Comparison of the Anticonvulsant Activities of Ethosuximide, Valproate, and a New Anticonvulsant, Thiobutyrolactone

Summary: Anticonvulsant properties of α-ethyl-α-methyl–γ-thiobutyrolactone (α-EMTBL) were compared with those of the antiepileptic drugs ethosuximide (ESM) and valproate (VPA) by testing their ability to block seizures in mice caused by maximal electroshock (MES), pentylenetetrazol (PTZ), picrotoxin (PICRO), bicuculline (BIC), methyl-6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate (DMCM), N-methyl-D,L-aspartate (NMDA), aminophylline (AMPH), strychnine (STR), β-ethyl-β-methyl-γ-thiobutyrolactone (P-EMTBL), and t-butylbicyclophosphorothionate (TBPS). ESM was able to prevent PTZ-, PICRO-, DMCM-, and β-EMTBL-induced seizures. In contrast, VPA and α-EMTBL blocked all of these plus MES-, TBPS-, and BIC-induced convulsions. Only VPA prevented AMPH-induced seizures. None of the anticonvulsants blocked STR or NMD A seizures. Rotorod testing for acute neurotoxicity demonstrated that ESM was the least toxic and α-EMTBL and VPA were equivalent. Animals treated daily with high doses of α-EMTBL for a 2-week period appeared healthier and had a higher survival rate than animals treated with VPA in the same manner. After a single intraperitoneal (i.p.) injection, the duration of anticonvulsant action of α-EMTBL was 1.3 and 4 times longer than that of ESM and VPA, respectively. These results indicate that α-EMTBL has a wide spectrum of anticonvulsant action like VPA but may be less toxic and longer acting. We suggest that α-EMTBL is a compound worthy of further testing and development as an antiepileptic drug (AED). RESUME Les proprietes anticonvulsivantes de l'α-methyl-γ-thio-butyrolactone (α-EMTBL) ont ete comparers a celles d'antiepileptiques de reference, 1'ethosuximide (ESM) et le valproate (VPA). Les tests suivants ont ete utilises chez la souris: inhibition des crises apres electrochoc maximal (MES), apres pentylenetetrazol (PTZ), apres picrotoxine (PICRO), apres bicuculline (BIC), apres methyl-6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate (DMCM), apres N-methyl-D,L-aspartate (NMDA), apres aminophylline (AMPH), apres strychnine (STR), apres β-eihyl-β-methyl-γ -thiobutyrolactone (β-EMTBL) et apres t-butylbicyclophosphothionate (TBPS), L'ESM a pu inhiber les crises induites par PTZ, PICRO, DMCM, et β-EMTBL. En revanche, le valproate et l'α-EMTBL ont egalement inhibe toutes ces crises, mais aussi celles induites par MES, TBPS et BIC. Suel le valproate a inhibe les crises induites par AMPH. Aucun des anticonvulsivants n'a inhibe les crises apres STR ou NMDA. Le test au rotor visant a explorer la neurotoxicite aigue a montre que l'ESM etait le moins toxique, et que l'α-EMBTL et le VPA etaient equivalents. Les animaux traies journellement par de fortes doses d'α-EMTBL pendant deux semaines sont apparus en meilleure sante, ay ant presente un taux de survie superieur aux animaux traites par VPA a fortes doses. Apres une injection intraperitoneale unique, la duree de Taction anticonvulsivante de l'α-EMTBL etait, 1,3, a 4 fois plus longue que celle de l'ESM et du valproate respectivement. Ces resultats indiquent que l'α-EMBTL a un large spectre d'activite antiepileptique, comme le VPA et semble moins toxique et a une action plus prolongee. Les auteurs suggerent que l'a-EMTBL est un compose qui merite d'etre essaye et developpe comme medicament anti-epileptique. RESUMEN Las propiedades anticonvulsivas de la alfa-etil-alfa-metil-gamma-tiobutirolactona (alfa-EMTBL) han sido compara-dos con las de las medicaciones antiepilepticas etosuximida (ESM) y valproate (VPA) determinando la capacidad de interrumpir los ataques producidos en ratones con electroshock maximo (MES), pentilentetrazol (PTZ), picrotoxina (PICRO), bicuculina (BIC), metil-6,7-dimetoxi-4-etil-beta-carbolina-3-carboxilato (DMCM), N-metil-D,L-aspartato (NMDA), amino-filina (AMPH), estricnina (STR), beta-etil-beta-metil-gamma-tiobutirolactona (beta-EMTBL) y t-butilbiciclofosforotionato (TBPS). La ESM evito los ataques inducidos por: PTZ, PICRO, DMCM y beta-EMTBL. Por el contrario el VPA y la alfa-EMTBL bloquearon todos esos ataques y, ademas, los inducidos por: MES, TBPS y BIC. Solamente el VPA fue capaz de evitar los ataques inducidos por la AMPH. Ninguno de los anticonvulsives elimino los ataques inducidos por la STR o por el NMDA. Los estudios de neurotoxicidad demostraron que la ESM fue la menos toxica y la alfa-EMTBL y el VPA mostraron resultados equivalentes. Los animates tratados diariamente con altas dosis de alfa-EMTBL durante un periodo de dos semanas estaban mas sanos y mostraron un indice de supervivencia mas elevado que los animates tratados con VPA. Despues de una inyeccion intraperitoneal unica, la duration de la accion anticonvulsiva de la alfa-EMTBL fue 1.3 y 4 veces mas prolongada que la de la ESM y del VPA, respectivamente. Estos resultados indican que al alfa-EMTBL tiene un espectro amplio de accion anticonvulsiva semejante al del VPA pero puede ser menos toxico y de mayor duracion. Sugerimos que la alfa-EMTBL es un compuesto que merece mayor investigation como droga antiepileptica.