Short Communication Carbamazepine Revisited in a Monkey Model

Summary: In a previous study on carbamazepine (Lockard et al., 1974), the problem of its low bioavailability in solid form and its short half-life in monkey were addressed. The present research was designed to evaluate carbamazepine under constant-rate intravenous infusion in our alumina-gel monkey model. Since carbamazepine is insoluble in an aqueous solution, polyethylene glycol 400 was used as the vehicle for administration of this drug to a group of 8 epileptic monkeys. The attenuation of seizures by carbamazepine was not statistically significant since the serum levels of carbamazepine after enzyme induction were less than 2.0 μg/ml. This study (a) illustrates that some problems in drug evaluation may be insoluble with our present technology even though we are cognizant of them; (b) makes explicit the fact that the efficacy of carbamazepine is a function of adequate serum levels; (c) demonstrates endogenous oscillations of carbamazepine serum concentrations; and (d) reports simultaneous serum levels of carbamazepine and its 10–11 epoxide in the monkey model. RESUME Dans un precedent travail des auteurs sur la carbamazepine (1974), le probleme de la biodisponibilite de la forme solide et de la courte demi-vie chez le singe a ete aborde. La presente etude a ete realisee pour evaluer l'effet de la carbamazepine a taux constant par injection intraveineuse chez le singe rendu epileptique par implantation de gel d'alumine. La carbamazepine etant insoluble dans l'eau, le propylene glycol 400 a ete utilise comme solvant pour son administration a huit singes epileptiques. L'attenuation des crises par la carbamazepine n'a pas ete statistiquement significative puisque le taux serique de carbamazepine aprfes induction enzyma-tique etait inferieur a 2 μg/ml. Ce travail (a) montre qu'il subsiste avec notre methodologie actuelle, quelques problemes non rdsolus en ce qui concerne l'evaluation d'un medicament, meme si nous les connaissons: (b) explique que Ľefficacite de la carbamazepine depend de taux seriques adequat; (c) demontre les oscillations endogenes de concentrations seriques de carbamazepine; et (d) rapporte chez le singe les taux seriques simultanes de carbamazepine et du derive 10–11 epoxyde. RESUMEN En un estudio previo sobre la carbamazepina realizado por estos autores (1974) se enfocaron los problemas de su biodisponibilidad y vida media si se administraba en forma solida a monos. La presente investigacion ha sido disenada para valorar la carbamazepina bajo ritmo constante, en infusidn intravenosa, administrada a un modelo de mono pre-parado con gel de alumina. Puesto que la carbamazepina es insoluble en agua, se ha utilizado el glicol de polietileno 400 como vehiculo para la ad-ministracion de esta droga a un grupo de 8 monos epilepticos. La atenuacion de los ataques no fue estadisticamente significativa puesto que los niveles sericos de carbamazepina, despues de la induccion enzimatica, fueron menores de 2.0 μg/ml. Este estudio (a) demuestra que algunos problemas de la evaluacion de drogas pueden ser insolubles con la tecnologia actual incluso siendo conscientes de su existencia; (b) expone el hecho de que la eficacia de la carbamazepina es funcion de niveles sericos adecuados; (c) revela oscilaciones endogenas de las concentraciones sericas de carbamazepina; y (d) informa sobre los niveles simultaneos de carbamazepina y su 10–11 epoxido en el modelo del mono. ZUSAMMENFASSUNG Eine fruhere Studie der gleichen Autoren uber Car-bamazepin (1974) beschaftigte sich mit seiner niedri-gen Bioverfugbarkeit in fester Form und seiner kurzen Halbwertzeit beim Affen. In der vorliegenden Studie wird das Carbamazepin unter konstanter intravenoser Infusion im Affenmodell gepruft (fokale Schadigung durch Aluminium-Gel). Da Carbamazepin in wassriger Losung unloslich ist, wurde Polyathylen-Glycol 400 als Vehikel bei einer Gruppe von 8 epileptischen Affen gepruft. Die Verminderung der Krampfe durch Carbamazepin war statistisch nicht signifikant, da die Serumspiegel des Carbamazepin nach Enzyminduk-tion unter 2.0 μg/ml lagen. Carbamazepin induzierte sowohl seinen eigenen Metabolismus als auch den seines 10–11 Epoxyds (Messung durch Massenspek-trometrie). Ebenso fanden sich tagliche Schwan-kungen des Carbamazepinblutspiegels. Diese Unter-suchung zeigt (a), daβ einige Probleme der Beurteilung von Medikamenten mit dem gegenwartigen technis-chen Rustzeug unlosbar zu sein scheinen, obwohl wir sie wohl erkennen; (b) wird deutlich, das die Wirksamkeit des Carbamazepin an einen adaquaten Serumspiegel gebunden ist; (c) zeigen sich endogene Schwankungen der Carbamazepinserumkonzen-tration; (d) wird gleichzeitig uber Serumspiegel des Carbamazepin und seines 10–11 Epoxyds am Affenmodell berichtet.