Safety and tolerability of 0.1% tacrolimus solution applied to the external ear canals of atopic beagle dogs without otitis.

Tacrolimus is a nonsteroidal alternative to treat noninfectious otitis externa (OE) in people. This 21-day study investigated whether twice daily application (0.2 mL/dose) of sterile olive oil based 0.1% tacrolimus suspension in ears of atopic beagle dogs without OE was associated with adverse local reactions, development of OE, change in otic cytology, vestibular dysfunction, or hearing loss detected by brainstem auditory evoked response (BAER). The study was randomized, double-blinded, and placebo-controlled. Twenty-two dogs matched for age and sex were randomized to tacrolimus or vehicle control treatment groups. Two investigators independently evaluated dogs for signs of adverse effects including OE the first 4 days of treatment, then every 3 days. A logistic regression model was fit for each investigator’s clinical scores (SAS, 9.2, 2008). Time (P = 0.0032) and group (P = 0.0167) were always significant for OE. Inter-observer reliability of clinical scores was strong, measured using Kappa coefficients and proportion of agreement. All nine exclusions (7/10 control- and 2/12 tacrolimus-treated dogs) were excluded for yeast OE. Inter-observer agreement to exclude was 100%. All dogs not excluded had normal BAER assessments before treatment, weekly during treatment, and after 21 days of treatment. None showed vestibular abnormalities at these times. Tacrolimus blood concentrations (Abbott IMx Tacrolimus II) were below detection limits (3 ng/mL) at baseline and after 21 days of treatment. Results suggest otic application of olive oil based tacrolimus suspension to canine ears with intact tympanic membranes is unlikely to result in hearing loss or vestibular dysfunction but yeast OE is a possible risk. Resume Le tacrolimus est une alternative therapeutique non-steroidienne de l’otite externe (OE) non-infectieuse de l’homme. Cette etude de 21 jours a evalue si une application biquotidienne (0.2 mL/dose) d’une suspension de 0.1% de tacrolimus dans de l’huile d’olive sterile dans les oreilles de Beagle atopiques ne presentant pas d’OE, etait associee a l’apparition de reactions indesirables locales, d’OE, de modifications dans la cytologie auriculaire, de dysfonctionnement vestibulaire ou de perte d’audition par analyse des potentiels auditifs evoques (BAER). L’etude etait randomisee, en double aveugle et contre placebo. Vingt-deux chiens couples par age et sexe ont ete repartis au hasard dans les groupes tacrolimus ou controle. Deux investigateurs ont evalues independamment les chiens pour les effets indesirables y compris l’OE au cours des 4 premiers jours de traitement puis tous les 3 jours. Un modele de regression logistique a ete adapte pour les scores cliniques de chaque investigateur (SAS, 9.2, 2008). La duree (P = 0.0032) et le groupe (P = 0.0167) etaient toujours significatifs pour l’OE. La fiabilite inter-observateur des scores cliniques etait forte, celle-ci etant mesuree par les coefficients de Kappa et la proportion d’agrement. Les neufs exclusions (7/10 controles et 2/12 traites au tacrolimus) etaient dues a des OE a levures. L’accord inter-observateur d’exclusion etait de 100%. Tous les chiens non-exclus avaient des BAER normaux avant traitement, chaque semaine au cours du traitement et apres 21 jours de traitement. Aucun animal ne montrait d’anomalies vestibulaires a ces moments. Les concentrations sanguines de tacrolimus (Abbott IMx Tacrolimus II) etaient en dessous des seuils limites de detection (3 ng/mL) au jour de reference et 21 jours apres traitement. Ces resultats suggerent qu’une application d’une suspension de tacrolimus dans de l’huile d’olive dans les oreilles de chiens avec un tympan intact n’entraine pas de perte d’audition ou de dysfonction vestibulaire mais le developpement d’OE a levure est un risque possible. Resumen El tacrolimus es un tratamiento no esteroide alternativo para la otitis externa no infecciosa (OE) en personas. Este estudio clinico de 21 dias de duracion investigo si la aplicacion dos veces al dia (0.2 mL/dosis) de una suspension al 0.1% de tacrolimus en aceite de oliva esteril en los oidos de perros Beagle atopicos sin OE se asociaba con efectos adversos locales, desarrollo de OE, cambios en la citologia auricular, disfuncion vestibular o perdida de capacidad auditiva detectada mediante respuesta auditiva inducida en la raiz cerebral (BAER). El estudio fue al azar, doble ciego y controlado por placebo. Veintidos perros de edad y sexo equivalentes se asignaron al azar a los grupos de tacrolimus o vehiculo control. De manera independiente dos investigadores evaluaron los perros por signos de efectos adversos, incluida OE en los primeros cuatro dias de tratamiento y despues cada 3 dias. Se creo un modelo de regresion logistica para los valores clinicos de cada investigador (SAS, 9.2, 2008). El tiempo (P = 0.0032) y el grupo (0.016) fueron siempre significativos para la produccion de OE. Hubo una correlacion elevada en la fiabilidad de los valores entre investigadores, medidos utilizando coeficientes Kappa y proporcion de acuerdo. Las nueve exclusiones (7/10 controles y 2/12 tratados con tracrolimus) fueron por OE asociada con levaduras. El acuerdo entre investigadores para la exclusion fue del 100%. Todos los perros no excluidos tenian valores BAER normales antes del tratamiento, semanalmente durante el tratamiento, y tras 21 dias de tratamiento. Ninguno mostro anormalidades vestibulares en esos tiempos. Las concentraciones de tacrolimus en sangre (Abbot IMx Tacrolimus II) estuvieron por debajo de los limites detectables (3 ng/mL) en el dia 0 y tras 21 dias de tratamiento. Los resultados indican que la aplicacion de la suspension de tacrolimus en aceite de oliva en oidos caninos intactos con membranas timpanicas no danadas es poco probable que resulte en perdida de capacidad auditiva o disfuncion vestibular, pero OE por levaduras es un posible riesgo. Zusammenfassung Tacrolimus ist eine nicht-steroidale Alternative, um eine nicht-infektiose Otitis externa (OE) beim Menschen zu behandeln. Diese 21 Tage dauernde Studie untersuchte, ob eine zweimal tagliche Applikation (0.2mL/Dosis) von 0.1%iger Tacrolimus-Suspension in sterilem Olivenol in Ohren von atopischen Beagles ohne OE mit lokalen Nebenwirkungen, der Entwicklung von OE, einer Veranderung des Zytologiebefundes der Ohren, vestibularer Dysfunktion oder Verlust des Gehors, welches durch eine BAER Hirnstamm Audiometrie gemessen wurde, in Zusammenhang gebracht werden konnte. Die Studie war randomisiert, doppelblind und Plazebo-kontrolliert. Zweiundzwanzig Hunde, die bezuglich Alter und Geschlecht ubereinstimmten, wurden zufallig der Behandlungsgruppe mit Tacrolimus oder der Kontrollgruppe, wo nur Tragermedium verwendet wurde, zugeteilt. In den ersten vier Tagen der Behandlung, und dann alle drei Tage, beurteilten zwei Untersucher voneinander unabhangig die Hunde auf Anzeichen von Nebenwirkungen, inklusive OE. Ein logistisches Regressionsmodell wurde an die klinischen Beurteilungen eines jeden Untersuchers angepasst (SAS, 9.2, 2008). Zeit (P = 0.0032) und Gruppe (P = 0.0167) waren immer signifikant fur OE. Die Bestandigkeit bezuglich der klinischen Bewertungen zwischen den Untersuchern war gut – gemessen wurde sie durch den Kappa Koeffizienten und das Mas der Ubereinstimmung. Alle neun Hunde (7/10 Kontrollhunde und 2/12 mit Takrolimus behandelte Hunde), die aus der Studie ausgeschlossen wurden, wurden wegen einer Hefepilz-Otitis ausgeschlossen. Die Ubereinstimmung zwischen den Untersuchern, die Hunde auszuschliesen, betrug 100%. Alle Hunde, die nicht ausgeschlossen wurden, hatten vor der Behandlung, wochentlich wahrend der Behandlung und 21 Tage nach der Behandlung eine normale BAER Bewertung. Keiner der Hunde zeigte zu diesen Zeitpunkten vestibulare Abweichungen. Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus (Abbott IMx Tacrolimus II) waren unter der Nachweisgrenze (3 ng/mL) am Anfang und 21 Tage nach der Behandlung. Die Ergebnisse lassen darauf schliesen, dass eine ins Ohr instillierte Tacrolimus-Suspension in Olivenolbasis bei Hundeohren mit intaktem Trommelfell eher nicht in Horverlust oder einer vestibularen Dysfunktion resultiert, dass jedoch eine Hefepilz-Otitis ein mogliches Risiko darstellt.