Altered glomerular permselectivity and progressive sclerosis following extreme ablation of renal mass

Altered glomerular permselectivity and progressive sclerosis following extreme ablation of renal mass. Glomerular permselectivity to macromolecules, glomerular morphology, and glomerular localization of tracer macromolecules in four groups of male Munich-Wistar rats were studied. Group 1 rats underwent a laparotomy and sham nephrectomy and were fed a standard diet. Group 2 rats underwent right nephrectomy and infarction of five sixths of the left kidney and were fed a standard diet. Both groups 1 and 2 rats were studied 7 days after the surgery. Group 3 rats received the same ablative procedure and diet as group 2 animals except that they were studied 14 days after surgery. Group 4 rats underwent the same ablative procedure as in groups 2 and 3 but were fed a low protein diet and were studied at 7 days. This low protein diet was recently shown by us to prevent the characteristic increases in glomerular pressures and flows that otherwise occur with renal ablation. Urinary protein excretion increased more than four-fold in groups 2 and 3 as compared to group 1. Low protein feeding was effective in preventing the proteinuria in group 4. Fractional clearances of the neutral derivative of horseradish peroxidase were not different among the groups. Likewise, the fractional clearances of neutral dextrans up to 38 A in molecular radius did not differ statistically in groups 1, 2, and 3. However, the associated hemodynamic changes in these ablated animals predict reductions in the fractional clearances of neutral macromolecules; thus, the observed lack of change in these fractional clearances suggests the presence of an offsetting glomerular size-selective defect. In accord with this prediction, fractional clearances of dextrans larger than 38 A in radius were increased in groups 2 and 3, relative to group 1. Studies with charged horseradish peroxidase and dextran sulfate also demonstrated a defect in the charge-selective function of the glomerular capillaries, leading to increased fractional clearances of anionic macromolecules in groups 2 and 3. As with proteinuria, group 4 was protected from this defect, as evidenced by a slightly elevated fractional clearance of anionic horseradish peroxidase which, however, was not significantly different than that of group 1. Marked structural changes in remnant glomeruli were present in groups 2 and 3. The more marked changes in the latter group included focal and segmental detachment of endothelial and epithelial cells from the basement membrane and a progressive increase in mesangial matrix and cellularity. Native ferritin molecules accumulated to a striking degree within the mesangium of groups 2 and 3 rats. Group 4 animals were protected from this accumulation as well as from the structural changes described in groups 2 and 3. These findings therefore indicate that proteinuria in rats subjected to severe reductions in renal mass is associated with defects in the size- and charge-selective properties of the glomerular capillaries. These changes in permselectivity are coincidental with structural alterations of the capillary wall and mesangial accumulation of fibrin and exogenously administered ferritins. Low protein feeding is remarkably effective in reducing these functional and anatomic defects. Thus, our findings suggest that specific defects in glomerular structure and permselectivity attend the glomerular hemodynamic alterations that occur in remnant nephrons and that these lesions are prevented largely when the hemodynamic changes are mitigated. L'alteration de la permselectivite glomerulaire, et de la sclerose progressive apres ablation d'une grande partie de la masse renale. La permselectivite glomerulaire aux macromolecules, la morphologie glomerulaire et la localisation glomerulaire de macromolecules traceuses ont ete etudiees chez quatre groupes de rats mâles Munich-Wistar. Les rats du groupe 1 ont eu une laparotomie et un simulacre de nephrectomie et ont recu un regime standard. Les rats du groupe 2 ont eu une nephrectomie droite et un infarctus des cinq sixieme du rein gauche et ont recu un regime standard. Les rats des groupes 1 et 2 ont ete etudies 7 jours apres la chirurgie. Les rats du groupe 3 ont eu la meme ablation et le meme regime que ceux des animaux du groupe 2, mais ont ete etudies 14 jours apres la chirurgie. Les rats du groupe 4 ont eu la meme ablation que ceux des groupes 2 et 3, mais ont recu un regime pauvre en proteines et ont ete etudies apres 7 jours. Nous avons recemment montre que ce regime pauvre en proteines previent les augmentations caracteristiques des pressions et des debits glomerulaires qui sont habituellement determinees par l'ablation renale. L'excretion proteique urinaire etait augmentee de plus de quatre fois dans les groupes 2 et 3 par rapport au groupe 1. Le regime pauvre en proteines a ete efficace pour prevenir la proteinurie dans le groupe 4. Les clearances fractionnelles des derives neutres de la peroxydase de raifort ne differaient pas entre les groupes. De meme, les clearances fractionnelles de dextran neutre d'un rayon moleculaire allant jusqu'a 38 A ne differaient pas statistiquement dans les groupes 1, 2, et 3. Toutefois les modifications hemodynamiques presentes chez ces animaux ayant une ablation renale permettent de prevoir des reductions des clearances fractionnelles des macromolecules neutres; ainsi, l'absence de changement observe de ces clearances fractionnelles suggere la presence d'un defaut glomerulaire compensatoire concernant la selectivite en fonction de la taille. En accord avec cette prediction, les clearances fractionnelles des dextran d'un rayon superieur a 38 A etaient augmentees dans les groupes 2 et 3 par rapport au groupe 1. Des etudes avec de la peroxydase de raifort chargee et du sulfate de dextran ont egalement demontre un defaut de la selectivite en fonction de la charge des capillaires glomerulaires, aboutissant a une augmentation des clearances fractionnelles des macromolecules anioniques dans les groupes 2 et 3. Comme pour la proteinuric, le groupe 4 etait protege de cette anomalie, comme le montrait une faible elevation de la clearance fractionnelle de la peroxydase de raifort anionique qui etait toutefois non significativement differente de celle du groupe 1. Des modifications structurales marquees des glomerules restants etaient presentes dans les groupes 2 et 3. Les modifications les plus marquees de ce dernier groupe comportaient un detachement focal et segmentaire des cellules endothelials et epitheliales de la membrane basale, et une augmentation progressive de la matrice et de la cellularite mesangiale. Les molecules de ferritine native s'accumulaient de facon marquee dans le mesangium des rats des groupes 2 et 3. Les animaux du groupe 4 etaient proteges de cette accumulation et des modifications structurales decrites dans les groupes 2 et 3. Ces resultats indiquent ainsi que la proteinurie de rats soumis a une reduction importante de la masse renale est associee a des anomalies des proprietes de selectivite en fonction de la taille et de la charge des capillaires glomerulaires. Ces modifications de permselectivite coincident avec des alterations structurales de la paroi capillaire et l'accumulation mesangiale de fibrine et de ferritine administrees par voie exogene. Un regime pauvre en proteines est remarquablement efficace pour reduire ces anomalies fonctionnelles et anatomiques. Ainsi, nos resultats suggerent que des anomalies specifiques de la structure et de la permselectivite des glomerulaires accompagnent les alterations hemodynamiques glomerulaires qui surviennent dans les nephrons restants, et que ces lesions sont largement prevenues lorsque les modifications hemodynamiques sont attenuees.