Experimental anticonvulsant cinromide in monkey model: preliminary efficacy.

Summary: Cinromide (3 bromo-N-ethylcinnamamide), an experimental anticonvulsant (Burroughs-Wellcome Pharmaceutical Co.), was given a preliminary evaluation in our alumina-gel monkey model. The parent drug has a biological half-life in monkey of 1–2 hr and its active metabolite, 3-bromocinnamide, a half-life of 4–6 hr. In phase 1, 6 chronically epileptic monkeys, with focal motor and secondarily generalized tonic-clonic seizures, received the drug in a vehicle of 65% polyethylene glycol 400 (PEG) by constant-rate intravenous infusion followed by baseline days of saline only and PEG only. Three different concentrations of Cinromide (12, 24, and 36 mg/ml/hr) were administered, respectively, to achieve mean steady state plasma levels of approximately 5, 10, and 20 μg/ml of the metabolite (0.5 to 5.0 μg/ml of the parent drug). In phase 2, Cinromide was administered for 7 days at the middle concentration to all monkeys. Baseline periods similar to those of phase 1 were used as controls. The data tentatively suggest that Cinromide is efficacious in the monkey model at a plasma concentration range of 7–14 μg/ml of the metabolite. With the exception of one animal, no secondarily generalized seizures were exhibited during drug administration (but were evident in the baseline periods), and EEG bursting decreased significantly in several monkeys. Minimal side effects were manifested at these plasma levels but withdrawal seizures were evinced with cessation of the drug. Further evaluation of Cinromide by gastric administration in our animal model is planned. RESUME Le cinromide (3 bromo-N-ethylcinnamamide), anticonvulsivant experimental propose par Burroughs-Wellcome Pharmaceutical Co. a ete utilise pour une evaluation preliminaire de ses effets chez des singes prepares au gel Ďalumine. Le produit a une demi-vie de une a 2 heures chez le singe et son metabolite actif (3-Bromocinnamide) a une demi-vie de 4 a 6 heures. Dans une premiere phase, 6 singes presentant une epilepsie chronique avec crises focales motrices et crises tonico-cloniques secondairement generalisees, ont recu le cinromide en perfusion intraveineuse a debit constant dans un solvant contenant 65% de polyethylene glycol 400 (PEG). Ces perfusions de cinromide etaient suivies de quelques journees durant lesquelles, a titre de controle, n'etaient administerees que des perfusions de serum physiologique ou de PEG. Le cinromide etait administerea des concentrations de 12, de 24, ou de 36 mg/ml/heure, de faĉon a obtenir un taux plasmatique constant Ďapproxima-tivement 5, 10, et 20 μg/ml du metabolite actif (0.5 a 5 μg/ml du produit). Dans une seconde phase le cinromide a ete administere a tous les singes pendant sept jours, a la concentration moyenne; des periodes de controle comparables a celles de la phase 1 ont ete ensuite effectuees. Les donnees recueillies suggerent que le cinromide est efficace chez les animaux a une concentration plasmatique de Ľordre de 7 a 14 μg/ml de son metabolite actif. A une seule exception pres, aucun animal n'a presente de crise secondairement generalisee pendant les perfusions de cinromide alors que ces crises etaient presentes pendant les periodes de controle. Les paroxysmes EEG ont diminue de facon significative chez plusieurs singes. Des effets secondaires minimes ont ete observes a ces taux plasmatiques mais des crises de sevrage se sont produites apres arret du traitement. Ďautres essais sont prevus en administrant cette fois le produit par voie gastrique. RESUMEN Se ha realizado una evaluateon preliminar de un anticonvulsivante experimental, la cinromida (3 bromo-N-etilcinamida) de la Compania Farmaceutica Burroughs-Wellcome, utilizando nuestro modelo de gel de alumina en el mono. La droga basica, en el mono, tiene una vida-media boiloagica de 1 a 2 horas y su metabolito activo (3-bromocinamida) de 4 a 6 horas. En la fase 1, la droga, vehiculizada en glicol de polietileno 400 (PEG) al 65%, fue administrada en infuseon intravenosa a ritmo constante alternandola en los dias basales con solo suero salino o con solo glicol. Se inyecto a 6 monos epilepticos cronicos con criasis motoras focales y crisis tonico-clonicas generalizadas secundariamente. Se utilizaron tres concentraciones diferentes de cinromida (12, 24, 36 mg/ml/hora) para respectivamente alzanzar niveles plasmaticos medios estaticos de 5, 10, y 20 μg/ml del metabolito (de 0.5 a 5.0 μg/ml de la droga basica). En la fase 2, la cinromida se administero en la concentrateon media durante 7 dias a todos los monos. Los periodos basales, similares a los de la fase 1, se utilizaron como controles. Estos hallazgos sugieren que la cinromida es eficaz en el modelo del mono y con una concentrateon plasmatica del metabolito que oscile entre 7 y 14 μg/ml. Con la exception de un animal no se observaron convulsiones secundariamente generalizadas durante la administration de la droga, (pero fueron evidentes en los periodos basales), y los brotes en el EEG se redujeron significativamente en varios monos. Se apreciaron signos mianimos de intolerancia con los niveles plasmaticos citados, pero convulsiones por deprivation aparecieron al cesar la droga. Se planea una evaluacion adicional de la cinromida administrada por via gastrica a nuestro modelo animal. ZUSAMMENFASSUNG Cinromid (3 Brom-N-Athylcinnamamid), ein experimentelles Antikonvulsivum (Burroughs-Wellcome Pharmaceutical Co.) wurde einer ersten Prufung am Aluminium-Gel-Modell des Affen unterzogen. Die Droge hat eine biologische Halbwertzeit beim Affen von 1–2 Stunden, ihre aktiven Metaboliten (3-Bromcinnamid) von 4–6 Stunden. In Phase 1 erhielten 6 chronisch epileptische Affen mit fokalmotorischen und sekundar generalisierten tonischklonischen Krampfen die Droge in einer Losung von 65% Polyathylenglycol 400 (PEG) bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit intravenos verabfolgt, nachdem wahrend der vorherigen Tage nur Salzlosung und PEG gegeben worden war. 3 verschiedene Konzentrationen von Cinromid (12, 24, 36 mg/ml/Std.) wurden verwendet, um einen mittleren Steady-state-Plasmaspiegel von etwa 5, 10, und 20 μg/ml des Metaboliten (0.5-5.0 μ/ml der Ausgangsdroge) zu erreichen. In Phase 2 wurde Cinromid 7 Tage lang alien Affen in mittlerer Konzentration gegeben. Standardisierte Vorperioden ahnlich der Phase 1 wurden als Kontrollen benutzt. Die Ergebnisse lassen vermuten, das Cinromid im Affenmodell wirkungsvoll ist bei einer Plasmakonzentration zwischen 7 und 14 μg/ml der Metabolite. Mit Ausnahme eines Tieres wurden keine sekundar generalisierten Krampfe wahrend der Anwendung der Droge beobachtet, die in den standardisierten Vorperioden zu sehen waren. Die Ausbnuche im EEG verminderten sich signifikant bei verschiedenen Affen. Minimale Nebenwirkungen wurden bei diesen Plasmaspiegeln beobachtet, Entzugskrampfe wurden bei Absetzen der Droge deutlich. Eine weitere Prufung des Cinromids bei oraler Verabfolgung im Tiermodell ist geplant.