The time course of delivery of furosemide into urine: An independent determinant of overall response

The time course of delivery of furosemide into urine: An independent determinant of overall response. After an oral or intravenous dose of furosemide, there is considerable interindividual variability in the amount of unchanged drug delivered into the urine. On average, approximately half as much reaches the intraluminal site of action with an oral compared to an intravenous dose. However, the natriuretic response to the same dose administered by either route is virtually the same. Similarly, after pretreatment with probenecid, the same total amount of furosemide in urine causes a greater overall response. It has been presumed that this paradox is accounted for by differences in rate of delivery of furosemide to the active site such that after an oral dose, or after pretreatment with probenecid, amounts of drug are for longer periods of time at the "steep" portion of the dose-response curve. Our analysis shows this not to be the case. For furosemide, the "slope factor" of the dose-response curve is such that the amount of diuretic delivered into the urine which is maximally efficient (21.5 µg/min) is considerably less than the amount causing half-maximal response (69.8 µg/min). Oral administration or pretreatment with probenecid maintains drug close to this maximally efficient amount more persistently than does intravenous administration. By so doing, total response to an oral dose approaches that of intravenous dosing despite delivering half the amount of drug to the active site, and after probenecid an intravenous dose causes a greater response than intravenous dosing alone despite delivering the same amount of drug to the active site. These data emphasize the importance of the time course of delivery of drug to the active site as an independent determinant of overall response. Le temps d'apparition du furosemide dans l'urine: Un facteur independant de sa reponse globale. Apres administration orale ou intraveineuse de furosemide il y a des variations interindividuelles considerables dans la quantite de medicament intact apparaissant dans l'urine. En moyenne, la quantite qui accide au site d'action intraluminale est reduite de moitie apres administration orale par comparaison a l'administration intraveineuse. Pourtant la reponse natriuretique pour une dose donnee est virtuellement la meme quelle que soit la voie d'administration. De meme, apres pretraitement avec du probenecide, la meme quantite totale de furosemide urinaire provoque une reponse globalement plus grande. On a suppose que ce paradoxe pouvait etre explique par des differences dans les vitesses d'accession du furosemide a ses sites actifs, telles qu'apres une administration orale, ou apres pretraitement avec du probenecide les quantites de medicament sont pour des periodes plus longues a la partie "pentue" de la courbe dose-reponse. Notre analyse montre que ce n'est pas le cas. Pour le furosemide la "pente" de la courbe dose-reponse est telle que la quantite de diuretique delivre dans l'urine ayant une efficacite maximale (21,5 µg/mn) est considerablement plus faible que la quantite produisant la moitie de la reponse maximale (69,8 µg/mn). L'administration orale ou le pretraitement avec du probenecide maintiennent le medicament a une quantite proche de la dose ayant l'efficacite maximale plus longtemps que ne le fait l'administration intraveineuse. De cette facon, la reponse maximale a une administration orale est proche de celle due a une administration intraveineuse, malgre l'accession d'une quantite deux fois plus faible de medicament aux sites actifs. Apres probenecide, une administration intraveineuse induit une reponse plus importante qu'une meme dose intraveineuse seule, malgre l'accession de la meme quantite de medicament aux sites actifs. Ces donnees mettent l'accent sur l'importance de l'accession du medicament a ses sites actifs en fonction du temps, un facteur independant de la reponse globale.