Familial aggregation and severity of epilepsy.

Summary: Genetic models for complex diseases frequently assume that genetic factors play a greater role in severe forms than in mild forms of disease. This study examined familial aggregation of epilepsy in relation to two measures of severity: duration and remission. The study population comprised 358 offspring born in Rochester, MN, U.S.A., to parents with epilepsy who were diagnosed in Rochester between 1935 and 1979 and followed for ≫=5 years after the first seizure. Cox proportional hazards analysis was used to examine the effects of duration of the parent's epilepsy (< 5 vs. ≫=5 years) and remission of the parent's epilepsy (≫=5 years seizure-free) on risk of unprovoked seizures in offspring. The univariate rate ratio (RR) for parent's duration (long vs. short) was 1.1 (95% confidence interval 0.32-3.57). The RR for parent's remission was 2.5 (0.55-11.41), reflecting a higher risk for offspring of remitting parents, which was not statistically significant. Multivariate analysis was used to control for three other parental attributes associated with offspring seizure risk: sex, age at onset of seizures (< 20 vs. ≫=20 years), and seizure type (absence vs. other). The RR for duration was not substantially changed in this analysis (1.2; 0.37-4.16). However, the RR for remission dropped to 1.2 (0.25-5.97), suggesting that the higher risk in offspring of remitting parents was largely explained by confounding with other factors that influence offspring seizure risk. These findings do not support the hypothesis that a severe clinical course of epilepsy, as manifested by long duration or the failure to achieve remission, is associated with a greater role of genetic susceptibility. RESUME Les modeles genetiques de maladies complexes partent frequemment du principe que des facteurs genetiques jouent un role plus important dans les formes severes que dans les formes moderees de ces maladies. Dans ce travail les auteurs ont examineľaccumulation familiale de cas ďepilepsie en relation avec deux mesures du degre de severite: la duree et la remission. La population de ľetude comprenait 358 enfants nes a Rochester, Minnesota, USA, de parents epileptiques, diagnostiques comme tels a Rochester entre 1935 et 1979, et suivis pendant 5 ans ou plus apres la premiere crise. ľanalyse des hasards proportionnels de Cox a ete utilisee pour etudier les effets de la duree de ľepilepsie des parents (< 5 vs. ≫=5 ans) et la remission de ľepilepsie des parents (<=a 5 annees sans crises) sur le risque de crises spontanees chez les enfants. Le rapport des taux univaries pour la duree de ľepilepsie chez les enfants (longue versus courte) etait de 1.1 (intervalle de confiance de 95%, 0.32-3.57). Ce taux pour les remissions chez les parents etait de 2.5 (0.55-11.41), ce qui temoigne ďun risque plus eleve chez les enfants de parents en remission, qui n'a pas ete significatif sur le plan statistique. ľanalyse multivariee a ete utilisee pour controler 3 autres attributs parentaux associes a un risque de crises chez ľenfant: le sexe, ľâge de debut des crises (avant ou apres 20 ans), le type des crises (absence vs autre type). Le rapport des taux pour la duree n'etait pas change dans cette analyse (1.2; 0.37-4.16). Cependant, ce taux pour les remissions etait abaissea 1.2 (0.25-5.97), ce qui suggere que le risque plus important chez les enfants de parents en remission pour leur epilepsie s'expliquait en grande partie par une confusion avec ďautres facteurs de risques et influence le risque des crises chez ľenfant. Ces constatations ne sont pas en faveur de ľhypothese selon laquelle ľenvolution severe ďune epilepsie, qui se manifeste par une longue duree ou ľabsence de remission, s'associe a un role plus important de la susceptibilitye genetique. RESUMEN Los modelos geneticos para el estudio de enfermedades complejas frecuentemente presuponen que el factor genetico juega un papel mas importante en las formas severas que en las formas moderadas de la enfermedad. Este estudio examina la agregacion familiar de la epilepsyia en relacion a dos medidas de severidad: duration y remision. El estudio de la poblacion comprendio 358 descendientes nacidos en Rochester, MN, USA, de padres con epilepsyia que habian sido diagnosticados en Rochester entre 1.935-1.979 y seguidos durante 5 anos o mas despues de su primer ataque. El analisis del azar proporcional Cox se utilizeo para examinar los efectos de la duracion de la epilepsia en los padres (< 5 vs vs. ≫=5 anos) y la remision de la epilepsia de los padres (≫=5 anos sin ataques) sobre el riesgo de ataques no provocados en los descendientes. La relacion de las cifras univari-adas (RR) para la duracion en los padres (larga vs. corta) fue de 1.1. (95% intervalo de confianza 0.32-3.57). La RR para la remision en los padres fue de 2.5 (0.55-11.41) lo que refleja un riesgo mas elevado para los descendientes de los padres con remisiones que no fue estadisticamente significative El analisis multivariado se utilizo para el control de otros 3 atributos paternos asociados al riesgo de ataques en los descendientes: sexo, edad y comienzo de los ataques (<20 vs. ≫20), y el tipo de ataques (ausencias vs. otras). La RR para la duration no cambio sustancialmente en este analisis (1.2; 0.37-4.16). Sin embargo la RR para la remision bajo a 1.2 (0.25-5.97) lo que sugiere que el riesgo mas elevado en los descendientes de los padres con remision de los ataques se explica ampliamente por la confuson con otros factores que influencian el riesgo de tener ataques en la descendencia. Estos hallazgos no apoyan la hipotesis de que la epilepsyia clinicamente severa, manifestada por la larga duracion o el fallo en alcanzar una remision, se asocia a un mayor papel de la suceptibilidad genetica. ZUSAMMENFASSUNG Genetische Modelle fur komplexe Erkrankungen lassen haufig vermuten, das genetische Faktoren bei schweren Verlaufsformen eine grosere Rolle als bei milden Formen spielen. Diese Studie untersuchte die familiare Haufung von Epilepsien in Bezugzu zwei Masen des Schweregrades, namlich der Dauer und der Remission. Die Studie umfasste 358 in Rochester, Minnesota USA geborene Kinder von Eltern mit Epilepsie, die zwischen 1935 und 1975 in Rochester diagnostiziert wurden und die uber 5 Jahre oder langer nach dem ersten Anfall weiterverfolgt wurden. Mit einer multiplen Regressionsanalyse (Cox Modell) wurde die Auswirkung der Dauer der elterlichen Epilepsie (< 5 Jahre gegenuber ≫ 5 Jahre) und der Remission der elterlichen Epilepsie (≫ 5 Jahre anfallsfrei) auf das Risiko von unprovozierten Anfallen bei den Kindern untersucht. Das relative Risiko (RR) fur die Dauer der elterlichen Epilepsie (lang gegenuber kurz) betrug 1,1 (95% Konfidenzintervalle 0.32-3.57). Das RR fur die elterliche Remission betrug 2,5 (0.55-11.41) und zeigte ein hoheres Risiko fu Kinder von Eltern in Remission, jedoch ohne statistische Signifikanz. In einer Multivarianzanalyse wurden 3 andere elterliche Faktoren, die mit dem kindlichen Anfallsrisiko zusammenhangen, kontrolliert: Geschlecht, Alter bei Beginn der Anfalle (<20 gegen ≫ 20 Jahre) und Anfallsart (Absencen, andere). Das RR fur die Dauer war bei dieser Analyse nicht wesentlich verandert (1.2; 0.37-4.16). Das RR fur die Remission fiel jedoch auf 1,2 (0.25-5.97), was nahelegt, das das erhohte Risiko fur Kinder von Eltern in Remission in erster Linie durch andere Faktoren, die das Anfallsrisiko bei den Kindern beeinflussen, erklart wird. Die Untersuchung stutzt nicht die Hypothese, das ein schwerer klinischer Epilepsieverlauf (lange Dauer oder fehlende Remission) mit einer groseren genetischen Belastung einhergeht.