Influence of antigen distribution on the mediation of immunological glomerular injury.

Influence of antigen distribution on the mediation of immunological glomerular injury. To determine if the site of immune reaction could influence the mediation and morphological expression of glomerular injury in experimental anti-glomerular basement membrane (anti-GBM) nephritis and membranous nephropathy, we studied the events that followed the in situ reaction of rat antibody with antigen planted in either the GBM (especially the lamina rara interna) or in the subepithelial space (SE). Non-nephritogenic amounts of noncomplement-fixing sheep anti-GBM or anti-tubular brushborder antibody were injected into separate groups of rats to plant sheep IgG in the GBM and SE, respectively. Kidneys containing sheep IgG were then transplanted into naive recipients that were passively immunized with rat anti-sheep IgG. There was marked proteinuria after 2 days (antigen in GBM: 226 ± 50.7; antigen in SE: 69 ± 50.7 mg/24 hr) that was abrogated by prior depletion of complement in both groups (antigen in GBM: 10.2 ± 1.7; antigen in SE: 14.3 ± 8.7 mg/24 hr). When antigen was planted in SE, inflammatory-cell depletion with either anti-neutrophil (PMN) serum or lethal irradiation had no effect on proteinuria. In contrast, anti-PMN abolished proteinuria (12.0 ± 5.6 mg/24 hr) and irradiation reduced it by 60% when antigen was in GBM. Glomeruli of kidneys with antigen in GBM were significantly larger and more hypercellular than those with antigen in SE after transplantation into immunized recipients. Endothelial cell injury and adherence of inflammatory cells to denuded GBM were prominent in the former (antigen in GBM), while glomeruli with antigen in SE showed only subepithelial deposits, adjacent slit-diaphragm displacement, and epithelial cell foot-process effacement. Thus, the reaction of antigen and antibody in glomeruli produced complement-mediated injury which was cell-independent when complex formation occurred on the outer aspect of the GBM but was cell-dependent when the same reagents reacted more proximally to the circulation. We therefore conclude that antigen distribution can critically influence the mediation and morphologic expression of immune glomerular injury and may, in part, account for variations in the clinical and histological manifestations of antibody-induced glomerular disease in humans. Influence de la distribution antigenique sur la mediation des lesions glomerulaires immunologiques. Afin de determiner si le site de la reaction immune pourrait influencer la mediation et l'expression morphologique des lesions glomerulaires lors d'une nephrite experimentale anti-membrane basale glomerulaire (anti-GBM) et d'une nephropathie extra-membraneuse, nous avons etudie les evenements qui suivaient la reaction in situ d'anticorps de rat avec un antigene fixe soit dans la GBM (surtout dans la lamina rara interna), soit dans l'espace sous-epithelial (SE). Des quantites non nephritogenes d'anticorps anti-GBM, ou anti-bordure en brosse tubulaire de mouton ne fixant pas le complement ont ete injectees a differents groupes de rats pour fixer de l'IgG de mouton dans la GBM et le SE, respectivement. Les reins contenant l'IgG de mouton etaient alors transplantes a des receveurs vierges passivement immunises avec de l'IgG de rat antimouton. Il existait une proteinurie marquee apres deux jours (antigene dans la GBM: 226 ± 50,7; antigene dans SE: 69 ± 50,7 mg/24 hrs) qui a ete abroge par une depletion du complement dans les deux groupes (antigene dans la GBM: 10,2 ± 1,7; antigene dans SE: 14,3 ± 8,7 mg/24 hr). Lorsque l'antigene etait fixe dans SE, une depletion en cellules inflammatoires par du serum anti-neutrophile (PMN) ou une irradiation lethale n'avaient pas d'effet sur la proteinurie. A l'oppose, anti-PMN supprimait la proteinurie (12,0 ± 5,6 mg/24 hr) et l'irradiation la reduisait de 60% lorsque l'antigene etait dans la GBM. Les glomerules de reins ayant l'antigene dans la GBM etaient significativement plus gros et plus hyper-cellulaires que ceux ayant l'antigene dans SE apres transplantation chez des receveurs immunises. Les lesions cellulaires endotheliales et l'adherence des cellules inflammatoires a des GBM nues etaient predominantes chez les premiers (antigene dans la GBM) alors que les glomerules ayant l'antigene dans SE presentaient uniquement des depots sous-epitheliaux, un deplacement du slit-diaphragme adjacent et un effacement des pedicelles des cellules epitheliales. Ainsi, la reaction d'un antigene et d'un anticorps dans des glomerules a produit des lesions a mediation complementaire indepentantes des cellules lorsque la formation de complexes survenait dans la partie exterieure de la GBM, mais dependantes des cellules lorsque les memes reactifs interagissaient de facon plus proximale dans la circulation. Nous concluons donc que la distribution antigenique peut influencer de maniere critique la mediation et l'expression morphologique des lesions glomerulaires immunes et qu'elle peut, en partie, rendre compte de variations dans les manifestations cliniques et histologiques de glomerulopathies a mediation par anticorps chez l'homme.