Pathophysiology of acute Bence-Jones protein nephrotoxicity in the rat

Pathophysiology of acute Bence-Jones protein nephrotoxicity in the rat. Acute renal failure in multiple myeloma is usually associated with Bence-Jones proteinuria. To study the pathophysiology of this disorder, and to shed light on the nephrotoxicity of filterable proteins in general, we infused various proteins into male Sprague-Dawley rats and studied their renal function by clearance and micropuncture techniques before and after infusion. Renal histology was graded on the basis of the number of distal nephron casts seen. The Bence-Jones protein (BJP) used was isolated from the urine of two patients with multiple myeloma and renal failure. Despite volume expansion, BJP infusion was associated with a decrease in GFR to 60% of control, Bence Jones proteinuria, and tubular cast formation. Infusion of beta-lactoglobulin, a filterable protein of a molecular weight similar to that of BJP dimers but with a lower isoelectric point, also produced a decrease in GFR (to 45% of control) and tubular cast formation. But, infusion of 0.15 M sodium chloride, albumin (BSA), myoglobin (a filterable protein with higher isoelectric point than BJP), or non-BJP-protein (isolated from "uremic" urine in a manner similar to that used for BJP isolation) produced either no change or an increase in GFR and no histologic change BJP-infused rats demonstrated both a decreased whole kidney GFR (55% of control) and SNGFR (57%) and an elevated (167% of control) proximal tubular pressure (PTP) when compared to BSA-infused control rats. Furthermore, in the BJP-infused rats there was a significant negative correlation between PTP and both SNGFR and whole kidney GFR. Histology score was positively correlated with PTP and negatively correlated with both GFR and SNGFR, We conclude that (1) the infusion of some human BJP's reduces GFR in the rat, (2) tubular obstruction is an important, but not necessarily the only, mechanism for this impaired filtration, (3) tubular obstruction most likely occurs on the basis of intratubular BJP-containing casts, and (4) the precise factors contributing to the nephrotoxicity of filterable proteins remain to be determined, but cannot relate solely to filtered protein load or isoelectric point. Physiopathologie de la nephrotoxicite aigue de la proteine de Bence-Jones chez le rat. L'insuffisance renale aigue au cours du myelome multiple est habituellement associee a une proteinurie de Bence Jones. Pour etudier la physiopathologie de cette situation, et pour elucider la nephrotoxicite des proteines filtrables en general, diverses proteines ont ete perfusees a des rats males Sprague Dawley chez lesquels la fonction renale a ete etudiee par des techniques de clearances et des microponctions avant et apres la perfusion. L'histologie renale a ete evaluee sur la base du nombre de cylindres distaux observes. La proteine de Bence Jones (BJP) utilisee a ete isolee de l'urine de deux malades atteints de myelome multiple, en insuffisance renale. Malgre l'expansion volemique la perfusion de BJP a ete associee a une diminution de GFR a 60% des valeurs controles, a une proteinurie de Bence Jones et a la formation de cylindres tubulaires. La perfusion de beta-lactoglobuline, une proteine filtrable de poids moleculaire semblable a celui des dimeres de la BJP, mais avec un point isoelectrique plus bas, a aussi produit une diminution de GFR (a 45% du controle) et la formation de cylindres tubulaires. Cependant la perfusion de chlorure de sodium 0,15 M, d'albumine (BSA), de myoglobine (une proteine filtrable dont le point isoelectrique est superieur a celui de BJP) ou d'une proteine differente de BJP (isolee de l'urine uremique suivant la meme technique que celle utilisee pour l'isolement de BJP) ou bien n'a pas produit de modification, ou bien a determine une augmentation de GFR et n'a pas entrine d'alterations histologiques. Les rats perfuses avec de la BJP ont eu a la fois une diminution de GFR (55% du controle) et de SNGFR (57%) et une augmentation (167% du controle) de la pression tubulaire proximale (PTP) par comparaison avec les rats controles perfuses avec de la BSA. De plus, chez les rats perfuses avec BJP, il y avait une correlation negative significative entre PTP et a la fois SNGFR et GFR du rein entier. La gradation histologique etait positivement correlee avec PTP et negativement avec a la fois GFR et SNGFR. Nous concluons que: (1) la perfusion de certaines BJP humaines diminue GFR chez le rat; (2) l'obstruction tubulaire est un mecanisme important mais pas necessairement unique; (3) l'obstruction tubulaire est probablement le fait de cylindres intratubulaires qui contiennent la BJP; et (4) les facteurs precis qui contribuent a la nephrotoxicite des proteines filtrables restent a determiner mais ne peuvent etre exclusivement lies a la charge de proteines filtree ou au point isoelectrique.