Intravenous Lipid Emulsion Does Not Reverse Dabigatran-induced Anticoagulation in a Rat Model

Objectives The anticoagulant dabigatran has no reversal agent and may cause life-threatening bleeding in patients with trauma or closed-space hemorrhage. Intravenous lipid emulsion (ILE) is thought to create a lipid compartment in serum that sequesters lipophilic drugs. Dabigatran is lipophilic, and its anticoagulant effects are concentration dependent. The study objective was to determine if ILE therapy reverses dabigatran's anticoagulant effects. Methods Twenty rats were selected at random, 10 in the ILE group and 10 in a normal saline (NS) control group. Animals had a baseline tail bleeding time (T0), followed by oral dabigatran administration (15 mg/kg). At 45 minutes (T45), a second tail bleed time measurement was performed, followed by a 7-minute infusion of 15 mL/kg ILE or NS. A final 60-minute (T60) bleed time measurement was obtained. An ILE-only group of five animals had bleeding times assessed prior to (T0) and 15 minutes after (T15) ILE therapy. A mixed-effect repeated-measures analysis of variance modeling the effect of time, group, and the interaction of group and time on bleed times was conducted. Results There was a significant within-subject change in bleeding time across the assessment points (F(2,36) = 33; p < 0.001), but there were no effect of group (F(1,18) = 1.42, p = 0.25) or an interaction between group and assessment point on mean bleeding time (F(2,36) = 0.59, p = 56). Between T0 and T45, average bleeding times increased from 109.5 seconds (95% confidence interval [CI] = 94 to 125 seconds) to 231.8 seconds (95% CI = 193 to 271 seconds; p < 0.0001) for both the ILE group and the NS control group. Between T45 and T60, bleeding times in the ILE group decreased by 31.5 seconds (95% CI = –77 to 14 seconds) and by 6 seconds (95% CI = –67 to 55 seconds) in the NS group (p = 0.46). In the five ILE-only animals, the average bleeding time at T0 was 114 seconds (95% CI = 62 to 166 seconds), which increased significantly at T15 to 237 seconds (95% CI = 161 to 313 seconds; p = 0.02). Conclusions The anticoagulant effects of dabigatran are not reversed with ILE therapy. Although ILE itself significantly prolonged bleeding times, when administered to dabigatran-anticoagulated rats, bleeding times did not change significantly. There may be a complex interaction of ILE with dabigatran that this study was not able to elucidate. Resumen Objetivos El anticoagulante dabigatran no tiene antidoto y puede causar sangrado con riesgo vital en los pacientes con traumatismos o hemorragias de espacios cerrados. La emulsion lipidica intravenosa (ELI) se penso para crear un compartimento graso en el plasma que secuestre los medicamentos lipofilicos. Dabigatran es lipofilico, y sus efectos anticoagulantes son concentracion dependiente. El objetivo fue determinar si la terapia con ELI revierte los efectos anticoagulantes del dabigatran. Metodologia Se seleccionaron 20 ratas y se, asignaron de forma aleatoria, 10 al grupo ELI y 10 a un grupo control con suero salino fisiologico (SSF). Se determin elo tiempo basal de sangrado de la cola (T0), seguido por la administracion de dabigatran por via oral (15 mg/kg). A los 45 minutos (T45), se realizo una segunda medida del tiempo de sangrado de la cola, seguida por una infusion de 7 minutos de 15 mL/kg de ELI o SSF. Se obtuvo una medida final a los 60 minutos del tiempo de sangrado (T60). A un grupo adicional de solo 5 animales se le administro la ELI y se le determino el tiempo de sangrado de forma previa (T0) y 15 minutos despues (T15) tras su tratamiento. Se realizo un analisis de la varianza de medidas repetidas de efecto mixto controlando el efecto del tiempo y el grupo, y la interaccion del grupo y tiempo en los tiempos de sangrado. Resultados Hubo un cambio significativo en el tiempo de sangrado a lo largo de los momentos valorados (F (2,36) = 33; p < 0,001), pero no hubo efecto de grupo (F (1,18) = 1,42, p = 0,25), y/o interaccion entre el grupo y el momento de valoracion en el tiempo medio de sangrado (F (2,36) = 0,59, p = 56). Entre T0 y T45, los tiempos medios de sangrado se incrementaron de 109,5 segundos (IC 95% = 94 a 125) a 231,8 segundos (IC 95% = 193 a 271); (p < 0,0001) tanto para el grupo ELI como para el grupo control SSF. Entre T45 y T60, los tiempos de sangrado en el grupo ELI descendieron 31,5 segundos (IC 95% = -77 a 14) y 6 segundos (IC 95% = -67 a 55) en el grupo SSF; (p = 0,46). En el grupo de 5 ratas a las que solo se administro la ELI, el tiempo medio de sangrado en T0 fue de 114 segundos (IC 95% = 62 a 166), con un incremento significativo en T15 a 237 segundos (IC 95% = 161 a 313); (p = 0,02). Conclusiones Los efectos anticoagulantes de dabigatran no son revertidos con la ELI. Aunque la ELI por si misma prolongo significativamente los tiempos de sangrado, cuando se administro a las ratas anticoaguladas con dabigatran, los tiempos de sangrado descendieron, pero no significativamente. Puede haber una interaccion compleja de la ELI con dabigatran que este estudio no es capaz de dilucidar.