial seizures which become secondarily generalized is produced by microinfusion of the GAB A antagonist bicuculline (BIC) into the deep prepiriform cortex (DPC) of rats. In the present study, we investigated the effects of microinfusion of the local anesthetic, lidocaine hydrochloride, directly into the BIC focus in the DPC and demonstrated that direct inactivation of the focus arrested a focal seizure that was in progress. A measure of the integrated amplitude of the electrocorticogram (ECoG) and behavioral seizure scores from unanesthetized and freely moving rats were used to address this question quantitatively. Microinfusion of 2% lidocaine hydrochloride into the BIC focus significantly reduced the integrated amplitude of the ECoG to levels that did not differ from baseline in either hemisphere (mean = 112% ipsilateral, 99% contralateral), whereas saline microinfusion had no effect Epilepsy is an important neurologic disorder which affects about two million people in the United States alone (Delgado-Escueta et al., 1986). Although many persons with epilepsy have their seizures controlled with antiepileptic drugs (AEDs), an estimated 20% of patients continue to have seizures despite AED therapy (Rimmer and Richens, 1988; Porter and Pitlick, 1989). Furthermore, even for patients for whom AED therapy is effective, drug side effects can become a significant factor (Rasmussen, 1975). Patients with complex partial seizures (CPS) are often refractory to the available pharmacologic in terventions. Such seizures begin in a localized area, usually in the temporal lobe, and involve impairment of consciousness. CPS can also become sec (mean = 175% ipisilateral, 125% contralateral). Moreover, ECoG reductions after lidocaine were present assoon as the microinfusion was complete. Behaviorally, clonic seizure severity was assessed on a rating scale of 0–5. Lidocaine microinfusion significantly reduced the seizure scores to values not different from baseline during the first postinfusion measurement period (i.e., 30 s). Microinfusion of saline alone also significantly reduced behavioral seizure severity, although to a lesser degree and not as rapidly as lidocaine. This effect suggests the need for caution in interpretation and design of studies investigating the anticonvulsant effects of various pharmacologic agents when microinfusions are used. ReSUMe La microinfusion d'un antagoniste GABA, la bicuculline (BIC), au niveau du cortex prepiriforme profond (DPC) chez le rat, fournit un modele experimental de crises partielles complexes secondairement gentralisees. Dans cette etude, les au-teurs ont recherche les effets d'une microperfusion de l'anesthesique local, l'hydrochloride de lidocahe, directement au niveau du foyer induit par BIC dans le DPC, et ont mas en evidence que l'inactivation directe du foyer peut interrompre une crise focale en evolution. Ils ont utilise comme methode de quantification, l'evaluation de l'amplitude integrte de l'electrocorticogramme et des scores de crises cornportementales, chez des rats non anes-thesies et libres de leurs mouvements. Une microperfusion d'hydrochloride de lidocaine a 2% au niveau du foyer BIC a significativement reduit l'amplitude integree de l'electrocorticogramme, qui a atteint des niveaux non differents des niveaux de base au niveau des deux hemisphtres (en moyenne 112% du mtme cote, 99% de l'autre cote), tandis que la microinfusion de serum sale n'avait pas d'effets (moyenne 175% du meme cote, 125% de l'autre cote. De plus, la reduction de l'electrocorticogramme apres lidocahe a ete presente dts la fin de la microperfusion. Sur le plan comportemental, la severite de la crise clonique a ete mesuree sur une echelle de 0 g 5. La microinfusion de lidocaine a significativement reduit les scores de crises, qui ont atteint des valeurs non differentes des valeurs de base, pendant la premitre periode de mesure apres perfusion (c'est B dire les premieres 30 s). Il faut noter que la microperfusion de serum salt en elle-meme a egalement reduit significativement la severite des crises, a un degre cependant moindre, et plus lentement. Cet effet suggere qu'il faut etre prudent dans l'interpretation et dans la mise au point d'etudes recherchant les effets anticonvulsivants d'agents pharmacologiques, lorsqu'on utilise des methodes de microperfusion. RESUMEN Mediante la microinfusion del antagonista de GABA, la bicuculina (BIC), en la corteza profunda prepiriforme (DPC) de la rata, se consigue un modelo animal experimental de ataques parciales complejos que se generalizan secundariamente. Los autores han investigado los efectos de la microinfusion del anestksico local, hidrocloruro de lidocaina, directamente en el foco producido por la BIC en el DPC y han demostrado que la inhibicion directa del foco interrumpio la actividad epilkptica focal que estaba en progresion. Para determinar cuantitativamente este problema se ha utilizado una medida de la amplitud integrada del electrocorticograma (ECoG) y el numero de ataques de comportamiento de las ratas sin anestesiar y movikndose libremente. La microinfusion del 2% de hidrocloruro de lidocaina en el foco producido por la BIC redujo significativamente la amplitud integrada del ECoG a niveles que no se diferenciaron de los basales en ambos hemisferios (promedio = 112% ipsi, 99% contra) mientras que la microinfusion de salino no produjo ningdn efecto (promedio = 175% ipsi, 125% contra). Ademis las reducciones del ECoG que siguieron a la lidocaina aparecieron tan pronto como la microinfusidn se completo. Desde el punto de vista de comportamiento, la severidad de los ataques clonicos se cuantifico en una escala de 0 a 5. La microinfusion de lidocaina redujo significativamente los resultados numCricos de los ataques a valores que no se diferenciaran de la fase basal durante el primer period0 postinfusion (es decir, 30 s). Es importante mencionar que la microinfusidn del salino, por si misma, tambikn redujo significativamente la severidad de los ataques de comportamiento aunque en un grad0 menor y no tan ripidamente como la lidocaina. Este efecto sugiere la necesidad de precaution en la interpretacion y disedo de los estudios que investigan los efectos anticonvulsivos de diferentes agentes farmacologicos cuando se utilizan rnicroinfusiones. ZUSAMMENFASSUNG Durch Mikroinfusion des GABA Antagonisten Bicucullin (BIC) in den tiefen prepiriformen Kortex (DPC) der Ratte wurde ein experimentelles Tiermodell von komplex-partiellen Anfallen mit sekundarer Generalisation erzeugt. Wir untersuchten Auswirkungen von Mikroinfusionen des Lokalanaesthetikums Lidocainhydrochlorid in den BIC Fokus innerhalb des DPC und zeigen eine direkte Inaktivierung des Fokus mit Beschrankung auf einen fokalen Anfall. Mit Hilfe einer integralen Amplitude des Elektrokortikogramms (ECoG) und eines Verhaltensscores von unanaesthesierten, sich frei bewegenden Ratten wurde dieser Frage quantitativ nachgegangen. Eine Mikroinfusion von 2%igem Lidocainhydrochlorid in den BIC-Fokus reduzierte signifikant die integrale Amplitude des ECoG bis auf ein Niveau, das sich von der Grundlinie in beiden Hemispharen nicht unterschied (Mittel = 112% ipsi, 99% kontralateral), wohingegen eine Kochsalzmikroinfusion keine Wirkung hatte (Mittel 175% ipsi, 125% konntralateral). Die ECoG-Reduktion nach Lidocain war sofort nach der Mikroinfusion vorhanden. VerhaltensmaiRig wurde die Schwere der klonischen Anfalle in einer Scala zwischen 0 und 5 eingeordnet. Die Lidocain-Mikroinfusion reduzierte signifikant die Anfallscores auf Werte, die sich nicht vom Ausgangswert wahrend der ersten postinfusionellen Messperiode unterschieden (i.e. 30 sec.). Die Kochsalzmikroinfusion reduzierte ebenfalls signifikant die Schwere der Verhaltensanfalle, allerdings in einem geringen Ausmalj und nicht so schnell wie Lidocain. Dieser Effekt fuhrt zu einer notwendigen Vorsicht bei der Interpretation und dem Design von Studien uber die antikonvulsive Wirkung von verschiedenen pharmakologischen Mitteln mit Mikroinfusionen.