Anticonvulsant and Proconvulsant Actions of Alpha- and Beta-Noradrenergic Agonists onEpileptiform Activity in Rat Hippocampus In Vitro

Summary: The ability of l-norepinephrine to influence epileptiform activity was examined in an in vitro rat hippocampal slice preparation. Exogenously applied norepinephrine (NE) had anticonvulsant properties in that it slowed or stopped spontaneous interictal discharges which had been initiated by superfu-sion of slices with medium containing penicillin and elevated levels of potassium. This anticonvulsant property of NE was shared by the alpha receptor agonists 6-fluoro-norepinephrine, l-alpha-methyl-norepinephrine, and clonidine, but not by c l-alpha-methyl-norepinephrine or l-phenylephrine. The beta receptor agonists 2-fluoro-norepinephrine and l-isoproterenol, on the other hand, were proconvulsant in that they increased interictal discharge rate. The alpha receptor antagonist phentolamine selectively blocked anticonvulsant responses, whereas the beta receptor antagonist timolol selectively blocked proconvulsant activity. These results suggest that activation of alpha or beta receptors has opposing inhibitory or excitatory effects respectively on epileptiform discharges in the rat hippocampus. RESUMEN En una preparacion in vitro de rodajas de hipocampo de rata se ha examinado la propiedad de Ia l-norepinefrina de influenciar la actividad epileptiforme. La nor-epinefrina aplicada exogenamente mostro propiedades anticonvulsivas al lentificar o interrumpir descargas interictales espontaneas que se habian producido perfundiendo las rodajas en un medio que contenia penicilina y niveles elevados de potasio. Esta propiedad de la norepinefrina estaba compartida por los receptores alfa agonistas 6-fluoro-norepinefrina, l-alfa-metil-norepinefrina y clonidina pero no por los d-alfa-metilnorepinefrina o l-fenilefrina. Por otro Iado los receptores beta agonistas 2-fluoro-norepinefrina y l-isoproterenol fueron pro-convulsivos ya que incrementaron la frecuencia de las descargas interictales. El receptor alfa agonista pentolamina bloqueo selectivamente las respuestas anticonvulsivas mientras que el receptor beta antagonista timolol bloqueo selectivamente la actividad pro-convulsiva. Estos resultados sugieren que la activacion de los receptores alfa o beta tiene efectos opuestos, excitatorios o inhibitorios respectiva-mente sobre las descargas epileptiformes en el hipocampo de la rata. ZUSAMMENFASSUNG Die Fahigkeit des 1-norepinephrins auf die epileptiforme Aktivitat wurde in-Vitro in Schnitten des Hippocampus der Ratten untersucht. Exogen appliziertes Norepinephrin wirkte insoweit antikonvulsiv. Das es spontan die interiktalen Entladungen verlangsamte oder verhinderte, die bei der Perfusion der Schnitte mit einem Medium, das Penicillin und erhohte Kaliumspiegel enthielt aufgetreten waren. Diese antikonvulsive Wirkung von NE war ebenfalls zu beobachten bei den Alpharezeptoren Agonisten 6-fluor-norepinephrin, 1-alpha-methyl norepinephrin und clonidin aber nicht bei d-alpha-methyl-norepinephrin Oder 1-phenylephrin. Die Betarezeptoren Agonisten 2-fluor-norepinephrin und 1-isoproterenol waren andererseits insofern anfallsfordernd als sie die interiktale Entladungshaufigkeit vermehrten. Der Alpharezeptoren Antagonisten Phentolamin blockierte selektiv die antikonvulsive Wirkung. Wahrend der Betarezeptoren Antagonist Timolol selektiv die an-fallsfordernde Aktivitat blockierte. Diese Ergebnisse legen die Vermutung nahe. Das die Aktivierung der Alpha-bzw. Betarezeptoren gegensatzlich inhibitorische oder exzitatorische Wirkingen auf die epileptiformen Entladungen im Hippocampus der Ratte besitzen.