Regulation of differentiation of erythroid cells.

Resume Les problemes poses par la differenciation des cellules erythroides concernent: o 1. Les bases cellulaires du changement de synthese de l'hemoglobine au cours du developpement fœtal et post-fœtal; 2. Les relations entre les lignees primitives et definitives des cellules erythroides; 3. L'activite mitotique des erythroblastes et la relation avec la synthese de l'hemogiobine; 4. La stabilite des RNA messagers en relation avec la synthese des differentes classes de proteines au cours de la differenciation des cellules erythroides; 5. La nature de l'action de l'erythropoietine sur la differenciation cellulaire et la synthese de l'hemoglobine. Ce dernier probleme sera discute plus en detail en analysant les donnees sur: o a) La nature de la cellule qui repond a l'action de l'erythropoietine, b) Le mecanisme par lequel l'erythropoietine augmente la formation d'hemoglobine, c) L'effet de l'erythropoietine sur le RNA, le DNA, la synthese proteique, la replication et la differenciation cellulaire. L'erythropoiese chez le fœtus de souris fournit un modele pour l'etude de quelques aspects importants de la regulation de la differenciation de la cellule et de la synthese proteique. La modification de la nature des hemoglobines formees au cours du developement fœtal et post-fœtal est associee a la substitution de lignee des cellules erythroides du foie. Au cours de la differenciation des cellules erythroides du sac vitellin, on trouve au moins deux classes de proteines qui se distinguent par leur dependance vis-a-vis d'une formation continue de RNA. L'ensemble des proteines nucleaires, proteines « non differenciees , est lie a la synthese des RNA messagers a duree de vie relativement courte alors que la synthese des proteines differenciees, les hemoglobines, est associee a des RNA messagers relativement stables. La formation d'hemoglobine a lieu dans ces cellules qui synthetisent activement le DNA et se divisent activement. Environ deux ou trois divisions cellulaires se produisent apres la formation et la stabilisation du RNA messager de la globine. L'erythropoiese du sac vitellin, du moins a partir du dixieme jour de gestation, ne repond pas a l'erythropoietine. Par contre, lors de l'erythropoiese dans le foie fœtal, l'erythropoietine agit selectivement sur les cellules erythroides les plus immatures pour induire leur differenciation, la replication cellulaire et la formation d'hemoglobine. Les cellules sensibles a l'erythropoietine du foie sont apparemment differenciees a partir de la cellule souche pluripotentielle du foie en tormant les erythroblastes et en synthetisant l'hemoglobine sous l'action de l'hormone. Les effets initiaux de l'erythropoietine sur la synthese macromoleculaire portent sur la stimulation de la synthese de RNA qui est suivie de replication cellulaire et d'une augmentation de formation d'hemoglobine. Lors de l'erythropoiese hepatique, il semble y avoir passage de synthese d'hemoglobine dependant de la formation de RNA a la synthese d'hemoglobine a partir de RNA messagers relativement stables. A propos du mecanisme d'action de l'erythropoietine, il est interessant de noter que certaines substances qui agissent selectivement sur la croissance cellulaire, telle que le facteur de croissance nerveux, la phytohemagglutinine, l'insuline, etc., stimulent la synthese du RNA. On a suggere que ceci implique une suite constante de reactions biochimiques en reponse a des stimuli exterieurs peut-etre par l'intermediaire d'une substance mediatrice commune. Sur la base des resultats obtenus, on peut suggerer l'hypothese suivante: l'erythropoietine agit sur une cellule specifique, un proerythroblaste, qui provient de la differenciation d'une cellule souche pluripotentielle. Cette cellule sensible a l'erythropoietine est programmee pour se differencier en cellules erythroides capables de synthetiser l'hemoglobine. Cette cellule sensible est elle-meme differenciee par le fait qu'elle contient un mecanisme de rconnaissance, peut-etre localise sur la membrane, qui explique sa sensibilite selective a l'hormone. L'hormone est indispensable pour induire la transformation de la cellule sensible en erythroblastes capables de synthetiser l'hemoglobine. L'effet primaire de l'hormone sur la synthese de macromolecules est la stimulation de la synthese de nouvelles especes moleculaires de RNA dans la cellule sensible. La synthese ainsi induite de RNA provoque a son tour la replication cellulaire, peut-etre par l'intermediaire de facteurs non encore identifies et dont la synthese est determinee par la RNA. Cette reponse peut representer un modele d'un processus plus general concernant la croissance cellulaire et la differenciation sous controle hormonal.