Efficacy Testing of Valproic Acid Compared to Ethosuximide in Monkey Model: II. Seizure, EEG, and Diurnal Variations

Summary The efficacy of valproic acid (VPA) compared t o ethosuximide (ESM) was tested in an alumina-gel monkey model (N= 12) in- strumented with indwelling catheters (for drug infusion and blood sampling) and an EEG plug (for sleep staging and spike recording). The results indicated that VPA was effective in the plasma level range 50- 150μg/ml in terms of seizure frequency, duration, and severity, as well as EEG sharp activity. However, focal seizures were not attenuated until the higher plasma concentrations were reached. At the lower plasma levels there was an immediate but transitory effect of VPA on seizure frequency which lasted 2 days only, and a more permanent decrease in seizure frequency at the higher plasma levels. Even with a constant-rate intravenous infusion of VPA, the mean diurnal fluctuations in plasma drug levels was 36% and considerably more in some animals. EEG bursts per minute tended to correlate inversely with VPA circadian, plasma concentration increases at night and positively with ESM concentration in several monkeys. ESM exacerbated seizure frequency to some extent. The changes in seizure frequency during administration of either drug appeared not to change the basic patterns of time of occurreixe of the seizures for each animal, but rather augmented o r attenuated epileptic activity within those patterns. The findings indicate the ability of this model to quantify correlative processes in efficacy evaluation which lead to a greater understanding of mechanisms of action of antiepileptic drugs. RESUME l'efficacite de l'acide valproique (VPA) fut comparee a celle de l'ethosuximide (ESM) chez la singe rendu epileptique par gel d'alumine (N = 12) et muni de catheters permanents (perfusion des drogues et obtention d'echantillous de sang) ainsi que d'une prise permanente pour l'EEG (enregistrement des niveaux de sommeil et des pointes). Les reisultats out montre que le VPA etait efficace, a des taux plasmatiques de 50 a 150 μg/ml, en ce qui concerne la frequence, la duree et la severite des crises, ainsi que la diminution des points dans l'EEG. Cependant, les crises focales ne furent attenuees qu'avec les concentrations plasmatiques elevees. Le VPA diminua la frequence des crises d'une facon immediate mais transitoire aux concentrations plasmatiques basses; cependant, un effet permanent sur la frequence des crises fut obtenu aux concentrations elevees. Malgre que le VPA fut administrt par perfusion intraveineuse continue a vitesse constante, les concentrations plasmatiques a“l'edquilibre” ont montre des oscillations dues au cycle veille-sommeil. Cellesci etaient de 36% en moyenne et atteignaient des valeurs beaucoup plus elevees chez certains animaux. Les resultats montraient une tendence de correlation inverse entre les “burst” de l'EEG et les augmentations des concentrations sanguines du VPA durant la periode de sommeil. lly avait egalement une tendance de correlation directe entre les “burst” de l'EEG et les concentrations plasmatiques de l'ESM. l'ESM aggravait (a un certain degre) la frequence des crises. l'effet des deux drogues sur la frequence des crises ne changea pas la distribution temporelle des crises. Chaque drogue augmentait on diminuait l'activiteepileptiforme tout en respectant la distribution temporelle des crises. Ces resultats montrent que ce modele est capable de me-surer simultanement plusieurs sortes de phenomenes pendant revaluation de l'efficacite. Cette possibilitye permettra une comprehension plus approfondie du mode d'action des antiepileptiques. RESUMEN Laeficaciadel acido valproaico(VPA), compareandola con la etosuximida (ESM), ha sido estudiada en un mono con gel de alumina utilizando como modelo (No. 12) e instrumentado con cateteres implantados (para la infuseon del medicamento y la extraccion de muestras de sangre) y una toma de EEG (para determinar los estudios del sueno y el registro de puntas). Los resultados indicaroan que el VPA era efectivo, en niveles plasmaticos entre 50 y 150 μg/ml, en los que serrefiere a frecuencia de ataques, duracidn y severidad al igual que actividad aguda en el EEG. Sin embargo, los ataques focales no se atenuaron mientras no se alcanzaron las concentraciones plasmaticas mas elevadas. En niveles plasmaticos mas reducidos se observo un efecto inmediato, pero transitorio, del VPA sobre la frecuencia de los ataques que duro solo dos dias y una reduccion mas persistente de dicha frecuencia en niveles plasmaticos mas altos. A pesar de utilizar una infuseon intravenosa de VPA con ritmo constante el promedio de fluctuaciones diurnas de los niveles plasmaticos de la droga fue de 36% y considerablemente mas elevada en algunos animales. El numero de brotes por minuto en el EEG, en varios monos tendia a presentar una relacion inversa con el VPA circadiano, los aumentos norcturnos en la concentracion plasmatica y directa con la concentracion de ESM. En cierto modo la ESM exacerbaba la frecuencia de los ataques. los cambios de la frecuencia de ataques durante la administracion de cada una de las drogas no parecia producir una modificacion de los patrones basicos del tiempo de presen-tacion de los ataques para cada animal. Mas bien se produjo un aumento o una atenuacion de la actividad epileptica dentro de dichos patrones. Estos hallazgos indican la capacidad que tiene este modelo para cuantificar procesos correlativos referentes a la evaluacion de la eficacia que puede conducir a un mejor entendimiento de los mecanismos de accion de las drogas antiepilepticas. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirksamkeit der Valproinsaure (VPA) wurde mit Ethosuximid (ESM) bei 12 Affen mit der Aluminiumgelmethode untersucht. Die Tiere trugen Katheter zur Infusion der Medikamente und zur Blutentnahme sowie EEG-Anschlusse zur Schlafdif-ferenzierung und Aufzeichnung von spikes. Die Ergebnisse zeigten, das VPA bei Plasmaspiegeln zwischen 50 und 150 μg/ml sowohl hinsichtlich Anfallsfrequenz-, Dauer und -Schwere wirksam war als hinsichtlich der sharp-wave-Aktivitat des EEC Fokale Krampfe allerdings wurden erst bei hoheren Plasmakonzentrationen beeinflust. Bei niedrigeren Plasmaspiegeln kam es zu einem sofortigen aber vorubergehenden Effekt des VPA auf die Anfallsfrequenz, der nur 2 Tage anhielt, wahrend eine anhaltendere Abnahme der Anfallshaufigkeit bei hoheren Plasmaspiegeln festzustellen war. Sogar bei konstanter Geschwindigkeit einer intravenosen Infusion von VPA betrugen die taglichen Fluktuationen des Plasmaspiegels 36%, bei einigen Tieren sogar betrachtlich mehr. Die Bursts/Min im EEG schienen umgekehrt mit dem circadianen Anstieg der Plasmakonzentration des VPA in der Nacht zu korrelieren und positiv mit der ESM-Konzentration bei mehreren Affen. ESM steigerte in gewissem Mase die Anfallsfrequenz. Die Veranderungen in der Anfallshaufigkeit wahrend Verabfolgung jedes Medika-ents schienen nicht einherzugehen mit dem jeden Tier eingentilmlichen Zeitmuster zu dem Anfalle auftraten; innerhalb dieser Muster erhohten Oder verminderten sie lediglich die epileptische Aktivitat. Diese Befunde weisen auf die Moglichkeit, mit diesem Modell eine quantitative Aussage uber die Korrelation zur Wirksamkeit antiepileptischer Medikamente zu machen, die zu einem bessern Verstandnis ihres Wir-kungsmechanismus fuhrt.