Kinase dysfunction and kinase inhibitors.

With recent advances in molecular biology, abnormalities in cancer cells that contribute to dysregulation of cell survival and proliferation are being characterized with greater precision. Through this process, key abnormalities in cancer cells involving proteins that regulate signal transduction, migration, mitosis and other critical processes have been identified. Such abnormalities often involve a class of proteins called kinases that act to phosphorylate other proteins in the cell, resulting in activation of these proteins in the absence of appropriate stimulation/regulation. Given their role in tumour biology, substantial effort has been directed at blocking the function of these proteins. Several approaches have been used, including monoclonal antibodies and small molecule inhibitors. While antibodies are primarily directed at cell surface proteins, small molecule inhibitors, also known as kinase inhibitors, target proteins throughout the cell. A variety of kinase inhibitors have been approved for the treatment of human cancers. In some instances, these inhibitors have exhibited significant clinical efficacy, and it is likely that their biological activity will be further enhanced as combination regimens with standard treatment modalities are explored. The use of kinase inhibitors in dogs and cats is relatively recent, although two inhibitors, toceranib (Palladia; Pfizer Animal Health, Madison, NJ, USA) and masitinib (Kinavet; Catalent Pharma Solutions, Somerset, NJ, USA) have been approved by the Federal Drug Administration (USA) for use in dogs. This article reviews the biology of protein kinase dysfunction in human and animal cancers, and the application of specific kinase inhibitors to veterinary cancer patients. Resume Avec les avancees recentes en biologie moleculaire, les anomalies des cellules cancereuses contribuant au dereglement de la survie et de la proliferation cellulaire ont ete caracterisees avec plus de precision. Grace a ce processus, les anomalies cles des cellules cancereuses impliquant les proteines de regulation du signal de transduction, de migration, de mitose et d’autres processus critiques ont ete identifiees. De telles anomalies impliquent souvent une classe de proteines appelees kinases qui agissent par phosphorylation d’autres proteines cellulaires induisant leur activation en l’absence d’une stimulation/regulation appropriee. Compte tenu de leur role en biologie tumorale, un effort considerable a ete consacre au blocage de fonction de ces proteines. Plusieurs approches ont ete utilisees, dont les anticorps monoclonaux et de petites molecules inhibitrices. Alors que les anticorps sont diriges principalement contre les proteines de surface cellulaire, les inhibiteurs de petites molecules, aussi connues sous le nom d’inhibiteur de kinases, ciblent les proteines dans toute la cellule. Une variete d’inhibiteurs de kinases a ete approuvee pour le traitement des cancers humains. Dans certains cas, ces inhibiteurs ont montre une activite clinique significative et il est probable que leur activite biologique se revelera etre plus importante lorsqu’ils seront etudies en association avec les protocoles de traitement standard. L’utilisation des inhibiteurs de kinase chez le chien et le chat est relativement recent bien que deux inhibiteurs, la toceranib (Palladia; Pfizer Animal Health, Madison, NJ, USA) et le masitinib (Kinavet; Catalent Pharma Solutions, Somerset, NJ, USA) aient ete approuves par la Federal Drug Administration (USA) pour utilisation chez le chien. Cet article passe en revue la biologie des dysfonctionnements des proteines kinase dans les cancers de l’homme et de l’animal et l’application d’inhibiteurs de kinase specifiques a une variete d’animaux atteints de cancers. Resumen Gracias a los avances recientes en biologia molecular se estan caracterizando con mayor precision las anormalidades en las celulas cancerigenas que contribuyen a la disregulacion de la supervivencia y de la proliferacion. A traves de estos avances se han identificado anormalidades clave en celulas cancerigenas afectando proteinas de regulacion de la traduccion de senal, migracion, mitosis y otros procesos celulares criticos. Tales anormalidades implican a menudo una clase de proteinas llamadas kinasas que actuan fosforilando otras proteinas en la celula, causando asi la activacion de estas proteinas en ausencia de estimulacion/ regulacion apropiadas. Dado su papel en la biologia tumoral, se han dedicado esfuerzos sustanciales a conseguir el bloqueo de la funcion de estas proteinas. Se han utilizado diversas estrategias, incluyendo el uso de anticuerpos monoclonales y los inhibidores de molecula pequena. Mientras que los anticuerpos se dirigen sobre todo a las proteinas de la superficie de la celula, los inhibidores de molecula pequena, tambien conocidos como inhibidores de las kinasas, actuan frente a proteinas en cualquier localizacion de la celula. Se han aprobado una variedad de inhibidores de kinasas para el tratamiento de canceres en seres humanos. En algunas ocasiones estos inhibidores han exhibido eficacia clinica significativa, y es probable que su actividad biologica sea aun reforzada segun se investigan regimenes de combinacion con modalidades estandar de tratamiento frente al cancer. El uso de los inhibidores de kinasas en perros y gatos es relativamente reciente, aunque dos inhibidores, toceranib (Palladia; Pfizer Salud Animal, Madison, NJ, EE.UU) y masitinib (Kinavet; Catalent Pharma Solutions, Somerset, NJ, EE.UU) han sido aprobadas por la administracion federal de farmacos (FDA) (EE.UU) para el uso en perros. Este articulo repasa la biologia de la disfuncion de las proteinas kinasas en canceres humanos y animales, y el uso de inhibidores especificos de las kinasas en pacientes veterinarios con cancer. Zusammenfassung Durch die jungsten Fortschritte in der Molekularbiologie werden Abnormalitaten bei Krebszellen, die zur Dysregulierung des Uberlebens der Zelle und ihrer Proliferation beitragen, mit groserer Prazision charakterisiert. Durch diesen Prozess konnten die wichtigsten Abnormalitaten bei Krebszellen, identifiziert werden. Diese beinhalten Proteine, die Signaltransduktion, Migration, Mitosen und andere kritische Prozesse regulieren. Diese Abnormalitaten findet man haufig bei einer Klasse von Proteinen, die Kinasen genannt werden und bei der Phosphorylierung anderer Proteine in den Zellen mitwirken, was in der Abwesenheit von angemessener Stimulation /Regulation in einer Aktivierung dieser Proteine resultiert. In Anbetracht ihrer Rolle in der Tumorbiologie ist ein wesentlicher Versuch unternommen worden, die Funktion dieser Proteine zu blockieren. Mehrere Herangehensweisen wurden angewandt, wie zum Beispiel die Verwendung monoklonaler Antikorper und kleiner Molekulinhibitoren. Wahrend Antikorper in erster Linie auf Oberflachenproteine ausgerichtet sind, zielen die kleinen Molekulinhibitoren, die auch als Kinase Inhibitoren bekannt sind, auf Proteine innerhalb der Zelle ab. Eine Vielfalt an Kinase Inhibitoren sind fur die Behandlung von Krebs beim Menschen zugelassen. In manchen Fallen haben diese Inhibitoren eine signifikante klinische Wirksamkeit gezeigt und es ist wahrscheinlich, dass ihre biologische Aktivitat sich durch das Erproben von Kombinationen mit Standardtherapien weiter verbessern wird. Die Verwendung von Kinase Inhibitoren bei Hunden und Katzen ist relativ neu, obwohl zwei Inhibitoren, Toceranib (Palladia; Pfizer Animal Health, Madison, NJ, USA) und Masitinib (Kinavet; Catalent Pharma Solutions, Somerset, NJ, USA) von der Federal Drug Administration (USA) zur Verwendung beim Hund zugelassen sind. Dieser Artikel stellt eine Review uber die Biologie der Dysfunktion von Proteinkinasen bei Krebserkrankungen bei Mensch und Tier und uber die Anwendung spezifischer Kinaseinhibitoren bei tierischen Krebspatienten, dar.