Pharmacokinetics and pharmacodynamics of valproate analogues in rats. I. Spiro[4.6]undecane-2-carboxylic acid.

Summary: The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the spiro carboxylic acid, spiro[4.6]un-decane-2-carboxylic acid (SUCA, ADD 93024), were investigated in rats and compared with those of the standard anticonvulsant carboxylic acid, valproate (VPA). The clearance of SUCA was dose-dependent, although the observed nonlinearity did not appear to be due to classical saturable elimination. The change in clearance across doses was consistent with end-product inhibition or cosubstrate depletion. The volume of distribution of the spiro compound also evidenced nonlinearity, possibly due to concentration-dependent binding to serum proteins. In contrast, the dose-dependent clearance displayed by VPA was composed of both saturable and non-saturable components. Furthermore, the disposition of VPA was characterized by a significant enterohepatic recirculation, whereas no such recirculatory process was apparent for SUCA. Both compounds afforded significant protection from pentylenetetrazol (PTZ)-induced seizures, and the time course of anticonvulsant effect did not correspond to that of drug concentrations in serum for either anticonvulsant. The apparent dissociation between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of VPA may be a function of the mechanism of antiepileptic action and not due to the presence of active metabolites of the drug RESUME Les auteurs ont etudie chez le rat les caracteristiques pharma-cocinetiques et pharmacodynamiques de l'acide spiro(4–6) un-decane-2-carboxilique (SUCA, ADD 93024) et ont compare ces parametres a ceux de l'acide valproique (VPA). La clairance du SUCA a ete; dose-dependante, bien que l'absence de linearite observee ne semble pas etre due a une Elimination saturable classique. Les modifications de clairance entre les differentes doses semblaient correspondre a une inhibition du produit terminal ou a une depletion du co-substrate. Le volume de distribution du SUCA semble egalement avoir ete non lineaire, peutetre en raison d'une liaison concentration-dependante aux pro-twines seriques. En revanche, la clairance dose-dependante mise en evidence pour le VPA pouvait etre attribuee a la fois a des composantes saturables et non saturables. De plus, la disposition du VPA etait caracterisee par une re-circulation enterohepatique significative, alors qu'il n'y avait pas de tel processus de re-circulation pour le SUCA. L'un et l'autre de ces composes ont fourni une protection significative vis a vis des crises induites par pentylenetetrazol et, pour ces deux medicaments, l'evolution temporelle de l'efficacitE anticonvulsivante n'a pas correspondu aux taux sanguins seriques. Cette dissociation apparente entre pharmacocinetique et pharmacodynamique du VPA peut etre une fonction du mecanisme de l'action antiepileptique, et ne pas etre due a la presence de metabolite actif du medicament. RESUMEN Las propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas del acido spiro carboxflico, del acido spiro [4.6] undecano-2-car-boxflico (SUCA, ADD 93024), han sido investigadas en la rata y los resultados comparados con el acido carboxflico anticonvulsivante standard, el acido valproico (VPA). El aclaramiento del SUCA era dosis˜dependiente a pesar de que la no-linearidad ob-servada no parece haber sido debida a la eliminacion saturable clasica. El cambio en el aclaramiento a travEs de las dosis fue consistente con una inhibicidn del fin del producto o con una depleci6n del co-sustrato. El volumen de la distribucion del compuesto spiro tambien evidenceo nolinearidad, posiblemente de-bido a un acoplamiento concentracion-dependiente a las pro-temas sericas. En contraste, el aclaramiento dosis-dependiente que mostro el VPA estaba compuesto de ambos componentes, el saturable y el nosaturable. Ademas la disposition del VPA se caracterizo por una recirculacion entero-hepatica significativa mientras que este proceso reciclatorio no era aparente en el caso del SUCA. Ambos compuestos ofrecen una proteccicm significativa con respecto a los ataques inducidos por el penlilentetra-zol y la evolucion en el tiempo del efecto anticonvulsivante no corresponde a la derivada de la concentracidn de las medica-ciones en el suero de ninguno de los dos anticonvulsivantes. La aparente disociacion entre la farmacodinamica y la farmacodinam-ica del VPA puede ser funcion de los mecanismos de accion anti-epileptica y no debida a la presencia de metabolitos activos de la citada droga. ZUSAMMENFASSUNG Pharmakokinetik und–dynamik von Spiro-Carboxylsaure, Spiro (4.6) Undecane-2-CarboxyUc Acid (SUCA, ADD 93024), wurden bei der Ratte untersucht und mit der Carboxylsaure Val-proat (VPA) verglichen. Die Clearance von SUCA war dosisab-hangig, wenngleich die beobachtete Nichtlinearitat nicht auf-grund einer klassischen Sattigungseliminationskinelik verursacht schien. Die Anderung der Clearance stand in Ubereinstimmung mit einer Endproduktinhibition oder einer Co-Substrat-verminderung. Das Verteilungsvolumen von SPIRO zeigte eben-falls cine Nichtlinearitat, moglicherweise aufgrund einer konzen-trations-abhangigen Bindung an Serum-Protein. Demgegenuber bestand die dosisabhangige Clearance von Valproat aus einer gesattigten und nichtgesattigten Komponente. Zusatzlich war die Verfugbarkeit von Valproat durch einen signifikanten, enterohe-patischen Kreislauf gekennzeichnct, der fur SUCA nicht ersich-tlich ist. Beide Substanzen boten einen signifikanten Schutz vor Pentylentetrazol-induzierten Anfallen, der zeitliche Verlauf der antikonvulsiven Wirkung stimmte far beide Substanzen nichl mit der Serum-Konzentration ilberein. Die offenskhtlicne Ditsozia-tion zwischen Pharmakokinetik und–dynamik von Valproat ist moglicherweise ein Ausdruck der antikonvulsiven Wirkung und nicht durch die Anwesenheit von aktiven Metaboliten bedingt.