Inhibition of carbamazepine and phenytoin metabolism by nafimidone, a new antiepileptic drug.

Summary: When nafimidone (NFM), a new antiepileptic drug, was given to six patients already taking carbamazepine (CBZ) and phenytoin (PHT) as part of a late phase I pilot efficacy trial, it reduced CBZ elimination by 76–87% and reduced PHT elimination by 38–77%. CBZ and PHT levels rose within 24 h after NFM was started, and began to decline within 12 h after NFM was stopped. The inhibitory effect on CBZ metabolism persisted throughout the course of 1 year of long-term follow-up in all five patients who continued with the drug after completion of the pilot study. Inhibition of PHT elimination persisted in three of the patients, but PHT elimination returned to baseline rates in the other two patients during long-term follow-up. The inhibition of CBZ and PHT metabolism is probably due to binding of cytochrome P-450 by NFM or a metabolite and thus inhibition of the hepatic microsomal mixed-function oxidase system. RESUME La nafimidone (NFM), un nouvel antiepileptique, aete administeree a 6 patients traites par carbamazepine (CBZ) et par phenytoine (PHT) dans le cadre de la phase I tardive 'une etude pilote 'efficacite clinique: nous avons observe une diminution de 'elimination de la CBZ de 76 a 87%, et de la PHT de 38 a 77%. Les taux sanguins de CBZ et de PHT se sont eleves en moins de 24 h apres mise en route de la NFM, et ont commencea baisser en moins de 12 heures apres 'arret de la NFM. 'effet inhibiteur du metabolisme de la CBZ a persiste pendant toute la duree (une annee) du suivi a long terme chez les 5 patients qui ont poursuivi le traitement par NFM apres la fin de 'etude pilote. 'inhibition de 'elimination de la PHT a persiste chez 3 des patients, tandis que 'elimination de la PHT est revenue a un niveau de base chez les 2 autres patients pendant la periode du suivi. 'inhibition du metabolisme de la CBZ et de la PHT est probablement due a une liaison de la NFM ou 'une de ses metabolites au cytochrome P450, avec comme consequence une inhibition du systeme 'oxydation mixte microsomial hepatique. RESUMEN La administracion de nafimidona (NFM), una nueva medicacion antiepileptica, a 6 pacientes en tratamiento con carbamacepina (CBZ) y fenitoina (PHT) como parte de un ensao piloto de eficacia en fase tardia I, redujo la eliminacion de CBZ de un 76 a un 87% y redujo la eliminacion de PHT de un 38 a un 77%. Los niveles de CBZ y PHT se incrementaron en 48 horas despues de haber comenzado la NFM y empezaron a declinar en las 12 h que siguieron a la interrupcion de la NFM. El efecto inhibitorio sobre el metabolismo de la CBZ persistio durante un ao de seguimiento en los 5 pacientes que continuaron tomando la droga y completaron el estudio piloto. La inhibicion de la eliminacion de la PHT persistio en 3 de los pacientes pero esta eliminacion volvio a los ritmos basales en otros 2 pacientes durante el seguimiento a largo plazo. La inhibicion del metabolismo de la CBZ y de la PHT se debe, probablemente, al acoplamiento de la citocromo P-450 por la NFM, o un metabolito, inhibiendo, de esta manera, el sistema hepatico de funcion microsomal de oxidasa. ZUSAMMENFASSUNG Nafimidone (NFM), eine neue antiepileptische Substanz, wurde 6 Patienten, die schon Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT) einnahmen, im Rahmen einer spaten Phase I einer Pilot-Studie verabreicht: Es verminderte die Carbamazepinausscheidung um 76 bis 87% und die des PHT urn 38 bis 77%. Die Carbamazepin- und PHT-Spiegel stiegen innerhalb von 24 Stunden nach NFM-Gabe an und sanken bein Weglassen von NFM innerhalb von 12 Stunden. Bei 5 Patienten, welche die Substanz auch nach Abschlus der Pilotstudie uber 1 Jahr weiternahmen, hielt der inhibitorische Effekt auf CBZ im Langzeitverlauf an. Bei 3 Patienten persistierte die PHT-Eliminations-Inhibition, kehrte aber bei 2 weiteren Patienten in der Langzeitbeobachtung auf den Ausgangswert zuruck. Moglicherweise geht die Inhibition von CBZ und PHT durch NFM auf eine Cytochrom P-450 Bindung oder der eines Metaboliten zuruck und somit auf das hepatische mikrosomale Oxydase-System.