Preliminary study of the effects of carbamazepine on congenital orofacial defects in offspring of A/J mice.

Summary: Carbamazepine (CBZ; Tegretol*) is an effective anticonvulsant drug. We assessed putative CBZ teratogenicity in a sensitive animal model, the A/J mouse. Plasma CBZ levels were determined by gas-liquid chromatography. To achieve the accepted human plasma therapeutic range (TR) of CBZ (8–12 ig/ml), up to a 6× human oral dose was given. Test Group A received 300 mg pure crystalline CBZ/kg, suspended in 1.25% carboxymethylcellulose (CMC), at 6 a.m., noon, 6 p.m., and midnight on gestational day 10 (previously determined to be the peak sensitive time for cleft lip and palate induction in the A/J) and at 6 a.m. on day 11. Test Group B received 150 mg/kg of an experimental CBZ elixir (Tegretal® Sirup) on the same regimen. Plasma levels rose to above TR within 15 min, then fell steadily, exiting the TR by 5 hr postgavage. Test Group C was given the experimental CBZ elixir at 4-h intervals for 36 hr. The rapid rise and fall of CBZ plasma levels again occurred, but the time within the therapeutic range was greatly increased (through 6 p.m. day 11). Control groups received the appropriate quantity of the CMC vehicle. Fetuses were harvested on day 17. Compared to control animals, none of the CBZ regimens was associated with a major increase in incidence of cleft lip or palate. RESUME Carbamazepine (CBZ; Tegretal®) est une medicament tres efficace contre l'epilepsie. Nous avons evalue la teratogenicite de CBZ, avec utilization d'une modelle animal, la A/J souris. La gas-chromatographie etait utilise pour determine la quantite de CBZ dans le sang. Pour gagne 8–12 μg/ml CBZ dans le sang, nous avons administre jusqu'a 6× la dose humaine. Test-groupe A a recu 300 mg CBZ per kg (comme suspension dans 1.25% carboxymethylcellulose) a 06:00, 12:00, 18:00 et 24:00 des lOieme jour de grossesse, et a 06:00 des 1 lieme jour. Le 10ieme jour de la grossesse est le temps de sensitivite la plus extreme pour la A/J souris, concernant le developpement de levre fendu. Test-groupe B a recu 150 mg/kg d'un elixir de CBZ (Tegretal® Sirup) a la meme regime. Le plasma niveau de CBZ s'eleve rapidement jusqu'a plus de 20 μg/ml, et puis a tombe aussi rapidement. Cinq heurs apres l'administration, le plasma niveau de CBZ a exite la range therapeutique. Test-groupe C a recu l' elixir dans une regime de 4 heurs, pendant 36 heurs. Le plasma niveau de CBZ a encore beaucoup varie, mais le temps total dans la range therapeutique a etait tres prolonge (jusqu'a 18:00 heur, 1 lieme jour). Les control-groupes appropries ont recu le carboxymethylcellulose seule-ment. Au 17ieme jour de la grossesse, nous avons re-colte tout les embryos chirurgiquement. Les animaux traite avec CBZ n'ont pas exhibite un plus grand nombre de levre fendu que les animaux de la control-groupe. RESUMEN La Carbamazepina (CBZ; Tegretol®) es una medicacion anticonvulsiva eficaz. Hemos determinado la teratogenicidad putativa de la CBZ en un modelo animal sensible, el raton A/J. Los niveles plasmaticos de CBZ se determinaron mediante cromatografia gasliquido. Para alcanzar el aceptado nivel terapeiitico de CBZ en plasma (8–12 μg/ml), se administraron dosis orales de 6 veces la dosis humana. El grupo A recibio 300 mg. por kilo de CBZ cristalina pura, en suspension de carboximetilcelulosa al 1.25% (CMC), a las 6 horas, a las 12 horas, a las 18 horas y a las 24 horas en el dia 10 de gestacion (determinado previamente como dia clave para la induccion del labio leporino o paladar hendido en el raton A/J) y a las 6 horas en el dia on-ceavo. El grupo B recibio 150 mg/Kg. de un jarabe experimental (Tegretol® sirup), con el mismo regimen. Los niveles plasmaticos se elevaron por encima del nivel terapeutico en 15 minutos y, entonces, descendio gradualmente, existiendo niveles terapeuticos a las 5 horas del lavado de estomago. El grupo C recibio el jarabe experimental de CBZ durante 36 horas en intervals de 4 horas. La rapida elevacion y caida de los niveles plasmaticos se repitio pero aumento consid-erablemente el tiempo dentro del nivel terapeiitico (hasta las 18 horas del dia 11). Los grupos control re-cibieron cantidades apropiadas del vehiculo CMC. Los fetos se coleccionaron en el dia 17. Ninguno de los regimenes se asocio a un incremento significativo en la incidencia del labio leporino o el paladar hendido, comparandolos con los animales control. ZUSAMMENFASSUNG Carbamazepin (CBZ; Tegretal®) ist ein wirksames Antiepileptikum. Im vorliegenden Versuch wurde in einem empfindlichen Tiermodell (A/J-Maus) die Teratogenizitat von CBZ gepruft. Der CBZ Blutspiegel wurde mittels Gas-Chromatographie bestimmt. Um die menschlichen CBZ therapeutische Breite (TB) (8–12 μg/ml) zu erreichen, musste bis 6X der ublichen menschlichen (per os) Dosis gegeben werden. Test-Gruppe A erhielt 300 mg reine CBZ pro Kg, in Form einer Suspension in 1,25% Carboxymethylcellulose (CMC), um 06:00, 12:00, 18:00, und 24:00 Uhr am 10. Schwangerschaftstag, und um 06:00 am 11. Tag. Der 10. Schwangerschaftstag stellt fur die Entwicklung von Lippen/Gaumenspalten in A/J-Mausern die hoch-stempfindliche Zeit dar. Test-Gruppe B erhielt 150 mg/Kg einer CBZ-Sirup (Tegretal®), im gleichen Re-gimschema. Der Blutspiegel von CBZ stieg rasch bis uber die TB, sinkte aber danach und verlies die TB 5 Stunden nach Verabreichung des CBZ. Test-Gruppe C erhielt CBZ-Sirup jede 4 Studen wahrend 36 Stunden. Der CBZ Blutspiegel stieg und sinkte wiederum recht schnell, aber die Gesamtzeit innerhalb die TB wurde signifikant verlangert (bis 18:00 Uhr am 11. Tag). Die entsprechenden Kontrollgruppen erhielten nur das CMC-Vehikel. Alle Embryos wurden am 17. Schwangerschaftstag chirurgisch entnommen und mikroskopisch beobachtet. Im Vergleich mit Kontroll-Tieren, zeighten die mit CBZ behandelten Embryos keine signifikanten Erhohung in Inzidenz von Lippen-Gaumenspalten.